CN117849158B - 基于微采样探针的直接电离质谱分析系统 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于微采样探针的直接电离质谱分析系统，包括微采样探针、解吸附单元和质谱检测单元；其中，微采样探针包括金属探针和固定在金属探针的一端外周上的分离材料薄膜，分离材料薄膜用于富集生物体液样品中的目标分析物；解吸附单元用于可拆卸地固定微采样探针，解吸目标分析物，获得解吸溶液；质谱检测单元包括用于与解吸附单元固定连接的进样端，质谱检测单元用于对目标分析物进行定性定量分析。本发明操作流程简单、操作方便、耗时少、基质效应小、电离效率高、特异性强、灵敏度高、重复性好，可用于复杂基质如全血中低浓度药物的定性定量分析。
Description
技术领域
本发明属于材料和微量分析技术领域，具体涉及一种基于微采样探针的直接电离质谱分析系统。
背景技术
随着我国临床药学的快速发展，治疗药物监测（TDM）已成为指导临床合理用药的重要工具，受到广泛关。通过监测患者生物体液(包括全血、血清、血浆或尿液等)中药物及活性代谢产物的浓度，结合药动学及药效学基本理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，从而实现最佳的治疗效果，保证药物治疗的有效性和安全性。需要进行TDM的药物主要包括以下情况：治疗指数低、安全范围窄、毒性大；药动学个体差异大；需长期服用；联合用药时会发生相互作用而致血药浓度变化。目前需要进行TDM的药物主要包括免疫抑制剂、抗菌药物、抗肿瘤药物、抗精神病药物及麻醉药等。
为了有效地实施TDM，需要准确和复杂的分析方法。目前应用于TDM最广的两类方法是色谱分析法和免疫分析法。免疫法专属性相对较差，不能同时测定多种药物，检测通量低；而且存在药物代谢物的交叉反应，导致方法结果差异性较大，因此，在临床和TDM方面可靠性差。色谱法中液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS)是药物监测领域的金标准，具有高灵敏度、高准确性、特异强等优点，已广泛用于生物样本中药物的定量分析。但由于LC-MS/MS前处理操作复杂，效率低，色谱分析时间长等局限，不利于实现快速监测药物浓度，从而无法及时向医生提供病人血药浓度信息。
近几年来，原位电离技术快速发展，具有无需复杂的样品预处理和长时间的色谱分析，提升了药物分析的速度，缩短了分析周期的特点，国内外已经有利用原位电离技术用于检测药物浓度的报道。但因基质效应大，电离效率低等缺点，对生物样品中低浓度药物如他克莫司的定量能力差，不利于广泛应用于药物监测领域。
因此需要开发新的原位电离技术，结合质谱仪，解决目前原位电离技术存在的问题，简化样品前处理过程，降低检测过程中基质效应大等问题，提高药物检测的灵敏度和准确度，以更好地应用于药物监测领域。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种基于微采样探针的直接电离质谱分析系统，操作流程简单、操作方便、耗时少、基质效应小、电离效率高、特异性强、灵敏度高重复性好，可用于复杂基质如全血中低浓度药物的定量及定性分析。
微采样探针，所述微采样探针包括金属探针和固定在所述金属探针的一端外周上的分离材料薄膜，所述分离材料薄膜用于富集生物体液样品中的目标分析物；
解吸附单元，所述解吸附单元用于可拆卸地固定所述微采样探针，解吸所述目标分析物，获得解吸溶液；
质谱检测单元，所述质谱检测单元包括用于与所述解吸附单元固定连接的进样端，所述质谱检测单元用于对所述目标分析物进行定性定量分析。
根据本发明实施例的基于微采样探针的直接电离质谱分析系统，操作流程包括如下步骤：
萃取：将所述微采样探针的带有所述分离材料薄膜的一端插入含有目标分析物的生物体液样品的离心管中，使所述分离材料薄膜浸没在生物体液样品液面以下，进行搅拌萃取，富集目标分析物。采用所述微采样探针只需要几分钟就可以快速萃取生物体液样品中的目标分析物，富集目标分析物效率高，基质效应小。
