CN117797118A - 一种聚合物核壳微球及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种聚合物核壳微球及其制备方法和应用，所述制备方法包括如下步骤：(1)将内核聚合物和有机溶剂混合，形成内核溶液；将外壳聚合物和不溶于水的有机溶剂混合，形成外壳溶液；所述内核溶液和外壳溶液作为分散相；(2)将两亲性有机溶剂与水混合，作为连续相；(3)在无表面活性剂存在下，将分散相以微液珠形式分散于连续相中，经脱溶剂得到所述聚合物核壳微球；所述聚合物核壳微球的内核和外壳均为固体。本发明所述制备方法得到的聚合物核壳微球粒径可调节，所述制备方法不使用表面活性剂，可消除高毒性溶剂带来的产品毒性、环境污染等问题，即使使用高毒性有机溶剂，所用溶剂不会挥发至大气中，可以回收并且不会造成空气污染。
Description
技术领域
本发明涉及聚合物核壳微球技术领域，尤其涉及一种聚合物核壳微球及其制备方法和应用。
背景技术
核壳结构的聚合物微球在许多领域有着广泛应用，包括医学研究和应用、药物输送领域等。有机聚合物微球因材料来源广、价格低廉、制备相对简单而备受欢迎。有机聚合物微球制备方法可分为两类，即化学法和物理法。化学法主要是指单体聚合法，物理法是指用聚合物溶液制备。化学法制备需要多种化学试剂，包括单体、引发剂、终止剂等，反应条件要求较高，反应时间较长，而且制备过程对某些有效成分，特别是蛋白质、生物活性物质等有破坏作用，因而在药物输送等领域受到限制，同时，许多聚合物难以用化学法制得核壳微球。现有技术中，物理法一般是以聚合物溶液作分散相，表面活性剂水溶液作连续相，将聚合物溶液以微液珠形式分散在连续相中，通过溶剂扩散、蒸发/萃取等过程完成脱溶剂而得到固体微球。例如，药物输送所用聚乳酸(PLA)、乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)和聚己内酯(PCL)作为核和/或壳层材质的核壳微球的制备一般是首先将一种材质的溶液通过乳化分散在另一种材质的溶液，然后在表面活性剂如聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)等存在下将此乳液分散在另一连续相中，通过缓慢蒸发以除去溶剂而得到固体核壳微球。制备内核溶液和外壳溶液常用二氯甲烷(DCM)、氯仿、甲苯等溶剂。此类溶剂虽是这些聚合物的良溶剂，但因其水溶性低，脱除过程一般是通过扩散、萃取/蒸发完成的。此方法中脱溶剂过程一般需要数小时以上，而且在此过程中，由搅拌引起的液珠容易聚集并会造成微球大小分布不均。这类溶剂在微球中的残留量也往往很高，由于其高毒性，溶剂残留问题严重制约其在某些特殊领域，特别是药物输送领域中的应用，表面活性剂如聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)本身也对人体有不良影响。但到目前为止，除某些天然聚合物如多聚糖外，PLA，PLGA，PCL等仍是药物输送用微球的常用聚合物，其微球制备也常用DCM作溶剂，PVA或PEG作表面活性剂。
CN110756132A公开了一种核壳磁性微球的制备方法。其公开的制备方法，首先，合成单分散的酚醛微球或单分散的二氧化硅酚醛核壳微球；然后，将其与铁盐分散在含有甘油和异丙醇的混合溶剂中，加入水热反应釜中进行密闭高压溶剂热反应，分别得到酚醛微球/甘油铁核壳结构产物或二氧化硅/酚醛/甘油铁核双壳结构产物。最后，前者经过管式炉中惰性氛围煅烧形成碳/四氧化三铁核壳磁性微球，后者经过惰性气体高温煅烧以及碱刻蚀得到中空碳/四氧化三铁双壳微球。制备的产物具备优异电磁性能，可用于电磁波吸收与屏蔽领域。
CN106511315A公开了一种负载蛋白质药物的可降解聚合物核壳微球，其内核结构为质酸衍生物与羟乙基壳聚糖溶液混合电喷制备形成化学交联凝胶内核，外壳构成为乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酯或聚乳酸，用于包埋蛋白质和多肽药物，包括牛血清蛋白或干扰素或细胞色素C。其公开的双层结构微球具有可降解聚合物外壳，结合了凝胶包药微球和可降解聚合物微球的综合优势，是微球载药量和包封率高、释药性能好的凝胶微球制剂。制得的核壳微球作为干扰素类长效控释制剂，具有一步成型、成本低、药物包埋综合效果好的突出优势，应用潜力大。
CN108042512A公开了一种负载穿心莲内酯的核壳型海藻酸盐/聚丙烯酰胺微球及其制备方法和应用，属于药物新剂型制备技术领域。其公开的微球由下述组分制成：海藻酸钠、聚丙烯酰胺、穿心莲内酯。其公开的负载穿心莲内酯的海藻酸盐/聚丙烯酰胺微球的制备方法为静电液滴法，具有微球制备效率高、制备条件温和、微球尺寸可控、微球负载效率高、稳定性能好等优点。
US9155707B2公开了一种制备载药核壳微球的方法，其公开的方法用PLGA作内核材料，PLGA+PLA作外壳材料，药物成分混合于内核中，内核与外壳材料均用DCM溶解，在乳化剂(表面活性剂)作用下乳化，通过溶剂扩散/蒸发得到固体核壳微球。
目前，化学法在微球材质的选择和应用上受到很多限制，制备过程复杂、冗长，现有物理法制备某些聚合物微球，如PLGA、PLA、PCL微球，一般系用表面活性剂溶液和高毒性有机溶剂，脱溶剂过程费时；这类溶剂和表面活性剂对人体有害；同时，所用溶剂无法回收，造成原材料浪费和环境污染。
