CN117839058A - 一种用于经皮给药的超声复合可溶性中空微针的装置 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于经皮给药的超声复合可溶性中空微针的装置，包括给药治疗机构和控制器；其中，所述给药治疗机构包括药仓、超声组件和中空可溶性微针，药仓形成为底面和顶面均敞口的筒状，超声组件安装与药仓内并与控制器信号连接，中空可溶性微针设置于药仓底部，其针尖朝向远离超声组件的方向；超声组件控制中空可溶性微针向其针尖延伸方向移动；药剂填充于超声组件与中空可溶性微针之间。本发明的经皮给药的超声复合可溶性中空微针的装置，能实现大分子药物给药，且给药剂量大，还能实现药物的快速高浓度渗透。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械技术领域，特别涉及一种用于经皮给药的超声复合可溶性中空微针的装置。
背景技术
经皮给药(transdermal drug delivery,TDD)是将药物或生物化合物输送到人体的一种给药方式，其可以避免药物口服时的肝脏“首过效应“和胃肠道灭活，而且可以降低药物对于肠胃和肝脏的毒副作用，还可以避免传统注射给药可能对患者造成的针头恐惧，尤其是对于需要长期给药的患者，经皮给药更简单快捷，且能实现局部给药，避免全身给药可能产生的副作用。
现有技术中，经皮给药可通过微针实现，如固体微针、涂层微针和可溶解实心微针，但目前主要实现的是小分子低剂量给药(例如水杨酸、尼古丁等小分子药物)，且给药剂量较小；，如涂层微针的载药量约1mg的药物；尽管微针可以穿透皮肤屏障(角质层)，但仍很大程度上取决于生物制剂被动扩散到皮肤中。这使得大剂量给药变得困难，并且大部分剂量可能会在皮肤表面损失，只有一小部分给药剂量进入皮下。并且，应用时间和无法监测剂量输送限制了微针技术的临床应用。
另外，由于皮肤的屏障作用限制了大多数药物的经皮吸收，因此，现有技术中发展出了多种促进药物透皮吸收的方法，如药物结构改造、制备透皮前体药物等化学促渗法，再如离子导入技术、超声波导入技术等物理促渗法等，但促渗的技术效果有限，例如，现有技术中的超声给药，主要利用的是热效应或空泡效应，其超声频率不低于1MHz，一般为1-3MHz；热效应的原理是通过加热给药处组织，使给药处细胞更活跃，血液循环加快，从而实现相较于被动渗透稍快稍高的给药量，但无法实现大分子大剂量的给药；而空泡效应的产生极为苛刻，包括但不限于受超声换能器与皮肤的间距影响，受药物性质(包括密度，声阻抗等)的影响，受不同皮肤厚度硬度的影响，且空泡效应着重于在皮肤上创建通道，但未对高效促渗做优化，因此，促进大剂量给药的效果有限。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种经皮给药的超声复合可溶性中空微针的装置，能实现大分子药物给药，且能实现大剂量给药，超声促渗效果好。
为解决上述技术问题，本发明提供的一种用于经皮给药的超声复合可溶性中空微针的装置，包括给药治疗机构和控制器；
所述给药治疗机构包括：
药仓，其形成为底面和顶面均敞口的筒状；
超声组件，其安装于所述药仓的内部，所述超声组件与所述控制器信号连接；
中空可溶性微针，其设置于所述药仓的底部，并密封所述药仓的底面敞口，且所述中空可溶性微针的针尖朝向远离所述超声组件的方向；
所述超声组件控制所述中空可溶性微针向其针尖延伸方向移动；
药剂填充于所述药仓的被密封的顶面和底面之间。
