CN117858889A - 肽及包含肽的组合物 - Google Patents

肽及包含肽的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN117858889A
CN117858889A CN202280023795.0A CN202280023795A CN117858889A CN 117858889 A CN117858889 A CN 117858889A CN 202280023795 A CN202280023795 A CN 202280023795A CN 117858889 A CN117858889 A CN 117858889A
Authority
CN
China
Prior art keywords
xaa
mutation
peptide
amino acid
xaa represents
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280023795.0A
Other languages
English (en)
Inventor
渡士幸一
大桥启史
舛屋圭一
大内政辉
仓崎晴彰
松井克磨
长泽孝行
山本纯平
长友一刚
须藤慧
中村菜穗子
吉田浩二
岛田佳明
新美达也
增田吉昭
岩田奈织子
志和希
永田典代
铃木忠树
北村秀知
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Peptide Aide Co ltd
National Institute of Infectious Diseases
Original Assignee
Peptide Aide Co ltd
National Institute of Infectious Diseases
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Peptide Aide Co ltd, National Institute of Infectious Diseases filed Critical Peptide Aide Co ltd
Priority claimed from PCT/JP2022/013180 external-priority patent/WO2022202816A1/ja
Publication of CN117858889A publication Critical patent/CN117858889A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明涉及肽及包含该肽的组合物。本发明的肽包含以下的氨基酸序列：MeA‑MeF‑S‑Cha‑Y‑S‑Y‑Y‑R‑R‑Cha‑C(序列号2)、或者在上述的氨基酸序列的选自第1位、第2位、第3位、第4位、第5位、第6位、第7位、第8位、第9位及第10位的氨基酸残基中的1‑10个氨基酸残基中具有置换、添加、缺失或插入的氨基酸序列。

Description

肽及包含肽的组合物
技术领域
本发明涉及肽及包含该肽的组合物。
背景技术
新型冠状病毒感染症(COVID-19)是由SARS冠状病毒2(Severe acuterespiratory syndrome coronavirus2；SARS-CoV-2)引起且导致全球性感染(大流行)的疾病，应对策略已成为全球的当务之急。
SARS-CoV-2与SARS冠状病毒、MERS冠状病毒(MERS-CoV)同样，是属于β冠状病毒属的新病毒，为了找到在全世界有效的治疗药、预防药，急需进行研究。作为目前可用于药物疗法的药剂已被列举的有：抗病毒药(瑞德西韦、法匹拉韦)、抗炎症剂(地塞米松、他汀类)、靶向免疫调节药物疗法(托珠单抗、沙利鲁单抗等)(非专利文献1)。但是，这些药剂原本是为了治疗其它疾病而开发的，大多并不以冠状病毒感染症作为主要的治疗目标。例如，对于瑞德西韦而言，是作为由丝状病毒的一种的埃博拉病毒所引起的埃博拉出血热的治疗药而开发的，对于包含冠状病毒的单链RNA病毒显示出抗病毒活性，因此作为对于COVID-19的治疗药而获得了特例批准。因此，存在根据患者不同，即使给药也未见症状改善的情况、引起副作用的情况这样的问题。此外，最近发现了由SARS-CoV-2突变而成的欧州型、巴西型、南非型等突变病毒株，这些现有药剂对于突变型病毒是否也有效果仍待研究。
另外，作为对于SARS-CoV-2的疫苗，作为mRNA疫苗的“Comirnaty”(冠状病毒修饰尿苷RNA疫苗)于2020年12月在日本也获得批准，紧急进行了接种。然而，由于是疫苗，因此无法期待其作为患病后的治疗药的效果。此外，由于也指出了对于南非型突变病毒的效果降低(非专利文献2)，因此，仍然要求对于冠状病毒的预防或治疗药的开发。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：新型冠状病毒感染症诊疗指南p.37-44(2021年度第4.2版)
非专利文献2：New England Journal of Medicine,Liu et al.,NeutralizingActivity of BNT162b2-Elicited Serum Preliminary Report(DOI:10.1056/NEJMc2102017)
非专利文献3：Ujiike M.,and Taguchi T.,Viruses.2015Apr 3；7(4):1700-1725.
非专利文献4：Yuan H.et.al.,Acta Pharmacol Sin.2020Sep；41(9):1141-1149.
发明内容
发明要解决的课题
本发明人等为了提高对于冠状病毒的预防或治疗药而进行了深入研究，结果想到了本发明。本发明提供肽及包含该肽的组合物、特别是具有抗SARS-CoV-2病毒活性的肽、用于冠状病毒感染症的预防或治疗的组合物、用于诊断SARS-CoV-2病毒感染症的组合物。另外，本发明提供组合剂，其包含本发明的肽和其它用于冠状病毒感染症的预防或治疗的药剂。
解决课题的方法
本申请非限定性地包括以下的发明。
[1]一种肽，其包含以下的氨基酸序列：
MeA-MeF-S-Cha-Y-S-Y-Y-R-R-Cha-C(序列号2)，
或者，
在上述的氨基酸序列的选自第1位、第2位、第3位、第4位、第5位、第6位、第7位、第8位、第9位及第10位的氨基酸残基中的1-10个氨基酸残基中具有置换、添加、缺失或插入的氨基酸序列。
[2]一种肽，其包含以下的氨基酸序列：
MeA-MeF-S-Cha-Y-S-Y-Y-R-R-Cha-C(序列号2)，
或者，
在上述的氨基酸序列的选自第1位、第2位、第3位、第5位、第6位、第8位、第9位及第10位的氨基酸残基中的1-8个氨基酸残基中具有置换、添加、缺失或插入的氨基酸序列。
[3]一种肽，其包含以下的氨基酸序列：
X1-X2-X3-Cha-X4-X5-Y-X6-X7-X8-Cha-C(序列号1)，
其中，
X1为A、E、MeA或MeE；
X2为N-甲基氨基酸；
X3为S或Aib；
X4为在侧链具有非取代或取代的芳环的氨基酸；
X5为任意的氨基酸；
X6为在侧链具有非取代或取代的芳环的氨基酸；
X7为任意的氨基酸；
X8为任意的碱性氨基酸。
[4]根据[3]所述的肽，其中，
X1为MeA或MeE。
[5]根据[3]或[4]所述的肽，其中，
X2为MeF或MeNle。
[6]根据[3]～[5]中任一项所述的肽，其中，
X4为非取代或取代的Y、或者非取代或取代的F。
[7]根据[3]～[6]中任一项所述的肽，其中，
X4为Y或F4F。
[8]根据[3]～[7]中任一项所述的肽，其中，
X5为任意的亲水性氨基酸或Aib、或者为经过了N-甲基化的任意的亲水性氨基酸或Aib。
[9]根据[3]～[8]中任一项所述的肽，其中，
X5为Aib、E、K、S、dd、ddap、ds、MeE中的任意氨基酸。
[10]根据[3]～[9]中任一项所述的肽，其中，
X6为非取代或取代的Y、或者非取代或取代的F。
[11]根据[3]～[10]中任一项所述的肽，其中，
X6为Y、Yae、3Py、Nal1中的任意氨基酸。
[12]根据[3]～[11]中任一项所述的肽，其中，
X7为A、Ahp、Cit、Dab、E、F4COO、K、R中的任意氨基酸。
[13]根据[3]～[12]中任一项所述的肽，其中，
X8为K、R、A4p中的任意氨基酸。
[14]根据[1]～[13]中任一项所述的肽，其在C末端进一步包含D-谷氨酸。
[15]根据[1]～[14]中任一项所述的肽，其包含序列号2-126、132～234中的任一者所记载的氨基酸序列、或者由序列号2-126、132～234中的任一者所记载的氨基酸序列构成。
[16]根据[1]～[15]中任一项所述的肽，其为环状肽。
[17]根据[16]所述的肽，其具有经氯乙酰化后的氨基酸与上述肽中包含的半胱氨酸残基键合而成的环状结构。
[18]根据[1]～[17]中任一项所述的肽，其进一步包含添加的氨基酸残基。
[19]一种医药组合物，其包含[1]～[17]中任一项所述的肽。
[20]根据[19]所述的医药组合物，其具有抗SARS-CoV-2病毒活性。
[21]根据[19]或[20]所述的医药组合物，其用于冠状病毒感染症的预防或治疗。
[22]根据[19]～[21]中任一项所述的医药组合物，其中，
冠状病毒感染症为COVID-19。
[23]根据[19]～[22]中任一项所述的医药组合物，其包含[1]～[17]中任一项所述的肽的药学上允许的盐、或其溶剂化物。
[24]一种用于诊断SARS-CoV-2病毒感染症的诊断用组合物，其包含[1]～[17]中任一项所述的肽。
[25]根据[19]～[23]中任一项所述的医药组合物，其与用于冠状病毒感染症的预防或治疗的其它药剂组合使用。
[26]根据[25]所述的医药组合物，其中，
用于冠状病毒感染症的预防或治疗的其它药剂选自瑞德西韦、卡斯瑞韦单抗(casirivimab)与依米得韦单抗(imdevimab)的组合药剂、以及莫努匹韦(molnupiravir)或其活性体。
[27]根据[25]或[26]所述的医药组合物，其与用于冠状病毒感染症的预防或治疗的其它药剂同时给药。
[28]一种组合剂，其包含[1]～[17]中任一项所述的肽、和用于冠状病毒感染症的预防或治疗的其它药剂。
[29]一种与医药组合物组合使用的用于冠状病毒感染症的预防或治疗的其它药剂，其包含[1]～[17]中任一项所述的肽。
发明的效果
根据本发明的肽，其具有抗SARS-CoV-2活性，因此作为COVID-19的预防或治疗用化合物是有用的。另外，本发明的肽由于与SARS-CoV-2结合，因此作为诊断药也是有用的。此外，本发明的肽通过与其它的用于冠状病毒感染症的预防或治疗的药剂组合使用，可发挥出更高的预防或治疗冠状病毒感染症的效果。
附图说明
图1-1是示出了通过细胞培养上清中的病毒RNA量测定而得到的环状肽对于各种突变病毒株的抗病毒活性测定的结果的坐标图。
图1-2是示出了通过细胞培养上清中的病毒RNA量测定而得到的环状肽对于各种突变病毒株的抗病毒活性测定的结果的坐标图。
图1-3是示出了通过细胞培养上清中的病毒RNA量测定而得到的环状肽对于各种突变病毒株的抗病毒活性测定的结果的坐标图。
图1-4是示出了通过细胞培养上清中的病毒RNA量测定而得到的环状肽对于各种突变病毒株的抗病毒活性测定的结果的坐标图。
图2-1是示出了小鼠SARS-CoV-2感染致死模型中的5555_p020及5555_p028的抑制重症化效果的坐标图。
图2-2是示出了小鼠SARS-CoV-2感染致死模型中的5555_p020及5555_p028的致死率改善效果的坐标图。
图3是示出了小鼠SARS-CoV-2感染致死模型在观察结束时的肺组织图像的、转变为附图的照片。照片的比例尺表示200μm。照片中的A1表示肺胞，Br表示细支气管，V表示血管。
图4是示出了5555_p028对于由SARS-CoV-2感染导致的肺炎的抑制作用的、转变为附图的照片(肺后叶的组织图像)。对于照片的比例尺，a、c、e、g表示2.0mm，b、d、f、h表示100μm。a、b表示溶剂对照组的结果，c、d表示5555_p028的25mg/Kg组的结果，e、f表示5555_p028的5mg/Kg组的结果，g、h表示5555_p028的1mg/Kg组的结果。
图5-1是示出了通过细胞培养上清中的病毒RNA量测定而得到的将环状肽与现有的具有抗SARS-CoV-2活性的化合物组合时对于武汉株的抗病毒活性测定结果的坐标图。
图5-2是示出了通过细胞培养上清中的病毒RNA量测定而得到的将环状肽与现有的具有抗SARS-CoV-2活性的化合物组合时对于武汉株的抗病毒活性测定结果的坐标图。
图5-3是示出了通过细胞培养上清中的病毒RNA量测定而得到的将环状肽与现有的具有抗SARS-CoV-2活性的化合物组合时对于武汉株的抗病毒活性测定结果的坐标图。
图5-4是示出了通过细胞培养上清中的病毒RNA量测定而得到的将环状肽与现有的具有抗SARS-CoV-2活性的化合物组合时对于德尔塔株的抗病毒活性测定结果的坐标图。
图5-5是示出了通过细胞培养上清中的病毒RNA量测定而得到的将环状肽与现有的具有抗SARS-CoV-2活性的化合物组合时对于德尔塔株的抗病毒活性测定结果的坐标图。
图5-6是示出了通过细胞培养上清中的病毒RNA量测定而得到的将环状肽与现有的具有抗SARS-CoV-2活性的化合物组合时对于德尔塔株的抗病毒活性测定结果的坐标图。
图5-7是示出了通过细胞培养上清中的病毒RNA量测定而得到的将环状肽与现有的具有抗SARS-CoV-2活性的化合物组合时对于奥密克戎株的抗病毒活性测定结果的坐标图。
图5-8是示出了通过细胞培养上清中的病毒RNA量测定而得到的将环状肽与现有的具有抗SARS-CoV-2活性的化合物组合时对于奥密克戎株的抗病毒活性测定结果的坐标图。
具体实施方式
1.缩写
在本说明书中，只要没有特别说明，以下的缩写以下述含义使用。
缩写(一般)
埃(单位)；
AA：氨基酸；
Alloc：烯丙氧基羰基；
ClAc：氯乙酰基；
DCM：二氯甲烷；
DIC：N,N’-二异丙基碳二亚胺；
DMSO：二甲亚砜；
DMF：二甲基甲酰胺；
DIPEA或DIEA：N,N-二异丙基乙胺；
DODT：3,6-二氧杂-1,8-辛烷二硫醇；
FAM：荧光素；
Fmoc：9-芴基甲氧羰基；
Fmoc-Lys(Fmoc)-OH：N2、N6-双(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-赖氨酸；
g：克(单位)；
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐；
HOSu：N-羟基琥珀酰亚胺；
HPLC：高效液相色谱；
LC-MS或LC/MS：液相色谱质谱仪；
MeCN：乙腈；
mL：毫升(单位)；
M：摩(molar)(单位)；
μL：微升(单位)；
mM：毫摩(millimolar)(单位)；
μM：微摩(micromolar)(单位)；
mg：毫克(单位)；
MeCN：乙腈；
mm：毫米(单位)；
Mpe：3-(3-甲基)戊基；
nm：纳米(单位)；
nM：纳摩(nanometer)(单位)；
Oxyma pure：氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯；
rpm：转每分(单位)；
TAMRA：5-羧基四甲基罗丹明；
tBu：叔丁基；
TFA：三氟乙酸；
TIS：三异丙基硅烷；
Trt或Tr：三苯甲基；
MOI(multiplicity of infection)：感染复数；
RBD(receptor binding domain)：受体结合结构域；
(实施例中记载的“抗SARS-CoV-2抗体鸡尾酒制剂(卡斯瑞韦单抗/依米得韦单抗；REGN-COV2)”是以SARS-CoV-2刺突蛋白的受体结合结构域(RBD)为靶标的两种人IgG1中和抗体(卡斯瑞韦单抗与依米得韦单抗的鸡尾酒。)
RT-qPCR：实时定量PCR；
HE染色：苏木精-伊红染色；
EDTA：乙二胺四乙酸；
PBS：磷酸缓冲生理盐水；
Pd(OAc)2：乙酸钯(II)；
PPh3：三苯基膦；
PhSiH3：苯基硅烷；
FBS：胎牛血清；
CPE(cytopathic effect)：致细胞病变效应；
(由病毒的入侵所引起的宿主细胞的形态变化)
IC50(half maximal(50％)inhibitory concentration)：50％抑制浓度
CC50(half cytotoxic concentration)：50％细胞毒性浓度
WRCEVA：The World Reference Center for Emerging Viruses andArboviruses(世界新发病毒和虫媒病毒参考中心)
缩写(非天然氨基酸)
3Py：3-吡啶基-L-丙氨酸(CAS No.64090-98-8)；
A4p：(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)丙酸(CAS No.342036-77-5)；
A4pipaa：4-氨基-1-(羧甲基)哌啶-4-羧酸(KISHIDA CHEMICAL公司)；
Ahp：(S)-2-氨基庚酸(CAS No.44902-02-5)；
Aib：α-甲基丙氨酸(CAS No.62-57-7)；
Aind：(S)-2-氨基-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)丙酸(CAS No.：736122-13-7)；
aMeS：2-甲基丝氨酸；
Cha：β-环己基-L-丙氨酸(CAS No.27527-05-5)
Cit：(S)-2-氨基-5-脲戊酸(CAS No.372-75-8)；
Dab：L-α,γ-二氨基丁酸(CAS No.1758-80-1)；
dd：D-天冬氨酸；
ddap：D-α,β-二氨基丙酸(CAS No.1915-96-4)；
de：D-谷氨酸；
dk：D-赖氨酸；
dr：D-精氨酸
ds：D-丝氨酸；
F4COO：4-羧基-L-苯丙氨酸(CAS No.126109-42-0)；
F4F：4-氟-L-苯丙氨酸(CAS No.1132-68-9)；
Me：N-甲基；
MeA：N-甲基丙氨酸；
Meda：N-甲基-D-丙氨酸；
Medd：N-甲基-D-天冬氨酸；
Mede：N-甲基-D-谷氨酸；
MeF：N-甲基苯丙氨酸；
MeE：N-甲基谷氨酸；
MeG：N-甲基甘氨酸；
MeNle：N-甲基-L-去甲亮氨酸(CAS No.17343-27-0)；
Nal1：β-(1-萘基)L-丙氨酸(CAS No.55516-54-6)；
Yae：(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)丙酸(CAS No.1909283-20-0)
Y3Me：(S)-2-氨基-3-(4-羟基-3-甲基苯基)丙酸(CAS No.：17028-03-4)；
cC10COO：12-氧代十二烷酸；
cC12COO：14-氧代十四烷酸；
cC14COO：16-氧代十六烷酸；
cC8COO：10-氧代癸酸
2.肽(A)
本发明涉及一种肽。
在一个方式中，本发明的肽包含以下的氨基酸序列：
MeA-MeF-S-Cha-Y-S-Y-Y-R-R-Cha-C(序列号2)；或者，在选自上述的氨基酸序列的第1位、第2位、第3位、第4位、第5位、第6位、第7位、第8位、第9位及第10位氨基酸残基中的1-10个氨基酸残基中具有置换、添加、缺失或插入的氨基酸序列。
MeA-MeF-S-Cha-Y-S-Y-Y-R-R-Cha-C(序列号2)是在本申请说明书的实施例中与SARS-CoV-2的刺突蛋白(GENE Accession No.YP_009724390)结合、且确认到了抗SARS-CoV-2活性的肽。
在选自序列号2的氨基酸序列的第1位、第2位、第3位、第4位、第5位、第6位、第7位、第8位、第9位及第10位氨基酸残基中的1-10个氨基酸残基中，任选具有置换、添加、缺失或插入。优选为选自序列号2的氨基酸序列的第1位、第2位、第3位、第5位、第6位、第8位、第9位及第10位氨基酸残基中1-8个氨基酸残基中的置换、缺失、添加和/或插入。氨基酸的置换、缺失、添加和/或插入的氨基酸的数量可以为1个以上且10个以下，其下限为1个。其上限为10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个，最少为1个。优选为氨基酸的“置换”。这样的氨基酸的置换优选为保守的氨基酸置换。
“保守的氨基酸置换(conservative amino acid substitution)”是指与在功能上等效或类似的氨基酸的置换。肽的保守的氨基酸置换会对该肽的氨基酸序列带来静态变化。例如，具有相同极性的一个或两个以上的氨基酸在功能上等效地发挥作用，对所述肽的氨基酸序列带来静态变化。通常可以认为，某个组内的置换在结构及功能上是保守的。然而，正如对于本领域技术人员显而易见的那样，特定的氨基酸残基所起到的作用可以在包含该氨基酸的分子的三维结构的含义中确定。例如，半胱氨酸残基可以采取与还原型的(硫醇)形式相比极性更低的氧化型的(二硫化物)形式。精氨酸侧链长的脂肪族的部分可以在结构上及功能上构成重要的特征。另外，包含芳环的侧链(色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸)可以有助于离子-芳香族相互作用或阳离子-pi相互作用。在这样的情况下，即使将具有这些侧链的氨基酸置换为属于酸性或非极性组的氨基酸，在结构上及功能上也会是保守的。脯氨酸、甘氨酸、半胱氨酸(二硫化物形式)等的残基可能对主链的立体结构施加直接的效果，常常无法在没有结构扭曲的情况下进行置换。