因此，开发一种无需使用表面活性剂的微球物理制备方法有着重要价值。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种聚合物核壳微球及其制备方法和应用，所述制备方法得到的聚合物核壳微球粒径可调节，所述制备方法不使用表面活性剂，因而不存在表面活性剂带来的问题，可以避免使用高毒性有机溶剂，因而可消除高毒性溶剂带来的产品毒性、环境污染等问题，即使使用高毒性有机溶剂，所用溶剂不会挥发至大气中，而是溶解于连续相中，因此可以回收并且不会造成空气污染。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种聚合物核壳微球的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将内核聚合物和有机溶剂混合，形成内核溶液；
将外壳聚合物和不溶于水的有机溶剂混合，形成外壳溶液；
所述内核溶液和外壳溶液作为分散相；
(2)将两亲性有机溶剂与水混合，作为连续相；
(3)在无表面活性剂存在下，将分散相以微液珠形式分散于连续相中，经脱溶剂得到所述聚合物核壳微球；
所述聚合物核壳微球的内核和外壳均为固体。
本发明中，所述制备方法中，无需使用表面活性剂，也可使用低毒性有机溶剂，而且溶剂可回收利用。本发明消除了表面活性剂对制备过程和微球产品质量的影响，消除或降低了高毒性有机溶剂对微球制备过程和产品质量的影响及其带来的毒性问题，即使使用高毒性有机溶剂，所用溶剂不会挥发至大气中，而是溶解于连续相中，因此可以回收并且不会造成空气污染，对于医学应用和药物输送等领域具有明显优越性。本发明可最大限度地回收有机溶剂和避免其向空气中释放，从而降低成本并消除环境污染。
具体地，本发明所述的制备方法不需要使用表面活性剂，分散相溶剂在连续相中具有高溶解度和扩散系数，分散相溶剂会快速扩散至连续相，从而使得微液珠脱溶剂并最终形成固体聚合物微球，不采用表面活性剂，一方面可以避免表面活性剂带来的不良影响，另一方面，本发明形成的微液珠固化过程快速，可以明显缩短制备时间。
优选地，步骤(1)所述内核溶液中，所述有机溶剂包括烃类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂或酮类溶剂中的任意一种或至少两种的组合，其中典型但非限制性的组合包括：烃类溶剂和醇类溶剂的组合，醚类溶剂、酯类溶剂和酮类溶剂的组合，烃类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂和酮类溶剂的组合等。
本发明中，所述制备方法可以不使用高毒性有机溶剂，但当有些聚合物必须需要二氯甲烷等高毒性有机溶剂才能溶解时，本发明也可以使用，但是这些高毒性有机溶剂并不会向空气中释放，其会扩散至连续相中，然后使用精馏等方法可以将其回收，微球中有机溶剂的残留量也很低，因此本发明可最大限度地消除有机溶剂残留造成的产品毒性问题，并可最大限度地回收有机溶剂和避免其向空气中释放，从而降低成本并消除环境污染。
优选地，所述有机溶剂包括丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、苯甲醇、丁醚、苯甲醚、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸乙酯、甲基异丁基酮、环己酮、正己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二溴甲烷或碘甲烷中的任意一种或至少两种的组合，其中典型但非限制性的组合包括：丁醇、戊醇、己醇和庚醇的组合，苯甲醇、丁醚、苯甲醚、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯和苯甲酸乙酯的组合，甲基异丁基酮、环己酮、正己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯和二氯甲烷的组合，苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二溴甲烷和碘甲烷的组合，进一步优选地，所述有机溶剂包括丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、苯甲醇、丁醚、苯甲醚、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸乙酯、甲基异丁基酮、环己酮、正己烷或环己烷中的任意一种或至少两种的组合，其中典型但非限制性的组合包括：丁醇、戊醇、己醇和庚醇的组合，苯甲醇、丁醚、苯甲醚、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯和苯甲酸乙酯的组合，甲基异丁基酮、环己酮、正己烷、环己烷的组合。
优选地，步骤(1)中，所述内核溶液还包括添加剂。
优选地，所述添加剂包括药物、蛋白质、肽、抗体、酶、核酸、疫苗、胰岛素、纳米粉体或量子点中的任意一种或至少两种的组合，其中典型但非限制性的组合包括：药物、蛋白质和肽的组合，抗体、酶、核酸、疫苗和胰岛素的组合，核酸、疫苗、胰岛素、纳米粉体和量子点的组合等。
本发明中，所述纳米粉体可以为磁性纳米粉体或非磁性纳米粉体。
