CN117769425A - 用于治疗阿尔茨海默氏病的神经活性类固醇 - Google Patents
用于治疗阿尔茨海默氏病的神经活性类固醇 Download PDFInfo
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Abstract
本公开涉及治疗阿尔茨海默氏病的组合物、试剂盒和方法，所述方法包括施用NMD A受体正变构调节剂或CYP46A1抑制剂。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2022年3月18日提交的美国临时申请第63/321,598号、于2021年12月13日提交的美国临时申请第63/289,081号和于2021年6月11日提交的美国临时申请第63/209,929号的优先权和权益，所述美国临时申请中的每个美国临时申请的公开内容通过引用整体并入本文。
背景技术
阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease，AD)是一种进行性且多因素的神经退行性病症，开始于情节记忆和认知功能的丧失，进展至轻度认知障碍(MCI)和/或痴呆，并且可能引起进行谈话和对环境作出反应的能力的丧失。此外，患有AD轻度认知障碍(AD-MCI)的患者具有发展为痴呆的高风险。这是大多数痴呆病例的原因。最常见的早期症状是难以记住最近发生的事件。随着疾病的进展，症状可以包含语言问题、定向障碍、情绪波动、动机丧失、自我忽视和行为问题。由于病状恶化，患有AD的受试者通常会退出家庭和社会。随着时间的推移，受试者失去身体功能，最终导致死亡。
阿尔茨海默氏病(AD)仍然没有有效且稳定的治疗策略。目前，可用于AD的药物是基于症状疗法并且集中于管理行为和心理症状。最近的临床研究已经研究了集中于AD的潜在病理学的标志的治疗，包含β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积、tau过度磷酸化、神经炎症和血管变化。然而，迄今为止，所测试的药剂尚未显示出关于改善在AD患者中表现的认知功能和痴呆的临床益处。
NMDA受体在CNS中高度表达并且涉及兴奋性突触传递。激活这些受体在某些情况下有助于突触可塑性，而在其它情况下有助于兴奋性中毒。这些受体是在神经递质、谷氨酸和甘氨酸结合之后允许Ca2+的配体门控的离子通道，并且是兴奋性神经传递和正常的CNS功能的基础。NMDA受体是由NR1、NR2和/或NR3亚基构成的异聚体复合物并且具有针对外源性和内源性配体的不同识别位点。这些识别位点包含甘氨酸和谷氨酸激动剂以及调节剂的结合位点。阳性调节剂可以用作治疗剂，具有作为认知增强剂的潜在临床用途并且用于治疗谷氨酸能传递减少或缺陷的精神病症(参见例如，Horak等人,《神经科学杂志(J.Neuroscience)》,2004,24(46),10318-10325)。
因此，仍然需要用于治疗阿尔茨海默氏病的新型和改进的治疗剂。本文公开的组合物、试剂盒以及方法针对这一目的。
发明内容
本文中提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包含治疗与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)或轻度痴呆的方法。
在一方面，本文中提供了治疗与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，将化合物1每天施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，化合物1是口服施用的。
在一方面，本文中提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的执行功能的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，将化合物1每天施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，化合物1是口服施用的。
在一方面，本文中提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，将化合物1每天施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，化合物1是口服施用的。
在一方面，本文中提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，将化合物1每天施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，化合物1是口服施用的。
在一方面，本文中提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习和工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，将化合物1每天施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，化合物1是口服施用的。
在一方面，本文中提供了一种治疗与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，将化合物1每天施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，化合物1是口服施用的。
在一方面，本文中提供了一种改善患有与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的执行功能的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，将化合物1每天施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，化合物1是口服施用的。
在一方面，本文中提供了一种改善患有与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，将化合物1每天施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，化合物1是口服施用的。
在一方面，本文中提供了一种改善患有与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的学习的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，将化合物1每天施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，化合物1是口服施用的。
在一方面，本文中提供了一种改善患有与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的学习和工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，将化合物1每天施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，化合物1是口服施用的。
在一些实施例中，受试者是成年人。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐作为单一疗法施用。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐与另一种治疗剂组合施用。
在一方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：(a)NMDA受体正变构调节剂；(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段；以及(c)药学上可接受的载体。
在一方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：(a)CYP46A1抑制剂；(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段；以及(c)药学上可接受的载体。
在一方面，本公开提供了一种试剂盒，所述试剂盒包括第一容器、第二容器和包装插页，其中：所述第一容器包括包含NMDA受体正变构调节剂的组合物；所述第二容器包括包含抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物；并且所述包装插页包括用于治疗受试者的阿尔茨海默氏病的说明书。
在一方面，本公开提供了一种试剂盒，所述试剂盒包括第一容器、第二容器和包装插页，其中：所述第一容器包括包含CYP46A1抑制剂的组合物；所述第二容器包括包含抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物；并且所述包装插页包括用于治疗受试者的阿尔茨海默氏病的说明书。
在一方面，本公开提供了一种用于治疗或预防阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，本公开提供了一种用于预防阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种用于治疗或预防患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，本公开提供了一种用于预防患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种用于治疗或预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，本公开提供了一种用于预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，所述认知障碍是轻度认知障碍。