清洗：取出萃取后的所述微采样探针，对所述微采样探针进行清洗，例如放在清洗溶液中清洗30秒，除去粘附在所述微采样探针上的基质成分，进一步降低基质效应。
解吸：将所述微采样探针插入装有解吸剂的所述解吸附单元中并与所述解吸附单元固定，进行动态解吸例如动态解吸1分钟，获得解吸溶液；
质谱分析：对所述金属探针施加电压，解吸溶液在纳喷玻璃管尖端形成电喷雾，电喷雾经所述进样端进入质谱检测单元进行质谱分析，得到目标分析物的化学分子信息，实现对目标分析物的定性及定量分析，完成相应的分析检测。由于通过上述萃取和清洗步骤后，目标分析物周围的基质被去除，基质效应小，可以提高电离效率和质谱分析灵敏度，提高了目标分析物质谱检测的准确性。
本发明实施例的基于微采样探针的直接电离质谱分析系统，具有如下的优势：一是通过所述微采样探针可以富集生物体液样品中的目标分析物，可同时萃取生物体液中的多种目标分析物，富集效果好，基质效应小，富集速度快。二是操作便捷、快速，实验证明，本发明实施例的基于微采样探针的直接电离质谱分析系统可快速得到测试结果；三是特异性强、灵敏度高、重复性好，可用于多种药物同时快速检测，能满足药物快速分析的需求，与LC-MS/MS相比，简化了质谱分析的样品前处理过程，样本用量少，操作简单、时间成本大幅减少，可大大降低检测成本。
在一些实施例中，所述分离材料薄膜中的分离材料通过高分子材料固定在所述金属探针的一端外周上，所述分离材料大部分暴露于所述高分子材料外。
在一些实施例中，所述分离材料的形状呈球体或类球体状。
在一些实施例中，所述分离材料包括十八烷基硅烷键合硅胶填料、辛基硅胶填料、亲水亲脂平衡填料、亲水作用色谱填料、苯基硅烷键合硅胶填料、硅胶填料、氨基键合改性硅胶填料、氰基键合硅胶填料、石墨烯材料、UiO-66、ZIF-8的至少一种。
在一些实施例中，所述分离材料的粒径为5~75μm。
在一些实施例中，所述高分子材料包括聚丙烯腈、聚偏二氟乙烯、中性硅酮胶、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯酸、氰基丙烯酸酯环氧树脂的至少一种。
在一些实施例中，所述分离材料和所述高分子材料形成的整体膜层的平均厚度在10~100μm。
在一些实施例中，所述金属探针的外径为0.1~1mm。
在一些实施例中，所述微采样探针可用于复杂基质如全血样品中。
在一些实施例中，所述微采样探针能应用于纳升电喷雾源中。
在一些实施例中，所述微采样探针的制作步骤包括：
S1：制备金属探针，所述金属探针的一端外周面为蚀刻面；
S2：配置高分子材料溶液；
S3：将所述金属探针的一端插入所述高分子材料溶液中，抽出后，使所述金属探针绕自身轴线转动，使所述金属探针的一端外周面上形成具有厚度均匀的高分子材料薄膜，再将高分子材料薄膜浸没于分离材料中，再使所述金属探针绕自身轴线转动，并冷却，在所述金属探针的一外周面固定上一层厚度均一的分离材料薄膜；
S4：对分离材料和高分子材料形成的薄膜进行固化。
在一些实施例中，所述解吸附单元包括纳喷玻璃管，所述纳喷玻璃管的大小根据所述金属探针的大小更改，所述纳喷玻璃管的一端为尖端，所述尖端的孔径为1~5μm，所述纳喷玻璃管中盛装有用于解吸所述目标分析物的解吸剂；所述微采样探针完成采集后插入所述纳喷玻璃管中，以使所述解吸剂解吸所述微采样探针上的所述目标分析物；对所述金属探针施加电压后，在所述纳喷玻璃管的尖端形成电喷雾。
在一些实施例中，所述微采样探针还包括第一固定块，所述金属探针的另一端固定在所述第一固定块上；所述解吸附单元还包括基座和第二固定块，所述第二固定块可拆卸地固定在所述基座上，所述纳喷玻璃管夹固在所述第二固定块和所述基座之间，所述第一固定块可拆卸地固定在所述基座上且所述微采样探针的另一端插入所述纳喷玻璃管中。
