CN117813127A - 套管组件 - Google Patents
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Landscapes
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
Abstract
套管组件包括套管、聚合支撑材料和套筒。套管具有近端和远端。所述聚合支撑材料在近端处或近端附近实质上围绕套管的一部分。将所述套筒配置为连接到注射器。所述聚合支撑材料位于所述套管和所述套筒之间。所述套管、所述聚合支撑材料和所述套筒是粘合连接的。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年4月28日提交的美国临时专利申请No.63/180,955和2021年6月10日提交的美国临时专利申请系列No.63/202,432的权益,以引用的方式将其全部内容并入本文。
技术领域
本发明涉及套管(cannula)组件,以及更具体地,涉及包括用于连接到注射器的套筒(hub)的套管组件。
背景技术
套管已与注射器结合使用,用于递送或接收流体。与套管以及与套管结合使用的部件的使用相关的一个问题是灭菌。套管的部件通常是单独灭菌的,然后在连接到注射器之前在无菌外科手术场地中组装。一些套管设计可能容易破裂,并且具有不期望量的死区,未被计算在内的液体可能积聚在所述死区中。
期望具有形成可被有效灭菌的套管组件的简化方法,并具有有效的套管组件设计,该设计防止或抑制套管的破裂并在与注射器一起使用时减少死区。
发明内容
术语实施方式和类似的术语旨在广义地指代本公开和以下权利要求的所有主题。包含这些术语的陈述应理解为不限制本文所述的主题或限制以下权利要求的含义或范围。本文所涵盖的本公开的实施方式由以下权利要求而非本概述来定义。本概述是本公开的各个方面的高度概览,并且介绍了以下具体实施方式部分中进一步描述的一些概念。本概述不旨在识别所要求保护的主题的关键或基本特征。本概述也不旨在孤立地用于确定所要求保护的主题的范围。应当通过参考本公开的整个说明书的适当部分、任何或所有附图以及每个权利要求来理解主题。
根据本公开的一个方面,套管组件包括套管、聚合支撑材料和套筒。套管具有近端和远端。聚合支撑材料在近端处或近端附近实质上围绕套管的一部分。将套筒配置为连接到注射器。聚合支撑材料位于套管和套筒之间。套管、聚合支撑材料和套筒是粘合连接的。
根据上述实施方式的配置,套管包括玻璃纤维。
根据上述实施方式的另一配置,聚合支撑材料呈锥形。聚合支撑材料从近端朝向远端呈锥形,其中聚合支撑材料的厚度在近端处更大。
根据上述实施方式的进一步配置,聚合支撑材料包括聚四氟乙烯(PTFE)、聚酰胺、含氟聚合物、聚烯烃、PVC(聚氯乙烯)、聚酰亚胺、PEEK(聚醚醚酮)或其组合。
在上述实施方式的进一步方面中,聚合支撑材料是聚合支撑管。
在上述实施方式的进一步方面中,聚合支撑材料完全围绕套管。
在上述实施方式的进一步方面中,套筒是鲁尔(Luer)压力接头套筒。鲁尔压力接头套筒可以包括配置用于连接到注射器的螺纹构造。
在上述实施方式的进一步方面中,套管组件还包括翼形连接件,所述翼形连接件适用于紧固套管组件和注射器。
在上述实施方式的另一个方面中,聚合支撑材料和套筒包括透明或半透明材料。
在上述实施方式的进一步方面中,粘合剂是UV-敏感的粘合剂。
在上述实施方式的另一个方面中,套管组件进一步包括上覆管,其中所述上覆管在与聚合支撑材料相对着的侧上邻近套筒定位。
在上述实施方式的进一步方面中,聚合支撑材料是多个聚合支撑管段。
根据本公开的进一步方面,套管组件和注射器组合包括套管和注射器。套管具有近端和远端。聚合支撑材料在近端处或近端附近实质上围绕套管的一部分。聚合支撑材料位于套管和套筒之间。聚合支撑材料和套筒是粘合连接的。注射器包括针头。套筒连接套管和注射器。
根据上述实施方式的配置,聚合支撑材料呈锥形。聚合支撑材料从近端朝向远端呈锥形,其中聚合支撑材料的厚度在近端处更大。
根据本公开的进一步方面,聚合支撑材料完全围绕套管。
根据上述实施方式的配置,套筒是鲁尔压力接头套筒。
根据本公开的一种方法,形成套管组件。提供了具有近端和远端的套管、聚合支撑材料和套筒。聚合支撑材料和套筒包括透明或半透明材料。将聚合支撑材料定位成在近端处或近端附近实质上围绕套管的一部分。聚合支撑材料位于套管和套筒之间。将粘合剂置于套管、聚合支撑材料和套筒中的至少一个上。将粘合剂暴露至紫外线,以牢固地连接套管、聚合支撑材料和套筒。
根据本公开的进一步的方法,聚合支撑材料呈锥形。聚合支撑材料从近端朝向远端呈锥形,其中聚合支撑材料的厚度在近端处更大。
根据上述方法的配置,聚合支撑材料完全围绕套管。
根据上述方法的配置,套筒是鲁尔压力接头套筒。
根据本公开的进一步的方法,形成套管组件。提供了具有近端和远端的套管、聚合支撑材料和套筒。将聚合支撑材料定位成在近端处或近端附近实质上围绕套管的一部分。聚合支撑材料位于套管和套筒之间。将套筒和聚合支撑材料收缩并包裹到套管,以牢固地连接套管、聚合支撑材料和套筒。
根据另一种方法,将病毒载体递送至受试者的中枢神经系统。提供了套管组件和注射器组合,并包括套管组件和注射器。套管组件包括套管、聚合支撑材料和套筒。套管具有近端和远端。聚合支撑材料在近端处或近端附近实质上围绕套管的一部分。注射器包括针头。套筒连接套管组件和注射器。聚合支撑材料位于套管和套筒之间。套管、聚合支撑材料和套筒是粘合连接的。提供了病毒载体。通过套管组件和注射器组合将病毒载体递送到中枢神经系统。
在上述方法的进一步方面中,病毒载体是重组病毒载体。
在上述方法的进一步方面中,病毒载体的剂量为从约0.5E9vg/mil至约1.5E9 vg/mil。病毒载体的剂量可以为从约0.7E9 vg/mil至约1.3E9 vg/mil,或从约0.7E9 vg/mil至约1.1E9 vg/mil。
在上述方法的另一个方面中,中枢神经系统是脑组织或脊髓。
在上述方法的进一步方面中,受试者患有神经系统疾患。神经系统疾患可以是脑膜炎、脑炎、多发性硬化症(MS)、中风、脑肿瘤、癫痫、阿尔茨海默病、AIDS相关的痴呆症、帕金森病或亨廷顿病。更具体地,神经系统疾患可以是阿尔茨海默病、帕金森病或亨廷顿病。
以上概述并非旨在代表本公开的每个实施方式或每个方面。相反,上述概述仅仅提供了本文所阐述的一些新颖方面和特征的示例。当结合附图和所附权利要求进行时,通过以下对用于实施本发明的代表性实施方式和模式的详细描述,本公开的上述特征和优点以及其他特征和优点将显而易见。鉴于参照附图进行的各种实施方式的详细描述,本公开的附加方面对于本领域的普通技术人员将是显而易见的,下文提供了对附图的简要描述。
附图说明
通过以下的示例性实施方式的描述以及参考附图,将更好地理解本公开及其优点和附图。这些附图仅描绘了示例性实施方式,并因此不应视其为对各种实施方式或权利要求的范围的限制。
图1A是根据一个实施方式的套管组件的横截面侧视图。
图1B是图1A的套管组件的正视图。
图1C是添加了粘合剂的取自图1A的区域1C的放大的侧视图。
图2A是根据另一个实施方式的套管组件的横截面侧视图。
图2B是取自图2A的区域2B的放大的侧视图。
图3是根据进一步的实施方式的套管组件的横截面侧视图。
图4是根据一个实施方式的注射器的透视图。
图5A是图1的套管组件和图4的注射器的组合的横截面侧视图。
图5B是取自图5A的区域5B的放大的侧视图。
虽然本发明容易受到各种修改和替代形式的影响,但具体实施方式已在附图中以示例的方式示出,并将在本文中进一步详细描述。然而,应当理解的是,本发明并不旨在局限于所公开的特定形式。相反,本发明涵盖落入由所附权利要求限定的本发明的精神和范围内的所有修改、等同物和替代方案。
具体实施方式
参考附图描述了各种实施方式,其中在整个附图中使用类似的参考编号来指明类似或等同的要素。附图不是按比例绘制的,并且提供这些附图仅仅是为了说明本发明。下面参考示例应用来描述本发明的多个方面以供说明。应当理解,提出了许多具体细节、关系和方法以提供对本发明的充分理解。然而,相关领域的普通技术人员将容易地认识到,本发明可以在没有一个或多个特定细节的情况下或者用其他方法来实践。在其他情况下,为了避免混淆本发明,没有详细示出公知的结构或操作。各种实施方式不受所示的行为或事件的顺序的限制,因为一些行为可以以不同的顺序和/或与其他行为或事件同时发生。此外,并非需要所有所示的行为或事件来实施根据本发明的方法。
首先参见图1A和图1B,根据一个实施方式,套管组件10分别以横截面侧视图和正视图显示。已经去除了交叉影线以增强图1A的清晰度。在一个实施方式中,将本发明的套管组件配置为与注射器(例如,图4所示的注射器60)接合。套管组件有助于将液体产品递送至身体的区域,包括递送至脑组织。套管组件能够实现与用于脑输注的递送注射器的更实用且防漏的连接。套管组件也有助于从包括脑组织在内的身体的区域移除液体或收集样本。在考虑之列的是套管组件可以用于其他实施方式的其他方面中。