较佳地，所述超声组件包括组件壳体以及设置于所述组件壳体内的超声换能器，所述超声换能器至少底部的侧壁与所述组件壳体的内侧壁密封接触，所述组件壳体形成为顶部和/或底部敞口的筒状，所述超声换能器相对于所述组件壳体的内侧壁沿所述组件壳体的轴向移动以控制所述中空可溶性微针移动；
所述组件壳体的顶面沿周向形成有凸缘，所述凸缘与所述药仓的顶端配合安装，所述组件壳体延伸至所述药仓的内部；
所述组件壳体的底面与所述中空可溶性微针的间距小于所述组件壳体的外侧壁与所述药仓内侧壁之间的间距。
较佳地，所述超声组件还包括按压器，所述按压器连接于所述超声换能器的顶面；
对所述按压器施加压力时，所述按压器移动带动所述超声换能器移动。
较佳地，所述按压器与所述超声换能器之间设置有弹簧，所述弹簧处于非拉伸状态。
较佳地，所述超声换能器包括电源电路组件和压电陶瓷片，所述电源电路组件与所述压电陶瓷片信号连接。
较佳地，所述药仓和/或所述组件壳体安装有温度传感器以用于监控所述药剂的温度，所述温度传感器与所述控制器信号连接；
所述药仓和/或所述组件壳体安装有液面感应器以用于监控所述药剂的高度，所述液面感应器与所述控制器信号连接。
较佳地，所述药仓的底面设置有周向环绕其底面的垫圈，所述垫圈的底面超出所述药仓的底端的端面；
所述中空可溶性微针的针尖尖端不超出所述垫圈的底面。
较佳地，所述给药治疗机构连接有绑带。
本发明通过提供一种经皮给药的超声复合可溶性中空微针的装置，其通过中空可溶性微针在皮肤建立的通道可实现大分子药物的给药；其通过超声换能组件产生向于皮肤的超声波，并利用该超声波的初级声辐射力促进药剂的快速高浓度渗透，且给药剂量大；另外，本发明的药剂填充于药仓内，药剂的填充量可视药仓容纳的药剂的量而定，不受传统技术的微针载药量的约束，为大剂量给药创造了客观可行性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面对本发明所需要使用的附图作简单的介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明用于经皮给药的超声复合可溶性中空微针的装置的示意图；
图2是本发明用于经皮给药的超声复合可溶性中空微针的装置的药仓、超声组件、药剂、中空可溶性微针和垫圈组装后的剖视图；
图3是本发明用于经皮给药的超声复合可溶性中空微针的装置的超声组件剖视图；
图4是本发明验证例一的体外透皮给药的给药部位纵切面结果；
图5是本发明验证例一的体外透皮给药冷冻切片机下纵切面结果；
图6是本发明验证例一的体外透皮给药5X显微镜下结果；
图7是本发明验证例一的体外透皮给药给药20分钟皮下观察结果；
图8是本发明验证例一的体外透皮给药给药40分钟皮下观察结果；
图9是本发明验证例一的体外透皮给药给药60分钟皮下观察结果。
图10是本发明验证对比例一中的体外透皮给药给药20分钟皮下观察结果；
图11是本发明验证对比例一中的体外透皮给药给药40分钟皮下观察结果；
图12是本发明验证对比例一中的体外透皮给药给药60分钟皮下观察结果；
图13是本发明验证例二和验证对比例一的体外透皮给药，药物释放量(mg/100ml)随时间的变化，其中“微针+被动渗透”为验证对比例一的实验结果，“微针+超声”是验证例二的实验结果；
图14是本发明验证对比例二的体外透皮给药，药物释放量(mg/100ml)随时间的变化，其中“微针+被动渗透”为采用验证对比例一的实验条件的实验结果，“微针+热效应”是采用验证对比例二实验条件的实验结果；
图15是本发明验证例三的体内透皮给药，血糖下降水平随时间的变化；
图中，1-控制器；2-药仓；3-超声组件；31-组件壳体；32-超声换能器；33-按压器；34-温度传感器；35-液面传感器；36-弹簧；321-电源电路组件；322-压点陶瓷片；4-中空可溶性微针；5-垫圈；6-绑带；7-药剂。
具体实施方式
下面将结合附图，对本发明中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
参考图1-3，示出了本发明的一种用于经皮给药的超声复合可溶性中空微针的装置，包括给药治疗机构和控制器；
所述给药治疗机构包括：
药仓，其形成为底面和顶面均敞口的筒状；
超声组件，其安装于所述药仓的内部，所述超声组件与所述控制器信号连接；
中空可溶性微针，其设置于所述药仓的底部，并密封所述药仓的底面敞口，且所述中空可溶性微针的针尖朝向远离所述超声组件的方向；
所述超声组件控制所述中空可溶性微针向其针尖延伸方向移动；
药剂填充于所述药仓的被密封的顶面和底面之间。
本发明中，经皮给药时，中空可溶性微针在超声组件的控制下移动并穿透角质层进入真皮层的血液循环，微针的中空结构成为药剂和皮肤深层之间的通道，由于微针的中空结构远大于大分子药物，因此，实现了大分子药物的给药，药剂通过该通道向皮肤深处渗透；另外，为了促进药剂的渗透，再通过控制器控制超声组件启动，产生法向于皮肤的超声波，其通过初级声辐射力将药物通过中空可溶性微针产生的皮肤通道压进皮肤组织内，促进药剂的快速高浓度渗透，由于初级声辐射力对药剂产生了挤压力，因此，实现了大剂量给药，本发明能实现15min的药物渗透深度达到2-3mm；优选本发明的超声频率不超过1MHz，更优选的超声频率为0.2-0.5MHz。另外，本发明中的超声还可以促进软组织和骨骼的恢复。需要说明的是，本发明中的控制器主要作用是控制超声的频率、模式和时长，其可以内置于装置中，通过控制面板操作，还可以是可移动设备(如智能手机)，通过无线通信技术信号连接后，在可移动设备端操作，此处可通过现有技术实现，不再赘述。需要说明的是，本发明中，药剂填充于药仓内，因此，药剂的填充量可视药仓容纳的药剂的量而定，不受传统技术的微针载药量的约束，进而能实现大剂量给药，例如，可以实现10-20ml的给药量，或者更大剂量的给药。
在一种具体的实施方式中，所述超声组件包括组件壳体以及设置于所述组件壳体内的超声换能器，所述超声换能器至少底部的侧壁与所述组件壳体的内侧壁密封接触，所述组件壳体形成为顶部和/或底部敞口的筒状，所述超声换能器相对于所述组件壳体的内侧壁沿所述组件壳体的轴向移动以控制所述中空可溶性微针移动；
所述组件壳体的顶面沿周向形成有凸缘，所述凸缘与所述药仓的顶端配合安装，所述组件壳体延伸至所述药仓的内部；
所述组件壳体的底面与所述中空可溶性微针的间距小于所述组件壳体的外侧壁与所述药仓内侧壁之间的间距。
该具体实施方式中，参考图2和图3，药剂主要填充于组件壳体的外侧壁与药仓的内侧壁之间，超声组件的底面与中空可溶性微针的间距较近以便于超声组件能对中空可溶性微针起到按压进而将其压入皮肤中的作用，因此，两者之间的药剂量较少，但给药过程中，填充于组件壳体的外侧壁与药仓的内侧壁之间的药剂会源源不断的补给于声组件的底面与中空可溶性微针的间。本发明中，超声换能器与组件壳体的内壁密封可滑动接触，例如，组件壳体形成为顶部和底部均敞口的筒状，超声换能器的外表面至少底部形成为活塞，或安装有活塞结构，或超声换能器整体作为活塞密封可滑动接触于组件壳体的内壁，密封接触是为了防止药剂泄漏，可滑动是为了将微针按压于皮肤内；不希望受此约束，还可以在组件壳体的内壁嵌设密封圈以实现与超声换能器的外表面密封可滑动接触的目的，此时，组件壳体形成为顶部和底部均敞口的筒状；不希望受此约束，组件壳体形成为仅顶部敞口，而底部安装有柔性密封垫以防止药剂进入组件壳体的内部，超声换能器对柔性密封垫施加按压力，柔性密封垫形变并对中空可溶性微针产生压力以将其压入皮肤内。本发明中，组件壳体通过凸缘与药仓的顶端配合固定安装于药仓，即，组件壳体相对于药仓是不可动的，仅超声换能器相对于组件壳体(药仓)移动，凸缘与药仓顶端的配合例如可以是凸缘与药仓卡扣连接或紧固件连接等。
在一种具体的实施方式中，参考图3，所述超声组件还包括按压器，所述按压器连接于所述超声换能器的顶面；对所述按压器施加压力时，所述按压器移动带动所述超声换能器移动。
该具体实施方式中，操作者通过按压按压器推动超声换能器沿组件壳体朝靠近皮肤的方向移动，进而超声换能器直接或间接将中空可溶性微针按压于皮肤；需要说明的是，超声换能器在按压器的按压作用下将中空可溶性微针按压入皮肤后，需要能恢复至初始位置，以便超声换能器的底面与中空可溶性微针之间具有可容纳药剂的空间，超声换能器恢复至初始位置的方法例如可以是：按压器的边缘固定于组件壳体的顶端周缘，按压器自身具有回弹性，按压器与超声换能器之间连接有弹簧，正常状态下，弹簧处于非压缩状态，操作者按压按压器时，按压器产生形变，并对超声换能器产生压力，此时，弹簧也被压缩，超声换能器滑动将中空可溶性微针压入皮肤，此过程中，弹簧始终处于被压缩状态，将中空可溶性微针按压至皮肤后，操作者停止按压按压器，按压器回弹恢复正常形状，由于此时超声换能器依然处于按压中空可溶性微针的位置处，因此，此时弹簧处于被拉伸状态，此时，弹簧对超声换能器产生拉力，拉力克服超声换能器与组件壳体之间的摩擦力以将超声换能器拉回至初始位置处，或至少拉至拉力等于摩擦力的位置处，此时，超声换能器与中空可溶性微针之间具有容纳药剂的空间，药剂再通过中空可溶性微针产生的通道，给药至所需位置处。
在一种具体的实施方式中，所述超声换能器包括电源电路组件和压电陶瓷片，所述电源电路组件与所述压电陶瓷片信号连接。本发明的超声换能器为现有技术，此处不再赘述，应用于本发明的超声换能器发出的超声频率至少包括1MHz以内的超声，优选为0.2MHz-0.5MHz。
在一种具体的实施方式中，所述药仓和/或所述组件壳体安装有温度传感器以用于监控所述药剂的温度，所述温度传感器与所述控制器信号连接；
所述药仓和/或所述组件壳体安装有液面感应器以用于监控所述药剂的高度，所述液面感应器与所述控制器信号连接。
该具体实施方式中，在超声的作用下，药剂的温度会有所升高，为了避免药剂的温度过高对患者造成不必要的伤害，优选在药仓和/或组件壳体内嵌设有温度传感器实现对药液温度的监控，当温度过高时，及时停止超声以及其他有助于降低药剂温度的措施，优选地，温度传感器尽量靠近皮肤方向设置；另外，还可以在药仓和/或组件壳体的侧壁设置液面传感器以对药剂的使用情况进行监控。
在一种具体的实施方式中，所述药仓的底面设置有周向环绕其底面的垫圈，所述垫圈的底面超出所述药仓的底端的端面；所述中空可溶性微针的针尖尖端不超出所述垫圈的底面。
该具体实施方式中，为了增加药仓底面与皮肤之间的密封性(防止药剂泄漏)以及避免在将中空可溶性微针按压入皮肤时压力过大对皮肤造成伤害，优选在药仓的底面的周向增设垫圈，垫圈可以是硅胶等可形变材料，密封性好，且皮肤触感好。
在一种具体的实施方式中，参考图1，所述给药治疗机构连接有绑带。可理解地，由于药剂的渗透需要一定的时间，优选增设绑带，将本发明的装置固定于待给药位置处以便于给药。
为了验证本发明的装置具有大分子量和大剂量透皮给药的技术效果，本发明提供如下验证试验：
验证例一体外透皮给药(中空可溶性微针+0.5MHz超声)
超声频率：0.5MHz；
中空可溶性微针：明胶微针；
模拟药物：Safranin O.番红染料(分子量：380.85Da)
皮下给药浓度：0.11(mg/100ml)在第60分钟，0.16(mg/100ml)在第90分钟；
透皮给药的结果如图4-9所示。图4示出了体外透皮给药的给药部位纵切面结果，可见药物(番红素染料)大量透过皮肤，渗透时间为30min；图5示出了体外透皮给药冷冻切片机下纵切面结果，可见药物通过微针通道渗透皮肤，渗透时间为20min；图6示出了体外透皮给药5X显微镜下结果，从图中可以看出，药物已经渗透至皮肤的真皮下层，皮下脂肪层和横纹肌层(微针的插入深度为真皮上层)；图7-9为体外透皮给药不同时间长度的渗透情况皮下观察结果，其中，图7为渗透20min的皮下观察结果，能观察到少量红点，说明药物通过微针通道到达并穿透大鼠皮下筋膜层；图8为渗透40min的皮下观察结果，能观察到红点周围颜色逐渐加深，说明药物持续通过微针建立的通道到达皮下；图9为渗透60分钟皮下观察结果，能观察到大量药物已穿透皮下脂肪层和筋膜层，说明已经透出皮肤。需要说明的是，在啮齿动物(皮肤松弛的哺乳动物)中，皮下脂肪层(真皮下层)和皮下筋膜层中间有一层横纹肌，这种肌肉层在人类和猪中不存在或很少存在。因此人类皮肤中(只需药物到达真皮下层)的药物渗透量会更大。作为对比，图13中还示出了验证药物释放量(mg/100ml)随时间的变化，可以看出，利用本发明超声复合可溶性中空微针的药物释放速度较微针加被动渗透更快，相同时间内，药物释放的剂量更大，可达2-3倍，适合大剂量给药，且起效快，可持续给药，持续给药的持续性好。
验证对比例一体外透皮给药(中空可溶性微针+被动渗透)
中空可溶性微针：明胶微针；
模拟药物：Safranin O.番红染料(分子量：380.85Da)
皮下药物浓度：0.06(mg/100ml)在第60分钟，0.08(mg/100ml)在第90分钟；
透皮给药的结果如图10-12、13所示。图10是渗透20min的皮下观察结果，未观察到药物穿透皮肤；图11是渗透40min的皮下观察结果，可观察到极少量药物通过微针通道进入皮下；图12是渗透40min的皮下观察结果，可观察到少量药物通过未闭合的微针通道到达皮下。图13是药物释放量(mg/100ml)随时间的变化，可见，被动渗透的释放速度远低于复合超声的释放速度，且持续给药的时间段，无法实现大剂量给药。
通过对比验证例一与对验证对比例一的透皮给药结果，图4-9和图10-12进行对比，可以看出，采用本发明提供的超声复合可溶性中空微针的装置，较之一般的采用被动渗透方式给药的技术，可以快速地将药物递送到皮下，并可在短时间内达到很高的给药剂量(浓度)。
验证对比例二体外透皮给药(中空可溶性微针+热效应)
中空可溶性微针：明胶微针；
模拟温度：45-50摄氏度(相当于3MHz超声在1W/cm2声强下工作20-30分钟达到的温度)
模拟药物：Safranin O.番红染料(分子量：380.85Da)
皮下给药浓度：0.011(mg/100ml)在第60分钟，
最为对比地，在本验证对比例二相同的给药部位，采用验证对比例一相同的条件(微针+被动渗透)给药，药物释放量(mg/100ml)随时间的变化的结果如图14所示。可见热效应对药物有一定的促进作用，但与被动渗透相比，促进作用有限。
验证例三活体透皮给药
活体：小鼠(C57BL/6品系雄性,质量:25.7±0.78g,年龄:6个月)；
超声频率：0.5MHz；
可溶性微针：明胶微针；
药物：胰岛素(分子量：5807.69Da)；
作为对比，采用四个实验条件：
实验条件1：直接皮下注射，1U/ml，0.05ml；
实验条件2：可溶性微针+超声20分钟(麻醉状态)，1U/ml；
实验条件3：可溶性微针+超声15分钟(清醒状态)，10U/ml；
实验条件4：可溶性微针+超声20分钟(麻醉状态)，7U/ml；
透皮给药的结果如图15所示。
图中，可以看出10倍注射浓度(10U/ml)的胰岛素通过实验条件3或实验条件4可以达到实验条件1相同降血糖效果和持续时间，印证了本发明中可以有效实现大分子蛋白质药物快速透皮给药。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。
Claims (8)
1.一种用于经皮给药的超声复合可溶性中空微针的装置，其特征在于，包括给药治疗机构和控制器；
所述给药治疗机构包括：
药仓，其形成为底面和顶面均敞口的筒状；
超声组件，其安装于所述药仓的内部，所述超声组件与所述控制器信号连接；
中空可溶性微针，其设置于所述药仓的底部，并密封所述药仓的底面敞口，且所述中空可溶性微针的针尖朝向远离所述超声组件的方向；
所述超声组件控制所述中空可溶性微针向其针尖延伸方向移动；
药剂填充于所述药仓的被密封的顶面和底面之间。
2.如权利要求1所述的用于药物递送的超声复合可溶性中空微针的装置，其特征在于，所述超声组件包括组件壳体以及设置于所述组件壳体内的超声换能器，所述超声换能器至少底部的侧壁与所述组件壳体的内侧壁密封接触，所述组件壳体形成为顶部和/或底部敞口的筒状，所述超声换能器相对于所述组件壳体的内侧壁沿所述组件壳体的轴向移动以控制所述中空可溶性微针移动；
所述组件壳体的顶面沿周向形成有凸缘，所述凸缘与所述药仓的顶端配合安装，所述组件壳体延伸至所述药仓的内部；
所述组件壳体的底面与所述中空可溶性微针的间距小于所述组件壳体的外侧壁与所述药仓内侧壁之间的间距。
3.如权利要求2所述的用于药物递送的超声复合可溶性中空微针的装置，其特征在于，所述超声组件还包括按压器，所述按压器连接于所述超声换能器的顶面；
对所述按压器施加压力时，所述按压器移动带动所述超声换能器移动。
4.如权利要求3所述的用于药物递送的超声复合可溶性中空微针的装置，其特征在于，所述按压器与所述超声换能器之间设置有弹簧，所述弹簧处于非拉伸状态。
5.如权利要求3所述的用于药物递送的超声复合可溶性中空微针的装置，其特征在于，所述超声换能器包括电源电路组件和压电陶瓷片，所述电源电路组件与所述压电陶瓷片信号连接。
6.如权利要求2所述的用于药物递送的超声复合可溶性中空微针的装置，其特征在于，所述药仓和/或所述组件壳体安装有温度传感器以用于监控所述药剂的温度，所述温度传感器与所述控制器信号连接；
所述药仓和/或所述组件壳体安装有液面感应器以用于监控所述药剂的高度，所述液面感应器与所述控制器信号连接。
7.如权利要求1所述的用于药物递送的超声复合可溶性中空微针的装置，其特征在于，所述药仓的底面设置有周向环绕其底面的垫圈，所述垫圈的底面超出所述药仓的底端的端面；
所述中空可溶性微针的针尖尖端不超出所述垫圈的底面。
8.如权利要求1所述的用于药物递送的超声复合可溶性中空微针的装置，其特征在于，所述给药治疗机构连接有绑带。
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|---|---|---|---|
| CN202410109571.2A CN117839058A (zh) | 2024-01-26 | 2024-01-26 | 一种用于经皮给药的超声复合可溶性中空微针的装置 |
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