在一些实施例中，所述目标分析物包括免疫抑制剂、抗真菌药、麻醉药、抗癫痫药物、抗逆转录病毒药物、抗精神病药物、抗肿瘤药物中的至少一种。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1a为本发明实施例中的微采样探针与解吸附单元的爆炸图；
图1b为本发明实施例中的基于微采样探针的直接电离质谱分析系统的结构示意图；
图2为本发明实施例中的微采样探针的制作流程图；
图3为本发明实施例中，十八烷基硅烷键合硅胶填料固定前后的电镜图；
图4为本发明实施例中，苯基硅烷键合硅胶填料固定后的电镜图；
图5为本发明实施例中，免疫抑制剂定量实验流程图；
图6为本发明实施例中，他克莫司质谱图；
图7为本发明实施例中，环孢霉素A质谱图；
图8为本发明实施例中，依维莫司质谱图；
图9为本发明实施例中，霉酚酸质谱图；
图10为本发明实施例中，他克莫司标准曲线，线性范围：1~50ng/mL；
图11为本发明实施例中，环孢霉素A标准曲线，线性范围：25~1000ng/mL;
图12为本发明实施例中，依维莫司标准曲线，线性范围：1~50ng/mL；
图13为本发明实施例中，霉酚酸标准曲线，线性范围：0.5~10μg/mL；
图14为本发明实施例中，伏立康唑质谱图；
图15为本发明实施例中，伏立康唑标准曲线，线性范围：0.2~20μg/mL。
附图标记：
微采样探针1；金属探针101；分离材料薄膜102；第一固定块103；导轨1031；解吸附单元2；纳喷玻璃管201；基座202；导槽2021；第二固定块203；进样端3。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
下面结合图1a至图15来描述本发明实施例基于微采样探针的直接电离质谱分析系统。
如图1a、图1b和图5所示，根据本发明实施例的基于微采样探针的直接电离质谱分析系统，包括微采样探针1、解吸附单元2和质谱检测单元。
其中，微采样探针1包括金属探针101和固定在金属探针101的一端外周上的分离材料薄膜102，分离材料薄膜102用于富集生物体液样品中的目标分析物。具体的，分离材料薄膜102的分离材料为亲/疏水性材料，能够从生物体液样品中如全血、血浆、血清、唾液、尿液、泪液等复杂基质中将目标分析物如药物萃取出来，能够同时抓取多种目标分析物，去除将目标分析物周围的基质成分如蛋白、细胞，降低基质效应。对于含低浓度目标分析物的生物体液样品而言，该微采样探针1亦能够很好且快速地萃取出目标分析物。在使用微采样探针1富集生物体液中目标分析物时，将微采样探针1的带有分离材料薄膜102的一端插入含有目标分析物的生物体液样品的离心管中，使分离材料薄膜102浸没在生物体液样品液面以下，并且使微采样探针1的另一端处于生物体液样品液面以上，搅拌萃取几分钟，例如4分钟，富集目标分析物；然后取出微采样探针1，对微采样探针1进行清洗，除去粘附在微采样探针1上的蛋白、细胞等基质成分，例如，可将微采样探针1置于清洗溶液中清洗30秒，除去粘附在采样探针的蛋白、细胞等基质成分。由此，该微采样探针1只需要几分钟就可以快速萃取生物体液样品中的目标分析物，富集目标分析物效率高，基质效应小。
解吸附单元2用于可拆卸地固定微采样探针1，解吸目标分析物，获得解吸溶液。可以理解的是，由于解吸附单元2可拆卸地固定微采样探针1，当需要用微采样探针1富集目标分析物时，可以将微采样探针1拆卸下来，从生物体液样本中萃取目标分析物；当需要对微采样探针1上的目标分析物解吸时，将微采样探针1固定在解吸附单元2上，通过解吸附单元2解吸目标分析物，获得解吸溶液。
质谱检测单元包括用于与解吸附单元2固定连接的进样端3，质谱检测单元用于对目标分析物进行定性定量检测。也就是说，通过将解吸附单元2与质谱检测单元的进样端3固定，当固定在解吸附单元2上的微采样探针1上的目标分析物经解吸附单元2解吸而得到解吸溶液后，通过对金属探针101施加电压，使解吸溶液电离形成电喷雾，电喷雾直接经进样端3进入质谱检测单元中，质谱检测单元对目标分析物进行定性及定量检测，完成相应的分析检测。