保守的氨基酸置换如以下所示，包括基于侧链的类似性的特异性置换(例如，Lehninger(レーニンジャ)，生化学，修订第2版，1975年发行，73-75页：L.Lehninger,Biochemistry,2nd edition,pp73-75,Worth Publisher,New York(1975)中记载的置换)及典型的置换。
另外，保守的氨基酸置换优选为例如在如以下所述将天然的氨基酸基于其共通的侧链的性质而分开的组中，置换为与某个氨基酸所属的组属于相同组的氨基酸。
疏水性(也称为非极性)氨基酸：是显示出疏水性(非极性)的氨基酸，其中包括丙氨酸(“Ala”或简记为“A”)、甘氨酸(“Gly”或简记为“G”)、缬氨酸(“Val”或简记为“V”)、亮氨酸(“Leu”或简记为“L”)、异亮氨酸(“Ile”或简记为“I”)、脯氨酸(“Pro”或简记为“P”)、苯丙氨酸(“Phe”或简记为“F”)、色氨酸(“Trp”或简记为“W”)、酪氨酸(“Tyr”或简记为“Y”)、甲硫氨酸(“Met”或简记为“M”)。
需要说明的是，疏水性氨基酸也可以进一步分为以下的组。
脂肪族氨基酸：是侧链具有脂肪酸或氢的氨基酸，其中包括Ala、Gly、Val、Ile、Leu。
脂肪族/支链氨基酸：是侧链具有支化型脂肪酸的氨基酸，其中包括Val、Ile、Leu。
芳香族氨基酸：是侧链具有芳环的氨基酸，其中包括Trp、Tyr、Phe。
亲水性(也称为极性＝)氨基酸：是显示出亲水性(极性)的氨基酸，其中包括丝氨酸(“Ser”或简记为“S”)、苏氨酸(“Thr”或简记为“T”)、半胱氨酸(“Cys”或简记为“C”)、天冬酰胺(“Asn”或简记为“N”)、谷氨酰胺(“Gln”或简记为“Q”)、天冬氨酸(“Asp”或简记为“D”)、谷氨酸(“Glu”或简记为“E”)、赖氨酸(也称为lysine。“Lys”或简记为“K”)、精氨酸(“Arg”或简记为“R”)、组氨酸(“His”或简记为“H”)。
需要说明的是，亲水性氨基酸也可以进一步分为以下的组。
酸性氨基酸：是侧链显示出酸性的氨基酸，其中包括Asp、Glu。
碱性氨基酸：是侧链显示出碱性的氨基酸，其中包括Lys、Arg、His。
中性氨基酸：是侧链显示出中性的氨基酸，其中包括Ser、Thr、Asn、Gln、Cys。
另外，对于Gly及Pro，也可以分为“对主链的方位造成影响的氨基酸”，侧链包含硫分子的氨基酸、Cys及Met也可以分为“含硫氨基酸”。
在本说明书中，“氨基酸”不仅包含天然的氨基酸，也包含非天然的氨基酸。非天然的氨基酸包含例如以上所述的天然的氨基酸经N-烷基化而成的N-烷基氨基酸、形成肽键的氮被支化或未支化的低级(例如，C1-C5、优选为C1-C3、更优选为C1)烷基修饰的氨基酸。在N-烷基氨基酸中，优选为N-乙基氨基酸、N-丁基氨基酸或N-甲基氨基酸，进一步优选为N-甲基氨基酸。另外，非天然的氨基酸包含D型氨基酸(也记为D-氨基酸)、β-氨基酸、γ-氨基酸、氨基酸突变体、氨基酸衍生物等经化学修饰的氨基酸、去甲亮氨酸、鸟氨酸等在生物体内不成为蛋白质的构成材料的氨基酸等。此外，包括在天然的氨基酸的侧链进一步添加了官能团或取代为其它官能团的氨基酸(例如，在侧链的亚芳基、亚烷基等部分具有取代、添加的氨基酸、侧链的亚芳基、亚烷基、烷基的C数增加了的氨基酸、在侧链的芳环具有取代的氨基酸、经过了杂环化、稠合环化的氨基酸等)。
需要说明的是，通过在天然的氨基酸的侧链添加或取代官能团等结构，可以赋予与天然的氨基酸不同的性质。例如，A4p是在丙氨酸的侧链具有哌啶基的氨基酸，通过添加该哌啶基，显示出与属于非极性氨基酸组的丙氨酸不同的具有碱性的极性氨基酸的性质。即，在基于其共同的侧链的性质将天然的氨基酸划分出的上述的组中，可以包含具有相同的侧链的性质的非天然氨基酸。例如，作为属于碱性氨基酸的精氨酸的主链氮原子被甲基化的氨基酸的N-甲基精氨酸(MeR)，虽然是非天然氨基酸，但由于显示出碱性，因此可以分类为碱性氨基酸。像这样地，对于与某个氨基酸显示出同样的侧链的性质的非天然氨基酸，也包含为保守的氨基酸置换的对象。
非天然的氨基酸非限定地包含N-甲基氨基酸、3Py、A4p、A4pipaa、Ahp、Aib、Aind、aMeS、Cha、Cit、Dab、dd、ddap、dk、dr、ds、F4COO、4Py、F4F、MeNle、Meda、Medd、Mede、Nal1、Yae、Y3Me等。例如，Ahp、Aib、Aind、Cha、MeNle、F4COO、F4F、Nal1、Yae、Y3Me可以分类为疏水性氨基酸，3Py、Cit、A4p、A4pipaa、Dab、ddap、dk、dr、dd、ds可以分类为亲水性氨基酸，此外，Ahp、Aib、Cha、MeNle可以分类为脂肪族氨基酸，Cit可以分类为极性氨基酸，3Py、A4p、A4pipaa、Dab、ddap、dk、dr可以分类为碱性氨基酸，dd可以分类为酸性氨基酸，ds可以分类为中性氨基酸，4Py、F4COO、F4F、Nal1、Yae、Y3Me可以分类为芳香族氨基酸。需要说明的是，dd、ds等D-氨基酸虽然也可以作为D-氨基酸而进行分类，但也可以按照其侧链的性质进行分类，对于N-甲基氨基酸，也可以作为N-烷基氨基酸而进行分类，也可以按照未进行N-甲基化的原本的氨基酸的侧链的性质而进行分类。
在一个方式中，本发明的肽可以是在序列号2所示的氨基酸序列中第4位的氨基酸Cha发生了置换的肽。在一个方式中，第4位的氨基酸Cha可以被置换为Aind。
在一个方式中，本发明的肽可以是在序列号2所示的氨基酸序列中第7位的氨基酸Y发生了置换的肽。在一个方式中，第7位的氨基酸Y可以被置换为取代的Y、例如Y3Me。
在一个方式中，上述肽非限定地可以在C末端进一步包含D-谷氨酸。在本说明书中，“非限定地”、“在一个方式中”可以以相同含义使用。
在一个方式中，上述肽为环状肽。对于“环状肽”，在“3.肽(B)”中详细说明。
上述肽除了序列号2以外，还可以包含添加的氨基酸残基。对于“添加的氨基酸残基”，在“3.肽(B)”中详细说明。
上述肽优选与SARS-CoV-2的刺突蛋白结合。上述肽具有抗SARS-CoV-2活性。上述肽优选与SARS-CoV-2的刺突蛋白结合，并且具有抗SARS-CoV-2活性。对于“与SARS-CoV-2的刺突蛋白结合”、“具有抗SARS-CoV-2活性”，在“3.肽(B)”中详细说明。
3.肽(B)
本发明涉及一种肽。
本发明的肽包含以下的氨基酸序列：
X1-X2-X3-Cha-X4-X5-Y-X6-X7-X8-Cha-C(序列号1)，
其中，
X1为A、E、MeA或MeE；
X2为N-甲基氨基酸；
X3为S或Aib；
X4为在侧链具有非取代或取代的芳环的氨基酸；
X5为任意的氨基酸；
X6为在侧链具有非取代或取代的芳环的氨基酸；
X7为任意的氨基酸；
X8为任意的碱性氨基酸。
在侧链具有非取代的芳环的氨基酸是在侧链具有芳环的氨基酸，其中包括属于芳香族氨基酸的天然的氨基酸、或经N-乙酰化后的芳香族氨基酸这样的非天然氨基酸、在天然氨基酸的侧链添加或置换了芳环的氨基酸。另外，在侧链具有取代的芳环的氨基酸是在侧链具有芳环的氨基酸，其中包括属于芳香族氨基酸的天然氨基酸或经N-乙酰化的芳香族氨基酸这样的非天然氨基酸所具有的芳环的一部分的分子被取代为其它分子、官能团而成的环、或具有经杂环化而成的环的氨基酸、具有经稠合环化而成的环的氨基酸。也包括例如在Tyr的侧链羟基具有取代的氨基酸、在Phe的苯环具有取代基的氨基酸、在Trp的侧链吲哚环具有包含杂原子的环的氨基酸、具有取代基的氨基酸、以及在它们中添加了官能团的氨基酸。
X1-X8的上述选项可以以任意的组合而选择。
在一个方式中，X1为MeA、MeE或3Py。在一个方式中，X1为MeA或MeE。在一个方式中，X1为3Py。
在一个方式中，X2为MeF或MeNle。
在一个方式中，X4为非取代或取代的Y、或者非取代或取代的F。
在一个方式中，X4为Y或F4F。
在一个方式中，X5为任意的亲水性氨基酸或Aib、或者经过了N-甲基化的任意的亲水性氨基酸或Aib。在一个方式中，X5为Aib、A4pipaa、E、K、S、P、dd、ddap、ds、de、MeE、MeG、aMeS、Meda，Medd，Mede中的任意氨基酸。在一个方式中，X5为Aib、E、K、S、dd、ddap、ds、MeE中的任意氨基酸。在一个方式中，X5为A4pipaa、P、de、MeG、aMeS、Meda，Medd，Mede中的任意氨基酸。
在一个方式中，X6为非取代或取代的Y、或者非取代或取代的F。
在一个方式中，X6为Y、Yae、3Py、Nal1、Y3Me中的任意氨基酸。在一个方式中，X6为Y、Yae、3Py、Nal1中的任意氨基酸。在一个方式中，X6为Y3Me。
在一个方式中，X7为A、Ahp、Cit、Dab、E、F4COO、K、R中的任意氨基酸。
在一个方式中，X8为K、R、A4p、dk、dr中的任一种。在一个方式中，X8为K、R、A4p中的任意氨基酸。在一个方式中，X8为dk、dr中的任意氨基酸。
另外，在一个方式中，本发明的肽可以是在序列号1所示的氨基酸序列中第4位的氨基酸Cha发生了置换的肽。在一个方式中，第4位的氨基酸Cha可以被置换为Aind。
另外，在一个方式中，本发明的肽可以是在序列号1所示的氨基酸序列中第7位的氨基酸Y发生了置换的肽。在一个方式中，第7位的氨基酸Y以被置换为取代的Y、例如Y3Me。
需要说明的是，非取代的Y是指作为天然氨基酸的酪氨酸，取代的Y包括在侧链具有Y的苯酚的羟基发生了取代的Y的衍生物氨基酸、具有杂环化的环的Y的衍生物氨基酸、或者具有稠合多环结构的Y的衍生物氨基酸等。
另外，非取代的F是指作为天然氨基酸的苯丙氨酸，取代的F包括在侧链具有苯丙氨酸的苯环具有取代基的氨基酸、具有经杂环化而成的环的F的衍生物氨基酸、或者具有稠合多环结构的F的衍生物氨基酸等。
X1-X8的上述一个方式的选项可以以任意的组合选择。
在一个方式中，上述肽非限定地可以在C末端进一步包含D-谷氨酸。在本说明书中，“非限定地”、“在一个方式中”可以以相同含义使用。
在一个方式中，上述肽为环状肽。“环状肽”是指肽中的2个氨基酸键合、且其全部或一部分形成环状的肽。上述肽包括肽中的氨基酸形成了交联结构的肽、形成内酰胺环或通过大环化反应而形成了环状结构的肽、具有套索肽状结构的肽等。即，上述环状肽只要是其一部分形成环状结构的肽即可，也可以具有直链部。
通常，肽在生物体内的代谢稳定性差，而且尺寸大，因此存在难以透过细胞膜的问题。针对这样的课题，已采取了使肽环状化的方法。将肽环状化时，蛋白酶耐性提高，代谢稳定性提高，而且构象变化也受到限制，因此表明了刚直性增加，膜透过性、与靶蛋白的亲和性提高。
在一个方式中，上述肽具有经氯乙酰化后的氨基酸与上述肽中包含的半胱氨酸残基键合而成的环状结构。在一个方式中，上述肽具有N末端氨基酸(第1位的氨基酸残基)与上述肽中包含的半胱氨酸残基键合而成的环状结构。在一个方式中，上述肽具有N末端氨基酸(第1位的氨基酸残基)与上述肽中包含的第12位的半胱氨酸残基键合而成的环状结构。在一个方式中，上述肽具有氯乙酰化的N末端氨基酸(第1位的氨基酸残基)与上述肽中包含的第12位的半胱氨酸残基键合而成的环状结构。“氯乙酰化”可以是基于其它卤素的“卤乙酰化”。另外，“乙酰化”也可以是基于乙酰基以外的酰基的“酰化”。
在一个方式中，上述肽包含序列号2-126、132-234中的任一者所记载的氨基酸序列、或者由序列号2-126、132-234中的任一者所记载的氨基酸序列构成。在一个方式中，上述肽为环状肽，其包含序列号2-126、132-234中的任一者所记载的氨基酸序列、或者由序列号2-126、132-234中的任一者所记载的氨基酸序列构成。
上述肽除序列号1以外，还可以包含添加的氨基酸残基。添加的氨基酸残基可以包含于形成环状结构的肽，由该环状肽进一步以接头状添加有氨基酸残基。肽、肽部位的酰胺键的数量(氨基酸的数量/长度)没有特别限定。总氨基酸残基(也称为形成环状结构的肽中包含的氨基酸残基数，在由该环状肽进一步以接头状添加有氨基酸残基的情况下，不包含这些氨基酸)优选为20个残基以内。优选氨基酸为6个以上、7个以上、8个以上、9个以上、10个以上、11个以上，优选氨基酸为19个以下、18个以下、17个以下、16个以下、15个以下。最优选氨基酸为12个以上且13个以下。
另外，可以由环状肽进一步添加了接头。作为接头，可以列举例如：上述的氨基酸接头(肽接头)、化学接头、脂肪酸接头、核酸接头、糖链接头等，另外，可以为例如化学接头与肽接头等的复合体。作为化学接头，例如为PEG(Polyethyleneglycol)接头。例如，可以为由1～24个乙二醇单元形成的PEG接头。另外，接头可以是由脂肪酸衍生的包含二价化学部分的脂肪酸接头。氨基酸(肽)接头是包含至少1个氨基酸的接头，例如，可以使用美国专利第7271149号中记载的具有序列[Gly-Gly-Gly-Gly-Ser]n(式中，n为1、2、3、4、5或6)的肽等富含甘氨酸的肽、美国专利第5525491号中记载的富含丝氨酸的肽接头。
作为化学接头与肽接头的复合体，例如可以为氨基酸与PEG接头的复合体、氨基酸与脂肪酸接头的复合体、或者氨基酸、PEG及脂肪酸接头的复合体。例如，在以序列号219～234表示的肽中，可以为第13位以后的结构(例如，在序列号219中为第13位的氨基酸以后的结构；为de-dk(cC10COO)结构，在序列号225中为第13位的氨基酸以后的结构；为de-PEG2c-dk(cC10COO)结构)。需要说明的是，在肽接头中，氨基酸-氨基酸之间或氨基酸-化学接头之间的键合可以经由氨基酸的侧链而键合。非限定地，有时肽的物性(例如溶解度)会随接头的添加而变化。
对于接头的添加位置，可以在任意位置添加。例如，可以与位于N末端侧的Cys键合，也可以与环状肽中包含的氨基酸键合。优选与位于N末端侧的Cys键合、或者与环状肽中包含的氨基酸的侧链键合。
此外，上述肽也可以经由接头等而形成多聚体。例如，SARS-CoV-2的刺突蛋白已知会形成三聚体，因此，与此相应，上述肽也可以形成三聚体(三聚物)。在该情况下，上述肽可以是由具有相同序列的肽形成的同聚体，也可以是由具有其它序列的肽形成的异聚体。
优选上述肽与SARS-CoV-2的刺突蛋白结合。上述肽具有抗SARS-CoV-2活性。优选上述肽与SARS-CoV-2的刺突蛋白结合、且具有抗SARS-CoV-2活性。
“与SARS-CoV-2的刺突蛋白结合”表示与SARS-CoV-2的刺突蛋白(GENEAccesstion No.YP_009724390)结合。与刺突蛋白的结合可以通过公知的测定分子间结合的任意方法来测定。非限定地，可以通过例如表面等离子共振(SPR)测定、斯卡查德分析和/或放射免疫测定(RIA)、酶免疫测定(EIA)及夹心竞争测定等竞争结合测定、以及包含本技术领域中本身公知的不同变体的本身公知的任意适当的方式来确定。
“抗冠状病毒活性”表示抑制冠状病毒活性的活性(也称为灭活)，可以列举例如：冠状病毒的感染抑制、增殖抑制、成熟抑制、病毒数的减少、感染性的降低、细胞毒性的抑制、病毒性细胞变性的抑制、病毒感染的重症化防止、致死率改善、肺炎症状的抑制/改善等。优选为感染抑制或增殖抑制。在上述肽抑制冠状病毒的活性、例如抑制30％、抑制50％、抑制70％、抑制90％的情况下，判断为“具有抗冠状病毒活性”。或者，在上述肽显示出与已知的其它COVID药、例如瑞德西韦、REGN-COV2(卡斯瑞韦单抗与依米得韦单抗的组合药剂)、作为莫努匹韦的活性体的EIDD-1931等中的任一种具有同等或同等以上的抑制冠状病毒的活性的效果的情况下，判断为“具有抗冠状病毒活性”。
例如，非限定地，在通过向冠状病毒的细胞培养上清中添加肽而使病毒RNA从该上清中减少的情况、例如病毒RNA减少30％、减少50％、减少70％、减少90％的情况下，判断为该肽具有抗冠状病毒活性。“抗SARS-CoV-2活性”是指抑制SARS-CoV-2活性的活性。与不存在该肽的情况相比，在肽抑制SARS-CoV-2的活性、例如抑制30％、抑制50％、抑制70％、抑制90％的情况下，判断为“具有抗SARS-CoV-2活性”。例如，在本说明书的实施例1中，在添加1μM肽时SARS-CoV-2(武汉株)的细胞培养上清所包含的SARS-CoV-2的RNA的量变为10％以下的情况(减少了90％的情况)下，判断为具有抗SARS-CoV-2活性。病毒RNA的量可以通过公知的方法、优选通过使用了RT-qPCR的测定方法来测定。在实施例5中，上述肽不仅对于武汉株，而且对于其它的被称为阿尔法、贝塔、伽马、德尔塔、奥密克戎的突变型病毒也具有抗SARS-CoV-2活性，即，在添加1μM肽时，显示出SARS-CoV-2的细胞培养上清所包含的SARS-CoV-2的RNA的量减少至10％以下(减少了90％)。
在实施例4及实施例11中，将使用插入了SARS-CoV-2来源的S蛋白基因的S蛋白表达载体和插入了荧光素酶的亚单位蛋白基因的表达载体使SARS-CoV-2来源的S蛋白(疑似的病毒)及荧光素酶的亚单位得到表达的细胞、与使用插入了荧光素酶的亚单位蛋白基因的表达载体并使其在表达了人ACE2蛋白的细胞中表达的细胞进行混合时，通过对经由SARS-CoV2来源的S蛋白与人ACE2蛋白质的结合而进行细胞融合时在细胞重构荧光素酶蛋白而发出的荧光强度进行测定，求出了添加的上述肽的S蛋白抑制活性(％)及IC50值。非限定地，在S蛋白抑制活性(％)为50％以上、优选为75％以上、进一步优选为90％以上的情况下，判断为具有抗SARS-CoV-2活性。或者，非限定地，在IC50值为1x10-6mol/L以下、优选为1x10-8mol/L以下、进一步优选为5x10-9mol/L以下的情况下，判断为具有抗SARS-CoV-2活性。
在实施例6及实施例11中，使用SARS-CoV-2病毒和表达了人ACE2的细胞考察了对于由病毒导致的细胞损伤性(cytopathic effect；CPE)的抑制效果。细胞损伤性以感染后一定期间后的细胞的存活率为指标，评价了细胞培养体系中添加的上述肽的抗病毒效果。非限定地，在CPE减少值为50％以上、优选为75％以上、进一步优选为90％以上的情况下，判断为具有抗SARS-CoV-2活性。或者，非限定地，在IC50值为1x10-6mol/L以下、优选为1x10- 8mol/L以下的情况下，判断为具有抗SARS-CoV-2活性。
在实施例7中，进行了使用小鼠SARS-CoV-2感染致死模型的抑制由上述肽导致的小鼠SARS-CoV-2感染的重症化效果的评价、致死率改善效果的测定及肺组织图像评价。与未给药的情况相比，在给药了上述肽时防止了重症化的情况、例如防止了体重减少的情况、或致死率得到改善的情况下，判断为具有抗SARS-CoV-2活性。防止体重减少是指，例如在感染SARS-CoV-27天后，例如，在未给药上述肽时体重减少了10％以上的情况下，如果给药上述肽，则体重减少小于10％、优选小于8％、更优选小于5％。
或者，与未给药的情况相比，在给药了上述肽时，肺炎症状得到抑制/改善。肺炎的症状可以通过例如在血管周围的细胞的聚集、在肺泡野中可确认到炎症性细胞浸润和肺泡上皮的再生图像等处于弥漫性肺泡损伤的增殖期的细胞图像来确认。通过给药上述肽，可以减少这样的状况。此外，在实施例8中，使用仓鼠SARS-CoV-2感染模型考察了上述肽对于肺炎的有效性。通过给药上述肽，与未给药的情况相比，能够抑制/改善由肺炎导致的症状、例如慢性活动性的间质性及胸膜的炎症。在可确认到以上这样的对于肺炎的效果的情况下，判断上述肽具有抗SARS-CoV-2活性。
在上述肽发挥出上述的病毒RNA的减少、抗病毒性细胞变性抑制、细胞毒性的抑制、病毒性细胞变性的抑制、病毒感染的重症化防止、致死率改善、肺炎症状的抑制/改善等效果中的至少一种、优选发挥出多种效果的情况下，判断为具有抗SARS-CoV-2活性。
在一个方式中，上述肽具有以下的结构。
[化学式1]
在本说明书中，只要没有特别说明，“肽”包含“2.肽(A)”和“3.肽(B)”这两者。
4.肽的制备
本发明的肽可以通过例如以下的用于制备肽的任意公知的方法来制造。
液相法、固相法、将液相法和固相法组合而成的混合法等化学合成法；
基因重组法等
对于固相法而言，例如，使具有羟基的树脂的羟基与α-氨基受到保护基团保护的第一氨基酸(通常为目标的肽的C末端氨基酸)的羧基进行酯化反应。作为酯化催化剂，可以使用1-均三甲苯基磺酰基-3-硝基-1,2,4-三唑(MSNT)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)等公知的脱水缩合剂。
接着，使第一氨基酸的α-氨基的保护基团脱离，并且加入除主链的羧基以外的全部官能团受到保护的第二氨基酸，使该羧基活化，使第一及第二氨基酸键合。进一步，将第二氨基酸的α-氨基脱保护，加入除主链的羧基以外的全部官能团受到保护的第三氨基酸，使该羧基活化，使第二及第三氨基酸键合。重复该步骤，合成了目标长度的肽之后，将全部官能团脱保护。