示例性地，所述添加剂包括四氧化三铁纳米颗粒、紫杉醇、β-胡罗卜素或(±)-α-生育酚中的任意一种或至少两种组合，其中典型但非限制性的组合包括：四氧化三铁纳米颗粒和紫杉醇的组合，β-胡罗卜素和(±)-α-生育酚的组合，四氧化三铁纳米颗粒、紫杉醇、β-胡罗卜素、维生素D和(±)-α-生育酚的组合等。
优选地，以所述内核溶液的总质量为100％计，所述内核聚合物的质量百分数为0.01％-10％，例如0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、4％、6％、8％等。
优选地，以所述内核溶液的总质量为100％计，所述添加剂的质量百分数为0.001％-10％，例如0.01％、0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、4％、6％、8％等。
优选地，所述外壳溶液还包括添加剂。
优选地，所述添加剂包括药物、磁性纳米粉体、有机染料、荧光染料或量子点中的任意一种或至少两种的组合，其中典型但非限制性的组合包括：药物、磁性纳米粉体和有机染料的组合，磁性纳米粉体和荧光染料的组合，药物、磁性纳米粉体、和量子点的组合等。
示例性地，所述添加剂包括罗丹明-6G。
优选地，以所述外壳溶液的总质量为100％计，所述外壳聚合物的质量百分数为0.01％-10％，例如0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、4％、6％、8％等。
优选地，以所述外壳溶液的总质量为100％计，所述添加剂的质量百分数为0.001％-10％，例如0.01％、0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、4％、6％、8％等。
优选地，步骤(1)中，所述内核聚合物和外壳聚合物各自独立地包括聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、乙基纤维素、三醋酸纤维素或聚偏氟乙烯等中的任意一种或至少两种的组合，其中典型但非限制性的组合包括：聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酯的组合，聚苯乙烯和聚氯乙烯的组合，聚苯乙烯和聚偏氟乙烯的组合，乙基纤维素和三醋酸纤维素的组合等。
优选地，步骤(2)中，以所述两亲性有机溶剂和水的总体积为100％计，所述两亲性有机溶剂的体积百分数为1％-90％，例如5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％等，进一步优选5％-25％。
本发明中，所述两亲性有机溶剂的体积百分数为1％-90％，进一步优选5％-25％，如果连续相中，两亲性有机溶剂的体积比过高，界面张力可能会太低，不利于产生微液珠，同时，混合相常常会产生大量气泡，影响制备过程。
优选地，所述两亲性有机溶剂包括醇类溶剂、醚类溶剂、醛类溶剂、酮类溶剂、酸类溶剂、酯类溶剂、酚类溶剂、腈类溶剂、砜类溶剂、酰胺类溶剂或杂环化合物类溶剂中的任意一种或至少两种的组合，其中典型但非限制性的组合包括：醇类溶剂、醚类溶剂和醛类溶剂的组合，酸类溶剂、酯类溶剂、酚类溶剂和腈类溶剂的组合，腈类溶剂、砜类溶剂、酰胺类溶剂和杂环化合物类溶剂的组合等。
示例性地，醇类溶剂如甲醇、乙醇、乙二醇、丙三醇等，酮类溶剂如丙酮、丁酮等，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃等，砜类溶剂如二甲亚砜等，腈类溶剂如乙腈等，酰胺类溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等，杂环化合物溶剂如N-甲基吡咯烷酮、吡咯等。
优选地，所述两亲性有机溶剂包括甲醇、乙醇、乙二醇、丙三醇、乙醚、四氢呋喃、丙酮、丁酮、二甲亚砜、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或吡咯中的任意一种或至少两种的组合，其中典型但非限制性的组合包括：甲醇、乙醇和乙二醇的组合，丙三醇、乙醚、四氢呋喃、丙酮、丁酮和二甲亚砜的组合，二甲亚砜、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和吡咯的组合，进一步优选地，所述两亲性有机溶剂典型但非限制性的组合包括：乙醇与乙二醇的组合，乙醇与丙三醇的组合，甲醇与N-甲基吡咯烷酮的组合等。
优选地，步骤(3)中，所述分散的方式包括同轴喷射法、膜乳化法或频率发生换能法中的任意一种。
优选地，所述分散后还包括脱除溶剂的过程。
本发明中，根据聚合物核壳微球大小，步骤(3)的脱溶剂过程一般在数分钟之内即可完成。
示例性地，所述分散的方式为同轴喷射法时，聚合物核壳微球的制备由同芯毛细管分割器执行。分割器由三根同芯毛细管构成，即，位于中央的毛细管称为第一管，位于第一管外围的毛细管称为第二管和位于第二管外围的毛细管称为第三管。其中内核溶液(称为第一液体)、外壳溶液(称为第二液体)和用于分割内核溶液与外壳溶液混合物的液体(称为第四液体)分别通过第一管、第二管和第三管形成同芯层流，三种液流流向相同。第一管出口端与第二管出口端平齐或位于第二管出口端内侧，第二管出口端位于第三管出口端内侧。第三管出口端安置一微孔。第三管出口端与微孔均接入盛有连续相(称为第三液体)的第四管中。第一液体与第二液体的混合物用第四液体在微孔入口端分割成不连续段落并形成球形微液珠，微液珠被第四液体携入第四管中的第三液体中进行脱溶剂和固化，得到所述聚合物核壳微球。