在一方面，本公开提供了一种用于改善患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种用于减缓由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知下降的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种治疗与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的执行功能的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习和工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种治疗与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的执行功能的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的学习的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的学习和工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种用于治疗或预防阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种用于治疗或预防患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，本公开提供了一种用于预防患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种用于治疗或预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，本公开提供了一种用于预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，所述认知障碍是轻度认知障碍。
在一方面，本公开提供了一种用于改善患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种用于减缓由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知下降的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种治疗与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的执行功能的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习和工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种治疗与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的执行功能的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的学习的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的学习和工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一些实施例中，所述NMDA受体正变构调节剂选自由以下组成的组：9-碘菲-3-甲酸(UBP512)、6-(4-甲基戊基)萘-2-甲酸(UBP684)、4-环己基-N-(7-羟基-5-甲基-2-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯磺酰胺(GNE-9278)、2-丁基-7-((乙基(苯基)氨基)甲基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(GNE-3476)、4-(4-羟基-1-(2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-烟酰基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯(PYD-111)、4-(3-乙酰基-4-羟基-1-(2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯(PYD-106)、3-(氯苯基)(6,7-二甲氧基-1-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(CIQ)、NYX-458和plazinemdor(5-(3-氯-4-氟苯基)-7-环丙基-3-(2-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮)以及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述NMDA受体正变构调节剂是神经活性类固醇或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述神经活性类固醇选自化合物B1-B543中的任一种，和其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述神经活性类固醇选自化合物B1-B140中的任一种，和其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述神经活性类固醇选自化合物B150-B245中的任一种，和其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述神经活性类固醇选自化合物B273-B349中的任一种，和其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述神经活性类固醇选自化合物B395-B432中的任一种，和其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述神经活性类固醇选自由化合物B433-B443中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。在一些实施例中，所述神经活性类固醇选自由化合物B444-B451中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。在一些实施例中，所述神经活性类固醇选自由化合物B452-B477中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。在一些实施例中，所述神经活性类固醇选自由化合物B478-B530中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。在一些实施例中，所述神经活性类固醇选自由化合物B531-B543中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。
在一些实施例中，所述CYP46A1抑制剂选自由TAK-935、化合物A1-A182中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。
在一些实施例中，所述CYP46A1抑制剂选自由TAK-935、化合物A1-A125中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。在一些实施例中，所述CYP46A1抑制剂是TAK-935或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述CYP46A1抑制剂选自由化合物A1-A125中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。在一些实施例中，所述CYP46A1抑制剂选自由化合物A126-A182中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：巴匹珠单抗(bapineuzumab)、索拉珠单抗(solanezumab)、甘特鲁单抗(gantenerumab)、克雷内珠单抗(crenezumab)、泊奈组单抗(ponezumab)、仑卡奈单抗(lecanemab)(BAN2401)、阿杜那单抗(aducanumab)和其抗原结合片段。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:3的氨基酸序列；以及轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:4的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:5的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:6的氨基酸序列；
(b)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:11的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:12的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:13的氨基酸序列；以及轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:14的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:15的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:16的氨基酸序列；
(c)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:21的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:22的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:23的氨基酸序列；以及轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:24的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:25的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:26的氨基酸序列；
(d)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:31的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:32的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:33的氨基酸序列；以及轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:34的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:35的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:36的氨基酸序列；