作为固相合成的树脂，可以列举例如：Merrifield resin、MBHA resin、Cl-Trtresin、SASRIN resin、Wang resin、Rink amide resin、HMFS resin、Amino-PEGA resin(Merck公司)、HMPA-PEGA resin(Merck公司)等。这些树脂可以在用溶剂(二甲基甲酰胺(DMF)、2-丙醇、二氯甲烷等)清洗后使用。
作为α-氨基的保护基团，可以列举例如：苄氧羰(Cbz或Z)基、叔丁氧羰(Boc)基、芴甲氧羰(Fmoc)基、苄基、烯丙基、烯丙氧基羰基(Alloc)基等。Cbz基可以通过氢氟酸、氢化等而脱保护，Boc基可以通过三氟乙酸(TFA)而脱保护，Fmoc基可以通过基于哌啶或吡咯烷的处理而脱保护。
α-羧基的保护可以使用例如甲基酯、乙基酯、烯丙基酯、苄基酯、叔丁基酯、环己基酯等。
羧基的活化可以使用缩合剂进行。作为缩合剂，可以列举例如：二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC或WSC)、(1H-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(BOP)、1-[双(二甲基氨基)甲基]-1H-苯并三唑/>-3-氧化物六氟磷酸酯(HBTU)等。
从树脂切断肽链可以通过用TFA、氟化氢(HF)等酸进行处理而进行。
基于基因重组法(翻译合成体系)的肽的制备可以使用编码上述肽的核酸来进行。编码上述肽的核酸可以为DNA，也可以为RNA。
编码上述肽的核酸可以通过公知的方法或基于其的方法而制备。例如，可以通过自动合成装置来合成。为了将得到的DNA插入至载体，可以加入限制酶识别部位。或着，可以导入编码用于用酶等切割得到的肽链的氨基酸序列的碱基序列。
如上所述，在使上述肽与膜透过性肽等融合的情况下，上述核酸也包含编码膜透过性肽的核酸。
为了抑制宿主来源的蛋白酶所导致的分解，也可以使用以与其它肽的嵌合肽的形式表达目标肽的嵌合蛋白表达法。在该情况下，作为上述核酸，可以使用编码目标肽和与其结合的肽的核酸。
接着，使用编码该肽的核酸制备表达载体。核酸可以直接、或用限制酶消化、或添加接头等，然后插入至表达载体的启动子的下游。作为载体，可以列举例如：大肠杆菌来源的质粒(pBR322、pBR325、pUC12、pUC13、pUC18、pUC19、pUC118、pBluescript II等)、枯草杆菌来源的质粒(pUB110、pTP5、pC1912、pTP4、pE194、pC194等)、酵母来源的质粒(pSH19、pSH15、YEp、YRp、YIp、YAC等)、噬菌体(e噬菌体、M13噬菌体等)、病毒(逆转录病毒、痘苗病毒、腺病毒、腺相关病毒(AAV)、花椰菜花叶病毒、烟草花叶病毒、杆状病毒等)、粘粒等。
启动子可以根据宿主的种类而适当选择。在宿主为动物细胞的情况下，可以使用例如SV40(simian virus 40)来源的启动子、CMV(cytomegalovirus)来源的启动子。在宿主为大肠杆菌的情况下，可以使用trp启动子、T7启动子、lac启动子等。
表达载体中也可以导入例如DNA复制起始点(ori)、选择标志(抗生物质抵抗性、营养缺陷性等)、增强子、剪接信号、PolyA添加信号、编码标签(FLAG、HA、GST、GFP等)的核酸等。
接着，用上述表达载体对适当的宿主细胞进行转化。宿主可以按照与载体的关系而适当选择。作为宿主，可以使用例如大肠杆菌、枯草杆菌、芽孢杆菌属菌)、酵母、昆虫或昆虫细胞、动物细胞等。作为动物细胞，可以使用例如HEK293T细胞、CHO细胞、COS细胞、骨髓瘤细胞、HeLa细胞、Vero细胞。转化可以根据宿主的种类而通过脂质体转染法、磷酸钙法、电穿孔法、显微注射法、基因枪法等公知的方法而进行。通过按照通常方法培养转化体，从而表达目标的肽。
对于来自转化体的培养物的肽的纯化而言，将培养细胞回收，将其悬浮于适当的缓冲液中，通过超声波处理、冷冻融化等方法将细胞破坏，通过离心分离、过滤而得到粗提取液。在肽被分泌于培养液中的情况下，回收上清。
由粗提取液或培养上清的纯化也可以通过公知的方法或基于公知方法的方法(例如，盐析、透析法、超滤法、凝胶过滤法、SDS-PAGE法、离子交换色谱、亲和色谱、反相高效液相色谱等)而进行。
得到的肽可以通过公知的方法或基于公知方法的方法从游离体转变为盐、或从盐转变为游离体。
在一个方式中，翻译合成系统可以为无细胞翻译系统。根据无细胞翻译系统，通常能够在不进行纯化的情况下以纯度高的形式得到表达产物。无细胞翻译系统包含例如核糖体蛋白质、氨酰tRNA合成酶(ARS)、核糖体RNA、氨基酸、rRNA、GTP、ATP、翻译起始因子(IF)延伸因子(EF)、终止因子(RF)、及核糖体再生因子(RRF)、以及翻译所需要的其它因子。为了提高表达效率，可以加入大肠杆菌提取液、小麦胚芽提取液。此外，也可以加入兔红血球提取液、昆虫细胞提取液。
通过使用透析向包含它们的系统中连续地供给能量，可以非限定地生产数100μg～数mg/mL的蛋白质。为了一并进行由基因DNA的转录，可以设为包含RNA聚合酶的系统。作为已市售的无细胞翻译系统，可以使用作为大肠杆菌来源的系统的Roche Diagnostics公司的RTS-100(注册商标)GeneFrontier公司的PURESYSTEM、NEW ENGLAND Biolabs公司的PURExpress In Vitro Protein Synthesis Kit等、作为使用了小麦胚芽提取液的系统的ZOEGENE公司、CellFree Sciences公司的系统等。
在细胞翻译系统中，也可以使用将期望的氨基酸或羟基酸连接(酰化)于tRNA而成的人工的氨酰tRNA来代替被天然的氨酰tRNA合成酶合成的氨酰tRNA。所述氨酰tRNA可以使用人工的核酶来合成。
作为这样的核酶，可以列举：Flexizyme(H.Murakami,H.Saito,and H.Suga,(2003),Chemistry&Biology,Vol.10,655-662；及WO2007/066627等)。已知Flexizyme也有原型的Flexizyme(Fx)、以及由其修饰而成的二硝基苄基Flexizyme(dFx)、增强Flexizyme(eFx)、氨基Flexizyme(aFx)等称呼。
通过使用由Flexizyme生成的连接有期望的氨基酸或羟基酸的tRNA，能够将期望的密码子与期望的氨基酸或羟基酸关联而进行翻译。作为期望的氨基酸，可以使用特殊氨基酸。例如，上述的环状化所需要的非天然氨基酸也可以通过该方法而导入至结合肽。
上述肽的化学合成可以使用包括例如逐步固相合成、经由构象支持的再连接的肽片段的半合成、化学连接在内的各种该技术领域通用的方法。上述肽的合成例如为使用K.J.Jensen,P.T.Shelton,S.L.Pedersen,Peptide Synthesis and Applications,2ndEdition,Springer,2013等中记载的各种固相技术的化学合成。作为优选的策略，基于能够暂时保护α-氨基并利用碱而选择性去除的Fmoc基、以及暂时保护侧链官能团且对于脱Fmoc条件稳定的保护基团的组合。这样的一般的肽侧链的选择在上述的PeptideSynthesis and Applications、第2版、G.B.Fields、R.L.Noble、Solid Phase PeptideSynthesis Utilizing9-Fluorenylmethoxycarbonyl Amino Acids、Int.J.PeptideProtein Res.35、1990、161-214等中是已知的，作为优选的肽侧链保护基团，有例如：针对丝氨酸、苏氨酸的羟基的苄基、叔丁基及三苯甲(Trt)基、针对酪氨酸的羟基的2-溴苄氧羰基、叔丁基、针对赖氨酸侧链的氨基的Boc基、甲基四唑硫醇(Mtt)基、Alloc基及ivDde基、针对组氨酸的咪唑基的Trt基、Boc基、针对精氨酸的胍基的2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰(Pbf)基、针对以谷氨酸、天冬氨酸为代表的羧基的叔丁基、烯丙基及3-甲基戊(Mpe)基、针对谷氨酰胺、天冬酰胺的羧酰胺基的Trt基、以及针对半胱氨酸的硫醇基的Trt基及单甲氧基三苯甲基(Mmt)基。
上述肽可以在上述的固相树脂上通过逐步方法合成。使用的C末端氨基酸及合成所使用的全部氨基酸、肽的α-氨基保护基团在合成过程中必须被选择性地去除。优选使用上述的固相树脂，利用适当的试剂将N末端被Fmoc等适当保护的肽的C末端羧基或被Fmoc保护的氨基酸的C末端羧基制成活化酯后，通过添加于固相树脂上的氨基而开始。接着，肽链的延伸可以通过按照目标肽的氨基酸序列依次重复N末端保护基团(Fmoc基)的去除、随后的保护氨基酸衍生物的缩合而实现。需要说明的是，这些可以使目标肽在最终阶段游离。例如，作为使其游离的条件，可以如Teixeira,W.E.Benckhuijsen,P.E.de Koning,A.R.P.M.Valentijn,J.W.Drijfhout,Protein Pept.Lett.,2002,9,379-385等中列举的那样，利用在TFA中包含水/氢硅烷/硫醇作为捕捉剂的TFA溶液使其游离。作为代表性的例子，可以举出TFA/Water/TIS/DODT(体积比92.5:2.5:2.5:2.5)。
本说明书中记载的肽的合成可以使用单或多通道肽合成仪、例如CEM公司的Liberty Blue合成仪或Biotage公司的Syro I合成仪、它们的后续机型等而实施。
羧基的活化可以使用缩合剂进行。作为缩合剂，可以列举例如：二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIPCDI)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC或WSC)、(1H-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(BOP)、1-[双(二甲基氨基)甲基]-1H-苯并三唑/>-3-氧化物六氟磷酸酯(HBTU)等。
对于肽的环化，可以按照公知的方法进行。非限定地，例如，可以通过设计在肽中包含2个以上半胱氨酸残基，从而在翻译后，由二硫键形成环状结构。另外，也可以按照Goto等的方法(Y.Goto,et al.ACS Chem.Biol.3120-129(2008))通过遗传密码的重编程技术合成在N末端具有氯乙酰基的肽，通过预先在肽中配置包含硫分子的半胱氨酸残基而进行环状化。由此，在翻译后，巯基自发地对氯乙酰基进行亲核进攻，肽通过硫醚键而环状化。也可以通过遗传密码的重编程技术，将键合而形成环状的其它氨基酸的组合配置在肽内而环状化。或者，也可以通过在肽中配置L-2-氨基己二酸残基，在与N末端的主链氨基之间键合而环状化。像这样地，只要是公知的环状化方法即可，可以没有特别限制地使用。
5.医药组合物
另外，本发明涉及一种医药组合物，其包含本发明的肽。作为成为医药组合物的对象的疾病，为由冠状病毒引起的感染症，优选为由SARS-CoV-2引起的感染症，为COVID-19。本发明的肽作为预防或治疗由冠状病毒引起的感染症的医药组合物的有效成分是有用的。
非限定地，上述医药组合物具有抗SARS-CoV-2病毒活性。“具有抗SARS-CoV-2病毒活性”如“3.肽(B)”中所述。
在一个方式中，上述医药组合物为用于冠状病毒感染症的预防或治疗的医药组合物。在一个方式中，冠状病毒感染症为COVID-19。
“冠状病毒”是单链RNA病毒的一种，是具有脂质双层包膜的病毒的一种。在病毒分类学上被分类为套式病毒目冠状病毒亚目的冠状病毒科，进一步分为环曲病毒亚科和正冠状病毒亚科。在病毒粒子的内部具有基因组RNA和由与其结合的N蛋白质形成的核苷酸衣壳，进一步在包膜表面具有被称为刺突(S)蛋白、包膜(E)蛋白、膜(M)蛋白的蛋白质结构。特别是刺突蛋白，已知在感染时会发挥重要的作用(非专利文献3)。
作为感染人的冠状病毒，大致分为日常感染人的冠状病毒(Human Coronavirus：HCoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)及重症急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)这3种。另外，也有感染动物的冠状病毒(猪流行性腹泻(PEDV)、猪传染性胃肠炎病毒(TGEV)、鸡传染性支气管炎病毒(IBV)、小鼠肝炎病毒(MHV)、猫传染性腹膜炎病毒(FIPV)等)，已知感染动物的冠状病毒基本上不会感染其它种的动物。只要没有特别说明，本说明书中的“冠状病毒”表示全部的上述人感染型及动物感染型冠状病毒。
“SARS-CoV-2”是指作为引起重症急性呼吸综合征的冠状病毒的重症急性呼吸综合征冠状病毒的姐妹种而被发现的新型冠状病毒，是在全球引起大流行病的病毒。SARS-CoV-2被认为是在表面具有刺突蛋白、经由该刺突蛋白而感染宿主的病毒(非专利文献4)。
SARS-CoV-2与其它病毒同样，在反复增殖、感染的过程中发生突变，产生大量的突变株。SARS-CoV-2存在数千种突变株，通过品系、品系组进行分类，使用了PANGO品系名等，近年来，WHO(世界卫生组织)发表了使用希腊字母的名称后，使用了α株、β株等名称(非专利文献5)。存在感染力的增加、疫苗/治疗法的有效性的降低等风险的突变株可以被视为“应关注的突变株；VOI”，在这些风险被验证后，由各国的卫生组织等改称为“令人担忧的突变株；VOC”，被视为危险性特别高且需要警惕的突变株。α(阿尔法)株、β(贝塔)株、γ(伽马)株、δ(德尔塔)株、ο(奥密克戎)株均被视为VOC，特别是德尔塔株比现有的突变株的感染力更强，对于抗体的敏感性也低，因此，期望对于德尔塔株也具有效果的治疗剂(非专利文献5、6)。
需要说明的是，对于阿尔法株/贝塔株/伽马株/德尔塔株，刺突蛋白的突变部位如以下的表1所示。本说明书中的“SARS-CoV-2”不仅包括武汉报道的毒株(武汉株、野生株)，也包括由该病毒突变而成的欧州品系突变株(阿尔法株)、南非品系突变株(贝塔株)、巴西品系突变株(伽马株)、印度品系突变株(德尔塔株)、美国品系突变株(伊普西隆株)、美国品系株(约塔株)、印度品系突变株(卡帕株)、菲律宾品系突变株(西塔株)、秘鲁品系株(拉姆达株)、哥伦比亚品系株(缪株)、对奥密克戎株、德尔塔株进一步叠加其它突变的AY.4.2品系、对奥密克戎株进一步叠加其它突变的BA.2品系这样的多重突变型病毒株、以及其它突变株。
[表1]
“COVID-19”是指由SARS-CoV-2引起的感染症。虽然大多情况下表现出与流感、感冒相似的初期症状，作为主要症状，多为急性呼吸器官疾病，但也有无症状的情况。在本说明书中，称为由SARS-CoV-2引起的各症状。
上述医药组合物也可以包含上述肽本身，但也可以包含上述肽的药学上允许的盐、或其溶剂化物。在本说明书中，只要没有特别说明，“肽”可以包含其药学上允许的盐、或其溶剂化物。上述医药组合物优选包含有效量的上述肽作为有效成分。
在本说明书中，医药组合物的给药方式没有特别限定，可以为口服给药，也可以为非口服给药。作为非口服给药，可以列举例如：肌肉注射、静脉注射、皮下注射等注射给药、经皮给药、经粘膜给药(经鼻、经口腔、经眼、经肺、经阴道、经直肠)给药等。
鉴于多肽容易被代谢及排泄的性质，上述医药组合物可以进行各种修饰。例如，可以在多肽中添加聚乙二醇(PEG)、糖链而延长血中滞留时间，使抗原性降低。另外，可以使用聚乳酸/羟基乙酸(PLGA)等生物体内分解性的高分子化合、多孔性羟基磷灰石、脂质体、表面修饰脂质体、用不饱和脂肪酸制备的乳液、纳米粒子、纳米球等作为缓释基剂，使多肽内包于其中。在进行经皮给药的情况下，也可以在皮肤表面流感弱电流使其透过角质层(离子电渗透法)。
上述医药组合物可以直接使用有效成分，也可以加入药学上允许的载体、赋形剂、添加剂等而制剂化。作为剂型，可以列举例如：液体制剂(例如注射剂)、分散剂、悬浮剂、片剂、丸剂、粉末剂、栓剂、散剂、微粒剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、糖锭剂、吸入剂、软膏剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、凝胶膏剂等。制剂化可以适当使用例如赋形剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂、溶解剂、溶解助剂、着色剂、矫味剂、稳定化剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调整剂、防腐剂、抗氧化剂等，通过通常方法而进行。
作为制剂化所使用的成分的例子，可以列举：纯化水、食盐水、磷酸缓冲液、葡萄糖、甘油、乙醇等药学上允许的有机溶剂、动植物油、乳糖、甘露醇、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素、羟丙基纤维素、淀粉、玉米淀粉、无水硅酸、硅酸铝镁、胶原蛋白、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧基乙烯聚合物、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、海藻酸钠、水溶性葡聚糖、羧甲基淀粉钠、果胶、甲基纤维素、乙基纤维素、黄原胶、阿拉伯胶、黄芪胶、酪蛋白、琼脂、聚乙二醇、双甘油、甘油、丙二醇、凡士林、石蜡、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、肉豆蔻酸异丙酯、高级醇、十八烷醇、硬脂酸、人血清白蛋白等，但并不限定于此。
鉴于肽通常难以经粘膜吸收，上述医药组合物可以包含改善难吸收性药物的吸收的吸收促进剂。作为这样的吸收促进剂，可以使用聚氧乙烯月桂基醚类、十二烷基硫酸钠、皂苷等表面活性剂；甘胆酸、脱氧胆酸、牛磺胆酸等胆汁酸盐；EDTA、水杨酸类等螯合剂；己酸、癸酸、月桂酸、油酸、亚油酸、混合胶束等脂肪酸类；烯胺衍生物、N-酰基胶原肽、N-酰基氨基酸、环糊精类、壳聚糖类、一氧化氮供体等。
在上述医药组合物为丸剂或片剂的情况下，也可以用糖衣、胃溶性、肠溶性物质进行包覆。
在上述医药组合物为注射剂的情况下，可以包含注射用蒸馏水、生理盐水、丙二醇、聚乙二醇、植物油、醇类等。也可以进一步加入润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定化剂、溶解剂、溶解助剂、防腐剂等。
另外，上述医药组合物不仅以人作为对象，还可以以非人哺乳动物或鸟类作为对象。非人哺乳动物的例子包含除人以外的灵长类(猴子、黑猩猩、大猩猩等)、家畜动物(猪、牛、马、绵羊等)、或者犬、猫、大鼠、小鼠、豚鼠、兔等。
特别是对人给药时的给药量，根据症状、患者的年龄、性别、体重、敏感性差异、给药方法、给药间隔、有效成分的种类、制剂的种类而不同，非限定地例如可以将30μg～100g、100μg～500mg、100μg～100mg分为一次或多次进行给药。在注射给药的情况下，可以根据患者的体重将1μg/kg～3000μg/kg、3μg/kg～1000μg/kg分为一次或多次进行给药。
本发明涉及基于给药本发明的肽的预防或治疗冠状病毒感染症的方法。
本发明涉及本发明的肽的用于冠状病毒感染症的预防或治疗的用途。
本发明涉及本发明的肽在用于冠状病毒感染症的预防或治疗的医药组合物的制备中的用途。
本发明涉及本发明的肽的作为用于冠状病毒感染症的预防或治疗的医药组合物的用途。
本发明涉及用于在预防或治疗冠状病毒感染症的方法中使用的本发明的肽。
本发明涉及用于作为用于预防或治疗冠状病毒感染症的医药组合物而使用的本发明的肽。
6.诊断用组合物
另外，本发明涉及一种诊断用组合物，其用于诊断SARS-CoV-2病毒感染症，所述诊断用组合物包含本发明的肽。
本发明的肽可与SARS-CoV-2结合，因此也能够作为检测SARS-CoV-2的诊断用组合物而使用。作为诊断药，可以是用于诊断是否患有SARS-CoV-2的检测药，在作为检测药而使用的情况下，上述肽可以以可检测的方式标记。
上述肽可以以可检测的方式标记。肽的标记可以使用用例如过氧化物酶、碱性磷酸酶等酶、125I、131I、35S、3H等放射性物质、荧光素异硫氰酸酯、罗丹明、丹磺酰氯、藻红素、四甲基罗丹明异硫氰酸酯、近红外荧光材料等荧光物质、荧光素酶、荧光素、水母发光蛋白等发光物质进行了标记的抗体。此外，也可以检测利用金胶体、量子点等纳米粒子进行了标记的抗体。例如，由与SARS-CoV-2感染相关的特定靶点(例如SARS-CoV-2的刺突蛋白)结合的抗体和上述肽制成复合体，制成对该抗体或上述肽进行了标记的复合体，将其给药并进行检测，由此可以检测有无SARS-CoV-2感染、重症程度等。另外，在免疫测定中，也可以利用生物素标记上述肽、使利用酶等进行了标记的抗生物素蛋白或链霉亲和素结合而进行检测。