返回参见图1A和图1B,套管组件10包括套管20、聚合支撑材料30和套筒40。图1C是添加了粘合剂的取自图1A的区域1C的放大的侧视图。套管20在一个实施方式中是管,并且将所述套管20配置为插入到身体中。在一个实施方式中,套管20是玻璃纤维套管。在考虑之列的是套管可以由其他材料(例如,金属)制成。可用于形成套管的金属的非限制性实例包括不锈钢和钛。还在考虑之列的是具有期望刚度的聚合材料可以用于形成套管。
为了清楚起见,在图1A中套管20的全长被截断,并因此未按比例显示。套管具有近端22和远端24。将远端24配置为插入到身体中。套管20的长度可以变化,但通常的长度L1为从约0.3米至约1.5米。在一个期望的实施方式中,套管20的长度L1为从约0.75米至约1.25米。在另一个期望的实施方式中,套管20的长度L1为从约0.9米至约1.1米。
套管20的直径可以变化,但通常直径D1(参见图1B)为从约0.25mm至约0.5mm。在一个期望的实施方式中,套管20的直径D1为从约0.3mm至约0.45mm。在另一个期望的实施方式中,套管20的直径D1为从约0.3mm至约0.4mm。
如图1A-图1C所示,聚合支撑材料30位于套管20和套筒40之间。具体地,如图1C中最佳示出的聚合支撑材料具有邻近套管20定位的内表面32和邻近套筒40定位的外表面34。参考图1A,聚合支撑材料30位于套管20的近端22处或近端22附近。如图1A-图1C所示,聚合支撑材料30在近端22处或近端22附近实质上围绕套管20的一部分。例如,聚合支撑材料在近端处或近端附近围绕套管的一部分的70%或85%。在另一个实施方式中,聚合支撑材料在近端处或近端附近围绕套管的一部分的90%或95%。期望图1A-图1C的聚合支撑材料30在近端22处或近端22附近完全围绕套管20的一部分,如图1B最佳所示的。
聚合支撑材料30有助于防止或抑制应力集中源(stress riser)。当套管由玻璃纤维制成时,应力集中源是指柔韧性的突然变化,可能会增加套管的断裂。聚合支撑材料30有助于通过使用距离来改变应力点,这有助于防止或抑制套管20的破裂。
聚合支撑材料30的长度可以变化,但通常的长度L2(参见图1A)的长度为从约5cm至约40cm。在一个期望的实施方式中,聚合支撑材料30的长度L2为从约10cm至约30cm。在另一个期望的实施方式中,聚合支撑材料30的长度L2为从约10cm至约20cm,或从约15cm至约20cm。
在一个实施方式中,聚合支撑材料30从套管20的近端22朝向远端24呈锥形。聚合支撑材料30的厚度T1在套管20的近端22处或近端22附近更大。聚合支撑材料30的厚度T1为从约1mm至约5mm,以及更具体地,从约1.5mm至约4mm,或从约2mm至约4mm。
在一个实施方式中,聚合支撑材料30包括聚四氟乙烯(PTFE)。聚合支撑材料可以由其他聚合材料或聚合材料的组合制成。可用于形成聚合支撑材料的一些其它非限制性材料包括聚酰胺、含氟聚合物、聚烯烃、PVC(聚氯乙烯)、聚酰亚胺、PEEK(聚醚醚酮)或其组合。还期望聚合支撑材料通常是透明的或半透明的,以便在使用UV粘合剂的情况下允许紫外线(UV)的透射。还期望形成聚合支撑材料的材料与腺相关病毒(AAV)兼容(即,AAV病毒不粘附至材料)。
如图1A-图1C所示的套筒40邻近聚合支撑材料30的外表面34定位。将套筒40配置为帮助连接并固定套管20和注射器(例如,图4中的注射器60)。还期望套筒40提供与注射器的紧密密封,如下所讨论的,这有助于防止或抑制包含在注射器内或套管20的近端22内的任何液体材料的泄漏。还期望将套筒40配置为减少或有效地消除大部分死区,在所述死区中任何液体都可能不知所踪或起泡以积聚。
如图1A所示,套筒40描绘了第一大致水平的区段42、稍微向上呈锥形的区段44和第二大致水平的区段46。第二大致水平的区段46包括外边缘48。外边缘48加强了套筒40。
在一个实施方式中,套筒40是鲁尔压力接头套筒。使用鲁尔压力接头套筒的一些优点包括连接的容易性和安全性。在考虑之列的是可以在套管组件中使用其他套筒。
套筒40可由包括但不限于聚合材料的材料制成。聚合材料的一些非限制性实例包括但不限于聚烯烃(例如,聚丙烯)。还期望套筒通常是透明的或半透明的,以便在使用UV粘合剂的情况下允许UV光的透射。还期望形成套筒的材料与腺相关病毒(AAV)兼容。
在一个实施方式中,套管20、聚合支撑材料30和套筒40是粘合连接的。粘合剂可以被施用并位于不同区域内,以牢固地连接套管20、聚合支撑材料30和套筒40。将粘合剂施用在套管、聚合支撑材料和套筒中的至少一个上。在考虑之列的是粘合剂可被施用在套管、聚合支撑材料和套筒中的两个或更多个上。在图1C中示出了具有粘合剂的一些代表性区域70a-70d。粘合区域70a、70d位于套筒40和聚合支撑材料30之间。粘合区域70b、70c位于聚合支撑材料30和套管20之间。粘合剂永久且牢固地连接套管20、聚合支撑材料30和套筒40。
在一个实施方式中,粘合剂是UV-敏感的粘合剂。在这一实施方式中,粘合剂通常是使用UV光固化的液体粘合剂。液体粘合剂接触的材料的表面张力有助于在固化之前保持粘合剂的定位。这可以在一种方法中以单个步骤执行。在另一种方法中,粘合剂的固化可以以多步骤过程中形成。
UV粘合剂是通常作用于环氧树脂或丙烯酸基的粘合剂。一种UV粘合剂是基于丙烯酸酯混合物(例如,氨基甲酸酯、氰基丙烯酸酯或硅酮)的自由基引发的UV粘合剂。因此,UV粘合剂包括但不限于氨基甲酸酯丙烯酸酯粘合剂组合物、氰基丙烯酸酯粘合剂组合物和硅酮丙烯酸酯粘合剂组合物。基于丙烯酸酯的UV粘合剂通常是无溶剂的,并且包括一种组分。另一种UV粘合剂是基于环氧树脂的阳离子引发的UV粘合剂。UV粘合剂由Bondic、RapidFix和Dymax等公司销售。
为了固化,UV-敏感的粘合剂需要光源。这可以来自纯阳光,但也可以来自UV LED灯和UV气体放电灯。然而,LED光源必须与相应的粘合剂相匹配,并因此可以以不同的波长使用。UV-敏感的粘合剂通常固化得很快。例如,UV-敏感的粘合剂的固化可在约1秒至约10秒之间发生,并且更具体地,从约1秒至5秒,以及从约1秒至约3秒。通常,光源越强,固化过程就越快。UV-敏感的粘合剂可以是仅当用户将其暴露于精确定义波长的UV光时才固化的粘合剂。
套管20、聚合支撑材料30和套筒40牢固地连接,使得个人不能轻易地将部件彼此分离。因此,例如,套管20、聚合支撑材料30和套筒40不是通过压力-接头连接的。因此,套管20、聚合支撑材料30和套筒40在不存在压力-接头的情况下形成。
在一个实施方式中,套管组件是不可拆卸的封闭无菌系统。在一种方法中,待使用套管组件递送的产品不接触用于牢固地连接套管20、聚合支撑材料30和套筒40的粘合剂。类似地,在另一种方法中,待移除的流体或其他产品、待使用套管组件递送的产品不接触用于牢固地连接套管20、聚合支撑材料30和套筒40的粘合剂。
套管组件10还可包括翼形连接件50,所述翼形连接件适用于紧固注射器(例如,图4中的注射器60)与套管组件10的其余部分之间的连接。在一个过程中,翼形连接件50可以通过使用拇指和食指来紧固。为了帮助抓握翼形连接件50,所述翼形连接件50可以包括波纹状的凹面区域,以大致对应于拇指或手指的形状。
参见图2A、图2B,根据另一个实施方式,套管组件110以横截面侧视图示出。在图2A、图2B中已经去除了交叉影线以增强清晰度。套管组件110包括套管20、聚合支撑材料30、套筒140、上覆管180和翼形连接件50。
除了外边缘148,套筒140与上述套筒40相同。外边缘148以与外边缘48到套筒40类似的方式加固套筒140。外边缘148还包括外螺纹结构148a。外螺纹结构148a可以是单个螺纹或多个螺纹。将外螺纹结构148a配置为与具有内螺纹结构的注射器的部件牢固地连接。例如,外螺纹结构148a可以连接到注射器的Hamilton连接器环。因此,外螺纹结构148a有助于将套管组件110与注射器(例如,图4的注射器60)牢固地连接。
如图2A、图2B所示,上覆管180位于套筒140的外表面142上。在一个实施方式中,上覆管180由柔性材料制成。可用于形成上覆管180的材料的非限制性实例包括但不限于聚四氟乙烯(PTFE)。可用于形成上覆管的一些其它非限制性材料包括聚酰胺、含氟聚合物、聚烯烃、PVC(聚氯乙烯)、聚酰亚胺、PEEK(聚醚醚酮)或其组合。还期望聚合支撑材料大体上是透明的或半透明的,以便在使用UV粘合剂的情况下允许UV光的透射。上覆管180通常位于套管20的近端22的上方。上覆管180有助于吸收和分散剪切载荷,以防止或抑制套管20的破裂。
