CN117813086A - 作为ccr6抑制剂的芳基磺酰基(羟基)哌啶 - Google Patents

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CN117813086A CN202280056180.8A CN202280056180A CN117813086A CN 117813086 A CN117813086 A CN 117813086A CN 202280056180 A CN202280056180 A CN 202280056180A CN 117813086 A CN117813086 A CN 117813086A
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Abstract

提供了具有式(A)的化合物，这些化合物可用于治疗至少部分由CCR6调节的疾病或病况：式(A)

Description

作为CCR6抑制剂的芳基磺酰基(羟基)哌啶
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C§119(e)要求2021年8月18日提交的美国临时申请序列号63/234,271和2022年6月23日提交的美国临时申请序列号63/354,906的优先权权益，将每个申请的披露内容通过援引以其全文并入本文。
关于在联邦资助的研究和开发下
完成的发明的权利的声明
不适用
对以光盘递交的“序列表”、表格或计算机
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不适用
背景技术
趋化因子是将巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞吸引到炎症位点的各种细胞释放的趋化性细胞因子(评论于Schall,Cytokine[细胞因子],3:165-183(1991)，Schall等人,Curr Opin.Immunol.[免疫学目前视点]6:865-873(1994)以及Murphy,Rev.Immun.[免疫学评论],12:593-633(1994)中)。除刺激趋化之外，反应细胞中的趋化因子还可能选择性诱导其他变化，包括细胞形状的变化、细胞内游离钙离子([Ca2+])浓度的瞬间升高、颗粒胞吐、整合素上调、生物活性脂质(例如，白三烯)的形成以及呼吸爆发(与白细胞激活相关联)。因此，趋化因子是炎症应答的早期触发物，导致炎症介质释放、趋化和外渗到感染或炎症位点。
存在两类主要的趋化因子，即，CXC(α)和CC(β)，这取决于前两个半胱氨酸被单个氨基酸分开(C-X-C)还是相邻(C-C)。α-趋化因子，如白细胞介素-8(IL-8)、嗜中性粒细胞激活蛋白-2(NAP-2)和黑色素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)主要对于嗜中性粒细胞是趋化性的，而β-趋化因子，如RANTES、MIP-la、MIP-lb、单核细胞趋化蛋白-l(MCP-l)、MCP-2、MCP-3和嗜酸性粒细胞趋化因子对于巨噬细胞、T-细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞是趋化性的(Deng等人,Nature[自然],381:661-666(1996))。趋化因子结合了属于G-蛋白偶联的七跨膜结构域蛋白家族的特异性细胞表面受体(评论于Horuk,Trends Pharm.Sci.[药物科学趋势],15:159-165(1994)中)，其被称作“趋化因子受体”。
在使它们的同源配体结合时，趋化因子受体通过相关联的三聚G蛋白转导细胞内信号，从而导致细胞内钙浓度的迅速增加。存在至少十一种结合或应答于β-趋化因子的人类趋化因子受体以及至少七种与α趋化因子结合的人类趋化因子受体。另外，CX3CR1(分形趋化因子(fractalkine)受体)可以与分形趋化因子结合，该趋化因子通过前两个半胱氨酸之间的一连串三个氨基酸区分。趋化因子受体已经被认为是炎症性和免疫调节性病症和疾病的重要介质，这些病症和疾病包括哮喘和变应性疾病，以及自身免疫性病状如类风湿关节炎和动脉粥样硬化。
已知CCR6主要在B细胞、分泌IL17的T细胞、调节性T细胞和树突状细胞中表达，并示出与其同源配体CCL20(MIP-3α)的强结合。它在大约30％-60％的成人外周血效应/记忆CD4+T细胞上表达。CCR6参与白细胞归巢至发炎组织，特别是皮肤和肺部，并且在几乎所有具有皮肤归巢表型的T细胞(CLA+T细胞)上共表达。因此，CCR6可能是白细胞参与的皮肤病状中的重要参与者。
CCR6表达以如下方式与银屑病相关。在人类中，外周血中绝大多数皮肤归巢的CD4T细胞表达CCR6，从银屑病患者分离的T细胞中存在更大程度的CCL20介导的趋化性(Homey等人,JI[免疫学杂志],2000)。分泌IL17的细胞是几种炎症性疾病的核心因子。T细胞(例如γδT细胞和TH17 T细胞)在激活后产生IL17。IL17的致病作用与人类疾病有关，这些疾病例如类风湿关节炎(Patel DD等人,Ann Rheum Dis[风湿性疾病年鉴]2013)、多发性硬化(Zepp J,Wu L和X Li Trends Immunol[免疫学趋势]2011)以及银屑病(Martin DA等人,JInvest Dermatol[研究性皮肤病学杂志]2012)。IL17与银屑病密切相关的证据包括全基因关联研究，这些研究示出银屑病与IL17信号通路上游(IL-23)或下游(NFκb)基因之间存在密切关联，以及在临床环境中靶向IL17的功效(Martin DA等人,J.Invest Dermat.[研究性皮肤病学杂志]2012；Papp等人,NEJM[新英格兰医学杂志],2012；Papp等人,NEJM[新英格兰医学杂志],2012)。除了增强的CCL20介导的趋化性外，与健康对照相比，从银屑病患者中分离的CCR6+T细胞还可能分泌IL-17A、IL22和TNFα(Kagami等人,J.Invest.Dermatol.[研究性皮肤病学杂志],2010)。最后，ccl20 mRNA在皮损银屑病皮肤样本中上调(Homey等人,JI[免疫学杂志],2000；Dieu-Nosjean等人,JEM[实验医学杂志],2000)。在小鼠中，敲除CCR6的小鼠免受IL-23驱动的银屑病的侵害。因此，在小鼠和人类中的大量证据表明CCR6阻断在银屑病和银屑病样模型中具有保护作用。
对CCR6抑制剂化合物的最新研究工作描述于以下文献中：Tawaraishi等人.,Bioorg.Med.Chem.Lett.[生物有机与药物化学快报]28:3067-3072(2018)。
鉴于CCR6的临床重要性，对调节CCR6功能的化合物的识别代表了开发新治疗剂的有吸引力的途径。本文提供了这样的化合物及其使用方法。
发明内容
本文描述了具有式(A)的化合物：
其中Ar1、Ar2、R3、R4、Z和m具有下文具体实施方式中提供的含义。这些化合物可用于治疗至少部分由CCR6调节的疾病或病况。
本文描述了具有式(I)的化合物：
其中Ar1、Ar2、R3、R4和m具有下文具体实施方式中提供的含义。这些化合物可用于治疗至少部分由CCR6调节的疾病或病况。
还提供了具有式(I)的化合物的药物组合物。
本披露进一步提供了用于合成具有式(I)的化合物的制备方法，以及用于该制备的所选中间体。
附图说明
不适用。
具体实施方式
I.缩写和定义
除非另外说明，否则术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指具有指定的碳原子数(即，C1-8意指一至八个碳)的直链或支链烃基团。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。术语“烯基”是指具有一个或多个双键的不饱和烷基基团。类似地，术语“炔基”是指具有一个或多个三键的不饱和烷基基团。这样的不饱和烷基基团的实例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基、以及高级的同系物和异构体。术语“环烷基”是指具有指定的环原子数(例如，C3-6环烷基)并且完全饱和或在环顶点之间具有不超过一个双键的烃环。“环烷基”还意指是指二环和多环烃环，例如像二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷等。术语“杂环烷烃”或“杂环烷基”是指含有选自N、O和S的一个至五个杂原子的环烷基基团，其中氮和硫原子可选地被氧化，并且一个或多个氮原子可选地被季铵化。杂环烷烃可以是单环、二环或多环环系统。杂环烷烃基团的非限制性实例包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑啉酮、乙内酰脲、二氧杂环戊烷、邻苯二甲酰亚胺、哌啶、1,4-二噁烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环等。杂环烷烃基团可以通过环碳或杂原子附接至分子的其余部分。
术语“亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指衍生自烷烃的二价基团(如-CH2CH2CH2CH2-所例示)。典型地，烷基(或亚烷基)基团将具有1至24个碳原子，本发明中优选具有10个或更少个碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是较短链烷基或亚烷基，其通常具有四个或更少个碳原子。类似地，“亚烯基”和“亚炔基”是指分别具有双键或三键的“亚烷基”的不饱和形式。
如本文所用，在本文所描绘的任何化学结构中与单键、双键或三键相交的波浪线表示单键、双键或三键与分子的其余部分的附接点。
术语“烷氧基”、“烷基氨基”以及“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常规意义使用，并且是指分别经由氧原子、氨基基团或硫原子连接至分子其余部分的那些烷基基团。另外，对于二烷基氨基基团来说，烷基部分可以是相同或不同的并且也可以与各自附接的氮原子结合以形成3-7元环。因此，表示为二烷基氨基或-NRaRb的基团意指包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基等。
术语“羟基烷基”是指以下烷基基团，其中氢原子中的一个、两个或三个被羟基(-OH)基团取代。在一些实施例中，羟基烷基具有一个至两个羟基基团。在一些实施例中，羟基烷基具有一个羟基基团。至于烷基部分，羟基烷基基团可以具有任何合适的碳原子数，如C1-6，并且可以是直链或支链的。羟基烷基基团包括例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙-2-基等。
除非另外说明，否则术语“卤代”或“卤素”单独或作为另一个取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子。另外，术语，如“卤代烷基”意指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“C1-4卤代烷基”意指包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另外说明，否则术语“芳基”意指可以是单环或稠合在一起或共价连接的多个环(多至三个环)的多不饱和、芳香族烃基基团。术语“杂芳基”是指含有选自N、O和S的一个至五个杂原子的芳基基团(或环)，其中氮和硫原子可选地被氧化，并且一个或多个氮原子可选地被季铵化。杂芳基基团可以通过杂原子附接至分子的其余部分。芳基基团的非限制性实例包括苯基、萘基和联苯基，而杂芳基基团的非限制性实例包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲嗪基(indolizinyl)、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基(benzothiaxolyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基(quinolyl)、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。每个上述芳基和杂芳基环系统的取代基选自如下文所述的可接受的取代基的组。
如本文所用，术语“杂原子”意指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)以及硅(Si)。
术语“杂环”或“杂环基”是指以下的非芳香族环，其具有指定的环成员顶点数，其中至少一个是选自N、O和S的杂原子。例如，短语“具有选自N、O和S的1或2个杂原子作为环顶点的4至7元杂环”是指单环具有4至7个环顶点，其中这些环顶点中的1或2个是杂原子(N、O或S)。这样的环的实例包括吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、硫代吗啉、哌啶、哌嗪等。该环在环顶点之间可以具有0或1个双键。
短语“具有选自N、O和S的0至4个杂原子作为环顶点的二环9或10元稠和芳香族或杂芳香族环”是指以下的环系统，其中第一个环的两个相邻的环顶点也是第二个环(即，稠和环系统)的相邻的环顶点，并且其中两个环中的至少一个是芳香族的。在一些实施例中，两个环都具有芳香族特征(例如，萘、喹诺酮、喹唑啉、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并吡唑)。在一些实施例中，只有一个环是芳香族的(例如，茚满、1,2,3,4-四氢萘、5,6,7,8-四氢喹啉、1,2,3,4-四氢异喹啉)。
短语“具有选自N、O和S的0至3个杂原子作为环顶点的单环5或6元芳香族或杂芳香族环”是指以下的单环，其是芳香族的(苯基)或杂芳香族的(例如，吡啶、噻吩、呋喃、嘧啶、吡嗪)。
“3至6元螺环”是指具有与作为环顶点或亚烷基的一部分的碳原子的两个附接点的基团。例如，基团
是具有1个杂原子作为环顶点、一个氧代取代基和两个另外的取代基连接以形成3元螺环和氧代的二环9或10元稠和芳香族或杂芳香族环。
术语“螺杂环”、“螺杂环基”或“螺杂环烷基”是指具有6至12个环原子的饱和或部分不饱和二环，其中两个环经由单个碳原子(也称为螺原子)连接。螺杂环基基团具有选自N、O和S的一至五个杂原子作为环顶点，并且该一个或多个氮原子可选地被季铵化。部分不饱和的螺杂环烷基基团在其中一个环中具有双键。代表性实例包括但不限于2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷、2-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氮杂螺[3.5]-壬烷、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷等。
术语“取代基”是代替母体分子的一个或多个氢原子所取代的原子或原子的基团。本披露中的取代基的非限制性实例包括R1和R2，并且这些取代基可以是一价或二价取代基。一价取代基通过代替母体部分的一个氢原子通过单键结合至母体部分。一价取代基代替的氢原子可以是来自母体部分的碳或氮原子的可用氢原子。二价取代基通过代替母体部分的两个可用氢原子通过双键结合至母体部分。应理解，本披露中所述的取代基不能以将导致不稳定分子的方式附接至母体部分。
术语“药学上可接受的盐”意指包括活性化合物的盐，这些活性化合物根据本文所述的化合物上发现的特定取代基用相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使这样的化合物的中性形式与足量的所希望的碱(纯碱或在合适的惰性溶剂中)接触来获得。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠、锌等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，这些胺包括经取代的胺、环状胺、天然存在的胺等，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明盐(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使这样的化合物的中性形式与足量的所希望的酸(纯酸或在合适的惰性溶剂中)接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些，如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐(例精氨酸盐等)和有机酸的盐，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸(galactunoric acid)等(参见，例如，Berge,S.M.等人,“Pharmaceutical Salts[药物盐]”Journal of Pharmaceutical Science[药物科学杂志],1977,66,1-19)。本发明的某些特定化合物既含有碱性官能团又含有酸性官能团，这使得化合物可以转化为碱加成盐或酸加成盐。
化合物的中性形式可以通过使该盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理特性(例如在极性溶剂中的溶解度)方面不同于各种盐形式，但在其他方面，这些盐出于本发明的目的等效于化合物的母体形式。
除盐形式外，本发明还提供了前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是在生理条件下容易经历化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，前药可在离体环境中通过化学或生化方法转化为本发明的化合物。例如，当将前药置于含有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，前药可缓慢转化为本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶剂化形式等效于非溶剂化形式，并且旨在涵盖于本发明范围内。本发明的某些化合物可以多种结晶或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式对于本发明预期的用途都是等效的，并且旨在涵盖于本发明范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非对映异构体、几何异构体、位置异构体以及个别异构体(例如，分离的对映异构体)全部旨在涵盖在本发明的范围内。本发明的化合物还可在构成这样的化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。非天然比例的同位素可以定义为从自然中所发现的量至组成元素为100％所考虑原子的量。例如，化合物可以掺入放射性同位素，如例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)，或非放射性同位素，如氘(2H)或碳-13(13C)。这样的同位素变体可以为本申请别处描述的那些提供额外效用。例如，本发明的化合物的同位素变体可以找到另外的效用，包括但不限于作为诊断和/或成像试剂、或者作为细胞毒性/放射毒性的治疗剂。另外，本发明的化合物的同位素变体可以具有可以有助于增强治疗期间的安全性、耐受性或功效的改变的药代动力学和药效动力学特征。本发明的化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，均旨在涵盖于本发明范围内。
除非另外说明，否则术语“和酸电子等排体”意指可以代替羧酸的基团，其具有酸性官能团以及提供与羧酸类似的活性水平(或其他化合物特征如溶解度)的立体和电子特征。代表性的酸电子等排体包括异羟肟酸、磺酸、亚磺酸、磺酰胺、酰基-磺酰胺、膦酸、次膦酸、磷酸、四唑、和氧代-噁二唑。
本发明的具有式I的化合物可以以不同的异构形式存在。如本文所用，术语顺式或反式以其在化学领域中的常规含义使用，即指相对于参考平面的取代基彼此的位置，例如双键或环系统，例如十氢化萘型环系统或氢喹诺酮环系统：在顺式异构体中，取代基位于参考平面的同一侧，在反式异构体中，取代基位于参考平面的相对侧。另外，本发明考虑了不同的构象异构体以及不同的旋转异构体。构象异构体是通过绕一个或多个σ键的旋转而不同的构象异构体。旋转异构体是通过仅绕一个σ键旋转而不同的构象异构体。
II.概述
本发明源于以下发现：具有式I的化合物充当CCR6受体的有效拮抗剂。这些化合物具有体内抗炎活性并具有优异的药代动力学特性。因此，本文提供的化合物可用于药物组合物中，用于治疗CCR6介导的疾病的方法中以及在鉴定竞争性CCR6拮抗剂的测定中作为对照。
III.化合物
在一方面，本发明提供了具有式A的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物、光学富集形式或旋转异构体，
其中
Ar1是具有选自N、O和S的0至3个杂原子作为环顶点的单环5或6元芳香族或杂芳香族环，该环被0至5个R1取代基取代，这些取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟基烷基、-ORa、和-NRaRb；
Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、和C3-6环烷基；
Ar2选自由以下组成的组：
i)单环5或6元芳香族或杂芳香族环，该环具有选自N、O和S的0至3个杂原子作为环顶点并且被0至5个R2取代；和
ii)二环9或10元稠和芳香族或杂芳香族环，该环具有选自N、O和S的0至4个杂原子作为环顶点并且被0至5个R2取代；
每个R2独立地选自由以下组成的组：卤素、CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟基烷基、-ORc、-SRc、-CORc、-CO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-CO(NRc)2CORd、-SO2Rc、-SO2NRcRd、-X2-CONRcRd、-X2-NRcSO2Rd、-X2-NRcCO2Rd、-X2-P(＝O)(ORd)2、-X2-O-P(＝O)(ORd)2、-NRcRd-X2-NRcRd、氧代、4至6元杂环基、7至10元螺杂环基和5或6元杂芳基；并且其中R2的这些杂环基、螺杂环基和杂芳基环具有选自N、O和S的1至3个杂原子，并且各自是未经取代的或各自被独立地选自由以下组成的组的一个或两个成员取代：卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、和C1-4卤代烷基；并且其中附接至同一个碳原子上的两个R2基团可选地结合以形成具有选自N、O和S的1至3个杂原子的3至6元螺环或3至6元螺杂环；
Rc独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、和C1-4羟基烷基；
Rd独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、4至6元杂环基、和5或6元杂芳基；并且其中Rd的这些C3-6环烷基、4至6元杂环基、和5或6元杂芳基环具有选自N、O和S的1至3个杂原子，并且各自是未经取代的或各自被独立地选自由以下组成的组的一个或两个成员取代：卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、和C1-4卤代烷基；
或者Rc和Rd，当附接至同一个氮原子上时，连接以形成具有选自O、S、S(O)、S(O)2、NH和N(C1-4烷基)的0至2个另外的杂原子作为环顶点的4至7元杂环；
X2是C1-4亚烷基；
Z是-O-或-N(Re)-，其中Re选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、和C3-6环烷基；
下标m是0、1或2；
每个R3是选自由以下组成的组的成员：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、和C2-4羟基烷基；并且
R4是选自由以下组成的组的成员：H、C1-4烷基、C3-8环烷基、和C1-4卤代烷基
在一方面，本发明提供了具有式A的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物、光学富集形式或旋转异构体，
其中
Ar1是5或6元芳香族或杂芳香族环，该环被0至5个R1取代基取代，这些取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟基烷基、-ORa、和-NRaRb；
Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、和C3-6环烷基；
Ar2选自由以下组成的组：
i)单环5或6元芳香族或杂芳香族环，该环具有选自N、O和S的0至3个杂原子作为环顶点并且被0至5个R2取代；和
ii)二环9或10元稠和芳香族或杂芳香族环，该环具有选自N、O和S的0至4个杂原子作为环顶点并且被0至5个R2取代；
每个R2独立地选自由以下组成的组：卤素、CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟基烷基、-ORc、-SRc、-CORc、-CO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-CO(NRc)2CORd、-SO2Rc、-SO2NRcRd、-X2-CONRcRd、-X2-NRcSO2Rd、-X2-NRcCO2Rd、-X2-P(＝O)(ORd)2、-X2-O-P(＝O)(ORd)2、-NRcRd-X2-NRcRd、氧代、4至6元杂环基、7至10元螺杂环基和5或6元杂芳基；并且其中R2的这些杂环基、螺杂环基和杂芳基环各自是未经取代的或被独立地选自由以下组成的组的一个或两个成员取代：卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、和C1-4卤代烷基；并且其中附接至同一个碳原子上的两个R2基团可选地结合以形成3至6元螺环；
Rc独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、和C1-4羟基烷基；
Rd独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、4至6元杂环基、和5或6元杂芳基；并且其中Rd的这些C3-6环烷基、4至6元杂环基、和5或6元杂芳基环各自是未经取代的或各自被独立地选自由以下组成的组的一个或两个成员取代：卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、和C1-4卤代烷基；
或者Rc和Rd，当附接至同一个氮原子上时，连接以形成具有选自O、S、S(O)、S(O)2、NH和N(C1-4烷基)的0至2个另外的杂原子作为环顶点的4至7元杂环；
X2是C1-4亚烷基；
Z是-O-或-N(Re)-，其中Re选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、和C3-6环烷基；
下标m是0、1或2；
每个R3是选自由以下组成的组的成员：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、和C2-4羟基烷基；并且
R4是选自由以下组成的组的成员：H、C1-4烷基、C3-8环烷基、和C1-4卤代烷基。
在一方面，本发明提供了具有式I的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物、光学富集形式或旋转异构体，
其中
Ar1是5或6元芳香族或杂芳香族环，该环被0至5个R1取代基取代，这些取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟基烷基、-ORa、和-NRaRb；
Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、和C3-6环烷基；
Ar2选自由以下组成的组：
i)单环5或6元芳香族或杂芳香族环，该环具有选自N、O和S的0至3个杂原子作为环顶点并且被0至5个R2取代；和
ii)二环9或10元稠和芳香族或杂芳香族环，该环具有选自N、O和S的0至4个杂原子作为环顶点并且被0至5个R2取代；
每个R2独立地选自由以下组成的组：卤素、CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟基烷基、-ORc、-SRc、-CORc、-CO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-CO(NRc)2CORd、-SO2Rc、-SO2NRcRd、-X2-CONRcRd、-X2-NRcSO2Rd、-X2-NRcCO2Rd、-NRcRd-X2-NRcRd、氧代、4至6元杂环基、7至10元螺杂环基和5或6元杂芳基；并且其中R2的这些杂环基、螺杂环基和杂芳基环各自是未经取代的或被独立地选自由以下组成的组的一个或两个成员取代：卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷基；并且其中附接至同一个碳原子上的两个R2基团可选地结合以形成3至6元螺环；
Rc和Rd各自独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、和C3-6环烷基；或者Rc和Rd，当附接至同一个氮原子上时，连接以形成具有选自O、S、S(O)、S(O)2、NH和N(C1-4烷基)的0至2个另外的杂原子作为环顶点的4至7元杂环；
X2是C1-4亚烷基；
下标m是0、1或2；
每个R3是选自由以下组成的组的成员：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、和C2-4羟基烷基；并且
R4是选自由以下组成的组的成员：H、C1-4烷基、C3-8环烷基、和C1-4卤代烷基。
在具有式(I)的化合物的一组选定的实施例中，Ar2是二环9或10元芳香族或杂芳香族环，该环被0至5个R2取代。在具有式(I)的化合物的另一组选定的实施例中，Ar2是单环5或6元芳香族或杂芳香族环，该环被0至5个R2取代。
在具有式(I)的化合物的其他选定的实施例中以及对于上文说明的每一个实施例，Ar1是被1至3个R1取代基取代的苯基。在具有式(I)的化合物的仍其他选定的实施例中以及对于上文说明的每一个实施例，Ar1是被1至3个R1取代基取代的吡啶基。
在一些实施例中Z是O。在一些实施例中，Z是-N(Re)-，其中Re选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、和C3-6环烷基。
在仍其他选定的实施例中，本文提供了具有式(I)的化合物，其中Ar2选自由以下组成的组：
其各自被0-3个R2取代。
在仍其他选定的实施例中，本文提供了具有式(I)的化合物，其中Ar2选自由以下组成的组：
其各自被0-3个R2取代。在一些实施例中，R2a选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)C1-4烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)2N(H)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、和-C(O)C1-4烷基。
在一些实施例中，本文提供了具有式(I)的化合物，其中Ar2选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、噻唑基、噁二唑基、咪唑基、哒嗪基、和噁唑基，其各自被0-3个R2取代。在仍其他选定的实施例中，本文提供了具有式(I)的化合物，其中Ar2选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、噻唑基、和噁唑基，其各自被0-3个R2取代。
在仍其他选定的实施例中，本文提供了具有式(I)的化合物，其中Ar2是吡啶基，其被0-3个R2取代。在一些实施例中，本文提供了具有式(I)的化合物，其中Ar2是噻唑基，其被0-2个R2取代。在一些实施例中，本文提供了具有式(I)的化合物，其中Ar2是1,3,4-噁二唑基，其被0-2个R2取代。在一些实施例中，本文提供了具有式(I)的化合物，其中Ar2是咪唑基，其被0-2个R2取代。
在其他实施例中，提供了具有式(I)的化合物，该化合物具有式(Ia)：
在一些选定的实施例中，具有式(Ia)的化合物是以下的化合物，其中R1独立地选自由以下组成的组：CH3、CF3、Cl和CN。
在一些选定的实施例中，具有式(Ia)的化合物是以下的化合物，其中Ar2是二环9或10元芳香族或杂芳香族环，该环被0至5个R2取代。
在一些选定的实施例中，具有式(Ia)的化合物是以下的化合物，其中Ar2是单环5或6元芳香族或杂芳香族环，该环被0至5个R2取代。
在其他实施例中，提供了具有式(I)的化合物，该化合物具有式(Ia1)：
其中R1是-CN或-CF3。
在相关实施例中，提供了具有式(Ia1)的化合物，其中R1是-CN或-CF3；并且Ar2选自由以下组成的组：
其各自被0-3个R2取代。
在相关实施例中，提供了具有式(Ia1)的化合物，其中R1是-CN或-CF3；并且Ar2选自由以下组成的组：
其各自被0-3个R2取代。在一些实施例中，R2a选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)C1-4烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)2N(H)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、和-C(O)C1-4烷基。在一些实施例中，R2a选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)C1-4烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、和-C(O)C1-4烷基。
在一些实施例中，提供了具有式(Ia1)的化合物，其中R1是-CN或-CF3；并且Ar2选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、噻唑基、噁二唑基、咪唑基、哒嗪基、和噁唑基，其各自被0-2个R2取代。在相关实施例中，提供了具有式(Ia1)的化合物，其中R1是-CN或-CF3；并且Ar2选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、噻唑基、和噁唑基，其各自被0-3个R2取代。
在一些实施例中，提供了具有式(Ia1)的化合物，其中Ar2选自由以下组成的组：
其各自被0-2个R2取代；并且其中R2b选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、和C1-4羟基烷基。
在一些实施例中，提供了具有式(Ia1)的化合物，其中Ar2选自由以下组成的组：
其各自被0-2个R2取代；并且其中Ra选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、和C1-4羟基烷基。
在一些实施例中，提供了具有式(Ia1)的化合物，其中Ar2选自由以下组成的组：
其各自被0-1个R2取代；并且其中R2b选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、和C1-4羟基烷基。
在一些实施例(包括上文说明的实施例)中，R1是CF3；并且R2是CN、-CH3、-OH、-NH2、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-S(O)2NH2、Cl、F、-N(CH3)2、-OCH3、-CH2OH、-N(H)Rd、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、三唑基、1,3,4-噁二唑基、吡咯烷基、或氮杂环丁烷基，其中这些哌嗪基、哌啶基、吗啉基、三唑基、1,3,4-噁二唑基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基基团可以可选地被1或2个取代基取代，这些取代基选自由以下组成的组：-CH3、C(CH3)2OH、OH、-OCH3、-NH2、和-N(CH3)2。
在一些实施例(包括上文说明的实施例)中，R2是CN、-CH3、-OH、-NH2、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-S(O)2NH2、Cl、F、-N(CH3)2、-OCH3、或-CH2OH。
在一些实施例(包括上文说明的实施例)中，R2是哌嗪基、哌啶基、吗啉基、三唑基、1,3,4-噁二唑基、吡咯烷基、或氮杂环丁烷基，其中这些哌嗪基、哌啶基、吗啉基、三唑基、1,3,4-噁二唑基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基基团可以可选地被1或2个取代基取代，这些取代基选自由以下组成的组：-CH3、C(CH3)2OH、OH、-OCH3、-NH2、和-N(CH3)2。
在一些实施例(包括上文说明的实施例)中，Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、和C3-6环烷基。在一些实施例(包括上文说明的实施例)中，Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、和C1-4羟基烷基。在一些实施例(包括上文说明的实施例)中，Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、和C1-4卤代烷基。
在一些实施例(包括上文说明的实施例)中，Rc和Rd各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、和C3-6环烷基。在一些实施例(包括上文说明的实施例)中，Rc和Rd各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、和C1-4羟基烷基。在一些实施例(包括上文说明的实施例)中，Rc和Rd各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、和C1-4卤代烷基。
在一些实施例(包括上文说明的实施例)中，下标m是0(R3不存在)。在其他实施例(包括上文说明的实施例)中，下标m是1。在仍其他的实施例(包括上文说明的实施例)中，下标m是2。
在一些选定的实施例中，本文提供了具有式(I)的化合物，其中这些化合物选自下文实例并且/或者在表1-3中提供。
A.化合物的制备
下文实例中的方案提供了某些合成路线，可以遵循这些合成路线来获得本发明的某些化合物。其他路线或对下面提出的路线的修改对于本领域技术人员来说是显而易见的并且在本发明的范围内。