(e)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:41的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:42的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:43的氨基酸序列；以及轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:44的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:45的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:46的氨基酸序列；
(f)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:51的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:52的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:53的氨基酸序列；以及轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:54的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:55的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:56的氨基酸序列；或
(g)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:61的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:62的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:63的氨基酸序列；以及轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:64的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:65的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:66的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:3的氨基酸序列；以及(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ IDNO:4的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:5的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括重链可变结构域(VH)，所述VH包括：(a)SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)SEQ ID NO:17的氨基酸序列；(c)SEQ ID NO:27的氨基酸序列；(d)SEQ ID NO:37的氨基酸序列；(e)SEQ ID NO:47的氨基酸序列；(f)SEQ ID NO:57的氨基酸序列；或(g)SEQ ID NO:67的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括轻链可变结构域(VL)，所述VL包括：(a)SEQ ID NO:8的氨基酸序列；(b)SEQ ID NO:18的氨基酸序列；(c)SEQ ID NO:28的氨基酸序列；(d)SEQ ID NO:38的氨基酸序列；(e)SEQ ID NO:48的氨基酸序列；(f)SEQ ID NO:58的氨基酸序列；或(g)SEQ ID NO:68的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括重链可变结构域(VH)，所述VH包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括轻链可变结构域(VL)，所述VL包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括重链可变结构域(VH)，所述VH包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列；以及轻链可变结构域(VL)，所述VL包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定结构域。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括人IgG1恒定区。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是人抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一些实施例中，所述抗原结合片段是单链抗体、Fv、Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、单链Fv分子(scFv)、双特异性单链Fv二聚体、双功能抗体、结构域缺失的抗体或单结构域抗体(dAb)。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体包括重链，所述重链包括(a)SEQ IDNO:9的氨基酸序列；(b)SEQ ID NO:19的氨基酸序列；(c)SEQ ID NO:29的氨基酸序列；(d)SEQ ID NO:39的氨基酸序列；(e)SEQ ID NO:49的氨基酸序列；(f)SEQ ID NO:59的氨基酸序列；或者(g)SEQ ID NO:69的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体包括轻链，所述轻链包括：(a)SEQ IDNO:10的氨基酸序列；(b)SEQ ID NO:20的氨基酸序列；(c)SEQ ID NO:30的氨基酸序列；(d)SEQ ID NO:40的氨基酸序列；(e)SEQ ID NO:50的氨基酸序列；(f)SEQ ID NO:60的氨基酸序列；或者(g)SEQ ID NO:70的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体包括重链，所述重链包括SEQ ID NO:9的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体包括轻链，所述轻链包括SEQ ID NO:10的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体是阿杜那单抗。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与阿杜那单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性抑制阿杜那单抗与淀粉样蛋白β的结合。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与淀粉样蛋白β斑块、实质淀粉样蛋白、脑血管淀粉样蛋白或弥漫性淀粉样蛋白β沉积物结合。
在一些实施例中，所述NMDA受体正变构调节剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是同时施用的。在一些实施例中，所述NMDA受体正变构调节剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是依次施用的。在一些实施例中，所述NMDA受体正变构调节剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是分开施用的。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是在所述NMDA受体正变构调节剂之前施用的。在一些实施例中，所述NMDA受体正变构调节剂是在所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段之前施用的。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与所述NMDA受体正变构调节剂的施用频率是相同的。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与所述NMDA受体正变构调节剂的施用频率是不同的。
在一些实施例中，所述CYP46A1抑制剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是同时施用的。在一些实施例中，所述CYP46A1抑制剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是依次施用的。在一些实施例中，所述CYP46A1抑制剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是分开施用的。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是在所述CYP46A1抑制剂之前施用的。在一些实施例中，所述CYP46A1抑制剂是在所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段之前施用的。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与所述CYP46A1抑制剂的施用频率是相同的。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与所述CYP46A1抑制剂的施用频率是不同的。
附图说明
图1描绘了研究设计的概况。
图2描绘了如使用数字符号替换测试测量的AD患者在基线处的执行功能缺陷。
图3描绘了如通过模式识别记忆(PRM)测量的AD患者在基线处的学习和记忆。
图4描绘了如通过反应时间(RT)测量的AD患者在基线处的注意力和精神运动速度。
图5描绘了如使用双背测试测量的AD患者的执行功能。
图6描绘了如使用MTT测量的AD患者的执行功能。
图7描绘了如使用VRM(自由回忆)测试测量的AD患者的学习和记忆。