优选地，所述第一管内径可为40微米至1000微米，例如50微米、100微米、200微米、400微米、600微米、800微米等；
所述第二管内径可为100微米至1500微米，例如200微米、400微米、600微米、800微米、1000微米、1200微米、1400微米等；
所述第三管内径可为800微米至2500微米，例如1000微米、1200微米、1400微米、1600微米、1800微米、2000微米、2200微米、2400微米等；
所述第四管内径可为2厘米至500厘米，例如10厘米、50厘米、100厘米、150厘米、200厘米、250厘米、300厘米、350厘米、400厘米、450厘米等；
所述第一管外侧与第二管内侧间隙可为20至500微米，例如50微米、100微米、200微米、300微米、400微米等；
所述第二管外侧与第三管内侧之间的间隙可为20至500微米，例如50微米、100微米、200微米、300微米、400微米等。
所述微孔内径可为40至1000微米，例如50微米、100微米、200微米、400微米、600微米、800微米等。
示例性地，所述第四液体一般为水或用第二液体所用溶剂饱和的水。
示例性地，所述分散的方式为膜乳化法时，首先将第一液体经乳化分散在第二液体中形成乳液，此乳液由泵输送至置于第三液体中的分散相多孔膜分布器，通过多孔膜产生微液珠，在第三液体中脱溶剂得到固体多核微球，即所述聚合物核壳微球。
示例性地，所述分散的方式为频率发生换能法时，第一液体、第二液体和第四液体由泵输送至同芯管分割器。与同轴喷射法所用分割器相似，此分割器由三根同芯毛细管组成，但不需要微孔，利用频率发生器和换能片产生的高频能量将第一液体与第二液体混合物分割成不连续段落并进入第三液体中，在第三液体中脱溶剂得到固体核壳微球，即所述聚合物核壳微球。
优选地，在同轴喷射法中，所述第一液体的流速可为0.01mL/min至10mL/min，例如0.01mL/min、0.02mL/min、0.05mL/min、0.1mL/min、0.2mL/min、0.5mL/min、1.0mL/min、2.0mL/min、5.0mL/min、9.0mL/min等；
所述第二液体的流速可为0.01mL/min至20mL/min，例如0.01mL/min、0.02mL/min、0.05mL/min、0.1mL/min、0.2mL/min、0.5mL/min、1.0mL/min、2.0mL/min、5.0mL/min、10mL/min、15mL/min等；
所述第四液体的流速可为0.01mL/min至50mL/min，例如0.01mL/min、0.02mL/min、0.05mL/min、0.1mL/min、0.2mL/min、0.5mL/min、1.0mL/min、2.0mL/min、5.0mL/min、10.0mL/min、20.0mL/min、30.0mL/min、40.0mL/min等。
优选地，在膜乳化法中，第一液体与第二液体形成的乳液流速可为0.01mL/min至200mL/min，例如0.01mL/min、0.02mL/min、0.05mL/min、0.1mL/min、0.2mL/min、0.5mL/min、1.0mL/min、2.0mL/min、5.0mL/min、10.0mL/min、20.0mL/min、50.0mL/min、100.0mL/min、150.0mL/min等。
作为优选的技术方案，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将内核聚合物和有机溶剂混合，形成内核溶液；
将外壳聚合物和不溶于水的有机溶剂混合，形成外壳溶液；
所述内核溶液和外壳溶液作为分散相；
(2)将两亲性有机溶剂与水混合，其中，两亲性有机溶剂的体积百分数为1％-90％，作为连续相；
(3)在无表面活性剂存在下，将分散相通过同轴喷射法、膜乳化法或频率发生换能法分散于连续相中，脱除溶剂，得到所述聚合物核壳微球。
第二方面，本发明提供一种聚合物核壳微球，所述聚合物核壳微球由第一方面所述的制备方法制备得到。
优选地，所述聚合物核壳微球的粒径为0.1-1000μm，例如1μm、5μm、10μm、50μm、100μm、200μm、400μm、600μm、800μm等。
第三方面，本发明提供一种第二方面所述的聚合物核壳微球在药物输送中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明所述制备方法得到的聚合物核壳微球粒径可调节，所述制备方法不使用表面活性剂，因而不存在表面活性剂带来的问题，可以避免使用高毒性有机溶剂，因而可消除高毒性溶剂带来的产品毒性、环境污染等问题，即使使用高毒性有机溶剂，所用溶剂不会挥发至大气中，而是溶解于连续相中，因此可以回收并且不会造成空气污染。
(2)本发明所述制备方法制备得到的聚合物核壳微球的粒径平均值为19.8–59.8μ9之间，粒径平均值可根据需要在0.1-1000μm范围内调节，同轴喷射法所得微球分散指数在可在16.5％以内，膜乳化法所得微球分散指数可在36.8％以内，频率发生换能法所得微球分散指数可在8.8％以内。
附图说明
图1是本发明所述的同芯毛细管分割器的结构示意图；
图2是本发明所述同轴喷射法制备方法中使用的制备装置的结构示意图；
图3是本发明所述的膜乳化法制备装置结构示意图；