根据本发明实施例的基于微采样探针的直接电离质谱分析系统，操作流程包括如下步骤（如图5所示）：
萃取：将微采样探针1的带有分离材料薄膜102的一端插入含有目标分析物的生物体液样品的离心管中，使分离材料薄膜102浸没在生物体液样品液面以下，进行搅拌萃取，富集目标分析物。采用该微采样探针1只需要几分钟就可以快速萃取生物体液样品中的目标分析物，富集目标分析物效率高，基质效应小。
清洗：取出萃取后的微采样探针1，对微采样探针1进行清洗，例如放在清洗溶液中清洗30秒，除去粘附在微采样探针1上的基质成分，进一步降低基质效应。
解吸：将微采样探针1插入装有解吸剂的解吸附单元2中并与解吸附单元2固定，进行动态解吸，例如动态解吸1分钟，获得解吸溶液；
质谱分析：对金属探针101施加电压，解吸溶液在纳喷玻璃管201尖端形成电喷雾，电喷雾经进样端3进入质谱检测单元进行质谱分析，得到目标分析物的化学分子信息，实现对目标分析物的定性及定量分析，完成相应的分析检测。由于通过上述萃取和清洗步骤后，目标分析物周围的基质被去除，基质效应小，可以提高电离效率和质谱分析灵敏度，提高了目标分析物质谱检测的准确性。
本发明实施例的基于微采样探针的直接电离质谱分析系统，具有如下的优势：一是通过微采样探针1可以富集生物体液样品中的目标分析物，可同时萃取生物体液中的多种目标分析物，富集效果好，基质效应小，富集速度快。二是操作便捷、快速，实验证明，本发明实施例的基于微采样探针的直接电离质谱分析系统可快速得到测试结果；三是特异性强，灵敏度高，重复性好，可用于多种药物同时快速检测，能满足药物快速分析的需求，与LC-MS/MS相比，简化了样品前处理过程，样本用量少，操作简单、时间成本大幅减少，可大大降低检测成本。
在一些实施例中，分离材料薄膜102中的分离材料通过高分子材料固定在金属探针101的一端外周上，分离材料大部分暴露于高分子材料外。可以理解的是，根据目标分析物的分析需求，要对分离材料进行固定，固定使分离材料被坚实牢固地固定在金属探针101上，以保证稳定地萃取到目标分析物。其中，固定即为金属探针101上粘附不同的高分子材料，以实现将分离材料牢固地固定在金属探针101上。
在一些实施例中，如图3和图4所示，分离材料的形状呈球体或类球体状。由此，分离材料的富集面积大，进而可以提升富集量和富集效率。
在一些实施例中，分离材料包括十八烷基硅烷键合硅胶填料、辛基硅胶填料、亲水亲脂平衡填料、亲水作用色谱填料、苯基硅烷键合硅胶填料、硅胶填料、氨基键合改性硅胶填料、氰基键合硅胶填料、石墨烯材料、UiO-66、ZIF-8的至少一种。其中，UiO-66为一种以Zr为金属中心，对苯二甲酸(H2BDC)为有机配体的刚性金属有机骨架材料，ZIF-8为沸石咪唑酯骨架材料。
在一些实施例中，分离材料的粒径为5~75μm。可以理解的是，分离材料的粒径需要根据金属探针101的外径和解吸附单元2中的纳喷玻璃管201的尖端孔径以及不同的应用场景进行适配选择，分离材料的粒径可以在5~75μm的范围之间进行选择，以达到好的质谱检测效果。
在一些实施例中，高分子材料包括聚丙烯腈、聚偏二氟乙烯、中性硅酮胶、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯酸、氰基丙烯酸酯环氧树脂的至少一种。可以理解的是，高分子材料将分离材料坚实牢固地固定在金属探针101上，可以根据不同的分离材料选择聚丙烯腈、聚偏二氟乙烯、中性硅酮胶、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯酸、氰基丙烯酸酯环氧树脂中的一种或多种。
在一些实施例中，分离材料和高分子材料形成的整体膜层的平均厚度在10~100μm。