图8描绘了如使用PRM(校正延迟％)测试测量的AD患者的学习和记忆。
具体实施方式
如本文一般性描述的，本发明提供了用于治疗有需要的受试者的各种CNS疾病和病症的组合物、试剂盒和方法。
定义
术语“本文”意指整个申请。
除非本文中另外定义，否则本申请中使用的科学和技术术语应具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。通常，与本文所述的化合物、组合物和方法结合使用的命名是在本领域中熟知的且常用的命名。
应当理解，本文所述的实施例中的任何实施例，包含在本公开的不同方面和说明书的不同部分(包含仅在实例中描述的实施例)下描述的那些实施例，可以与本发明的任何一个或多个其它实施例组合，除非明确地否认或不适当。实施例的组合不限于通过多项从属权利要求所要求保护的那些特定组合。
在本申请中提及的所有出版物、专利和公布的专利申请通过引用整体确切地并入本文。在发生冲突的情况下，将以本说明书(包含其具体定义)为准。
下文更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。根据元素周期表(thePeriodic Table of the Elements),CAS版本,化学和物理手册(Handbook of Chemistryand Physics),第75版,内封面来标识化学元素，并且通常如本文所述定义具体官能团。另外，在以下文献中描述了有机化学的一般原理以及具体的官能部分和反应性：ThomasSorrell,《有机化学(Organic Chemistry)》,索萨利托的大学科学书籍出版社(UniversityScience Books,Sausalito),1999；Smith和March,《March的高等有机化学(March'sAdvanced Organic Chemistry)》,第5版,纽约的约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons,Inc.,New York),2001；Larock,《综合有机转化(Comprehensive OrganicTransformations)》,纽约的VCH出版社公司(VCH Publishers,Inc.,New York),1989；以及Carruthers,《一些现代有机合成方法(Some Modern Methods of Organic Synthesis)》,第3版,剑桥的剑桥大学出版社(Cambridge University Press,Cambridge),1987。
标准技术可以用于化学合成和抗体产生。这些和相关技术和程序通常可以根据本领域中熟知的常规方法并且如在整个本说明书中引用和讨论的各种一般的和更具体的参考文献中所描述那样进行。除非提供具体定义，否则与本文所述的分子生物学、分析化学、合成有机化学以及药用和药物化学结合使用的命名以及所述分子生物学、分析化学、合成有机化学以及药用和药物化学的实验室程序和技术是本领域中熟知且常用的命名和实验室程序和技术。标准技术可以用于重组技术、分子生物学、微生物学、化学合成、化学分析、药物制备、调配和递送以及受试者的治疗。
在整个本说明书中，词语“包括(comprise)”或如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”等变型应当被理解为暗示包含所陈述整数(或分量)或整数(或分量)组，但不排除任何其它整数(或分量)或整数(或分量)组。
在整个说明书中，当组合物被描述为具有、包含或包括(或其变型)具体组分时，预期组合物还可以基本上由所述组分组成或由其组成。类似地，当方法或过程被描述为具有、包含或包括具体过程步骤时，所述过程还可以基本上由所述处理步骤组成或由其组成。另外，应当理解，步骤的顺序或用于执行某些动作的顺序是不重要的，只要本文所述的组合物和方法保持可操作即可。此外，可以同时进行两个或更多个步骤或动作。
如本文所使用的，术语“包含”是指“包含但不限于”。“包含”和“包含但不限于”可互换地使用。因此，这些术语将被理解为暗示包含所陈述整数(或分量)或整数(或分量)组，但不排除任何其它整数(或分量)或整数(或分量)组。
如本文所使用的，“约(about)”或“大约(approximately)”意指在如由本领域的普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，这将部分地取决于所述值是如何测量或确定的，即，测量系统的局限性。
除非上下文另外要求，否则单数术语应包含复数并且复数术语应包含单数。
除非在本文中另有说明或与上下文明确地相矛盾，否则在描述要素的上下文中(尤其是在以下权利要求的上下文中)使用术语“一个(a)”和“一种(an)”以及“所述(the)”以及类似指代词应被解释为覆盖单数和复数两者。
除非上下文另外明确指出，否则如本文所使用的术语“或”应理解为意指“和/或”。
除非在本文中另有说明，否则本文中对值范围的叙述仅旨在充当单独地提及落入所述范围内的每个单独值的速记方法，并且每个单独值并入本说明书中，如同在本文中单独叙述一样。此外，本文所公开的所有范围都应理解为涵盖其中归入的任何和所有子范围。例如，所陈述范围“1至10”应被视为包含最小值1与最大值10之间的任何和所有子范围(并包含最小值和最大值)；也就是说，以1或更大值(例如，1至6.1)为最小值开始，并且以10或更小值(例如，5.5至10)为最大值结束。范围的公开还应该被视为是所述范围的端点的公开。
除非在本文中另有说明或在其它方面与上下文明确地相矛盾，否则本文所述的所有方法可以以任何合适的顺序执行。
除非另有说明，否则本文中提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅旨在更好地阐明实施例，而不构成对权利要求的范围的限制。本说明书中的任何语言均不应被解释为将任何非要求保护的要素指示为是必要的。
术语“抗体”(Ab)和“免疫球蛋白”(Ig)在本文中可互换地使用，并且是指能够通过位于分子的可变区中的至少一个抗原识别位点识别并结合特异性靶标或抗原(如碳水化合物、多核苷酸、脂质、多肽等)的分子(例如，完全抗体、抗体片段或经修饰的抗体)。抗体可以是膜结合的或分泌的。如本文所使用的，术语不仅涵盖完整的或“全”多克隆或单克隆抗体，而且还涵盖其片段(如单可变结构域(VH、VL或其组合)抗体、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv)、单链(ScFv)、其合成变体、天然存在的变体、包括具有所需特异性的抗原结合片段的抗体部分的融合蛋白、人源化抗体、嵌合抗体、嵌合抗原受体(CAR)以及免疫球蛋白分子的包括所需特异性的抗原结合位点或片段(表位识别位点)的任何其它经修饰构型。
抗体或Ig分子通常包括通过二硫键连接在一起的两条重链和两条轻链。重链(IgH)和轻链(IgL)两者含有可变(V)区或结构域以及恒定(C)区或结构域。IgH基因座的编码V区的部分包括多个拷贝的可变(V)、多样性(D)和连接(J)基因区段。IgL基因座的编码V区的部分包括多个拷贝的V和J基因区段。IgH和IgL基因座的V区编码部分进行基因区段重排，例如，V、(D)和J基因区段的不同组合被排列以形成IgH和IgL可变区(分别是VH和VL)，从而在抗体中形成不同的抗原特异性。每个可变区包括散布在较少可变框架区(FR)之间的三个高变互补决定区(CDR)。完全可变结构域(如果存在的话)包括四个框架区(FR)和三个互补决定区(CDR)，从氨基末端开始，以FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4的顺序排列。可以进行视觉检查和序列分析以标识CDR边界。可以使用Kabat系统或命名(Kabat,E.A.等人,《具有免疫学意义的蛋白质的序列(Sequences of Proteins ofImmunologicalInterest)》,第五版,美国卫生与公众服务部(U.S.Department of Health and HumanServices),美国政府印刷局(U.S.Government Printing Office)(1991))、Chothia系统或命名(Chothia和Lesk,免疫球蛋白高变区的规范结构(Canonical Structures for theHypervariable Regions of Immunoglobulins),《分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)》196:901-917(1987))和/或IMGT系统或命名(Dondelinger等人,理解抗体编号和抗原结合表面/残基定义的意义和含义(Understanding the Significance and Implications ofAntibody Numbering and Antigen-Binding Surface/Residue Definition),《免疫学前沿(Front Immunol)》,9:2278(2018)))来定义CDR序列。重链包括HCDR1、HCDR2和HCDR3。轻链包括LCDR1、LCDR2和LCDR3。大多数抗体的IgH C区的分泌形式由三个C结构域CH1、CH2、CH3和铰链区组成，除了Cμ，其包含CH4区并缺少铰链区。膜结合形式的IgH C区还具有膜和细胞内结构域。IgH恒定区确定抗体的同型，例如，IgM、IgD、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgE。应当理解，编码多种Ig同型的非人哺乳动物将能够进行同型类别转换。有两种类型的人IgL、Igκ和Igλ。
如本文所使用的，术语“单克隆抗体”或“mAb”是指由一组相同的免疫细胞产生的抗体，所述一组相同的免疫细胞各自是独特的亲本细胞的克隆。单克隆抗体具有单价亲和力(即，所述单克隆抗体与同一表位结合)。
如本文所使用的，术语“抗原结合片段”是指含有与淀粉样蛋白β结合的免疫球蛋白重链和/或轻链的至少一个CDR的多肽片段。在此方面，抗体的抗原结合片段可以包括来自本文所述的抗淀粉样蛋白β抗体的本文阐述的VH和VL序列的1个、2个、3个、4个、5个或所有6个CDR。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体的抗原结合片段包括来自本文公开的抗淀粉样蛋白β抗体的本文阐述的VH和VL序列的所有6个CDR。本文所述的淀粉样蛋白β特异性抗体的抗原结合片段能够与淀粉样蛋白β结合。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与淀粉样蛋白β斑块、实质淀粉样蛋白、脑血管淀粉样蛋白或弥漫性淀粉样蛋白β沉积物结合。