图4是实施例1所述的聚合物核壳微球的场发射扫描电子显微镜图；
图5是实施例1所述的聚合物核壳微球的激光共聚焦荧光显微图；
图6是实施例2所述的聚合物核壳微球的场发射扫描电子显微镜图；
图7是实施例3所述的聚合物核壳微球的场发射扫描电子显微镜图；
图8是实施例4所述的聚合物核壳微球的场发射扫描电子显微镜图；
图9是实施例5所述的聚合物核壳微球的场发射扫描电子显微镜图；
图10是实施例6所述的聚合物核壳微球的场发射扫描电子显微镜图；
图11是实施例7所述的聚合物核壳微球的场发射扫描电子显微镜图；
图12是实施例8所述的聚合物核壳微球的场发射扫描电子显微镜图；
图13是实施例9所述的聚合物核壳微球的场发射扫描电子显微镜图；
图14是实施例10所述的聚合物核壳微球的场发射扫描电子显微镜图；
其中，图1、图2中各符号代表：1-第一液体；2-第二液体；3-第四液体；4-连接件；5-橡皮塞；6-第一管；7-第二管；8-第三管；9-微孔；10-第四管；11-第三液体；12-微液珠。
具体实施方式
为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
本发明中，各实施方式中使用的原料和仪器设备的信息如表1所示。
表1
实施例1
本实施例提供一种荧光聚合物核壳微球的制备方法，所述制备方法利用图1所示的同芯毛细管分割器和图2所示的制备装置实现。
所述制备装置包括第一液体储液瓶，第二液体储液瓶，水储液瓶，输送泵，同芯毛细管分割器，连接件4，橡皮塞5，连续相柱(第四管)；所述同芯毛细管分割器由三根同芯毛细管构成，即，位于中央的毛细管称为第一管6，位于第一管外围的毛细管称为第二管7和位于第二管外围的毛细管称为第三管8；具体地，第一管内径为500μm，外径700μm，第二管内径为1000μm，外径1300μm，第三管内径为1800μm，外径6mm，微孔9的内径为300μm，第四管10为直径60mm、高400mm的玻璃柱，柱内装填连续相体积为800mL。
具体地，本实施例中，第一液体1为聚苯乙烯(PS)-2-甲基四氢呋喃(MTHF)溶液，其中PS含量为4％(质量百分浓度)；第二液体2为聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)-罗丹明6G-乙酸丁酯(BA)溶液，其中PMMA含量为3％，罗丹明6G含量为0.002％(均为质量百分浓度)；第三液体11为乙醇-水混合液(乙醇:水＝10:90，体积比)；第四液体3为水。分别用注射泵将第一液体、第二液体、第四液体以200μL·min-1、100μL·min-1和2000μL·min-1的流速输送至分割器。第一液体和第二液体分别流经第一管和第二管，在两管出口处形成同芯层流，并被流经第三管的第四液体分割成不连续段落，这些段落随第四液体流入第三液体中。由于界面张力作用，第一液体和第二液体混合物段落形成球形微液珠12，脱溶剂后即得到所述荧光聚合物核壳微球，如图4和图5所示。
实施例2
本实施例提供一种磁性聚合物核壳微球的制备方法，所述制备方法中的制备装置与实施例1相同，连续相柱内装填连续相体积为800mL。
具体地，本实施例中，第一液体为聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)-Fe3O4纳米颗粒-乙酸乙酯(EA)溶液，其中，PMMA含量为4％(质量百分浓度),Fe3O4纳米颗粒含量为0.5％(质量百分浓度)；第二液体为聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)-乙酸丁酯(BA)溶液，其中PMMA含量为3％(质量百分浓度)；第三液体为乙醇-水混合液(乙醇:水＝10:90，体积比)，第四液体为水。分别用注射泵将第一液体、第二液体、第四液体以200μL·min-1、100μL·min-1和2000μL·min-1的流速输送至分割器。第一液体和第二液体分别流经第一管和第二管，在两管出口处形成同芯层流，并被流经第三管的第四液体分割成不连续段落，这些段落随第四液体流入第三液体中。由于界面张力作用，第一液体和第二液体混合物段落形成球形，脱溶剂后即形成所述磁性聚合物核壳微球，如图6所示。
实施例3
本实施例提供一种载药聚合物核壳微球的制备方法，所述制备方法中的制备装置与实施例1相同，连续相柱内装填连续相体积为1000mL。
具体地，本实施例中，第一液体为乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)-紫杉醇-乙酸乙酯(EA)溶液，其中PLGA含量为4％(质量百分浓度)，紫杉醇含量为0.5％(质量百分浓度)；第二液体为聚乳酸(PLA)-二氯甲烷(DCM)溶液，其中PLA含量为3％(质量百分浓度)；第三液体为乙醇-水混合液(乙醇:水＝10:90，体积比)；第四液体为水。分别用注射泵将第一液体、第二液体、第四液体以200μL·min-1、100μL·min-1和2000μL·min-1的流速输送至分割器。第一液体和第二液体分别流经第一管和第二管，在两管出口处形成同芯层流，并被流经第三管的第四液体分割成不连续段落，这些段落随第四液体流入第三液体中。由于界面张力作用，第一液体和第二液体混合物段落形成球形微液珠，脱溶剂后即得到所述聚合物核壳微球，如图7所示。
实施例4
本实施例提供一种内核负载β-胡萝卜素的聚合物核壳微球的制备方法，所述制备方法中的制备装置与实施例1相同，连续相柱内装填连续相体积为1000mL。
