CN117794942A - 乙酰胆碱受体结合优化短肽及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种乙酰胆碱受体结合优化短肽及其用途,具体地,期待可以开发出利用本发明的优化短肽的皱纹改善用化妆材料组合物、乙酰胆碱受体相关疾病的预防或治疗用药品和改善用保健品,其中,本发明的优化短肽比现有的乙酰胆碱受体抑制肽缩短的同时,具有对乙酰胆碱受体的高结合力和高的乙酰胆碱受体作用抑制效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种乙酰胆碱受体结合优化短肽(optimized shortened peptide)及其用途,更具体地,涉及一种乙酰胆碱受体结合优化短肽及其用途,其中,为了肽的最优化,所述优化短肽以规定的式表达了与乙酰胆碱受体结合过程中重要的特定氨基酸。
背景技术
乙酰胆碱(acetylcholine)是存在于动物神经组织中的化学物质,由神经末端释放,具有将神经刺激传递至肌肉的作用。已知从神经末端释放的递质有运动神经和副交感神经中的乙酰胆碱以及交感神经中的副肾素(肾上腺素)。当乙酰胆碱释放时,表现出降低血压、抑制心率、收缩肠道、收缩骨骼肌等生理作用。如果肌肉要收缩,神经要向肌肉发出收缩命令,由此肌肉发生收缩,其中,该命令使神经在神经和肌肉相交的部分(神经-肌肉交界处)释放乙酰胆碱,该物质与肌肉中的乙酰胆碱受体结合,从而使肌肉收缩(Vincent,A.,1985;Lindstrom,J.M.,et al.,1976)。阻断支配大腿部骨骼肌的末端的乙酰胆碱受体会导致肌肉运动麻痹,并且阻断负责呼吸或心脏运动的平滑肌和心肌的乙酰胆碱受体会导致呼吸和心脏运动麻痹。
乙酰胆碱受体分为蕈毒碱型乙酰胆碱受体(muscarinic acetylcholinereceptor,mAchR)和烟碱型乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptor,nAchR)。蕈毒碱型乙酰胆碱受体是可通过蕈毒碱(muscarine)激活的G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor),并根据亚型(subtype)激活彼此不同的信号转达机制。蕈毒碱型乙酰胆碱受体分布于全身,包括中枢神经系统(central nervous system)和外周组织(peripheral organ),且蕈毒碱型乙酰胆碱受体主要起到介导副交感神经系统(parasympathetic nervous system)的神经节后纤维释放的乙酰胆碱的生理作用的作用。
烟碱型乙酰胆碱受体是模拟烟碱(nicotine)药理作用的受体,是由神经递质控制的离子通道(ion channel)。是通过打开和关闭离子通道来非选择性地通过钠、钾和钙离子等的非选择性阳离子通道,用于调节神经细胞和肌肉细胞之间电信号传递(electronicsignaling)。烟碱型乙酰胆碱受体根据表达部位可分为肌肉型(muscle type)和神经元型(neuronal type)。肌肉型烟碱型乙酰胆碱受体在运动神经(motor neuron)和骨骼肌(skeletal muscle)相接的神经肌肉接头(neuromuscular junction)表达,有助于在运动神经释放的乙酰胆碱诱发骨骼肌细胞膜的终板电位(end plate potential,EPP)。另一方面,神经元型烟碱型乙酰胆碱受体在自主神经系统(autonomic nervous system,ANS)的末梢神经节(ganglia)中表达,有助于神经节前纤维(preganglionic fiber)释放的乙酰胆碱使节后纤维(postganglionic fiber)兴奋。
干扰或抑制乙酰胆碱的活性或模仿其行动的药物非常有用。乙酰胆碱受体激动剂用于治疗重症肌无力和阿尔茨海默病。就重症肌无力而言,其为一种自身免疫性疾病,是因为在身体产生针对烟碱型乙酰胆碱受体的抗体而抑制正常乙酰胆碱信号传递时发生。对于重症肌无力,通过使用乙酰胆碱酯酶(acetylcholine esterase,AChE)抑制剂来增加在神经和肌肉之间的突触间隙乙酰胆碱失活之前与每个受体相互作用的时间,从而可以治疗重症肌无力。
另外,当干扰乙酰胆碱的释放时,可抑制肌肉的收缩来使肌肉麻痹,从而抚平皱纹,肉毒杆菌(botox)就是利用这一机制。肉毒杆菌阻止运动神经末端释放肌肉收缩所必需的物质(乙酰胆碱)的过程。其结果,肌肉无法活动,肌肉引起的皱纹也随之消失。由于因肉毒杆菌的肌肉松弛效果在3至6周后逐渐消失,因此需要重复施用。
另外,利用抑制乙酰胆碱结合在乙酰胆碱受体的过程来抚平皱纹的机制,开发出了化妆品用肽,这就是DSM公司的类蛇毒肽(Synake)。其为来源于蛇毒的肽,具有皱纹改善肽中最好的临床效果(约52%),因此广泛用作肽化妆品原料。
因此,本发明人在研究乙酰胆碱受体结合肽的同时,筛选并确保对乙酰胆碱受体具有高结合力的肽,并且确认了这种肽与乙酰胆碱受体结合来防止乙酰胆碱的结合,从而抑制乙酰胆碱受体作用。然而,由于乙酰胆碱受体结合肽以肽片段的形式提供,因此存在如下问题:即当肽的长度变长时,制造成本增加,并且当制造为化妆材料时,皮肤渗透能力降低。因此,需要对在保持与乙酰胆碱受体的高结合力的同时,进一步被缩短的肽进行研究。
作为现有技术,在作为本发明人的现有技术的韩国公开专利第10-2020-0080179号中,公开了乙酰胆碱受体抑制肽及其用途,但作为乙酰胆碱受体抑制肽仅公开了8mer、11mer、14mer以及18mer的肽,未公开本发明的优化短肽及其效果。另外,韩国授权专利第1216008号公开了通过生物淘选(Biopanning)筛选出的结合在乙酰胆碱受体的肽,但未公开包括本发明的氨基酸序列的肽和文库。
另外,在韩国公开专利第2018-0028748号中,公开了包括乙酰胆碱的神经递质释放调节肽及其皱纹改善效果,但未公开包括本发明的氨基酸序列的肽的乙酰胆碱受体结合力及由此产生的乙酰胆碱受体作用抑制效果。在韩国公开专利第2014-0139010号中,公开了用于促进经皮渗透的肽,但其结构和效果与本发明的乙酰胆碱受体作用抑制肽(通过与乙酰胆碱受体结合起作用)有差异。
发明内容
要解决的技术问题
本发明的目的在于,提供一种乙酰胆碱受体结合优化短肽。另外,本发明的目的在于,提供一种所述乙酰胆碱受体结合优化短肽优化短肽。
本发明的另一目的在于,提供一种包括乙酰胆碱受体结合优化短肽的皱纹改善用化妆材料组合物。另外,本发明的目的在于,提供一种包括乙酰胆碱受体结合优化短肽的组合物,其用于预防或治疗乙酰胆碱受体过度激活(过度活性)相关的疾病。
本发明的目的在于,提供一种包括乙酰胆碱受体结合优化短肽的保健品组合物以及医疗器械用组合物,其用于改善乙酰胆碱受体过度激活相关的疾病。
用于解决问题的手段
为了实现所述问题,本发明提供一种乙酰胆碱受体结合优化短肽。
在本发明中,“氨基酸(amino acid)”或“任意氨基酸”是指肽领域中用于制造合成肽的天然氨基酸以及其他氨基酸,例如,包括所有天然氨基酸、非天然氨基酸、不由碱基序列编码的氨基酸等的L-和D-异构体。
所述天然氨基酸可以是丙氨酸(alanine,Ala,A)、半胱氨酸(cystenin,Cys,C)、天冬氨酸(Aspartic acid,Asp,D)、谷氨酸(glutamic acid,Glu,E)、苯基丙氨酸(phenylalanine,Phe,F)、甘氨酸(glycine,Gly,G)、组氨酸(histidine,His,H)、异亮氨酸(isoleucine,Ile,I)、赖氨酸(lysine,Lys,K)、亮氨酸(leucine,Leu,L)、甲硫氨酸(methionine,Met,M)、天冬酰胺(asparagine,Asn,N)、脯氨酸(proline,Pro,P)、谷氨酰胺(glutamine,Gln,Q)、精氨酸(arginine,Arg,R)、丝氨酸(serine,Ser,S)、苏氨酸(threonine,Thr,T)、缬氨酸(Valine,Val,V)、色氨酸(tryptophan,Trp,W)以及酪氨酸(tyrosine,Tyr,Y)。