在一些实施例中，金属探针101用于固定分离材料且具有导电性，金属探针101材质为不锈钢、铁、铜、铝、钨、铂、银等。
在一些实施例中，金属探针101的外径为0.1~1mm。可以理解的是，金属探针101的外径需要根据分离材料的粒径和解吸附单元2中的纳喷玻璃管201的尖端孔径进行适配选择，金属探针101的外径可以在0.1~1mm的范围之间进行选择。
在一些实施例中，微采样探针1适用于复杂基质的生物体液样品中，如全血、血浆、血清、唾液、尿液、泪液等复杂基质中。
在一些实施例中，微采样探针1能应用于纳升电喷雾源中。也就是说，微采样探针1可以单独作为纳升电喷雾源中组成部件，实现目标分析物的电离及进样。
在一些实施例中，如图2所示，微采样探针1的制作步骤包括：
S1：制备金属探针101，金属探针101的一端外周面为蚀刻面，蚀刻面比较粗糙，以便于牢固地固定高分子材料。
S2：配置高分子材料溶液。
S3：将金属探针101的一端插入高分子材料溶液中，抽出后，使金属探针101绕自身轴线转动，使金属探针101的一端外周面上形成具有厚度均匀的高分子材料薄膜，再将高分子材料薄膜浸没于分离材料中，再使金属探针101绕自身轴线转动，并冷却，在金属探针101的一端外周面固定上一层厚度均一的分离材料薄膜102。
S4：对步骤S3中的分离材料和高分子材料形成的薄膜进行固化，使得分离材料坚实牢固地固定在金属探针101上，获得微采样探针1。
下面针对微采样探针1的制作步骤给出一些具体的示例。
示例一（如图2所示）：
S10：将7cm长的不锈钢丝纤维一端置于3M盐酸溶液中刻蚀约30分钟，刻蚀长度为1cm，然后将不锈钢丝纤维在超纯水中浸泡、超声并烘干，获得金属探针101。
S20：将0.3g高分子材料-聚丙烯腈溶解在2mLN, N-二甲基甲酰胺溶液中加热到100℃溶解，涡旋2分钟后得到聚丙烯腈溶液，该聚丙烯腈溶液为高分子材料溶液。
S30：将金属探针101的带有蚀刻面的一端插入聚丙烯腈溶液中，抽出后，将金属探针101的另一端固定在转子上，使金属探针101绕自身轴线以一定速率转动，使金属探针101的一端外周面上形成具有一定厚度且均匀的聚丙烯腈薄膜，取下金属探针101，再将聚丙烯腈薄膜多次重复浸没于十八烷基硅烷键合硅胶填料中，该十八烷基硅烷键合硅胶填料为分离材料，再将金属探针101的另一端固定在转子上，使金属探针101绕自身轴线以一定速率转动，并冷却，由此，实现了在金属探针101的一端外周面上固定一层厚度均一的十八烷基硅烷键合硅胶填料薄层，该十八烷基硅烷键合硅胶填料薄层为分离材料薄膜102，分离材料薄膜102中的分离材料一部分嵌在高分子材料中，大部分暴露于高分子材料表面。
S40：将步骤S30固定有粒径为40~75μm十八烷基硅烷键合硅胶填料的金属探针101置于100℃的烘箱中，置于100℃的烘箱中固化6小时，获得微采样探针1。
用扫描电镜表征以上方法制备的微萃取探针的微观形貌，如图3所示。
示例二：
示例二与示例一制备方法相同，不同之处在于：高分子材料为聚偏二氟乙烯膜，分离材料为50μm的苯基硅烷键合硅胶填料。
用扫描电镜表征示例二方法制备的微采样探针1的微观形貌，如图4所示。
在一些实施例中，如图1a和图1b所示，解吸附单元2包括纳喷玻璃管201，纳喷玻璃管201可以为硼硅酸盐玻璃管制备的纳喷玻璃管201，纳喷玻璃管201的大小根据金属探针101的大小更改，纳喷玻璃管201的一端为尖端，该尖端可以使用拉针仪将原纳喷玻璃管201的一端拉制而成，尖端的孔径为1~5μm，纳喷玻璃管201中盛装有用于解吸目标分析物的解吸剂；微采样探针1完成采集后插入纳喷玻璃管201中，以使解吸剂解吸微采样探针1上的目标分析物；对金属探针101施加电压后，在纳喷玻璃管201的尖端形成电喷雾。
在一些实施例中，解吸剂包括乙腈、甲醇、乙醇等有机溶剂，解吸剂可以根据目标分析物来选择。