在免疫测定中，使用酶标记的ELISA法能够简便且迅速地测定抗原，是优选的。例如，将抗体固定于固相载体，添加样品使其反应后，添加经标记的上述肽使其反应。在清洗后，与酶底物反应，使其显色，测定吸光度，从而能够检测有无SARS-CoV-2感染、重症程度等。也可以使固定于固相载体的抗体与试样反应后，添加未标记的上述肽，将针对上述肽的抗体进行酶标记并进一步添加。抗体可以固定于固相载体的表面，也可以固定于内部。
对于酶底物而言，在酶为过氧化物酶的情况下，可以使用3,3’-二氨基联苯胺(DAB)、3,3’,5,5’-四甲基联苯胺(TMB)、邻苯二胺(OPD)等，在碱性磷酸酶的情况下，可以使用对硝基苯基磷酸酯(pNPP)等。
在本说明书中，“固相载体”只要是能够固定抗体的载体即可，没有特别限定，可以列举：玻璃制、金属制、树脂制等的微量滴定板、基板、烧杯、硝酸纤维素膜、尼龙膜、PVDF膜等，靶物质可以在按照公知的方法固定于这些固相载体。
本发明涉及包含本发明的肽的诊断用的试剂盒。上述诊断用试剂盒包含上述检测所需要的试剂及器具(非限定地包含本发明的肽、抗体、固相载体、缓冲液、酶反应停止液、酶标仪等中的任意或全部)。
本发明涉及包含本发明的肽的测试仪。
本发明涉及基于给药本发明的肽的诊断冠状病毒感染症方法。
本发明涉及本发明的肽的用于冠状病毒感染症的诊断的用途。
本发明涉及本发明的肽在用于冠状病毒感染症的诊断的诊断用组合物的制备中的用途。
本发明涉及本发明的肽的作为用于冠状病毒感染症的诊断的诊断用组合物的用途。
本发明涉及用于在诊断冠状病毒感染症的方法中使用的本发明的肽。
本发明涉及用于作为用于诊断冠状病毒感染症的诊断用组合物而使用的本发明的肽。
7.组合使用
本发明的包含本发明的肽的医药组合物可以与其它的用于冠状病毒感染症的预防或治疗的药剂组合使用。
本发明涉及一种医药组合物，其与其它的用于冠状病毒感染症的预防或治疗的药剂组合使用，所述医药组合物包含本发明的肽。对于“医药组合物”，如在“5.医药组合物”项目中说明的那样。
其它的用于冠状病毒感染症的预防或治疗的药剂是除本发明的肽以外的对于冠状病毒感染症的预防或治疗有效的药剂，没有特别限定。例如可以为瑞德西韦、法匹拉韦、莫努匹韦这样的RNA聚合酶抑制剂、地塞米松、环索奈德这样的类固醇剂、巴瑞替尼这样的Janus激酶抑制剂、萘莫司他这样的聚合酶抑制剂这样的化合物，另外，也可以为托珠单抗、沙利鲁单抗这样的抗体、多种抗体的鸡尾酒剂。另外，可以为它们的混合剂。非限定地，其它的用于冠状病毒感染症的预防或治疗的药剂选自瑞德西韦、卡斯瑞韦单抗与依米得韦单抗的组合药剂、以及莫努匹韦或其活性体。
“瑞德西韦”是新的核苷酸类似物的前药，是抗病毒药。可观察到对于单链RNA病毒(RS病毒、胡宁病毒、拉沙热病毒、尼帕病毒、亨德拉病毒、包含MERS及SARS病毒的冠状病毒)显示出抗病毒活性。也明确了在包含SARS-CoV-2的多种冠状病毒感染症中的抗病毒活性。
“卡斯瑞韦单抗/依米得韦单抗”已以REGEN-COV(注册商标)的商品被销售。其是为了产生对于SARS-CoV-2冠状病毒的耐性而设计出的人工的“抗体鸡尾酒”。其由卡斯瑞韦单抗(REGN10933)和依米得韦单抗(REGN10987)这两种单克隆抗体构成(组合使用)，优选混合而使用。
“莫诺拉韦”是作为抗流感药而开发的具有口服活性的抗病毒药。莫诺拉韦是合成核苷衍生物N4-羟基胞苷(也称为“EIDD-1931”)的前药。N4-羟基胞苷会被代谢为β-D-N4-羟基胞苷5’-3磷酸(也称为“EIDD-1931 5’-3磷酸”、或“NHC-TP”)。非限定地，莫努匹韦或其活性体包含N4-羟基胞苷、β-D-N4-羟基胞苷5’-3磷酸。
包含本发明的肽的医药组合物和其它的用于冠状病毒感染症的预防或治疗的药剂的给药时机没有特别限定，包含本发明的肽的医药组合物的给药可以在其它的用于冠状病毒感染症的预防或治疗的药剂的给药之前、给药同时、或给药之后进行。在一个方式中，将包含本发明的肽的医药组合物和其它的用于冠状病毒感染症的预防或治疗的药剂同时给药。
为了将本发明的肽和其它的用于冠状病毒感染症的预防或治疗的药剂同时给药，可以制成组合剂。在一个方式中，本发明涉及包含本发明的肽和其它的用于冠状病毒感染症的预防或治疗的药剂的组合剂。
另外，本发明涉及与包含本发明的肽的医药组合物组合使用的其它的用于冠状病毒感染症的预防或治疗的药剂。
本发明涉及通过给药本发明的肽和其它的用于冠状病毒感染症的预防或治疗的药剂而预防或治疗冠状病毒感染症的方法。在一个方式中，本发明的肽可以在其它的用于冠状病毒感染症的预防或治疗的药剂的给药之前、之后、或同时给药。
本发明涉及本发明的肽和其它的用于冠状病毒感染症的预防或治疗的药剂的用于冠状病毒感染症的预防或治疗的用途。
本发明涉及本发明的肽在包含与其它的用于冠状病毒感染症的预防或治疗的药剂组合使用的本发明的肽的用于冠状病毒感染症的预防或治疗的医药组合物的制备中的用途。
本发明涉及本发明的肽作为与其它的用于冠状病毒感染症的预防或治疗的药剂组合使用的用于冠状病毒感染症的预防或治疗的医药组合物的用途。
本发明涉及用于在预防或治疗冠状病毒感染症的方法中使用的本发明的肽和其它的用于冠状病毒感染症的预防或治疗的药剂。
本发明涉及用于与其它的用于冠状病毒感染症的预防或治疗的药剂组合使用而作为用于冠状病毒感染症的预防或治疗的医药组合物使用的本发明的肽。
本发明涉及与包含本发明的肽的用于冠状病毒感染症的预防或治疗的医药组合物组合使用的其它的用于冠状病毒感染症的预防或治疗的药剂在冠状病毒感染症的预防或治疗中的用途。在一个方式中，包括表明其它的用于冠状病毒感染症的预防或治疗的药剂与包含本发明的肽的医药组合物组合使用而预防或治疗冠状病毒感染症。
实施例
以下，基于实施例对本发明详细地进行说明，但本发明并不限定于这些实施例。本领域技术人员基于本说明书的记载能够容易地对本发明进行修饰/变更，这些也包含于本发明的技术范围。
化学合成
以下的实施例中的化学合成中使用的全部原料、合成砌块、试剂、酸、碱、固相树脂、溶剂直接使用了市售品，或者为本领域技术人员使用有机化学方法能够合成的物质。需要说明的是，只要没有特别说明，包含保护基团的氨基酸直接使用了市售品。
固相树脂上的肽链的延伸是以各实施例中记载的树脂作为起始原料、采用通常使用的肽偶联反应条件和Fmoc去除反应条件而进行的。反应是使用肽自动合成仪CEM公司的Liberty Blue、按照制造商的操作手册而进行的。
就使用的树脂而言，使用Sieber Amide resin，使用的量相应于各肽为5mg-2g的范围。
作为例子，下述列举出使用的一般的氨基酸的一部分，侧链保护基团在括号内表示。
Fmoc-N-Me-Phe-OH；
Fmoc-Ala-OH；
Fmoc-N-Me-Ala-OH；
Fmoc-N-Me-Nle-OH；
Fmoc-Aib-OH；
Fmoc-Cha-OH；
Fmoc-Cit-OH；
Fmoc-Nal1-OH；
Fmoc-Tyr(tBu)-OH；
Fmoc-Cys(Trt)-OH；
Fmoc-Ser(Trt)-OH；
Fmoc-dd(Mpe)-OH。
作为得到的粗纯化肽的纯化方法，通过Waters公司AutoPurification System-SQD2 single quadruple mass spectrometer、使用反相制备HPLC，一边检测目标物质来源的m/z离子一边将其洗脱。确认了，通过ESI-positive的扫描模式得到的质谱与包含根据目标物质的分子式计算的多价离子的质谱在所使用的质谱分析仪的误差范围内是一致的。需要说明的是，在各实施例中示出了包括使用的色谱柱在内的纯化条件。
对于化学合成的肽的结构确定而言，通过质谱分析法的ESI-MS(+)确认了考虑按照目标序列使用的氨基酸和根据需要使用的合成砌块而计算出的分子量。需要说明的是，“ESI-MS(+)”表示以正离子模式实施的电喷雾离子化质谱分析法。检测到的质量以“m/z”单位表示而报告。其中，分子量大于约1000的化合物以2价离子或3价离子的形式被高频检测到。
实施例1具有抗SARS-CoV-2活性的肽的鉴定
在本实施例中，鉴定了具有抗SARS-CoV-2活性的多种环状肽。
首先，以SARS-CoV-2的刺突蛋白(GENE Accesstion No.YP_009724390)为靶标，通过国际公开WO2014/119600号、国际公开WO2012/033154号、或国际公开WO2007/066627号中记载的筛选方法发现了与靶蛋白结合的肽。
使用SARS-CoV-2感染实验系统，考察了该肽及其类似物实际上是否具有抗SARS-CoV-2活性。具体而言，在BSL3实验区内进行了使用SARS-CoV-2的感染实验。将VeroE6/TMPRSS2细胞(Transmembrane Serine Protease TMPRSS2表达VeroE6非洲绿猴细胞株、中东呼吸综合征冠状病毒高敏感性的细胞)以3.0x104cells接种于96孔板，培养过夜。
在包含感染性SARS-CoV-2(JPN/TY/WK-521株)的培养基中以MOI(multiplicityof infection)＝0.003对细胞处理1小时，在清洗后，更换为包含后述的实施例2、实施例3中合成的环状肽、或作为对照的瑞德西韦、并且包含化合物的新的培养基。需要说明的是，环状肽以最终浓度达到1μM或50nM的方式添加。瑞德西韦以最终浓度达到10μM的方式添加。在24小时后回收培养上清，通过MagMax Viral/Pathogen II Nucleic Acid Isolationkit(Thermo Fisher Scientific公司)提取了其中包含的病毒RNA。
提取物中包含的病毒RNA通过使用了one-step qRT-PCR kit(THUNDERBIRD(注册商标)Probe One-step qRT-PCR kit；东洋纺株式会社)的实时RT-qPCR进行了定量。
引物
5’-ACAGGTACGTTAATAGTTAATAGCGT-3’(序列号127)
5’-ATATTGCAGCAGTACGCACACA-3’(序列号128)
探针
5’-FAM-ACACTAGCCATCCTTACTGCGCTTCG-TAMRA-3’(序列号129)
将结果示于表2。表2的“序列”的1-13表示肽的氨基酸序列的氨基酸残基的编号。表2的肽均是第1位的氨基酸残基与第12位的半胱氨酸残基(C)键合而成的环状肽。需要说明的是，对于实际的合成方法会在后面进行说明，但在合成了表2的“序列”中记载的由12个残基或13个残基构成的氨基酸序列之后，在第1位的氨基酸残基导入氯乙酰基，通过该氯乙酰基中包含的乙酰基与半胱氨酸残基中包含的硫分子S键合而实现环化。另外，第13位的氨基酸残基记载为“de”的肽，是指在C末端(环状的外侧)具有D-谷氨酸。
与上述肽的添加之前相比，在培养上清中包含的病毒RNA的量变为10％以下的情况下，判断为具有抗SARS-CoV-2活性。在表2中，将在添加50nM肽时确认到抗SARS-CoV-2活性的情况表示为“2”，将在添加50nM时未确认到活性但在添加1μM时确认到了活性的情况下表示为“1”。表2中的ESI-MS(m/z)表示ESI-MS(+)观测值([M+2H]2+)。对于表2中示出的125个环状肽而言，显示出具有抗SARS-CoV-2活性。
需要说明的是，瑞德西韦在添加10μM时显示出抗SARS-CoV-2活性。
表2：肽序列及抗SARS-CoV-2活性
/>
/>
/>
/>
实施例2环状肽5555_p000(序列号2)的合成
本实施例记载环状肽5555_p000(序列号2)的合成。
[化学式2]
使用Sieber amide resin(渡边化学工业株式会社、0.65mmol/g)、通过上述的常规方法合成了目标的肽。此时，使用CEM公司的Liberty Blue作为固相合成仪，按照制造商的操作手册进行了合成。在各残基的导入中，相对于树脂1当量，使用Fmoc-AA/HATU/DIEA(4.2当量/4当量/8当量)在DMF中、75℃下以10分钟进行了1次反应。其中，第1个残基、第2个残基在75℃下以10分钟进行了2次反应，第9个残基、第10个残基在30℃下以20分钟进行了2次反应，第12个残基在30℃下以20分钟进行了1次反应。
另外，Fmoc去除以与20％哌啶的DMF溶液在75℃下反应3分钟作为基本条件。其中，第1个残基、第2个残基在25℃下反应5分钟后，进行了10分钟反应。相对于通过前工序得到的保持有被Fmoc保护的肽的固相树脂，在通过上述的方法去除了α-氨基的Fmoc基之后，将0.2M氯乙酸的DMF溶液(5当量)、0.5M HATU的DMF溶液(5当量)、0.5M DIPEA的DMF溶液(5当量)加入固相树脂，在室温下振荡30分钟，从而进行了氯乙酰基的导入。
侧链的脱保护以及从固相树脂的切取如下地实施：将在氯乙酰基导入工序后得到的树脂用DMF和二氯甲烷清洗并在减压下干燥后，接着在加入了固相树脂的反应容器中加入反应剂混合体-A(TFA/H2O/TIS/DODT的体积比92.5:2.5:2.5:2.5的混合物)，在25℃下振荡35分钟。
利用玻璃料(frit)过滤回收了反应液。反应容器中残留的固相树脂与切取用混合体再次振荡，通过玻璃料回收溶液成分，与上述的滤液进行了混合。将该滤液加入于冷却至0℃的过量的乙醚/己烷(1/1)的混合溶剂后，生成了白浊沉淀。将该混合物进行离心分离(9000rpm、1分钟)，对溶液进行了倾析。将得到的固体再次用冷却至0℃的少量的乙醚/己烷清洗后，进行了减压干燥。将得到的固体用于后续的环化反应。在肽的环化反应中，以使肽的最终浓度以固相树脂的摩尔数为基准达到5mM的方式使其溶解于DMSO/水(9/1)后，加入6当量的三乙胺，在25℃下振荡了18小时。使用EZ-2Elite将得到的反应溶液进行了减压浓缩。
采用以下的条件对得到的粗产物进行了纯化(色谱柱：Waters Xbridge(注册商标)C18 5μm(注册商标)30x150mm；流动相：A＝0.1％ TFA(H2O中)、B＝0.1％ TFA(MeCN中)；温度：40℃；梯度(％B)：花费3分钟9-34％、然后花费8分钟34-39％、然后花费1分钟39-60％；流量：45mL/分)。
目标物质的纯度根据以下的分析条件的LC/MS(UV波长225nm)色谱的面积比而计算，为91.67％。
分析条件：保留时间＝3.86分钟；色谱柱：Kinetex EVO C18 2.6μm2.1x150mm
流动相：A＝0.025％ TFA(H2O中)、B＝0.025％ TFA(MeCN中)；
温度：60℃；梯度(％Bconc)：花费7.15分钟20-60％、然后花费0.30分钟60-95％、然后花费1.55分钟95-95％；
流量：0.5mL/分
ESI-MS(+)观测值m/z＝909.85、(M+2H)2+
对于表1中记载的环状肽，在本说明书中没有记载其它合成实施例的情况下，与5555_p000同样地合成。
实施例3环状肽的合成例
本实施例记载环状肽的合成例。
(1)实施例3-1环状肽5555_p003(序列号5)的合成
[化学式3]
使用Sieber amide resin(渡边化学工业株式会社、0.65mmol/g)、通过上述的常规方法合成了目标的肽。此时，使用CEM公司的Liberty blue HT作为固相合成仪，按照制造商的操作手册进行了合成。在各残基的导入中，相对于树脂1当量，使用Fmoc-AA/DIC/Oxymapure(4.2当量/8当量/4当量)在DMF中、105℃下以2分钟进行了1次反应。其中，第1个残基在75℃下以30分钟进行了2次反应，第2个残基、第3个残基在105℃下以2分钟进行了2次反应，第10个残基在50℃下以15分钟进行了2次反应，第12个残基在50℃下以15分钟进行1次反应。
另外，Fmoc去除以与83mM Oxyma pure的4％吡咯烷的DMF溶液在110℃下反应1分钟作为基本条件。其中，第2个残基、第3个残基、第4个残基、第5个残基及第6个残基与10％吡咯烷的DMF溶液在50℃下反应90秒钟。第1个残基与10％吡咯烷的DMF溶液在25℃下以1分钟进行了2次反应。相对于通过前工序得到的保持有被Fmoc保护的肽的固相树脂，在通过上述的方法去除了α-氨基的Fmoc基之后，将0.2M氯乙酸的DMF溶液(5当量)、0.5M HATU的DMF溶液(5当量)、1M DIEA的DMF溶液(10当量)加入固相树脂，在室温下振荡30分钟，从而进行了氯乙酰基的导入。
侧链的脱保护以及从固相树脂的切取如下地实施：将在氯乙酰基导入工序后得到的树脂用DMF和二氯甲烷清洗，在减压下干燥后，接着在加入了固相树脂的反应容器中加入反应剂混合体-A(TFA/H2O/TIS/DODT的体积比92.5:2.5:2.5:2.5的混合物)，在25℃下振荡30分钟。
利用玻璃料过滤回收了反应液。反应容器中残留的固相树脂与切取用混合体再次振荡，通过玻璃料回收溶液成分，与上述的滤液进行了混合。将该滤液加入于冷却至0℃的过量的乙醚/己烷(1/1)的混合溶剂后，生成了白浊沉淀。将该混合物进行离心分离(10000rpm、1分钟)，对溶液进行了倾析。将得到的固体再次用冷却至0℃的少量的乙醚/己烷清洗后，进行了减压干燥。将得到的固体用于后续的环化反应。在肽的环化反应中，以使肽的最终浓度以固相树脂的摩尔数为基准达到5mM的方式使其溶解于DMSO后，加入5当量的三乙胺，在25℃下振荡了16小时。使用EZ-2Elite将得到的反应溶液进行了减压浓缩。
采用以下的条件对得到的粗产物进行了纯化(色谱柱：Waters Xbridge(注册商标)C18 5μm(注册商标)30x150mm；流动相：A＝0.1％ TFA(H2O中)、B＝0.1％ TFA(MeCN中)；温度：40℃；梯度(％B)：花费3分钟18-43％、然后花费8分钟43-48％、然后花费1分钟48-60％；流量：45mL/分)。
目标物质的纯度根据以下的分析条件的LC/MS(UV波长225nm)色谱的面积比而计算，为94.80％。
分析条件：保留时间＝5.70分钟；色谱柱：Kinetex EVO C18 2.6μm2.1x150mm、流动相：A＝0.025％ TFA(H2O中)、B＝0.025％ TFA(MeCN中)；温度：60℃；梯度(％Bconc)：花费7.15分钟20-60％、然后花费0.30分钟60-95％、然后花费1.55分钟95-95％；流量：0.5mL/分
ESI-MS(+)观测值m/z＝888.87(M+2H)2+
(2)实施例3-2环状肽5555_p020(序列号22)的合成
[化学式4]
使用Sieber amide resin(渡边化学工业株式会社、0.65mmol/g)、通过上述的常规方法合成了目标的肽。此时，使用CEM公司的Liberty Prime作为固相合成仪，按照制造商的操作手册进行了合成。在各残基的导入中，相对于树脂1当量，使用Fmoc-AA/DIC/Oxymapure(4.2当量/8当量/4当量)在DMF中、105℃下以2分钟进行了1次反应。其中，第1个残基在75℃下以30分钟进行了2次反应，第2个残基、第3个残基、第5个残基及第6个残基在105℃下以2分钟进行了2次反应，第12个残基在50℃下以15分钟进行1次反应。
另外，Fmoc去除以与83mM Oxyma pure的4％吡咯烷的DMF溶液在110℃下反应1分钟作为基本条件。其中，第1个残基在25℃下以1分钟进行了2次反应。相对于通过前工序得到的保持有被Fmoc保护的肽的固相树脂，在通过上述的方法去除了α-氨基的Fmoc基之后，将0.2M氯乙酸的DMF溶液(5当量)、0.5M HATU的DMF溶液(5当量)、0.5M DIEA的DMF溶液(10当量)加入固相树脂，在室温下振荡30分钟，从而进行了氯乙酰基的导入。
侧链的脱保护以及从固相树脂的切取如下地实施：将在氯乙酰基导入工序后得到的树脂用DMF和二氯甲烷清洗，在减压下干燥后，接着在加入了固相树脂的反应容器中加入反应剂混合体-A(TFA/H2O/TIS/DODT的体积比92.5:2.5:2.5:2.5的混合物)，在25℃下振荡5分钟。
利用玻璃料过滤回收了反应液。反应容器中残留的固相树脂与切取用混合体再次振荡，通过玻璃料回收溶液成分，与上述的滤液进行了混合。将该滤液加入于冷却至0℃的过量的乙醚/己烷(1/1)的混合溶剂后，生成了白浊沉淀。将该混合物进行离心分离(9000rpm、1分钟)，对溶液进行了倾析。将得到的固体再次用冷却至0℃的少量的乙醚/己烷清洗后，进行了减压干燥。将得到的固体用于后续的环化反应。在肽的环化反应中，以使肽的最终浓度以固相树脂的摩尔数为基准达到5mM的方式使其溶解于DMSO后，加入10当量的三乙胺，在25℃下振荡了16小时。将得到的反应溶液加入20当量的乙酸后，使用EZ-2Elite进行了减压浓缩。
采用以下的条件对得到的粗产物进行了纯化(色谱柱：Waters Xbridge(注册商标)C18 5μm(注册商标)30x150mm；流动相：A＝0.1％ TFA(H2O中)、B＝0.1％ TFA(MeCN中)；温度：40℃；梯度(％B)：花费3分钟20-45％、然后花费8分钟45-50％、然后花费1分钟50-60％；流量：45mL/分)。
目标物质的纯度根据以下的分析条件的LC/MS(UV波长225nm)色谱的面积比而计算，为93.40％。
分析条件：保留时间＝6.01分钟；色谱柱：Kinetex EVO C18 2.6μm2.1x150mm、流动相：A＝0.025％ TFA(H2O中)、B＝0.025％ TFA(MeCN中)；温度：60℃；梯度(％Bconc)：花费7.15分钟20-60％、然后花费0.30分钟60-95％、然后花费1.55分钟95-95％；流量：0.5mL/分