具体地，本实施例中，第一液体为乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)+β-胡罗卜素-乙酸乙酯(EA)溶液，其中PLGA含量为4％(质量百分浓度)，β-胡罗卜素含量为0.5％(质量百分浓度)；第二液体为PLA-DCM溶液，其中PLA含量为3％(质量百分浓度)；第三液体为甲醇-水混合液(甲醇:水＝10:90，体积比)；第四液体为水。分别用注射泵将第一液体、第二液体、第四液体以200μL·min-1、100μL·min-1和2000μL·min-1的流速输送至分割器。第一液体和第二液体分别流经第一管和第二管，在两管出口处形成同芯层流，并被流经第三管的第四液体分割成不连续段落，这些段落随第四液体流入第三液体中。由于界面张力作用，第一液体和第二液体混合物段落形成球形微液珠，脱溶剂后即得到所述聚合物核壳微球，如图8所示。
实施例5
本实施例提供一种载药聚合物核壳微球的制备方法，所述制备方法中的制备装置与实施例1相同，连续相柱内装填连续相体积为1000mL。
具体地，本实施例中，第一液体为乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)+(±)-α-生育酚-乙酸乙酯(EA)溶液，其中PLGA含量为4％(质量百分浓度)，(±)-α-生育酚含量为0.5％(质量百分浓度)；第二液体为PLA-DCM溶液，其中PLA含量为3％(质量百分浓度)；第三液体为四氢呋喃-水混合液(四氢呋喃:水＝10:90，体积比)；第四液体为水。分别用注射泵将第一液体、第二液体、第四液体以200μL·min-1、100μL·min-1和2000μL·min-1的流速输送至分割器。第一液体和第二液体分别流经第一管和第二管，在两管出口处形成同芯层流，并被流经第三管的第四液体分割成不连续段落，这些段落随第四液体流入第三液体中。由于界面张力作用，第一液体和第二液体混合物段落形成球形微液珠，脱溶剂后即得到所述聚合物核壳微球，如图9所示。
实施例6
本实施例提供一种磁性聚合物核壳微球的制备方法，所述制备方法中的制备装置与实施例1相同，连续相柱内装填连续相体积为600mL。
具体地，本实施例中，第一液体为聚苯乙烯(PS)-Fe3O4纳米颗粒-2-甲基四氢呋喃(MTHF)溶液，其中PS含量为4％(质量百分浓度)，Fe3O4纳米颗粒含量为0.5％(质量百分浓度)；第二液体为PVC-环己酮溶液，其中PVC含量为3％(质量百分浓度)；第三液体为N,N-二甲基甲酰胺-水混合液(N,N-二甲基甲酰胺:水＝8:92，体积比)；第四液体为水。分别用注射泵将第一液体、第二液体、第四液体以200μL·min-1、100μL·min-1和2000μL·min-1的流速输送至分割器。第一液体和第二液体分别流经第一管和第二管，在两管出口处形成同芯层流，并被流经第三管的第四液体分割成不连续段落，这些段落随第四液体流入第三液体中。由于界面张力作用，第一液体和第二液体混合物段落形成球形微液珠，脱溶剂后即得到所述磁性聚合物核壳微球，如图10所示。
实施例7
本实施例提供一种磁性聚合物核壳微球的制备方法，所述制备方法中的制备装置与实施例1相同，连续相柱内装填连续相体积为400mL。
具体地，本实施例中，第一液体为聚氯乙烯(PVC)-Fe3O4纳米颗粒-环己酮(CLC)溶液，其中PVC含量为4％(质量百分浓度)，Fe3O4纳米颗粒含量为0.5％(质量百分浓度)；第二液体为PMMA-EA溶液，其中PMMA含量为3％(质量百分浓度)；第三液体为N-甲基吡咯烷酮-水混合液(N-甲基吡咯烷酮:水＝8:92，体积比)；第四液体为水。分别用注射泵将第一液体、第二液体、第四液体以200μL·min-1、100μL·min-1和2000μL·min-1的流速输送至分割器。第一液体和第二液体分别流经第一管和第二管，在两管出口处形成同芯层流，并被流经第三管的第四液体分割成不连续段落，这些段落随第四液体流入第三液体中。由于界面张力作用，第一液体和第二液体混合物段落形成球形微液珠，脱溶剂和即得到所述磁性聚合物核壳微球，如图11所示。
实施例8
本实施例提供一种磁性聚合物核壳微球的制备方法，所述制备方法中的制备装置与实施例1相同，连续相柱内装填连续相体积为400mL。
具体地，本实施例中，第一液体为聚苯乙烯(PS)-Fe3O4纳米颗粒-2-甲基四氢呋喃(MTHF)溶液，其中PS含量为4％(质量百分浓度)，Fe3O4纳米颗粒含量为0.5％(质量百分浓度)，第二液体为PMMA-EA溶液，其中PMMA含量为3％(质量百分浓度)，第三液体为乙腈-水混合液(乙腈:水＝8:92，体积比)，第四液体为水。分别用注射泵将第一液体、第二液体、第四液体以200μL·min-1、100μL·min-1和2000μL·min-1的流速输送至分割器。第一液体和第二液体分别流经第一管和第二管，在两管出口处形成同芯层流，并被流经第三管的第四液体分割成不连续段落，这些段落随第四液体流入第三液体中。由于界面张力作用，第一液体和第二液体混合物段落形成球形微液珠，脱溶剂后即得到所述磁性聚合物核壳微球，如图12所示。
实施例9