所述其他氨基酸可以是2-氨基己二酸(2-aminoadipic acid,2-aminohexanedioic acid)、α-天冬酰胺(α-asparagine)、2-氨基丁酸(2-aminobutanoicacid)、2-氨基癸酸(2-aminocapric acid,2-aminodecanoic acid)、α-谷氨酰胺(α-glutamine)、α-氨基异丁酸(α-aminoisobutyric acid,α-methylalanine)、2-氨基庚二酸(2-aminopimelic acid,2-aminohepanedioic acid)、γ-氨基-β-羟基苯戊酸(γ-amino-β-hydroxybenzenepentanoic acid)、2-氨基辛二酸(2-aminosuberic acid,2-aminooctanedioic acid)、氮杂环丁烷-2-羧酸(2-carboxyazetidine)、β-丙氨酸(β-alanine),β-天冬氨酸(β-aspartic acid)、3,6-二氨基己酸(3,6-diaminohexanoic acid,β-lysine)、丁酸(butanoic acid)、4-氨基-3-羟基丁酸(4-amino-3-hydroxybutanoicacid)、γ-氨基-β-羟基环己戊酸(γ-amino-β-hydroxycyclohexanepentanoic acid)、3-环己基丙氨酸(3-cyclohexylalanine)、N5-氨基羰基鸟氨酸(N5-aminocarbonylornithine)、3-硫代丙氨酸(3-sulfoalanine)、2,4-二氨基丙酸(2,3-diaminopropanoicacid)、2,7-二氨基辛二酸(2,7-diaminosuberic acid,2,7-diaminooctanedioic acid)、S-乙基硫代半胱氨酸(S-ethylthiocysteine)、γ-谷氨酸(γ-glutamic acid)、γ-羧基谷氨酸(γ-carboxylglutamic acid)、羟基乙酸(hydroxyacetic acid,glycolic acid)、焦谷氨酸(pyroglutamic acid)、高精氨酸(homogrginine)、高半胱氨酸(homocysteine)、高组氨酸(homohistidine)、2-羟基异戊酸(2-hydroxyisovaleric acid)、高丝氨酸(homoserine)、2-羟基戊酸(2-hydroxypentanoic acid)、5-羟基赖氨酸(5-hydroxylysine)、4-羟基脯氨酸(4-hydroxyproline)、异缬氨酸(isovaline)、2-羟基丙酸(2-hydroxypropanoic acid,lactic acid)、巯基乙酸(mercaptoacetic acid)、巯基丁酸(mercaptobutanoic acid)、3-羟基-4-甲基脯氨酸(3-hydroxy-4-methylproline)、巯基丙酸(mercaptopropanoic acid)、3-萘基丙氨酸(3-naphthylalanine)、正亮氨酸(norleucine)、正酪氨酸(nortyrosine)、正缬氨酸(norvaline)、八氢吲哚-2-羧酸(2-carboxyoctahydroindole)、鸟氨酸(ornithine)、青霉胺(penicillamine,3-mercaptovaline)、2-苯基甘氨酸(2-phenylglycine)、哌啶-2-甲酸(2-carboxypiperidine)、肌氨酸(sarcosine,N-methylglycine)、1-氨基-1-环戊羧酸(1-amino-1-carboxycyclopentane)、斯达汀(statin,4-amino-3-hydroxy-6-methylheptanoic acid)、3-噻吩丙氨酸(3-thienylalanine)、异喹啉-3-甲酸(3-carboxyisoquinoline)、3-甲基缬氨酸(3-methylvaline)、ε-N-三甲基赖氨酸(ε-N-trimethyl lysine)、3-噻唑基丙氨酸(3-thiazolylalanine)、α-氨基-2,4-二氧代嘧啶丙酸(α-amino-2,4-dioxopyrimidine propanoic acid)等。
在本发明中,“肽(peptide)”是指由通过酰胺键或肽键连接的两个以上的氨基酸组成的聚合物。
在本发明中,“乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor,AchR)”是神经末端释放的与乙酰胆碱结合的受体,起到传递基于乙酰胆碱的神经刺激的通道作用。例如,当肌肉需要收缩时,神经下达肌肉收缩的命令,神经在神经和肌肉相交的部分释放乙酰胆碱,并且释放的乙酰胆碱与肌肉的乙酰胆碱受体结合,从而使肌肉收缩。
本发明的乙酰胆碱受体分为蕈毒碱型乙酰胆碱受体和烟碱型乙酰胆碱受体,本发明的乙酰胆碱受体优选为烟碱型乙酰胆碱受体。
本发明提供由以下化学式1表示的氨基酸序列组成的乙酰胆碱受体结合肽。
[化学式1]
(R/K)XXX(R/K)
(其中,所述R/K为精氨酸或赖氨酸,X为一个任意氨基酸)
所述肽具体如下:由五个氨基酸序列组成,第一个、第二个和第六个氨基酸分别为精氨酸或赖氨酸,并且第二个、第三个和第四个序列是作为任意氨基酸。
所述乙酰胆碱受体结合肽由所述[化学式1]表示的五个氨基酸序列组成,第一个和第五个氨基酸K或R可以是乙酰胆碱受体结合的重要位点。在所述[化学式1]表示的氨基酸序列中,第二个、第三个和第四个氨基酸可以是任意氨基酸,这意味着当第一个和第五个氨基酸为K或R时,即使第二个、第三个和第四个氨基酸的种类发生变化,仍然可以表现出一定程度以上的乙酰胆碱受体结合能力。
本发明提供由以下化学式1-1表示的氨基酸序列组成的乙酰胆碱受体结合肽。
[化学式1-1]
(R/K)XYZ(R/K)
(其中,所述R/K为精氨酸或赖氨酸,XYZ依次为列出的任意氨基酸,X为选自R、Q、G、V、L、S、W的一种氨基酸,Y为选自R、Q、L、I、F、V、Y的一种氨基酸,Z为选自R、S、L、C、Y、Q、T的一种氨基酸)
另外,所述化学式1-1表示的氨基酸序列的肽可以是选自由SEQ ID NO:1至SEQ IDNO:600组成的组中的一个氨基酸序列的肽。
本发明提供由以下化学式1-2表示的氨基酸序列组成的乙酰胆碱受体结合肽。
[化学式1-2]
XRRQRR
(其中,所述R为精氨酸,Q为谷氨酰胺,X为一个任意氨基酸)
所述化学式1-2表示的氨基酸序列的肽可以是选自由SEQ ID NO:3601至SEQ IDNO:3620组成的组中的一个氨基酸序列的肽。
本发明提供由以下化学式1-3表示的氨基酸序列组成的乙酰胆碱受体结合肽。
[化学式1-3]
RRQRRX
(其中,所述R为精氨酸,Q为谷氨酰胺,X为一个任意氨基酸)
所述化学式1-3表示的氨基酸序列的肽可以是选自由SEQ ID NO:3621至SEQ IDNO:3640组成的组中的一个氨基酸序列的肽。
发明提供由以下[化学式2]表示的氨基酸序列组成的乙酰胆碱受体结合肽。
[化学式2]
(R/K)(R/K)XXX(R/K)
(其中,所述R/K为精氨酸或赖氨酸,X为一个任意氨基酸)
所述乙酰胆碱受体结合肽由所述[化学式2]表示的六个氨基酸序列组成,第一个、第二个和第六个氨基酸K或R可以是乙酰胆碱受体结合的重要位点。在所述[化学式2]表示的氨基酸序列中,第三个、第四个和第五个氨基酸可以是任意氨基酸,这意味着当第一个、第二个和第六个氨基酸为K或R时,即使第三个、第四个和第五个氨基酸的种类发生变化,仍然可以表现出一定程度以上的乙酰胆碱受体结合能力。
本发明提供由以下化学式2-1表示的氨基酸序列组成的乙酰胆碱受体结合肽。
[化学式2-1]
(R/K)(R/K)XYZ(R/K)
(其中,所述R/K为精氨酸或赖氨酸,XYZ依次为列出的任意氨基酸,X为选自R、Q、G、V、L、S、W的一种氨基酸,Y为选自R、Q、L、I、F、V、Y的一种氨基酸,Z为选自R、S、L、C、Y、Q、T的一种氨基酸)
所述化学式2-1表示的氨基酸序列的肽可以是选自由SEQ ID NO:1201至SEQ IDNO:1800组成的组中的一个氨基酸序列的肽。
本发明提供由以下化学式2-2表示的氨基酸序列组成的乙酰胆碱受体结合肽。
[化学式2-2]
XRRGVRR
(其中,所述R为精氨酸,G为甘氨酸,V为缬氨酸,X为一个任意氨基酸)
所述化学式2-2表示的氨基酸序列的肽可以是选自由SEQ ID NO:3641至SEQ IDNO:3660组成的组中的一个氨基酸序列的肽。
本发明提供由以下化学式2-3表示的氨基酸序列组成的乙酰胆碱受体结合肽。
[化学式2-3]
RRGVRRX
(其中,所述R为精氨酸,G为甘氨酸,V为缬氨酸,X为一个任意氨基酸)
所述化学式2-3表示的氨基酸序列的肽可以是选自由SEQ ID NO:3661至SEQ IDNO:3680组成的组中的一个氨基酸序列的肽。
本发明提供由以下[化学式3]表示的氨基酸序列组成的乙酰胆碱受体结合肽。
[化学式3]
(R/K)XXX(R/K)(R/K)
(其中,所述R/K为精氨酸或赖氨酸,X为一个任意氨基酸)
所述乙酰胆碱受体结合肽由所述[化学式3]表示的六个氨基酸序列组成,第一个、第五个和第六个氨基酸K或R可以是乙酰胆碱受体结合的重要位点。在所述[化学式3]表示的氨基酸序列中,第二个、第三个和第四个氨基酸可以是任意氨基酸,这意味着当第一个、第五个和第六个氨基酸为K或R时,即使第二个、第三个和第四个氨基酸的种类发生变化,仍然可以表现出一定程度以上的乙酰胆碱受体结合能力。
本发明提供由以下化学式3-1表示的氨基酸序列组成的乙酰胆碱受体结合肽。
[化学式3-1]
(R/K)XYZ(R/K)(R/K)
(其中,所述R/K为精氨酸或赖氨酸,XYZ依次为列出的任意氨基酸,X为选自R、Q、G、V、L、S、W的一种氨基酸,Y为选自R、Q、L、I、F、V、Y的一种氨基酸,Z为选自R、S、L、C、Y、Q、T的一种氨基酸)