在某些实施例中，如本文所述的抗体和其抗原结合片段包含分别插置在重链框架区(FR)组与轻链FR组之间的重链和轻链CDR组，所述重链和轻链FR组向CDR提供构象支持并且限定CDR相对于彼此的空间关系。如本文所使用的，术语“CDR组”是指重链或轻链V区或结构域的三个高变区。从重链或轻链的N末端开始，这些区分别表示为“CDR1”、“CDR2”和“CDR3”。因此，抗原结合位点包含六个CDR，其包括来自重链和轻链V区或结构域中的每一个的CDR组。
“Fab”结构域或片段包括IgH的N端部分，其包含IgH的V区和CH1结构域，以及整个IgL。“F(ab')2”结构域包括Fab结构域和铰链区的一部分，其中2个IgH在中间铰链区中通过二硫键连接在一起。Fab和F(ab')2两者都是“抗原结合片段”。
IgH的C端部分被称为“Fc”结构域，所述C端部分是在木瓜蛋白酶消化之后抗体的可结晶片段并且包括CH2和CH3结构域。Fc结构域是Ig的被如FcR等细胞受体识别的部分，并且补体激活蛋白C1q与所述部分结合。编码在CH2外显子的5'部分中的下部铰链区在抗体内提供用于与FcR受体结合的柔性。尽管Fc结构域的边界可能不同，但是如本文所定义的人IgG重链Fc结构域在其CH3结构域的羧基末端(或IgM和IgE抗体的CH4结构域)包括残基E216，其中编号采用如在埃德尔曼(Edelman)中阐述的EU形式。术语“Fc结构域”可以指分离的此序列，或者在抗体、抗体片段或Fc融合蛋白的上下文中的此序列。非天然存在的Fc结构域(在本文中也称为“变体Fc结构域”)的氨基酸序列可以包括一个或多个氨基酸修饰。已经在许多Fc结构域位置处观察到多态性，包含但不限于位置270、272、312、315、356和358，并且因此呈现的序列与现有技术中的序列之间可能存在微小差异。
术语“如在埃德尔曼中阐述的EU形式”是指如在Edelman GM等人,(1969)《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.USA)》,63,78-85中描述的人IgG1 EU抗体的残基编号。人IgG2和人IgG4残基编号也采用EU形式(参见Dillon TM等人,《生物化学杂志(J BiolChem.)》6月6日；283(23):16206-15(2008)；Aalberse RC等人,《免疫学(Immunology)》105:9-19(2002)；以及Scholthauer T等人,《蛋白质工程设计与选择(Protein Engineering,Design and Selection)》,29(10):457-466,(2016)。残基的EU编号可以通过将抗体在与抗体的序列同源的区域处与“标准”EU编号的序列进行比对来确定。
“Fv”片段包含包括抗原结合位点的非共价VH::VL异二聚体。在某些实施例中，考虑了单链Fv(scFv)抗体。scFv是共价连接的VH::VL异二聚体，其由基因融合体表达，所述基因融合体包含通过编码肽的接头连接的编码VH和VL的基因(参见例如，Huston等人(1988)《美国国家科学院院刊》85(16):5879-5883，所述文献通过引用并入本文)。如本文所使用的，术语“接头”是指连接两个或更多个抗体结构域的多肽序列。接头的特性以及其对特定目的的适用性在本领域中是已知的。(参见例如，Chen等人《先进药物递送综述(Adv DrugDeliv Rev.)》10月15日；65(10):1357–1369(2013)(公开了各种类型的接头、其性质以及相关接头设计工具和数据库)，所述文献通过引用并入本文。接头可以是柔性的、刚性的或体内可切割的。优选地，接头是柔性的。柔性接头通常包括小的非极性(例如，Gly)或极性(例如，Ser或Thr)氨基酸。最常用的柔性接头具有主要由Gly和Ser残基的延伸组成的序列(“GS”接头)。任选地，柔性接头包括5个Gly和Ser残基的重复序列。
在使用双特异性抗体的情况下，这些抗体可以是常规的双特异性抗体，所述常规的双特异性抗体可以以各种方式制备(参见例如，Holliger,P.和Winter G.《当代生物技术观点(Current Opinion Biotechnol.)》4,446-449(1993))，例如，化学制备或从杂交杂交瘤制备，或者可以是以上提及的双特异性抗体片段中的任何双特异性抗体片段。
如本文所使用的，术语“嵌合抗体”是指由含有来自两种或更多种物种(例如，人和小鼠)的多核苷酸序列的多核苷酸序列编码的抗体。如本文所使用的，嵌合抗体还可以指包括来自两种或更多种不同抗体的区域的抗体。
如本文所使用的，术语“嵌合Ig链”是指由含有来自两种或更多种物种(例如，人和小鼠)的多核苷酸序列的多核苷酸序列编码的Ig重链或Ig轻链。例如，嵌合Ig重链可以包括人VH结构域、DH结构域、JH结构域、CH1结构域和上部铰链区以及小鼠CH2和CH3结构域。在一些实施例中，中间铰链区是小鼠。在一些实施例中，中间铰链区是人。在一些实施例中，中间铰链区是嵌合的。
如本文所使用的，术语“人抗体”是指具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。人抗体可以包含不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，术语“人抗体”不涵盖CDR序列源自另一种哺乳动物物种(如小鼠)的种系并且已经被移植到人框架序列(即，人源化抗体)上的抗体。所述术语涵盖具有源自人基因的序列的抗体，但是所述序列已经被改变，例如，以降低可能的免疫原性、增加亲和力、降低效应子功能、消除可能导致不令人期望的折叠的半胱氨酸等。所述术语还涵盖包括在非人细胞中重组产生的人氨基酸序列的此类抗体，这可能赋予不是人细胞典型的糖基化模式。
如本文所使用的，术语“多肽”、“肽”或“蛋白质”在本文中可互换地使用，以描述通过化学键连接在一起的氨基酸链。多肽或蛋白质的非限制性实例包含IgH、IgL、V结构域、C结构域或抗体。
如本文所使用的，术语“氨基酸修饰”是指与野生型氨基酸序列相比，氨基酸序列中的至少一个氨基酸取代、插入、缺失或突变。此类修饰在本领域技术人员的普通技术范围内。已经显示Fc区的一些修饰(包含氨基酸缺失、取代和添加)改变Fc结构域与其配体和/或受体的结合，从而产生效应子功能的伴随性修饰(参见例如，Shields等人,《生物化学杂志》276:6591-6604(2001)；Presta等人,《生物化学学会学报(Biochem Soc Trans)》30:487-490(2002)；Escobar-Cabrera E等人《抗体(Antibodies.)》6:7(2017)；Duncan AR等人《自然(Nature.)》1988；332:738–740(1988)；Duncan AR等人《自然》332:563–564(1988)；Hezareh M等人《病毒学杂志(J Virol.)》75:12161–12168(2001)；Oganesyan V等人《晶体学报D辑：生物晶体学(Acta Crystallogr D Biol Crystallogr)》；64:700–704(2008)；Schlothauer T等人《蛋白质工程设计与选择》十月；29(10):457-466(2016)；Tao MH等人《免疫学杂志(J.Immunol.)》143:2595–2601(1989)；Von Kreudenstein TS等人《单克隆抗体(MAbs.)》5(5):646–654(2013)；Wang X等人《蛋白质与细胞(Protein Cell.)》9(1):63–73(2018)；美国专利公开20040132101；20070111260；20110287032；20180194860；美国专利第US 8409568号；国际公开号WO2017/177337，每个文献通过引用整体并入)。氨基酸缺失用“Δ”表示，并且插入用“In”表示。例如，E216至E222的氨基酸序列的缺失表示为ΔE216-E222。精氨酸(R)在氨基酸残基234与235之间的插入例如将表示为InR234/235。
“保守氨基酸取代”用具有类似生物化学性质(例如，电荷、疏水性或大小)的不同氨基酸残基置换氨基酸残基。通常，保守氨基酸取代基本上不改变蛋白质的功能性质。当对包括保守取代的蛋白质进行比较时，可以调整序列同一性百分比或相似性程度以考虑取代的保守性质。此类调整在本领域中是熟知的。参见例如，Pearson,《分子生物学方法(Methods Mol.Biol.)》243:307-31(1994)。
在多肽(或多核苷酸)序列的上下文中的术语“序列同一性百分比”被定义为在比对序列并引入空位(如果必要的话)以实现最大序列同一性百分比之后并且在不将任何保守取代视为序列同一性的一部分的情况下，候选序列中与参考多肽(或多核苷酸)序列中的氨基酸(或核酸残基)相同的氨基酸(或核酸)残基的百分比。在计算两个序列的“序列相似性百分比”时，考虑了此类保守取代(除了相同的残基之外)。不相同但类似的残基位置因保守氨基酸取代而不同。
序列比对(例如，用于确定氨基酸序列同一性、序列相似性或序列同源性百分比，如野生型蛋白与其突变蛋白之间的氨基酸序列同一性、序列相似性或序列同源性百分比)可以以处于本领域技术范围内的各种方式实现，例如，使用公开可获得的序列分析计算机软件(如BLAST、BLAST-2、ALIGN、Megalign(DNASTAR)、Gap、)和威斯康星州麦迪逊的威斯康星软件包10.0版或遗传计算机组(GCG)(Wisconsin Package Version 10.0orGenetics Computer Group(GCG),Madison,Wisconsin)软件中的程序中的其它程序。技术人员可以确定用于比对序列的适当参数，包含在所比较的序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。还可以利用FASTA使用默认或推荐的参数来对多肽序列进行比较。在多肽序列的上下文中，FASTA获取查询氨基酸序列并使用局部序列比对搜索序列数据库，以鉴定数据库内的类似序列(Pearson,《酶学方法(Methods Enzymol.)》183:63-98(1990)；Pearson,《分子生物学方法》132:185-219(2000)；Pearson《生物信息学实验室指南(Curr ProtocBioinformatics.)》3月24日；53:3.9.1-25(2016)；每个文献通过引用并入本文)。使用默认参数的BLAST，尤其是blastp或tblastn，可以用于将查询序列与含有来自不同生物体的序列的数据库进行比较。参见例如，Altschul等人,《分子生物学杂志》215:403-410(1990)；Altschul等人,《核酸研究(Nucleic Acids Res.)》25:3389-402(1997)；Eser等人,《公共科学图书馆综合(PLoS One.)》22；9(12):e115445(2014)，每个文献通过引用并入本文。