本实施例提供一种多核聚合物核壳微球的制备方法，所述制备方法中的制备装置如图3。具体地，本实施例中，多孔膜为聚偏氟乙烯膜，孔径为20μm，第一液体为维生素B12水溶液，其中维生素B12含量为5％(质量百分浓度)，第二液体为PLA-DCM溶液，其中PLA含量为3％(质量百分浓度)，第三液体为乙醇-水混合液(乙醇:水＝15:85，体积比)。首先将5mL第一液体混入50mL第二液体中，用超声波清洗器超声乳化10min，将此乳液用注射泵注入图3所示多孔膜乳化器中，所产生微液珠进入连续相，经脱溶剂后即得到所述多核聚合物核壳微球，如图13所示。
实施例10
本实施例提供一种聚合物核壳微球的制备方法，采用频率发生换能法制备装置进行，连续相柱内装填连续相体积为2,000mL。
具体地，本实施例中，第一液体为PLGA-维生素D-乙酸丁酯溶液，其中PLGA含量为4％(质量百分浓度)，维生素D含量为0.5％(质量百分浓度)，第二液体为PLA-DCM溶液，其中PLA含量为3％(质量百分浓度)，第三液体为乙醇-水混合液(乙醇:水＝6:94，体积比)，第四液体为水。分别用注射泵将第一液体、第二液体、第四液体以100μL·min-1、200μL·min-1和4000μL·min-1的流速输送至分割器。第一液体、第二液体和第四液体分别流经第一管、第二管和第三管，在第一管和第二管出口处混合后，用SHANDA牌超声波发生器(即频率发生器)，核心结构与同芯毛细管分割器类似，设置频率为20kHz、功率为50W高频能量分割成不连续段落，这些段落流入第三液体中。由于界面张力作用，第一液体和第二液体混合物段落形成球形微液珠，脱溶剂后即得到所述聚合物核壳微球，如图14所示。
实施例11-14
实施例11-14与实施例1的区别在于连续相，即第三液体中，乙醇和水的体积比分别为5:95(实施例11)、25:75(实施例12)、1:99(实施例13)和30:70(实施例14)，其余均与实施例1相同。
对比例1
本对比例与实施例1的区别在于所述连续相中将乙醇替换为等体积的水，其余均与实施例1相同。
对比例2
本对比例与实施例1的区别在于将所述连续相中的乙醇替换为等体积的乙酸，其余均与实施例1相同。
对比例3
本对比例与实施例1的区别在于所述连续相中将水替换为等体积的乙醇，其余均与实施例1相同。
性能测试
将实施例1-12和对比例1-3所述的聚合物核壳微球进行如下测试：
(1)外形观察和尺寸测量：利用正置金相显微镜观察并测定微球直径，测定200粒微球的直径并计算其平均值和分散指数；
(2)场发射扫描电子显微镜观察：在聚合物核壳微球表面喷金后，用场发射扫描电子显微镜(FESEM)观察其表面形貌。
(3)激光扫描共聚焦荧光显微镜观察：利用光学切片和激光扫描表征微球切面的核壳结构。
测试结果汇总于表2和图4-14中。
表2
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由于对比例1-3所用连续相不合适，所以无法得到微球产品以及粒径和分散指数数据。
分析表2数据可知，本发明所述制备方法制备得到的聚合物核壳微球的粒径平均值为19.8–59.8μm之间，除膜乳化法所得微球外，分散指数均在16.5％以内，本发明所述制备方法得到的聚合物核壳微球粒径较为均一并可调节，所述制备方法不使用表面活性剂，因而不存在表面活性剂带来的问题，可以避免使用高毒性有机溶剂，因而可消除高毒性溶剂带来的产品毒性、环境污染等问题，即使使用高毒性有机溶剂，产品中残留量较低，所用溶剂不会挥发至大气中，而是溶解于连续相中，因此可以回收并且不会造成空气污染。
分析对比例1-3与实施例1可知，对比例1-3无法实施，证明连续相中，采用两亲性有机溶剂和水按一定比例配合使用方能形成尺寸和形貌俱佳的聚合物核壳微球。
分析实施例11-14与实施例1可知，实施例13-14性能不如实施例11-12，证明本发明中，所述连续相中，两亲性有机溶剂的体积百分数优选在5％-25％范围内性能更佳。
以实施例1-10为例，所述聚合物核壳微球的表观形貌如图4-14所示，由于内核溶液和外壳溶液中的溶剂在连续相中具有高溶解度和高扩散系数，会使微液珠脱溶剂并形成固体核壳微球，所得聚合物核壳微球具有较为均一的粒径，而且核的粒径和壳的厚度可根据实际需要进行调整。以图4和图5为例，图4可知，本发明形成了粒径较为均一的微球，图5可知，本发明形成的微球具有核壳结构。图6-14与图5的结果类似。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种聚合物核壳微球的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将内核聚合物和有机溶剂混合，形成内核溶液；
将外壳聚合物和不溶于水的有机溶剂混合，形成外壳溶液；
所述内核溶液和外壳溶液作为分散相；
(2)将两亲性有机溶剂与水混合，作为连续相；
(3)在无表面活性剂存在下，将分散相以微液珠形式分散于连续相中，经脱溶剂后得到所述聚合物核壳微球；
所述聚合物核壳微球的内核和外壳均为固体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述内核溶液中，所述有机溶剂包括烃类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂或酮类溶剂中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述有机溶剂包括丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、苯甲醇、丁醚、苯甲醚、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸乙酯、甲基异丁基酮、环己酮、正己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二溴甲烷或碘甲烷中的任意一种或至少两种的组合。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述内核溶液还包括添加剂；