所述化学式3-1表示的氨基酸序列的肽可以是选自由SEQ ID NO:2401至SEQ IDNO:3000组成的组中的一个氨基酸序列的肽。
所述乙酰胆碱受体结合肽的氨基酸序列不包括作为本发明的现有专利的韩国公开专利第10-2020-0080179号中公开的氨基酸序列。所述韩国公开专利第10-2020-0080179号中公开的氨基酸序列包括RKSLLR。
本发明涉及一种乙酰胆碱受体结合肽,其特征在于,所述肽的N-末端或C-末端被修饰(modification)。
一种乙酰胆碱受体结合肽,其特征在于,所述N-末端或C-末端被修饰(modification)可以是棕榈酰化(palmitoylation)、乙酰化(acetylation)、甲酰化(formylation)或聚乙二醇化(PEGylation),或者是2-巯基乙酸(2-mercaptoaceticacid)、3-巯基丙酸(3-mercaptopropionic acid)、6-巯基己酸(6-mercaptohexanoicacid)、焦谷氨酸(pyroglutamic acid)、丁二酰亚胺酸(succinimide acid)、酰胺化(amidation)、胱胺(cystramine)、甲酯(methyl ester)、乙酯(ethyl ester)、苯甲酸苄酯(benzyl ester)等,或者是基于脂肪酸的结合,例如选自由肉豆蔻酸(myristic acid)、硬脂酸(stearic acid)、棕榈酸(palmitic acid)、胆固醇(cholesterole)、6-氨基己酸(6-amino hexanoic acid)和8-氨基辛酸(8-amino octanoic acid)组成的组中的一种以上的脂肪结合。
本发明的肽可以通过本领域公知的方法来获得。具体而言,可以利用基因重组和蛋白质表达系统来制造,或者可通过肽合成等化学合成方法进行体外合成的方法以及通过无细胞蛋白质合成方法等来进行制造。更具体而言,可以通过本领域公知的方法,例如自动多肽合成仪来合成,还可以通过基因工程技术来生产,但并不限于此。例如,通过基因工程来制备编码由融合配偶体与本发明的肽组成的融合蛋白的基因,将制备的基因转化到宿主微生物后,在宿主微生物中以融合蛋白的形式表达,之后通过蛋白分解酶或化合物从融合蛋白切割并分离本发明的肽来产生所需的肽。
本发明的肽还可以以盐的形式存在。可用于本发明的盐的形式可以是在化合物的最终分离和纯化过程中或使氨基与适当的酸反应而制备。例如,酸加成盐可以是乙酸盐、己二酸酯、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一碳酸盐,但并不限于此。另外,作为可用于形成酸加成盐的酸的示例可以是,如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的无机酸;以及如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的有机酸,但并不限于此。
对于所述肽而言,可以进行为增加靶向序列、标签(tag)、标记的残基、半衰期或肽的稳定性而设计的氨基酸序列的添加,为靶向性、增加功效或增加稳定性的抗体或抗体片段、人血清白蛋白(HSA)等的结合或者(modification)肽的N-末端或C-末端的修饰。
所述“抗体”是指针对抗原位点的特定蛋白质分子。优选地,所述抗体是指与特定蛋白质或其免疫原性片段特异性结合的抗体,可包括单克隆抗体(monoclonal antibody,mAb)、多克隆抗体(polyclonal antibody,pAb)和重组抗体。可以通过利用本领域众所周知的技术容易地生成所述抗体。
所述抗体不仅包括具有两条全长轻链(light chain)和两条全长重链(heavychain)的完整形式,还可包括抗体分子的功能性片段。抗体分子的功能性片段是指至少具有抗原结合功能的片段,包括Fab、F(ab')、F(ab')2、F(ab)2、Fv等。
所述肽可以可以包含在纳米颗粒、微颗粒、金属颗粒、陶瓷颗粒、水凝胶等内部或固定在纳米颗粒、微颗粒、金属颗粒、陶瓷颗粒、水凝胶等,以将其传递至特定组织或确保稳定性,但并不限于此。
所述纳米颗粒、微颗粒、金属颗粒、陶瓷颗粒、水凝胶等可以是生物相容且无毒的。
所述乙酰胆碱受体结合肽通过与乙酰胆碱受体结合来防止乙酰胆碱与受体结合,从而可以抑制乙酰胆碱受体的作用。优选地,通过抑制肌肉收缩来表现出皱纹改善、异常肌肉收缩抑制效果,并在手术过程中能促进肌肉松弛,从而可以确保手术的便利性。
另外,本发明提供编码所述乙酰胆碱受体结合肽的多核苷酸(polynucleotide)。只要能够编码可表现出与所述乙酰胆碱受体结合活性的肽,则包含与构成所述多核苷酸的碱基序列表现出同源性的碱基序列的多核苷酸也可以包括在本发明提供的多核苷酸的范围内。优选地,含有表现出80%以上的同源性的碱基序列的多核苷酸;更优选地,含有表现出90%以上的同源性的碱基序列的多核苷酸;最优选地,含有表现出95%以上的同源性的碱基序列的多核苷酸。
另外,本发明提供包括所述乙酰胆碱受体结合肽的皱纹改善用化妆材料组合物。
所述乙酰胆碱受体结合肽可以通过抑制乙酰胆碱受体作用来防止发生肌肉收缩,从而可以改善皱纹。
所述化妆材料组合物可包括所述乙酰胆碱受体结合肽和化妆品领域常用的助剂,例如亲水性或亲脂性胶凝剂、亲水性或亲脂性活化剂、保存剂、抗氧化剂、溶剂、芳香剂、填充剂、阻断剂、颜料、除味剂或染料。
所述助剂的量是本领域通常使用的量,并且,在任何情况下,可以以不影响根据本发明的化妆材料组合物的优选性质的方式选择助剂和其比例。
所述皱纹改善用化妆材料组合物可以以包括额外的添加剂的方式进行制备。
所述添加剂可以是保湿剂(moisturizer)、功能性原料、增稠剂(thickener)、软化剂、乳化剂(emulsifier)、表面活性剂和pH调节剂等。
所述保湿剂可以是甘油、丙二醇、丁二醇、透明质酸(hyaluronic acid)和神经酰胺(ceramide)成分等,但并不限于此。
所述增稠剂可以是聚合物(polymer)、黄原胶或瓜尔胶,但并不限于此。
所述软化剂可以是矿物油、乳木果油(shea butter)、石蜡,但并不限于此。
所述乳化剂可以是聚二甲基硅氧烷、蜂蜡等。
所述皱纹改善用化妆材料组合物可以与具有皱纹改善效果的原料混合来使用。
具有所述皱纹改善效果的原料可以是维生素A、维生素A衍生物(棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯等)、腺苷、聚乙氧基化视黄酰胺(Polyethoxylated Retinamide),但并不限于此。
所述化妆材料组合物以选自由乳液、柔肤水、爽肤水、收敛剂、乳霜、粉底、精华液、面膜、贴片式面膜(mask pack)、肥皂、沐浴露、洗面泡沫、身体油和身体乳液组成的组中的一种以上剂型形成,但并不限于此。
所述化妆材料组合物可以每天使用,另外,也可以在未规定的时间内使用,优选地,可以根据用户的年龄、皮肤状态或皮肤类型来调节使用量、使用次数和时间。
另外,本发明提供包括所述乙酰胆碱受体结合肽的药物组合物,其用于预防或治疗乙酰胆碱受体过度激活相关的疾病。
所述药物组合物通过与乙酰胆碱受体结合来抑制乙酰胆碱受体活化,从而可以预防或治疗所述乙酰胆碱受体过度激活相关的疾病。
所述乙酰胆碱受体过度激活相关的疾病为存在肌肉异常过度收缩现象的疾病,可以是颈部肌张力障碍(cervical dystonia)、四肢肌张力障碍(limb dystonia)、躯干肌张力障碍(truncal dystonia)、睑痉挛(blepharospasm,脸痉挛)、肌痉挛(spasticity)、半面痉挛(hemifacial spasm)、斜视(strabismus)、眼球震颤(nystagmus)、抽动症(tics)、慢性疼痛(chronic pain)、慢性偏头痛(chronic migraine)、神经源性膀胱(neurogenicbladder)、逼尿肌-括约肌协同失调(detrusor-sphincter dyssynergia)、食管失弛缓症(achalasia cardia)、多汗症(hyperhidrosis)、神经病理性疼痛(neuropathic pain)、皮肤皱纹、方下巴以及流涎(sialorrhea)、小儿脑瘫、中风后肌肉强直、腰痛、前列腺肥大症、尿失禁、声带结节和矫正、痔疮、齿列等。
另外,所述药物组合物可以用于促进手术时的肌肉松弛,确保手术的便利性,并且可以用于尼古丁中毒引起的疾病的治疗剂或助剂,或者可以用于祛皱、方下巴或小腿矫正,但并不限于此。
所述药物组合物可包括所述乙酰胆碱受体结合肽和药学上可以接受的赋形剂。