ESI-MS(+)观测值m/z＝937.43(M+2H)2+
(3)实施例3-3环状肽5555_p028(序列号30)的合成
[化学式5]
将HMPB-MBHA resin(Merck、0.85mmol/g)、以及相对于树脂1当量的Fmoc-D-Glu(OtBu)-OH/DIC/DMAP(4当量/4当量/0.1～0.5当量)在DMF/DCM(1/10)中于室温下以30分钟进行1次反应，使用合成的Fmoc-de(OtBu)-HMPB-MBHA resin、通过常规方法合成了目标的肽。此时，使用CEM公司的Liberty Blue作为固相合成仪，按照制造商的操作手册进行了合成。在各残基的导入中，相对于树脂1当量，使用Fmoc-AA/DIC/Oxyma pure(4.2当量/8当量/4当量)在DMF中、于90℃下以3分钟进行了1次反应。其中，第1个残基在75℃下以30分钟进行了2次反应，第2个残基在75℃下以20分钟进行了2次反应，第12个残基在50℃下以20分钟进行了1次反应。
另外，Fmoc去除以与20％哌啶的DMF溶液在75℃下反应3分钟作为基本条件。其中，第1个残基、第2个残基、第3个残基、第4个残基、第5个残基及第6个残基在25℃下以5分钟进行了2次反应。相对于通过前工序得到的保持有被Fmoc保护的肽的固相树脂，在通过上述的方法去除了α-氨基的Fmoc基之后，将0.1M氯乙酸的DMF溶液(5当量)、0.1M HATU的DMF溶液(5当量)、0.2M DIEA的DMF溶液(10当量)加入固相树脂，在室温下振荡30分钟，从而进行了氯乙酰基的导入。
侧链的脱保护以及从固相树脂的切取如下地实施：将在氯乙酰基导入工序后得到的树脂用DMF和二氯甲烷清洗，在减压下干燥后，接着在加入了固相树脂的反应容器中加入反应剂混合体-A(TFA/H2O/TIS/DODT的体积比92.5:2.5:2.5:2.5的混合物)，在25℃下振荡30分钟。
利用玻璃料过滤回收了反应液。反应容器中残留的固相树脂与切取用混合体再次振荡，通过玻璃料回收溶液成分，与上述的滤液进行了混合。将该滤液加入于冷却至0℃的过量的二异丙基醚溶剂后，生成了白浊沉淀。将该混合物进行离心分离(9000rpm、1分钟)，对溶液进行了倾析。将得到的固体再次用冷却至0℃的少量的乙醚清洗后，进行了减压干燥。将得到的固体用于后续的环化反应。在肽的环化反应中，以使肽的最终浓度以固相树脂的摩尔数为基准达到5mM的方式使其溶解于DMSO/水(19/1)后，加入15当量的三乙胺，在25℃下振荡了4小时。使用EZ-2Elite将得到的反应溶液进行了减压浓缩。
采用以下的条件对得到的粗产物进行了纯化(色谱柱：Waters Xbridge(注册商标)C18 5μm(注册商标)50x250mm；流动相：A＝0.1％ TFA(H2O中)、B＝0.1％ TFA(MeCN中)；温度：50℃；梯度(％B)：花费3分钟14.4-38.8％、然后花费15分钟38.8-43.9％、然后花费3分钟43.9-60％；流量：120mL/分)。
目标物质的纯度根据以下的分析条件的LC/MS(UV波长225nm)色谱的面积比而计算，为81.62％。
分析条件：保留时间＝5.40分钟；色谱柱：Kinetex EVO C18 2.6μm2.1x150mm、流动相：A＝0.025％ TFA(H2O中)、B＝0.025％ TFA(MeCN中)；温度：60℃；梯度(％Bconc)：花费7.15分钟20-60％、然后花费0.30分钟60-95％、然后花费1.55分钟95-95％；流量：0.5mL/分
ESI-MS(+)观测值m/z＝922.92(M+2H)2+
(4)实施例3-4环状肽5555_p070(序列号72)的合成
[化学式6]
使用Sieber amide resin(渡边化学工业株式会社、0.65mmol/g)、通过上述的常规方法合成了目标的肽。此时，使用CEM公司的Liberty Blue作为固相合成仪，按照制造商的操作手册进行了合成。在各残基的导入中，相对于树脂1当量，使用Fmoc-AA/DIC/Oxymapure(4.2当量/8当量/4当量)在DMF中、90℃下以3分钟进行了1次反应。其中，第1个残基在75℃下以30分钟进行了2次反应，第10个残基在50℃下以20分钟进行了2次反应，第12个残基在50℃下以20分钟进行了1次反应。
Fmoc去除以与20％哌啶的DMF溶液在75℃下反应3分钟作为基本条件。相对于通过前工序得到的保持有被Fmoc保护的肽的固相树脂，在通过上述的方法去除了α-氨基的Fmoc基之后，将0.2M氯乙酸的DMF溶液(4当量)、0.5M HATU的DMF溶液(4当量)、1M DIEA的DMF溶液(8当量)加入固相树脂，在室温下振荡30分钟，从而进行了氯乙酰基的导入。
侧链的脱保护以及从固相树脂的切取如下地实施：将在氯乙酰基导入工序后得到的树脂用DMF和二氯甲烷清洗，在减压下干燥后，接着在加入了固相树脂的反应容器中加入反应剂混合体-A(TFA/H2O/TIS/DODT的体积比92.5:2.5:2.5:2.5的混合物)，在25℃下振荡45分钟。
利用玻璃料过滤回收了反应液。反应容器中残留的固相树脂与切取用混合体再次振荡，通过玻璃料回收溶液成分，与上述的滤液进行了混合。将该滤液加入于冷却至0℃的过量的乙醚/己烷(1/1)的混合溶剂后，生成了白浊沉淀。将该混合物进行离心分离(9000rpm、1分钟)，对溶液进行了倾析。将得到的固体再次用冷却至0℃的少量的乙醚/己烷清洗后，进行了减压干燥。将得到的固体用于后续的环化反应。在肽的环化反应中，以使肽的最终浓度以固相树脂的摩尔数为基准达到5mM的方式使其溶解于DMSO/水(9/1)后，加入6当量的三乙胺，在25℃下振荡了18小时。使用EZ-2Elite将得到的反应溶液进行了减压浓缩。
采用以下的条件对得到的粗产物进行了纯化(色谱柱：Waters Xbridge(注册商标)C18 5μm(注册商标)30x150mm；流动相：A＝0.1％ TFA(H2O中)、B＝0.1％ TFA(MeCN中)；温度：40℃；梯度(％B)：花费3分钟14-39％、然后花费8分钟39-44％、然后花费1分钟44-60％；流量：45mL/分)。
目标物质的纯度根据以下的分析条件的LC/MS(UV波长225nm)色谱的面积比而计算，为93.35％。
分析条件：保留时间＝4.91分钟；色谱柱：Kinetex EVO C18 2.6μm2.1x150mm、流动相：A＝0.025％ TFA(H2O中)、B＝0.025％ TFA(MeCN中)；温度：60℃；梯度(％Bconc)：花费7.15分钟20-60％、然后花费0.30分钟60-95％、然后花费1.55分钟95-95％；流量：0.5mL/分
ESI-MS(+)观测值m/z＝940.37(M+2H)2+
(5)实施例3-5环状肽5555_p073(序列号75)的合成
[化学式7]
将HMPB-MBHA resin(Merck、0.85mmol/g)、以及相对于树脂1当量的Fmoc-D-Glu(OtBu)-OH/DIC/DMAP(4当量/4当量/0.1～0.5当量)在DMF/DCM(1/10)中于室温下以30分钟进行1次反应，使用合成的Fmoc-de(OtBu)-HMPB-MBHA resin、通过常规方法合成了目标的肽。此时，使用CEM公司的Liberty Prime作为固相合成仪，按照制造商的操作手册进行了合成。在各残基的导入中，相对于树脂1当量，使用Fmoc-AA/DIC/Oxyma pure(4.2当量/8当量/4当量)，在DMF中、105℃下以2分钟进行了1次反应。其中，第12个残基在50℃下以15分钟进行了1次反应。第1个残基使用相对于树脂1当量的Fmoc-AA/HATU/DIEA(4.2当量/8当量/4当量)在DMF中、75℃下以30分钟进行了2次反应。
另外，Fmoc去除以与83mM Oxyma pure的4％吡咯烷的DMF溶液在110℃下反应1分钟作为基本条件。其中，第1个残基在20％哌啶的DMF溶液中于25℃下反应5分钟后，进行了10分钟反应。相对于通过前工序得到的保持有被Fmoc保护的肽的固相树脂，在通过上述的方法去除了α-氨基的Fmoc基之后，将0.1M氯乙酸的DMF溶液(4当量)、0.1M HATU的DMF溶液(4当量)、0.2M DIEA的DMF溶液(8当量)加入固相树脂，在室温下振荡30分钟，从而进行了氯乙酰基的导入。
侧链的脱保护以及从固相树脂的切取如下地实施：将在氯乙酰基导入工序后得到的树脂用DMF和二氯甲烷清洗并在减压下干燥后，接着在加入了固相树脂的反应容器中加入反应剂混合体-A(TFA/H2O/TIS/DODT的体积比92.5:2.5:2.5:2.5的混合物)，在25℃下振荡10分钟。利用玻璃料过滤回收了反应液。反应容器中残留的固相树脂与切取用混合体再次振荡，通过玻璃料回收溶液成分，与上述的滤液进行了混合。将该滤液加入于冷却至0℃的过量的乙醚/己烷(1/1)的混合溶剂后，生成了白浊沉淀。将该混合物进行离心分离(9000rpm、2分钟)，对溶液进行了倾析。将得到的固体再次用冷却至0℃的少量的乙醚/己烷清洗后，进行了减压干燥。将得到的固体用于后续的环化反应。在肽的环化反应中，以使肽的最终浓度以固相树脂的摩尔数为基准达到5mM的方式使其溶解于MeCN/水(1/1)后，加入5当量的三乙胺，在25℃下振荡15小时。使用EZ-2Elite将得到的反应溶液进行了减压浓缩。
采用以下的条件对得到的粗产物进行了纯化(色谱柱：Waters Xbridge(注册商标)C18 5μm(注册商标)30x150mm；流动相：A＝0.1％ TFA(H2O中)、B＝0.1％ TFA(MeCN中)；温度：40℃；梯度(％B)：花费3分钟14-39％、然后花费8分钟39-44％、然后花费1分钟44-60％；流量：45mL/分)。
目标物质的纯度根据以下的分析条件的LC/MS(UV波长225nm)色谱的面积比而计算，为95.07％。
分析条件：保留时间＝5.01分钟；色谱柱：Kinetex EVO C18 2.6μm2.1x150mm、流动相：A＝0.025％ TFA(H2O中)、B＝0.025％ TFA(MeCN中)；温度：60℃；梯度(％Bconc)：花费7.15分钟20-60％、然后花费0.30分钟60-95％、然后花费1.55分钟95-95％；流量：0.5mL/分
ESI-MS(+)观测值m/z＝939.91(M+2H)2+
实施例4使用了细胞融合法的环状肽对于各种突变病毒株的抗病毒活性测定
在本实施例中，使用细胞融合法测定了环状肽对于各种突变病毒株的抗病毒活性。
为了制备在VeroE6/hTMPRSS2细胞株(JCRB细胞库的JCRB1819)中稳定表达HiBiT的VeroE6/hTMPRSS2/HiBiT细胞，将HaloTag基因克隆于pBiT3.1-N[CMV/HiBiT/Blast]载体(Promega公司的N2361)后，通过电穿孔仪NEPA21(Nepagene公司)导入该载体。由于在载体中编码了杀稻瘟菌素耐性基因，因此，将杀稻瘟菌素(Invitrogen公司)以10μg/mL的浓度添加于细胞，进行药剂挑选、直至未导入载体的对照细胞死亡。建立的细胞从药剂挑选起传代3次后，用于测试。在VeroE6/hTMPRSS2/HiBiT细胞的培养中使用了含有10％灭活胎牛血清(Thermo Fisher Scientific公司的10270-106)、50μg/mL庆大霉素(Nacalai公司的11980-14)的DMEM培养基(Thermo Fisher Scientific公司的10569010)。另外，HEK293T细胞(欧洲认证细胞培养物保藏中心)的培养也使用了相同的培养基。VeroE6/hTMPRSS2/HiBiT细胞(1:10～1:5)、HEK293T细胞(1:10～1:5)均每周2次传代进行保持，用于试验。
制备了在pcDNA3.1(+)哺乳类表达载体(Thermo Fisher Scientific公司的V79020)或pcDNA3.4载体(Thermo Fisher Scientific公司)中插入诱导各种突变病毒株的SARS-CoV-2来源的S蛋白基因而成的S蛋白表达载体。另外，通过将HaloTag基因克隆于pBiT1.1-N[TK/LgBiT]载体(Promega公司的N198A)，制备了LgBiT表达载体。这里，各种突变病毒株表示由作为野生株的武汉株突变而成的阿尔法株、贝塔株、伽马株、德尔塔株。
将VeroE6/hTMPRSS/HiBiT细胞(1.7x104个/孔)接种于96孔板(Thermo FisherScientific公司的136101)，在37℃、5％ CO2存在下培养48小时。另外，将HEK293T细胞(2.0x106个/孔)接种于6孔板(Sumitomo Bakelite公司的MS-80060)，通过使用了Lipofectamine(注册商标)3000试剂(Thermo Fisher Scientific公司的L3000-015)和Opti-MEM(注册商标)培养基(Thermo Fisher Scientific公司的11058-021)的反向转染法将S蛋白表达载体或对照载体(1.25μg/孔)和LgBiT表达载体(1.25μg/孔)进行共转染，在37℃、5％ CO2存在下培养了48小时(S蛋白表达HEK293T细胞和对照细胞的制备)。
为了制备测试时的试验对象的环状肽的2倍浓缩液，用测试溶液(0.5％灭活胎牛血清(Thermo Fisher Scientific公司的10270-106)、50μg/mL庆大霉素(Nacalai公司的11980-14)含有DMEM培养基)稀释肽的100％DMSO溶液，通过梯度稀释制备了7梯度的5倍稀释系列，进一步分注于96孔板(Sumitomo Bakelite公司的MS-3296U)。DMSO的最终浓度为0.1％以下。另外，在上述的转染后，将培养了48小时的HEK293T细胞的培养基去除，在每1孔500μL的0.5mM EDTA/PBS(Nacalai公司的13567-84)中以室温孵育10分钟。在剥离的HEK293T细胞悬浮液中加入4倍量的含有10％灭活胎牛血清的DMEM培养基，以200xg离心3分钟后，去除上清，加入上述的测试溶液(含有0.5％灭活胎牛血清的DMEM培养基)，将其再悬浮。使用细胞计数仪(Bio-Rad公司的TC20)和台盼蓝(Bio-Rad公司的1450022)测定S蛋白表达HEK293T细胞和对照细胞的各自的细胞数和存活率，加入测试溶液调整成活细胞数为2x106个/mL。在接种于96孔板后，将培养了48小时的上述的VeroE6/hTMPRSS2/HiBiT细胞的培养基去除，添加了环状肽的2倍浓缩液50μL/孔。随后，立即添加上述的S蛋白表达HEK293T细胞或对照细胞的悬浮液50μL/孔，用滴管吹打后，在37℃、5％ CO2存在下共培养1小时。将细胞的培养基去除后，添加检测液75μL/孔，所述检测液是将Nano-Glo(注册商标)LiveCell Assay System(Promega公司的N2012)的基质溶液用含有0.5％灭活胎牛血清的Opti-MEM(注册商标)培养基稀释5倍而成的，在室温下孵育5分钟后，使用SpectraMax(注册商标)Paradigm(注册商标)multimode microplate reader(Molecular Devices公司)测定了发光强度。
基于本实施例的体系中的化合物的浓度-抑制S型曲线，通过4参数逻辑回归计算出Imax和IC50值。具体而言，S蛋白抑制活性(％)基于发光强度测定值通过下式进行了计算。
[化学式8]
S蛋白抑制活性(％)＝(试验肽未处理的S蛋白表达细胞平均值-试验肽处理后的S蛋白表达细胞测定值)/(试验肽未处理的S蛋白表达细胞平均值-试验肽未处理的对照细胞平均值)×100
IC50值使用TIBCO Spotfire(注册商标)软件、通过4参数逻辑回归并根据下式进行了计算。
[化学式9]
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10((LogIC50-X)*HillSlope))
将各肽对于计算出的各种突变病毒株的抗病毒活性(IC50)示于表3。
[表3]
在表3中，各肽的活性的强度以Imax值(最大抑制效果)表示。Imax100％是指通过由S蛋白与ACE2蛋白结合的化合物所引起的抑制而使细胞融合→发光达到了检测极限以下。在表3中，对于5种SARS-COV2突变株，Imax显示出接近100％的值的最大效果，可判断环状肽对于广泛的病毒的突变具有抗病毒抑制效果。此外，抗病毒抑制效果的IC50以数nM这样的非常低的浓度被检测到，意味着比活性高。
根据表3表明，环状肽对于SARS-CoV-2的各种突变病毒株也具有抗病毒活性。
实施例5对于各种突变病毒株的抗病毒活性测定
在本实施例中，测定了环状肽对于各种突变病毒株的抗病毒活性。
将VeroE6/TMPRSS2细胞以3.0x104细胞接种于96孔板，培养过夜。将包含感染性SARS-CoV-2(武汉株：WK-521株、阿尔法株：QK002株、伽马株：TY7-501株、贝塔株：TY8-612株、德尔塔株：TY11-927株、或奥密克戎株：TY38-873株)的培养基以MOI＝0.003连同化合物一起对细胞处理1小时，然后，清洗病毒，更换为包含环状肽5555_p000、5555_p020、5555_p013)或5555_p028、或者作为对照化合物的抗SARS-CoV-2抗体鸡尾酒制剂(卡斯瑞韦单抗/依米得韦单抗；REGN-COV2)或瑞德西韦的新的培养基。在24小时后回收培养上清，通过MagMax Viral/Pathogen II Nucleic Acid Isolation kit(Thermo Fisher Scientific公司)提取了其中包含的病毒RNA。此时，通过显微镜观察评价了细胞毒性。
需要说明的是，提取物中包含的病毒RNA通过使用了one-step RT-qPCR kit(THUNDERBIRD(注册商标)Probe One-step RT-qPCR kit、东洋纺株式会社)的实时RT-qPCR进行了定量。
引物使用了以下的序列。
5’-ACAGGTACGTTAATAGTTAATAGCGT-3’(序列号127)
5’-ATATTGCAGCAGTACGCACACA-3’(序列号128)
作为探针，使用了以下的序列。
5’-FAM-ACACTAGCCATCCTTACTGCGCTTCG-TAMRA-3’(序列号129)
将结果示于图1-1、图1-2、图1-3及图1-4。图1的纵轴以将未添加肽或REGN-COV2时的值设为1的比较值表示上清中包含的病毒RNA量，横轴表示添加的肽或REGN-COV2的量。
图1-1中的白三角表示对于作为病毒株的武汉株的效果，黑方块表示对于阿尔法株的效果，A表示添加了5555_p000、B表示添加了REGN-COV2、C表示添加了5555_p020、D表示添加了5555_p013的试验区的结果。图1-2中的白三角表示对于作为病毒株的武汉株的效果，黑圆圈表示对于贝塔株的效果，白方块表示对于伽马株的效果，A表示添加了REGN-COV2、B表示添加了5555_p020、C表示添加了5555_p028的试验区的结果。另外，图1-3中的白三角表示对于作为病毒株的武汉株的效果，黑菱形表示对于德尔塔株的效果，A表示添加了REGN-COV2、B表示添加了5555_p028的试验区的结果。图1-4中的白三角表示对于作为病毒株的武汉株的效果，白圆圈表示对于奥密克戎株的效果，A表示添加了REGN-COV2、B表示添加了瑞德西韦、C表示添加了5555_p028的试验区的结果。
图1-1～1-4表明，环状肽不仅对于武汉株，对于其它的阿尔法、贝塔、伽马、德尔塔、奥密克戎这样的突变型病毒也具有抗病毒活性。需要说明的是，在任意试验区均未确认到细胞毒性。
实施例6抗病毒性致细胞病变效应(cytopathic effect；CPE)测试
(1)实施例6-1
在VeroE6细胞株(美国模式培养物保藏所；CRL-1586)中，挑选了ACE2表达量高的细胞用于试验。用含有10％灭活胎牛血清(HI-FBS，Gibco公司的14000)和两性霉素B的MEM培养基(Gibco公司的11095)培养VeroE6细胞。将其以稀释倍率1:2～1:5的比率每周2次传代，通过Luna cell viability analyzer(Logos Biosystems公司)和台盼蓝染色法确认了活细胞比率为95％。将传代培养后的细胞悬浮于含有2％ FBS及1％青霉素-链霉素的MEM，用于感染实验。
将100％ DMSO肽溶液80μL分注于空的384孔ECHO板(LabCyte公司的P-05525)，然后，将40μL转移至相邻的包含DMSO 40μL的孔中进行混合，重复此操作，制备了8梯度的2倍稀释系列，由此进行了环状肽的制备(浓度范围；原液浓度为10mM的情况下设定为30-0.06μM，为3.3mM的情况下设定为1-0.002μM，33.3μM的情况下设定为100-0.2nM)。测试中的最终DMSO浓度为0.3％。