上覆管180的长度可以变化,但通常的长度L3(见图2A)为从约5cm至约25cm。在一个期望的实施方式中,上覆管180的长度L3为从约10cm至约20cm。在另一个期望的实施方式中,上覆支撑180的长度L3为从约10cm至约15cm。
参见图3,根据进一步的实施方式,套管组件210以横截面侧视图示出。在图3中已经去除了交叉影线以增强清晰度。套管组件210包括套管20、聚合支撑材料230、套筒40和翼形连接件50。聚合支撑材料230有助于防止或抑制应力集中源。
聚合支撑材料230包括多个聚合支撑管段232、234、236、238、240,它们依次堆叠在彼此的顶部。多个聚合支撑管段232、234、236、238、240中的每一个的长度L4-L8(见图3)是不同的。聚合支撑管段232的长度L4最长,而长度L8最短。聚合支撑管段232、234、236、238、240的每个长度逐渐变短。聚合支撑管段232的长度L4类似于聚合支撑材料30的长度L1。在考虑之列的是聚合支撑管段的数量可以比图3所示的数量更多或更少。
如上所讨论的,套管组件适用于与注射器一起工作,用于递送或接收流体。可与套管组件结合使用的一类注射器在图4中以注射器60示出。注射器60包括针头62、筒管组件64、柱塞组件66和公端(male termination)68。针头62通常由针帽(未示出)覆盖以保护与针头62的无意接触。可以将注射器60称为Hamilton注射器。参见图4,注射器60为Hamilton注射器。在考虑之列的是其他类型的注射器可以与本发明的套管组件一起使用,例如,由Setonic、Trident、Becton Dickenson和Alibaba制造的注射器。
参见图5A、图5B,以横截面视图示出了套管组件和注射器组合300。已经去除了交叉影线以增强图5A、图5B的清晰度。组合300包括如上所述的套管组件10和注射器60。为了提高清晰度,未示出注射器的针头62。为了减少死区,套管20充分延伸到套筒40中以接收注射器60。套管20应当延伸穿过聚合支撑材料30足够的距离,使得工艺公差将不允许在套管20的近端22的开口26附近施用任何潜在的粘合剂。粘合剂递送和用UV灯的处理步骤需要精确,以避免堵塞套管或产生泄漏。
由于套管20的近端22位于注射器60的公端68的腔内,因此存在最小化的死区。如图5A、图5B所示,死区90、92被显示在公端68、套筒40和聚合支撑材料30之间。还期望套筒40提供与注射器60的公端68的紧密密封,以帮助防止或抑制包含在注射器内或套管20的近端22内的任何液体材料的泄漏。
在考虑之列的是可以使用套管组件110、210与注射器60或其他注射器形成组合。
根据另一种方法,将病毒载体递送至受试者的中枢神经系统。提供了套管组件和注射器组合,并包括套管组件和注射器。套管组件包括套管、聚合支撑材料和套筒。套管具有近端和远端。聚合支撑材料在近端处或近端附近实质上围绕套管的一部分。注射器包括针头。套筒连接套管组件和注射器。聚合支撑材料位于套管和套筒之间。套管、聚合支撑材料和套筒是粘合连接的。提供了病毒载体。通过套管组件和注射器组合将病毒载体递送到中枢神经系统。
如本文所述,可通过套管组件和注射器组合(例如,套管组件和注射器组合300)递送的试剂和治疗设备的非限制性实例包括但不限于药物、纳米颗粒、生物试剂(例如,细胞、病毒等)。
在一个实施方式中,载体可以是但不限于非病毒载体或病毒载体。在任何方面的一个实施方式中,载体是DNA或RNA病毒。病毒载体的非限制性实例包括AAV载体、腺病毒载体、慢病毒载体、逆转录病毒载体、疱疹病毒载体、α病毒载体、痘病毒载体、杆状病毒载体和嵌合病毒载体。AAV的非限制性实例包括AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12及其任何嵌合体。在一些实施方式中,AAV是AAV恒河猴血清型(AAV rh)。AAV rh血清型的非限制性实例包括AAV rh8、AAV rh10、AAV rh20、AAV rh74、AAVrh39、AAV rh43、AAV rh38、AAV rh40、AAV rh2、AAV rh25、AAV rh57、AAV rh50、AAV rh49、AAV rh58、AAV rh61、AAV rh52、AAV rh53、AAV rh51、AAV rh64、AAV rh8、AAV rh1、AAVrh62、AAV rh48、AAV rh54、AAV rh55、AAV rh35、AAV rh37、AAV rh36、AAV rh13、AAV rh32、AAV rh33和AAV rh34。
本领域已知的任何病毒载体都可以与套管组件和注射器组合一起使用。此类病毒载体的实例包括但不限于来源于以下的载体:腺病毒科(Adenoviridae);双核糖核酸病毒科(Birnaviridae);布尼亚病毒科(Bunyaviridae);杯状病毒科(Caliciviridae);发状病毒组(Capillovirus group);香石竹潜隐病毒组(Carlavirus group);香石竹斑驳病毒组(Carmovirus virus group);花椰菜花叶病毒组(Group Caulimovirus);长线形病毒组(Closterovirus group);竹节花黄斑驳病毒组(Commelina yellow mottle virusgroup);豇豆花叶病毒组(Comovirus virus group);冠状病毒科(Coronaviridae);PM2噬菌体组;Corcicoviridae;Cryptic病毒组;Cryptovirus组;黄瓜花叶病毒组科([PHgr]6噬菌体组);Cysioviridae;香石竹环斑病毒组(Group Carnation ringspot);香石竹病毒组(Dianthovirus virus group);蚕豆萎蔫病毒组(Group Broad bean wilt);Fabavirus病毒组;丝状病毒科(Filoviridae);黄病毒科(Flaviviridae);真菌传杆状病毒组(Furovirus group);联体病毒组(Group Germinivirus);贾第鞭毛虫病毒(GroupGiardiavirus);嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae);疱疹病毒科(Herpesviridae);大麦病毒组(Hordeivirus virus group);Illarvirus病毒组;丝状噬菌体科(Inoviridae);虹彩病毒科(Iridoviridae);光滑噬菌体科(Leviviridae);脂毛噬菌体科(Lipothrixviridae);黄症病毒组(Luteovirus group);玉米雷亚朵非纳病毒组(Marafivirus virus group);玉米褪绿矮缩病毒组(Maize chlorotic dwarf virusgroup);icroviridae;肌尾噬菌体科(Myoviridae);坏死病毒组(Necrovirus group);线虫传多面体病毒组(Nepovirus virus group);野田村病毒科(Nodaviridae);正粘病毒科(Orthomyxoviridae);乳多空病毒科(Papovaviridae);副粘病毒科(Paramyxoviridae);欧洲防风草变黄斑点病毒组(Parsnip yellow fleck virus group);双分病毒科(Partitiviridae);细小病毒科(Parvoviridae);豌豆耳突花叶病毒(Peaenation mosaicvirus group);藻类去氧核糖核酸病毒科(Phycodnaviridae);小核糖核酸病毒科(Picornaviridae);芽生噬菌体科(Plasmaviridae);Prodoviridae;Polydnaviridae;Potexvirus组;马铃薯Y病毒属(Potyvirus);痘病毒科(Poxviridae);呼肠孤病毒科(Reoviridae);逆转录病毒科(Retroviridae);弹状病毒科(Rhabdoviridae);根前毛菌病毒组(Group Rhizidiovirus);长尾噬菌体科(Siphoviridae);南方菜豆花叶病毒组(Sobemovirus group);SSV 1-型噬菌体;复层噬菌体科(Tectiviridae);纤细病毒(Tenuivirus);四体病毒科(Tetraviridae);烟草花叶病毒组(Group Tobamovirus);烟草脆裂病毒组(Group Tobravirus);披膜病毒科(Togaviridae);番茄丛矮病毒组(GroupTombusvirus);环曲病毒组(Group Torovirus);整体病毒科(Totiviridae);芜菁黄花叶病毒组(Group Tymovirus);以及植物病毒卫星(Plant virus satellites)。
病毒载体(例如,重组病毒载体(rAAV))的有效量是足以靶向感染动物或靶向期望组织的量。在一些实施方式中,病毒载体(例如,重组病毒载体(rAAV))的有效量是足以产生稳定的体细胞转基因动物模型的量。有效量主要取决于受试者的物种、年龄、体重、健康以及待靶向的组织等因素,并因此可能因动物和组织而异。
在一些实施方式中,向受试者施用一剂病毒载体(例如,重组病毒载体(rAAV)),每个日历日(例如,24小时的时间段)不超过一次。在一些实施方式中,向受试者施用一剂病毒载体,每2个、3个、4个、5个、6个或7个日历日不超过一次。在一些实施方式中,向受试者施用一剂病毒载体,每个日历周(例如,7个日历日)不超过一次。在一些实施方式中,不超过每两周向受试者施用一剂病毒载体(例如,在两个日历周的时间段中一次)。在一些实施方式中,向受试者施用一剂病毒载体,每个日历月不超过一次(例如,每30个日历日一次)。在一些实施方式中,向受试者施用一剂病毒载体,每六个日历月不超过一次。在一些实施方式中,向受试者施用一剂病毒载体,每个日历年(例如,365天或闰年366天)不超过一次。
有效量、毒性和治疗功效可以在细胞培养物或实验动物中通过标准药学程序来确定,例如,用于确定最小有效剂量和/或最大耐受剂量。剂量可以根据所使用的剂型和所利用的施用途径而变化。治疗有效剂量可以从细胞培养测定中初步估计。此外,可以以动物模型来规划剂量,以达到最小有效剂量和最大耐受剂量之间的剂量范围。任何特定剂量的效果都可以通过合适的生物测定来监测,例如用于神经元退化或功能的测定等。剂量可以由医师确定,并根据需要进行调整,以适应观察到的治疗效果。
在上述方法的进一步方面,病毒载体的剂量为从约0.5E9至约1.5E9 vg/μL(从约0.5E12至约1.5E12 vg/mil)。病毒载体的剂量可以为从约0.7E9至约1.3E9 vg/μL(从约0.7E12至约1.3E12 vg/mil)。在另一个实施方式中,病毒载体的剂量可以为从约0.7E9至约1.1E9 vg/μL(从约0.7E12至约1.1E12 vg/mil)。可以将病毒载体递送至受试者。期望的剂量应在低端的最低有效剂量到低于轻度毒性水平之间的范围内。
剂量计算可能是复杂的,但通过组织对直接递送到纹状体或大脑其他部分的实质的产品的反应来决定。如果浓度太低(且体积太小),就没有治疗效果。如果浓度更高,所述产品可能有效。如果浓度过高,它会引发炎症反应,并且如果浓度足够高,它会杀死注射部位处的细胞。在确定剂量浓度后,对将被注射到4个纹状体叶中的每一个的稀释液的体积进行计算。在人类和非人类灵长类动物(NHPs)中,使用MRI单独测量体积(2×尾状核和2×壳核)。待注射到各叶中的产品体积被计算为以测量的器官体积的百分比。例如,所述百分比可以在从约15%到约50%的范围内。如果对目标叶的输注不足,则可以使用更高的百分比(例如,35%至50%)。人类受试者的壳核和尾状核的典型健康体积分别为约3.57cm3和约2.73cm3,且在NHPs中为约0.55cm3和约0.41cm3。
在小鼠中,可以使用纹状体的标准体积。在小鼠中,纹状体测量为约20mm3至约37mm3。例如,递送至小鼠的体积可为2μL或4μL。在另一个实例中,递送到NHPs的体积将处于约20μL至约250μL的体积范围内。在进一步的实例中,递送至人类的体积将在约140μL至约1mL的体积范围内。
使用本发明的套管组件递送剂量。通过针头递送到例如脑实质需要克服组织的流体静压力。因此,在一种方法中,最初使用非常慢的注射速率,并使用两个递增速率来完成递送。这通常被称为“对流增强递送(convection enhanced delivery)”。在考虑之列的是可使用其他经改良的递送方式,包括其他三步输注速率。
使用套管组件和注射器组合将病毒载体递送至受试者。例如,可将优选悬浮在生理学上兼容的载体中(即,在组合物中)的重组病毒载体施用至受试者,即宿主动物,例如人、小鼠、大鼠、猫、狗、绵羊、兔、马、牛、山羊、猪、豚鼠、仓鼠、鸡、火鸡或非人灵长类动物(例如,猕猴)。在一些实施方式中,宿主动物不包括人类。
可适用本公开的方法的受试者包括兽医受试者(例如,狗、猫、马等)和研究动物受试者(例如,小鼠、大鼠、兔、猪、山羊、绵羊、灵长类动物等)、以及人类受试者。这些方法适用至所有灵长类动物,包括猿猴。在一些实施方式中,将所述方法应用至人类。在其他实施方式中,将所述方法应用至非人类灵长类动物。
根据本文所述的方法,可以靶向受试者的任何期望的区域。在一些情况下,期望的区域可以是组织,所述组织包括但不限于内胚层来源的组织、外胚层来源的组织和中胚层来源的组织。神经组织通常被靶向。在一些情况下,中枢神经系统(CNS)的神经组织可以被靶向,包括例如脑组织和脊髓组织。在一些情况下,周围神经系统的神经组织可以被靶向。在考虑之列的是根据本文所述的方法可以靶向其他组织。
在某些情况下,所述方法可被施用于将试剂有效递送/定位到哺乳动物神经系统(包括中枢神经系统或周围神经系统)中的感兴趣的区域。根据本文所述的方法,基本上可以靶向神经系统的任何感兴趣的区域,包括但不限于大脑、脊髓、脊神经节等。
在某些情况下,所述方法可被施用于将试剂有效递送/定位到哺乳动物大脑中的感兴趣的区域。根据本文所述的方法,基本上可以靶向大脑的任何感兴趣的区域。
本文所述的病毒载体可以被直接注射到大脑的任何区域,例如,枕叶、颞叶、顶叶、额叶、大脑皮层、小脑、下丘脑、丘脑、垂体、松果体、杏仁核、海马体和中脑。
在一些情况下,可以靶向一个或多个脑叶或脑叶内的特定区域,包括但不限于额叶(整个额叶或其部分,包括但不限于额上、额中前端、额中尾部、岛盖部、三角部和眶部、外侧眶额、内侧眶额、中央前、中央旁、额极及其组合等)、顶叶(整个顶叶或其部分,包括但不限于顶叶上部、顶叶下部、缘上、中央后、楔前叶及其组合等)、颞叶(整个颞叶或其部分,包括但不限于颞上、颞中、颞下、颞上沟岸、梭状回、颞横回、嗅内区、颞极、海马旁及其组合等)和枕叶(整个枕叶或其部分,包括但不限于枕外侧、舌、楔叶、Pericalcarine及其组合等)。
在一些情况下,可以靶向一个或多个大脑结构或大脑结构内的特定区域,包括但不限于后脑(Hindbrain)结构(例如,末脑结构(例如,延髓、髓质锥体、橄榄体、下橄榄核、呼吸中枢、楔束核、薄束核、中间核、髓质脑神经核、下泌涎核、疑核、迷走神经背核、舌下神经核、孤束核等)、后脑(Metencephalon)结构(例如,脑桥、脑桥脑神经核、三叉神经感觉核的主核或脑桥核(V)、三叉神经运动核(V)、展神经核(VI)、面神经核(VII)、前庭耳蜗核(前庭核和耳蜗核)(VIII)、上泌涎核、脑桥被盖、呼吸中枢、呼吸调节中枢、长吸中枢、脑桥排尿中枢(巴林顿核)、蓝斑核、脑桥脚核、外侧被盖核、脑桥被盖网状核、上橄榄复合体、脑桥旁正中网状结构、小脑脚、小脑上脚、小脑中脚、小脑下脚、第四脑室、小脑、小脑蚓、小脑半球、前叶、后叶、绒球小结叶、小脑核、顶核、间位核、球状核、栓状核、齿状核等))、中脑结构(例如,顶盖、四叠体、下丘、上丘、前顶盖、被盖、导水管周围灰质、臂旁区(Parabrachial area)、臂旁内侧核、臂旁外侧核、臂旁下核(Subparabrachial nucleus)(Kolliker-Fuse核)、内侧纵束头端(Rostral)间质核、中脑网状结构、中缝背核、红核、腹侧被盖区、黑质、致密部、网状部、脚间核、大脑脚、大脑脚底、中脑脑神经核、动眼神经核(III)、滑车神经核(IV)、中脑管(大脑导水管、中脑导水管)等)、前脑结构(例如,间脑、上丘脑结构(例如,松果体、缰核、髓纹、丘脑带(Taenia thalami)等)、第三脑室、丘脑结构(例如,前核群、前腹侧核(又称腹前核)、前背侧核、前内侧核、内侧核群、背内侧核、中线核群、带旁核、连结核(Reuniensnucleus)、菱形核、板内核群、中央内侧核、束旁核、中央旁核、中央外侧核、中央内侧核、外侧核群、背外侧核、外侧后核、丘脑枕、腹侧核群、腹前核、腹外侧核、腹后核、腹后外侧核、腹后内侧核、丘脑后部、内侧膝状体、外侧膝状体和丘脑网状核等)、下丘脑结构(例如,前区、内侧区、视前区部分、视前内侧核、视交叉上核、室旁核、视上核(主要)、下丘脑前核、外侧区、视前区的部分、外侧视前核、外侧核的前部、视上核的部分、视前区的其他核、视前正中核、室周视前核、结节、内侧区、下丘脑背内侧核、腹内侧核、弓状核、外侧区、外侧核的结节部分、外侧结节核、后部、内侧区、乳头状核(乳头体的部分)、后核、外侧区、外侧核的后部、视交叉、穹隆下器、室周核、垂体柄、灰结节、结节核、结节乳头核、结节区、乳头体、乳头核等)、底丘脑结构(例如,丘脑核、未定带等)、垂体结构(例如,神经垂体、中间部(中间叶)、腺垂体等)、端脑结构、白质结构(例如,放射冠、内囊、外囊、最外囊、弓状束、钩束、穿质通路等)、皮层下结构(例如,海马(内侧颞叶)、齿状回、安蒙角(CA区)、安蒙角1区、安蒙角2区、安蒙角3区、安蒙角4区、杏仁核(边缘系统)(边缘叶)、中央核(自主神经系统)、内侧核(辅助嗅觉系统)、皮层核和basomedial核(主嗅觉系统)、外侧[需要消除歧义]和基底外侧核(额颞皮层系统)、屏状核、基底神经节、纹状体、背侧纹状体(又称新纹状体)、壳核、尾核、腹侧纹状体、伏隔核、嗅结节、苍白球(与壳核形成豆状核)、丘脑底核、基底前脑、前穿质(Anteriorperforated substance)、无名质、基底核、布罗卡斜带、内侧隔核等)、嗅脑结构(例如,嗅球、梨状皮层、前嗅核、嗅束、前连合、钩(Uncus)等)、大脑皮层结构(例如,额叶、皮层、初级运动皮层(中央前回,M1)、辅助运动皮层、运动前区皮层、前额叶皮层、脑回、额上回、额中回、额下回,布罗德曼区:4、6、8、9、10、11、12、24、25、32、33、44、45、46、47,顶叶、皮层、初级体感皮层(S1)、次级体感皮层(S2)、后顶叶皮层、脑回、中央后回(初级体感区)、其他、楔前叶,布罗德曼区:1、2、3(初级体感区)、5、7、23、26、29、31、39、40,枕叶、皮层、初级视觉皮层(V1)、V2、V3、V4、V5/MT、脑回、枕外侧回、楔叶,布罗德曼区17(V1,初级视觉皮层)、18、19,颞叶、皮层、初级听觉皮层(Al)、次级听觉皮层(A2)、颞下皮层、后颞下皮层、颞上回、颞中回、颞下回、内嗅皮层、鼻周皮层、海马旁回、梭状回,布罗德曼区:9、20、21、22、27、34、35、36、37、38、41、42,内侧上颞区(MST)、岛叶皮层、扣带皮层、前扣带回、后扣带回、压后皮层、灰被、Subgenual区25,以及布罗德曼区:23、24、26、29、30(压后区)、31、32等))。
在一些情况下,可以靶向一个或多个神经通路或神经通路的特定部分,包括但不限于上述的那些脑叶和结构的神经通路、上纵束、弓状束、大脑脚、胼胝体、锥体束或皮质脊髓束、主要多巴胺通路多巴胺系统、中脑皮质通路、中脑边缘通路、黑质纹状体通路、结节漏斗通路、血清素通路血清素系统、中缝核、去甲肾上腺素通路和蓝斑核等。
可以靶向的病变神经组织包括但不限于由脑膜炎、脑炎、多发性硬化症(MS)、中风、脑肿瘤、癫痫、阿尔茨海默病、AIDS相关的痴呆症、帕金森病或亨廷顿病中的一种或多种引起的神经组织疾病。
可以通过例如任何已知的递送至期望部位(例如,中枢神经系统(CNS))的方式将组合物递送至哺乳动物受试者。可期望的是将组合物递送至受试者的CNS。“CNS”是指脊椎动物的脊髓和大脑的所有组织和细胞。因此,所述术语包括但不限于神经元细胞、神经胶质细胞、星形胶质细胞、脑脊液(CSF)、组织间隙、骨、软骨等。本文所述的任何组合物可以通过如下而直接递送到CNS或脑,使用本领域已知的神经外科技术(例如,通过立体定向注射),用针头、导管或相关设备注射到例如心室区、以及纹状体(例如纹状体的尾状核或壳核)、脊髓和神经肌肉接头、或小脑小叶中。在一些实施方式中,如本公开所述的组合物通过静脉内注射施用。在一些实施方式中,如本公开所述的组合物通过椎管内注射施用。在一些实施方式中,如本公开所述的组合物通过脑室内注射施用。在一些实施方式中,组合物通过脑内注射施用。在一些实施方式中,组合物通过鞘内注射施用。在一些实施方式中,组合物通过纹状体内注射施用。在一些实施方式中,组合物通过颅内注射递送。在一些实施方式中,组合物通过枕大池注射递送。在一些实施方式中,组合物通过侧脑室注射递送。
CNS包括但不限于CNS的某些区域、神经通路、体感系统、视觉系统、听觉系统、神经、神经内分泌系统、神经血管系统、脑神经递质系统和硬脑膜脑膜系统。
CNS的示例性区域包括但不限于末脑;延髓;髓质锥体;橄榄体;下橄榄核;延髓头端腹外侧;延髓尾端腹外侧;孤核(孤束核);呼吸中枢呼吸群背侧呼吸群;腹侧呼吸群或长吸中枢前包钦格复合体;包钦格复合体;斜方体后核;面神经后核;疑后核(Nucleusretroambiguus);Nucleus para-ambiguus;旁正中网状核;巨细胞网状核;面旁区;楔束核;薄束核;舌下周核;中间核;前置核;舌下核;最后区;髓质脑神经核;下泌涎核;疑核;迷走神经背核;舌下神经核;化学感受器触发带;后脑;脑桥;脑桥核;脑桥脑神经核;三叉神经感觉核的主核或脑桥核;三叉神经运动核;展神经核(VI);面神经核(VII);前庭耳蜗核(前庭核和耳蜗核)(VIII);上泌涎核;脑桥被盖;脑桥排尿中枢(巴林顿核);蓝斑核;脑桥脚核;外侧被盖核;脑桥被盖网状核;Nucleus incertus;臂旁区;臂旁内侧核;臂旁外侧核;臂旁下核(核);脑桥呼吸群;上橄榄复合体;上橄榄核;外侧上橄榄核;斜方体内侧核;脑桥旁正中网状结构;小细胞网状核;脑桥尾侧网状核;小脑脚;小脑上脚;小脑中脚;小脑下脚;第四脑室;小脑小脑蚓;小脑半球;前叶;后叶;绒球小结叶;小脑核;顶核;间位核;球状核;栓状核;齿状核;中脑;顶盖四叠体;下丘;上丘;前顶盖;被盖;导水管周围灰质;内侧纵束头端间质核;中脑网状结构;中缝背核;红核;腹侧被盖区;Parabrachial pigmentednucleus;Paranigral nucleus;吻内侧被盖核;尾部线状核(Caudal linear nucleus);中缝头端线状;束间核(Interfascicular nucleus);黑质;致密部;网状部;脚间核;大脑脚;大脑脚底;中脑脑神经核;动眼神经核(III);Edinger-Westphal核;滑车神经核(IV);中脑管(大脑导水管、中脑导水管);前脑;间脑;上丘脑;松果体(松果腺);缰核;髓纹;丘脑带(Taenia thalami);第三脑室;连合下器;丘脑;前核群;前腹侧核(又称腹前核);前背侧核;前内侧核;内侧核群;背内侧核;中线核群;带旁核;连结核;菱形核;板内核群;中央中核;束旁核;中央旁核;中央外侧核;外侧核群;背外侧核;外侧后核;丘脑枕;腹侧核群;腹前核;腹外侧核;腹后核;腹后外侧核;腹后内侧核;丘脑后部;内侧膝状体;外侧膝状体;丘脑网状核;下丘脑(边缘系统)(HPA轴);前内侧区视前区的部分;视前内侧核INAH 1、INAH 2、INAH3、INAH 4;正中视前核;视交叉上核;室旁核;视上核(主要);下丘脑前核;外侧区;视前区的部分;外侧视前核;外侧核的前部;视上核的部分;视前区的其他核;视前正中核;室周视前核;结节内侧区;下丘脑背内侧核;腹内侧核;弓状核;外侧区外侧核的结节部分;外侧结节核;后部内侧区乳头状核(乳头体的部分);后核;外侧区;外侧核的后部;表面正中隆起;乳头体;垂体柄(漏斗状器官);视交叉;穹隆下器;室周核;灰结节;结节核;结节乳头核;结节区;乳头核;底丘脑(HPA轴);底丘脑核;未定带;垂体(HPA轴);神经垂体;中间部(中间叶);腺垂体;端脑(大脑);大脑半球;白质;半卵圆中心;放射冠;内囊;外囊;最外囊;皮层下;海马(内侧颞叶);齿状回;安蒙角(CA区);安蒙角1区(CA1);安蒙角2区(CA2);安蒙角3区(CA3);安蒙角4区(CA4);杏仁核(边缘系统)(边缘叶);中央核(自主神经系统);内侧核(辅助嗅觉系统);皮层核和basomedial核(主嗅觉系统);外侧和基底外侧核(额颞皮层系统);泛杏仁核结构;终纹;终纹床核;屏状核;基底神经节;纹状体;背侧纹状体(又称新纹状体);壳核;尾核;腹侧纹状体;伏隔核;嗅结节;苍白球(与壳核形成豆状核);腹侧苍白球;丘脑底核;基底前脑;前穿质;无名质;基底核;布罗卡斜带;隔核;内侧隔核;终板;终板血管器管;嗅脑(旧皮质);嗅球;嗅束;前嗅核;梨状皮层;前连合;钩;杏仁周围皮质(Periamygdaloidcortex);大脑皮层(新皮质);额叶;皮层;初级运动皮层(中央前回,M1);辅助运动皮层;运动前区皮层;前额叶皮层;眶额皮层;背外侧前额叶皮层;脑回;额上回;额中回;额下回;布罗德曼区:4、6、8、9、10、11、12、24、25、32、33、44、45、46、47;顶叶;皮层;初级体感皮层(S1);次级体感皮层(S2);后顶叶皮层;脑回;中央后回(初级体感区);布罗德曼区:1、2、3(初级体感区)、5、7、23、26、29、31、39、40;枕叶;皮层;初级视觉皮层(V1)、V2、V3、V4、V5/MT;脑回;枕外侧回;布罗德曼区17(V1,初级视觉皮层)、18、19;颞叶;皮层;初级听觉皮层(Al);次级听觉皮层(A2);颞下皮层;后颞下皮层;脑回颞上回;颞中回;颞下回;内嗅皮层;鼻周皮层;海马旁回;梭状回;布罗德曼区:20、21、22、27、34、35、36、37、38、41、42;岛叶皮层;扣带皮层;前扣带回;后扣带回;压后皮层;灰被;Subgenual区25;以及布罗德曼区:23、24、26、29、30(压后区)、31和32。
示例性神经通路包括但不限于:上纵束弓状束;钩束;穿通通路;丘脑皮质放射;胼胝体;前连合;杏仁核腹侧传出通路(Amygdalofugal pathway);丘脑间粘合;后连合;缰连合;穹窿;乳头被盖束;Incertohypothalamic通路;大脑脚;内侧前脑束;内侧纵束;肌阵挛三角;孤束;多巴胺能细胞群的主要多巴胺能通路;中脑皮层通路;中脑边缘通路;黑质纹状体通路;结节漏斗通路;血清素能通路、中缝核;去甲肾上腺素途径蓝斑和其他去甲肾上腺素能细胞群;肾上腺素能细胞群的肾上腺素途径;中脑桥核的谷氨酸和乙酰胆碱途径;运动系统/Descending fibers;锥体外系统;锥体束;皮层脊髓束;或脑脊髓纤维;皮层脊髓侧束;皮层脊髓前束;皮质桥脑纤维;额桥纤维;颞桥纤维;皮质脑干束;皮质中脑束;顶盖脊髓束;间质脊髓束;红核脊髓束;红核橄榄束;橄榄小脑束;橄榄脊髓束;前庭脊髓束;前庭脊髓侧束;前庭脊髓内侧束;网状脊髓束;中缝脊髓外侧束;α系统;和γ系统。
示例性的体感系统包括但不限于背柱-内侧丘系通路薄束;楔形束;内侧丘系;脊髓丘脑束;脊髓丘脑侧束;脊髓丘脑前束;脊髓中脑束;脊髓小脑束;脊髓橄榄束;和脊髓网状束。
示例性视觉系统包括但不限于视觉神经束;视放射;和视网膜下丘脑束。
示例性听觉系统包括但不限于第四脑室髓纹;斜方体;和外侧丘系。
示例性神经包括但不限于脑干颅神经末梢(0);嗅神经(I);视神经(II);动眼神经(III);滑车神经(IV);三叉神经(V);外展神经(VI);面神经(VII);前庭耳蜗神经(VIII);舌咽神经(IX);迷走神经(X);副神经(XI);和舌下神经(XII)。
示例性神经内分泌系统包括但不限于下丘脑-垂体激素;HPA轴;HPG轴;HPT轴;和GHRH-GH。
示例性神经血管系统包括但不限于大脑中动脉;大脑后动脉;大脑前动脉;椎动脉;基底动脉;脑底动脉环(动脉系统);血脑屏障;类淋巴系统;静脉系统;和室周器官。
示例性脑神经递质系统包括但不限于去甲肾上腺素系统;多巴胺系统;血清素系统;胆碱能系统;GABA;神经肽类阿片肽;内啡肽;脑啡肽;强啡肽;催产素;和P物质。
示例性硬脑膜脑膜系统包括但不限于脑-脑脊液屏障;脑膜覆盖物硬脑膜;蛛网膜;软脑膜;硬膜外腔;硬膜下腔;蛛网膜下腔蛛网膜隔膜;上池;终板池;交叉池;脚间池;脑桥池;枕大池;脊髓蛛网膜下腔;脑室系统;脑脊液;第三脑室;第四脑室;侧脑室角丛(Angular bundle);前角;侧脑室体部;下角;后角禽距;和室下区。
“PNS”是指大脑和脊髓外的神经和神经节。PNS的主要功能是将CNS连接到四肢和器官,本质上充当大脑和脊髓与身体其他部分之间的中继。与CNS不同,PNS不受脊柱和颅骨的保护,也不受血脑屏障的保护,这使其暴露于毒素和机械损伤等环境。
周围神经系统(PNS)分为躯体神经系统和自主神经系统。在躯体神经系统中,除了视神经(颅神经II)和视网膜外,颅神经是PNS的一部分。第二颅神经不是真正的周围神经,而是间脑的束。颅神经神经节起源于CNS。然而,剩余的十个颅神经轴突延伸到大脑之外,并因此被认为是PNS的部分。自主神经系统对平滑肌和腺体进行无意识的控制。CNS和器官之间的联系使系统处于两种不同的功能状态:交感神经系统和副交感神经系统。
如本文所用,“神经系统疾病或疾患”可指影响神经系统或与神经系统相关的任何疾病、疾患或病况,即影响中枢神经系统(大脑和脊髓)、周围神经系统(周围神经和颅神经)以及自主神经系统(其部分位于中枢神经系统和周围神经系统中)的任何疾病、疾患或病况。已经在人类中鉴别了600多种神经系统疾病。作为非限制性实例,神经系统疾病或疾患包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、Canavan病、雷氏病、脊髓性脑共济失调、Krabbe病、Batten病、Refsum病、抽动秽语综合征、原发性侧索硬化症、肌萎缩侧索硬化症、进行性脊肌萎缩症、Pick病、肌营养不良症、多发性硬化症、重症肌无力、皮层下动脉硬化性脑病、脊髓或头部损伤引起的创伤、眼科疾病和疾患、泰-萨克斯病、Lesch-Nyan病、癫痫、脑梗死、抑郁症、双相情感障碍、持续性情感障碍、继发性情绪障碍、精神分裂症、药物依赖、神经症、精神病、痴呆症、妄想症、注意缺陷障碍、性心理障碍、睡眠障碍、疼痛障碍和/或饮食或体重障碍。在一些实施方式中,神经系统疾病或疾患是中枢神经系统(CNS)疾病或疾患,例如亨廷顿病、帕金森病或阿尔茨海默病。
在一个方面,本发明提供了治疗涉及皮层的神经系统疾患的方法,本文中称为“皮层神经系统疾患”。所述方法涉及将本文所述的病毒载体或其组合物递送至CNS或PNS。优选的皮层神经系统疾患是涉及大面积的皮层、优选地涉及皮层的多于一个的功能区域、优选地涉及皮层的多于一个的叶,并且高达并包括整个皮层的疾患。优选的皮层神经系统疾患包括但不限于创伤性脑损伤;中风;酶功能障碍;精神障碍,包括创伤后应激障碍;神经退行性疾病,包括亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病;癫痫;以及认知障碍,包括痴呆症、自闭症和抑郁症。优选的酶功能障碍包括但不限于:脑白质营养不良,包括Canavan病;以及溶酶体贮积病(LSD),包括Niemann-Pick病、戈谢病、Batten病、Fabry病和庞贝氏病。
本文所用的“皮层神经系统疾患”是指涉及皮层的神经系统疾患。皮层神经系统疾患是指以下的神经系统疾患:(i)涉及在解剖学上直接连接至丘脑的皮层中的细胞群,和/或(ii)涉及在解剖学上直接连接至(i)中的皮层细胞群的细胞群。
优选的皮层神经系统疾患是指涉及大面积的皮层、优选地涉及皮层的多于一个的功能区域、优选地涉及皮层的多于一个的叶、并且高达并包括整个皮层的疾患。优选的皮层神经系统疾患包括但不限于创伤性脑损伤;中风;酶功能障碍;精神障碍,包括创伤后应激障碍;神经退行性疾病,包括亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病;癫痫;以及认知障碍,包括痴呆症、自闭症和抑郁症。优选的酶功能障碍包括但不限于:脑白质营养不良,包括Canavan病;以及溶酶体贮积病(LSD),包括Niemann-Pick病、戈谢病、Batten病、Fabry病和庞贝氏病。所述疾患的列举是示例性的且非限制性的。
对于相当熟练的技术人员来说,基于皮层病理学和神经解剖学连接,何种神经系统疾患适合通过本方法进行治疗是显而易见的。本文所用的“皮层”是指大脑皮层。在一些实施方式中,神经系统疾病或疾患是CNS疾病或疾患,例如亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病。在一些实施方式中,神经系统疾病或疾患是PNS疾病或疾患,例如,周围神经病变。
根据一种方法,将病毒载体递送至受试者的中枢神经系统。所述方法包括提供包含套管组件和注射器的套管组件和注射器组合。套管组件包括套管、聚合支撑材料和套筒。套管具有近端和远端。聚合支撑材料在近端处或近端附近实质上围绕套管的一部分。注射器包括针头。套筒连接套管组件和注射器。聚合支撑材料位于套管和套筒之间。套管、聚合支撑材料和套筒是粘合连接的。将病毒载体经由套管组件和注射器组合提供并递送到中枢神经系统。
根据另一方法,在有需要的受试者中治疗神经系统疾患。所述方法包括提供包含套管组件和注射器的套管组件和注射器组合。套管组件包括套管、聚合支撑材料和套筒。套管具有近端和远端。聚合支撑材料在近端处或近端附近实质上围绕套管的一部分。注射器包括针头。套筒连接套管组件和注射器。聚合支撑材料位于套管和套筒之间。套管、聚合支撑材料和套筒是粘合连接的。将病毒载体经由套管组件和注射器组合提供并递送到中枢神经系统。使用递送到中枢神经系统的病毒载体来治疗神经系统疾患。
所述方法中的神经系统疾患包括但不限于脑膜炎、脑炎、多发性硬化症(MS)、中风、脑肿瘤、癫痫、阿尔茨海默病、AIDS相关的痴呆症、帕金森病或亨廷顿病。
在本发明中,病毒载体在其基因组内包含治疗性核酸(例如,DNA或RNA)。rAAV可以包含具有治疗益处的任何核酸。在一些实施方式中,治疗性核酸是非编码的。例如,治疗性核酸是非编码RNA。非编码RNA的非限制性实例为shRNA、siRNA、miRNA。在其他实施方式中,治疗性核酸编码治疗性转基因。
可为CNS的疾病或疾患提供治疗益处的治疗性转基因的非限制性实例包括CYP46A1和HTT(针对亨廷顿病)、AADC和GDNF(针对帕金森病)、GLB1(针对GM1)、GDNF(针对MSA)、ASM(针对Niemann-Pick病)、CYP46A1(针对阿尔茨海默病、ALS、MS和癫痫)和UBE3A(针对Angelman病)。在一些实施方式中,编码多肽的转基因编码抗体或其抗原结合片段。治疗CNS疾病或疾患的方法还可以:靶向代谢途径(例如,用于清除亨廷顿病、帕金森病、ALS和阿尔茨海默病的蛋白脂质筏或蛋白聚集体的CYP46A1;类似的方法也可以靶向突触核蛋白和/或tau);使用miRNA、shRNA和/或核酶介导的不期望的mRNA转录物的敲低(例如,针对亨廷顿病的HTT或mHTT或针对Angelman病的ATS敲低);将转基因表达用于基因替换(例如,通过在亨廷顿病中添加MBNL2或SFRF6来恢复正常剪接,以及通过抗突触核蛋白抗体、AADC、GDNF或其他转基因的表达来进行更传统的基因替换)。其中,疾病可以包括神经退行性疾病(帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病、ALS、多发性硬化症、癫痫)和先天性突变(AADC、Angelman、Newman-Pick、MPS等)。还考虑了转基因介导的基因编辑,例如CRISPR或ARCUS或其他基因编辑技术,包括同源重组(这可以应用于例如Angelman病)。
实施例
实施例1
将编码AADC的重组病毒载体递送至灵长类动物大脑
将编码人AADC的重组AAV载体(AAV2-hAADC)递送至恒河猴的壳核,如下所示。
重组载体生产
重组AAV2通过三重转染方案产生(Matsushita等,(1998)Gene Ther.5(7):938-45)。简言之,在将来自HEK 293工作细胞库的细胞在含有10%胎牛血清和2mM谷氨酰胺的DMEM中通过一系列一次性培养皿扩增后,用三种质粒(pAAV-hAADC-2、pHLP 19和pladeno5)共转染细胞。rAAV2-hAADC载体克隆与先前描述的相同(Sanftner等,(2004)Mol.Ther.9(3):403-9)。质粒pHLP 19和pladeno5在美国专利Nos.5,139,941、5,622,856、6,001,650和6,004,797中被更全面地描述,其公开内容通过引用整体并入本文。
在适当的转染时间后,用无血清培养基替换含有转染试剂的培养基,并进一步孵育细胞以使得产生载体。收获细胞,通过离心浓缩,并通过冷冻/解冻方法裂解以释放AAV-hAADC-2载体。离心以去除细胞碎片后,用氯化钙处理裂解物,并用聚乙二醇沉淀。将载体在氯化铯中通过等密度梯度超速离心的两个循环进行纯化。将AAV2-hAADC浓缩,并用含有5%山梨糖醇的无菌缓冲盐水(PBS)渗滤。加入泊洛沙姆188TM(0.001%),将材料进行无菌过滤(0.22μm),并在-70℃下冷冻储存。通过SDS-PAGE评估载体纯度。待在本研究中使用的纯化的rAAV2载体通过SDS-PAGE凝胶的银染仅显示出VP1、VP2和VP3。通过载体基因组的实时Q-PCR分析确定滴度。
外科手术
立体定位图谱(基于壳核的解剖结构)首次在恒河猴中鉴别。每个半球有两个位点被靶向,一个位点位于头壳核中心,而第二位点位于尾壳核中心。用氯胺酮(10mg/kg,肌内注射)和/>(0.5mg/kg,静脉内注射)的混合物使成年恒河猴(n=4)保持不动,套管并准备用于手术。以2mL/kg/h的速度静脉内递送等渗液。用5%v/v的异氟烷(Omeda PPD,Inc.,Liberty,N.J.)诱导麻醉,然后在手术期间维持在1%v/v-3%v/v。将动物的头部放置在MRI兼容的立体定位架中。使用循环水毯维持核心温度,同时在手术过程中持续监测心电图、心率、氧饱和度和体温。用牙钻在颅骨上钻出钻孔,以暴露出目标位点正上方的硬脑膜区域。将AAV2-hAADC在两组猴中输注,一组通过(1)本发明的套管组件(例如,图1A-图1C所示的套管组件10);以及另一组通过(2)参照的套管组件输注,所述参照的套管组件包括套管和压配合到橡胶管的相对端中的针头。参照的套管组件中的橡胶管试图桥接套管和针头之间的空间。参照的套管组件缺少包括在本发明的套管组件中的聚合支撑材料和套筒。
每只猴在四个位点(每个位点50μL,每个半球两个位点)接受200μL的3×1011vg的总量。将输注套管组件手动引导至每个大脑半球的壳核,并且动物接受AAV2-hAADC(1.5×1012vg/mL)的双侧输注(即,按顺序输注至两个半球内的喙部和尾部),左半球的输注速率为0.2μL/min(10min)、0.5μL/min(10min)、0.8μL/min(10min)和1μL/min(35min),而右半球的输注速率为1μL/min(50min)的恒定速率。输注后大约10分钟,移除套管组件,闭合伤口部位,并监测猴从麻醉中恢复,然后返回其居住笼以继续观察。
将包括钆造影剂的溶液与携带芳香族L-氨基酸脱羧酶基因(AAV2-AADC)的腺相关病毒载体一起使用,以跟踪病毒载体溶液的递送。钆的可视化显示出,所输注的团块跟踪套管组件尖端的移动,并紧密模拟目标解剖结构的形状。然而,预期这两组猴中的钆的强度存在显著差异。使用本发明的套管组件接收AAV2-hAADC-钆的猴预期显示出与参照组相比显著更高的钆强度。鉴于在两组中给予相同体积和等量的病毒载体和钆,预期使用参照的套管组件将清楚地指示溶液的泄漏,而本发明的套管组件受到保护而不泄漏。
组织学和免疫组织化学
对于组织学研究,动物通过心内生理盐水灌注,然后再灌注10%中性缓冲福尔马林(NBF)。然后取出大脑并在大脑模具中将其切成冠状切块(8mm-10mm)。通过浸入10%的NBF固定剂来固定所获得的脑切块。在固定后2天-3天,将组织切块转移到升高浓度的PBS/蔗糖溶液(10%、20%和30%)中,持续3天至5天的时间段。将大脑冷冻在异戊烷浴中,在干冰上冷却,并在低温恒温器上连续切成40μm厚的冠状切片。每10个切片用苏木精和伊红(H&E)溶液(Richard Allen Scientific,Kalamazoo,Mich.)染色,用于组织病理学分析。用AADC特异性的一抗(Chemicon,Temecula,Calif.,1:1500)对自由漂浮切片进行免疫组织化学。将切片在3%的过氧化氢中孵育30min以淬灭内源性过氧化物酶。在用10%的正常山羊血清阻断非特异性结合后,将切片在一抗中室温孵育过夜,然后在室温下用生物素化的抗-兔IgG抗体(Vector Laboratories,Burlingame,Calif.,1:300)和链霉亲和素偶联的辣根过氧化物酶(Vector Laboratories,1:300)孵育,均持续1h。用3,3’-二氨基联苯胺(DAB,Vector Laboratories)和过氧化氢观察复合物。将切片封装在Superfrost载玻片(Brain Research Laboratories,Newton,Mass.)上,干燥,在升高的乙醇系列中脱水,在二甲苯中透明化,并用Cytoseal-XYL(Richard-Allen Scientific,Kalamazoo,Mich.)封装。hAADC免疫染色的前后分布通过公式(n×10×40μm)确定,其中,n是hAADC阳性细胞的切片数量,40μm是切片厚度,并且每十个切片进行检查。分布体积以连续切片(每十个)进行估计,在配备有摄像机和StereoinvestigatorTM体视学软件(Microbrightfield,Williston,Vt.)的Zeiss显微镜上,用基于光学分馏器-光学解剖器设计的体视学方法在63×放大率下对切片进行AADC的染色。每组的CEE<5%。将结果报告为平均值±SD。使用学生t检验测量统计学显著性。
实时定量PCR
本研究中使用的载体AAV2-hAADC包含人AADC靶cDNA。实时Q-PCR引物和探针与AADC基因的外显子2和外显子3退火,跨越载体序列中不存在的内含子,从而使基因组DNA的扩增最小化。将实时Q-PCR用含有载体插入物的线性化质粒DNA进行标准化,以及将载体基因组如前所述进行定量(Sommer等,(2003)Mol.Ther.7(1):122-8)。
hAADC在体内表达的免疫组织化学和定量
在AAV-hAADC-2输注后5.5周对每个大脑半球进行hAADC表达的免疫组织化学分析,以确定本发明的套管组件输注和参照的套管组件输注之间的载体分布是否不同。所有的猴在壳核内都表现出hAADC的表达。用明场显微镜检查hAADC-阳性细胞的连续切片。确定所有动物的hAADC转基因阳性细胞的前后(A-P)扩散和分布的体积。在两组猴中,分布的体积预期显著不同:输注有本发明的套管组件的猴预期显著高于另一组,并且这种差异归因于与使用本发明的套管组件的不泄漏相比,参照的套管组件中的病毒载体溶液的预期泄漏。
在所有动物中,将转基因表达局限于壳核。除与输注轨迹直接相关外,在皮层区域未检测到hAADC表达。在每组猴的左半球与右半球的比较中,AADC-阳性细胞的数量或hAADC染色的强度没有差异。然而,预期在使用参照的套管组件进行递送的组中观察到的hAADC染色显著减少,这归因于在递送病毒载体时使用钆造影剂的观察。换句话说,与保护泄漏的本发明的套管组件相比,参照的套管组件预期显示出显著的泄漏。与具有本发明的套管组件的组相比,在使用参照的套管组件的组中观察到的hAADC的表达较低,这是由于在递送过程中归因于渗漏而输注的病毒载体的体积显著减少及此显著降低的滴度;这两组之间的所有其他实验条件在其他方面是相同的。
通过使用本发明的套管组件和参照的套管组件的模拟输注来评估载体的定量回收。在这两种情况下,将AAV2-hAADC载体稀释至5×1011vg/mL(0.5×109vg/μL)。填充后,用500μL载体溶液以8μL/min(62.5min)冲洗两个套管组件。以0.2μL/min至1.0μL/min的流速从每个套管组件的三组中收集两份50μL的连续等分试样。通过实时定量PCR(Q-PCR)确定每个样品中的载体浓度。在大范围冲洗一小时后,参照的套管组件的回收率仅为49±15%,而本发明的套管组件观察到载体的完全回收率(101±3%)。这种完全的载体回收进一步证实了在本发明的套管组件中对泄漏的更优异的保护。
本文所述的实验利用具有范围为1:1至1:100的预先存在的NAb滴度的动物来排除中和抗体作为混淆变量,并且这些滴度对壳核中的hAADC的表达没有明显影响。此外,输注后滴度在载体施用后仅略有上升,从而证实了用当前设备和输注条件的良好靶向且破坏性最小的基因递送。这些结果还表明,在人类患者中重复的纹状体内输注AAV2可能是可行的。
总之,通过本发明的套管组件将AAV2-hAADC输注至猴的壳核被预期保护免于泄漏,并且耐受性良好。
对本发明的套管组件的实施方式进行测试,以评估所述套管组件将rAAV载体有效递送至灵长类动物大脑的能力,其可作为递送用于治疗人类受试者中的CNS疾病和疾患的治疗性rAAV载体的模型。
尽管已经针对一种或多种实施对所公开的实施方式进行了说明和描述,但在阅读和理解本说明书和附图后,本领域的其他技术人员将进行或知道等同的改变和修改。此外,虽然本发明的特定特征可能仅针对多种实施中的一种公开,但是这种特征可以与其他实施的一个或多个其他特征相结合,这对于任何给定或特定应用来说可能是期望的和有利的。
虽然上面已经描述了本发明的各种实施方式,但应该理解的是,它们只是通过示例而非限制的方式提出的。在不脱离本发明的精神或范围的情况下,可以根据本文的公开内容对所公开的实施方式进行许多改变。因此,本发明的广度和范围不应受到任何上述实施方式的限制。相反,本发明的范围应当根据所附的权利要求及其等同物来定义。
Claims (35)
1.一种套管组件,所述组件包括:
套管,所述套管具有近端和远端;
聚合支撑材料,所述聚合支撑材料在所述近端处或所述近端附近实质上围绕所述套管的一部分;和
套筒,将所述套筒配置为连接到注射器;
其中,所述聚合支撑材料位于所述套管和所述套筒之间,
其中,所述套管、所述聚合支撑材料和所述套筒是粘合连接的。
2.根据权利要求1所述的套管组件,其中,所述套管包括玻璃纤维。
3.根据权利要求1所述的套管组件,其中,所述聚合支撑材料呈锥形。
4.根据权利要求3所述的套管组件,其中,所述聚合支撑材料从所述近端朝向所述远端呈锥形,其中,所述聚合支撑材料的厚度在所述近端处更大。
5.根据权利要求1所述的套管组件,其中,所述聚合支撑材料包括聚四氟乙烯(PTFE)、聚酰胺、含氟聚合物、聚烯烃、PVC(聚氯乙烯)、聚酰亚胺、PEEK(聚醚醚酮)或其组合。
6.根据权利要求1所述的套管组件,其中,所述聚合支撑材料是聚合支撑管。
7.根据权利要求1所述的套管组件,其中,所述聚合支撑材料完全围绕所述套管。
8.根据权利要求1所述的套管组件,其中,所述套筒是鲁尔压力接头套筒。
9.根据权利要求8所述的套管组件,其中,所述鲁尔压力接头套筒包括配置用于连接到所述注射器的螺纹构造。
10.根据权利要求1所述的套管组件,所述组件还包括翼形连接件,所述翼形连接件适用于紧固所述套管组件和注射器。
11.根据权利要求1所述的套管组件,其中,所述聚合支撑材料和所述套筒包括透明或半透明材料。
12.根据权利要求1所述的套管组件,其中,粘合剂是UV敏感的粘合剂。
13.根据权利要求1所述的套管组件,所述组件进一步包括上覆管,所述上覆管在与所述聚合支撑材料相对着的侧上邻近所述套筒定位。
14.根据权利要求1所述的套管组件,其中,所述聚合支撑材料是多个聚合支撑管段。
15.一种套管组件和注射器组合,所述组合包括:
套管,所述套管具有近端和远端,聚合支撑材料在所述近端处或所述近端附近实质上围绕所述套管的一部分,所述聚合支撑材料位于所述套管和套筒之间,所述聚合支撑材料和所述套筒是粘合连接的;并且
所述注射器包括针头,
其中,所述套筒连接所述套管和所述注射器。
16.根据权利要求15所述的组合,其中,所述聚合支撑材料呈锥形。
17.根据权利要求16所述的组合,其中,所述聚合支撑材料从所述近端朝向所述远端呈锥形,其中,所述聚合支撑材料的厚度在所述近端处更大。
18.根据权利要求15所述的组合,其中,所述聚合支撑材料完全围绕所述套管。
19.根据权利要求15所述的组合,其中,所述套筒是鲁尔压力接头套筒。
20.一种用于形成套管组件的方法,所述方法包括:
提供了具有近端和远端的套管、聚合支撑材料和套筒,所述聚合支撑材料和所述套筒包括透明或半透明材料;
将聚合支撑材料定位成在所述近端处或所述近端附近实质上围绕所述套管的一部分,所述聚合物支撑材料位于所述套管和所述套筒之间;
将粘合剂置于所述套管、所述聚合支撑材料和所述套筒中的至少一个上;以及
将所述粘合剂暴露至紫外线,以牢固地连接所述套管、所述聚合支撑材料和所述套筒。
21.根据权利要求20所述的方法,其中,所述聚合支撑材料呈锥形。
22.根据权利要求21所述的方法,其中,所述聚合支撑材料从所述近端朝向所述远端呈锥形,其中,所述聚合支撑材料的厚度在所述近端处更大。
23.根据权利要求20所述的方法,其中,所述聚合支撑材料完全围绕所述套管。
24.根据权利要求20所述的方法,其中,所述套筒是鲁尔压力接头套筒。
25.一种用于形成套管组件的方法,所述方法包括:
提供了具有近端和远端的套管、聚合支撑材料和套筒;
将聚合支撑材料定位成在所述近端处或所述近端附近实质上围绕所述套管的一部分,所述聚合支撑材料位于所述套管和所述套筒之间;以及
将所述套筒和所述聚合支撑材料收缩并包裹到所述套管,以牢固地连接所述套管、所述聚合支撑材料和所述套筒。
26.一种将病毒载体递送至受试者的中枢神经系统的方法,所述方法包括:
提供套管组件和注射器组合,所述组合包括所述套管组件和所述注射器,所述套管组件包括套管、聚合支撑材料和套筒,所述套管具有近端和远端,所述聚合支撑材料在所述近端处或所述近端附近实质上围绕所述套管的一部分,所述注射器包括针头,所述套筒连接所述套管组件和所述注射器,所述聚合支撑材料位于所述套管和所述套筒之间,并且其中,所述套管、所述聚合支撑材料和所述套筒是粘合连接的;
提供所述病毒载体;以及
通过所述套管组件和注射器组合将所述病毒载体递送到所述中枢神经系统。
27.根据权利要求26所述的方法,其中,所述病毒载体是重组病毒载体。
28.根据权利要求26所述的方法,其中,所述病毒载体的剂量为从约0.5E9 vg/μL至约1.5E9 vg/μL。
29.根据权利要求28所述的方法,其中,所述病毒载体的剂量为从约0.7E9 vg/μL至约1.3E9 vg/μL。
30.根据权利要求29所述的方法,其中,所述病毒载体的剂量为从约0.7E9 vg/μL至约1.1E9 vg/μL。
31.根据权利要求26所述的方法,其中,所述中枢神经系统是脑组织。
32.根据权利要求26所述的方法,其中,所述中枢神经系统是脊髓。
33.根据权利要求26所述的方法,其中,所述受试者患有神经系统疾患。
34.根据权利要求33所述的方法,其中,所述神经系统疾患是脑膜炎、脑炎、多发性硬化症(MS)、中风、脑肿瘤、癫痫、阿尔茨海默病、AIDS相关的痴呆症、帕金森病或亨廷顿病。
35.根据权利要求34所述的方法,其中,所述神经系统疾患是阿尔茨海默病、帕金森病或亨廷顿病。
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