氨基酸可以基于其类似的生物化学性质进行分组。可以用于定义保守取代的此类分组包含1)具有脂肪族侧链的氨基酸残基：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；2)具有脂肪族-羟基侧链的氨基酸残基：丝氨酸和苏氨酸；3)具有含酰胺侧链的氨基酸残基：天冬酰胺和谷氨酰胺；4)具有芳香族侧链的氨基酸残基：苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸；5)具有碱性侧链的氨基酸残基：赖氨酸、精氨酸和组氨酸；6)具有酸性侧链的氨基酸残基：天冬氨酸和谷氨酸；以及7)具有含硫侧链的氨基酸残基：半胱氨酸和甲硫氨酸。优选的保守氨基酸取代组的非限制性实例包含：缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸、苯丙氨酸-酪氨酸、赖氨酸-精氨酸、丙氨酸-缬氨酸、谷氨酸-天冬氨酸和天冬酰胺-谷氨酰胺。
可以用免疫结合相互作用的解离常数(KD)来表示相互作用的强度或亲和力，其中KD越小，亲和力越大。可以使用本领域中熟知的方法对所选多肽的免疫结合性质进行定量。一种此类方法需要测量抗原结合位点/抗原复合物形成和解离的速率，其中那些速率取决于复合物配偶体的浓度、相互作用的亲和力并且取决于在两个方向上同等地影响速率的几何参数。因此，可以通过计算缔合和解离的浓度和实际速率来确定“缔合速率常数”(Kon)和“解离速率常数”(Koff)。Koff/Kon的比率可以实现与亲和力无关的所有参数的消除，并且因此等于解离常数KD。通常参见，Davies等人(1990)《生物化学年鉴(Annual Rev.Biochem.)》59:439-473。当KD≤1mM、优选地≤100nM时，抗体被认为与抗原特异性结合。高亲和力抗体通常具有在低纳摩尔(10-9)范围内的KD，并且非常高亲和力抗体通常具有在皮摩尔(10-12)范围内的KD。KD结合亲和力常数可以通过表面等离子体共振来测量，例如，使用系统(瑞典乌普萨拉和新泽西州皮斯卡塔威的玛西亚生物传感器公司(PharmaciaBiosensor AB,Uppsala,Sweden and Piscataway,N.J.))。还参见，Jonsson等人,《临床生物学年鉴(Ann.Biol.Clin.)》51:19-26(1993)；Jonsson等人,《生物技术(Biotechniques)》11:620-627(1991)；Jonsson等人,《分子识别杂志(J.Mol.Recognit.)》8:125-131(1995)；Johnsson等人,《分析生物化学(Anal.Biochem.)》198:268-277(1991)；Hearty S等人,《分子生物学方法》907:411-42(2012)，每个文献通过引用并入本文。还可以使用/>系统(德国汉诺威和爱达荷州博伊西的萨皮德尼仪器公司(Sapidyne Instruments,Hanover,Germany and Boise,ID))测量KD。如果抗体或其抗原结合片段以可检测水平(在例如ELISA测定内)与淀粉样蛋白β反应，并且在类似条件下不与不相关的多肽可检测地反应，则认为所述抗体或其抗原结合片段与淀粉样蛋白β“特异性结合”、“免疫结合”和/或“具有免疫反应性”。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与淀粉样蛋白β斑块、实质淀粉样蛋白、脑血管淀粉样蛋白或弥漫性淀粉样蛋白β沉积物结合。
“药学上可接受的”意指经过联邦政府或州政府的监管机构或除了美国之外的国家中的对应机构批准或可由所述机构批准，或者在美国药典或其它公认药典中列出的用于动物并且更具体地用于人的药物。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的所期望的药理活性的本发明的化合物的盐。具体地，此类盐是无毒的，可以是无机或有机酸加成盐和碱加成盐。具体地，此类盐包含：(1)酸加成盐，其由如以下等无机酸形成：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；或由如以下等有机酸形成：乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟乙基磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯丙酸、三甲基乙酸、特丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸；或(2)在母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土离子或铝离子)置换或与如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等有机碱配位时形成的盐。仅举例来说，盐进一步包含钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；并且当化合物含有碱性官能团时，包含无毒有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“药学上可接受的阳离子”是指酸性官能团的可接受的阳离子抗衡离子。此类阳离子的示例有钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等。参见例如，Berge等人,《药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)》(1977)66(1):1–79。
如本文所使用的，术语“施用”是指将如本文所述的药物组合物或其它药剂转移、递送、引入或运输至受试者的任何模式。此类模式包含但不限于口服施用、吸入施用、局部接触施用、静脉内施用、腹膜内施用、肌内施用、鼻内施用或皮下施用。
如本文所使用的，术语“单位剂型”被定义为是指将如本文公开的化合物施用于受试者的形式。
如本文所使用的，术语“每日”是指给定的连续的二十四(24)小时时段。
术语“受试者”、“患者”和“个体”在本文中可互换地使用，并且包含但不限于人和非人动物，例如哺乳动物，如灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在某些实施例中，受试者是人(“人受试者”)。在某些实施例中，人受试者是婴儿、儿童或青少年(“小儿受试者”)。在其它实施例中，人受试者是年轻成人、中年成人或老年成人(“成人受试者”)。在某些实施例中，受试者是非人动物(“非人受试者”)。
“疾病(disease)”、“病症(disorder)”、“病状(condition)”和“疾病(illness)”在本文中可互换地使用。在一些实施例中，疾病是阿尔茨海默氏病。在一些实施例中，疾病是与阿尔茨海默氏病相关的认知障碍。
如本文所使用的并且除非另外指出，否则术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指在受试者患有指定疾病、病症或病状时产生的作用，其降低了疾病、病症或病状的严重程度、或延缓或减缓疾病、病症或病状的进展(也称为“治疗性治疗”)。所述术语是指改善受试者的疾病或病症的至少一种症状。治疗包含治愈、改善或至少部分地缓解疾病或病症、或疾病或病症的任何症状。
如本文所使用的，术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指由于施用本公开的组合物而预防或延迟受试者的冠状病毒感染的复发或发作、或减轻冠状病毒感染的一种或多种症状。例如，在向受试者施用疗法的上下文中，“预防”、“预防”和“预防”是指抑制、减轻、发展延迟、预防或延迟与阿尔茨海默氏病相关的一种或多种症状的复发、发作或发展。
通常，化合物的“有效量”是指足以引起所期望的生物应答的量。如本领域的普通技术人员将理解的，本发明的化合物的有效量可以根据如所期望的生物终点、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、施用模式以及受试者的年龄、体重、健康和状况等因素而变化。
如本文所使用的并且除非另外指出，否则化合物的“治疗有效量”是足以在疾病、病症或病状的治疗中提供治疗益处，以延迟或最小化与疾病、病症或病状相关的一种或多种症状或改善认知功能的量。化合物的治疗有效量是指在疾病、病症或病状的治疗中提供治疗益处的单独或与其它疗法组合的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可以涵盖改善总体疗法、减少或避免疾病或病状的症状或病因、或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。
“预防有效量”是指以剂量计并且持续所需的时段以实现所期望的预防结果的有效量。通常，由于预防剂量是在疾病之前或疾病早期用于受试者的，所以预防有效量可以小于治疗有效量。
在一些实施例中，施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可改善认知功能。在一些实施例中，认知功能是指精神任务和功能的集合，包含但不限于：精神运动表现；执行表现；情绪识别；学习(例如，视觉、空间)；记忆(例如，语义、情节、过程、启动或工作)；取向；语言；问题解决；视觉感知、构建和整合；计划；组织技能；选择性注意；抑制性控制；以及精神操纵信息的能力。在一些实施例中，认知功能是选自由以下组成的组的一者或多者：精神运动表现；执行表现；情绪识别；学习(例如，视觉、空间)；记忆(例如，语义、情节、过程、启动或工作)；取向；语言；问题解决；视觉感知、构建和整合；计划；组织技能；选择性注意；抑制控制；以及精神操纵信息的能力。在一些实施例中，本文公开的化合物选择性靶向工作记忆及其改善。在一些实施例中，本文公开的化合物选择性靶向执行表现及其改善。认知功能的量度包含被设计成测量例如以下的评估工具：(a)一般智力；(b)非言语智力；(c)成就；(d)注意力/执行功能；(e)记忆和学习；(f)视觉运动和运动功能；以及(g)语言。
认知功能的任何变化，例如随时间的推移或通过治疗，可以通过在两个或更多个时间点使用这些完善的测试中的一个或多个完善的测试并且对这些结果进行比较来监测。如本文所提及的，短语“改善认知功能”是指受试者进行象征性操作(例如，感知、记住、产生精神图像、具有思维清晰度、有意识、推理、思考或判断)的能力的积极变化。可以在两个或更多个时机(例如，测量基线认知功能的第一时机和在一段时间内(其中可能已经施用治疗)测量认知功能的第二时机)使用上述测试中的任何测试来测量积极变化。此类评估工具在本领域中是熟知的，并且包含例如如本文实例1中描述的那些评估工具。