抗病毒性CPE抑制效果的测试如下进行。使用ECHO(注册商标)555声学微量自动分注机(Beckman Coulter公司)将上述的环状肽稀释系列以5μL分注至各孔，制作了测试板。使VeroE6细胞感染SARS-CoV2(WRCEVA的USA_WA1/2020株)，制备了以72小时后的细胞存活率达到5％的感染滴度(MOI～0.002)感染了的批次。将制备的批次以25μL(VeroE6细胞4000个/孔)分注于测试板。将其在37℃、5％CO2、湿度90％下培养72小时，添加30μL的CellTiter-Glo(注册商标)(Promega公司)，在室温下孵育10分钟。用平板读取器测定了孵育后的荧光强度。
环状肽的细胞毒性如下测定。在通过上述方法分注有环状肽的测试板中分注25μL的VeroE6细胞(4000个/孔)，在7℃、5％CO2、湿度90％下培养72小时。添加30μL的CellTiter-Glo(注册商标)(Promega公司)，在室温下孵育10分钟后，用平板读取器测定了荧光强度。作为测试高值和低值的对照，也设定了仅细胞的孔和Hyamine(注册商标)1622(SIGMA公司的1622)100μM的孔。
将测定值通过下式转变为％CPEreduction值，进行了计算。
[化学式10]
％CPE reduction＝100×(受试物质值-感染细胞对照平均值)/(非感染细胞平均值-感染细胞对照平均值)
使用Activity Base(v.9.3.；IDBS公司)的X1fit组件通过4参数逻辑回归计算出了IC50值。具体而言，基于将横轴设为使用的环状肽的浓度、将纵轴设为下述计算出的％CPEreduction值的S型曲线判定了抗病毒性CPE抑制效果。纵轴的％CPE reduction值越高，意味着抗病毒效果越高。将％CPE reduction值达到50％时的环状肽的浓度作为IC50值。
对于细胞毒性而言，通过下式计算出了％细胞存活率。
[化学式11]
％细胞存活率＝100×(受试物质值-低值对照平均值)/(高值对照平均值-低值对照平均值)
CC50值也与IC50值同样，使用Activity Base(v.9.3.；IDBS公司)的X1fit组件通过4参数逻辑回归进行了计算。
将结果示于表4。
[表4]
表4：SARS-CoV2 CPE测试中的受试物质的抗病毒活性和细胞损伤性
受试物质 抗病毒IC50(nM) 细胞损伤性CC50(μM)
5555_p000 23.9 ＞1.00
5555_p003 4.5 ＞100
5555_p039 7.4 ＞100
5555_p119 18.2 ＞100
5555_p005 5.0 ＞100
5555_p088 11.4 ＞100
5555_p092 4.1 ＞100
根据表4可知，抗病毒抑制效果的IC50以数nM这样的非常低的浓度被检测到，比活性高。另一方面，在细胞因化合物的脱靶的细胞毒性而死亡的情况下，无法区分由病毒导致的细胞死亡还是由药剂导致的非特异性细胞死亡，难以准确地评价化合物的活性。如表4所示，在不影响细胞的生存状况(＞1μM以上的细胞损伤性CC50)的状态下化合物发挥了作用的情况下，可以判定为细胞毒性极低，是安全、有效的。
(2)实施例6-2
在VeroE6细胞株(美国模式培养物保藏所；CRL-1586)中，挑选ACE2表达量高的细胞用于试验。用含有10％灭活胎牛血清(HI-FBS、PEAK公司的PS-FB4)和1％青霉素-链霉素的MEM培养基(Gibco、#11095)培养了VeroE6细胞。将其以稀释倍率1∶2～1∶5的比率每周2次传代，通过Luna cell viability analyzer和台盼蓝染色法确认了活细胞比率为95％。将传代培养后的细胞悬浮于含有2％FBS、1％青霉素-链霉素(Corning公司的30-002-CL)及1％HEPES(Corning公司的25-060-CL)的MEM(测试培养基)，用于感染实验。
将100％DMSO肽溶液80μL分注于空的384孔ECHO板(LabCyte公司的P-05525)，将其中40μL转移至相邻的包含DMSO 40μL的孔中进行混合，重复该操作，制成8梯度的2倍稀释系列，由此进行了环状肽的制备(浓度范围；原液浓度为333μM的情况下设定为100-2nM，为33.3μM的情况下设定为100-0.2nM)。测试中的最终DMSO浓度为0.3％。
抗病毒性CPE抑制效果的测试如下进行。使用ECHO(注册商标)555声学微量自动分注机(Beckman Coulter公司)将上述的环状肽稀释系列以90nL分注至各孔，制作了添加有5μL的测试培养基的测试板。使VeroE6细胞感染SARS-CoV2(WRCEVA、USA_WA1/2020株)，制备了以72小时后的细胞存活率达到5％的感染滴度(MOI～0.002)感染了的批次。将制备的批次以25μL(VeroE6细胞4000个/孔)分注于测试板。将其在37℃、5％CO2、湿度90％下培养72小时，添加30μL的Cell Titer-Glo(Promega公司)，在室温下孵育10分钟。用平板读取器测定了孵育后的荧光强度。
环状肽的细胞毒性如下测定。在通过上述方法分注有环状肽的测试板中分注25μL的VeroE6细胞(4000个/孔)，在7℃、5％CO2、湿度90％下培养72小时。添加30μL的CellTiter-Glo(Promega公司)，在室温下孵育10分钟后，用平板读取器测定了荧光强度。作为测试高值和低值的对照，也设定了仅细胞的孔和Hyamine(注册商标)1622(SIGMA公司的1622)100μM的孔。
与实施例6-1同样地计算出抗病毒性CPE抑制效果(CPE reduction值)、细胞毒性(％细胞存活率)、IC50值及CC50值。将结果示于表5。
[表5]
表5：SARS-CoV2 CPE测试中的受试物质的抗病毒活性和细胞损伤性
根据表5可知，本实施例中试验的环状肽也与实施例6-1中试验的环状肽同样，抗病毒抑制效果的IC50以数nM这样的非常低的浓度被检测到，比活性高。另外，在不影响细胞的生存状况(＞1μM以上的细胞损伤性CC50)的状态下化合物发挥了作用，细胞毒性极低，是安全、有效的。
实施例7使用了小鼠SARS-CoV-2感染致死模型的环状肽的抑制重症化效果、致死率改善效果的测定及肺组织图像评价
本实施例示出了使用小鼠SARS-CoV-2感染致死模型的环状肽的抑制重症化效果、致死率改善效果的测定及肺组织图像评价的结果。
对于24只37周龄的BALB/c小鼠以3×103TCID50(5LD50)量给药作为SARS-CoV-2小鼠传代株的QHmusX株，使其经鼻感染。将小鼠分为3组，每组8只，在感染后1、7、24、48、72及96小时，对非治疗组腹腔内给药溶剂对照(以下称为PBS组)，对治疗组腹腔内给药5555_p020、或5555_p028的10或30mg/kg(以下称为肽给药组)。对于治疗对照组，在病毒接种1小时后单次给药了抗RBD鸡尾酒抗体(以下称为REGN-COV2组)10mg/kg。
对于各组，进行了病毒感染后10天期间的体重变化和人道终点或致死判定。在病毒接种第10天结束了观察期间。致死的个体、被判定为人道终点的个体、或者观察结束时将动物安乐死处置，在心脏采血后采集肺，浸渍于10％中性缓冲福尔马林，制成病理分析用的组织材料。
将病毒接种后10天期间的各组的体重变化和存活率示于图2-1及图2-2。
图2-1的纵轴以将试验开始时设为100的变化率(％)表示小鼠的体重，横轴为试验开始(病毒感染)后的天数。X表示PBS组，黑圆圈表示5555_p020的10mg给药组，白圆圈表示5555_p020的30mg给药组，黑方块表示5555＿-p028的10mg给药组，白方块表示5555_p028的30mg给药组，黑三角表示REGN-COV2组。
另外，图2-2的纵轴以将试验开始时设为100的百分率表示小鼠的存活率，横轴为试验开始后的天数。X表示PBS组，黑圆圈表示5555_p020的10mg给药组，白圆圈表示5555_p020的30mg给药组，黑方块表示5555_p028的10mg给药组，白方块表示5555_p028的30mg给药组，黑三角表示REGN-COV2组。
在PBS组中，接种第2天以后，全部个体观察到体重减少，接种第3天以后，8只中的7只致死或达到人道终点。8只中仅1只在接种第7天以后体重增加，确认到了恢复倾向。在REGN-COV2组中，尽管至第2天为止确认到全部体重减少，但8只中的7只在3天以后体重增加，在观察期间中体重恢复。8只中仅1只在第5天致死。另一方面，在肽给药组中，尽管在接种第2天一部分个体显示出体重减少，但全部个体生存。在肽给药组中，在5555_p020给药组中在任意浓度下均未观察到在观察期间中表明体重减少、呼吸器官症状的表现。在5555_p028中，尽管在接种第3天观察到体重减少，但在第4天以后，与PBS给药组相比，体重减少率显著(P＜0.05)改善。需要说明的是，对于体重变化，通过Dunnett’s multiplecomparisons test进行统计学处理，存活率进行了Log-rank(Mantel-Cox)检测。根据该结果，通过给药环状肽，显示出SARS-CoV-2感染后的体重减少得到抑制。
将接种第10天观察结束时的各组的代表性的肺组织图像示于图3(苏木精/伊红染色、以倍率10倍拍摄)。
在表示PBS组中生存至接种第10天的1个个体的肺炎图像的(A)中，确认到了在血管周围细胞的聚集(*)、在肺泡野中可确认到炎症性细胞浸润和肺泡上皮的再生图像(#)等处于弥漫性肺泡损伤中的增殖期的组织图像。在表示REGN-COV2给药组的肺组织图像的(B)中，仅在一部分肺泡野确认到轻度的细胞的增加。在表示5555_p020的10mg给药组的肺组织图像的(C)中，在一些肺叶中在细支气管附近的血管周围确认到轻度的淋巴细胞的聚集(*)。在肺泡野的一部分可观察到细胞的增加。在表示5555_p028的30mg给药组的肺组织图像的(D)中，在大部分肺叶中在血管周围观察到轻度的细胞的聚集(*)。根据以上的肺组织图像表明，通过给药环状肽，由SARS-CoV-2感染导致的肺炎受到抑制。
实施例8使用了仓鼠SARS-CoV-2感染模型的环状肽对于一般状态及肺炎的有效性的评价
本实施例示出了使用仓鼠SARS-CoV-2感染模型的环状肽对于一般状态(体重)及肺炎的有效性的评价。
以评价5555_p028对于由SARS-CoV-2感染引起的一般状态及肺炎的体内(invivo)有效性为目的，实施了使用了利用仓鼠的感染模型的试验。对于该模型而言，已报道了作为SARS-CoV-2治疗药的SARS-CoV-2抗体鸡尾酒制剂发挥作用(参考文献7)，考虑到作为评价体内(in vivo)有效性的模型是妥当的，因此采用。
使8-9周龄的雌黄金仓鼠(golden syrian hamster)24只经鼻感染SARS-CoV-2(USA＿WA1/2020株)8x105 TCID50。仓鼠以6只/用量分组，在感染后2、8、24、48及72小时腹腔内给药溶剂对照或5555_p028的1、5、25mg/kg，至感染后5天为止每天测定体重。在感染后5天将仓鼠安乐死处置，测定了肺的重量。然后，将左叶切碎，为用RT-qPCR法对病毒RNA进行定量，在-70℃下冷冻保存。右前叶和后叶用10％中性缓冲福尔马林固定，制成5μm厚的石蜡切片，进行HE染色，用于病理组织学检索。
仓鼠这样的啮齿类是持续成长的动物。只要健康，体重就会持续增加，但健康状态差时，体重增加抑制，严重的情况下体重减少。因此，体重是用于推测啮齿类的动物的健康状态的重要临床参数之一。将体重的推移示于表6。在溶剂对照组中，从Day1起显示出平均值降低的倾向，但在5555_p028给药组中，在任意的用量下体重减少均同等程度地受到抑制。溶剂对照组中体重减少意味着受试仓鼠的健康状态(一般状态)差，环状肽给药组中体重减少减轻意味着健康状态(一般状态)得到了改善。
[表6]
表6：体重的推移
从左肺采集约20mg并称量后，添加缓冲液使其达到25mg/mL，然后进行均化，从200μL(相当于肺5mg)提取RNA，使用N-2引物组、Quant-iT Ribogreen RNA assay kit、TaqManFast Virus 4x Master Mix及QuantStudio 6(均为Thermo Fisher Scientific公司)通过RT-qPCR法对SARS-CoV-2的N2蛋白质的mRNA量进行了3次定量。
N-2引物组
Forward：5’-TTA CAA ACA TTG GCC GCA AA-3’(序列号130)
Reverse：5’-GCG CGA CAT TCC GAA GAA-3’(序列号131))
其结果是，5555_p0281、5mg/kg组确认到统计学上显著的SARS-CoV-2基因组拷贝数的降低，在25mg/kg组中确认到降低倾向(表7)。
[表7]
表7：肺中的SARS-CoV-2基因组拷贝数(RT-qPCR)
解剖时的肺的肉眼观察结果是在全部组中确认到了斑状的褪色，没有观察到与5555_p028的腹腔内给药直接相关的组间的差异。此时，在5555_p028的25mg/kg组的2例中没有观察到肺的褪色(表8)。
[表8]
表8：肺的肉眼观察结果
组 无变化(只) 斑状褪色(只)
溶剂对照 0 6
5555_p028 25mg/kg 2 4
5555_p028 5mg/kg 0 6
5555_p028 1mg/kg 0 6
在病理组织学上，在全部组中确认到肺的慢性活动性炎症。间质性炎症发生了大量的巨噬细胞浸润，并且伴有与其相比并不明显的中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及少见的巨细胞。在患病部位，肺胞内确认到红细胞和嗜酸性纤维状物质、炎症性细胞和细胞碎片。患病部位的细支气管和肺胞的上皮细胞增生，少见肺胞上皮细胞大型化而显示出奇特的形态(细胞异形)。此外，观察到伴随间皮的增生的胸膜的多发性炎症。
肺的炎症的重症程度通过5555_p028给药而比溶剂对照组减轻。肺的炎症为5555_p028的5mg/kg组的2例，在后叶为轻微。相比之下，在溶剂对照组的6例中的3例的前叶和后叶，炎症为重度(表9)。将病理组织图像示于图4。
[表9]
表9：病理组织学的观察结果
根据这些结果表明，在感染了SARS-CoV-2的黄金仓鼠中，发生慢性活动性的间质性及胸膜的炎症，通过5555_p028的给药，可能得到改善。
实施例9与抗COVID药的共同给药对于环状肽的抗病毒活性造成的影响的测定
在本实施例中，为了考察与抗COVID药的共同给药对于环状肽的抗病毒活性造成的影响，将作为已知的COVID药剂的瑞德西韦、REGN-COV2(卡斯瑞韦单抗与依米得韦单抗的组合药剂)、或作为莫努匹韦的活性体的EIDD-1931、以及环状肽以各浓度进行混合，对病毒感染细胞给药，测定了上清的病毒RNA量。将详细情况示于以下。
将VeroE6/TMPRSS2细胞在96孔板上接种3.0x104的细胞，培养过夜。将包含感染性SARS-CoV-2(武汉株：WK-521株、德尔塔株：TY11-927株、或者奥密克戎株：TY38-873株)的培养基以MOI＝0.003和环状肽与现有的具有抗SARS-CoV-2活性的化合物的组合(EIDD-1931与5555_p028的组合、瑞德西韦与5555_p028的组合、或REGN-COV2与5555_p028的组合)一起对细胞处理1小时。然后，清洗病毒，更换为包含化合物的新的培养基。在24小时后回收培养上清，通过MagMax Viral/Pathogen II Nucleic Acid Isolation kit(Thermo FisherScientific公司)提取了其中包含的病毒RNA。此时，通过显微镜观察评价了细胞毒性。需要说明的是，提取物中包含的病毒RNA与实施例5同样地进行了定量。
将结果示于图5-1～图5～8。图5的纵轴以将未添加肽及各种现有的具有抗SARS-CoV-2活性的化合物时的值设为1的比较值表示上清中包含的病毒RNA量，横轴表示各种现有的具有抗SARS-CoV-2活性的化合物的量。图5-1～图5-3示出了对于武汉株的抗病毒活性测定结果，图5-4～图5-6示出了对于德尔塔株的抗病毒活性测定结果，图5-7～图5-8示出了对于奥密克戎株的抗病毒活性测定结果。
根据图5-1～图5-8表明，环状肽不仅以单剂具有抗病毒活性，通过与已知的具有抗SARS-CoV-2活性的化合物组合使用，会具有更优异的抗病毒活性。
需要说明的是，在任意试验区中均没有确认到细胞毒性。
实施例10环状肽的合成例
与实施例2同样地合成了环状肽。将合成的肽的序列及结构示于表10及表11。
/>
/>
/>
/>
表11中记载的肽是具有如下结构的肽，所述结构为第1位的氨基酸与第12位的氨基酸形成环状结构、并且进一步添加有作为接头的第13位以后的氨基酸或PEG、烷基链结构的结构。另外，表中的@R具有经由氨基酸的侧链中包含的官能团而键合的结构。K@R1经由侧链氨基键合于第13位的氨基酸de，E@R2经由侧链的羧基键合于上述K@R1的赖氨酸。例如，环状肽5555_p233(序列号：229)为下述[化学式12]所示的结构，环状肽5555_p234(序列号：230)为下述[化学式13]所示的结构，环状肽5555_p235(序列号：231)为下述[化学式14]所示的结构，。
[化学式12]
[化学式13]
[化学式14]
以下，记载环状肽的详细合成例。
(1)实施例10-1环状肽5555_p173(序列号173)的合成
[化学式15]
使用Sieber amide resin(渡边化学工业株式会社、0.48mmol/g)、通过上述的常规方法合成了目标的肽。此时，使用CEM公司的Liberty Blue作为固相合成仪，按照制造商的操作手册进行了合成。在各残基的导入中，相对于树脂1当量，使用Fmoc-AA/DIC/Oxymapure(5.25当量/10当量/5当量)在DMF中、75℃下以10分钟进行了1次反应。其中，第1个残基在75℃下以30分钟进行了3次反应，第2个残基、第3个残基、第4个残基、第5个残基及第6个残基在75℃下以20分钟进行了1次反应，第12个残基在40℃下以30分钟进行了1次反应。
另外，Fmoc去除以与10％吡咯烷的DMF溶液在75℃下反应3分钟作为基本条件。第1个残基与10％吡咯烷的DMF溶液在室温下反应5分钟后，进行了10分钟反应。相对于通过前工序得到的保持有被Fmoc保护的肽的固相树脂，在通过上述的方法去除了α-氨基的Fmoc基之后，将用DIC/HOSu使氯乙酸活化了的DMF/二氯甲烷(1/1)溶液(5当量)加入固相树脂，在室温下振荡60分钟，从而进行了氯乙酰基的导入。
侧链的脱保护以及从固相树脂的切取如下地实施：将在氯乙酰基导入工序后得到的树脂用DMF、二氯甲烷、乙醚清洗，在减压下干燥后，接着在加入了固相树脂的反应容器中加入反应剂混合体-A(TFA/H2O/TIS/DODT的体积比92.5:2.5:2.5:2.5的混合物)，在室温下振荡60分钟。利用玻璃料过滤回收了反应液。反应容器中残留的固相树脂与切取用混合体再次振荡，通过玻璃料回收溶液成分，与上述的滤液进行了混合。将该滤液加入于冷却至0℃的过量的二异丙基醚/己烷(1/1)的混合溶剂后，生成了白浊沉淀。将该混合物进行离心分离(9000rpm、2分钟)，对溶液进行了倾析。将得到的固体再次用冷却至0℃的少量的乙醚清洗后，进行了减压干燥。将得到的固体用于后续的环化反应。在肽的环化反应中，以使肽的最终浓度以固相树脂的摩尔数为基准达到5mM的方式使其溶解于90％DMSO水溶液后，加入10当量的三乙胺，在室温下振荡15小时。使用HT-12将得到的反应溶液进行了减压浓缩。
采用以下的条件对得到的粗产物进行了纯化(色谱柱：Waters Xbridge(注册商标)C18 5μm(注册商标)50x250mm；流动相：A＝0.1％ TFA(水中)，B＝0.1％ TFA(MeCN中)；温度：50℃；梯度(％B)：花费3分钟10-36％，然后花费15分钟36-41％，然后花费3钟41-60％；流量：118mL/分)。
目标物质的纯度根据以下的分析条件的LC/MS(UV波长225nm)色谱的面积比而计算，为99.41％。
分析条件：保留时间＝5.03分钟；色谱柱：Kinetex EVO C18 2.6μm2.1x150mm，流动相：A＝0.025％ TFA(水中)，B＝0.025％ TFA(MeCN中)；温度：60℃；梯度(％Bconc)：花费7.15分钟20-60％，然后花费0.30分钟60-95％，然后花费1.55分钟95-95％；流量：0.5mL/分
ESI-MS(+)观测值m/z＝986.93(M+2H)2+
(2)实施例10-2环状肽5555_p176(序列号176)的合成
[化学式16]
/>
使用Sieber amide resin(渡边化学工业株式会社、0.48mmol/g)、通过上述的常规方法合成了目标的肽。此时，使用CEM公司的Liberty Blue作为固相合成仪，按照制造商的操作手册进行了合成。在各残基的导入中，相对于树脂1当量，使用Fmoc-AA/DIC/Oxymapure(4.2当量/8当量/4当量)在DMF中、75℃下以10分钟进行了1次反应。其中，第1个残基、第3个残基在75℃下以30分钟进行了2次反应，第2个残基在75℃下以10分钟进行了2次反应，第5个残基在90℃下以10分钟进行了2次反应，第12个残基在50℃下以20分钟进行了1次反应。