所述药物组合物可以分别根据常规方法配制为如下剂型来使用:即散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、气雾剂等口服剂型;外用剂;栓剂;无菌注射液。作为可包括在所述药物组合物中的载体、赋形剂和稀释剂可以有:乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。制剂配制时,采用通常使用的填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂和表面活性剂来进行制备。用于口服给药的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂和胶囊剂等,这种固体制剂通过在所述乙酰胆碱受体结合肽混合一种以上赋形剂(例如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖、明胶等)来进行制备。另外,除了简单的赋形剂以外,还使用硬脂酸镁、滑石粉等润滑剂。用于口服的液体制剂包括混悬剂、口服溶液剂、乳剂、糖浆剂等,除了作为常用的简单稀释剂的水、液体石蜡以外,还包括各种赋形剂,例如润湿剂、甜味剂、芳香剂、保存剂等。用于肠胃外给药的制剂包括灭菌水溶液、非水溶剂、混悬剂、乳剂、冷冻干燥制剂和栓剂。作为非水溶剂、混悬液,可以使用丙二醇、聚乙二醇、如橄榄油的植物油和如油酸乙酯的可注射酯等。作为栓剂的基质,可以使用半合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇、吐温(tween)61、可可脂、月桂脂、甘油明胶等。
另外,对于剂型没有特别限制,但可以用作具有选自软膏剂、乳剂、喷雾剂、贴剂、霜剂、凝胶剂和凝胶中的一种剂型的皮肤外用剂。增加经皮吸收的制剂可以包括如二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、表面活性剂、醇(alcohol)、丙酮、丙二醇或聚乙二醇等,但并不限于此。给药频率可以根据治疗对象的年龄、性别、体重、待治疗的具体疾病或病理状态、疾病或病理状态的严重程度、给药途径和处方者的判断而显著变化,给药频率可为每月至每日10次,优选为每周至每日4次,更优选为每周3次至每日3次,更优选为每日1次或2次。
本发明的药物组合物可以通过各种途径施用于哺乳动物,例如大鼠、家畜和人类等。可以考虑所有给药方式,例如,可以通过口服、直肠或通过静脉、肌肉、皮下、皮肤、子宫内硬膜或脑血管内方式进行注射。优选为通过皮肤给药。
另外,本发明涉及包括所述乙酰胆碱受体结合肽的保健品组合物,其用于改善乙酰胆碱受体过度激活相关的疾病。
所述保健品组合物可包括所述乙酰胆碱受体结合肽和食品学上可接受的食品辅助添加剂。
本发明的保健品组合物包括片剂、胶囊剂、丸剂或溶液剂等形式,作为可添加本发明的纳米胶囊的食品例如有,各种食品类、饮料、口香糖、茶、复合维生素、保健功能性食品等。
本发明的另一个方面,提供包括所述乙酰胆碱受体结合肽的医疗器械用组合物。
所述医疗器械用组合物可以是填充剂,但并不限于此。
在本发明中,“填充剂(filler)”是指能够补充皮肤组织的物质,其目的为通过注射填充来恢复面部紧致、轮廓改善、缓解皱纹。
所述医疗器械用组合物可以通过乙酰胆碱受体结合肽来抑制肌肉收缩,从而可以缓解皱纹,还可以起到轮廓改善效果,并且可通过注射固定有所述乙酰胆碱受体结合肽的生物相容性微粒、纳米颗粒、水凝胶等来填充组织。
发明效果
本发明涉及一种乙酰胆碱受体结合优化短肽及其用途,更具体而言,确认了与现有的长肽或现有的五聚体和六聚体相比,两端包括精氨酸或赖氨酸且中部具有一定氨基酸XYZ序列的五聚体以及其N或C末端进一步包括精氨酸或赖氨酸的六聚体,乙酰胆碱受体结合力非常优异,并且皮肤渗透力提高,因此期待能够将其开发为皱纹改善用化妆材料组合物、乙酰胆碱受体相关疾病的预防或治疗用药品和改善用保健品。
附图说明
图1是比较现有肽的11mer、8mer及其短肽6mer的乙酰胆碱受体亲和力的结果。
图2是丙氨酸扫描结果,以确认S肽2的短肽6mer和5mer的重要序列。
图3是确认从S肽2获得的短肽6mer和5mer对乙酰胆碱受体的结合力的结果。
图4是示出通过优化缩短文库(library)6mer-1、6mer-2和5mer对乙酰胆碱受体的生物淘选筛选出的噬菌体的乙酰胆碱受体结合特异性的图表。
图5是比较5mer文库中XYZ上位重复氨基酸组合和XYZ下位重复氨基酸组合的结合力RU值的图表。
图6是比较6mer-1文库中XYZ上位重复氨基酸组合和XYZ下位重复氨基酸组合的结合力RU值的图表。
图7是比较6mer-2文库中XYZ上位重复氨基酸组合和XYZ下位重复氨基酸组合的结合力RU值的图表。
图8是比较从S肽2获得的简单5mer(5mer-ND)、6mer(S肽2-6mer)以及对照组类蛇毒肽(Synake)和根据本发明的优化肽5mer(5mer-73、5mer-311)和6mer(6mer-1-43,6mer-1-210,6mer-2-233,6mer-2-136)的乙酰胆碱受体的结合力的结果。
图9是确认根据本发明的6mer-1-43肽在不同浓度下对乙酰胆碱受体的亲和力的结果。
图10是类蛇毒肽(Synake)对乙酰胆碱受体的抑制能力的结果。
图11是根据本发明的6mer-1-43和6mer-1-210肽对乙酰胆碱受体的抑制能力的结果。
图12是根据本发明的6mer-2-136、6mer-2-233肽对乙酰胆碱受体的抑制能力的结果。
图13是根据本发明的5mer-73、5mer-311肽对乙酰胆碱受体的抑制能力的结果。
图14是根据本发明的6mer-1-43肽上结合有棕榈酰基(Palmitoyl)的肽(Pal-6mer-1-43)对乙酰胆碱受体的抑制能力的结果。
图15是根据本发明的5mer-73肽上结合有棕榈酰基(Palmitoyl)的肽(Pal-5mer-73)对乙酰胆碱受体的抑制能力的结果。
图16是比较根据本发明的各肽与Synake对乙酰胆碱受体的抑制能力的结果。
图17是根据本发明的代表性肽的细胞毒性的评估结果。
图18是对照组11mer(Pal-S肽2)和根据本发明的5mer(Pal-5mer-73)的皮肤渗透能力的评估结果。
图19是根据本发明的优化短肽(5mer-73,RRQRR)对眼部周围皮肤皱纹的临床功效的评估结果。
图20是根据本发明的优化短肽(5mer-73,RRQRR)对皮肤弹力的临床功效的评估结果。
图21是根据本发明的优化短肽(5mer-73,RRQRR)对额头皱纹改善的临床功效的评估结果。
具体实施方式
本发明的发明人从现有专利(韩国公开专利第10-2020-0080179号)中筛选出了与乙酰胆碱受体(AchR)的结合力和特异性高的AchR特异性肽。这些肽为:基于由WTWKGRKSLLR组成的S肽-2肽(Spep-2peptide),通过确认对于肽与乙酰胆碱受体结合重要的肽的序列位点,发现了对乙酰胆碱受体(AchR)的亲和力增加的8mer、11mer和14mer的优化肽。虽然,通过多次生物淘选,这些肽与AchR的选择性结合力高,但由于肽的长度由8-14mer组成,因此存在肽生产成本高且皮肤难以渗透的问题。尤其,当肽的长度变长时,不仅生产成本增加,也不利于皮肤渗透。
本发明人为了解决上述问题,在发掘与AchR的选择性结合力优异且长度进一步缩短的肽的过程中提出了本发明。尤其,确认了将S肽2简单缩短为6mer和5mer的RKSLLR和KSLLR肽本身也具有比类蛇毒肽优异的结合力,由此基于S肽2结构搜索了6mer和5mer的最优肽结构。为了确定所述优化短肽,制作6mer和5mer的随机文库并进行筛选,且对肽序列进行分析的结果,确认了在一定位置具有规定的氨基酸序列的肽表现出比现有的S肽2(11mer)、6mer、5mer更高的乙酰胆碱受体结合力。
以下,对本发明的优选实施例进行详细说明。然而,本发明不限于此处所述的实施例,可以以其他形式具体化。相反,以下实施例是为使说明的内容变得彻底并完整,并且为了向本领域技术人员充分传达本发明的思想而提供。
<实施例1.为了创建优化缩短文库,测量缩短尺寸的肽的亲和力>
为了创建现有S肽2肽的优化缩短文库,确认了从N端和C端逐步去除一个序列的肽的亲和力。首先,利用生物传感器芯片进行了表面等离子共振实验(surface plasmonresonance,SPR)(Biacore3000,Biacore AB,Uppsala,Sweden)。利用EDC/NHS将选择的乙酰胆碱受体蛋白固定在CM5芯片(Biacore)上,观察结合(association)和解离(dissociation),最长观察500秒。观察条件为:电泳缓冲液20mM Tris(pH 7.4),速度30ul/分,浓度20μM(肽)。将其结果示于图1。
如图1所示,通过从N端和C端去除氨基酸来缩短尺寸的衍生物的亲和力为:11mer(S肽2-11mer,WTWKGRKSLLR)1.2μM,8mer(S肽2-8mer,KGRKSLLR)3.1μM何6mer(S肽2-6mer,RKSLLR)57μM。与类蛇毒肽相比,11mer表现出1916倍,8mer为740倍,6mer为40倍高的乙酰胆碱受体的亲和力。
类蛇毒肽(Synake)为蛇毒衍生肽,是一种抑制乙酰胆碱结合至乙酰胆碱受体而能够用于皱纹改善的肽。如所述图1所示,S肽-2短肽(11mer、8mer、6mer)与乙酰胆碱受体蛋白的高亲和力优于类蛇毒肽,从而确认了不仅可以用于包括皱纹改善作用的化妆材料组合物,还可以通过抑制乙酰胆碱受体来用于乙酰胆碱受体过度激活相关的疾病预防或治疗。
现有的用于治疗乙酰胆碱受体过度激活引起的各种肌肉痉挛和肌肉过度活动引起的疾病的肉毒杆菌毒素,虽然具有优异的医学用途,但也具有仅用1g就能导致约100万人死亡的剧毒性,且还考虑到其为生物武器公约中限制使用的对象物质,可以确认能够通过短肽来实现高乙酰胆碱受体抑制剂的功效。
<实施例2.用于确认关键序列的丙氨酸扫描和短肽的亲和力测定>
为了确认所述短肽的重要序列进行了丙氨酸扫描。将S肽2-6mer(RKSLLR)和S肽2-5mer(KSLLR)作为野生型(WT),合成将各个肽的氨基酸序列依次替换为丙氨酸(alanine,Ala,A)的肽,以与实施例1中使用的相同的方法测定亲和力,并将其基于WT归一化,如图2所示。
如图2所示,确认了N和C端附近的正电荷性(positive charge)氨基酸对于结合很重要。
另外,确认了在RKSLLR序列的6个氨基酸中,N端和C端的R序列非常重要。基于这种结果,制备在所述6mer的基础上去除N端和C端两端的一个序列的5mer-ND(KSLLR)和5mer-CD(RKSLL)肽,并测量每个的亲和力,如图3所示。
如图3所示,S肽2-6mer的RU值为177,亲和力比类蛇毒肽高,由此缩短的5mer-ND表现出比类蛇毒肽更高的结合力。就5mer-CD而言,表现出比类蛇毒肽稍微低的结合力。因此,确认了5mer的短肽的两端含有赖氨酸(K)或精氨酸(R)的结构有利于乙酰胆碱受体的结合。
<实施例3.创建6mer-1、6mer-2、5mer-ND的缩短文库>
基于通过所述实施例2的丙氨酸扫描确认的重要序列,创建了如下优化文库:6mer-1,(K/R)(K/R)XXX(K/R);6mer-2,(K/R)XXX(K/R)(K/R);5mer-ND,(K/R)XXX(K/R)[(K/R)是K或R中的一个,X为随机氨基酸]。
实施例3-1.创建优化缩短文库载体
为了创建6mer优化肽文库,合成了6mer-1-F(SfiI_ARAARANNKNNKNNKARA_NotI)、6mer-2-F(SfiI_ARANNKNNKNNKARAARA_NotI)、5mer-ND-F(SfiI_ARANNKNNKNNKARA_NotI)、Back(AACAGTTTCTGCGGCCGC)(N为A、T、G或C;K为G或T;M为C或A)(Bioneer公司,大田(Daejeon),韩国(Korea))。以合成的表1的DNA文库为模板,通过PCR反应(在94℃条件下5分钟,60次循环:在40℃条件下30秒、在72℃条件下30秒,以及72℃条件下7分钟)将5mer和6mer插入物(Insert)制成双链后进行纯化(PCR纯化试剂盒,GeneAll公司,首尔(Seoul),Korea),获得文库基因。为了将其插入噬菌粒载体(pIGT),用限制性内切酶处理噬菌粒载体以及插入物DNA。将约10μg的插入物DNA用SfiI(New England Biolabs(NEB,Ipswich)和NotI(NEB,Ipswich)反应8小时后,使用PCR纯化试剂盒来获得纯化DNA。另外,将约10μg的噬菌粒载体用SfiI和NotI处理8小时,并添加牛小肠碱性磷酸酶(Calf Intestinal AlkalinePhosphatase,CIAP)(NEB,Ipswich)反应1小时,然后使用PCR纯化试剂盒来进行纯化。使用T4 DNA连接酶(Bioneer,Daejeon,Korea)将插入物DNA与噬菌粒载体在18℃条件下连接15小时后,用乙醇沉淀,并用100μl TE缓冲液溶解DNA。
[表1]
实施例3-2.电穿孔
将10μg的噬菌粒载体和3μg的6mer或5mer随机插入物DNA进行连接反应的100μl样品分配成10个来进行电穿孔。将感受态细胞在冰上解冻,将200μl的感受态细胞与4μl的连接反应的溶液进行混合后冷却,放入准备好的0.2cm的小杯(Cuvette),然后将其放置冰上1分钟。将电穿孔器(BioRAD,Hercules,CA)编程为200Ω、25uF、2.5kV的条件,去除准备好的小杯的水分,置于电穿孔器中并施加脉冲。此时,时间常数为4.5-5毫秒(msec)。然后,立即放入配置为37℃的含有20mM的葡萄糖的1ml LB液体培养基中,将获得的总共25ml的细胞转移至100ml试管中。然后,在37℃条件下以200rpm的速度混合培养1小时,然后取其中10μl稀释并涂布在氨苄青霉素琼脂培养基以测量文库数量。将剩余细胞放入含有20mM葡萄糖和50μg/ml的氨苄青霉素的1L的LB培养基,并在30℃条件下培养一天。然后,在4℃条件下以4000g离心20分钟,去除除了沉淀的细胞以外的所有上层液体,利用40ml的LB培养基重悬,然后放入甘油至终浓度20%以上并在-80℃进行保存。
实施例3-3.在优化肽文库产生重组噬菌体
由保存在-80℃的6mer、5mer优化肽文库产生重组噬菌体。在30ml的SB液体培养基中添加1ml的保存在-80℃的文库,并在37℃条件下以200rpm的速度混合培养20分钟。在此加入辅助噬菌体(Helper phage)(1010pfu)和氨苄青霉素(终浓度50μg/m1),并在相同条件下再次培养1小时。然后,转移至30ml的含有氨苄青霉素(50μg/ml)和卡那霉素(10μg/ml)的SB液体培养基中,并在相同条件下培养16小时以上,生产重组噬菌体。在将所述培养液在4℃条件下以5000rpm的速度离心10分钟而获得的上层液体中以5:1的比例混合PEG/NaCl,放置冰上1小时,然后在4℃条件下以13000rpm的速度离心20分钟,接着小心去除上层液体,并将沉淀重悬于1ml PBS中。
从概率性校对出发,为了在文库中包括所有可能的氨基酸序列,就5mer而言,完成的文库数量应为5mer优化文库的数量2×2×20×20×20=3.2×104以上。因此,在本研究中,制备的5mer文库的数量为1.95×106。另外,6mer优化文库的数量必须为2×2×2×20×20×20=6.4×104以上,在本研究中获得的6mer-1和6mer-2的文库数量分别为1.23×106和1.53×106,从而确认了成功开发出了相应文库(1ibrary)。将它们示于以下表2。另外,通过对每个文库进行部分测序,从而确认了指定序列没有错误。将其结果示于表3。
[表2]
名称 | 序列 | 优化库序列和数量 | |
1 | S肽2_6mer-1 | RKSLLR | (R/K)(R/K)XXX(R/K)1.23×106 |
2 | S肽2_6mer-2 | KSLLR(R/K) | (R/K)XXX(R/K)(R/K)1.53×106 |
3 | S肽2_5mer(ND) | KSLLR | (R/K)XXX(R/K)1.95×106 |
[表3]
编号 | 名称 | 序列 |
1 | 5mer-ND-1 | AAQLAKGCCRAAAEQKLISEEDLSR@DDDD |
2 | 5mer-ND-2 | AAQLARVVRRAAAEQKLISEEDLSR@DDDD |
3 | 5mer-ND-3 | AAQLAKWILKAAAEQKLISEEDLSR@DDDD |
4 | 5mer-ND-4 | AAQLAKSTCKAAAEQKLISEEDLSR@DDDD |
5 | 5mer-ND-5 | AAQLARSVQRAAAEQKLISEEDLSR@DDDD |
6 | 5mer-ND-6 | AAQLAKAQQRAAAEQKLISEEDLSR@DDDD |
7 | 5mer-ND-7 | AAQLARGLWKAAAEQKLISEEDLSR@DDDD |
8 | 5mer-ND-8 | AAQLARTDERAAAEQKLISEEDLSR@DDDD |
9 | 5mer-ND-9 | AAQLAKCYARAAAEQKLISEEDLSR@DDDD |
10 | 5mer-ND-10 | AAQLARKGTRAAAEQKLISEEDLSR@DDDD |
11 | 6mer-1-1 | AAQLARRGRGRAAAEQKLISEEDLSR@DDDD |
12 | 6mer-1-2 | AAQLARKALLRAAAEQKLISEEDLSR@DDDD |
13 | 6mer-1-3 | AAQLAKRQCSKAAAEQKLISEEDLSR@DDDD |
14 | 6mer-1-4 | AAQLARRCSRRAAAEQKLISEEDLSR@DDDD |
15 | 6mer-1-5 | AAQLARRRGYRAAAEQKLISEEDLSR@DDDD |
16 | 6mer-1-6 | AAQLAKRCVRRAAAFQKLISEEDLSR@DDDD |
17 | 6mer-1-7 | AAQLARKQLGKAAAEQKLISEEDLSR@DDDD |
18 | 6mer-1-8 | AAQLAKKSTTRAAAEQKLISEEDLSR@DDDD |
19 | 6mer-1-9 | AAQLARRQAQKAAAEQKLISEEDLSR@DDDD |
20 | 6mer-1-10 | AAQLAKRVSQRAAAEQKLISEEDLSR@DDDD |
21 | 6mer-2-1 | AAQLAKQLRKKAAAEQKLISEEDLSR@DDDD |
22 | 6mer-2-2 | AAQLAKRQLKRAAAEQKLISEEDLSR@DDDD |
23 | 6mer-2-3 | AAQLAKLSLRRAAAEQKLISEEDLSR@DDDD |
24 | 6mer-2-4 | AAQLARLVSRRAAAEQKLISEEDLSR@DDDD |
25 | 6mer-2-5 | AAQLAKVQLKKAAAEQKLISEEDLSR@DDDD |
26 | 6mer-2-6 | AAQLAKRFQKKAAAEQKLISEEDLSR@DDDD |
27 | 6mer-2-7 | AAQLAKSFRRKAAAEQKLISEEDLSR@DDDD |
28 | 6mer-2-8 | AAQLARVFSKKAAAEQKLISEEDLSR@DDDD |
29 | 6mer-2-9 | AAQLAKGLLKKAAAEQKLISEEDLSR@DDDD |
30 | 6mer-2-10 | AAQLAKSYYKRAAAEQKLISEEDLSR@DDDD |
<实施例4.短肽文库的生物淘选和筛选>
实施例4-1.生物淘选(biopanning)方法
通过表面表达抗体的噬菌体文库来处理固定化抗原,由此筛选出与抗原结合的候选抗体的过程称为生物淘选(biopanning),其由结合/洗涤/洗脱(bind/wash/elution)三个步骤组成。在洗涤过程中,带有弱结合力的抗体的噬菌体被去除,结果只留下表达高结合力抗体的噬菌体,通过重复这个过程,可以发掘具有优异的抗原结合力和特异性的候选抗体。因此,为了筛选对本发明的乙酰胆碱受体具有优异的结合力和特异性的乙酰胆碱受体结合肽,使用了生物淘选方法。
将5μg/ml的AchRα1以每孔50μl的量添加到96孔板的8个孔中,放置在4℃条件下过夜。第二天,用200μl Tris(20mM pH 7)洗涤一次后,加入200μl的2%牛血清白蛋白(bovineserum albumin,BSA),常温封闭(blocking)2小时后弃去所有溶液,再用200μl Tris(20mMpH 7)洗涤3次。将实施例3-3的用PBS混悬的400μl随机肽重组噬菌体(输入噬菌体,(inputphage))与400μl的2%BSA混合,每孔添加100μl,并在30℃条件下放置1小时。去除孔中所有溶液,用Tris(20mM pH 7)洗涤3次,然后每孔加入100μl的0.2M甘氨酸(glycine)(pH 2.2),使噬菌体游离20分钟,然后收集于一管中,添加200μl的1M Tris(pH 9.0)以获得输出噬菌体(output phage)。
为了重复生物淘选,将500μl的游离的噬菌体与5ml的大肠杆菌(E.coli)混合,并在37℃条件下以200rpm培养30分钟后,添加辅助噬菌体(1×1010pfu)和氨苄青霉素(终浓度为50μg/ml)额外培养30分钟。然后,将所述培养液移至含有50μg/ml氨苄青霉素和10μg/ml卡那霉素的SB液体培养基中,并在相同条件下培养过夜,从而再次升成随机肽重组噬菌体。通过将再生成的随机肽重组噬菌体在4℃条件下以5000rpm离心10分钟来获得上层液体,接着在上层液中以5:1[v:v]的比例混合PEG/NaCl,并将其放置在冰上1小时,然后在4℃条件下以13000rpm离心20分钟来去除上层液体,之后,将沉淀物混悬于1ml的PBS(phosphatebuffered saline),并用于二次生物淘选。
以与上述相同的方式再生成随机重组噬菌体并进行生物淘选,不同之处仅在于,将每次生物淘选步骤的洗涤过程分别增加为3次、3次、4次、4次、5次和6次(0.05% PBST)。
为了测定每次生物淘选的输入噬菌体(input phage)和输出噬菌体(outputphage)数量,与大肠杆菌(E.coli)(在600nm处吸光度为0.7(OD600=0.7))混合,并将其涂布在含有氨苄青霉素的琼脂培养基(agar plate)上,其结果如下表4-6所示。
[表4]
[表5]
[表6]
实施例4-2.使用随机肽文库输入重组噬菌体(input phage)的酶联免疫吸附试验(enyzme-linked immunosorbent assay,ELISA)方法
使用所述实施例-1的生物淘选的每批次输入噬菌体对BSA(Bovine serumalbumin)和AchR进行ELISA。
在96孔ELISA板中,每孔加入50μl的10μg/ml的AchR或BSA,在4℃条件下过夜,第二天用Tris(20mM pH7)洗涤3次,添加用PBS稀释的2%BSA并常温封闭2小时后,弃去全部溶液,用Tris(20mM pH7)洗涤3次。然后,将800μl的所述实施例4-1的表4-6中的每批次(第一次、第二次、第三次、第四次、第五次和第六次)的输入噬菌体与200μl的10% BSA混合,每孔添加100μl并在30℃条件下放置1小时。去除孔中的所有溶液,用Tris(20mM pH7)洗涤3次后,每孔添加100μl的以1:1000稀释的辣根过氧化物酶(horseradish peroxidase,HRP)结合抗M13抗体(HRP-conjugated anti-M13 Ab,GE Healthcare公司)并在30℃条件下反应1小时。然后,用Tris(20mM pH 7)洗涤3次后,向每孔中添加100μl的HRP底物四甲基联苯胺(tetramethylbenzidine,TMB)溶液以引发显色反应,之后,添加100μl的1M HCl来终止反应,在450nm下测量吸光度(OD450)。将其结果示于图4。如图4所示,随着每批次的生物淘选的进行,乙酰胆碱/BSA的OD值增加,这意味着成功筛选出了对乙酰胆碱受体具有高特异性的噬菌体。
<实施例5.每个文库肽的X氨基酸分析>
生物淘选后,确认了针对每个文库的肽序列中的中间部分的随机序列XXX,能否确定与乙酰胆碱受体具有特别高的结合力的氨基酸。针对所述实施例4的文库中特异性高的第六次生物淘选噬菌体的序列进行分析的结果,在5mer和6mer两者中,均确认了特定氨基酸的重复次数高。将所述XXX部分依次称为XYZ时,在表7中示出了在重复次数高的肽的X、Y和Z位点处单个氨基酸出现次数。
[表7]
X位点 | 重复次数 | Y位点 | 重复次数 | Z位点 | 重复次数 |
R | 189 | R | 179 | R | 182 |
Q | 151 | Q | 111 | S | 117 |
G | 109 | L | 107 | L | 104 |
V | 96 | I | 96 | C | 78 |
L | 87 | F | 86 | Y | 65 |
S | 75 | V | 75 | Q | 64 |
W | 74 | Y | 75 | T | 61 |
F | 23 | P | 24 | W | 24 |
T | 12 | G | 13 | G | 13 |
M | 12 | W | 13 | V | 13 |
Y | 11 | H | 12 | I | 13 |
A | 11 | C | 12 | P | 13 |
C | 11 | T | 11 | K | 12 |
N | 11 | M | 11 | F | 12 |
Y | 11 | S | 11 | H | 12 |
K | 11 | D | 11 | A | 11 |
A | 11 | N | 11 | ||
D | 11 |
特别的是,所述X位点有7个氨基酸(R、Q、G、V、L、S、W),Y位点有7个氨基酸(R、Q、L、I、F、V、Y),Z位点有7个氨基酸(R、S、L、C、Q、T、Y)比其他氨基酸出现次数更多。
<实施例6.组合XYZ的重复序列中上位7个氨基酸的肽的结合力分析>
根据所述实施例5的表7,以组合现次数多的上位7个氨基酸的肽(上位组合)和组合出现次数少的下位13个氨基酸的肽(下位组合)的方式,针对各个5mer、6mer-1和6mer-2系列分别合成600个组合,并测量每个序列的乙酰胆碱受体结合力。使用表面等离子共振(surface plasmon resonance,SPR)分析方法测量与AchR的结合力(Ru;ResonanceUnits),其结果示于表8-13。其中,肽以10μM的浓度条件进行。另外,将每个系列的上位组合和下位组合的平均结合力示于图5~图7。
[表8]
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[表9]
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[表10]
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[表11]
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[表12]
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[表13]
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在所述表8的5mer中,SEQ ID NO:73的5mer-73的RRQRR序列的乙酰胆碱受体结合力相对其他5mer非常高(结合力179)。因此,制备了SEQ ID NO:73的延伸6mer序列XRRQRR和RRQRRX序列,确认了其乙酰胆碱受体结合力,并将其结果作为RRQRR序列的相对值的方式示于表14。
[表14]
如所述表14所示,RRQRR的延伸序列XRRQRR和RRQRRX序列在大多数序列中显示非常高的乙酰胆碱受体结合力。
另外,在所述表9的6mer中,SEQ ID NO:1410的6mer-1-210的RRGVRR序列的乙酰胆碱受体结合力相对其他6mer非常高(结合力184)。因此,制备SEQ ID NO:1410的延伸7mer序列XRRGVRR和RRGVRRX序列,确认了其乙酰胆碱受体结合力,并将其结果作为RRGVRR的相对值示于表15。
[表15]
如表15所示,RRGVRR的延伸序列XRRGVRR和RRGVRRX序列在大多数序列中显示非常高的乙酰胆碱受体结合力。
<实施例7.每个文库中结合力高的两个肽与阳性对照组的结合力比较>
在所述实施例6中确认的每个文库中分别选择两个代表肽5mer(73,311)、6mer-1(43,210)、6mer-2(136,233),与优化前的6mer、5mer-ND、类蛇毒肽的结合力进行比较。其结果示于表16和图8。如表16和图8所示,所述实施例6中XYZ限定的5mer和6mer的优化短肽不仅相比于类蛇毒肽表现出优异的与乙酰胆碱受体的结合力,而且与优化前的S肽-2短肽相比,与乙酰胆碱受体的结合力也优异。
在所述优化的短肽中,对6mer-1-43肽测量了亲和力,并将其结果示于图9。根据本发明的6mer-1-43肽于对乙酰胆碱受体的亲和力为609nM。
[表16]
编号 | 名称 | 序列 | 结合力(RU) |
1 | 5mer-ND | KSLLR | 23 |
2 | 类蛇毒肽 | - | 14 |
3 | 5mer-73 | RRQRR | 179 |
4 | 5mer-311 | RSYSR | 167 |
5 | Spep 6mer | RKSLLR | 35 |
6 | 6mer-1-43 | RKRIRR | 548 |
7 | 6mer-1-210 | RRGVRR | 184 |
8 | 6mer-2-136 | RWRYKR | 194 |
9 | 6mer-2-233 | KWRQKR | 190 |
<实施例8.确认结合力高的6种肽对乙酰胆碱受体作用的抑制>
针对在所述实施例5中已确认为对AchR的结合力优异的5mer(73,311)、6mer-1(43,210)、6mer-2(136,233)肽,确认了它们的AchR作用抑制效果。
将过表达乙酰胆碱受体的TE671细胞在含有10%的FBS和1%的P/S的DMEM培养基中,以37℃,5%CO2的条件进行培养。当所述TE671细胞充分生长约4天后,在12孔细胞培养板(well cell culture plate)中铺上18mm盖玻片(cover-slip),并将培养的细胞用胰蛋白酶消化,然后每孔分装1ml,使得每个孔有2×104/细胞,之后培养4天。
将培养了细胞的盖玻片转移至新的12孔细胞培养板中,分装997ul的HBSS缓冲液(HBSS buffer)和3μl的Fura-2-AM并缓慢混匀,然后在37℃,5%CO2条件下培养15分钟。培养后,通过用1ml的HBSS缓冲液(HBSS buffer)洗涤3~4次来去除残留的Fura-2-AM,并额外分装1ml。将细胞生长的盖玻片(cover-slip)插入至腔室(Chamber)后,分装500μl的HBSS缓冲液(HBSS buffer)。然后,调整烟碱浓度以使终浓度为400μM,并分别确认了钙成像(calcium imaging)反应。然后,固定烟碱浓度并调整样品的浓度以求出抑制浓度。一起处理类蛇毒肽作为对照组,并将其结果示于图10~图13。
如图10~图13所示,类蛇毒肽在500μM下,现有肽11mer在5μM下产生了乙酰胆碱受体抑制。另一方面,确认了根据本发明的优化短肽5mer(73,311)、6mer-1(43,210)、6mer-2(136,233)在10uM即可产生抑制。确认了以上新发现的6mer肽表现出与现有的11mer肽相似的抑制能力,且比类蛇毒素平均优异约100倍,而5mer肽则表现出约33倍优异的抑制能力。
<实施例9.评估根据肽末端的修饰的乙酰胆碱受体的抑制能力>
根据本发明的优化的短肽的末端用棕榈酸酯(Palmitate)进行修饰,并评估了对乙酰胆碱受体的抑制能力。以与所述实施例6相同的方法确认了棕榈酸酯(Palmitate)-6mer-1-43和棕榈酸酯(Palmitate)-5mer-73肽对乙酰胆碱受体的抑制能力。其结果,确认了在1μM下发生100%的抑制,将其结果示于图14和图15。另外,将通过修饰的肽(将根据本发明的优化的短肽和棕榈酸酯(Palmitate)结合而实现修饰)对乙酰胆碱受体的抑制能力(IC50)与类蛇毒肽进行了比较,将其示于图16。如图14至图16所示,当用棕榈酸酯(Palmitate)修饰根据本发明的优化的短肽的末端时,确认了与未修饰的短肽相比,对乙酰胆碱受体的抑制能力显著增加。
<实施例10.优化的短肽的细胞毒性评估>
对根据本发明的优化的短肽的细胞毒性进行了评估。采用MTT[(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑]方法,并使用作为真皮细胞(从人皮肤分离)的成纤维细胞(dermal fibroblast cell)评估细胞毒性。将预培养的细胞以1×105细胞/ml的浓度接种在24孔板中并培养18小时。然后,除去培养基,添加用未添加FBS的培养基稀释的样品并培养24小时,然后除去培养基,添加浓度为1μg/ml的MTT溶液并反应3小时。除去未反应的MTT,添加100μl的DMSO溶解形成的反应物(甲瓒(formazane)),并使用ELISA酶标仪测量540nm处的吸光度,由此进行了评估。
如图17所示,通过MTT法测定6mer-1-43(6mer肽)和5mer-73(5mer肽)、Pal-6mer-1-43、Pal-5mer-73肽对皮肤真皮细胞的毒性程度的评估结果为,两种肽在100nM~100uM的浓度下均不具有细胞毒性。
<实施例11.根据肽长度分析皮肤渗透性>
使用弗朗兹(Franz)扩散池系统比较作为现有肽的11mer和本发明的优化短肽的皮肤渗透率。
向Franz扩散池系统的接受室中添加5ml的PBS(pH 7.4,含0.05%聚山梨酯80)后,在接受室和供给室之间放入并固定一片或两片醋酸纤维素膜(cellulose acetatemembrane)(人造皮肤),将每个现有的11mer和优化的5mer-73(RRQRR)肽添加到Franz扩散池的供给室中。将接受室的条件调节为37℃以及600rpm,且在0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、18小时、24小时分别采集500μl的样品,并通过HPLC测量随时间渗透皮肤的药物量,将其结果示于图18。如图18所示,确认了根据本发明的优化短肽5mer的皮肤渗透率为经过8小时后渗透66.87%,但11mer则完全没有渗透。
如上所述,本发明的优化短肽5mer的乙酰胆碱受体短肽表现出了与现有研究中表现出优异的乙酰胆碱受体抑制效果的11mer肽相似的乙酰胆碱受体抑制活性,同时由于将肽长度缩短了一半,由此显著提高了皮肤渗透率并显著降低了生产成本。
<实施例12.肽化妆品剂型对眼部周围皱纹的临床疗效评估>
评估了根据本发明的优化短肽对眼部周围皱纹的临床功效。如以下表17所示的方式制备包括根据本发明的优化短肽的实验产品以及对照组,并进行人体应用测试。招募了21名符合选择条件且不符合排除条件的受试者,但由于有1人撤回参加测试的同意而被淘汰,因此最终对20名受试者进行了测试。所有测量均在受试者在无空气流动和阳光直射的恒温恒湿条件(22±2℃,50±10%RH)下休息至少30分钟后进行。选择的受试者在使用产品前(第0周)访问临床机构,测量了眼部周围的皮肤纹理(皱纹),并进行人口统计学调查。涂抹试验产品每天两次(早晚),持续6周,并在使用产品后第3周和第6周再次访问临床机构,并按照使用产品前(第0周)的相同方式进行评估。
[表17]
作为评估项目,测量皱纹的整体大小(Overall size)、皱纹深度(Depth)和最大皱纹深度(Maximum depth),并使用ANTERA(Miravex,爱尔兰)拍摄并分析眼部周围皮肤皱纹,将其结果与第0周时的结果进行比较,并示于表18和图19。就对照组而言,所有评估项目均无显著差异。
[表18]
如所述表18和图19所示,与使用产品前相比,使用第3周时,眼部周围皱纹的整体大小减少了19.1%(p<0.001),并在第6周时减少了31.5%(p<0.001),并且,与使用产品前相比,使用第3周时,深度减少了21.0%(p<0.001),并在第6周时减少了30.1%(p<0.001),另外,与使用产品前相比,使用第3周时,最大深度减少了14.2%(p<0.001),并在第6周时减少了27.9%(p<0.001)。
<实施例13.肽化妆品剂型对于弹力的临床功效评估>
与所述实施例12相同的方法,对皮肤弹力(Ur/Ue)进行临床功效评估。通过使用超声波设备皮肤分析仪(Skinscanner)(tpm,德国)来测量真皮致密度。在使用产品前(第0周)、使用产品后第3周和第6周测量受试者脸颊区域的真皮致密度,并对使用前后结果进行比较,将其结果示于图20。
如图20所示,与使用产品前相比,使用第3周时,皮肤弹力(Ur/Ue)增加了6.9%(p<0.001),并在第6周时增加了17.8%(p<0.001),并且,与使用产品前相比,使用第3周时,真皮致密度增加了18.9%(p<0.001),并在第6周时增加了28.5%(p<0.001)。
<实施例14.肽化妆品剂型对于额头皱纹的临床功效评估>
评估了根据本发明的优化短肽化妆品剂型对额头皱纹的临床功效。在使用产品前,通过安德拉(Antera)3D和DSLR拍摄了额头皱纹区域。然后,将吸收所述表17的实验产品和对照组的纱布(5cm×5cm)敷在额头皱纹区域8小时,然后在去除纱布后经过40分钟和2小时40分钟的时间点,通过Antera 3D和DSLR拍摄了额头皱纹区域,将其结果示于图21。
如图21所示,与去除产品之前相比,明显观察到额头皱纹改善效果,并且确认即使在经过2小时以上的时间后也能维持改善皱纹的效果。
Claims (25)
1.一种乙酰胆碱受体结合肽,其特征在于,由以下化学式1表示的氨基酸序列构成,
[化学式1]
(R/K)XXX(R/K)
(其中,所述R/K为精氨酸或赖氨酸,X为一个任意氨基酸)。
2.一种乙酰胆碱受体结合肽,其特征在于,由以下化学式1-1表示的氨基酸序列构成,
[化学式1-1]
(R/K)XYZ(R/K)
(其中,所述R/K为精氨酸或赖氨酸,XYZ依次为列出的任意氨基酸,X为选自R、Q、G、V、L、S、W的一种氨基酸,Y为选自R、Q、L、I、F、V、Y的一种氨基酸,Z为选自R、S、L、C、Y、Q、T的一种氨基酸)。
3.根据权利要求2所述的乙酰胆碱受体结合肽,其特征在于,
所述肽是选自由SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:600组成的组中的一个氨基酸序列的肽。
4.一种乙酰胆碱受体结合肽,其特征在于,由以下化学式1-2表示的氨基酸序列构成,
[化学式1-2]
XRRQRR
(其中,所述R为精氨酸,Q为谷氨酰胺,X为一个任意氨基酸)。
5.根据权利要求4所述的乙酰胆碱受体结合肽,其特征在于,
所述肽是选自由SEQ ID NO:3601至SEQ ID NO:3620组成的组中的一个氨基酸序列的肽。
6.一种乙酰胆碱受体结合肽,其特征在于,由以下化学式1-3表示的氨基酸序列构成,
[化学式1-3]
RRQRRX
(其中,所述R为精氨酸,Q为谷氨酰胺,X为一个任意氨基酸)。
7.根据权利要求6所述的乙酰胆碱受体结合肽,其特征在于,
所述肽选自由SEQ ID NO:3621至SEQ ID NO:3640组成的组中的一个氨基酸序列的肽。
8.一种乙酰胆碱受体结合肽,其特征在于,由以下化学式2表示的氨基酸序列构成,
[化学式2]
(R/K)(R/K)XXX(R/K)
(其中,所述R/K为精氨酸或赖氨酸,X为一个任意氨基酸)。
9.一种乙酰胆碱受体结合肽,其特征在于,由以下化学式2-1表示的氨基酸序列构成,
[化学式2-1]
(R/K)(R/K)XYZ(R/K)
(其中,所述R/K为精氨酸或赖氨酸,XYZ依次为列出的任意氨基酸,X为选自R、Q、G、V、L、S、W的一种氨基酸,Y为选自R、Q、L、I、F、V、Y的一种氨基酸,Z为选自R、S、L、C、Y、Q、T的一种氨基酸)。
10.根据权利要求9所述的乙酰胆碱受体结合肽,其特征在于,
所述肽是选自由SEQ ID NO:1201至SEQ ID NO:1800组成的组中的一个氨基酸序列的肽。
11.一种乙酰胆碱受体结合肽,其特征在于,由以下化学式2-2表示的氨基酸序列构成,
[化学式2-2]
XRRGVRR
(其中,所述R为精氨酸,G为甘氨酸,V为缬氨酸,X为一个任意氨基酸)。
12.根据权利要求11所述的乙酰胆碱受体结合肽,其特征在于,
所述肽是选自由SEQ ID NO:3641至SEQ ID NO:3660组成的组中的一个氨基酸序列的肽。
13.一种乙酰胆碱受体结合肽,其特征在于,由以下化学式2-3表示的氨基酸序列构成,
[化学式2-3]
RRGVRRX
(其中,所述R为精氨酸,G为甘氨酸,V为缬氨酸,X为一个任意氨基酸)。
14.根据权利要求13所述的乙酰胆碱受体结合肽,其特征在于,
所述肽是选自由SEQ ID NO:3661至SEQ ID NO:3680组成的组中的一个氨基酸序列的肽。
15.一种乙酰胆碱受体结合肽,其特征在于,由以下化学式3表示的氨基酸序列构成,
[化学式3]
(R/K)XXX(R/K)(R/K)
(其中,所述R/K为精氨酸或赖氨酸,X为一个任意氨基酸)。
16.一种乙酰胆碱受体结合肽,其特征在于,由以下化学式3-1表示的氨基酸序列构成,
[化学式3-1]
(R/K)XYZ(R/K)(R/K)
(其中,所述R/K为精氨酸或赖氨酸,XYZ依次为列出的任意氨基酸,X为选自R、Q、G、V、L、S、W的一种氨基酸,Y为选自R、Q、L、I、F、V、Y的一种氨基酸,Z为选自R、S、L、C、Y、Q、T的一种氨基酸)。
17.根据权利要求16所述的乙酰胆碱受体结合肽,其特征在于,
所述肽是选自由SEQ ID NO:2401至SEQ ID NO:3000组成的组中的一个氨基酸序列的肽。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的乙酰胆碱受体结合肽,其特征在于,
所述肽的N-末端或C-末端被修饰。
19.根据权利要求18所述的乙酰胆碱受体结合肽,其特征在于,
所述N-末端或C-末端被修饰(modification)是棕榈酰化(palmitoylation)、乙酰化(acetylation)、甲酰化(formylation)或聚乙二醇化(PEGylation),或者是2-巯基乙酸(2-mercaptoacetic acid)、3-巯基丙酸(3-mercaptopropionic acid)、6-巯基己酸(6-mercaptohexanoic acid)、焦谷氨酸(pyroglutamic acid)、丁二酰亚胺酸(succinimideacid)、酰胺化(amidation)、胱胺(cystramine)、甲酯(methyl ester)、乙酯(ethylester)、苯甲酸苄酯(benzyl ester)等,或者是基于脂肪酸的结合,例如选自由肉豆蔻酸(myristic acid)、硬脂酸(stearic acid)、棕榈酸(palmitic acid)、胆固醇(cholesterole)、6-氨基己酸(6-amino hexanoic acid)和8-氨基辛酸(8-amino octanoicacid)组成的组中的一种以上的脂肪结合。
20.一种多核苷酸,其特征在于,
所述多核苷酸编码权利要求1至17中任一项所述的乙酰胆碱受体结合肽。
21.一种皱纹改善用化妆材料组合物,其特征在于,
包括权利要求1至17中任一项所述的乙酰胆碱受体结合肽。
22.一种乙酰胆碱受体过度激活相关的疾病预防或治疗用组合物,其特征在于,
包括权利要求1至17中任一项所述的乙酰胆碱受体结合肽。
23.根据权利要求22所述的乙酰胆碱受体过度激活相关的疾病预防或治疗用组合物,其特征在于,
所述乙酰胆碱受体过度激活相关的疾病是选自由颈部肌张力障碍(cervicaldystonia)、四肢肌张力障碍(limb dystonia)、躯干肌张力障碍(truncal dystonia)、睑痉挛(blepharospasm,脸痉挛)、肌痉挛(spasticity)、半面痉挛(hemifacial spasm)、斜视(strabismus)、眼球震颤(nystagmus)、抽动症(tics)、慢性疼痛(chronic pain)、慢性偏头痛(chronic migraine)、神经源性膀胱(neurogenic bladder)、逼尿肌-括约肌协同失调(detrusor-sphincter dyssynergia)、食管失弛缓症(achalasia cardia)、多汗症(hyperhidrosis)、神经病理性疼痛(neuropathic pain)、皮肤皱纹、方下巴以及流涎(sialorrhea)组成的组中的任意一种以上。
24.一种乙酰胆碱受体过度激活相关的疾病改善用保健品组合物,其特征在于,包括权利要求1至17中任一项所述的乙酰胆碱受体结合肽。
25.一种包括乙酰胆碱受体结合肽的医疗器械用组合物,其特征在于,
包括权利要求1至17中任一项所述的乙酰胆碱受体结合肽。
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2022
- 2022-07-27 CN CN202280052895.6A patent/CN117794942A/zh active Pending
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