如本文所使用的，术语“记忆”被定义为能够存储和回忆信息的脑生物过程。
如本文所使用的，术语“工作记忆”被定义为提供执行复杂的认知任务(如学习和推理)所必需的信息的临时存储和操纵的脑过程的组合。
如本文所使用的，术语“学习”是指涉及获取技能、知识和信息的脑过程。
如在本文中可互换地使用的术语“执行功能”或“执行表现”是指调节、控制和管理其它认知过程的认知过程的涵盖性术语，包含计划、工作记忆、注意力、问题解决、言语推理、抑制、精神灵活性、任务切换以及动作的启动和监测。额叶的前额叶区是必需的，但不足以实现这些功能。
关于工作记忆或执行功能使用的术语“改善(improve)”、“改善(improving)”或“改善(improvement)”或其语法变型是指关于用于测试受试者的工作记忆或执行功能的任务实现可测量的表现增加的能力。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的赋形剂”可互换地使用并且是指生理学上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。药学上可接受的载体在本领域中是熟知的。参见例如，《雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》和《美国药典：国家处方集(U.S.Pharmacopeia:National Formulary)》,宾夕法尼亚州伊斯顿的麦克出版公司(MackPublishing Company,Easton,PA)(1984)，所述文献通过引用并入本文。药学上可接受的载体的一些实例是水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、右旋糖、甘油、乙醇等，以及其组合。在许多情况下，优选在组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇，如甘露醇、山梨醇或氯化钠。药学上可接受的物质的另外的实例是润湿剂或少量的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲液，其可增强抗体的保质期或有效性。药物组合物可以通过将本文公开的化合物、抗体或其抗原结合片段与呈例如冻干粉末、浆料、水溶液或悬浮液形式的可接受的载体、赋形剂或稳定剂混合来制备(参见例如，Hardman等人(2001)《古德曼和吉尔曼治疗学的药理学基础(Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics)》,纽约州纽约市的麦格劳希尔出版社(McGraw-Hill,New York,NY)；Gennaro(2000)《雷明顿：药学科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)》,纽约州纽约市的利平科特·威廉斯&威尔金斯出版公司(Lippincott,Williams,and Wilkins,New York,NY)；Avis等人(编辑)(1993)《药物剂型：肠胃外药物(Pharmaceutical Dosage Forms:ParenteralMedications)》,纽约的马塞尔德克尔公司(Marcel Dekker,NY)；Lieberman等人(编辑)(1990)《药物剂型：片剂(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets)》,纽约的马塞尔德克尔公司；Lieberman等人(编辑)(1990)《药物剂型：分散系统(Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems)》,纽约的马塞尔德克尔公司；Weiner和Kotkoskie(2000),《赋形剂毒性和安全性(Excipient Toxicity and Safety)》,纽约州纽约市的马塞尔德克尔公司；每个文献通过引用并入本文)。
总述
本文公开了药物组合物、试剂盒和治疗方法，其包括(a)NMDA受体正变构调节剂(NMDA PAM)；(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段；以及(c)药学上可接受的载体。本文还公开了药物组合物、试剂盒和治疗方法，其包括(a)CYP46A1抑制剂；(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段；以及(c)药学上可接受的载体。
CYP46A1抑制剂
可用于本公开的组合物、试剂盒和方法中的CYP46A1抑制剂是抑制酶胆固醇24-羟化酶(也称为CYP46A1和CH24H)的化合物，所述化合物使胆固醇转化成24S-羟基胆固醇(24-HC)并且当与抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段组合施用时对于治疗或预防如本文公开的阿尔茨海默氏病表现出有益效果。CYP46A1抑制剂是本领域的技术人员已知的。因此，任何CYP46A1抑制剂可以用于本公开的组合物、试剂盒和方法。
在一些实施例中，CYP46A1抑制剂是在WO2020/243027、WO2013/054822、US9193709、WO2014/092100、US9643957、WO2014/163162、US9624184、WO2014/061676、US9296746、WO2017/065287中公开的任何化合物，所述文献中的每个文献的公开内容通过引用整体并入本文。
在一些实施例中，CYP46A1抑制剂选自由TAK-935和化合物A1-A182中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。在一些实施例中，CYP46A1抑制剂是化合物A1-A182(参见表1)中的任一种或其药学上可接受的盐。
表1
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在一些实施例中，CYP46A1抑制剂是在表1中阐述的任何单一化合物或其药学上可接受的盐。
在WO2020/243027中描述了化合物A1-A125的合成，并且在WO 2022/115620中描述了化合物A126-A182的合成。前述申请中的每个申请的公开内容通过引用整体并入本文。
NMDA受体正变构调节剂
可用于本公开的组合物、试剂盒和方法中的NMDA PAM是作为突触和/或突触外NMDA受体的调节剂并且当与抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段组合施用时对于治疗或预防如本文公开的阿尔茨海默氏病表现出有益效果的化合物。NMDA PAM是本领域的技术人员已知的。因此，任何NDMA PAM可以用于本公开的组合物、试剂盒和方法中。
在一些实施例中，NDMAPAM是神经活性类固醇。在一些实施例中，神经活性类固醇是化合物B1-B543中的任一种或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，神经活性类固醇是化合物B1-B543中的任一种(参见表2)：
表2
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在一些实施例中，所述神经活性类固醇选自由化合物B1-B140中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。在一些实施例中，所述神经活性类固醇选自由化合物B141-B149中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。在一些实施例中，所述神经活性类固醇选自由化合物B150-B245中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。在一些实施例中，所述神经活性类固醇选自由化合物B246-B272中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。在一些实施例中，所述神经活性类固醇选自由化合物B273-B349中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。在一些实施例中，所述神经活性类固醇选自由化合物B395-B432中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。在一些实施例中，所述神经活性类固醇选自由化合物B433-B443中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。在一些实施例中，所述神经活性类固醇选自由化合物B444-B451中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。在一些实施例中，所述神经活性类固醇选自由化合物B452-B477中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。在一些实施例中，所述神经活性类固醇选自由化合物B478-B530中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。在一些实施例中，所述神经活性类固醇选自由化合物B531-B543中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。
在一些实施例中，神经活性是在表2中阐述的任何单一化合物或其药学上可接受的盐。
化合物B1-B140的合成描述于WO 2013/036835，B141-B149的合成描述于WO 2015/195967中；化合物B150-B245的合成描述于WO 2014/160480中，B246-B272的合成描述于WO2017/007832中，B273-B394的合成描述于WO 2017/007840中，B395-B432的合成描述于WO2017/007836中，B433-B443的合成描述于WO 2018/009867中，B444-B451的合成描述于WO2017/193046中，B452-B477的合成描述于WO 2017/173358中，B478-B530的合成描述于WO2018/075699中，并且B531-B543的合成描述于WO 2018/064659中。前述申请中的每个申请的公开内容通过引用整体并入本文。