另外，Fmoc去除以与20％哌啶的DMF溶液在75℃下反应3分钟作为基本条件。第1个残基、第2个残基、第3个残基、第4个残基、第5个残基及第6个残基与20％哌啶的DMF溶液在室温下反应5分钟后，进行了10分钟反应。相对于通过前工序得到的保持有被Fmoc保护的肽的固相树脂，在通过上述的方法去除了α-氨基的Fmoc基之后，使用氯乙酸/HATU/DIPEA(5.2当量/5当量/5当量)在DMF中以室温30分钟振荡，从而进行了氯乙酰基的导入。
侧链的脱保护以及从固相树脂的切取如下地实施：将在氯乙酰基导入工序后得到的树脂用DMF、二氯甲烷、乙醚清洗，进行减压干燥后，接着在加入了固相树脂的反应容器中加入反应剂混合体-A(TFA/H2O/TIS/DODT的体积比92.5:2.5:2.5:2.5的混合物)，在室温下振荡5分钟振荡。利用玻璃料过滤回收了反应液。反应容器中残留的固相树脂与切取用混合体再次振荡，通过玻璃料回收溶液成分，与上述的滤液进行了混合。将该滤液加入于冷却至0℃的过量的乙醚/己烷(1/1)的混合溶剂后，生成了白浊沉淀。将该混合物离心分离，对溶液进行了倾析。将得到的固体再次用冷却至0℃的少量的乙醚清洗后，进行了减压干燥。将得到的固体用于后续的环化反应。在肽的环化反应中，以使肽的最终浓度以固相树脂的摩尔数为基准达到5mM的方式使其溶解于DMSO/MeCN/H2O(1/1/1)后，加入10当量的三乙胺，在室温下振荡7小时。使用HT-12将得到的反应溶液进行了减压浓缩。
采用以下的条件对得到的粗产物进行了纯化(色谱柱：Waters Xbridge(注册商标)C18 5μm(注册商标)50x250mm；流动相：A＝0.1％ TFA(水中)，B＝0.1％ TFA(MeCN中)；温度：50℃；梯度(％B)：花费3分钟16-42％，然后花费15分钟42-47％，然后花费3分钟47-60％；流量：118mL/分)。
目标物质的纯度根据以下的分析条件的LC/MS(UV波长225nm)色谱的面积比而计算，为99.01％。
分析条件：保留时间＝5.82分钟；色谱柱：Kinetex EVO C18 2.6μm2.1x150mm，流动相：A＝0.025％ TFA(水中)，B＝0.025％ TFA(MeCN中)；温度：60℃；梯度(％Bconc)：花费7.15分钟20-60％，然后花费0.30分钟60-95％，然后花费1.55分钟95-95％；流量：0.5mL/分
ESI-MS(+)观测值m/z＝959.55(M+2H)2+
(3)实施例10-3环状肽5555_p195(序列号195)的合成
[化学式17]
使用Sieber amide resin(渡边化学工业株式会社、0.48mmol/g)、通过上述的常规方法合成了目标的肽。此时，使用CEM公司的Liberty Prime作为固相合成仪，按照制造商的操作手册进行了合成。在各残基的导入中，相对于树脂1当量，使用Fmoc-AA/DIC/Oxymapure(4.2当量/8当量/4当量)在DMF中、105℃下以2分钟进行了1次反应。其中，第1个残基在90℃下以10分钟进行了2次反应，第12个残基在50℃下以15分钟进行了1次反应，第13个残基在105℃下以1分钟进行了1次反应。
另外，Fmoc去除以与83mM Oxyma pure的4％吡咯烷的DMF溶液在110℃下反应1分钟作为基本条件。第2个残基、第3个残基、第4个残基、第5个残基及第6个残基与10％吡咯烷的DMF溶液在50℃下反应了90秒钟。第1个残基与10％吡咯烷的DMF溶液在室温下以1分钟进行了2次反应。相对于通过前工序得到的保持有被Fmoc保护的肽的固相树脂，在通过上述的方法去除了α-氨基的Fmoc基之后，使用氯乙酸/HATU/DIPEA(5当量/5当量/10当量)在DMF中以室温振荡30分钟，从而进行了氯乙酰基的导入。
侧链的脱保护以及从固相树脂的切取如下地实施：将在氯乙酰基导入工序后得到的树脂用DMF、二氯甲烷、乙醚清洗，进行减压干燥后，接着在加入了固相树脂的反应容器中加入反应剂混合体-A(TFA/H2O/TIS/DODT的体积比92.5:2.5:2.5:2.5的混合物)，在室温下振荡90分钟。利用玻璃料过滤回收了反应液。反应容器中残留的固相树脂与切取用混合体再次振荡，通过玻璃料回收溶液成分，与上述的滤液进行了混合。将该滤液加入于冷却至0℃的过量的乙醚/己烷(1/1)的混合溶剂后，生成了白浊沉淀。将该混合物离心分离，对溶液进行了倾析。将得到的固体再次用冷却至0℃的少量的乙醚清洗后，进行了减压干燥。将得到的固体用于后续的环化反应。在肽的环化反应中，以使肽的最终浓度以固相树脂的摩尔数为基准达到5mM的方式使其溶解于DMSO/异丙醇/H2O(90/5/5)后，加入10当量的三乙胺，在25℃下振荡15小时。使用EZ-2Elite将得到的反应溶液进行了减压浓缩。
采用以下的条件对得到的粗产物进行了纯化(色谱柱：Waters Xbridge(注册商标)C18 5μm(注册商标)50x150mm；流动相：A＝0.1％ TFA(水中)，B＝0.1％ TFA(MeCN中)；温度：40℃；梯度(％B)：花费3分钟12-37％，然后花费8分钟37-42％，然后花费1分钟42-60％；流量：120mL/分)。
目标物质的纯度根据以下的分析条件的LC/MS(UV波长225nm)色谱的面积比而计算，为95.15％。
分析条件：保留时间＝4.51分钟；色谱柱：Kinetex EVO C18 2.6μm2.1x150mm，流动相：A＝0.025％ TFA(水中)，B＝0.025％ TFA(MeCN中)；温度：60℃；梯度(％Bconc)：花费7.15分钟20-60％，然后花费0.30分钟60-95％，然后花费1.55分钟95-95％；流量：0.5mL/分
ESI-MS(+)观测值m/z＝954.90(M+2H)2+
(4)实施例10-4环状肽5555_p213(序列号212)的合成
[化学式18]
使用Sieber amide resin(渡边化学工业株式会社、0.48mmol/g)、通过上述的常规方法合成了目标的肽。此时，使用CEM公司的Liberty Blue作为固相合成仪，按照制造商的操作手册进行了合成。在各残基的导入中，相对于树脂1当量，使用Fmoc-AA/DIC/Oxymapure(4.2当量/8当量/4当量)在DMF中、90℃下以3分钟进行了1次反应。其中，第1个残基在75℃下以30分钟进行了2次反应，第2个残基、第3个残基在90℃下以10分钟进行了2次反应，第4个残基使用Fmoc-AA/DIC/Oxyma pure(3当量/8当量/4当量)在75℃下以30分钟进行了1次反应，第5个残基在90℃下以3分钟进行了2次反应，第12个残基在50℃下以15分钟进行了1次反应。
另外，Fmoc去除以与10％吡咯烷的DMF溶液在90℃下反应1分钟作为基本条件。第5个残基与10％吡咯烷的DMF溶液在室温下反应1分钟。第1个残基与10％吡咯烷的DMF溶液在室温下以1分钟进行了2次反应。相对于通过前工序得到的保持有被Fmoc保护的肽的固相树脂，在通过上述的方法去除了α-氨基的Fmoc基之后，使用氯乙酸/HATU/DIPEA(5当量/5当量/10当量)在DMF中以室温振荡30分钟，从而进行了氯乙酰基的导入。
侧链的脱保护以及从固相树脂的切取如下地实施：将在氯乙酰基导入工序后得到的树脂用DMF、二氯甲烷、乙醚清洗，进行减压干燥后，接着在加入了固相树脂的反应容器中加入反应剂混合体-A(TFA/H2O/TIS/DODT的体积比92.5:2.5:2.5:2.5的混合物)，在室温下振荡70分钟。利用玻璃料过滤回收了反应液。反应容器中残留的固相树脂与切取用混合体再次振荡，通过玻璃料回收溶液成分，与上述的滤液进行了混合。将该滤液加入于冷却至0℃的过量的二异丙基醚/己烷(1/1)的混合溶剂后，生成了白浊沉淀。将该混合物进行离心分离，对溶液进行了倾析。将得到的固体再次用冷却至0℃的少量的乙醚清洗后，进行了减压干燥。将得到的固体用于后续的环化反应。在肽的环化反应中，以使肽的最终浓度以固相树脂的摩尔数为基准达到6.3mM的方式使其溶解于90％DMSO水溶液后，加入10当量的三乙胺，在室温下振荡18小时。使用EZ-2Elite将得到的反应溶液进行了减压浓缩。
采用以下的条件对得到的粗产物进行了纯化(色谱柱：Waters Xbridge(注册商标)C18 5μm(注册商标)50x150mm；流动相：A＝0.1％ TFA(水中)，B＝0.1％ TFA(MeCN中)；温度：40℃；梯度(％B)：花费3分钟17-42％，然后花费8分钟42-47％，然后花费1分钟47-60％；流量：120mL/分)。
目标物质的纯度根据以下的分析条件的LC/MS(UV波长225nm)色谱的面积比而计算，为92.09％。
分析条件：保留时间＝5.53分钟；色谱柱：Kinetex EVO C18 2.6μm2.1x150mm，流动相：A＝0.025％ TFA(水中)，B＝0.025％ TFA(MeCN中)；温度：60℃；梯度(％Bconc)：花费7.15分钟20-60％，然后花费0.30分钟60-95％，然后花费1.55分钟95-95％；流量：0.5mL/分
ESI-MS(+)观测值m/z＝917.38(M+2H)2+
(5)实施例10-5环状肽5555_p216(序列号215)的合成
[化学式19]
使用Sieber amide resin(渡边化学工业株式会社、0.48mmol/g)、通过上述的常规方法合成了目标的肽。此时，使用CEM公司的Liberty Blue作为固相合成仪，按照制造商的操作手册进行了合成。在各残基的导入中，相对于树脂1当量，使用Fmoc-AA/DIC/Oxymapure(4.2当量/8当量/4当量)在DMF中、90℃下以3分钟进行了1次反应。其中，第1个残基在75℃下以30分钟进行了2次反应，第2个残基、第3个残基在90℃下以10分钟进行了2次反应，第4个残基使用Fmoc-AA/DIC/Oxyma pure(3当量/8当量/4当量)在75℃下以30分钟进行了1次反应，第12个残基在50℃下以15分钟进行了1次反应。
另外，Fmoc去除以与10％吡咯烷的DMF溶液在90℃下反应1分钟作为基本条件。第1个残基与10％吡咯烷的DMF溶液在室温下以1分钟进行了2次反应。相对于通过前工序得到的保持有被Fmoc保护的肽的固相树脂，在通过上述的方法去除了α-氨基的Fmoc基之后，使用氯乙酸/HATU/DIPEA(5当量/5当量/10当量)在DMF中以室温振荡30分钟，从而进行了氯乙酰基的导入。
侧链的脱保护以及从固相树脂的切取如下地实施：将在氯乙酰基导入工序后得到的树脂用DMF、二氯甲烷、乙醚清洗，进行了减压干燥后，接着在加入了固相树脂的反应容器中加入反应剂混合体-A(TFA/H2O/TIS/DODT的体积比92.5:2.5:2.5:2.5的混合物)，在室温下振荡70分钟。利用玻璃料过滤回收了反应液。反应容器中残留的固相树脂与切取用混合体再次振荡，通过玻璃料回收溶液成分，与上述的滤液进行了混合。将该滤液加入于冷却至0℃的过量的二异丙基醚/己烷(1/1)的混合溶剂后，生成了白浊沉淀。将该混合物进行离心分离，对溶液进行了倾析。将得到的固体再次用冷却至0℃的少量的乙醚清洗后，进行了减压干燥。将得到的固体用于后续的环化反应。在肽的环化反应中，以使肽的最终浓度以固相树脂的摩尔数为基准达到6.3mM的方式使其溶解于90％DMSO水溶液に溶解后，加入10当量的三乙胺，在室温下振荡18小时。使用EZ-2Elite将得到的反应溶液进行了减压浓缩。
采用以下的条件对得到的粗产物进行了纯化(色谱柱：Waters Xbridge(注册商标)C18 5μm(注册商标)50x150mm；流动相：A＝0.1％ TFA(水中)，B＝0.1％ TFA(MeCN中)；温度：40℃；梯度(％B)：花费3分钟17-42％，然后花费8分钟42-47％，然后花费1分钟47-60％；流量：120mL/分)。
目标物质的纯度根据以下的分析条件的LC/MS(UV波长225nm)色谱的面积比而计算，为89.40％。
分析条件：保留时间＝5.78分钟；色谱柱：Kinetex EVO C18 2.6μm2.1x150mm，流动相：A＝0.025％ TFA(水中)，B＝0.025％ TFA(MeCN中)；温度：60℃；梯度(％Bconc)：花费7.15分钟20-60％，然后花费0.30分钟60-95％，然后花费1.55分钟95-95％；流量：0.5mL/分
ESI-MS(+)观测值m/z＝930.38(M+2H)2+
(6)实施例10-6环状肽5555_p221(肽部分的序列号：在30所示的肽中添加了作为接头结构的dk(cC10COO)的结构、序列号219)的合成
[化学式20]
使用Fmoc-NH-sieber resin(渡边化学工业株式会社、0.48mmol/g)、通过上述的常规方法合成了目标的肽。此时，使用CEM公司的Liberty Blue作为固相合成仪，按照制造商的操作手册进行了合成。对于Fmoc去除，与10％吡咯烷的DMF溶液在90℃下进了1分钟反应。相对于树脂1当量，使用Alloc-D-Lys(Fmoc)-OH/DIC/Oxyma pure(4.2当量/8当量/4当量)，在DMF中、90℃下以3分钟进行了1次反应。在相同条件下进行了Fmoc去除后，使用12-(叔丁氧基)-12-氧代十二烷酸在DMF中、90℃下以10分钟进行了1次反应。对于Alloc去除而言，相对于树脂1当量，使用Pd(OAc)2/PPh3/PhSiH3(0.2当量/1当量/10当量)在二氯甲烷中室温下进行了60分钟反应。相对于通过前工序得到的固相树脂，在各残基的导入中，相对于树脂1当量，使用Fmoc-AA/DIC/Oxyma pure(4.2当量/8当量/4当量)在DMF中、90℃下以3分钟进行了1次反应。其中，第1个残基、第2个残基在75℃下以30分钟进行了2次反应，第3个残基在90℃下以10分钟进行了2次反应，第5个残基在90℃下以10分钟进行了1次反应，第12个残基在50℃下以15分钟进行了1次反应。
另外，Fmoc去除以与10％吡咯烷的DMF溶液在90℃下反应1分钟作为基本条件。其中，第2个残基、第3个残基、第4个残基、第5个残基及第6个残基与10％吡咯烷的DMF溶液在50℃下反应90秒钟。第1个残基与10％吡咯烷的DMF溶液在室温下以1分钟进行了2次反应。相对于通过前工序得到的保持有被Fmoc保护的肽的固相树脂，在通过上述的方法去除了α-氨基的Fmoc基之后，将0.1M氯乙酸的DMF溶液(5当量)、0.1M HATU的DMF溶液(5当量)、0.2MDIEA的DMF溶液(10当量)加入固相树脂，在室温下振荡30分钟，从而进行了氯乙酰基的导入。
侧链的脱保护以及从固相树脂的切取如下地实施：将在氯乙酰基导入工序后得到的树脂用DMF和二氯甲烷清洗，在减压下干燥后，接着在加入了固相树脂的反应容器中加入反应剂混合体-A(TFA/H2O/TIS/DODT的体积比92.5:2.5:2.5:2.5的混合物)，在室温下振荡5分钟。利用玻璃料过滤回收了反应液。反应容器中残留的固相树脂与切取用混合体再次振荡，通过玻璃料回收溶液成分，与上述的滤液进行了混合。将该滤液加入于冷却至0℃的过量的乙醚/己烷(1/1)的混合溶剂后，生成了白浊沉淀。将该混合物进行离心分离(9000rpm、2分钟)，对溶液进行了倾析。将得到的固体再次用冷却至0℃的少量的乙醚清洗后，进行了减压干燥。将得到的固体用于后续的环化反应。在肽的环化反应中，以使肽的最终浓度以固相树脂的摩尔数为基准达到5mM的方式使其溶解于90％DMSO水溶液后，加入10当量的三乙胺，在室温下振荡6小时。将得到的反应溶液进行了减压浓缩。
采用以下的条件对得到的粗产物进行了纯化(色谱柱：Waters Xbridge(注册商标)C18 5μm(注册商标)50x150mm；流动相：A＝0.1％ TFA(水中)，B＝0.1％ TFA(MeCN中)；温度：40℃；梯度(％B)：花费3分钟21-46％，然后花费8分钟46-51％，然后花费1分钟51-60％；流量：120mL/分)。
目标物质的纯度根据以下的分析条件的LC/MS(UV波长225nm)色谱的面积比而计算，为96.88％。
分析条件：保留时间＝6.01分钟；色谱柱：Kinetex EVO C18 2.6μm2.1x150mm，流动相：A＝0.025％ TFA(水中)，B＝0.025％ TFA(MeCN中)；温度：60℃；梯度(％Bconc)：花费7.15分钟20-60％，然后花费0.30分钟60-95％，然后花费1.55分钟95-95％；流量：0.5mL/分
ESI-MS(+)观测值m/z＝1092.86(M+2H)2+
(7)实施例10-7环状肽5555_p227(肽的序列号：在30所示的肽中添加有作为接头结构的PEG2c-dk(cC10COO)的结构、序列号225)的合成
[化学式21]
使用Fmoc-NH-sieber resin(渡边化学工业株式会社、0.48mmol/g)、通过上述的常规方法合成了目标的肽。此时，使用CEM公司的Liberty blue HT作为固相合成仪，按照制造商的操作手册进行了合成。对于Fmoc去除，与10％吡咯烷的DMF溶液在90℃下进行了1分钟反应。相对于树脂1当量，使用Alloc-D-Lys(Fmoc)-OH/DIC/Oxyma pure(4.2当量/8当量/4当量)在DMF中、90℃下以3分钟进行了1次反应。在相同条件下进行了Fmoc去除后，使用12-(叔丁氧基)-12-氧代十二烷酸在DMF中、90℃下以10分钟进行了1次反应。对于Alloc去除而言，相对于树脂1当量，使用Pd(OAc)2/PPh3/PhSiH3(0.2当量/1当量/10当量)在二氯甲烷中室温下进行了60分钟反应。相对于通过前工序得到的固相树脂，在各残基的导入中，相对于树脂1当量，使用Fmoc-AA/DIC/Oxyma pure(4.2当量/8当量/4当量)在DMF中、90℃下以3分钟进行了1次反应。其中，第1个残基、第2个残基在75℃下以30分钟2进行了2次反应，第3个残基在90℃下以10分钟进行了2次反应，第5个残基在90℃下以10分钟进行了1次反应，第12个残基在50℃下以15分钟进行了1次反应。
另外，Fmoc去除以与10％吡咯烷的DMF溶液在90℃下反应1分钟作为基本条件。其中，第2个残基、第3个残基、第4个残基、第5个残基及第6个残基与10％吡咯烷的DMF溶液在50℃下反应90秒钟。第1个残基与10％吡咯烷的DMF溶液在室温下以1分钟进行了2次反应。相对于通过前工序得到的保持有被Fmoc保护的肽的固相树脂，在通过上述的方法去除了α-氨基的Fmoc基之后，将0.1M氯乙酸的DMF溶液(5当量)、0.1M HATU的DMF溶液(5当量)、0.2MDIEA的DMF溶液(10当量)加入固相树脂，在室温下振荡30分钟，从而进行了氯乙酰基的导入。
侧链的脱保护以及从固相树脂的切取如下地实施：将在氯乙酰基导入工序后得到的树脂用DMF和二氯甲烷清洗，在减压下干燥后，接着在加入了固相树脂的反应容器中加入反应剂混合体-A(TFA/H2O/TIS/DODT的体积比92.5:2.5:2.5:2.5的混合物)，在室温下振荡5分钟。利用玻璃料过滤回收了反应液。反应容器中残留的固相树脂与切取用混合体再次振荡，通过玻璃料回收溶液成分，与上述的滤液进行了混合。将该滤液加入于冷却至0℃的过量的乙醚/己烷(1/1)的混合溶剂后，生成了白浊沉淀。将该混合物进行离心分离(9000rpm、2分钟)，对溶液进行了倾析。将得到的固体再次用冷却至0℃的少量的乙醚清洗后，进行了减压干燥。将得到的固体用于后续的环化反应。在肽的环化反应中，以使肽的最终浓度以固相树脂的摩尔数为基准达到5mM的方式使其溶解于90％DMSO水溶液后，加入10当量的三乙胺，在室温下振荡6小时。将得到的反应溶液进行了减压浓缩。
采用以下的条件对得到的粗产物进行了纯化(色谱柱：Waters Xbridge(注册商标)C18 5μm(注册商标)50x150mm；流动相：A＝0.1％ TFA(水中)，B＝0.1％ TFA(MeCN中)；温度：40℃；梯度(％B)：花费3分钟19-44％，然后花费8分钟44-49％，然后花费1分钟49-60％；流量：120mL/分)。
目标物质的纯度根据以下的分析条件的LC/MS(UV波长225nm)色谱的面积比而计算，为95.47％。
分析条件：保留时间＝5.94分钟；色谱柱：Kinetex EVO C18 2.6μm2.1x150mm，流动相：A＝0.025％ TFA(水中)，B＝0.025％ TFA(MeCN中)；温度：60℃；梯度(％Bconc)：花费7.15分钟20-60％，然后花费0.30分钟60-95％，然后花费1.55分钟95-95％；流量：0.5mL/分
ESI-MS(+)观测值m/z＝1172.48(M+2H)2+
实施例11基于各抗病毒活性测试的抗SARS-CoV-2活性的评价
在本实施例中，对于实施例10中合成的肽的一部分，与实施例4同样地测定及评价了抗病毒活性。在本测试中，使用了德尔塔株作为病毒株。将其结果示于表12。
[表12]
另外，对于实施例10中合成的肽的一部分，与实施例6同样地测定及评价了抗病毒活性。需要说明的是，在本测试中，使用了武汉株及德尔塔株作为病毒株。将其结果示于表13。
[表13]
根据表12及表13的结果表明，本发明的环状肽即使添加了接头，也对SARS-CoV-2(包含各种突变病毒株)具有抗病毒活性。
万一在本说明书中的表与序列表存在不一致的情况下，解释为表的记载是正确的。
序列表
<110> 肽爱德股份有限公司(PeptiAID Inc.)