优选地，所述添加剂包括药物、蛋白质、肽、抗体、酶、核酸、疫苗、胰岛素、磁性纳米粉体或量子点中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，以所述内核溶液的总质量为100％计，所述内核聚合物的质量百分数为0.01％-10％；
优选地，以所述内核溶液的总质量为100％计，所述添加剂的质量百分数为0.001％-10％。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述外壳溶液还包括添加剂；
优选地，所述添加剂包括药物、纳米粉体、有机染料、荧光染料或量子点中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，以所述外壳溶液的总质量为100％计，所述外壳聚合物的质量百分数为0.01％-10％；
优选地，以所述外壳溶液的总质量为100％计，所述添加剂的质量百分数为0.001％-10％。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述内核聚合物和外壳聚合物各自独立地包括聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、乙基纤维素、三醋酸纤维素或聚偏氟乙烯等中的任意一种或至少两种的组合。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，以所述两亲性有机溶剂和水的总体积为100％计，所述两亲性有机溶剂的体积百分数为1％-90％。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述两亲性有机溶剂包括醇类溶剂、醚类溶剂、醛类溶剂、酮类溶剂、酸类溶剂、酯类溶剂、酚类溶剂、腈类溶剂、砜类溶剂、酰胺类溶剂或杂环化合物类溶剂中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述两亲性有机溶剂包括甲醇、乙醇、乙二醇、丙三醇、乙醚、四氢呋喃、丙酮、丁酮、二甲亚砜、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或吡咯中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(3)中，所述分散的方式包括同轴喷射法、膜乳化法或频率发生换能法中的任意一种；
优选地，所述分散后还包括脱除溶剂的过程。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将内核聚合物和有机溶剂混合，形成内核溶液；
将外壳聚合物和不溶于水的有机溶剂混合，形成外壳溶液；
所述内核溶液和外壳溶液作为分散相；
(2)将两亲性有机溶剂与水混合，其中，两亲性有机溶剂的体积百分数为1％-90％，作为连续相；
(3)在无表面活性剂存在下，将分散相通过同轴喷射法、膜乳化法或频率发生换能法分散于连续相中，脱除溶剂，得到所述聚合物核壳微球。
9.一种聚合物核壳微球，其特征在于，所述聚合物核壳微球由权利要求1-8任一项所述的制备方法制备得到；
优选地，所述聚合物核壳微球的粒径为0.1-1000μm。
10.一种权利要求9所述的聚合物核壳微球在药物输送中的应用。
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| CN202211164516.0A CN117797118A (zh) | 2022-09-23 | 2022-09-23 | 一种聚合物核壳微球及其制备方法和应用 |
| PCT/CN2023/076041 WO2024007588A1 (en) | 2022-07-07 | 2023-02-15 | Surfactant-free preparation methods of polymer microspheres and microcapsules |
Applications Claiming Priority (1)
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Publications (1)
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Country Status (1)
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2022
- 2022-09-23 CN CN202211164516.0A patent/CN117797118A/zh active Pending
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