B.通用合成方法
适当地，1-N-保护的4-氨基-3-羟基哌啶(I)可以与2-卤代-5-取代的吡啶(II)(X＝F、Br、或Cl)和碱在SNAr置换反应中反应以形成4-氨基吡啶基-3-羟基哌啶(III)。可以在适当的条件下除去保护基团，得到作为游离碱或具有抗衡离子的质子化物质的1-NH哌啶(IV)。该胺可以在磺酰胺化反应中进一步用碱和4-溴磺酰氯(V)(如果需要的话携带取代)处理，得到4-氨基吡啶基-3-羟基-1-N-磺酰胺(VI)。
可以在以下反应中对4-氨基吡啶基-3-羟基-1-N-哌啶基-磺酰胺(VI)进行进一步精制：直接铃木交叉偶联反应(A＝硼物质；芳基/杂芳基硼酸或酯)或者进行溴化物(VI)上的宫浦溴化物/硼酸酯交换，随后进行与芳基/杂芳基溴化物(A＝Br)的铃木偶联，得到最终化合物(X)。
IV.药物组合物
除上文所提供的化合物之外，用于调节人类和动物中的CCR6活性的组合物将典型地含有药物载体或稀释剂。
如本文所用，术语“组合物”意图涵盖以所说明的量包括所说明的成分的产品，以及以所说明的量直接或间接获自所说明的成分的组合的任何产品。“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害。
用于施用本发明的化合物的药物组合物可以常规地以单位剂型存在，并且可以通过药学和药物递送领域中熟知的任何方法来制备。所有方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。一般而言，药物组合物通过以下步骤制备：使活性成分与液体载体或精细分散的固体载体或两者均匀并且紧密地缔合，然后如果需要的话，使产物成形为所希望的制剂。活性目标化合物以足够对疾病的过程或病况产生所希望的作用的量包括在该药物组合物中。
含有活性成分的药物组合物可以呈适用于口服使用的形式，例如，作为片剂、糖剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散性粉剂或颗粒剂、乳剂和自乳化剂(self-emulsifications)(如在美国专利号6,451,339中所述的)、硬胶囊或软胶囊、糖浆剂、酏剂、溶液剂、口腔贴剂、口服凝胶剂、口香糖、可咀嚼片剂、泡腾粉剂和泡腾片剂。旨在用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法来制备，并且为了提供药学上精致的并且适口的配制品，这样的组合物可以含有选自由以下组成的组的一种或多种药剂：甜味剂、调味剂、着色剂、抗氧化剂和防腐剂。片剂含有活性成分，该活性成分与无毒的药学上可接受的、适用于生产片剂的赋形剂混合。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，例如纤维素、二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、碳酸钠、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如PVP、纤维素、PEG、淀粉、明胶或阿拉伯胶和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包覆的或者通过已知技术进行经肠溶或者以其他方式包覆以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且从而在较长的时间段内提供持久的作用。例如，可以采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。他们也可以通过美国专利号4,256,108；4,166,452；和4,265,874中所述的技术进行包覆以形成用于控制释放的渗透治疗片剂。
口服使用的制剂还可以硬明胶胶囊形式提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或以软明胶胶囊形式提供，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。另外，乳剂可以用无水混溶性成分(如油)制备并用表面活性剂(如单-二甘油酯、PEG酯等)稳定。
水性悬浮液含有与适用于制造水性悬浮液的赋形剂相混合的活性材料。这样的赋形剂是助悬剂，例如，羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如，十七亚乙基氧基鲸蜡醇)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(如，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂、和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
可以通过将活性成分悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油、或椰子油，或矿物油中，如液体石蜡中来配制油性悬浮液。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂例如以上所阐述的那些，和调味剂来提供适口的口服配制品。这些组合物可以通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来保存。
通过添加水，适用于制备水性悬浮液的可分散性粉剂和颗粒剂提供了与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂诸如上文已经提及的那些所例示。也可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以呈水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)，或矿物油(例如液态石蜡)，或这些物质的混合物。适合的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄芪胶，天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如单油酸山梨聚糖，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯单油酸山梨聚糖。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。
可以用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖来配制糖浆和酏剂。这样的制剂还可以含有润药剂、防腐剂和调味剂和着色剂。口服溶液可以与例如，环糊精、PEG和表面活性剂组合制备。
药物组合物可以呈无菌的可注射水性或油性悬浮液的形式。此悬浮液可以根据已知技术使用上文已经提及的那些合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌的可注射配制品还可以是在无毒的肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌的可注射溶液或悬浮液，例如像在1,3-丁二醇中的溶液。在可以采用的可接受媒介和溶剂之中的是水、林格氏液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油被常规地用作溶剂或助悬介质。出于这一目的，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸用于可注射剂的制备。
本发明的化合物还可以以用于直肠施用药物的栓剂的形式施用。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该无刺激性赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体并且将因此在直肠中融化以释放药物。这样的材料包含可可脂和聚乙二醇。另外，化合物可以借助于溶液或软膏经由眼部递送来施用。还进一步地，受试化合物的经皮递送可以借助于离子电渗(iontophoretic)贴剂等来完成。出于局部用途，采用含有本发明的化合物的乳膏、软膏、凝胶剂、溶液或悬浮液等。如本文所用，局部应用还意指包括使用漱口水和漱口剂。
本发明的化合物可以配制用于沉积到医疗装置中，该医疗装置可以包括多种常规移植物、支架(包括支架移植物)、导管、球囊、篮筐或可以在体腔内部署或永久植入的其他装置中的任一种。作为特定实例，需要具有能够将本发明的化合物递送至已通过介入技术治疗的身体区域的装置和方法。
在示例性实施例中，本发明的抑制剂可以沉积到医疗装置(例如支架)中，并递送至治疗位点以治疗身体的一部分。
支架已被用作治疗剂(即药物)的递送媒介。血管内支架通常永久植入冠状动脉或外周血管中。支架设计包括美国专利号4,733,655(Palmaz)、4,800,882(Gianturco)或4,886,062(Wiktor)的那些。这样的设计包括金属支架和聚合物支架，以及自扩张支架和球囊扩张支架。支架还可以用于在与脉管系统接触的位点递送药物，如例如以下所披露：美国专利号5,102,417(Palmaz)以及国际专利申请号WO 91/12779(美敦力集团(Medtronic,Inc.))和WO 90/13332(西达赛奈医学中心(Cedars-Sanai Medical Center))，美国专利号5,419,760(Narciso,Jr.)和美国专利号5,429,634(Narciso,Jr.)。支架还被用来将病毒递送至内腔壁以进行基因递送，如美国专利申请序列号5,833,651(Donovan等人)中所披露。
术语“沉积”是指通过本领域已知的方法将抑制剂包覆、吸附、放置或以其他方式掺入装置中。例如，抑制剂可以嵌入包覆或穿过医疗装置的聚合物材料并从包覆或穿过医疗装置的聚合物材料内部释放(“基质型”)或被包覆或穿过医疗装置的聚合物材料包围并通过其释放(“储库型”)。在后面的实例中，可以使用本领域已知的用于产生这样的材料的一种或多种技术将抑制剂捕获在聚合物材料内或偶联至聚合物材料。在其他制剂中，抑制剂可以通过可拆卸的键连接到医疗装置的表面，无需包衣，并随时间释放，可以通过主动的机械或化学过程除去，或者处于永久固定的形式，该形式在植入位点呈递抑制剂。
在一个实施例中，抑制剂可以在医疗装置(例如支架)的生物相容性包衣的形成过程中掺入聚合物组合物。由这些组分产生的包衣典型地是均匀的并且可用于涂覆许多设计用于植入的装置。
取决于所希望的释放速率或所希望的聚合物稳定性程度，聚合物可以是生物稳定的或生物可吸收的聚合物，但生物可吸收的聚合物对于该实施例是优选的，因为与生物稳定的聚合物不同，它在植入后不会存在很长时间而引起任何不良的、慢性的局部反应。可以使用的生物可吸收的聚合物包括但不限于聚(L-乳酸)、聚己内酯、聚乙交酯(PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLLA/PGA)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚对二氧环己酮、聚原酸酯、聚酸酐、聚(乙醇酸)、聚(D-乳酸)、聚(L-乳酸)、聚(D,L-乳酸)、聚(D,L-丙交酯)(PLA)、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(乙醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)(PGA/PTMC)、聚环氧乙烷(PEO)、聚对二氧环己酮(PDS)、聚磷酸酯、聚磷酸酯尿烷、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、共聚(醚酯)(例如PEO/PLA)、聚亚烷基草酸酯、聚磷腈和生物分子，例如纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、胶原蛋白和透明质酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物以及本领域已知的其他合适的生物可吸收的聚合物。此外，可以使用具有相对较低的慢性组织反应的生物稳定的聚合物，例如聚氨酯、有机硅和聚酯，并且如果可以在医疗装置上溶解并固化或聚合，也可以使用其他聚合物，例如聚烯烃、聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物；丙烯酸类聚合物和共聚物，卤乙烯聚合物和共聚物，例如聚氯乙烯；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯基醚，例如聚乙烯基甲基醚；聚偏二卤乙烯，例如聚偏二氟乙烯和聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈、聚乙烯酮；聚乙烯基芳香族化合物，例如聚苯乙烯、聚乙烯酯(例如聚乙酸乙烯酯)；乙烯基单体彼此和烯烃的共聚物，例如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS树脂、以及乙烯-醋酸乙烯酯共聚物等；吡喃共聚物；聚羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚；聚羟基乙基-天冬酰胺-苯酚；棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸；聚酰胺，例如尼龙66和聚己内酰胺；醇酸树脂、聚碳酸酯；聚甲醛；聚酰亚胺；聚醚；环氧树脂、聚氨酯；人造丝；人造丝-三醋酯纤维；纤维素、醋酸纤维素、丁酸纤维素；醋酸丁酸纤维素；玻璃纸；硝酸纤维素；丙酸纤维素；纤维素醚；以及羧甲基纤维素。
聚合物和半透性聚合物基质可以形成成形制品，例如阀、支架、管道、假体等。
在本发明的一个实施例中，本发明的抑制剂与形成支架或支架移植物装置的聚合物和半透性聚合物基质偶联。
典型地，通过旋转包覆、浸渍或喷涂将聚合物应用到可植入装置的表面。本领域已知的另外的方法也可用于此目的。喷涂方法包括传统方法以及使用喷墨型分配器的微沉积技术。另外，可以使用光图案化将聚合物沉积在可植入装置上，以将聚合物仅放置在装置的特定部分上。该装置的包衣在装置周围提供了均匀的层，其允许改善各种分析物通过装置包衣的扩散。
在本发明的其他实施例中，抑制剂被配制为从聚合物包衣释放到放置医疗装置的环境中。可以使用涉及聚合物载体或层来控制洗脱的几种众所周知的技术中的至少一种，以受控方式在延长的时间范围(例如，几个月)内释放抑制剂。其中一些技术之前已在美国专利申请20040243225A1中进行了描述。
此外，如例如美国专利号6,770,729中所述，可以控制聚合物组合物的试剂和反应条件，使得可以控制抑制剂从聚合物包衣的释放。例如，可以调节一种或多种聚合物包衣的扩散系数以控制抑制剂从聚合物包衣的释放。在该主题的变化形式中，可以控制一个或多个聚合物包衣的扩散系数，以调节医疗装置所处环境中存在的分析物的能力(例如，促进聚合物的一些部分的分解或水解的分析物)以获得聚合物组合物内的一种或多种组分(并且例如，从而调节抑制剂从聚合物包衣的释放)。本发明的又一实施例包括具有多个聚合物包衣的装置，每个聚合物包衣具有多个扩散系数。在本发明的这样的实施例中，可以通过多个聚合物包衣调节抑制剂从聚合物包衣的释放。
在本发明的又一实施例中，通过调节聚合物组合物的一种或多种特性(例如一种或多种内源性或外源性化合物的存在或者可替代地，聚合物组合物的pH)来控制抑制剂从聚合物包衣的释放。例如，某些聚合物组合物可设计成响应于聚合物组合物的pH的降低而释放抑制剂。可替代地，某些聚合物组合物可设计成响应于过氧化氢的存在而释放抑制剂。
V.治疗CCR6调节的疾病的方法
在一方面，本发明提供了通过向患有CCR6介导的病况或疾病的受试者施用治疗有效量的本发明的任何化合物治疗或预防这样的病况或疾病的方法。用于本发明方法的示例性化合物是上文所提供的那些化合物，以及在下文实例中特别例示的、并且在本文中提供有特定结构的化合物。“受试者”在本文中被定义为包括动物如哺乳动物，包括但不限于灵长类(例如，人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在其他实施例中，受试者是人类。
如本文所用，短语“CCR6介导的病况或疾病”以及相关的短语和术语是指以不适当的(例如小于或大于正常)CCR6功能活性为特征的病况或疾病。不适当的CCR6功能活性可能由于正常不表达CCR6的细胞中的CCR6表达、增加的CCR6表达(导致例如，炎症性和免疫调节性病症和疾病)或降低的CCR6表达而产生。不适当的CCR6功能活性可能由于正常不分泌CCL20的细胞中的CCL20分泌、增加的CCL20表达(导致例如，炎症性和免疫调节性病症和疾病)或降低的CCL20表达而产生。CCR6介导的病况或疾病可以完全或部分地由不适当的CCR6功能活性介导。然而，CCR6介导的病况或疾病是其中CCR6的调节导致对下面的病况或疾病有所作用(例如，CCR6拮抗剂导致至少一些患者的患者健康有所改善)的病况或疾病。
术语“治疗有效量”意指受试化合物的量，该量将引起研究人员、兽医、医师或其他临床医生所寻求的组织、系统、动物或人类的生物学或医学应答。
与炎症、感染和癌症相关的疾病和病况可以用本发明化合物和组合物治疗或预防。在一组实施例中，人类或其他物种的疾病或病况(包括慢性疾病)可以用具有CCR6功能的抑制剂治疗。这些疾病或病况包括：(1)变应性疾病，如全身性过敏或超敏应答、药物过敏、昆虫叮咬过敏和食物过敏，(2)炎症性肠道疾病，如克罗恩病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、回肠炎和肠炎，(3)阴道炎，(4)银屑病和炎症性皮肤病，如皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻疹和瘙痒、白癜风，(5)血管炎，(6)脊柱关节病，(7)硬皮病，(8)哮喘和呼吸道变应性疾病，如过敏性哮喘、过敏性鼻炎、超敏性肺部疾病等，(9)自身免疫性疾病，如关节炎(包括类风湿性关节炎和银屑病性关节炎)以及例如桥本甲状腺炎和格雷夫斯病(Grave’s disease)、多发性硬化、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、肾小球肾炎等，(10)移植物排斥(包括同种异基因移植物排斥和移植物抗宿主疾病)，以及(11)抑制不希望的炎症应答的其他疾病，如动脉粥样硬化、肌炎、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病)、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、脓毒症、结节病、过敏性结膜炎、耳炎、慢性阻塞性肺病、鼻窦炎、贝赫切特综合征(Behcet's syndrome)和痛风。
在另一实施例中，本发明方法涉及选自变应性疾病、银屑病、皮肤病况例如特应性皮炎和哮喘以及硬皮病的疾病或病况的治疗。
在另一组实施方案中，可以调节CCR6依赖性调节性T细胞运输来治疗疾病或病况，这些疾病或病况包括癌症、传染病(病毒感染，例如HIV感染和细菌感染)和免疫抑制疾病，例如器官移植病况和皮肤移植病况。术语“器官移植病况”意指包括骨髓移植病况和实体器官(例如，肾脏、肝脏、肺、心脏、胰腺或其组合)移植病况。
取决于所治疗的疾病和受试者的病况，本发明的化合物可以通过口腔、肠胃外(例如，肌内、腹腔内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注，皮下注射，或植入)、吸入、鼻腔、阴道、直肠、舌下、或局部施用途径来施用，并且可以，单独地或一起，配制成适合于每种施用途径的含有常规的无毒的药学上可接受的载体、辅助剂和媒介的合适的剂量单位制剂。本发明还涵盖以贮库制剂施用本发明的化合物。
本领域技术人员将理解，调节CCR6活性的试剂在治疗方案中可以与其他治疗剂和/或与化疗剂或放射组合。在一些情况下，如果在不与本发明的组合物组合的情况下提供，则化疗剂或放射的量是将为未达治疗剂量的量。本领域技术人员将认识到，“组合”可以包括治疗物的组合(即，两种或更多种药物可以作为混合物施用，或者至少同时地或至少在不同的时间引入受试者中但使得同时都处于受试者的血流中)。另外，本发明的组合物可以在第二治疗方案之前或之后施用，例如在一定剂量的化疗或照射之前或之后施用。
因此，本发明的化合物可用于预防和治疗多种炎症性和免疫调节性病症和疾病。
在需要趋化因子受体调节的病况的治疗或预防中，适当的计量水平将通常为每天每kg患者体重约0.001至100mg，其可以以单剂量或多剂量施用。在另一实施例中，剂量水平将为每天约0.01至约25mg/kg在另一实施例中，剂量水平将为每天约0.05至约10mg/kg。合适的剂量水平可以为每天约0.01至25mg/kg、每天约0.05至10mg/kg、或每天约0.1至5mg/kg。在此范围内，该剂量可以为每天0.005至0.05、0.05至0.5或0.5至5.0mg/kg。对于口服施用，组合物可以以片剂的形式提供，这些片剂含有1.0至1000毫克的活性成分，特别地1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0、和1000.0毫克的活性成分，以根据症状调节给予待治疗的患者的剂量。化合物可以根据每天1至4次，或在其他实施例中，每天一次或两次的方案施用。
然而，将理解对于任何特定患者而言具体的剂量水平和给药频率可以变化并且将取决于各种因素，包括所采用的特定化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用长度，受试者的年龄、体重、遗传特征、整体健康、性别和饮食，以及施用的模式和时间，排泄率，药物组合，和经历治疗的受试者的特定病况的严重程度。
与炎症、免疫病症、感染和癌症相关的疾病和病况可以用本发明化合物、组合物和方法来治疗或预防。
本发明的化合物和组合物可以与具有相关效用的其他化合物和组合物组合，以预防和治疗感兴趣的病况或疾病，例如炎症性或自身免疫性病症、病况和疾病，包括炎症性肠道疾病、类风湿关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、多关节关节炎、多发性硬化、变应性疾病、银屑病、特应性皮炎和哮喘、以及上文指出的那些病状。
例如，在炎症或自身免疫或例如关节炎相关联的骨质疏松的治疗或预防中，本发明化合物和组合物可以与抗炎剂或止痛剂如阿片激动剂，脂氧合酶抑制剂，如5-脂氧合酶的抑制剂，环氧化酶抑制剂，如环氧化酶-2抑制剂，白介素抑制剂，如白介素-1抑制剂，NMDA拮抗剂，一氧化氮的抑制剂或一氧化氮的合成的抑制剂，非甾体抗炎剂，或细胞因子抑制性抗炎剂结合使用，例如与化合物如对乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、吗啡、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、甾体止痛剂、舒芬太尼(sufentanyl)、苏林酸(sunlindac)、替尼达普等结合使用。类似地，本发明化合物和组合物可以与以下项一起施用：以上列出的止痛剂；增效剂如咖啡因、H2拮抗剂(例如，雷尼替丁)、二甲基硅油、氢氧化铝或氢氧化镁；减充血剂如苯福林、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、肾上腺素、萘甲唑林、赛洛唑啉、丙己君、或左旋脱氧麻黄碱；止咳药如可待因、氢可酮、卡拉美芬、喷托维林、或右美沙芬；利尿剂；以及镇静或非镇静抗组胺药。
同样地，本发明的化合物和组合物可以与用于治疗、预防、抑制或缓解本发明的化合物和组合物对其有用的疾病或病况的其他药物组合使用。这样的其他药物可以通过一定途径并且以其通常使用的量与本发明的化合物或组合物同时地或依次施用。当本发明的化合物或组合物与一种或多种其他药物同时使用时，还可以使用除本发明的化合物或组合物之外还含有这样的其他药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包含除本发明的化合物或组合物之外还含有一种或多种其他活性成分或治疗剂的那些。可以与本发明的化合物或组合物组合的单独施用的或在同一药物组合物中施用的其他治疗剂的实例包括但不限于：(a)VLA-4拮抗剂，(b)皮质类固醇，如倍氯米松、甲泼尼龙、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、氟替卡松、氢化可的松、布地奈德、去炎松(triamcinolone)、沙美特罗、沙美特罗、沙丁胺醇、福莫特罗(formeterol)；(c)免疫抑制剂如环孢菌素(环孢菌素A，)、他克莫司(FK-506，)、雷帕霉素(西罗莫司，)、托法替尼和其他FK-506型免疫抑制剂，和麦考酚酯(mycophenolate)，例如吗替麦考酚酯(d)抗组胺药(H1-组胺拮抗剂)如溴苯那敏、氯苯那敏、右旋氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏(tripelennamine)、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、异丁嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、吡拉明、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、脱碳乙氧基氯雷他定等；(e)非甾体抗喘药(例如，特布他林、奥西那林、非诺特罗(fenoterol)、异他林(isoetharine)、舒喘宁(albuterol)、比托特罗和吡布特罗)、茶碱、色甘酸钠、阿托品、异丙托溴铵、白三烯拮抗剂(例如，扎鲁司特、孟鲁司特、普鲁司特、伊拉司特、泊比司特和SKB-106,203)、白三烯生物合成抑制剂(齐留通，BAY-1005)；(f)非甾体抗炎剂(NSAID)如丙酸衍生物(例如，阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬、布洛芬、吲哚布洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)，乙酸衍生物(例如，吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸(furofenac)、异丁芬酸、伊索克酸、奥昔平酸、舒林酸、硫平酸、托麦汀、齐多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(例如，氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、联苯甲酸衍生物(例如，二氟尼柳和氟苯柳)、昔康(例如，伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸盐(例如，乙酰基水杨酸和柳氮磺吡啶)以及吡唑啉酮(例如，阿扎丙宗(apazone)、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟基保泰松(oxyphenbutazone)和保泰松)；(g)环氧化酶-2(COX-2)抑制剂如赛来昔布和罗非昔布(h)磷酸二酯酶IV型(PDE IV)的抑制剂；(i)金化合物如金诺芬和金硫葡糖，(j)依那西普(k)抗体治疗如orthoclone(OKT3)、达克珠单抗巴利昔单抗和英夫利西单抗阿达木单抗戈利木单抗利妥昔单抗托珠单抗(l)趋化因子受体的其他拮抗剂，尤其是CCR5、CXCR2、CXCR3、CCR2、CCR3、CCR4、CCR7、CX3CR1和CXCR6；(m)润滑剂或润肤剂如凡士林和羊毛脂，(n)角质层分离剂(例如，他扎罗汀)，(o)维生素D3衍生物，例如，卡泊三烯或卡泊三醇(p)PUVA，(q)地蒽酚(r)依曲替酯和异维甲酸和(s)多发性硬化治疗剂如干扰素β-1β干扰素(β-1α)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)乙酸格拉替雷(glatiramer acetate)糖皮质激素(例如，泼尼松龙)和环磷酰胺(t)DMARDS如甲氨蝶呤和来氟米特，(u)其他化合物如5-氨基水杨酸及其前药；羟氯喹；D-青霉胺；抗代谢物如咪唑硫嘌呤、6-巯嘌呤和甲氨蝶呤；DNA合成抑制剂如羟基脲和微管破裂剂如秋水仙碱以及蛋白酶体抑制剂例如硼替佐米本发明的化合物与第二活性成分的重量比可以变化并且将取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用每种的有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物与NSAID组合时，本发明的化合物与NSAID的重量比将通常在从约1000:1至约1:1000的范围内，以及在其他实施例中，在从约200:1至约1:200的范围内。本发明的化合物和其他活性成分的组合将通常也在前述范围内，但在每种情况下，应使用每种活性成分的有效剂量。
VI.实例
提供以下实例以说明，但不限制要求保护的本发明。
以下使用的试剂和溶剂可以从商业来源获得，如奥德里奇化工公司(AldrichChemical Co.)(密尔沃基市，威斯康星州，美国)。在瓦里安Mercury 400MHz NMR光谱仪上记录1H-NMR。提供了相对于TMS的显著峰并按以下顺序制表：多重性(s，单重峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)和质子数。质谱法结果报告为质量对比电荷的比率，随后是每种离子的相对丰度(在括号内)。在表格中，报告了含有最常见的原子同位素的M+H(或者，如所述的，M-H)离子的单个m/e值。在所有情况下，同位素模式对应于期望的式。电喷雾电离(ESI)质谱分析在Hewlett-Packard MSD电喷雾质谱仪上进行，使用HP1100 HPLC，配备有Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ柱，用于样品递送。通常，将分析物以0.1mg/mL溶解于甲醇中，并将1微升的混合物与递送溶剂输注入质谱仪，质谱仪从100至1500道尔顿扫描。所有化合物均可以在阳性ESI模式下，使用具有1％甲酸的乙腈/水作为递送溶剂进行分析。以下提供的化合物也可以在阴性ESI模式下，使用在乙腈/水中的2mM NH4OAc作为递送系统进行分析。
以下缩写用于实例和发明的整个说明中：
HPLC，高压液相色谱法；DMF，二甲基甲酰胺；TFA，三氟乙酸；THF，四氢呋喃；EtOAc，乙酸乙酯；BOC2O，二碳酸二叔丁酯或BOC酸酐；HPLC，高压液相色谱法；DIPEA，二异丙基乙胺；HBTU，O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯；dppf，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；Pd2(dba)3，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；DIPEA，二异丙基乙胺；DMP，邻苯二甲酸二甲酯；Me，甲基；Et，乙基；DCM，二氯甲烷。
可以如下文所述使用本领域技术人员已知的多种反应合成本发明范围内的化合物。本领域技术人员也将认识到，可以采用可替代方法来合成本发明的目标化合物，并且本文档的主体中描述的方法不是穷尽性的，但确实为目的化合物提供了广泛适用和实用的途径。
此专利中要求保护的某些分子可以以不同的对映异构体和非对映异构体形式存在并且要求保护这些化合物的所有这样的变体。
在本文中用于合成关键化合物的实验程序的详细描述导致通过识别分子的物理数据以及与分子相关的结构描绘来描述的分子。
本领域技术人员还将认识到，有机化学中在标准后处理程序期间，常使用酸和碱。在本专利中描述的实验程序期间，如果母体化合物具有必要的固有酸度或碱度，有时生产这些母体化合物的盐。
实例A：溴中间体(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇的制备
向圆底烧瓶中添加(3S,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(8.65g，40mmol)、2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(18.08g，80mmol)、NMP(40mL)和N,N-二异丙基乙胺(21mL，120mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温并用2MHCl(100mL，200mmol)稀释。将反应混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并用2-甲基四氢呋喃(2x100mL)洗涤。弃去有机层，并通过添加50％氢氧化钠水溶液将水层碱化至pH 13-14并用2-甲基四氢呋喃(5x100mL)萃取。搅拌合并的有机层，并添加碳酸氢钠(5.04g，60mmol)在水(100mL)中的溶液，随后添加4-溴苯磺酰氯(10.22g，40mmol)。将反应混合物在室温下搅拌45分钟。分离各层，并将有机层用水(100mL)洗涤并浓缩。将溶剂交换至甲苯中，出现白色固体。将固体过滤，用甲苯洗涤，并干燥得到(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/z C17H18F3N3O3S[M+H]+计算值为480.0，实测值为480.1。
实例B：(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
向在100mL的CH2Cl2中的N-[(3S,4R)-3-羟基-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁基酯(10.0g，0.046mol)中添加100mL的饱和NaHCO3和4-溴苯磺酰氯(12.32g，0.048mol)。使用顶置式搅拌器将异质混合物搅拌16h。通过过滤收集固体并将沉淀用CH2Cl2冲洗。将材料在真空下干燥，得到N-[(3S,4R)-1-(4-溴苯基)磺酰基-3-羟基-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁基酯。
向200mL圆底烧瓶中的N-[(3S,4R)-1-(4-溴苯基)磺酰基-3-羟基-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁基酯(17.28g，0.040mol)中添加4M HCl/二噁烷(84.4mL，0.336mol)。将异质混合物加热至70℃持续2h。将混合物倒入500mL的Et2O中。将固体滤出并风干，得到(3S,4R)-4-氨基-1-(4-溴苯基)磺酰基-哌啶-3-醇盐酸盐。
向在1mL的NMP中的(3S,4R)-4-氨基-1-(4-溴苯基)磺酰基-哌啶-3-醇盐酸盐(250mg，0.67mmol)中添加2-氯-3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶(275mg，1.40mmol)和N,N-二异丙基乙胺(337uL，1.93mmol)。将混合物在100℃下加热16h，然后在120℃下加热24h。将混合物用EtOAc(30mL)稀释，用H2O(4x15mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机相分离，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗材料经由SiO2色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(3S,4R)-1-(4-溴苯基)磺酰基-4-[[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]哌啶-3-醇。MS:(ES)m/z C18H19BrF3N3O3S[M+H]+计算值为494.0/496.0，实测值为493.9/495.9。
实例C：2-(((3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)烟腈
将2-氯-5-(三氟甲基)烟腈(103mg，0.50mmol)、(3S,4R)-4-氨基-1-((4-溴苯基)磺酰基)哌啶-3-醇盐酸盐(279mg，0.75mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.26mL，1.5mmol)在NMP(1mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并用水稀释。将所得固体过滤，用水洗涤，并通过SiO2胶色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-(((3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)烟腈。MS:(ES)m/zC18H19BrF3N3O3S[M+H]+计算值为505.0，实测值为504.9。
实例D：6-(((3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基)烟腈
经由实例C所述的程序，从(3S,4R)-4-氨基-1-((4-溴苯基)磺酰基)哌啶-3-醇盐酸盐和6-氟烟腈起始，合成6-(((3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基)烟腈。
实例1：(3S,4R)-1-((4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
在隔膜盖小瓶中，向(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(70mg，0.14mmol)中添加2M K2CO3(0.23mL，0.46mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(42mg，0.16mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(12mg，0.014mmol)。向此混合物中添加1mL二噁烷。将混合物用氮气吹扫5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由制备型反相HPLC纯化，得到(3S,4R)-1-((4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/z C24H23F3N6O3S[M+H]+计算值为533.1，实测值为533.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.26(s,1H),8.18(s,1H),7.97(dd,J＝8.6,0.8Hz,1H),7.96-7.88(m,4H),7.71-7.65(m,1H),7.57(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),6.80(d,J＝9.2Hz,1H),4.02(s,1H),3.94-3.86(m,1H),3.75-3.65(m,2H),2.80(d,J＝11.8Hz,1H),2.69(t,J＝11.0Hz,1H),2.10-2.01(m,1H),1.88-1.80(m,1H)。
实例2：6-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(70mg，0.14mmol)中添加2M K2CO3(0.23mL，0.46mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(36mg，0.16mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(12mg，0.014mmol)。向此混合物中添加1mL二噁烷。将混合物用氮气吹扫5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由制备型反相HPLC纯化，得到6-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮。MS:(ES)m/z C26H25F3N4O4S[M+H]+计算值为547.2，实测值为547.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.19(s,1H),7.94-7.84(m,4H),7.76(d,J＝9.3Hz,1H),7.60-7.50(m,2H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.88(d,J＝9.4Hz,1H),4.01(s,1H),3.91-3.85(m,1H),3.68-3.59(m,2H),3.05(t,J＝7.6Hz,2H),2.82(d,J＝11.9Hz,1H),2.75-2.66(m,1H),2.62(t,J＝7.6Hz,2H),2.12-2.01(m,1H),1.91-1.83(m,1H)。
实例3：7-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
步骤1：硼酸酯中间体的制备：(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(460mg，0.96mmol)、双(频哪醇合)二硼(300mg，1.2mmol)、KOAc(200mg，2.0mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(14mg，0.017mmol)中。向此混合物中添加5mL二噁烷并将混合物用氮气鼓泡20分钟。将小瓶密封，将混合物在90℃下搅拌2.5h并在反应进行至完成时冷却。将混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并过滤以除去无机固体。将滤液浓缩并将所得的残余物通过硅胶快速色谱法(10％-54％ EtOAc，己烷)纯化以提供标题频哪醇硼酸酯。
步骤2：向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(75mg，0.14mmol)中添加2M K2CO3(0.23mL，0.46mmol)、7-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(36mg，0.16mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(12mg，0.014mmol)。向此混合物中添加1mL二噁烷。将混合物用氮气吹扫5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由制备型反相HPLC纯化，得到7-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。MS:(ES)m/zC26H25F3N4O4S[M+H]+计算值为547.2，实测值为547.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.49-8.41(m,2H),8.29-8.16(m,3H),8.06(d,J＝8.1Hz,2H),7.98(d,J＝8.3Hz,2H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H),6.88(d,J＝9.3Hz,1H),4.02(s,1H),3.93-3.86(m,1H),3.70-3.63(m,2H),3.35-3.25(m,4H),2.88-2.80(m,1H),2.73(t,J＝11.0Hz,1H),2.12-2.01(m,1H),1.91-1.83(m,1H)。
实例4：5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)异吲哚啉-2-甲酰胺
步骤1：向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(75mg，0.14mmol)中添加2M K2CO3(0.23mL，0.46mmol)、5-溴异吲哚啉(32mg，0.16mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(12mg，0.014mmol)。向此混合物中添加1mL二噁烷。将混合物用氮气吹扫5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由制备型反相HPLC纯化，得到中间体(3S,4R)-1-((4-(异吲哚啉-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。
步骤2：向小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(异吲哚啉-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(9mg，0.017mmol)中添加乙腈(1mL)、异氰酸基三甲基硅烷(4mg，0.035mmol)和DIPEA(8.8mg，0.068mmol)。将混合物在rt下搅拌1h，然后经由制备型反相HPLC纯化，得到5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)异吲哚啉-2-甲酰胺。MS:(ES)m/z C26H26F3N5O4S[M+H]+计算值为562.2，实测值为562.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.19(s,1H),7.92-7.86(m,4H),7.78(d,J＝9.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),6.91(d,J＝9.2Hz,1H),4.75(d,J＝9.0Hz,4H),4.01(s,1H),3.88(d,J＝10.1Hz,1H),3.64(d,J＝11.9Hz,2H),2.83(d,J＝12.4Hz,1H),2.70(d,J＝11.7Hz,1H),2.04(t,J＝11.3Hz,1H),1.88(d,J＝5.2Hz,1H)。
实例5：6-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(75mg，0.14mmol)中添加2M K2CO3(0.23mL，0.46mmol)、6-溴酞嗪-1(2H)-酮(36mg，0.16mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(12mg，0.014mmol)。向此混合物中添加1mL二噁烷。将混合物用氮气吹扫5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由制备型反相HPLC纯化，得到6-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮。MS:(ES)m/z C25H22F3N5O4S[M+H]+计算值为546.1，实测值为546.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.46(d,J＝8.5Hz,1H),8.44(s,1H),8.26(d,J＝1.6Hz,1H),8.23-8.19(m,1H),8.17(d,J＝2.2Hz,1H),8.08-8.04(m,2H),7.98(d,J＝8.2Hz,2H),7.70-7.61(m,1H),6.79-6.74(m,1H),4.02(s,1H),3.95-3.87(m,1H),3.70(dt,J＝9.4,4.6Hz,2H),2.83(d,J＝12.3Hz,1H),2.72(t,J＝11.1Hz,1H),2.12-1.95(m,1H),1.89-1.78(m,1H)。
实例6：4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-3-甲基吡啶酰胺
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(70mg，0.13mmol)中添加K2CO3(56mg，0.41mmol)、4-溴-3-甲基吡啶酰胺(28mg，0.13mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(13mg，0.016mmol)。向此混合物中添加3mL二噁烷和0.7mL水。将混合物用氮气鼓泡6分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌4小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由制备型反相HPLC纯化，得到4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-3-甲基吡啶酰胺。MS:(ES)m/z C24H25F3N5O4S[M+H]+计算值为536.2，实测值为536.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.50(d,1H),8.22(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.87(d,J＝9.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(d,J＝4.8Hz,1H),7.01(d,J＝9.4Hz,1H),4.03(s,1H),3.93-3.86(m,1H),3.74-3.65(m,2H),2.85(d,J＝12.3Hz,1H),2.80-2.71(m,1H),2.43(s,3H),2.14-2.04(m,1H),1.88(d,J＝13.0Hz,1H)。
实例7：6-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶酰胺
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(73mg，0.14mmol)中添加K2CO3(68mg，0.49mmol)、6-溴吡啶酰胺(29mg，0.14mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(10mg，0.012mmol)。向此混合物中添加3mL二噁烷和0.7mL水。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌2.4小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由硅胶色谱法纯化，得到6-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶酰胺。MS:(ES)m/z C23H23F3N5O4S[M+H]+计算值为522.1，实测值为522.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.45(d,J＝8.1Hz,2H),8.24-8.05(m,4H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.55(d,J＝9.2Hz,1H),6.64(d,J＝9.0Hz,1H),4.01(s,1H),3.95-3.86(m,1H),3.76-3.65(m,2H),2.78(d,J＝12.3Hz,1H),2.67(t,J＝11.2Hz,1H),2.08-1.95(m,1H),1.82(d,J＝6.9Hz,1H)。
实例8：7-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(75mg，0.14mmol)中添加2M K2CO3(0.23mL，0.46mmol)、7-溴-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(36mg，0.16mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(12mg，0.014mmol)。向此混合物中添加1mL二噁烷。将混合物用氮气吹扫5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由制备型反相HPLC纯化，得到7-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮。MS:(ES)m/z C26H25F3N4O4S[M+H]+计算值为547.2，实测值为547.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(s,1H),7.94-7.84(m,4H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.65-7.60(m,2H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),6.95(d,J＝9.3Hz,1H),4.56(d,J＝2.3Hz,2H),4.01(s,1H),3.91-3.84(m,1H),3.67-3.58(m,4H),2.84(d,J＝12.1Hz,1H),2.78-2.68(m,1H),2.12-2.01(m,1H),1.91-1.83(m,1H)。
实例9：6-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吲哚啉-2-酮
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(75mg，0.14mmol)中添加2M K2CO3(0.23mL，0.46mmol)、6-溴吲哚啉-2-酮(34mg，0.16mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(12mg，0.014mmol)。向此混合物中添加1mL二噁烷。将混合物用氮气吹扫5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由制备型反相HPLC纯化，得到6-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吲哚啉-2-酮。MS:(ES)m/z C25H23F3N4O4S[M+H]+计算值为533.1，实测值为533.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(s,1H),7.94-7.84(m,4H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.65-7.60(m,2H),7.36(s,1H),6.95(d,J＝9.3Hz,1H),4.01(s,1H),3.91-3.84(m,1H),3.72-3.65(m,2H),3.61(s,2H),2.92-2.74(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.91-1.83(m,1H)。
实例10：(3S,4R)-1-((4-(2-(羟基甲基)吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(71mg，0.13mmol)中添加K2CO3(66mg，0.48mmol)、(4-溴吡啶-2-基)甲醇(33mg，0.17mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(12mg，0.014mmol)。向此混合物中添加3mL二噁烷和0.7mL水。将混合物用氮气鼓泡9分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌1.4小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由硅胶色谱法纯化，得到(3S,4R)-1-((4-(2-(羟基甲基)吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/z C23H24F3N4O4S[M+H]+计算值为509.1，实测值为509.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.64(d,J＝5.5Hz,1H),8.17-8.13(m,1H),8.10-7.94(m,5H),7.85(dd,J＝5.7,1.8Hz,1H),7.56(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),6.64(d,J＝9.0Hz,1H),4.87(s,2H),4.00(s,1H),3.91(dt,J＝10.9,3.5Hz,1H),3.77-3.66(m,2H),2.79(dd,J＝12.4,2.1Hz,1H),2.73-2.62(m,1H),2.08-1.93(m,1H),1.80(dd,J＝13.2,3.8Hz,1H)。
实例11：(3S,4R)-1-((4-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
将4-溴吡啶-2-甲酸酯(432mg，2.0mmol)和一水合肼(0.39mL，8.0mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在70℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温。将所得固体过滤，用乙醇洗涤，并干燥以产生4-溴吡啶酰肼。
将4-溴吡啶酰肼(108mg，0.50mmol)、原乙酸三甲基酯(1.3mL，10.0mmol)和1滴浓HCl的混合物在110℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(0.37mL，2.5mmol)，并在110℃下继续搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过SiO2胶色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-(4-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑。
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(79mg，0.15mmol)中添加K2CO3(62mg，0.45mmol)、2-(4-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(43mg，0.18mmol)、二噁烷(1.5mL)和水(0.5mmol)。将混合物用氮气鼓泡20分钟。添加Pd(dppf)Cl2·DCM(12mg，0.015mmol)，并将混合物再用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由SiO2胶色谱法(己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)纯化，随后经由制备型反相HPLC纯化，得到(3S,4R)-1-((4-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/z C25H24F3N6O4S[M+H]+计算值为561.2，实测值为561.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),8.46(dt,J＝1.7,0.8Hz,1H),8.19(s,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,2H),8.04(dd,J＝5.2,1.9Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.58(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),6.69(d,J＝8.9Hz,1H),5.26(d,J＝4.0Hz,1H),3.97-3.85(m,2H),3.60-3.45(m,2H),2.74(d,J＝12.1Hz,1H),2.68-2.58(m,4H),1.97-1.82(m,1H),1.70-1.61(m,1H)。
实例12：5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)异吲哚啉-1-酮
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(75mg，0.14mmol)中添加2M K2CO3(0.23mL，0.46mmol)、5-溴异吲哚啉-1-酮(34mg，0.16mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(12mg，0.014mmol)。向此混合物中添加1mL二噁烷。将混合物用氮气吹扫5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由制备型反相HPLC纯化，得到5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)异吲哚啉-1-酮。MS:(ES)m/z C25H23F3N4O4S[M+H]+计算值为533.1，实测值为533.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(s,1H),7.94-7.84(m,4H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.65-7.60(m,2H),7.36(s,1H),6.95(d,J＝9.3Hz,1H),4.56(d,J＝2.3Hz,2H),4.01(s,1H),3.91-3.84(m,1H),3.72-3.65(m,2H),2.92-2.74(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.91-1.83(m,1H)。
实例13：(3S,4R)-1-((4-(3-氨基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(75mg，0.14mmol)中添加2M K2CO3(0.23mL，0.46mmol)、6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺(34mg，0.16mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(12mg，0.014mmol)。向此混合物中添加1mL二噁烷。将混合物用氮气吹扫5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由制备型反相HPLC纯化，得到(3S,4R)-1-((4-(3-氨基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/zC23H22F3N7O3S[M+H]+计算值为534.1，实测值为534.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.77(s,1H),8.20-8.10(m,2H),7.99(s,3H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.68-7.61(m,2H),6.74(d,J＝9.3Hz,1H),4.01(s,1H),3.95-3.85(m,1H),3.78-3.68(m,2H),2.82-2.76(m,1H),2.73-2.58(m,1H),2.10-1.95(m,1H),1.88-1.78(m,1H)。
实例14：6-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(75mg，0.14mmol)中添加2M K2CO3(0.23mL，0.46mmol)、6-溴-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(36mg，0.16mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(12mg，0.014mmol)。向此混合物中添加1mL二噁烷。将混合物用氮气吹扫5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由制备型反相HPLC纯化，得到6-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮。MS:(ES)m/z C25H24F3N5O4S[M+H]+计算值为548.2，实测值为548.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.18(s,1H),7.90-7.82(m,4H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.56-7.46(m,2H),6.92(d,J＝9.3Hz,1H),6.84(d,J＝9.3Hz,1H),4.55(s,2H),4.01(s,1H),3.93-3.85(m,1H),3.70-3.60(m,2H),2.85-2.76(m,1H),2.74-2.65(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.90-1.80(m,1H)。
实例15：5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-7-甲氧基吲哚啉-2-酮
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(75mg，0.14mmol)中添加2M K2CO3(0.23mL，0.46mmol)、5-溴-7-甲氧基吲哚啉-2-酮(39mg，0.16mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(12mg，0.014mmol)。向此混合物中添加1mL二噁烷。将混合物用氮气吹扫5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由制备型反相HPLC纯化，得到5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-7-甲氧基吲哚啉-2-酮。MS:(ES)m/z C26H25F3N4O5S[M+H]+计算值为563.2，实测值为563.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.19(s,1H),7.90-7.84(m,4H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.26-7.20(m,2H),6.90(d,J＝9.3Hz,1H),4.03-3.99(m,1H),3.97(s,3H),3.91-3.84(m,1H),3.70-3.58(m,4H),2.81(d,J＝12.1Hz,1H),2.75-2.66(m,1H),2.11-2.00(m,1H),1.90-1.83(m,1H)。
实例16：(3S,4R)-1-((4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(75mg，0.14mmol)中添加K2CO3(0.65mg，0.47mmol)、5-溴-7-甲基-1H-吲唑(33mg，0.16mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.12mg，0.015mmol)。向此混合物中添加1mL二噁烷和0.5mL水。将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌4小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由SiO2胶色谱法纯化，随后经由制备型反相HPLC纯化，得到(3S,4R)-1-((4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/zC25H25F3N5O3S[M+H]+计算值为532.2，实测值为532.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.19(bs,1H),8.13(s,1H),7.95-7.91(m,3H),7.90-7.86(m,2H),7.79(dd,J＝9.6,2Hz,1H),7.54-7.53(m,1H),6.93(d,J＝9.2Hz,1H),4.03-4.00(m,1H),3.88(ddd,J＝9.3,4.0,4.0Hz,1H),3.71-3.56(m,2H),2.85(d,J＝12.3Hz,1H),2.74(dd,J＝11.3,11.3Hz,1H),2.65(s,3H),2.19-1.97(m,1H),1.91-1.83(m,1H)。
实例17：(3S,4R)-1-((4-(6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(75mg，0.14mmol)中添加K2CO3(65mg，0.47mmol)、5-溴-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(33mg，0.16mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(12mg，0.014mmol)。向此混合物中添加1mL二噁烷和0.3mL水。将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由SiO2胶色谱法纯化，随后经由制备型反相HPLC纯化，得到(3S,4R)-1-((4-(6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/z C25H25F3N5O3S[M+H]+计算值为532.2，实测值为532.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),8.24-8.17(m,1H),8.00-7.92(m,2H),7.76-7.73(m,2H),7.73-7.71(m,1H),7.61(d,J＝3.5Hz,1H),6.85(d,J＝9.1Hz,1H),6.80(d,J＝3.5Hz,1H),4.05-4.01(m,1H),3.92(ddd,J＝10.4,4.4,4.4Hz,1H),3.78-3.70(m,2H),2.83(d,J＝13.0Hz,1H),2.76-2.68(m,1H),2.68(s,3H),2.16-1.98(m,1H),1.94-1.77(m,1H)。
实例18：2-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)异烟酰胺
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(70mg，0.13mmol)中添加K2CO3(59mg，0.43mmol)、2-溴异烟酰胺(28mg，0.14mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(12mg，0.015mmol)。向此混合物中添加3mL二噁烷和0.7mL水。将混合物用氮气鼓泡14分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌2.3小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由制备型反相HPLC纯化，得到2-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)异烟酰胺。MS:(ES)m/z C23H23F3N5O4S[M+H]+计算值为522.1，实测值为522.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.84(dd,J＝5.1,0.8Hz,1H),8.38-8.36(m,1H),8.35-8.31(m,2H),8.20(s,1H),8.00-7.92(m,2H),7.87-7.79(m,2H),6.97(d,J＝9.3Hz,1H),4.05-3.99(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.65(d,J＝11.6Hz,2H),2.87(d,J＝11.9Hz,1H),2.76(t,J＝11.6Hz,1H),2.05(t,J＝9.8Hz,1H),1.92-1.83(m,1H)。
实例19：3-氨基-5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶酰胺
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(80mg，0.15mmol)中添加K2CO3(65mg，0.47mmol)、3-氨基-5-溴吡啶酰胺(37mg，0.17mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(12mg，0.015mmol)。向此混合物中添加3mL二噁烷和0.7mL水。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌2.3小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由制备型反相HPLC纯化，得到3-氨基-5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶酰胺。MS:(ES)m/z C23H24F3N6O4S[M+H]+计算值为537.2，实测值为537.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(d,J＝2.3Hz,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.95-7.88(m,4H),7.83(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),6.97(d,J＝9.3Hz,1H),4.05-3.99(m,1H),3.88(dt,J＝10.3,3.9Hz,1H),3.65(d,J＝12.3Hz,2H),2.85(d,J＝12.3Hz,1H),2.74(t,J＝10.8Hz,1H),2.13-2.00(m,1H),1.91-1.82(m,1H)。
实例20：4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基吡啶酰胺
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(80mg，0.15mmol)中添加K2CO3(65mg，0.47mmol)、4-溴-5-甲基吡啶酰胺(33mg，0.15mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(15mg，0.018mmol)。向此混合物中添加3mL二噁烷和0.7mL水。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌4小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由制备型反相HPLC纯化，得到4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基吡啶酰胺。MS:(ES)m/z C24H25F3N5O4S[M+H]+计算值为536.2，实测值为536.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.51(d,J＝5.0Hz,1H),8.25(t,J＝1.8Hz,1H),7.99-7.87(m,3H),7.68-7.60(m,2H),7.41(d,J＝5.0Hz,1H),7.07(d,J＝9.4Hz,1H),4.03(d,J＝2.7Hz,1H),3.90(dt,J＝10.4,3.9Hz,1H),3.71(d,J＝12.4Hz,2H),2.90-2.79(m,1H),2.80-2.69(m,1H),2.43(d,J＝0.5Hz,3H),2.17-2.00(m,1H),1.93-1.84(m,1H)。
实例21：(3S,4R)-1-((4-(7-甲氧基-1H-吲唑-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(75mg，0.14mmol)中添加K2CO3(65mg，0.47mmol)、5-溴-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(37mg，0.157mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.012mg，0.015mmol)。向此混合物中添加1mL二噁烷和0.35mL水。将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌2小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由SiO2胶色谱法纯化，随后经由制备型反相HPLC纯化，得到(3S,4R)-1-((4-(7-甲氧基-1H-吲唑-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/z C25H25F3N5O4S[M+H]+计算值为548.2，实测值为548.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18-8.15(m,1H),8.06(s,1H),7.96-7.90(m,2H),7.87-7.83(m,2H),7.78(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(d,J＝1.3Hz,1H),7.10(d,J＝1.2Hz,1H),6.92(d,J＝9.3Hz,1H),4.07(s,3H),4.01-3.98(m,1H),3.85(ddd,J＝10.0,3.2,3.2Hz,1H),3.68-3.53(m,2H),2.82(d,J＝11.7Hz,1H),2.72(dd,J＝10.0,10.0Hz,1H),2.10-1.98(m,1H),1.88-1.80(m,1H)。
实例22：(3S,4R)-1-((4-(4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(75mg，0.14mmol)中添加K2CO3(65mg，0.47mmol)、5-溴-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(41mg，0.16mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(12mg，0.015mmol)。向此混合物中添加1mL二噁烷和0.35mL水。将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由SiO2胶色谱法纯化，随后经由制备型反相HPLC纯化，得到(3S,4R)-1-((4-(4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/z C25H22F6N5O3S[M+H]+计算值为586.1，实测值为586.0。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.17(bs,1H),8.15(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝9.3Hz,1H),7.64(d,J＝3.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),6.95(d,J＝9.3Hz,1H),6.70-6.66(m,1H),4.00-3.96(m,1H),3.84(ddd,J＝10.4,4.0,4.0Hz,1H),3.67(dd,J＝12.8,5.2Hz,2H),2.78(d,J＝12.1Hz,1H),2.67(dd,J＝10.8,10.8Hz,1H),2.15-1.99(m,1H),1.89-1.74(m,1H)。
实例23：(3S,4R)-1-((4-(1H-吲唑-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(75mg，0.14mmol)中添加K2CO3(75mg，0.142mmol)、5-溴-1H-吲唑(31mg，0.158mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(12mg，0.015mmol)。向此混合物中添加1mL二噁烷和0.35mL水。将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在110℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由SiO2胶色谱法纯化，随后经由制备型反相HPLC纯化，得到(3S,4R)-1-((4-(1H-吲唑-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/z C24H23F3N5O3S[M+H]+计算值为518.1，实测值为517.9。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.15(bs,1H),8.11(d,J＝1.0Hz,1H),8.09(dd,J＝1.7,0.9Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.76-7.71(m,2H),7.63(ddd,J＝8.8,1.0,1.0Hz,1H),6.87(d,J＝9.2Hz,1H),4.00-3.96(m,1H),3.84(d,J＝10.2,4.0,4.0Hz,1H),3.60(dd,J＝12.3,3.6Hz,2H),2.80(d,J＝12.1Hz,1H),2.70(dd,J＝11.6,11.6Hz,1H),2.18-1.91(m,1H),1.84(s,1H)。
实例24：(3S,4R)-1-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(75mg，0.14mmol)中添加K2CO3(65mg，0.47mmol)、5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(31mg，0.16mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(12mg，0.015mmol)。向此混合物中添加1mL二噁烷和0.35mL水。将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌1小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由SiO2胶色谱法纯化，随后经由制备型反相HPLC纯化，得到(3S,4R)-1-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/zC24H23F3N5O3S[M+H]+计算值为518.1，实测值为517.9。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(dd,J＝10.0,2.0Hz,2H),8.17-8.14(m,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.79(dd,J＝9.4,2.4Hz,1H),7.53(d,J＝3.5Hz,1H),6.94(d,J＝9.3Hz,1H),6.68(d,J＝3.5Hz,1H),3.99-3.95(m,1H),3.82(ddd,J＝10.3,3.8,3.8Hz,1H),3.60(d,J＝12.2Hz,2H),2.79(dd,J＝12.4,2.0Hz,1H),2.67(ddd,J＝8.0,8.0,3.2Hz,1H),2.07-1.96(m,1H),1.85-1.77(m,1H)。
实例25：(3S,4R)-1-((4-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(75mg，0.14mmol)中添加K2CO3(65mg，0.47mmol)、5-溴-6-甲基-1H-吲唑(33mg，0.16mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(12mg，0.015mmol)。向此混合物中添加1mL二噁烷和0.35mL水。将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由SiO2胶色谱法纯化，随后经由制备型反相HPLC纯化，得到(3S,4R)-1-((4-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/z C25H25F3N5O3S[M+H]+计算值为531.2，实测值为531.9。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.19(bs,1H),8.01(d,J＝1.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.79(d,J＝9.1,2.0Hz,1H),7.62-7.59(m,3H),7.46-7.45(m,1H),6.92(d,J＝9.3Hz,1H),4.02-3.99(m,1H),3.88(ddd,J＝9.7,3.6,3.6Hz,1H),3.67(dd,J＝12.3,4.8Hz,2H),2.82(d,J＝12.3Hz,1H),2.70(dd,J＝11.5,11.5Hz,1H),2.35(s,3H),2.12-2.00(m,1H),1.90-1.81(m,1H)。
实例26：(3S,4R)-1-((4-(4-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(75mg，0.14mmol)中添加K2CO3(65mg，0.47mmol)、5-溴-4-甲基-1H-吲唑(33mg，0.16mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(12mg，0.015mmol)。向此混合物中添加1mL二噁烷和0.35mL水。将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由SiO2胶色谱法纯化，随后经由制备型反相HPLC纯化，得到(3S,4R)-1-((4-(4-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/z C25H25F3N5O3S[M+H]+计算值为531.2，实测值为531.9。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.16(bs,1H),8.15(d,J＝1.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.76(d,J＝9.1,2.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.6Hz,1H),6.89(d,J＝9.3Hz,1H),4.01-3.98(m,1H),3.86(ddd,J＝10.5,3.2,3.2Hz,1H),3.65(d,J＝11.8,3.2Hz,2H),2.81(d,J＝12.3Hz,1H),2.68(dd,J＝11.5,11.5Hz,1H),2.52(s,3H),2.10-1.96(m,1H),1.88-1.80(m,1H)。
实例27：5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)烟酰胺
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(60mg，0.11mmol)中添加K2CO3(49mg，0.36mmol)、5-溴烟酰胺(23mg，0.11mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(9.4mg，0.012mmol)。向此混合物中添加3mL二噁烷和0.7mL水。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌2小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由硅胶色谱法纯化，得到5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)烟酰胺。MS:(ES)m/z C23H23F3N5O4S[M+H]+计算值为522.1，实测值为521.9。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.05(dd,J＝8.6,2.1Hz,2H),8.60(t,J＝2.1Hz,1H),8.15(t,J＝1.7Hz,1H),8.02(d,J＝8.6Hz,2H),7.97(d,J＝8.6Hz,2H),7.68(d,J＝7.3Hz,1H),6.79(d,J＝9.2Hz,1H),3.99(d,J＝3.7Hz,1H),3.91-3.83(m,1H),3.70-3.61(m,2H),2.81(d,J＝11.7Hz,1H),2.69(t,J＝11.1Hz,1H),2.07-1.96(m,1H),1.86-1.76(m,1H)。
实例28：5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶酰胺
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(60mg，0.11mmol)中添加K2CO3(45mg，0.33mmol)、2-溴-4-吡啶甲酰胺(25mg，0.12mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(9.4mg，0.012mmol)。向此混合物中添加3mL二噁烷和0.7mL水。将混合物用氮气鼓泡15分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌1.3小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由制备型反相HPLC纯化，得到5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶酰胺。MS:(ES)m/z C23H23F3N5O4S[M+H]+计算值为522.1，实测值为521.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),8.37(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),8.25-8.20(m,2H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.11-8.06(m,2H),7.93-7.86(m,2H),7.75(s,1H),7.63(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.30(s,1H),6.75(d,J＝9.0Hz,1H),3.90(d,J＝12.4Hz,2H),3.59-3.46(m,2H),2.71(d,J＝11.8Hz,1H),2.63-2.55(m,1H),1.95-1.82(m,1H),1.73-1.62(m,1H)。
实例29：(2-(3-氰基-5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(144mg，0.27mmol)中添加K2CO3(104mg，0.75mmol)、(2-(5-溴-3-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.27mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(23mg，0.028mmol)。向此混合物中添加6mL二噁烷和1.5mL水。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由硅胶色谱法纯化，得到(2-(3-氰基-5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯。MS:(ES)m/z C32H35F3N7O5S[M+H]+计算值为686.2，实测值为685.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.48(d,J＝2.9Hz,2H),8.18(s,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,2H),7.84(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),7.10(s,1H),6.96(d,J＝6.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.9Hz,1H),5.23(s,1H),4.38(t,J＝5.8Hz,2H),3.88(s,2H),3.58-3.44(m,2H),3.43-3.35(m,2H),2.71(d,J＝11.5Hz,1H),2.66-2.53(m,1H),1.93-1.81(m,1H),1.70-1.62(m,1H),1.27(s,9H)。
实例30：2-氨基-6-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(70mg，0.13mmol)中添加K2CO3(53mg，0.38mmol)、2-氨基-6-溴喹唑啉-4-醇(32mg，0.13mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(13mg，0.016mmol)。向此混合物中添加3mL二噁烷和1mL水。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌2小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由制备型反相HPLC纯化，得到2-氨基-6-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮。MS:(ES)m/z C25H24F3N6O4S[M+H]+计算值为561.2，实测值为561.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.44(d,J＝2.2Hz,1H),8.21-8.12(m,2H),8.00-7.89(m,4H),7.62-7.51(m,2H),6.66(d,J＝9.0Hz,1H),4.01(q,J＝4.1,3.2Hz,1H),3.91(dt,J＝10.8,3.7Hz,1H),3.76-3.64(m,2H),2.82-2.74(m,1H),2.67(td,J＝11.5,3.0Hz,1H),2.03-1.95(m,1H),1.82(dt,J＝13.6,3.9Hz,1H)。
实例31：4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶酰胺
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(50mg，0.095mmol)中添加K2CO3(41mg，0.30mmol)、4-溴吡啶酰胺(19mg，0.095mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(7.3mg，0.089mmol)。向此混合物中添加3.0mL二噁烷和0.7mL水。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌1.9小时并在反应进行至完成时冷却。将反应混合物用0.1％三氟乙酸水溶液(1mL)、乙酸(0.5mL)和1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)稀释。将该溶液通过针筒过滤器注入到制备型HPLC(27％-50％ ACN，0.1％ TFA)上，产物以33％ ACN洗脱。将干净的级分冻干以提供标题化合物。MS:(ES)m/z C23H23F3N5O4S[M+H]+计算值为522.1，实测值为522.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(dd,J＝5.1,0.8Hz,1H),8.35(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),8.26-8.18(m,2H),8.15-8.07(m,2H),8.00(dd,J＝5.1,1.9Hz,1H),7.93-7.85(m,2H),7.77(d,J＝3.1Hz,1H),7.65-7.58(m,1H),7.29(s,1H),6.73(d,J＝9.0Hz,1H),3.94-3.83(m,2H),3.56-3.45(m,2H),2.71(d,11.7Hz,1H),2.64-2.53(m,1H),1.91-1.80(m,1H),1.68-1.61(m,1H)。
实例32：5-(4-(((3R,4S)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
向隔膜盖小瓶中的(3R,4S)-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(58mg，0.11mmol)中添加K2CO3(42mg，0.30mmol)、5-溴-3-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(32mg，0.14mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(15mg，0.018mmol)。向此混合物中添加4mL二噁烷和1mL水。将混合物用氮气鼓泡12分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌3.8小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由制备型反相HPLC纯化，得到5-(4-(((3R,4S)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。MS:(ES)m/zC25H22F3N6O3S[M+H]+计算值为543.1，实测值为543.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(d,J＝3.1Hz,1H),8.82(d,J＝2.1Hz,1H),8.52(dd,J＝21.2,2.6Hz,2H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.14-8.06(m,2H),7.89-7.81(m,2H),7.58(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.12(s,1H),6.70(d,J＝9.0Hz,1H),5.25(s,1H),3.89(s,2H),3.52(t,J＝13.5Hz,2H),2.72(d,J＝11.8Hz,1H),2.66-2.52(m,1H),1.88(dd,J＝12.1,8.5Hz,1H),1.67(d,J＝12.8Hz,1H)。
实例33：6-[[(3S,4R)-3-羟基-1-[4-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基]磺酰基-4-哌啶基]氨基]吡啶-3-甲腈
将6-(((3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基)烟腈(80.0mg，0.18mmol)、双(频哪醇合)二硼(69.7mg，0.27mmol)、KOAc(53.9mg，0.55mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(1.34mg，0.002mmol)置于隔膜盖小瓶中。向此混合物中添加2mL二噁烷并将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌2h并在反应完成时冷却。向混合物中添加5-溴-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(52.3mg，0.25mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(12.1mg，0.02mmol)和0.5mL水。将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16h并在反应进行至完成时冷却。将混合物通过制备型反相HPLC纯化，得到6-[[(3S,4R)-3-羟基-1-[4-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基]磺酰基-4-哌啶基]氨基]吡啶-3-甲腈。MS:(ES)m/z C25H24N6O3S[M+H]+计算值为489.1，实测值为489.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.33(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(d,J＝8.9Hz,1H),7.54(m,1H),7.46(bs,1H),6.70(d,J＝8.9Hz,1H),3.91(m,3H),3.65(d,J＝7.4Hz,1H),3.54(m,1H),2.77-2.69(m,1H),2.61(t,J＝11.2Hz,1H),1.96-1.88(m,1H),1.73-1.63(m,1H)。(Me被溶剂封闭)。
实例34：5-[4-[[(3S,4R)-4-[(5-氰基-2-吡啶基)氨基]-3-羟基-1-哌啶基]磺酰基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
将6-(((3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基)烟腈(80.0mg，0.18mmol)、双(频哪醇合)二硼(69.7mg，0.27mmol)、KOAc(53.9mg，0.55mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(1.34mg，0.002mmol)置于隔膜盖小瓶中。向此混合物中添加2mL二噁烷并将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌2h并在反应完成时冷却。向混合物中添加5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(55.0mg，0.25mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(12.1mg，0.02mmol)和0.5mL水。将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16h并在反应进行至完成时冷却。将混合物通过制备型反相HPLC纯化，得到5-[4-[[(3S,4R)-4-[(5-氰基-2-吡啶基)氨基]-3-羟基-1-哌啶基]磺酰基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。MS:(ES)m/z C25H21N7O3S[M+H]+计算值为500.1，实测值为500.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(d,J＝3.0Hz,1H),8.82(s,1H),8.55(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(s,1H),8.32(s,1H),8.11(d,J＝8.1Hz,2H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.43(bs,1H),6.68(d,J＝8.9Hz,1H),3.91(m,3H),3.67(d,J＝7.4Hz,1H),3.53(t,J＝8.8Hz,1H),2.72(d,J＝11.8Hz,1H),2.61(t,J＝11.3Hz,1H),1.88(dd,J＝13.4,9.6Hz,1H),1.71-1.62(m,1H)。
实例35：5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-甲腈
将(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(50mg，0.10mmol)、双(频哪醇合)二硼(32mg，0.13mmol)、KOAc(30mg，0.31mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(1mg，0.001mmol)置于隔膜盖小瓶中。向此混合物中添加1mL二噁烷并将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在110℃下搅拌30min并在反应进行至完成时冷却。向混合物中添加K2CO3(81mg，0.59mmol)、5-溴-4-甲基-1H-吲唑-3-甲腈(16mg，0.07mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(10mg，0.021mmol)和0.25mL水。将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在110℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由SiO2胶色谱法纯化，随后经由制备型反相HPLC纯化，得到5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-甲腈。MS:(ES)m/z C26H24F3N6O3S[M+H]+计算值为557.2，实测值为557.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.83(d,J＝9.1Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(d,J＝8.7Hz,1H),6.97(d,J＝9.2Hz,1H),4.04(s,1H),3.91(ddd,J＝10.5,3.9,3.9Hz,1H),3.71(dd,J＝11.3,4.5Hz,2H),2.94-2.81(m,1H),2.79-2.70(m,1H),2.70(s,3H),2.26-1.96(m,1H),1.96-1.71(m,1H)。
实例36：5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-6-甲基-1H-吲唑-3-甲腈
将(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(50mg，0.10mmol)、双(频哪醇合)二硼(32mg，0.13mmol)、KOAc(30mg，0.31mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(1mg，0.001mmol)置于隔膜盖小瓶中。向此混合物中添加1mL二噁烷并将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在110℃下搅拌30min并在反应进行至完成时冷却。向混合物中添加K2CO3(81mg，0.59mmol)、5-溴-4-甲基-1H-吲唑-3-甲腈(23mg，0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(10mg，0.021mmol)和0.25mL水。将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在110℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由SiO2胶色谱法纯化，随后经由制备型反相HPLC纯化，得到5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-7-甲基-1H-吲唑-3-甲腈。MS:(ES)m/z C26H24F3N6O3S[M+H]+计算值为557.2，实测值为557.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(s,1H),8.03-7.87(m,5H),7.81(dd,J＝9.3,2.4Hz,1H),7.67(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),6.94(d,J＝9.3Hz,1H),4.04-4.01(m,1H),3.89(ddd,J＝10.3,3.8,3.8Hz,1H),3.68-3.63(m,2H),2.86(d,J＝11.9Hz,1H),2.79-2.71(m,1H),2.70(s,3H),2.16-1.95(m,1H),1.95-1.75(m,1H)。
实例37：4-(4-(((3S,4R)-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-3-羟基哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶酰胺
将6-(((3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基)烟腈(80.0mg，0.18mmol)、双(频哪醇合)二硼(69.7mg，0.27mmol)、KOAc(53.9mg，0.55mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(1.34mg，0.002mmol)置于隔膜盖小瓶中。向此混合物中添加2mL二噁烷并将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌2h并在反应进行至完成时冷却。向混合物中添加K2CO3(45.6mg，0.33mmol)、4-溴吡啶-2-甲酰胺(49.8mg，0.25mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(12.1mg，0.02mmol)和0.5mL水。将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16h并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由SiO2胶色谱法纯化，随后用CH2Cl2研磨，得到4-(4-(((3S,4R)-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-3-羟基哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶酰胺。MS:(ES)m/z C23H22N6O4S[M+H]+计算值为479.1，实测值为479.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝5.1Hz,1H),8.37(s,1H),8.32(s,1H),8.24(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,2H),8.01(dd,J＝5.1,2.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,2H),7.78(d,J＝2.9Hz,1H),7.63(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.41(bs,1H),6.67(d,J＝8.9Hz,1H),5.28(d,J＝4.6Hz,1H),3.99-3.85(m,2H),3.59-3.47(m,2H),2.74(d,J＝11.9Hz,1H),2.68-2.58(m,1H),1.95-1.81(m,1H),1.70-1.60(m,1H)。
实例38：(3S,4R)-1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(100mg，0.21mmol)、双(频哪醇合)二硼(64mg，0.25mmol)、KOAc(62mg，0.63mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(2mg，0.0021mmol)中。向此混合物中添加1mL二噁烷并将混合物用氮气吹扫5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌3h并在反应进行至完成时冷却。向混合物中添加2M K2CO3(0.53mL，1.06mmol)、5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺(45mg，0.21mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(17mg，0.21mmol)。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由SiO2胶色谱法纯化，然后经由制备型反相HPLC纯化，得到(3S,4R)-1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/z C23H22F3N7O3S[M+H]+计算值为534.1，实测值为534.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.84(d,J＝2.2Hz,1H),8.62(d,J＝2.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.95(d,J＝0.7Hz,4H),7.77(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.90(d,J＝9.2Hz,1H),4.02(s,1H),3.93-3.86(m,1H),3.70-3.63(m,2H),2.88-2.80(m,1H),2.73(t,J＝11.0Hz,1H),2.12-2.01(m,1H),1.91-1.83(m,1H)。
实例39：4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶甲酸甲酯
在4mL小瓶中，向(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(80mg，0.17mmol)中添加双(频哪醇合)二硼(52mg，0.20mmol)、KOAc(54mg，0.55mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(1.3mg，0.0016mmol)。向此混合物中添加2mL二噁烷并混合物用氮气鼓泡7分钟。将小瓶用特氟隆内衬盖密封，将混合物在100℃下搅拌1.5h并在反应进行至完成时冷却。向混合物中添加K2CO3(120mg，0.87mmol)、4-溴吡啶-2-甲酸甲基酯(36mg，0.17mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(13mg，0.016mmol)和0.5mL水。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌1小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由硅胶色谱法纯化，得到4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶甲酸甲酯。MS:(ES)m/z C24H24F3N4O5S[M+H]+计算值为537.1，实测值为537.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.79(d,J＝5.0Hz,1H),8.49(s,1H),8.15(s,1H),8.10-7.92(m,5H),7.54(d,J＝9.1Hz,1H),6.62(d,J＝9.0Hz,1H),4.05-3.97(m,4H),3.94-3.88(m,1H),3.77-3.66(m,2H),2.79(d,J＝12.4Hz,1H),2.71-2.62(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.80(d,J＝12.9Hz,1H)。
实例40：4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-N,N-二甲基吡啶酰胺
在40mL小瓶中，将4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶甲酸甲酯(50mg，0.093mmol)溶解在乙腈(1mL)中。向该溶液中添加40％二甲胺水溶液(1mL，12mmol)。将小瓶密封并在60℃下加热2小时，之后将反应在真空中浓缩并将残余物通过制备型反相色谱法纯化，得到4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-N,N-二甲基吡啶酰胺。MS:(ES)m/zC25H27F3N5O4S[M+H]+计算值为550.2，实测值为550.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.22(s,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,2H),8.04-7.83(m,4H),7.74-7.56(m,1H),7.27(s,1H),6.74(d,J＝9.0Hz,1H),3.88(s,2H),3.60-3.45(m,2H),3.05(s,3H),2.97(s,3H),2.72(d,J＝12.0Hz,1H),2.66-2.56(m,1H),1.94-1.82(m,1H),1.70-1.62(m,1H)。
实例41：4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-N-(2-羟基乙基)吡啶酰胺
在40mL小瓶中，将4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶甲酸甲酯(52mg，0.097mmol)溶解在乙腈(1mL)中。向此混合物中添加乙醇胺(90mg，1.5mmol)并将溶液加热3.7h，之后将反应浓缩并通过制备型反相色谱法纯化，得到4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-N-(2-羟基乙基)吡啶酰胺。MS:(ES)m/z C25H27F3N5O5S[M+H]+计算值为566.2，实测值为566.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(dd,J＝5.1,0.8Hz,1H),8.42(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),8.19(d,J＝2.3Hz,1H),8.13-8.03(m,2H),8.02-7.95(m,2H),7.91(dd,J＝5.1,1.9Hz,1H),7.76(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.88(d,J＝9.2Hz,1H),4.01(s,1H),3.93-3.84(m,1H),3.75(t,J＝5.6Hz,2H),3.72-3.63(m,2H),3.59(t,J＝5.6Hz,2H),2.85(d,J＝12.1Hz,1H),2.74(t,J＝10.2Hz,1H),2.10-1.99(m,1H),1.89-1.81(m,1H)。
实例42：5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)噻唑-2-甲酰胺
向隔膜盖小瓶中的(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(80mg，0.17mmol)、双(频哪醇合)二硼(52mg，0.20mmol)、KOAc(53mg，0.54mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(2.6mg，0.0032mmol)中。向此混合物中添加1mL二噁烷并将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌3.5h并在反应进行至完成时冷却。向混合物中添加K2CO3(122mg，0.88mmol)、5-溴噻唑-2-甲酰胺(38mg，0.18mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(13mg，0.015mmol)和0.5mL水。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌3小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由制备型反相HPLC纯化，得到5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)噻唑-2-甲酰胺。MS:(ES)m/z C21H21F3N5O4S2[M+H]+计算值为528.1，实测值为528.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.28(s,1H),8.23-8.17(m,1H),8.06-7.98(m,2H),7.98-7.92(m,1H),7.85-7.77(m,2H),7.60(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),7.25(s,1H),6.71(d,J＝9.0Hz,1H),3.94-3.83(m,2H),3.53-3.42(m,2H),2.70(d,J＝12.0Hz,1H),2.65-2.54(m,1H),1.83(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),1.68-1.59(m,1H)。
实例43：5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-7-甲基-1H-吲唑-3-甲腈
将(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(50mg，0.10mmol)、双(频哪醇合)二硼(32mg，0.13mmol)、KOAc(30mg，0.31mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(1mg，0.001mmol)置于隔膜盖小瓶中。向此混合物中添加1mL二噁烷并将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在110℃下搅拌30min并在反应进行至完成时冷却。向混合物中添加K2CO3(81mg，0.59mmol)、5-溴-7-甲基-1H-吲唑-3-甲腈(23mg，0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(10mg，0.021mmol)和0.25mL水。将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在110℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由SiO2胶色谱法纯化，随后经由制备型反相HPLC纯化，得到5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-7-甲基-1H-吲唑-3-甲腈。MS:(ES)m/z C26H24F3N6O3S[M+H]+计算值为557.2，实测值为557.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(s,1H),8.03-7.87(m,5H),7.81(dd,J＝9.3,2.4Hz,1H),7.67(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),6.94(d,J＝9.3Hz,1H),4.04-4.01(m,1H),3.89(ddd,J＝10.3,3.8,3.8Hz,1H),3.68-3.63(m,2H),2.86(d,J＝11.9Hz,1H),2.79-2.71(m,1H),2.70(s,3H),2.16-1.95(m,1H),1.95-1.75(m,1H)。
实例44：4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-6-甲氧基吡啶酰胺
将(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(80mg，0.17mmol)、双(频哪醇合)二硼(52mg，0.20mmol)、KOAc(49mg，0.50mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(1.6mg，0.0020mmol)置于隔膜盖小瓶中。向此混合物中添加1mL二噁烷并将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌2.5h并在反应进行至完成时冷却。向混合物中添加K2CO3(125mg，0.91mmol)、4-溴-6-甲氧基吡啶酰胺(41mg，0.18mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(14mg，0.017mmol)和0.5mL水。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌1.2小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由制备型反相HPLC纯化，得到4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-6-甲氧基吡啶酰胺。MS:(ES)m/z C24H25F3N5O5S[M+H]+计算值为552.2，实测值为552.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.15-8.05(m,3H),7.96(d,J＝1.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.77(s,1H),7.69-7.61(m,1H),7.44-7.34(m,2H),6.77(d,J＝9.0Hz,1H),4.03(s,3H),3.96-3.85(m,2H),3.57-3.46(m,2H),2.71(d,J＝11.9Hz,1H),2.67-2.54(m,1H),1.95-1.80(m,1H),1.66(d,J＝12.4Hz,1H)。
实例45：(3S,4R)-1-((4-(4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
将(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(98mg，0.204mmol)、双(频哪醇合)二硼(62mg，0.245mmol，1.2当量)、乙酸钾(60mg，0.612mmol，3当量)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷复合物(3mg，0.004mmol，0.02当量)添加至20mL隔膜盖小瓶中的1mL二噁烷中并将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封并将混合物在125℃下搅拌15分钟，然后在氮气气氛下冷却，显示完全转化为硼酸酯中间体。向此混合物中添加：碳酸钾(141mg，1.02mmol，5当量)、5-溴-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(46mg，0.204mmol，1当量)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷复合物(20mg，0.025mmol，0.12当量)和0.5mL水。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封并将混合物在105℃下搅拌16小时，然后在氮气气氛下冷却，显示完全转化为硼酸酯中间体。将混合物用3mL的EtOAc和2mL水稀释。弃去水层；将有机层在氮气流下浓缩并溶解在4mL DMSO中。将该溶液通过针筒过滤器注入到制备型HPLC(20％-50％ACN，0.1％TFA)上以获得标题化合物。MS:(ES)m/z C26H26F3N5O3S[M+H]+计算值为546.2，实测值为546.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),8.21(s,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,2H),7.58(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,2H),7.39-7.32(m,1H),7.20-7.05(m,1H),6.70(d,J＝8.9Hz,1H),6.49-6.43(m,1H),5.26(d,J＝4.2Hz,1H),3.95-3.85(m,2H),3.60-3.46(m,2H),2.68(d,J＝11.8Hz,1H),2.56(t,J＝12Hz,1H),2.20(s,3H),2.16(s,3H),1.90(q,J＝11.6Hz,1H),1.73-1.63(m,1H)。
实例46：5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
将(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(100mg，0.21mmol)、双(频哪醇合)二硼(64mg，0.25mmol)、KOAc(61mg，0.62mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(2mg，0.002mmol)置于隔膜盖小瓶中。向此混合物中添加1mL二噁烷并将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌1h并在反应进行至完成时冷却。向混合物中添加K2CO3(163mg，0.62mmol)、5-溴-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(54mg，0.23mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(20mg，0.021mmol)和0.25mL水。将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由SiO2胶色谱法纯化，随后经由制备型反相HPLC纯化，得到5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。MS:(ES)m/z C26H24F3N6O3S[M+H]+计算值为557.2，实测值为557.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(d,J＝3.1Hz,1H),8.42(d,J＝3.0Hz,1H),8.20(ddd,J＝2.3,1.0,1.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),7.18(s,1H),6.71(d,J＝9.0Hz,1H),3.95-3.85(m,1H),3.57-3.46(m,2H),2.69(d,J＝12Hz,2H),2.62-2.52(m,1H),2.51(s,3H),1.95-1.84(m,1H),1.70-1.63(m,1H)。
实例47：5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
在隔膜盖小瓶中，向(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇中添加2M K2CO3(0.26mL，0.53mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(41mg，0.16mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(13mg，0.016mmol)。向此混合物中添加1mL二噁烷。将混合物用氮气吹扫5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由制备型反相HPLC纯化，得到5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮。MS:(ES)m/z C24H22F3N5O4S[M+H]+计算值为534.1，实测值为534.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.19(s,1H),7.85(s,4H),7.80-7.75(m,1H),7.44-7.33(m,2H),7.16(d,J＝8.1Hz,1H),6.90(d,J＝9.3Hz,1H),4.05-3.98(m,1H),3.92-3.84(m,1H),3.68-3.60(m,2H),2.88-2.78(m,1H),2.76-2.67(m,1H),2.11-2.01(q,J＝10.1Hz,1H),1.91-1.82(m,1H)。
实例48：3-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
将(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(100mg，0.21mmol)、双(频哪醇合)二硼(64mg，0.25mmol)、KOAc(62mg，0.63mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(2mg，0.0021mmol)置于隔膜盖小瓶中。向此混合物中添加1mL二噁烷并将混合物用氮气吹扫5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌3h并在反应进行至完成时冷却。向混合物中添加2M K2CO3(0.53mL，1.06mmol)、3-溴-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(45mg，0.21mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(17mg，0.21mmol)。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由SiO2胶色谱法纯化，然后经由制备型反相HPLC纯化，得到3-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮。MS:(ES)m/z C24H22F3N5O4S[M+H]+计算值为534.1，实测值为534.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.10(s,1H),8.46(s,1H),8.21(s,1H),8.05-7.94(m,4H),7.87(d,J＝9.3Hz,1H),7.01(d,J＝9.4Hz,1H),4.59(s,2H),4.02(s,1H),3.94-3.78(m,1H),3.70-3.60(m,2H),2.92-2.74(m,2H),2.13-1.85(m,2H)。
实例49：(3S,4R)-1-((4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
将(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(100mg，0.21mmol)、双(频哪醇合)二硼(64mg，0.25mmol)、KOAc(62mg，0.63mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(2mg，0.0021mmol)置于隔膜盖小瓶中。向此混合物中添加1mL二噁烷并将混合物用氮气吹扫5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌3h并在反应进行至完成时冷却。向混合物中添加2M K2CO3(0.53mL，1.06mmol)、5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(47mg，0.21mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(17mg，0.21mmol)。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由SiO2胶色谱法纯化，然后经由制备型反相HPLC纯化，得到(3S,4R)-1-((4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/zC25H25F3N6O3S[M+H]+计算值为547.2，实测值为547.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.19(s,1H),8.12(s,1H),7.95-7.83(m,5H),7.77(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.55(s,1H),6.90(d,J＝9.1Hz,1H),4.02(s,1H),3.95-4.80(m,4H),3.71-3.62(m,2H),2.82(d,J＝12.2Hz,1H),2.71(t,J＝11.2Hz,1H),2.11-2.03(m,1H),1.90-1.82(m,1H)。
实例50：4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-N-甲基吡啶酰胺
在40mL小瓶中，将4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶甲酸甲酯(34mg，0.063mmol)溶解在于乙醇中的33％甲胺(4mL，34mmol)中。将小瓶密封并在50℃下加热2小时，之后将反应在真空中浓缩并将残余物通过制备型反相色谱法纯化，得到4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-N-甲基吡啶酰胺。MS:(ES)m/z C24H25F3N5O4S[M+H]+计算值为536.2，实测值为536.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.74(dd,J＝5.0,0.8Hz,1H),8.41(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),8.17-8.13(m,1H),8.10-8.02(m,2H),8.02-7.93(m,2H),7.90(dd,J＝5.1,1.9Hz,1H),7.55(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.63(d,J＝8.9Hz,1H),4.01(s,1H),3.92(d,J＝10.9Hz,1H),3.76-3.65(m,2H),3.01(s,3H),2.79(d,J＝12.3Hz,1H),2.68(t,J＝10.8Hz,1H),2.09-1.92(m,1H),1.85-1.77(m,1H)。
实例51：2-羟基-5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)烟酰胺
在4mL小瓶中，向(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(80mg，0.17mmol)中添加双(频哪醇合)二硼(52mg，0.20mmol)、KOAc(51mg，0.52mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(1.4mg，0.0017mmol)。向此混合物中添加1mL二噁烷并将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶用特氟隆内衬盖密封，将混合物在100℃下搅拌2.7h并在反应进行至完成时冷却。向混合物中添加K2CO3(121mg，0.88mmol)、5-溴-2-羟基烟酰胺(37mg，0.17mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(13mg，0.016mmol)和0.5mL水。将混合物用氮气鼓泡8分钟，将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌1.3小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由制备型反相HPLC纯化，得到2-羟基-5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)烟酰胺。MS:(ES)m/z C23H23F3N5O5S[M+H]+计算值为538.1，实测值为538.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.85(d,J＝2.9Hz,1H),8.19(s,1H),8.12(d,J＝2.9Hz,1H),7.93-7.82(m,4H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝9.3Hz,1H),4.01(s,1H),3.91-3.84(m,1H),3.68-3.59(m,2H),2.82(d,J＝12.4Hz,1H),2.72(t,J＝11.3Hz,1H),2.10-2.00(m,1H),1.85(d,J＝12.6Hz,1H)。
实例52：(3S,4R)-1-((4-(2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
步骤a：在隔膜盖小瓶中，向(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(190mg，0.40mmol)中添加双(频哪醇合)二硼(122mg，0.48mmol)、KOAc(118mg，1.2mmol)、二噁烷(2mL)和Pd(dppf)Cl2·DCM(3mg，0.0040mmol)。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌1.5h并在反应进行至完成时冷却。向混合物中添加K2CO3(276mg，2.0mmol)、4-溴吡啶甲醛(89mg，0.48mmol)、水(1mL)和Pd(dppf)Cl2·DCM(33mg，0.040mmol)。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌1.5小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由SiO2胶色谱法纯化，得到4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶甲醛。
步骤b：将(3S,4R)-1-((4-(2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(130mg，0.26mmol)、乙二醛(于水中40wt％，60μL，0.52mmol)和乙酸铵(100mg，1.3mmol)在甲醇(2mL)中的混合物在rt下搅拌16h。将反应混合物用水(20mL)稀释。将所得固体过滤并通过制备型反相HPLC纯化，随后通过SiO2胶色谱法纯化，得到(3S,4R)-1-((4-(2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/z C25H24F3N6O3S[M+H]+计算值为545.2，实测值为545.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),8.73(d,J＝5.2Hz,1H),8.37(s,1H),8.19(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.91(d,J＝7.9Hz,2H),7.81-7.73(m,1H),7.62-7.54(m,1H),7.22(s,2H),7.12(s,1H),6.69(d,J＝9.0Hz,1H),5.25(d,J＝4.4Hz,1H),3.98-3.84(m,2H),3.58-3.44(m,2H),2.78-2.70(m,1H),2.68-2.58(m,1H),1.95-1.79(m,1H),1.70-1.61(m,1H)。
实例53：2-氨基-5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)烟酰胺
在4mL小瓶中，向(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(82mg，0.17mmol)中添加双(频哪醇合)二硼(54mg，0.21mmol)、KOAc(51mg，0.52mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(2.4mg，0.0029mmol)。向此混合物中添加1mL二噁烷并混合物用氮气鼓泡8分钟。将小瓶用特氟隆内衬盖密封，将混合物在100℃下搅拌3.6h并在反应进行至完成时冷却。向混合物中添加K2CO3(117mg，0.85mmol)、2-氨基-5-溴烟酰胺(37mg，0.17mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(13mg，0.016mmol)和0.5mL水。将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌1.3小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由制备型反相HPLC纯化，得到2-氨基-5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)烟酰胺。MS:(ES)m/z C23H24F3N6O4S[M+H]+计算值为537.2，实测值为537.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.49-8.43(m,1H),8.17(s,1H),7.94(d,J＝2.1Hz,4H),7.65(d,J＝8.9Hz,1H),6.75(d,J＝9.1Hz,1H),4.01(s,1H),3.89(d,J＝10.4Hz,1H),3.77-3.64(m,2H),2.76(d,J＝12.2Hz,1H),2.64(t,J＝11.5Hz,1H),2.02(dd,J＝13.3,9.5Hz,1H),1.82(d,J＝15.1Hz,1H)。
实例54：6-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
将(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(100mg，0.21mmol)、双(频哪醇合)二硼(64mg，0.25mmol)、KOAc(62mg，0.63mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(2mg，0.0021mmol)置于隔膜盖小瓶中。向此混合物中添加1mL二噁烷并混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌3h并在反应进行至完成时冷却。向混合物中添加2M K2CO3(0.53mL，1.06mmol)、6-溴-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(37mg，0.21mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(17mg，0.21mmol)。将混合物用氮气吹扫5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由SiO2胶色谱法纯化，然后经由制备型反相HPLC纯化，得到6-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。MS:(ES)m/z C23H21F3N6O4S[M+H]+计算值为535.1，实测值为535.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.27(s,1H),8.19(s,1H),7.92-7.87(m,4H),7.78-7.74(m,1H),7.683(s,1H),6.90(d,J＝9.3Hz,1H),4.05-3.98(m,1H),3.92-3.84(m,1H),3.68-3.60(m,2H),2.88-2.78(m,1H),2.76-2.67(m,1H),2.11-2.01(q,J＝10.1Hz,1H),1.91-1.82(m,1H)。
实例55：(3S,4R)-1-((4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
将(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(100mg，0.21mmol)、双(频哪醇合)二硼(64mg，0.25mmol)、KOAc(62mg，0.63mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(2mg，0.0021mmol)置于隔膜盖小瓶中。向此混合物中添加1mL二噁烷并混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌3h并在反应进行至完成时冷却。向混合物中添加2M K2CO3(0.53mL，1.06mmol)、6-溴-1H-吲唑-3-胺(45mg，0.21mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(17mg，0.21mmol)。将混合物用氮气吹扫5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由SiO2胶色谱法纯化，然后经由制备型反相HPLC纯化，得到(3S,4R)-1-((4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/z C24H23F3N6O3S[M+H]+计算值为533.1，实测值为533.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.18(s,1H),8.04(dd,J＝8.6,0.8Hz,1H),7.98-7.90(m,4H),7.74-7.65(m,2H),7.57(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),6.80(d,J＝9.2Hz,1H),4.02(s,1H),3.94-3.86(m,1H),3.75-3.65(m,2H),2.80(d,J＝11.8Hz,1H),2.69(t,J＝11.0Hz,1H),2.10-2.01(m,1H),1.88-1.80(m,1H)。MS:(ES)m/z C24H23F3N6O3S[M+H]+计算值为533.1，实测值为533.1。
实例56：5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
将5-溴-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(422mg，2.0mmol)、多聚甲醛(66mg，2.2mmol)和二甲胺盐酸盐(179mg，2.2mmol)在1-丁醇(10mL)中的混合物在100℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物悬浮于1M HCl(20mL)中并用乙醚(3x10mL)洗涤。弃去醚萃取物，并通过添加固体碳酸钾将水层碱化至约pH 12并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1-(5-溴-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺，其不经纯化直接使用。
将1-(5-溴-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺(300mg，1.1mmol)和六亚甲基四胺(154mg，1.1mmol)在丙酸(1mL)和水(0.5mL)中的混合物在120℃下搅拌3.5小时。将反应混合物冷却至室温并用水(10mL)稀释。将所得固体过滤，用水和乙腈洗涤并干燥，得到5-溴-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛，其不经纯化直接使用。
将5-溴-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(120mg，0.50mmol)和盐酸羟胺(42mg，0.60mmol)在吡啶(1mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。添加乙酸酐(2.5mL)，并在100℃下继续搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温并用水(10mL)稀释。将所得固体过滤，用水洗涤，并通过SiO2胶色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1-乙酰基-5-溴-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。
将1-乙酰基-5-溴-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(100mg，0.36mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并添加1M NaOH(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到5-溴-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈，其不经纯化直接使用。
在隔膜盖小瓶中，向(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(96mg，0.20mmol)中添加双(频哪醇合)二硼(61mg，0.24mmol)、KOAc(59mg，0.60mmol)、二噁烷(1mL)和Pd(dppf)Cl2·DCM(2mg，0.0020mmol)。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌1h并在反应进行至完成时冷却。向混合物中添加K2CO3(83mg，0.60mmol)、5-溴-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(57mg，0.24mmol)、二噁烷(2mL)、水(1mL)和Pd(dppf)Cl2·DCM(16mg，0.020mmol)。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由SiO2胶色谱法纯化，随后经由制备型反相HPLC纯化，得到5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。MS:(ES)m/z C26H24F3N6O3S[M+H]+计算值为557.2，实测值为557.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),8.51(d,J＝1.6Hz,1H),8.28(s,1H),8.22(d,J＝2.5Hz,1H),7.86(d,J＝7.7Hz,2H),7.72(d,J＝7.7Hz,2H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.15(s,1H),6.72(d,J＝8.9Hz,1H),5.27(d,J＝4.4Hz,1H),3.99-3.86(m,2H),3.61-3.48(m,2H),2.74(d,J＝11.8Hz,1H),2.68-2.58(m,4H),1.97-1.84(m,1H),1.73-1.64(m,1H)。
实例57：4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶甲腈
在隔膜盖小瓶中，向(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(190mg，0.40mmol)中添加K2CO3(166mg，1.2mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶甲腈(110mg，0.48mmol)、二噁烷(2mL)、水(1mL)和Pd(dppf)Cl2·DCM(33mg，0.040mmol)。将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌17小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由SiO2胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶甲腈。MS:(ES)m/z C23H21F3N5O3S[M+H]+计算值为504.1，实测值为504.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝5.2Hz,1H),8.54(d,J＝1.8Hz,1H),8.21-8.14(m,4H),7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d,J＝9.1Hz,1H),7.12(s,1H),6.69(d,J＝8.9Hz,1H),5.25(d,J＝4.3Hz,1H),3.96-3.84(m,2H),3.60-3.46(m,2H),2.73(d,J＝11.8Hz,1H),2.68-2.57(m,1H),1.93-1.80(m,1H),1.70-1.60(m,1H)。
实例58：(3S,4R)-1-((4-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
将(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(65mg，0.135mmol)、双(频哪醇合)二硼(48mg，0.162mmol)、KOAc(46mg，0.46mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(1mg，0.01mmol)置于隔膜盖小瓶中。向此混合物中添加1mL二噁烷并将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌1h并在反应进行至完成时冷却。向混合物中添加K2CO3(112mg，0.81mmol)、5-溴-4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(34mg，0.15mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(10mg，0.010mmol)和0.5mL水。将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由SiO2胶色谱法纯化，随后经由制备型反相HPLC纯化，得到(3S,4R)-1-((4-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/z C25H25F3N5O4S[M+H]+计算值为548.2，实测值为548.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27(s,1H),8.20(s,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,2H),7.80(d,J＝8.1Hz,2H),7.72(d,J＝9.1Hz,1H),7.57(d,J＝3.2Hz,1H),7.25(d,J＝3.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.9Hz,1H),4.54(s,3H),4.03(s,1H),3.91(d,J＝10.3Hz,1H),3.75-3.66(m,2H),2.81(d,J＝12.2Hz,1H),2.70(dd,J＝11.3,11.3Hz,1H),2.19-1.98(m,1H),1.89-1.81(m,1H)。
实例59：3-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶并[2,3-d]哌嗪-5(6H)-酮
将(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(100mg，0.21mmol)、双(频哪醇合)二硼(64mg，0.25mmol)、KOAc(62mg，0.63mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(2mg，0.0021mmol)置于隔膜盖小瓶中。向此混合物中添加1mL二噁烷并将混合物用氮气吹扫5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌3h并在反应进行至完成时冷却。向混合物中添加2M K2CO3(0.53mL，1.06mmol)、3-溴吡啶并[2,3-d]哌嗪-5(6H)-酮(48mg，0.21mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(17mg，0.21mmol)。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由SiO2胶色谱法纯化，然后经由制备型反相HPLC纯化，得到3-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶并[2,3-d]哌嗪-5(6H)-酮。MS:(ES)m/zC24H21F3N6O4S[M+H]+计算值为547.1，实测值为547.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(d,J＝2.8Hz,1H),8.75-8.69(m,1H),8.32(s,1H),8.16-8.05(m,3H),7.82(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.05(d,J＝7.3Hz,1H),6.63(d,J＝8.9Hz,1H),5.18(d,J＝4.4Hz,1H),3.90-3.80(m,2H),3.52-3.40(m,2H),2.67(d,J＝11.7Hz,1H),2.62-2.50(m,1H),1.88-1.75(m,1H),1.64-1.55(m,1H)。
实例60：(3S,4R)-1-((4-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
在隔膜盖小瓶中，向(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(800mg，1.7mmol)中添加双(频哪醇合)二硼(510mg，2.0mmol)、KOAc(530mg，5.4mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(14mg，0.017mmol)。向此混合物中添加13mL二噁烷并将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌1.3h并在反应进行至完成时冷却。向混合物中添加K2CO3(1.2g，8.3mmol)、5-溴-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(390mg，1.8mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(140mg，0.17mmol)和7mL水。将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌2.5小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物冷却至室温并静置过夜，之后观察到了大量沉淀。将5mL水添加至混合物中，并通过过滤收集深棕色沉淀，用水(10mL)洗涤并在真空中干燥，留下820mg棕色粉末。将残余物通过SiO2胶色谱法(20％-100％ EtOAc，二氯甲烷)纯化。将干净的级分浓缩至干燥并用二氯甲烷研磨以提供呈灰白色粉末的标题化合物。MS:(ES)m/z C25H25F3N5O3S[M+H]+计算值为532.2，实测值为532.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.19-8.14(m,1H),8.08(s,1H),7.95-7.87(m,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.60-7.52(m,1H),7.43(d,J＝3.1Hz,1H),6.68-6.60(m,2H),4.05-3.90(m,2H),3.79-3.67(m,2H),2.79(d,J＝11.8Hz,1H),2.68(td,J＝11.5,3.0Hz,1H),2.54(d,J＝1.0Hz,3H),2.07-1.96(m,1H),1.89-1.79(m,1H)。
实例61：5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
将(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(800mg，1.7mmol)、双(频哪醇合)二硼(510mg，2.0mmol)、KOAc(490mg，5.0mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(14mg，0.017mmol)置于隔膜盖小瓶中。向此混合物中添加3mL二噁烷并混合物用氮气鼓泡20分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌45分钟并在反应进行至完成时冷却。向混合物中添加K2CO3(1.2g，8.7mmol)、5-溴-3-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(370mg，1.7mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(136mg，0.17mmol)和2mL水。将混合物用氮气鼓泡20分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由硅胶色谱法(50％-100％EtOAc/DCM)纯化，得到5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。MS:(ES)m/z C25H22F3N6O3S[M+H]+计算值为543.1，实测值为543.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(d,J＝3.1Hz,1H),8.85-8.80(m,1H),8.58-8.47(m,2H),8.24-8.18(m,1H),8.11(d,J＝8.1Hz,2H),7.86(d,J＝8.1Hz,2H),7.59(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.16-7.09(m,1H),6.71(d,J＝9.0Hz,1H),5.29-5.23(m,1H),3.96-3.88(m,2H),3.60-3.47(m,2H),2.73(d,J＝11.8Hz,1H),2.62(t,J＝11.0Hz,1H),2.02-1.83(m,1H),1.72-1.63(m,1H)。
实例62：5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物
从(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇和5-溴-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，经由实例33中所述的一锅宫浦/铃木程序合成((3S,4R)-1-((4-(4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。
将((3S,4R)-1-((4-(4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(94mg，0.17mmol)溶解在隔膜盖小瓶中的乙酸(4mL)中。添加过乙酸(32％，54μL，1.5当量)并将溶液在室温下搅拌24小时。添加另外部分的过乙酸(32％，18μL，0.5当量)并将溶液在30℃下搅拌过夜，然后添加第三部分的过乙酸(32％，18μL，0.5当量)并将溶液在35℃下搅拌6小时。将混合物直接注入到制备型反相HPLC上，得到5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物。MS:(ES)m/z C26H26F3N5O4S[M+H]+计算值为562.2，实测值为562.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),8.30-8.17(m,1H),7.95-7.79(m,2H),7.61(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.58-7.52(m,2H),7.40(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),6.73(d,J＝8.9Hz,1H),6.66(dd,J＝3.4,1.7Hz,1H),5.26(d,J＝4.5Hz,1H),4.00-3.89(m,2H),3.63-3.49(m,2H),2.82-2.70(m,1H),2.70-2.56(m,1H),2.25(s,3H),2.18(s,3H),1.98-1.84(m,1H),1.77-1.61(m,1H)。
实例63：5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
在隔膜盖小瓶中，向溶于NMP(5mL)中的5-溴-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(337mg，1.50mmol)中添加60％ NaH(72mg，1.80mmol，1.2当量)和碘(404mg，1.59mmol，1.06当量)。在室温下搅拌1h，随后添加30mL水和0.1mL乙酸。将固体滤出并在漏斗上用30mL水洗涤，干燥，然后用5mL环己烷洗涤并再次干燥，得到5-溴-3-碘-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。将此材料无需额外纯化即用于下一步骤中。向置于隔膜盖小瓶中的由此获得的固体(0.49mmol)的172mg样品中添加1mL THF，并在氮气下，将浆液冷却至0℃。向浆液中添加0.16mL的3M甲基溴化镁乙醚溶液(0.48mmol，0.98当量)，随后添加0.25mL的2M异丙基氯化镁(1.02当量，于THF中)。将温度升高至20℃并添加0.4mL的1.3M异丙基氯化镁氯化锂复合物(turbo-Grignard，1.06当量，于THF中)，随后将温度升高至30℃。添加另外0.2mL的turbo-Grignard溶液(0.53当量)并将溶液在30℃下再搅拌2小时。将溶液冷却至20℃并添加溶解于THF(1mL)中的二甲基丙二腈(141mg，1.50mmol，3.06当量)。15分钟后，通过添加10％乙酸水溶液，将混合物淬灭并用DCM萃取。将蒸发后的萃取物在硅胶(使用己烷中的10％-50％梯度的乙酸乙酯作为洗脱液)上纯化。含有浓缩产物的级分提供了残余物，将残余物用1mL乙醚研磨以提供呈白色粉末的纯的5-溴-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。MS:(ES)m/z C10H8BrN3[M+H]+计算值为250.0，实测值为250.2。
从(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇和5-溴-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈，经由实例33中所述的一锅宫浦/铃木程序合成5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。MS:(ES)m/z C27H26F3N6O3S[M+H]+计算值为571.2，实测值为571.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70(d,J＝3.1Hz,1H),8.38(d,J＝3.0Hz,1H),8.24-8.21(m,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.12(d,J＝7.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.9Hz,1H),5.25(d,J＝4.5Hz,1H),3.98-3.88(m,2H),3.63-3.48(m,2H),2.76-2.70(m,1H),2.61(t,J＝10.6Hz,1H),2.36(s,3H),2.24(s,3H),1.98-1.86(m,1H),1.73-1.64(m,1H)。
实例64：(3S,4R)-1-((4-(2-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
将4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶甲酸甲酯(134mg，0.25mmol)和一水合肼(48μL，1.0mmol)在乙醇(1mL)中的混合物在70℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释，并用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶酰肼，其不经纯化直接使用。
将4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶酰肼(47mg，0.088mmol)、盐酸乙脒(17mg，0.18mmol)和碳酸钾(36mg，0.26mmol)在1-丁醇(1mL)中的混合物在100℃下搅拌17小时。将反应混合物冷却至室温并通过制备型反相HPLC纯化，得到(3S,4R)-1-((4-(2-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/zC25H25F3N7O3S[M+H]+计算值为560.2，实测值为560.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.35(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(d,J＝7.4Hz,2H),7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.87(br s,1H),7.58(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.69(d,J＝8.9Hz,1H),5.25(d,J＝4.5Hz,1H),3.99-3.83(m,2H),3.52(t,J＝13.0Hz,2H),2.77-2.71(m,1H),2.68-2.58(m,1H),2.40(s,3H),1.97-1.80(m,1H),1.70-1.62(m,1H)。
实例65：(3S,4R)-1-((4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
将4-溴吡啶-2-甲醛(186mg，1.0mmol)、乙二醛(于水中40wt％，0.23mL，2.0mmol)和乙酸铵(385mg，5.0mmol)在甲醇(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)稀释并用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过SiO2胶色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-溴-2-(1H-咪唑-2-基)吡啶。
将4-溴-2-(1H-咪唑-2-基)吡啶(90mg，0.40mmol)和碳酸铯(169mg，0.52mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物在0℃下搅拌。添加碘甲烷(62μL，1.0mmol)，并将反应混合物搅拌过夜同时允许逐渐升温至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，过滤，并浓缩。通过SiO2胶色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-溴-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶。MS:(ES)m/z C9H9BrN3[M+H]+计算值为238.0，实测值为238.0。
从(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇和4-溴-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶，经由实例33中所述的一锅宫浦/铃木程序合成(3S,4R)-1-((4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/z C26H26F3N6O3S[M+H]+计算值为559.2，实测值为559.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝5.2Hz,1H),8.43-8.39(m,1H),8.22-8.18(m,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,2H),7.91(d,J＝8.1Hz,2H),7.79-7.74(m,1H),7.61-7.54(m,1H),7.37(s,1H),7.13-7.09(m,1H),7.07(s,1H),6.69(d,J＝8.9Hz,1H),5.25(d,J＝4.4Hz,1H),4.10(s,3H),3.98-3.84(m,2H),3.58-3.46(m,2H),2.79-2.72(m,1H),2.69-2.59(m,1H),1.94-1.80(m,1H),1.71-1.61(m,1H)。
实例66：(3S,4R)-1-((4-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
将4-溴吡啶甲酸(202mg，1.0mmol)和1,1’-羰基二咪唑(178mg，1.1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。添加N-羟基乙脒(148mg，2.0mmol)，并在100℃下继续搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并用水(10mL)稀释。将所得固体过滤，用水洗涤，并通过SiO2胶色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到5-(4-溴吡啶-2-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑。
在隔膜盖小瓶中，向(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(82mg，0.17mmol)中添加双(频哪醇合)二硼(52mg，0.20mmol)、KOAc(49mg，0.50mmol)、二噁烷(1mL)和Pd(dppf)Cl2·DCM(1mg，0.0017mmol)。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌1h并在反应进行至完成时冷却。向混合物中添加K2CO3(70mg，0.51mmol)、5-(4-溴吡啶-2-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑(48mg，0.20mmol)、水(0.5mL)和Pd(dppf)Cl2·DCM(14mg，0.017mmol)。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌3小时并在反应进行至完成时冷却。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，通过硅藻土过滤，并浓缩。将混合物经由SiO2胶色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化，随后经由制备型反相HPLC纯化，得到(3S,4R)-1-((4-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/z C25H24F3N6O4S[M+H]+计算值为561.2，实测值为561.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝5.1Hz,1H),8.54(s,1H),8.21-8.16(m,3H),8.13(dt,J＝5.2,1.4Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,2H),7.61-7.53(m,1H),7.11(d,J＝7.5Hz,1H),6.69(d,J＝9.0Hz,1H),5.25(d,J＝4.4Hz,1H),3.97-3.85(m,2H),3.59-3.46(m,2H),2.74(d,J＝11.5Hz,1H),2.63(dd,J＝12.7,9.6Hz,1H),2.49(s,3H),1.94-1.77(m,1H),1.70-1.62(m,1H)。
实例67：(3S,4R)-1-((4-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
将4-溴吡啶甲腈(549mg，3.0mmol)、盐酸羟胺(313mg，4.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.84mL，4.8mmol)在乙醇(3mL)中的混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到4-溴-N-羟基吡啶酰胺，其不经纯化即使用。
将4-溴-N-羟基吡啶酰胺(216mg，1.0mmol)和乙酸酐(2mL)的混合物在110℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过SiO2胶色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到3-(4-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑。
在隔膜盖小瓶中，向(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(82mg，0.17mmol)中添加双(频哪醇合)二硼(52mg，0.20mmol)、KOAc(49mg，0.50mmol)、二噁烷(1mL)和Pd(dppf)Cl2·DCM(1mg，0.0017mmol)。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌1h并在反应进行至完成时冷却。向混合物中添加K2CO3(117mg，0.85mmol)、3-(4-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑(50mg，0.20mmol)、水(0.5mL)和Pd(dppf)Cl2·DCM(14mg，0.017mmol)。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌1.5小时并在反应进行至完成时冷却。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，通过硅藻土过滤，并浓缩。将混合物经由SiO2胶色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，随后经由制备型反相HPLC纯化，得到(3S,4R)-1-((4-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/z C25H24F3N6O4S[M+H]+计算值为561.2，实测值为561.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(dd,J＝5.1,0.8Hz,1H),8.39-8.32(m,1H),8.21-8.19(m,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,2H),8.02(dd,J＝5.1,1.9Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.13(s,1H),6.70(d,J＝9.0Hz,1H),5.23(s,1H),3.99-3.82(m,2H),3.57-3.47(m,2H),2.78-2.70(m,4H),2.69-2.58(m,1H),1.95-1.81(m,1H),1.72-1.61(m,1H)。
实例68：(3S,4R)-1-((4-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
将甲酰肼(180mg，3.0mmol)和4-溴吡啶甲酸(404mg，2.0mmol)在DMF(4mL)中的混合物搅拌，并添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(460mg，2.4mmol)，随后添加1-羟基苯并三唑一水合物(337mg，2.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物用水(25mL)稀释并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗残余物溶解在四氢呋喃(20mL)中，并添加三甲胺(1.1mL，8.0mmol)，随后添加苯磺酰氯(0.51mL，4.0mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌17小时。将反应混合物冷却至室温。将固体过滤并用四氢呋喃洗涤。将滤液浓缩并通过SiO2胶色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-(4-溴吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑。MS:(ES)m/zC7H5BrN3O[M+H]+计算值为226.0，实测值为226.0。
从(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇和2-(4-溴吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑，经由实例33中所述的一锅宫浦/铃木程序合成(3S,4R)-1-((4-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/z C24H22F3N6O4S[M+H]+计算值为547.2，实测值为547.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.92(dd,J＝5.1,0.8Hz,1H),8.52(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H),8.22-8.15(m,3H),8.07(dd,J＝5.2,1.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.58(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),6.69(d,J＝8.9Hz,1H),5.24(d,J＝4.4Hz,1H),3.97-3.86(m,2H),3.54(dt,J＝16.3,8.3Hz,2H),2.75(d,J＝12.2Hz,1H),2.69-2.59(m,1H),1.94-1.82(m,1H),1.72-1.61(m,1H)。
实例69：(3S,4R)-1-((4-(2-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
将盐酸氨基脲(167mg，1.5mmol)和乙酸钠(164mg，2.0mmol)在乙醇(8mL)和水(2mL)中的混合物搅拌，并添加4-溴吡啶-2-甲醛(186mg，1.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将所得固体过滤，用乙醇洗涤，并干燥得到2-((4-溴吡啶-2-基)亚甲基)肼-1-甲酰胺。
将2-((4-溴吡啶-2-基)亚甲基)肼-1-甲酰胺(180mg，0.74mmol)和碳酸钾(152mg，1.1mmol)在二噁烷(8mL)中的混合物搅拌，并添加碘(226mg，0.89mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。添加另外部分的碳酸钾(152mg，1.1mmol)和碘(226mg，0.89mmol)，并将反应混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和硫酸钠(10mL)淬灭，并用2:1氯仿:异丙醇(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到5-(4-溴吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺。MS:(ES)m/z C7H6BrN4O[M+H]+计算值为241.0，实测值为241.0。
从(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇和5-(4-溴吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺，经由实例33中所述的一锅宫浦/铃木程序合成(3S,4R)-1-((4-(2-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/z C24H23F3N7O4S[M+H]+计算值为562.1，实测值为562.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝5.2Hz,1H),8.28(d,J＝1.7Hz,1H),8.22-8.18(m,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,2H),7.94-7.88(m,3H),7.58(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.46(s,2H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),6.69(d,J＝8.9Hz,1H),5.23(s,1H),3.97-3.85(m,2H),3.53(dt,J＝16.0,8.2Hz,2H),2.80-2.72(m,1H),2.64(dd,J＝11.8,9.1Hz,1H),1.95-1.82(m,1H),1.66(dq,J＝12.3,3.7Hz,1H)。
实例70：(3S,4R)-1-((4-(2-(5-甲基噁唑-2-基)吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
将4-溴吡啶甲酸(404mg，2.0mmol)、炔丙胺(0.26mL，4.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.1mL，3.0mmol)在DMF(4mL)中的混合物搅拌，并添加HATU(1.14g，3.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(30mL)稀释。将所得固体过滤，用水洗涤，并干燥，得到4-溴-N-(丙-2-炔-1-基)吡啶酰胺。
将4-溴-N-(丙-2-炔-1-基)吡啶酰胺(120mg，0.50mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(2mL)中，并逐滴添加三氟甲磺酸(0.44mL，5.0mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌17小时。将反应混合物冷却至室温，倒入饱和碳酸氢钠(50mL)中，并用2:1氯仿:异丙醇(3x10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到2-(4-溴吡啶-2-基)-5-甲基噁唑。MS:(ES)m/z C9H8BrN2O[M+H]+计算值为239.0，实测值为239.0。
从(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇和2-(4-溴吡啶-2-基)-5-甲基噁唑，经由实例33中所述的一锅宫浦/铃木程序，合成(3S,4R)-1-((4-(2-(5-甲基噁唑-2-基)吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/z C26H25F3N5O4S[M+H]+计算值为560.2，实测值为560.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),8.35(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),8.20(dt,J＝2.3,1.1Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.94-7.88(m,3H),7.58(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.13(d,J＝1.3Hz,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.69(d,J＝8.9Hz,1H),5.23(d,J＝4.5Hz,1H),4.00-3.84(m,2H),3.53(dt,J＝16.2,8.2Hz,2H),2.75(d,J＝12.0Hz,1H),2.69-2.59(m,1H),2.44(d,J＝1.2Hz,3H),1.94-1.81(m,1H),1.71-1.61(m,1H)。
实例71：5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺
向5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(200mg，1.06mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(93mg，1.3mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。然后向混合物中添加乙酸酐(2.0mL，21mmol)并将混合物在100℃下搅拌44小时。冷却后，将反应混合物添加至乙酸乙酯和水的混合物中并弃去水层。将有机相浓缩，并将残余物经由SiO2胶色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，获得5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲腈。
在隔膜盖小瓶中，向(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(96mg，0.20mmol)中添加双(频哪醇合)二硼(77mg，0.16mmol)、KOAc(49mg，0.50mmol)、二噁烷(1.5mL)和Pd(dppf)Cl2·DCM(1.7mg，0.0021mmol)。将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌1h并在反应进行至完成时冷却。向混合物中添加K2CO3(114mg，0.83mmol)、5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲腈(33mg，0.18mmol)、水(0.7mL)和Pd(dppf)Cl2·DCM(11mg，0.013mmol)。将混合物用氮气鼓泡10分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌1小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由SiO2胶色谱法(己烷/乙酸乙酯，随后二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化，获得5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲腈。
向5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲腈(60mg，0.12mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中添加30％过氧化氢(33mg，0.29mmol)，随后立即添加1M氢氧化钠(0.32mL，0.32mmol)。LCMS指示立即形成所希望的产物。将混合物用乙酸处理，获得略微酸性的pH并通过反相HPLC纯化，得到5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺。MS:(ES)m/z C22H24F3N6O4S[M+H]+计算值为525.2，实测值为525.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24-8.17(m,1H),7.89-7.82(m,3H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.54(d,J＝2.3Hz,1H),7.29(s,1H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),6.70(d,J＝8.9Hz,1H),5.23(d,J＝4.5Hz,1H),3.99(s,3H),3.96-3.85(m,2H),3.58-3.45(m,2H),2.76-2.69(m,1H),2.61(td,J＝10.7,10.2,2.5Hz,1H),1.88(qd,J＝10.8,4.0Hz,1H),1.72-1.60(m,1H)。
实例72：4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺
经由注射器，向溶解在四氢呋喃(2mL)中并在丙酮/CO2浴中冷却的4-溴-1-甲基-1H-咪唑(500mg，3.1mmol)溶液中缓慢添加二异丙基氨基锂(4.0mL，3.2mmol)的0.8M THF/乙醚溶液。20分钟后，将混合物转移到冰浴中并搅拌30分钟，之后添加N,N-二甲基甲酰胺(0.50mL，6.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌一小时，用1M HCl淬灭，并将pH调节至7。分离有机相并将水相用3mL乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相浓缩并通过快速色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以提供4-溴-1H-咪唑-2-甲醛。
向4-溴-1H-咪唑-2-甲醛(260mg，1.4mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(140mg，2.0mmol)并将混合物搅拌1小时。添加乙酸酐(2.0mL，21mmol)并将所得的混合物在100℃下搅拌17小时。将混合物在高真空下浓缩以除去大部分挥发物，并将所得残余物吸收在乙酸乙酯和水中。分离并弃去水相，并将有机相浓缩并通过SiO2色谱法(乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化以提供4-溴-1H-咪唑-2-甲腈。
从(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇和4-溴-1H-咪唑-2-甲腈，经由实例33中所述的一锅宫浦/铃木程序，合成4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲腈。经由实例71中所述的程序，用过氧化氢进行腈水解，得到4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺。MS:(ES)m/z C22H24F3N6O4S[M+H]+计算值为525.2，实测值为525.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.15(d,J＝2.3Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.82-7.78(m,3H),7.54(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.62(d,J＝9.0Hz,1H),4.07(s,3H),4.02-3.97(m,1H),3.91(dt,J＝10.7,3.8Hz,1H),3.72-3.61(m,2H),2.75(dd,J＝12.2,2.1Hz,1H),2.64(dt,J＝11.6,6.1Hz,1H),2.00(qd,J＝11.0,4.1Hz,1H),1.81(dt,J＝13.5,3.7Hz,1H)。
实例73：3-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
从(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇和3-溴-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯，经由实例33中所述的一锅宫浦/铃木程序合成3-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯。
向3-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(48mg，0.091mmol)在甲醇(0.50mL)中的溶液中添加28％氢氧化铵(0.45g，7.4mmol)。将混合物在40℃下搅拌16小时并通过反相HPLC纯化，得到3-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。MS:(ES)m/z C21H22F3N6O4S[M+H]+计算值为511.1，实测值为511.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.15(d,J＝2.4Hz,1H),8.07-7.93(m,2H),7.88(d,J＝8.1Hz,2H),7.54(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.23(s,1H),6.62(d,J＝9.0Hz,1H),4.02-3.98(m,1H),3.92(dt,J＝10.9,3.7Hz,1H),3.73-3.63(m,2H),2.83-2.74(m,1H),2.70-2.61(m,1H),2.07-1.93(m,1H),1.84-1.76(m,1H)。
实例74：N-羟基-4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶酰胺
向溶解在甲醇(0.50mL)和THF(0.50mL)中的4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶甲酸甲酯(53mg，0.099mmol)的搅拌溶液中添加50wt.％羟胺水溶液(190mg，3.3mmol)。将混合物在室温下搅拌两天，之后将该混合物用NMP、甲醇和0.1％三氟乙酸稀释，并通过反相HPLC纯化，得到N-羟基-4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶酰胺。MS:(ES)m/z C23H23F3N5O5S[M+H]+计算值为538.1，实测值为538.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.72(d,J＝5.1Hz,1H),8.38(d,J＝2.1Hz,1H),8.18(d,J＝2.2Hz,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,2H),7.98(d,J＝8.5Hz,2H),7.89(dd,J＝5.1,1.9Hz,1H),7.69(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.82-6.78(m,1H),4.03-3.99(m,1H),3.91(dt,J＝10.4,3.7Hz,1H),3.73-3.64(m,2H),2.88-2.81(m,1H),2.78-2.69(m,1H),2.03(ddt,J＝14.3,10.4,5.3Hz,1H),1.88-1.79(m,1H)。
实例75：4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-3,5-二甲基吡啶甲腈
向溶解在二氯甲烷(6mL)中的(4-溴-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲醇(300mg，1.4mmol)的溶液中添加二氧化锰(300mg，3.5mmol)并将混合物搅拌30小时。TLC指示存在一些剩余的起始材料。添加另外的二氧化锰(300mg，3.5mmol)并将混合物再搅拌21小时，此时TLC指示完全转化。真空中除去二氯甲烷，并将残余物通过SiO2胶色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以提供4-溴-3,5-二甲基吡啶甲醛。
向4-溴-3.5-吡啶甲醛(217mg，1.0mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(104mg，1.5mmol)。将混合物在室温下搅拌50分钟。然后向混合物中添加乙酸酐(2.0mL，21mmol)并将混合物在100℃下搅拌17小时。冷却后，将反应混合物在减压下浓缩，用乙酸乙酯(10mL)稀释并添加水(5mL)，搅拌。弃去水相并将有机层浓缩并经由SiO2胶色谱法纯化，获得4-溴-3.5-二甲基吡啶甲腈。
从(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇和4-溴-3.5-二甲基吡啶甲腈，经由实例33中所述的一锅宫浦/铃木程序，合成4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-3,5-二甲基吡啶甲腈。MS:(ES)m/z C26H25F3N5O4S[M+H]+计算值为532.2，实测值为532.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.24-8.19(m,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.59(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.11(d,J＝7.3Hz,1H),6.71(d,J＝8.9Hz,1H),5.25(d,J＝4.4Hz,1H),3.98-3.86(m,2H),3.62-3.47(m,2H),2.77-2.69(m,1H),2.60(dd,J＝11.8,9.0Hz,1H),2.20(s,3H),2.09(s,3H),1.97-1.84(m,1H),1.73-1.63(m,1H)。
实例76：(3S,4R)-1-((4-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
向含有3,5-二溴吡啶(1g，4.2mmol)的小瓶中添加哌嗪(730mg，8.5mmol)。将内容物在130℃下加热16h，然后通过硅胶柱色谱法纯化以提供1-(5-溴吡啶-3-基)哌嗪。
从(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇和1-(5-溴吡啶-3-基)哌嗪，经由实例33中所述的一锅宫浦/铃木程序合成(3S,4R)-1-((4-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/z C26H30F3N6O3S[M+H]+计算值为563.2，实测值为563.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.43(d,J＝1.8Hz,1H),8.38(d,J＝2.7Hz,1H),8.15(s,1H),7.93(s,4H),7.76(t,J＝2.3Hz,1H),7.55(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),6.63(d,J＝8.9Hz,1H),4.02-3.99(m,1H),3.94-3.88(m,1H),3.76-3.66(m,2H),3.64-3.57(m,4H),3.46-3.41(m,4H),2.79-2.73(m,1H),2.68-2.60(m,1H),2.08-1.95(m,1H),1.84-1.76(m,1H)。
实例77：7-氟-5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-1H-吲唑-3-甲腈
向含有DMF(6mL)中的5-溴-7-氟-1H-吲唑(500mg，2.3mmol)的小瓶中添加KOH(260mg，4.6mmol)和I2(1.2g，4.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-溴-7-氟-3-碘-1H-吲唑。
向含有DMA(3mL)中的5-溴-7-氟-3-碘-1H-吲唑(350mg，1.0mmol)的小瓶中添加Zn(40mg，0.62mmol)、Zn(CN)2(200mg，1.7mmol)、CuI(200mg，1.05mmol)和Pd(dppf)Cl2-二氯甲烷复合物(117mg，0.14mmol)。将反应混合物在140℃下加热16h。将内容物通过硅藻土过滤，浓缩，然后通过硅胶柱色谱法纯化以产生5-溴-7-氟-1H-吲唑-3-甲腈。MS:(ES)m/zC8H4BrFN3[M+H]+计算值为240.0，实测值为239.9。
从(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇和5-溴-7-氟-3-碘-1H-吲唑，经由实例33中所述的一锅宫浦/铃木程序合成7-氟-5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-1H-吲唑-3-甲腈。MS:(ES)m/z C25H31F4N6O3S[M+H]+计算值为561.1，实测值为561.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.19(s,1H),8.02-7.97(m,3H),7.95-7.91(m,2H),7.78-7.73(m,1H),7.70(dd,J＝12.0,1.3Hz,1H),6.88(d,J＝9.2Hz,1H),4.04-4.00(m,1H),3.90(dt,J＝10.3,3.7Hz,1H),3.71-3.62(m,2H),2.90-2.82(m,1H),2.80-2.71(m,1H),2.12-1.98(m,1H),1.90-1.82(m,1H)。
实例78：5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-7-甲基异吲哚啉-1-酮
在隔膜盖小瓶中，向(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(100mg，0.21mmol)中添加双(频哪醇合)二硼(64mg，0.25mmol)、KOAc(62mg，0.63mmol)、二噁烷(1mL)和Pd(dppf)Cl2·DCM(2mg，0.0021mmol)。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌1h并在反应进行至完成时冷却。向混合物中添加K2CO3(83mg，0.60mmol)、5-溴-7-甲基异吲哚啉-1-酮(47mg，0.21mmol)、二噁烷(2mL)、水(1mL)和Pd(dppf)Cl2·DCM(17mg，0.021mmol)。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由SiO2胶色谱法纯化，随后经由制备型反相HPLC纯化，得到5-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-7-甲基异吲哚啉-1-酮。MS:(ES)m/zC26H26F3N4O4S[M+H]+计算值为547.2，实测值为547.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.19(s,1H),7.99-7.88(m,4H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.57(s,1H),6.90(d,J＝9.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.02(s,1H),3.93-3.86(m,1H),3.71-3.61(m,2H),2.89-2.81(m,1H),2.75(s,3H),2.79-2.69(m,1H),2.13-1.98(m,1H),1.91-1.82(m,1H)。
实例79：6-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-8-甲氧基酞嗪-1(2H)-酮
向含有4-溴-2-甲酰基-6-甲氧基苯甲酸甲基酯(270mg，0.99mmol)的小瓶中添加肼(1mL)。将混合物在rt下搅拌并立即形成了白色固体。将固体过滤，用TBME(1mL)冲洗并风干，得到6-溴-8-甲氧基酞嗪-1(2H)-酮。
在隔膜盖小瓶中，向(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(100mg，0.21mmol)中添加双(频哪醇合)二硼(64mg，0.25mmol)、KOAc(62mg，0.63mmol)、二噁烷(1mL)和Pd(dppf)Cl2·DCM(2mg，0.0021mmol)。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌1h并在反应进行至完成时冷却。向混合物中添加K2CO3(83mg，0.60mmol)、6-溴-8-甲氧基酞嗪-1(2H)-酮(54mg，0.21mmol)、二噁烷(2mL)、水(1mL)和Pd(dppf)Cl2·DCM(17mg，0.021mmol)。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由SiO2胶色谱法纯化，随后经由制备型反相HPLC纯化，得到6-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-8-甲氧基酞嗪-1(2H)-酮。MS:(ES)m/zC26H25F3N5O5S[M+H]+计算值为576.2，实测值为576.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.70(s,1H),8.56(s,1H),8.22(s,1H),8.02-7.94(m,2H),7.87-7.81(m,1H),7.71-7.64(m,2H),6.98(d,J＝9.2Hz,1H),4.03(s,2.4Hz,1H),3.95-3.88(m,1H),3.77-3.68(m,2H),2.90-2.82(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.45(s,3H)。2.15-2.01(m,1H),1.92-1.82(m,1H)。
实例80：6-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-N,N,4-三甲基异吲哚啉-2-甲酰胺
向6-溴-4-甲基异吲哚啉(70mg，0.33mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)在DCM(1mL)中的溶液中添加二甲基氨基甲酰氯(39mg，0.36mmol)。将混合物在rt下搅拌1h并浓缩至干燥。通过SiO2胶色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到6-溴-N,N,4-三甲基异吲哚啉-2-甲酰胺。
在隔膜盖小瓶中，向(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(100mg，0.21mmol)中添加双(频哪醇合)二硼(64mg，0.25mmol)、KOAc(62mg，0.63mmol)、二噁烷(1mL)和Pd(dppf)Cl2·DCM(2mg，0.0021mmol)。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌1h并在反应进行至完成时冷却。向混合物中添加K2CO3(83mg，0.60mmol)、6-溴-N,N,4-三甲基异吲哚啉-2-甲酰胺(60mg，0.21mmol)、二噁烷(2mL)、水(1mL)和Pd(dppf)Cl2·DCM(17mg，0.021mmol)。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由SiO2胶色谱法纯化，随后经由制备型反相HPLC纯化，得到6-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-N,N,4-三甲基异吲哚啉-2-甲酰胺。MS:(ES)m/z C29H33F3N5O4S[M+H]+计算值为604.2，实测值为604.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.19(s,1H),7.89-7.85(m,4H),7.77(dd,J＝9.3,2.4Hz,1H),7.44(d,J＝9.0Hz,2H),6.89(d,J＝9.2Hz,1H),4.87(s,2H),4.80(s,2H),4.04-3.99(m,1H),3.93-3.85(m,1H),3.68-3.59(m,2H),2.98(s,6H),2.88-2.80(m,1H),2.77-2.68(m,1H),2.37(s,3H),2.10-2.01(m,1H),1.86(m,1H)。
实例81：4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶酰胺
将(3S,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(216mg，1.0mmol)和碳酸铯(652mg 2.0mmol)在DMSO(2mL)和水(1mL)中的混合物搅拌，并添加碘化亚铜(I)(19mg，0.10mmol)，随后添加4-碘三氟甲苯(0.15mL，1.0mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，用28％NH3水溶液(10mL)和水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过SiO2胶色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(3S,4R)-3-羟基-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
将(3S,4R)-3-羟基-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(85mg，0.24mmol)在二噁烷(2mL)中搅拌，并添加HCl(4M于二噁烷中，2mL)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并将粗残余物悬浮在2-甲基四氢呋喃(5mL)中。添加碳酸钾(133mg，0.96mmol)在水(1mL)中的溶液，随后添加4-溴苯磺酰氯(92mg，0.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。除去水层，并将有机层浓缩。通过SiO2胶色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶-3-醇。
从(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶-3-醇和4-溴吡啶酰胺，经由实例33中所述的一锅宫浦/铃木程序合成4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶酰胺。MS:(ES)m/z C24H24F3N4O4S[M+H]+计算值为521.1，实测值为521.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝5.1Hz,1H),8.36(d,J＝1.9Hz,1H),8.22(d,J＝2.6Hz,1H),8.14(d,J＝8.3Hz,2H),8.01(dd,J＝5.2,1.9Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.76(d,J＝2.7Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),6.72(d,J＝8.6Hz,2H),5.99(d,J＝8.2Hz,1H),5.17(s,1H),3.88-3.83(m,1H),3.59-3.50(m,2H),3.50-3.41(m,1H),2.75-2.69(m,1H),2.65-2.57(m,1H),1.82(qd,J＝11.7,10.8,3.7Hz,1H),1.66(dd,J＝13.5,4.1Hz,1H)。
实例82：4-[4-[[(3S,4R)-3-羟基-4-[[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]磺酰基]苯基]吡啶-2-甲酰胺
将(3S,4R)-1-(4-溴苯基)磺酰基-4-[[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]哌啶-3-醇(200mg；0.40mmol)、双-频哪醇二硼(150mg，0.28mml)、KOAc(90mg；0.92mmol)和Pd(dppf)Cl2(6mg，0.007mmol)在6mL二噁烷中的溶液用N2鼓泡来脱气30min。将混合物在100℃下加热1h。将混合物用1.4mL的H2O稀释并脱气10min。向此混合物中添加K2CO3(130mg，0.87mmol)、4-溴吡啶-2-甲酰胺(175mg，0.87mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(35mg，0.043mmol)。将混合物在100℃下加热16h。将反应冷却至室温，浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-[4-[[(3S,4R)-3-羟基-4-[[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]磺酰基]苯基]吡啶-2-甲酰胺。MS:(ES)m/z C24H24F3N5O4S[M+H]+计算值为536.2，实测值为536.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),8.37(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),8.27-8.18(m,1H),8.16-8.09(m,3H),8.01(dd,J＝5.1,1.9Hz,1H),7.96-7.88(m,2H),7.77(d,J＝2.7Hz,1H),7.57-7.52(m,1H),5.83-5.74(m,1H),5.28(d,J＝4.5Hz,1H),4.01(ddt,J＝11.5,7.4,3.7Hz,1H),3.93(s,1H),3.68(dd,J＝15.5,12.0Hz,2H),2.69-2.61(m,1H),2.55(m,1H),2.11(s,3H),1.97(qd,J＝12.5,4.5Hz,1H),1.71(dd,J＝12.9,3.8Hz,1H)。
实例83：5-[4-[[(3S,4R)-3-羟基-4-[[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]磺酰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
将(3S,4R)-1-(4-溴苯基)磺酰基-4-[[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]哌啶-3-醇(200mg；0.40mmol)、双-频哪醇二硼(150mg，0.28mml)、KOAc(90mg；0.92mmol)和Pd(dppf)Cl2(6mg，0.007mmol)在6mL二噁烷中的溶液用N2鼓泡来脱气30min。将混合物在100℃下加热1h。将混合物用1.4mL的H2O稀释并脱气10min。向此混合物中添加K2CO3(130mg，0.87mmol)、5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲腈(125mg，0.67mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(35mg，0.043mmol)。将混合物在100℃下加热16h。将反应冷却至室温，浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到5-[4-[[(3S,4R)-3-羟基-4-[[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]磺酰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲腈。
向5-[4-[[(3S,4R)-3-羟基-4-[[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]磺酰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲腈(165.4mg；0.32mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中添加1M NaOH(1mL)和30％ H2O2(70μL)。将混合物搅拌30min。将反应用30mL的EtOAc稀释。向此反应中添加饱和NH4Cl并分离相。将有机相分离，用MgSO4干燥，过滤并浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到5-[4-[[(3S,4R)-3-羟基-4-[[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]磺酰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺。MS:(ES)m/z C23H26F3N6O4S[M+H]+计算值为539.2，实测值为539.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝2.5Hz,1H),7.98-7.71(m,5H),7.55(s,2H),7.30(s,1H),5.79(d,J＝7.6Hz,1H),5.29(d,J＝4.4Hz,1H),4.08-3.97(m,4H),3.93(s,1H),3.66(t,J＝15.2Hz,2H),2.64(d,J＝11.9Hz,1H),2.55(m,1H),2.12(s,3H),1.97(qd,J＝12.6,4.4Hz,1H),1.79-1.65(m,1H)。
实例84：(3S,4R)-1-[4-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-吡啶基]苯基]磺酰基-4-[[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]哌啶-3-醇
将(3S,4R)-1-(4-溴苯基)磺酰基-4-[[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]哌啶-3-醇(200mg；0.40mmol)、双-频哪醇二硼(150mg，0.28mml)、KOAc(90mg；0.92mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(6mg，0.007mmol)在6mL二噁烷中的溶液用N2鼓泡来脱气30min。将混合物在100℃下加热1h。LC-MS指示了所希望的硼基化产物。将混合物用1.4mL的H2O稀释并脱气10min。向此混合物中添加K2CO3(130mg，0.87mmol)、2-(4-溴-2-吡啶基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(175mg，0.87mmol)和Pd(dppf)Cl2(35mg，0.043mmol)。将混合物在100℃下加热16h。将反应冷却至室温，浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/己烷)纯化，得到(3S,4R)-1-[4-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-吡啶基]苯基]磺酰基-4-[[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]哌啶-3-醇。MS:(ES)m/z C26H26F3N6O4S[M+H]+计算值为575.2，实测值为575.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝5.1Hz,1H),8.47(s,1H),8.21-8.11(m,3H),8.05(d,J＝5.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,2H),7.55(d,J＝2.5Hz,1H),5.80(d,J＝7.6Hz,1H),4.01(ddt,J＝11.9,7.7,3.7Hz,1H),3.93(s,1H),3.75-3.62(m,2H),2.66(d,J＝4.9Hz,5H),2.11(s,3H),1.97(dt,J＝14.7,10.9Hz,1H),1.72(dd,J＝13.1,4.3Hz,1H)。
实例85：4-(4-(((3S,4R)-4-((3-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-羟基哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶酰胺
在隔膜盖小瓶中，向2-(((3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)烟腈(190mg，0.38mmol)中添加双(频哪醇合)二硼(117mg，0.46mmol)、KOAc(118mg，1.2mmol)、二噁烷(2mL)和Pd(dppf)Cl2·DCM(3mg，0.0038mmol)。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌1h并在反应进行至完成时冷却。向混合物中添加K2CO3(263mg，0.85mmol)、4-溴吡啶酰胺(92mg，0.46mmol)、水(1mL)和Pd(dppf)Cl2·DCM(31mg，0.038mmol)。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌18小时并在反应进行至完成时冷却。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，通过硅藻土过滤，并浓缩。将混合物经由SiO2胶色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，随后经由制备型反相HPLC纯化，得到4-(4-(((3S,4R)-4-((3-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-羟基哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶酰胺。MS:(ES)m/z C24H22F3N6O4S[M+H]+计算值为547.1，实测值为547.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝5.1Hz,1H),8.57-8.54(m,1H),8.43(d,J＝2.4Hz,1H),8.36(d,J＝1.8Hz,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,2H),8.03-7.99(m,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,2H),7.80-7.74(m,1H),6.74(d,J＝7.5Hz,1H),4.05(ddt,J＝11.4,7.3,3.6Hz,1H),3.92(d,J＝3.0Hz,1H),3.74-3.61(m,2H),2.65(d,J＝12.2Hz,1H),2.55-2.46(m,1H),1.96(qd,J＝12.4,4.1Hz,1H),1.80-1.68(m,1H)。
实例86：4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶酰胺
将2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(110mg，0.60mmol)、(3S,4R)-4-氨基-1-((4-溴苯基)磺酰基)哌啶-3-醇盐酸盐(446mg，1.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.42mL，2.4mmol)在NMP(1mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并用水稀释。将所得固体过滤，用水洗涤，并通过SiO2胶色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/z C16H17F3N4O3S[M+H]+计算值为481.0，实测值为480.9。
从(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇和4-溴吡啶酰胺，经由实例33中所述的一锅宫浦/铃木程序合成4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶酰胺。MS:(ES)m/zC22H22F3N6O4S[M+H]+计算值为523.1，实测值为523.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝5.1Hz,1H),8.59(s,2H),8.36(d,J＝1.9Hz,1H),8.21(d,J＝2.6Hz,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,2H),8.00(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.76(d,J＝2.7Hz,1H),7.65(d,J＝7.4Hz,1H),5.22-5.14(m,1H),3.95-3.87(m,2H),3.59-3.43(m,2H),2.82-2.74(m,1H),2.72-2.62(m,1H),1.93(dtd,J＝13.7,10.2,3.9Hz,1H),1.68(dt,J＝13.4,4.2Hz,1H)。
实例87：[(3S,4R)-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]磺酰基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-3-哌啶基]甲醇
向1mL NMP中的(3S,4R)-4-氨基-1-(4-溴苯基)磺酰基-哌啶-3-醇；盐酸盐(250mg，0.67mmol)中添加5-氯-2-氟吡啶(200mg，1.52mmol)和DIPEA(270uL，1.54mmol)。将混合物在100℃下加热16h，然后在120℃下加热24h。将混合物用EtOAc(30mL)稀释，用H2O(4x15mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机相分离，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗材料经由SiO2色谱法(0-100％ EtOAc/己烷)纯化，得到(3S,4R)-1-(4-溴苯基)磺酰基-4-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]哌啶-3-醇。
将[(3S,4R)-1-(4-溴苯基)磺酰基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-3-哌啶基]甲醇、双-频哪醇合二硼(90mg；0.35mmol)、KOAc(35mg；0.36mmol)和Pd(dppf)Cl2(3mg，0.004mmol)在2mL二噁烷中的溶液用N2鼓泡来脱气30min。将混合物在100℃下加热1h。将混合物用0.5mL的H2O稀释并脱气10min。向此混合物中添加K2CO3(55mg，0.37mmol)、4-溴吡啶-2-甲酰胺(38mg，0.18mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(12mg，0.02mmol)。将混合物在110℃下加热16h。将反应冷却至室温，浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/己烷)纯化，得到不纯的材料。将残余物通过二氧化硅制备型薄层色谱法(1mm，5％ MeOH/CH2Cl2)纯化，得到[(3S,4R)-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]磺酰基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-3-哌啶基]甲醇。MS:(ES)m/z C22H22ClN5O4S[M+H]+计算值为490.1，实测值为490.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝5.2Hz,1H),8.37(d,J＝1.9Hz,1H),8.22(d,J＝2.6Hz,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,2H),8.01(dd,J＝5.2,1.9Hz,1H),7.94-7.85(m,3H),7.77(d,J＝2.6Hz,1H),7.38(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),6.61(d,J＝9.0Hz,1H),6.49(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),5.18(d,J＝5.4Hz,1H),3.90-3.74(m,2H),3.56-3.45(m,2H),2.78-2.68(m,1H),2.68-2.57(m,1H),1.94-1.77(m,1H),1.69-1.60(m,1H)。
实例88：1-(4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮
在隔膜盖小瓶中，向(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(50mg，0.11mmol)中添加双(频哪醇合)二硼(32mg，0.12mmol)、KOAc(33mg，0.33mmol)、二噁烷(1mL)和Pd(dppf)Cl2·DCM(2mg，0.0021mmol)。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌1h并在反应进行至完成时冷却。向混合物中添加K2CO3(40mg，0.30mmol)、4-(4-溴吡啶-2-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(39mg，0.11mmol)、二噁烷(2mL)、水(1mL)和Pd(dppf)Cl2·DCM(9.0mg，0.011mmol)。将混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，将混合物在100℃下搅拌16小时并在反应进行至完成时冷却。将混合物经由SiO2胶色谱法纯化，得到4-(4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶-2-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(34mg，产率：29.6％)。MS:(ES)m/z C26H28F3N6O4S[M-Boc]+计算值为577.2，实测值为577.2。
向含有CH2Cl2(0.5mL)中的4-(4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶-2-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(34mg，0.05mmol)的小瓶中添加三氟乙酸(0.5mL)。将混合物在rt下搅拌1h直到反应进行至完成。将反应混合物浓缩至干燥并通过制备型反相HPLC纯化，得到1-(4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮。MS:(ES)m/z C26H28F3N6O4S[M+H]+计算值为577.2，实测值为577.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.60(d,J＝4.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.18(s,1H),8.02-7.94(m,4H),7.70-7.62(m,2H),6.78(d,J＝9.2Hz,1H),4.33(dd,J＝6.5,4.8Hz,2H),4.10(s,2H),3.95-3.87(m,2H),3.77-3.68(m,4H),2.85-2.65(m,2H),2.10-1.95(m,1H),1.88-1.78(m,1H)。
实例89：(3S,4R)-1-((4-(6-吗啉代吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
向含有在H2O(3mL)和二噁烷(6mL)中的(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(1g，2.09mmol)和(6-氟吡啶-3-基)硼酸(360mg，2.56mmol)的小瓶中添加碳酸钾(860mg，6.23mmol)。将混合物用N2脱气10min并添加Pd(dppf)Cl2-二氯甲烷复合物(160mg，0.20mmol)。将内容物在105℃下加热2h，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法纯化，得到(3S,4R)-1-((4-(6-氟吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。
向含有在NMP(0.5mL)中的(3S,4R)-1-((4-(6-氟吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(75mg，0.15mmol)的小瓶中添加吗啉(66mg，0.75mmol)。将内容物加热至130℃持续2h，然后通过硅胶柱色谱法纯化，随后通过制备型HPLC纯化以产生(3S,4R)-1-((4-(6-吗啉代吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/z C26H29F3N5O4S[M+H]+计算值为564.2，实测值为564.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(d,J＝2.5Hz,1H),8.15(d,J＝2.4Hz,1H),8.00-7.92(m,1H),7.88-7.81(m,4H),7.54(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.9Hz,1H),6.62(d,J＝8.9Hz,1H),3.99(bs,1H),3.92(dd,J＝10.5,3.9Hz,1H),3.81(dd,J＝4.8,4.8Hz,4H),3.67(t,J＝12.9Hz,2H),3.57(dd,J＝4.8,4.8Hz,4H),2.76(dd,J＝12.4,2.1Hz,1H),2.64(ddd,J＝12.0,12.0,3.2Hz,1H),2.00(dddd,J＝10.8,10.8,10.8,4.0Hz,1H),1.80(dd,J＝13.3,4.1Hz,1H)。
实例90：(3S,4R)-1-((4-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇
向配备有搅拌棒的隔膜盖小瓶中添加(3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(0.50g，1.0mmol)、(2-氟吡啶-4-基)硼酸(0.15g，1.0mmol)、K2CO3(0.43g，3.1mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(0.085g，0.10mmol)，随后添加3.0mL的4:1二噁烷:H2O。将反应混合物用N2鼓泡20min，然后加热至100℃持续1h。一旦完成，将反应冷却并将内容物粘附至硅藻土并使用SiO2色谱法(己烷/乙酸乙酯)分离产物以产生(3S,4R)-1-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/z C22H21F4N4O3S[M+H]+计算值为497.1，实测值为497.0。
向配备有搅拌棒的隔膜盖小瓶中添加(3S,4R)-1-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇(0.050g，0.10mmol)，随后添加1.5mLNMP和吡咯烷(0.072g，1.0mmol)。将反应混合物加热至150℃并搅拌16h。一旦完成，将反应冷却至RT，用水淬灭，用EtOAc萃取，并经由反相HPLC纯化以产生(3S,4R)-1-((4-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-醇。MS:(ES)m/z C26H29F3N5O3S[M+H]+计算值为548.2，实测值为548.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),8.16(d,J＝5.5Hz,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,2H),7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.10(d,J＝7.1Hz,1H),6.95(d,J＝3.3Hz,1H),6.82(bs,1H),6.69(d,J＝9.0Hz,1H),5.22(bs,1H),3.95-3.83(m,2H),3.58-3.45(m,6H),2.72(d,J＝11.5Hz,1H),2.60(t,J＝11.5Hz,1H),2.03-1.94(m,4H),1.87(m,1H),1.66(m,1H)。
生物学实例1：迁移测定
趋化测定可以用来确定潜在的受体拮抗剂在阻断通过趋化因子受体(如CCR6)介导的迁移时的效用。此测定使用带有5-μm孔径大小的聚碳酸酯膜的微室系统常规地进行。这样的测定需要表达趋化因子受体的细胞。在这种情况下，使用在CMV启动子控制下的人类CCR6基因转染的Ba/F3细胞(Palacios等人,Nature[自然],309:126,1984)。为了开始这样的测定，首先使hCCR6转染的Ba/F3细胞在补充有丁酸钠的培养基中生长24小时，丁酸钠经由CMV启动子增加CCR6转录。室温下以400xg离心收集制备的Ba/F3细胞，然后以4百万个/ml悬浮于人类血清中。将正在测试的化合物从10μM的最大最终浓度(或其溶剂(DMSO)的当量体积)连续地稀释并然后添加到细胞/血清混合物中。单独地，将处于其EC50浓度(10nM)的重组人类CCL20(MIP-3α/LARC)置于板的下孔中。将5-μm(孔径)聚碳酸酯膜放置在该板上，并且将20μL的细胞/化合物混合物转移到每个膜孔上。将这些板在37℃下孵育45分钟，其后除去聚碳酸酯膜并且将5μl的嵌入DNA的染料CyQUANT(英杰公司(Invitrogen)，卡尔斯巴德市，加利福尼亚州)添加到这些下孔中。荧光的量，对应于迁移细胞的数目，使用Spectrafluor Plus板式读取器(帝肯公司(TECAN)，圣何塞市，加利福尼亚州)来测量。
将表1-3中在迁移测定中IC50值小于1nM的化合物标记为(+++)；1-10nM的化合物标记为(++)；小于或等于1000nM但高于10nM的化合物标记为(+)。
表1
生物学实例2：比较活性下文所示的比较表说明了哌啶环上OH基团的益处，如表所示。
应当理解，本文所述的实例和实施例仅用于说明性目的，并且根据它们进行的不同修改或改变将提出给本领域技术人员，且将被包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的范围内。
本文引用的所有出版物、专利和专利申请均特此通过援引以其全文并入用于所有目的。

Claims (37)

1.一种具有式(A)的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物、光学富集形式或旋转异构体，
其中
Ar1是具有选自N、O和S的0至3个杂原子作为环顶点的单环5或6元芳香族或杂芳香族环，该环被0至5个R1取代基取代，这些取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟基烷基、-ORa、和-NRaRb；
Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、和C3-6环烷基；
Ar2选自由以下组成的组：
i)单环5或6元芳香族或杂芳香族环，该环具有选自N、O和S的0至3个杂原子作为环顶点并且被0至5个R2取代；和
ii)二环9或10元稠和芳香族或杂芳香族环，该环具有选自N、O和S的0至4个杂原子作为环顶点并且被0至5个R2取代；
每个R2独立地选自由以下组成的组：卤素、CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟基烷基、-ORc、-SRc、-CORc、-CO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-CO(NRc)2CORd、-SO2Rc、-SO2NRcRd、-X2-CONRcRd、-X2-NRcSO2Rd、-X2-NRcCO2Rd、-X2-P(＝O)(ORd)2、-X2-O-P(＝O)(ORd)2、-N(Rc)-Rd-X2-NRcRd、氧代、4至6元杂环基、7至10元螺杂环基和5或6元杂芳基；并且其中R2的这些杂环基、螺杂环基和杂芳基环具有选自N、O和S的1至3个杂原子，并且各自是未经取代的或各自被独立地选自由以下组成的组的一个或两个成员取代：卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、和C1-4卤代烷基；并且其中附接至同一个碳原子上的两个R2基团可选地结合以形成具有选自N、O和S的1至3个杂原子的3至6元螺环或3至6元螺杂环；
Rc独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、和C1-4羟基烷基；
Rd独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、4至6元杂环基、和5或6元杂芳基；并且其中Rd的这些C3-6环烷基、4至6元杂环基、和5或6元杂芳基环具有选自N、O和S的1至3个杂原子，并且各自是未经取代的或各自被独立地选自由以下组成的组的一个或两个成员取代：卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、和C1-4卤代烷基；
或者Rc和Rd，当附接至同一个氮原子上时，连接以形成具有选自O、S、S(O)、S(O)2、NH和N(C1-4烷基)的0至2个另外的杂原子作为环顶点的4至7元杂环；
X2是C1-4亚烷基；
Z是-O-或-N(Re)-，其中Re选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、和C3-6环烷基；
下标m是0、1或2；
每个R3是选自由以下组成的组的成员：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、和C2-4羟基烷基；并且
R4是选自由以下组成的组的成员：H、C1-4烷基、C3-8环烷基、和C1-4卤代烷基。
2.一种具有式(A)的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物、光学富集形式或旋转异构体，
其中
Ar1是5或6元芳香族或杂芳香族环，该环被0至5个R1取代基取代，这些取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟基烷基、-ORa、和-NRaRb；
Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、和C3-6环烷基；
Ar2选自由以下组成的组：
i)单环5或6元芳香族或杂芳香族环，该环具有选自N、O和S的0至3个杂原子作为环顶点并且被0至5个R2取代；和
ii)二环9或10元稠和芳香族或杂芳香族环，该环具有选自N、O和S的0至4个杂原子作为环顶点并且被0至5个R2取代；
每个R2独立地选自由以下组成的组：卤素、CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟基烷基、-ORc、-SRc、-CORc、-CO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-CO(NRc)2CORd、-SO2Rc、-SO2NRcRd、-X2-CONRcRd、-X2-NRcSO2Rd、-X2-NRcCO2Rd、-X2-P(＝O)(ORd)2、-X2-O-P(＝O)(ORd)2、-NRcRd-X2-NRcRd、氧代、4至6元杂环基、7至10元螺杂环基和5或6元杂芳基；并且其中R2的这些杂环基、螺杂环基和杂芳基环各自是未经取代的或被独立地选自由以下组成的组的一个或两个成员取代：卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、和C1-4卤代烷基；并且其中附接至同一个碳原子上的两个R2基团可选地结合以形成3至6元螺环；
Rc独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、和C1-4羟基烷基；
Rd独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、4至6元杂环基、和5或6元杂芳基；并且其中Rd的这些C3-6环烷基、4至6元杂环基、和5或6元杂芳基环各自是未经取代的或各自被独立地选自由以下组成的组的一个或两个成员取代：卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、和C1-4卤代烷基；
或者Rc和Rd，当附接至同一个氮原子上时，连接以形成具有选自O、S、S(O)、S(O)2、NH和N(C1-4烷基)的0至2个另外的杂原子作为环顶点的4至7元杂环；
X2是C1-4亚烷基；
Z是-O-或-N(Re)-，其中Re选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、和C3-6环烷基；
下标m是0、1或2；
每个R3是选自由以下组成的组的成员：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、和C2-4羟基烷基；并且
R4是选自由以下组成的组的成员：H、C1-4烷基、C3-8环烷基、和C1-4卤代烷基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，该化合物具有式I：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物、光学富集形式或旋转异构体，其中
Ar1是5或6元芳香族或杂芳香族环，该环被0至5个R1取代基取代，这些取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟基烷基、-ORa、和-NRaRb；
Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、和C3-6环烷基；
Ar2选自由以下组成的组：
i)单环5或6元芳香族或杂芳香族环，该环具有选自N、O和S的0至3个杂原子作为环顶点并且被0至5个R2取代；和
ii)二环9或10元稠和芳香族或杂芳香族环，该环具有选自N、O和S的0至4个杂原子作为环顶点并且被0至5个R2取代；
每个R2独立地选自由以下组成的组：卤素、CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟基烷基、-ORc、-SRc、-CORc、-CO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-CO(NRc)2CORd、-SO2Rc、-SO2NRcRd、-X2-CONRcRd、-X2-NRcSO2Rd、-X2-NRcCO2Rd、-NRcRd-X2-NRcRd、氧代、4至6元杂环基、7至10元螺杂环基和5或6元杂芳基；并且其中R2的这些杂环基、螺杂环基和杂芳基环各自是未经取代的或被独立地选自由以下组成的组的一个或两个成员取代：卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷基；并且其中附接至同一个碳原子上的两个R2基团可选地结合以形成3至6元螺环；
Rc和Rd各自独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、和C3-6环烷基；或者Rc和Rd，当附接至同一个氮原子上时，连接以形成具有选自O、S、S(O)、S(O)2、NH和N(C1-4烷基)的0至2个另外的杂原子作为环顶点的4至7元杂环；
X2是C1-4亚烷基；
该下标m是0、1或2；
每个R3是选自由以下组成的组的成员：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、和C2-4羟基烷基；并且
R4是选自由以下组成的组的成员：H、C1-4烷基、C3-8环烷基、和C1-4卤代烷基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或旋转异构体，其中Ar2是二环9或10元芳香族或杂芳香族环，该环被0至5个R2取代。
5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或旋转异构体，其中Ar2是单环5或6元芳香族或杂芳香族环，该环被0至5个R2取代。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Ar1是被1至3个R1取代基取代的苯基。
7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Ar1是被1至3个R1取代基取代的吡啶基。
8.如权利要求1、2、4、6、或7中任一项所述的化合物，其中Ar2选自由以下组成的组：
其各自被0-3个R2取代。
9.如权利要求1、2、4、6、或7中任一项所述的化合物，其中Ar2选自由以下组成的组：
其各自被0-3个R2取代，并且其中R2a选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)C1-4烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)2N(H)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、和-C(O)C1-4烷基。
10.如权利要求1、2、4、6、或7中任一项所述的化合物，其中Ar2选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、噻唑基、噁二唑基、咪唑基、哒嗪基、和噁唑基，其各自被0-3个R2取代。
11.如权利要求1、2、4、6、或7中任一项所述的化合物，其中Ar2是被0-3个R2取代的吡啶基。
12.如权利要求1、2、4、6、或7中任一项所述的化合物，其中Ar2是被0-2个R2取代的噻唑基。
13.如权利要求1、2、4、6、或7中任一项所述的化合物，其中Ar2是被0-2个R2取代的1,3,4-噁二唑基。
14.如权利要求1、2、4、6、或7中任一项所述的化合物，其中Ar2是被0-2个R2取代的咪唑基。
15.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，该化合物具有式(Ia)：
16.如权利要求15所述的化合物，其中每个R1独立地选自由以下组成的组：CH3、CF3、Cl和CN。
17.如权利要求15所述的化合物，其中Ar2是被0至5个R2取代的二环9或10元芳香族或杂芳香族环。
18.如权利要求15所述的化合物，其中Ar2是被0至5个R2取代的单环5或6元芳香族或杂芳香族环。
19.如权利要求15所述的化合物，其中Ar2是被0至3个R2取代的5或6元杂芳香族环。
20.如权利要求15至19中任一项所述的化合物，该化合物具有式(Ia1)：
其中R1是-CN或-CF3。
21.如权利要求15所述的化合物，该化合物具有式(Ia1)：
其中R1是-CN或-CF3；并且Ar2选自由以下组成的组：
其各自被0-3个R2取代。
22.如权利要求15所述的化合物，该化合物具有式(Ia1)：
其中R1是-CN或-CF3；并且Ar2选自由以下组成的组：
其各自被0-3个R2取代，并且其中R2a选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)C1-4烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)2N(H)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、和-C(O)C1-4烷基。
23.如权利要求15所述的化合物，该化合物具有式(Ia1)：
其中R1是-CN或-CF3；并且Ar2选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、噻唑基、噁二唑基、咪唑基、哒嗪基、和噁唑基，其各自被0-2个R2取代。
24.如权利要求23所述的化合物，其中Ar2选自由以下组成的组：
其各自被0-2个R2取代；并且其中R2b选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、和C1-4羟基烷基。
25.如权利要求24所述的化合物，其中Ar2选自由以下组成的组：
其各自被0-2个R2取代；并且其中Ra选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、和C1-4羟基烷基。
26.如权利要求24所述的化合物，其中Ar2选自由以下组成的组：
其各自被0-1个R2取代；并且其中R2b选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、和C1-4羟基烷基。
27.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R1是CF3；并且
R2是CN、-CH3、-OH、-NH2、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-S(O)2NH2、Cl、F、-N(CH3)2、-OCH3、-CH2OH、-N(H)Rd、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、三唑基、1,3,4-噁二唑基、吡咯烷基、或氮杂环丁烷基，其中这些哌嗪基、哌啶基、吗啉基、三唑基、1,3,4-噁二唑基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基基团可以可选地被1或2个取代基取代，这些取代基选自由以下组成的组：-CH3、C(CH3)2OH、OH、-OCH3、-NH2、和-N(CH3)2。
28.如权利要求27所述的化合物，其中R2是CN、-CH3、-OH、-NH2、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-S(O)2NH2、Cl、F、-N(CH3)2、-OCH3、或-CH2OH。
29.如权利要求27所述的化合物，其中R2是哌嗪基、哌啶基、吗啉基、三唑基、1,3,4-噁二唑基、吡咯烷基、或氮杂环丁烷基，其中这些哌嗪基、哌啶基、吗啉基、三唑基、1,3,4-噁二唑基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基基团可以可选地被1或2个取代基取代，这些取代基选自由以下组成的组：-CH3、C(CH3)2OH、OH、-OCH3、-NH2、和-N(CH3)2。
30.如权利要求1或2所述的化合物，该化合物选自由表1的化合物组成的组。
31.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或旋转异构体，以及药学上可接受的赋形剂。
32.一种治疗至少部分由CCR6调节的疾病或病况的方法，该方法包括向有需要的受试者施用如权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或旋转异构体。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述疾病或病况是炎症性疾病或病况。
34.如权利要求32所述的方法，其中所述疾病或病况是特应性皮炎、硬皮病、腰椎间盘疾病、银屑病、脓疱性银屑病、类风湿关节炎、银屑病性关节炎、系统性红斑狼疮相关的关节炎、子宫内膜异位症、或牙周炎。
35.如权利要求32所述的方法，其中所述疾病或病况是银屑病或脓疱性银屑病。
36.如权利要求32、33、34、或35中任一项所述的方法，其中所述化合物是如权利要求15、22、23、或30所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或旋转异构体。
37.如权利要求36所述的方法，其中该化合物是如权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐。
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