国立感染症研究所所长代表的日本国(Japan as represented by NationalInstitute of Infectious Diseases)
<120> 肽及包含肽的组合物
<130> FA1745-22027
<150> JP 2021-047773
<151> 2021-03-22
<150> JP 2021-192510
<151> 2021-11-26
<160> 218
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示Ala, Glu, N-甲基-丙氨酸或N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基氨基酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示Ser或α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示氨基酸具有未取代或取代的芳香环的支链
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示任意氨基酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示氨基酸具有未取代或取代的芳香环的支链
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示任意氨基酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示任意碱性氨基酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<400> 1
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Cys
1 5 10
<210> 2
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 2
Xaa Xaa Ser Xaa Tyr Ser Tyr Tyr Arg Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 3
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 酰胺化
<400> 3
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys
1 5 10
<210> 4
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 酰胺化
<400> 4
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys
1 5 10
<210> 5
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 酰胺化
<400> 5
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys
1 5 10
<210> 6
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 酰胺化
<400> 6
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys
1 5 10
<210> 7
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 酰胺化
<400> 7
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys
1 5 10
<210> 8
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 酰胺化
<400> 8
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Cys
1 5 10
<210> 9
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 酰胺化
<400> 9
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Cys
1 5 10
<210> 10
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 酰胺化
<400> 10
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Ala Xaa Xaa Cys
1 5 10
<210> 11
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 酰胺化
<400> 11
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Ala Xaa Xaa Cys
1 5 10
<210> 12
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 酰胺化
<400> 12
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys
1 5 10
<210> 13
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 酰胺化
<400> 13
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Ala Xaa Xaa Cys
1 5 10
<210> 14
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 酰胺化
<400> 14
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Ala Xaa Xaa Cys
1 5 10
<210> 15
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示L-α,γ-二氨基丁酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 15
Xaa Xaa Ser Xaa Tyr Xaa Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 16
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-α,β-二氨基丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 16
Xaa Xaa Ser Xaa Tyr Xaa Tyr Tyr Glu Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 17
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基庚酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 17
Xaa Xaa Ser Xaa Tyr Lys Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 18
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 18
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Ser Tyr Tyr Ala Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 19
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 19
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Ser Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 20
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 20
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Ser Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 21
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 21
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 22
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 22
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 23
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 23
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 24
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 24
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 25
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 25
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 26
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 26
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 27
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 27
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 28
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 28
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 29
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 29
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 30
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 30
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 31
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 31
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Ala Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 32
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 32
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Ala Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 33
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 33
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 34
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 34
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 35
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 35
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 36
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 36
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 37
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 37
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Ala Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 38
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 38
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Ala Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 39
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)丙酸d
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 39
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Ala Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 40
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 40
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 41
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 41
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 42
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 42
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 43
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 43
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 44
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 44
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 45
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 45
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 46
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 46
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 47
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 47
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 48
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 48
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Ala Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 49
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 49
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 50
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基- phenyl丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 50
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Ala Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 51
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 51
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 52
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 52
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 53
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 53
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Glu Tyr Xaa Ala Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 54
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 54
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Glu Tyr Xaa Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 55
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 55
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Glu Tyr Tyr Ala Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 56
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 56
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Glu Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 57
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 57
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Glu Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 58
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示3-吡啶基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 58
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Ser Tyr Xaa Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 59
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示3-吡啶基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 59
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Ser Tyr Xaa Ala Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 60
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 60
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Ser Tyr Xaa Ala Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 61
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 61
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Ser Tyr Xaa Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 62
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 62
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Ser Tyr Tyr Ala Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 63
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 63
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Ser Tyr Tyr Ala Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 64
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 64
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Ser Tyr Tyr Ala Lys Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 65
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 65
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Ser Tyr Tyr Ala Lys Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 66
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 66
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Ser Tyr Tyr Ala Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 67
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 67
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Ser Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 68
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 68
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Ser Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 69
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 69
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Ser Tyr Tyr Xaa Lys Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 70
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 70
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Ser Tyr Tyr Xaa Lys Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 71
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 71
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Ser Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 72
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 72
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Ser Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 73
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 73
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Ser Tyr Tyr Xaa Lys Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 74
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 74
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Ser Tyr Tyr Xaa Lys Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 75
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 75
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Ser Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 76
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-丝氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 76
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Ala Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 77
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-丝氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 77
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 78
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-丝氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 78
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Ala Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 79
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-丝氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 79
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 80
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-丝氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 80
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 81
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 81
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Ala Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 82
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 82
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 83
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 83
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Ala Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 84
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 84
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Ala Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 85
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 85
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Ala Lys Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 86
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 86
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Ala Lys Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 87
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 87
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 88
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 88
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 89
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 89
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Lys Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 90
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 90
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Lys Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 91
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 91
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 92
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 92
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 93
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 93
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Lys Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 94
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 94
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Lys Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 95
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 95
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Ala Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 96
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 96
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 97
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示3-吡啶基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 97
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Ala Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 98
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示3-吡啶基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 98
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 99
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 99
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 100
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 100
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Lys Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 101
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 101
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 102
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 102
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 103
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 103
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 104
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 104
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Lys Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 105
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 105
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 106
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 106
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 107
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸e
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 107
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Tyr Xaa Ala Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 108
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 108
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Tyr Xaa Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 109
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 109
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Tyr Tyr Ala Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 110
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 110
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 111
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 111
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 112
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 112
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 113
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 113
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Lys Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 114
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 114
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 115
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示β-(1-萘基)-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 115
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 116
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 116
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Ala Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 117
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 117
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Ala Lys Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 118
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 118
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Ala Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 119
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 119
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 120
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 120
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Lys Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 121
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 121
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 122
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 122
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 123
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 123
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Lys Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 124
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 124
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 125
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 125
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 126
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 126
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 127
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 用于RT-PCR的引物
<400> 127
acaggtacgt taatagttaa tagcgt 26
<210> 128
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 用于RT-PCR的引物
<400> 128
atattgcagc agtacgcaca ca 22
<210> 129
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> probe
<400> 129
acactagcca tccttactgc gcttcg 26
<210> 130
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 用于RT-PCR的N-2正向引物
<400> 130
ttacaaacat tggccgcaaa 20
<210> 131
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 用于RT-PCR的N-2反向引物
<400> 131
gcgcgacatt ccgaagaa 18
<210> 132
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 132
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Ala Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 133
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 133
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Ala Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 134
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 134
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Ala Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 135
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 135
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Ala Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 136
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 136
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 137
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 137
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 138
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 138
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 139
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 139
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 140
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 140
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 141
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 141
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 142
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 142
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 143
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 143
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 144
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 144
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Lys Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 145
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 145
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 146
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 146
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 147
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 147
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 148
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 148
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 149
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示L-α,γ-二氨基丁酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 149
Xaa Xaa Ser Xaa Tyr Xaa Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 150
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示L-α,γ-二氨基丁酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 150
Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 151
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示L-α,γ-二氨基丁酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 151
Xaa Xaa Ser Xaa Tyr Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 152
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示L-α,γ-二氨基丁酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 152
Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 153
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 153
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 154
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 154
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 155
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 155
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 156
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 156
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 157
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 157
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 158
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 158
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 159
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 159
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 160
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 160
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 161
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 161
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 162
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 162
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 163
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 163
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 164
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 164
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 165
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示L-α,γ-二氨基丁酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 165
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 166
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示L-α,γ-二氨基丁酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 166
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 167
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示L-α,γ-二氨基丁酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 167
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 168
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示L-α,γ-二氨基丁酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 168
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 169
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示L-α,γ-二氨基丁酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 169
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Arg Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 170
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示L-α,γ-二氨基丁酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 170
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 171
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示L-α,γ-二氨基丁酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-精氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 171
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 172
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示L-α,γ-二氨基丁酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 172
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 173
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示4-氨基-1-(羧甲基)哌啶-4-羧酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 173
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 174
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-甘氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 174
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 175
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-D-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 175
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 176
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 176
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 177
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示3-吡啶基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 177
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 178
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示3-吡啶基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示
(S)-2-氨基-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 178
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 179
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示3-吡啶基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示
(S)-2-氨基-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-D-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 179
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 180
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示3-吡啶基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示
(S)-2-氨基-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-D-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (7)..(7)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(4-羟基-甲基苯基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 180
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 181
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示3-吡啶基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-D-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 181
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 182
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示3-吡啶基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-D-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (7)..(7)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(4-羟基-甲基苯基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 182
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 183
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示
(S)-2-氨基-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 183
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 184
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示
(S)-2-氨基-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-D-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 184
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 185
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示
(S)-2-氨基-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-D-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (7)..(7)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(4-羟基-甲基苯基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 185
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 186
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示
(S)-2-氨基-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基甘氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (7)..(7)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(4-羟基-甲基苯基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 186
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 187
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (7)..(7)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(4-羟基-甲基苯基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 187
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 188
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 188
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 189
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示3-吡啶基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示4-氨基-1-(羧甲基)哌啶-4-羧酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 189
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 190
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示3-吡啶基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示2-甲基-丝氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 190
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 191
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示3-吡啶基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-甘氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 191
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 192
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示3-吡啶基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-D-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 192
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 193
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示3-吡啶基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 193
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 194
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示3-吡啶基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 194
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 195
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示3-吡啶基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 195
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 196
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示
(S)-2-氨基-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示4-氨基-1-(羧甲基)哌啶-4-羧酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 196
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 197
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示
(S)-2-氨基-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示2-甲基-丝氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 197
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 198
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示
(S)-2-氨基-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-甘氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 198
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 199
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示
(S)-2-氨基-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-D-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 199
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 200
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示
(S)-2-氨基-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 200
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 201
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示
(S)-2-氨基-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 201
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 202
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示
(S)-2-氨基-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 202
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 203
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示2-甲基-丝氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示4-羧基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-3-(哌啶-4-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 203
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 204
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示3-吡啶基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示4-氨基-1-(羧甲基)哌啶-4-羧酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 204
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 205
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示3-吡啶基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示2-甲基-丝氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 205
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 206
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示3-吡啶基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-甘氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 206
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 207
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示3-吡啶基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-D-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 207
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 208
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示3-吡啶基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 208
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 209
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示3-吡啶基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 209
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 210
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示
(S)-2-氨基-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示4-氨基-1-(羧甲基)哌啶-4-羧酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 210
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 211
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示
(S)-2-氨基-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示2-甲基-丝氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 211
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 212
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示
(S)-2-氨基-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-甘氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 212
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 213
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示
(S)-2-氨基-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-D-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 213
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 214
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示
(S)-2-氨基-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 214
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 215
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示
(S)-2-氨基-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-丙酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 215
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 216
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示2-甲基-丝氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 216
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 217
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示N-甲基-D-天冬氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 217
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 218
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工肽
<220>
<221> 突变
<222> (1)..(1)
<223> Xaa表示N-甲基-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示N-甲基-L-去甲亮氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示α-甲基-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示4-氟-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示(S)-2-氨基-5-脲基戊酸
<220>
<221> 突变
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示D-赖氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示β-环己基-L-丙氨酸
<220>
<221> 突变
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-谷氨酸
<400> 218
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10

Claims (29)

1.一种肽，其包含以下的氨基酸序列：
MeA-MeF-S-Cha-Y-S-Y-Y-R-R-Cha-C(序列号2)，
或者，
在上述的氨基酸序列的选自第1位、第2位、第3位、第4位、第5位、第6位、第7位、第8位、第9位及第10位的氨基酸残基中的1-10个氨基酸残基中具有置换、添加、缺失或插入的氨基酸序列。
2.一种肽，其包含以下的氨基酸序列：
MeA-MeF-S-Cha-Y-S-Y-Y-R-R-Cha-C(序列号2)，
或者，
在上述的氨基酸序列的选自第1位、第2位、第3位、第5位、第6位、第8位、第9位及第10位的氨基酸残基中的1-8个氨基酸残基中具有置换、添加、缺失或插入的氨基酸序列。
3.一种肽，其包含以下的氨基酸序列：
X1-X2-X3-Cha-X4-X5-Y-X6-X7-X8-Cha-C(序列号1)，
其中，
X1为A、E、MeA或MeE；
X2为N-甲基氨基酸；
X3为S或Aib；
X4为在侧链具有非取代或取代的芳环的氨基酸；
X5为任意的氨基酸；
X6为在侧链具有非取代或取代的芳环的氨基酸；
X7为任意的氨基酸；
X8为任意的碱性氨基酸。
4.根据权利要求3所述的肽，其中，
X1为MeA或MeE。
5.根据权利要求3或4所述的肽，其中，
X2为MeF或MeNle。
6.根据权利要求3～5中任一项所述的肽，其中，
X4为非取代或取代的Y、或者非取代或取代的F。
7.根据权利要求3～6中任一项所述的肽，其中，
X4为Y或F4F。
8.根据权利要求3～7中任一项所述的肽，其中，
X5为任意的亲水性氨基酸或Aib、或者为经过了N-甲基化的任意的亲水性氨基酸或Aib。
9.根据权利要求3～8中任一项所述的肽，其中，
X5为Aib、E、K、S、dd、ddap、ds、MeE中的任意氨基酸。
10.根据权利要求3～9中任一项所述的肽，其中，
X6为非取代或取代的Y、或者非取代或取代的F。
11.根据权利要求3～10中任一项所述的肽，其中，
X6为Y、Yae、3Py、Nal1中的任意氨基酸。
12.根据权利要求3～11中任一项所述的肽，其中，
X7为A、Ahp、Cit、Dab、E、F4COO、K、R中的任意氨基酸。
13.根据权利要求3～12中任一项所述的肽，其中，
X8为K、R、A4p中的任意氨基酸。
14.根据权利要求1～13中任一项所述的肽，其在C末端进一步包含D-谷氨酸。
15.根据权利要求1～14中任一项所述的肽，其包含序列号2-126、132-234中的任一者所记载的氨基酸序列、或者由序列号2-126、132-234中的任一者所记载的氨基酸序列构成。
16.根据权利要求1～15中任一项所述的肽，其为环状肽。
17.根据权利要求16所述的肽，其具有经氯乙酰化后的氨基酸与所述肽中包含的半胱氨酸残基键合而成的环状结构。
18.根据权利要求1～17中任一项所述的肽，其进一步包含添加的氨基酸残基。
19.一种医药组合物，其包含权利要求1～17中任一项所述的肽。
20.根据权利要求19所述的医药组合物，其具有抗SARS-CoV-2病毒活性。
21.根据权利要求19或20所述的医药组合物，其用于冠状病毒感染症的预防或治疗。
22.根据权利要求19～21中任一项所述的医药组合物，其中，
冠状病毒感染症为COVID-19。
23.根据权利要求19～22中任一项所述的医药组合物，其包含权利要求1～17中任一项所述的肽的药学上允许的盐、或其溶剂化物。
24.一种用于诊断SARS-CoV-2病毒感染症的诊断用组合物，其包含权利要求1～17中任一项所述的肽。
25.根据权利要求19～23中任一项所述的医药组合物，其与用于冠状病毒感染症的预防或治疗的其它药剂组合使用。
26.根据权利要求25所述的医药组合物，其中，
用于冠状病毒感染症的预防或治疗的其它药剂选自瑞德西韦、卡斯瑞韦单抗与依米得韦单抗的组合药剂、以及莫努匹韦或其活性体。
27.根据权利要求25或26所述的医药组合物，其与用于冠状病毒感染症的预防或治疗的其它药剂同时给药。
28.一种组合剂，其包含权利要求1～17中任一项所述的肽、和用于冠状病毒感染症的预防或治疗的其它药剂。
29.一种与医药组合物组合使用的用于冠状病毒感染症的预防或治疗的其它药剂，其包含权利要求1～17中任一项所述的肽。
CN202280023795.0A 2021-03-22 2022-03-22 肽及包含肽的组合物 Pending CN117858889A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021-047773 2021-03-22
JP2021192510 2021-11-26
JP2021-192510 2021-11-26
PCT/JP2022/013180 WO2022202816A1 (ja) 2021-03-22 2022-03-22 ペプチド及びペプチドを含む組成物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117858889A true CN117858889A (zh) 2024-04-09

Family

ID=90543818

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280023795.0A Pending CN117858889A (zh) 2021-03-22 2022-03-22 肽及包含肽的组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117858889A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2022202816A1 (ja) ペプチド及びペプチドを含む組成物
EP2858661B1 (en) Stabilized antiviral fusion helices
CN108395471B (zh) 抑制MERS-CoV感染的多肽
US20240124529A1 (en) ANTIVIRAL STRUCTURALLY-STABILIZED SARS-CoV-2 PEPTIDES AND USES THEREOF
EP4139360A1 (en) Antiviral structurally-stabilized ace2 helix 1 peptides and uses thereof
US10632187B2 (en) Hemagglutinin-binding peptide
CN117858889A (zh) 肽及包含肽的组合物
WO2020171028A1 (ja) ヘマグルチニン結合ペプチド
WO2023054712A1 (ja) ペプチド
KR20240082377A (ko) 펩티드
CN117677628A (zh) Ghr结合未决肽及包含所述肽的组合物
JP2001525335A (ja) 骨格環状化ペプチド類似体による核への輸送の阻害
KR20240052851A (ko) 항바이러스성의 구조적으로 스테이플링된 SARS-CoV-2 펩티드-콜레스테롤 접합체 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination