CN117815393A - 用于诊断和治疗癌症的药物组合物 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明涉及通过调节靶基因SLC5A2的表达或活性来诊断、治疗或预防疾病的方法和药物组合物，包括小核酸序的方法用于上调，沉默和/或下调所述基因。本发明还涉及SLC5A2与其它代谢相关的靶基因例如FGF21的联合用于诊断、治疗或预防癌症的方法和药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及肿瘤医学和医药领域。具体的，本发明提供了新的肿瘤相关基因及其用于诊断、治疗或预防癌症的方法。本发明还提供了调节相关基因的组合物在治疗癌症或制备治疗癌症的药物中的用途。
背景技术
从化学或放射性治疗等系统性治疗开始，对癌症的治疗领域已发展成针对各种癌症类型的特定细胞生长途径或重新激活免疫系统以对抗癌症的免疫治疗方法的靶向治疗。已经证明，靶向在癌症中具有重要功能作用的特定基因可以导致有效的治疗，例如EGFR抑制剂。
靶向治疗通常集中于停止异常癌细胞生长，例如，CDK4/6抑制剂或重新激活/重新设计肿瘤免疫微环境中的免疫细胞以抑制恶性细胞，例如，PD1/PDL1。尽管在癌症治疗方面取得了快速进展，但大多数这些疗法都是基于对疾病机制/途径的现有理解，包括最初被鉴定为与程序性细胞死亡相关的基因的PD1。在系统和/或细胞水平上的大规模遗传/基因组研究提供了以相对无偏见的方式分析/理解癌症生物学的前所未有的方法和用于理解癌症的新方法。
目前鉴定FGF蛋白属于信号分子家族，调节多种细胞类型的生长和分化。FGF蛋白对人生理学和病理学的重要性，涉及它们在胚胎发生、血管发育和生长，以及骨骼生长中的作用。FGF家族的大多数成员与细胞活动相关，包括有丝分裂、发育、转化、血管发生和细胞存活。
FGF21基因如何参与癌症的机制不清晰，FGF21本身并不会引起癌症，它的功能主要限于调节代谢。FGF21例如合成多肽在已知的人体临床实验中对于人体的代谢显示调控作用但目前没有获得任何单药批准治疗代谢疾病。
本领域还需要对癌症的基因影响因素有更多的研究，已获得新的治疗方法或诊断方法。
发明内容
本申请的发明人使用创新的涉及依据计算机分析的实验平台(如图1所示)，探索并证实与癌症相关的基因，发现ESR1等已经被证实的药物靶点，证明该实验平台可以发现癌症治疗的有效手段。
基于实验验证的组合用药大部分都在临床检验中失败，发明人尝试用计算机分析方法来筛选药物进行开发，类似于在实验平台中找到有效的治疗化合物。发明人已依据计算机分析方法发现纤维细胞生长因子21(FGF21)与癌症相关,并且通过独立于FGFR受体的机制起作用，由此发现FGF21通过此独立于FGFR受体的机制可作为为癌症治疗的靶点和手段。
本发明进一步依据中西医结合的理论预测和辨别联合基因的模型，发现FGF21和SLC5A2联用相比于单独使用可以更有效预防部分癌症的发生，鉴别得到新的与FGF21安全有效联用的相关基因SLC5A2，并由此提供了新的治疗和诊断癌症的方法。
本发明还提供了采用调节SLC5A2的小核酸产物在制备治疗和诊断疾病的药物中的用途。
本发明由此提供了采用调节FGF21和其它代谢相关基因例如SLC5A2的组合在治疗和诊断癌症的方法和制备治疗和诊断癌症的药物中的用途。
本发明的方法还可用于非治疗用途。例如可用于体外研究对SLC5A2单独或和其它代谢相关基因进行调节对培养的细胞的作用和影响等。
本发明的提供一种用于调节(如降低)SLC5A2的表达或活性的方法，例如施用能够与SLC5A2和/或代谢相关的基因如FGF21相互作用的核酸。
在本发明的其中一个方面，所述核酸是微小RNA，例如为干扰RNA，优选为siRNA或shRNA。在本发明的其中一个方面，所述siRNA具有以下正义链序列和反义链序列对：
a.正义链(5'-3')：CCUAGUCAUUGCUGCAUAUUU(SEQ ID NO.1)；和反义链(5'-3')：AUAUGCAGCAAUGACUAGGAU(SEQ ID NO.2)；
b.正义链(5'-3')：UCUGGGCAUCACCAUGAUUUA(SEQ ID NO.3)；和反义链(5'-3')：AAUCAUGGUGAUGCCCAGAAG(SEQ ID NO.4)；
或
c.正义链(5'-3')：UCGGGUCUCUUCGACAAAUAC(SEQ ID NO.5)；和反义链(5'-3')：AUUUGUCGAAGAGACCCGAAU(SEQ ID NO.6)。
在本发明的其中一个方面，提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的癌症的方法，包括施用能够与SLC5A2相互作用的化合物或组合物，其中，所述化合物或组合物能够调节SLC5A2的表达或活性。
在本发明的其中一个方面，提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的癌症的方法，包括施用能够与SLC5A2和其它代谢相关基因相互作用的化合物或组合物，其中，所述化合物或组合物能够调节所述基因的表达或活性。
其中，所述其它代谢相关基因为一种代谢相关基因或各种代谢相关基因的任意组合。所述代谢相关基因例如为FGF21。
在本发明中，哺乳动物包括，但不局限于，人，大鼠，小鼠，仓鼠，牛，猪，马，羊，人。
在本发明的其中一个方面，其中所述基因是溶质载体家族5(钠/葡萄糖协同转运蛋白)成员2(SLC5A2)，人的Gene ID号6524。本发明首次说明SLC5A2可与FGF21联合用于与癌症相关的治疗。本文中FGF21包括FGF21类似物，是指通过其氨基酸序列的修饰或者可以由天然推导出的或衍生得到的多肽或者mRNA。这样的修饰(modification)、修改(amendment)或变化(change)指一个或多个氨基酸，一个或多个碱基，或者其他结构的改造，可包括但不限于一个或多个氨基酸的取代、缺失和/或添加。
成纤维细胞生长因子(FGF)是在发育中的组织和成体组织中表达的多肽。它们参与一些生理机制，包括例如代谢调节和细胞分化。存在超过20种成纤维细胞生长因子的整个家族(FGF家族)。已知FGF家族的三个成员(包括FGF19、FGF21和FGF23)构成了一个亚家族，起着充当内分泌因子参与代谢调节的作用。
在本发明的其中一个方面，其中所述代谢相关基因是FGF21。本发明通过新的辨别癌症相关基因的方法，首次发现FGF21与癌症有关。人FGF21基因的Gene ID号是26291。天然人FGF21蛋白的序列可获自UNIPROT数据库，登录号为Q9NSA1。209个氨基酸前体蛋白包括信号肽(氨基酸1-28)和成熟蛋白(氨基酸29-209)。
在本发明的一个方面，所述癌症是血癌。在本发明的另一个方面，所述癌症是实体瘤，例如为膀胱癌、尿道、输尿管以及肾盂的尿道上皮细胞癌、多发性骨髓瘤、肾脏癌、乳癌、结肠癌、头颈癌、肺癌、前列腺癌、神经胶母细胞瘤、骨肉瘤、脂肪肉瘤、软组织肉瘤、卵巢癌、黑色素瘤、肝癌、食道癌、胰脏癌或胃癌。
在本发明的其中一个方面，在用于治疗或预防哺乳动物的癌症的方法，采用的与基因相互作用的化合物或组合物是核酸。所述核酸是DNA或RNA，能够在哺乳动物体内增强上述基因的数量或表达。
根据本发明的另一方面，将核酸分子导入组织，包括乳腺组织，结肠组织，前列腺组织，皮肤组织，骨组织，腮腺组织，胰腺组织，肾组织，子宫颈组织，肺组织，淋巴结组织，或卵巢组织，其中，所述核酸分子是诱铒分子，诱铒DNA，双链DNA，单链DNA，复合DNA，包囊的DNA，病毒DNA，质粒DNA，裸露的RNA，包囊的RNA，病毒RNA，双链RNA，能够增强目标基因的数量或表达。
所述核酸分子是以裸露的寡核苷酸或载体形式送递。例如，所述核酸是作为载体送递的，其中，所述载体是质粒，粘粒，噬菌体，或病毒，例如，逆转录病毒或基于腺病毒的载体。在本发明的其中一个方面，所述载体包括目标基因的核苷酸序列或是具有与其至少大约90％序列同一性的核苷酸序列，由此增强基因在哺乳动物细胞内，例如人细胞的表达。
在本发明的另一个方面，所述核酸在导入哺乳动物的组织时能够减弱目标基因的表达。例如，所述核酸是干扰RNA，例如为siRNA，RNAi或shRNA或能够编码siRNA，RNAi或shRNA的分子，其能够在哺乳动物体内导致例如SLC5A2的转录后沉默。
在本发明的其中又一个方面，所述干扰RNA为siRNA，其具有以下正义链序列和反义链序列对：
正义链序列和反义链序列对a，包括正义链(5'-3')：CCUAGUCAUUGCUGCAUAUUU；和反义链(5'-3')：AUAUGCAGCAAUGACUAGGAU；
正义链序列和反义链序列对b，包括正义链(5'-3')：UCUGGGCAUCACCAUGAUUUA；和反义链(5'-3')：AAUCAUGGUGAUGCCCAGAAG；
或
正义链序列和反义链序列对c，包括正义链(5'-3')：UCGGGUCUCUUCGACAAAUAC；和反义链(5'-3')：AUUUGUCGAAGAGACCCGAAU。
在本发明的在用于治疗或预防哺乳动物的癌症的方法中，所述核酸通过核酸递送系统进行给药。核酸递送系统例如为外泌体(天然或人工制备得到的外泌体)、脂质体或带细胞穿透肽(cell penetration peptide，CPP)的脂质体、病毒载体。
在本发明的其中一个方面，在用于治疗或预防哺乳动物的癌症的方法，采用的与基因相互作用的化合物或组合物是多肽，其具有所述基因在哺乳动物体内表达产物的活性或能够增强所述基因在哺乳动物体内表达产物的活性。
本发明的其中另一个方面，在用于治疗或预防哺乳动物的癌症的方法，采用的与基因相互作用的化合物或组合物是多肽，其能够降低所述基因在哺乳动物体内表达产物的活性。例如，所述多肽是抗体，其特异性识别所述基因在哺乳动物体内表达产物。
在本发明的其中一个方面，在用于治疗或预防哺乳动物的癌症的方法，采用的与基因相互作用的化合物或组合物是小分子，所述小分子能与目标基因，相互作用，并因此增强其表达或活性。
在本发明的其中一个方面，在用于治疗或预防哺乳动物的癌症的方法，采用的与基因相互作用的化合物或组合物是小分子，所述小分子能与目标基因例如SLC5A2，相互作用，并因此减弱其表达或活性。
可以通过筛选方法得到上述用于治疗或预防哺乳动物的癌症的化合物或组合物，包括所述核酸，多肽或小分子。
在本发明的另一个方面，提供的所述筛选方法可包括以下步骤：
(a)使待测化合物或组合物与目标基因表达的多肽接触；
(b)检测待测化合物或组合物与所述多肽的结合活性。
所述筛选方法还可包括以下步骤：
(c)检测步骤(a)的多肽的活性，与步骤(b)的结合多肽的活性进行比较。
在本发明的另一个方面，提供了筛选用于治疗或预防哺乳动物的癌症的组合物的方法，包括以下步骤：
(a)使待测化合物或组合物与表达以下基因的细胞或动物接触；
(b)检测所述基因表达所述多肽的数量或活性。
本发明还提供了用于治疗或预防癌症的药物组合物。本发明的药物组合物中含有前述与基因相互作用的化合物或组合物作为活性成份，其中，所述化合物或组合物能够调节SLC5A2的表达或活性，或能够调节SLC5A2与其它代谢相关基因的组合的表达或活性。
在本发明的其中一个方面，其中所述其它代谢相关基因是FGF21。
在本发明的其中一个方面，其中所述化合物或组合物为前面描述的核酸、多肽和小分子等。
在本发明的其中一个方面，其中所述化合物或组合物为前面描述的核酸。所述药物组合物还包括核酸递送系统，例如为外泌体(天然或人工制备得到的外泌体)、脂质体或带细胞穿透肽(cell penetration peptide，CPP)的脂质体、病毒载体。
本发明的药物组合物中的活性成分可以以原料化合物的形式给药，另外也可将活性成分，任选地以生理上可接受的盐的形式，与一种或多种佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其他常规的药物辅料一起引入药物组合物。
可以通过任意便利的适合于期望疗法的途径给予本发明的药物组合物。优选的给药途径包括口服给药，特别是以片剂、胶囊、锭剂、散剂和液体形式；和胃肠外给药，特别是皮肤、皮下、肌内和静脉内注射。本发明的药物组合物可以由本领域技术人员通过使用适合于期望制剂的标准方法和常规技术制备。如果需要，则可以使用适合于使活性成分缓释的组合物。
在本发明中，核酸的递送系统可为外泌体(天然或人工制备得到的外泌体)、脂质体(例如带CPP的脂质体)或病毒载体。
本发明还提供了前述与所述基因相互作用的化合物或组合物在制备用于治疗或预防癌症的药物组合物中的用途。在其中一种实施方式中，本发明提供了与SLC5A2相互作用的核酸，或与SLC5A2相互作用的核酸以及与其它代谢相关的基因如FGF21相互作用的核酸共同在用于制备治疗或预防哺乳动物的疾病的药物中的用途，其中，所述核酸能够调节(如降低)所述基因的表达或活性。
本发明还提供了一种用于诊断哺乳动物的癌症的方法，包括检测SLC5A2，或SLC5A2与其它代谢相关基因的表达或活性的变化。
在本发明的其中一个方面，用于诊断哺乳动物的癌症的方法中所述其它代谢相关基因是FGF21。
在本发明的其中一个方面，所述基因，例如SLC5A2或FGF21的表达可以通过本领域已知的任何检测样品中蛋白质(表达)的方法进行检测。所述方法可以检查SLC5A2或FGF21的存在或不存在。所述方法也可以定量检测SLC5A2或FGF21的表达的量。
在本发明中，可以通过采用抗体的方法进行检测，其特异性识别所述基因表达的多肽。
在本发明中可用的诊断方法还包括检测所述基因，例如SLC5A2或FGF21，的mRNA的存在或其数量，例如通过RT-PCR检测样品中SLC5A2或FGF21的mRNA或其片段的量。检测SLC5A2或FGF21的mRNA的RT-PCR方法和条件是本领域技术人员已知或容易获得的。
本发明还提供了通过上述本发明的方法来诊断哺乳动物的癌症的试剂盒。所述试剂盒，包括用于检测SLC5A2以及与其它代谢相关的基因如FGF21的表达或活性的变化的制剂。
在本文中，蛋白符号不用斜体，并全部大写；基因符号使用斜体。但有时在本文中基因符号也不使用斜体。例如有时本文中的“SLC5A2”，既代表基因，也代表该基因的表达产物。
附图说明
图1为本发明的示例性的研究和确定与癌症相关的基因的方法的示意图。所述方法包括收集基因组/外显子组/靶向测序，微阵列，纳米串(Nanostring)，基于PCR或任何其他智能分子分析方法产生的大数据，然后对所述数据进行以下分析(可以为循环式)：
第1步：预处理，此步骤旨在清理数据并消除潜在错误；
第2步：质量过滤，此步骤旨在更详细地检查数据并应用严格的质量控制以确保仅使用高质量数据；
步骤3：统计学框架处理，此为核心过程的第一个支柱步骤，包括数据标准化/归一化，以及统计测试等；
步骤4：利用AI根据中西医结合方法生成预测模型，此为核心过程的第二个支柱步骤；
步骤5：建立基因模型，此为核心过程的第三个支柱步骤，旨在建立基于新目标基因的基因模型。
具体实施方式:
实施例1 SLC5A2在各种组织中的表达
根据已公开的数据，发现SLC5A2在正常人的组织样品的不同组织中有表达，以及在部分癌症组织中有表达。
实施例2定量RT-PCR检测SLC5A2在癌细胞中的表达
对潜在的癌症相关基因进行蛋白表达检测，观察其在正常细胞和癌细胞中的表达。
发明人在癌细胞中验证SLC5A2在癌组织或癌细胞中的表达。
将人肾上皮细胞系H293T细胞培养24到48小时，从收集的细胞中提取总RNA并纯化。采用LightCycler 480Instrument II进行定量RT-PCR。
使用的引物信息如下：
SLC5A2引物对：正向引物：5'-CGGTACAGACCTTCGTCATTC-3’；反向引物：5'-CTCCCAGGTATTTGTCGAAGAG-3’。
探针序列:5'-ATCCTCATGGGTTACGCCTTCCAC-3’。
GAPDH对照：引物对：正向引物5'-GTCTCCTCTGACTTCAA-3'和反向引物5'-ACCACCCTGTTGCTG-3’。
所有RT-PCR反应均在94℃下初始变性2分钟，然后进行40个循环：在94℃下变性15秒，在60℃下退火、延伸和荧光读数，1分钟。结果如下表1：
表1：qPCR验证基因在细胞中的表达
结果显示，SLC5A2在H293T中有高的表达。
实施例3SLC5A2表达水平的下调
采用siRNA在H293T中下调SLC5A2的表达水平。
构建3个SLC5A2的siRNA(购自于北京擎科新业生物技术有限公司)。采用脂质体法转染H293T 48小时，观察其对SLC5A2的表达的影响。
三个siRNA分别具有的正义链和反义链的序列如下：
siRNA1：
正义链(5'-3')：CCUAGUCAUUGCUGCAUAUUU(SEQ ID NO.1)；和反义链(5'-3')：AUAUGCAGCAAUGACUAGGAU(SEQ ID NO.2)；
siRNA2：
正义链(5'-3')：UCUGGGCAUCACCAUGAUUUA(SEQ ID NO.3)；和反义链(5'-3')：AAUCAUGGUGAUGCCCAGAAG(SEQ ID NO.4)
siRNA3：
正义链(5'-3')：UCGGGUCUCUUCGACAAAUAC(SEQ ID NO.5)；和反义链(5'-3')：AUUUGUCGAAGAGACCCGAAU(SEQ ID NO.6)。
结果如下表2：
结果表明，siRNA用于H293T的转染，使H293T中SLC5A2的表达降低,幅度大于80％。
实验说明:1.这些小核酸分子可以有效的在胞内靶向SLC5A2和降低SLC5A2的表达；2.采用脂类的载体可以使得小核酸分子有效的穿透细胞膜进入细胞发挥作用；3.发明中展示的小核酸分子可以进一步开发做为治疗的手段。
上面是对本发明进行的说明，不能将其看成是对本发明进行的限制。除非另外指出，本发明的实践将使用有机化学、聚合物化学、生物技术等的常规技术，显然除在上述说明和实施例中所特别描述之外，还可以别的方式实现本发明。其它在本发明范围内的方面与改进将对本发明所属领域的技术人员显而易见。根据本发明的教导，许多改变和变化是可行的，因此其在本发明的范围之内。
Claims (10)
1.一种治疗或预防哺乳动物的疾病的药物组合物，其包括与SLC5A2相互作用的核酸，其中所述核酸能够调节(如降低)SLC5A2的表达或活性。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其包括与SLC5A2相互作用的核酸以及与其它代谢相关的基因如FGF21相互作用的核酸，其中，所述核酸能够调节所述基因的表达或活性。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述癌症是血癌或实体瘤，包括但不限于膀胱癌、尿道、输尿管以及肾盂的尿道上皮细胞癌、多发性骨髓瘤、肾脏癌、乳癌、结肠癌、头颈癌、肺癌、前列腺癌、神经胶母细胞瘤、骨肉瘤、脂肪肉瘤、软组织肉瘤、卵巢癌、黑色素瘤、肝癌、食道癌、胰脏癌或胃癌。
4.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述核酸是微小RNA，例如为干扰RNA，优选为siRNA或shRNA，更优选的，其具有以下正义链序列和反义链序列对：
a.正义链(5'-3')：CCUAGUCAUUGCUGCAUAUUU；和反义链(5'-3')：AUAUGCAGCAAUGACUAGGAU；
b.正义链(5'-3')：UCUGGGCAUCACCAUGAUUUA；和反义链(5'-3')：AAUCAUGGUGAUGCCCAGAAG；
或
c.正义链(5'-3')：UCGGGUCUCUUCGACAAAUAC；和反义链(5'-3')：AUUUGUCGAAGAGACCCGAAU。
5.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包括核酸递送系统，例如为外泌体(天然或人工制备得到的外泌体)、脂质体或带细胞穿透肽(cell penetrationpeptide，CPP)的脂质体、病毒载体。
6.与SLC5A2相互作用的核酸，或与SLC5A2相互作用的核酸以及与其它代谢相关的基因如FGF21相互作用的核酸共同在用于制备治疗或预防哺乳动物的疾病的药物中的用途，其中，所述核酸能够调节(如降低)所述基因的表达或活性。
7.如权利要求6所述的用途，其中，所述癌症是血癌或实体瘤，包括但不限于膀胱癌、尿道、输尿管以及肾盂的尿道上皮细胞癌、多发性骨髓瘤、肾脏癌、乳癌、结肠癌、头颈癌、肺癌、前列腺癌、神经胶母细胞瘤、骨肉瘤、脂肪肉瘤、软组织肉瘤、卵巢癌、黑色素瘤、肝癌、食道癌、胰脏癌或胃癌。
8.如权利要求6所述的用途，其中，所述与SLC5A2相互作用的核酸是微小RNA，例如为干扰RNA，优选为siRNA或shRNA，更优选的，其具有以下正义链序列和反义链序列对：
a.正义链(5'-3')：CCUAGUCAUUGCUGCAUAUUU；和反义链(5'-3')：AUAUGCAGCAAUGACUAGGAU；
b.正义链(5'-3')：UCUGGGCAUCACCAUGAUUUA；和反义链(5'-3')：AAUCAUGGUGAUGCCCAGAAG；
或
c.正义链(5'-3')：UCGGGUCUCUUCGACAAAUAC；和反义链(5'-3')：AUUUGUCGAAGAGACCCGAAU。
9.一种用于诊断哺乳动物的癌症的试剂盒，包括用于检测SLC5A2的表达或活性的变化的制剂，或包括用于检测SLC5A2以及与代谢相关的基因如FGF21的制剂；
优选的，其中含有可检测所述基因的mRNA的制剂，例如序列特异性引物；
或者，其中含有可检测所述基因表达的多肽的制剂，例如特异性抗体。
10.用于检测SLC5A2的表达或活性的制剂，或用于检测SLC5A2以及与其它代谢相关的基因如FGF21的表达或活性的制剂用于制备诊断哺乳动物的癌症的试剂盒的用途。
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| CN202310981121.8A Pending CN117815393A (zh) | 2022-08-18 | 2023-08-04 | 用于诊断和治疗癌症的药物组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117815393A (zh) |
-
2023
- 2023-08-04 CN CN202310981121.8A patent/CN117815393A/zh active Pending
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