在一些实施例中，如图1a和图1b所示，微采样探针1还包括第一固定块103，金属探针101的另一端固定在第一固定块103上；解吸附单元2还包括基座202和第二固定块203，第二固定块203可拆卸地固定在基座202上，纳喷玻璃管201夹固在第二固定块203和基座202之间，第一固定块103可拆卸地固定在基座202上且微采样探针1的另一端插入纳喷玻璃管201中。
在一些实施例中，如图1a和图1b所示，第二固定块203和基座202彼此相对的表面上具有凹槽，纳喷玻璃管201适配地位于第二固定块203的凹槽和基座202的凹槽中。
在一些实施例中，如图1a和图1b所示，基座202上设有导槽2021，第一固定块103上设有导轨1031，导轨1031与导槽2021配合，方便微采样探针1与解吸附单元2之间组装安装。
在一些实施例中,目标分析物包括免疫抑制剂、抗真菌药、麻醉药、抗癫痫药物、抗逆转录病毒药物、抗精神病药物、抗肿瘤药物等药物中的至少一种。也就是说，本发明实施例的基于微采样探针的直接电离质谱分析系统可以检测生物体液样品中的免疫抑制剂、抗真菌药、麻醉药、抗癫痫药物、抗逆转录病毒药物、抗精神病药物、抗肿瘤药物了类药物，能够检测的药物种类多，可以检测生物体液中的一种药物或多种药物。
在一些实施例中，质谱检测单元为小型线性离子阱质谱仪或能进行碰撞诱导碎裂的质谱仪。其中，小型线性离子阱质谱仪可以进行即时现场检测，携带方便，且在定量分析方面，可通过在解吸溶液中添加内标物实现对目标分析物成分的定量检测；能进行碰撞诱导碎裂的质谱仪可以进行二级质谱检测。
示例三：
下面给出一种基于上述示例一中制备的十八烷基硅烷键合硅胶填料包覆的微萃取探针应用于全血中免疫抑制剂、他克莫司、环孢霉素A、依维莫司、和霉酚酸的定量分析，操作流程可以参照图5所示步骤进行：
S100：进行标准品的制备，采用甲醇配置免疫抑制剂标准溶液。
S200：加标全血样品的制备，将他克莫司、环孢霉素A、依维莫司、和霉酚酸标准溶液加入空白全血中，标准溶液:空白全血（v/v，5:95）。
S300：待测样品的配置，将100μL加标全血样品至于0.5mL离心管中，加入0.1mol/L硫酸锌溶液100μL，混匀1分钟，再加含有他克莫司、环孢霉素A、依维莫司和霉酚酸内标溶液100μL，混匀0.5分钟。
S400：将微采样探针1的一端插入含有他克莫司、环孢霉素A、依维莫司和霉酚酸的全血溶液的离心管中，使分离材料薄膜102层浸入离心管内的全血溶液中，另一部分在处于全血溶液液面以上，搅拌萃取4分钟，富集目标分析物。
S500：清洗：将微采样探针1的一端置于清洗溶液中，清洗30秒，除去粘附在采样探针的蛋白、细胞等基质成分。
S600：解吸：将微采样探针1插入装有10μL溶剂（如乙腈）的纳喷玻璃管201中，动态解吸1分钟，获得解吸溶液；
S700：质谱分析：对金属探针101施加电压，解吸溶液形成电喷雾，进入质谱检测单元中进行质谱分析，得到他克莫司、环孢霉素A、依维莫司和霉酚酸的化学分子信息，如图6（他克莫司）、图7（环孢霉素A）、图8（依维莫司）和图9（霉酚酸）。
通过该操作流程实现了在全血中他克莫司、环孢霉素A、依维莫司和霉酚酸的检测限分别为0.5ng/mL、10ng/mL、0.5ng/mL、100ng/mL，线性范围分别为1~50ng/mL（图10）、25~1000ng/mL（图11）、1~50ng/mL（图12）和0.5~10μg/mL（图13），精密度RSD＜15%。
示例四：
下面给出一种基于示例二中制备的苯基硅烷键合硅胶填料微萃取探针应用于全血中抗真菌药的定量分析，实验流程和示例三基本一致，区别在于100μL的0.1mol/L硫酸锌溶液更换为100μL的水溶液。
伏立康唑的质谱图如14所示，通过该操作流程实现了在全血中伏立康唑的检测限分别为50ng/mL，线性范围分别为0.2~20μg/mL（图15），精密度RSD＜15%。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示意性实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (8)
1.一种基于微采样探针的直接电离质谱分析系统，其特征在于，包括：
微采样探针，所述微采样探针包括金属探针和固定在所述金属探针的一端外周上的分离材料薄膜，所述分离材料薄膜用于富集生物体液样品中的目标分析物；所述目标分析物为免疫抑制剂和抗真菌药中的至少一种；
解吸附单元，所述解吸附单元用于可拆卸地固定所述微采样探针，解吸所述目标分析物，获得解吸溶液；
质谱检测单元，所述质谱检测单元包括用于与所述解吸附单元固定连接的进样端，所述质谱检测单元用于对所述目标分析物进行定性定量分析；
所述分离材料薄膜中的分离材料通过高分子材料固定在所述金属探针的一端外周上，所述分离材料大部分暴露于所述高分子材料外；所述分离材料包括十八烷基硅烷键合硅胶填料、辛基硅胶填料、亲水亲脂平衡填料、亲水作用色谱填料、苯基硅烷键合硅胶填料、硅胶填料、氨基键合改性硅胶填料、氰基键合硅胶填料、石墨烯材料、UiO-66、ZIF-8的至少一种；所述分离材料的形状呈球体或类球体状；所述分离材料的粒径为5~75μm；
所述微采样探针还包括第一固定块，所述金属探针的另一端固定在所述第一固定块上；所述解吸附单元包括纳喷玻璃管、基座和第二固定块，所述纳喷玻璃管的大小根据所述金属探针的大小更改，所述纳喷玻璃管的一端为尖端，所述尖端的孔径为1~5μm，所述纳喷玻璃管中盛装有用于解吸所述目标分析物的解吸剂；所述第二固定块可拆卸地固定在所述基座上，所述纳喷玻璃管夹固在所述第二固定块和所述基座之间，所述第一固定块可拆卸地固定在所述基座上且所述微采样探针的另一端插入所述纳喷玻璃管中；所述第二固定块和所述基座彼此相对的表面上具有凹槽，所述纳喷玻璃管适配地位于所述第二固定块的凹槽和所述基座的凹槽中；所述基座上设有导槽，所述第一固定块上设有导轨，所述导轨与所述导槽配合。
2.根据权利要求1所述的基于微采样探针的直接电离质谱分析系统，其特征在于，所述高分子材料包括聚丙烯腈、聚偏二氟乙烯、中性硅酮胶、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯酸、氰基丙烯酸酯环氧树脂的至少一种。
3.根据权利要求1所述的基于微采样探针的直接电离质谱分析系统，其特征在于，所述分离材料和所述高分子材料形成的整体膜层的平均厚度在10~100μm。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的基于微采样探针的直接电离质谱分析系统，其特征在于，所述金属探针的外径为0.1~1mm。
5.根据权利要求1-3中任意一项所述的基于微采样探针的直接电离质谱分析系统，其特征在于，所述微采样探针可用于复杂基质样品中。
6.根据权利要求1-3中任意一项所述的基于微采样探针的直接电离质谱分析系统，其特征在于，所述微采样探针能应用于纳升电喷雾源中。
7.根据权利要求1-3中任意一项所述的基于微采样探针的直接电离质谱分析系统，其特征在于，所述微采样探针的制作步骤包括：
S1：制备金属探针，所述金属探针的一端外周面为蚀刻面；
S2：配置高分子材料溶液；
S3：将所述金属探针的一端插入所述高分子材料溶液中，抽出后，使所述金属探针绕自身轴线转动，使所述金属探针的一端外周面上形成具有厚度均匀的高分子材料薄膜，再将高分子材料薄膜浸没于分离材料中，再使所述金属探针绕自身轴线转动，并冷却，在所述金属探针的一外周面固定上一层厚度均一的分离材料薄膜；
S4：对分离材料和高分子材料形成的薄膜进行固化。
8.根据权利要求1-3中任意一项所述的基于微采样探针的直接电离质谱分析系统，其特征在于，所述微采样探针完成采集后插入所述纳喷玻璃管中，以使所述解吸剂解吸所述微采样探针上的所述目标分析物；对所述金属探针施加电压后，在所述纳喷玻璃管的尖端形成电喷雾。
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