在一些实施例中，NMDA PAM选自由以下组成的组：9-碘菲-3-甲酸(UBP512)、6-(4-甲基戊基)萘-2-甲酸(UBP684)、4-环己基-N-(7-羟基-5-甲基-2-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯磺酰胺(GNE-9278)、2-丁基-7-((乙基(苯基)氨基)甲基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(GNE-3476)、4-(4-羟基-1-(2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-烟酰基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯(PYD-111)、4-(3-乙酰基-4-羟基-1-(2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯(PYD-106)、3-(氯苯基)(6,7-二甲氧基-1-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(CIQ)、NYX-458、plazinemdor(5-(3-氯-4-氟苯基)-7-环丙基-3-(2-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮)以及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，NMDA PAM是BP512或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，NMDA PAM是UBP684或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，NMDAPAM是GNE-9278或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，NMDA PAM是GNE-3476或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，NMDA PAM是PYD-111或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，NMDA PAM是PYD-106或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，NMDA PAM是CIQ或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，NMDA PAM是NYX-458或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，NMDA PAM是plazinemdor(5-(3-氯-4-氟苯基)-7-环丙基-3-(2-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮)或其药学上可接受的盐。
抗淀粉样蛋白β抗体
可用于本公开的组合物、试剂盒和方法中的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是抗体或其片段，所述抗体或其片段与淀粉样蛋白β结合并且当与NMDA PAM或CYP抑制剂组合施用时对于治疗或预防如本文公开的阿尔茨海默氏病表现出有益效果。任何抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段(包含在美国专利10,842,871、10,131,708、9,828,420和8,906,367以及美国专利公开2015/013155267中公开的那些，所有所述美国专利的公开内容通过引用并入本文)可以用于本文公开的药物组合物、试剂盒和方法中。
更具体地，本文公开的药物组合物、试剂盒和方法包括抗淀粉样蛋白β抗体、其抗原结合片段(或部分)、抗体的轻链、抗体的重链和这些轻链或重链的片段。本文公开的抗淀粉样蛋白β抗体和其抗原结合片段还包含缺乏重链和/或轻链信号序列的抗体以及糖基化抗体。本文公开的抗淀粉样蛋白β抗体和其抗原结合片段还包含前体抗体、非糖基化抗体及其重链和/或轻链包括信号序列的抗体。
可以使用已知技术对本文所述的抗体和其抗原结合片段进行纯化和/或分离。被“纯化”或“分离”的抗体或部分已经至少部分地从其起源来源(例如，细胞上清液；在混合物中，如文库中的抗体的混合物中；等等)的分子(例如，肽)中分离出来，并且包含通过任何其它合适的方法获得的抗体。经分离的抗体包含基本上纯的(例如，大体上纯的)抗体，以及通过化学合成、重组技术和其组合产生的抗体。
抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段可以是人。在一些实施例中，本公开的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是嵌合的。在一些实施例中，嵌合抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括嵌合IgH链和人Igκ链。在一些实施例中，嵌合抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括嵌合IgH链和人Igλ链。在一些实施例中，嵌合抗S1抗体包括人和小鼠序列。
在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括一至六个本文公开的互补决定区(CDR)。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：巴匹珠单抗、索拉珠单抗、甘特鲁单抗、克雷内珠单抗、泊奈组单抗、仑卡奈单抗(BAN2401)、阿杜那单抗和其抗原结合片段。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是巴匹珠单抗或其抗原结合片段。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是索拉珠单抗或其抗原结合片段。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是甘特鲁单抗或其抗原结合片段。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是克雷内珠单抗或其抗原结合片段。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是泊奈组单抗或其抗原结合片段。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是仑卡奈单抗(BAN2401)或其抗原结合片段。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是阿杜那单抗或其抗原结合片段。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与巴匹珠单抗、索拉珠单抗、甘特鲁单抗、克雷内珠单抗、泊奈组单抗、仑卡奈单抗(BAN2401)或阿杜那单抗中的任一种结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与巴匹珠单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与索拉珠单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与甘特鲁单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与克雷内珠单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与泊奈组单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与仑卡奈单抗(BAN2401)结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与阿杜那单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制巴匹珠单抗、索拉珠单抗、甘特鲁单抗、克雷内珠单抗、泊奈组单抗、仑卡奈单抗(BAN2401)或阿杜那单抗中的任一种与淀粉样蛋白β的结合。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制巴匹珠单抗与淀粉样蛋白β的结合。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制索拉珠单抗与淀粉样蛋白β的结合。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制甘特鲁单抗与淀粉样蛋白β的结合。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制泊奈组单抗与淀粉样蛋白β的结合。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制仑卡奈单抗(BAN2401)与淀粉样蛋白β的结合。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制阿杜那单抗与淀粉样蛋白β的结合。
在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括如通过Kabat、Chothia或IMTG命名法确定的本文公开的抗淀粉样蛋白β抗体中的任一种的6个CDR。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括巴匹珠单抗、索拉珠单抗、甘特鲁单抗、克雷内珠单抗、泊奈组单抗、仑卡奈单抗(BAN2401)、阿杜那单抗中的任一种的6个CDR。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括巴匹珠单抗的6个CDR。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括索拉珠单抗的6个CDR。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括甘特鲁单抗的6个CDR。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括克雷内珠单抗的6个CDR。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括泊奈组单抗的6个CDR。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括仑卡奈单抗(BAN2401)的6个CDR。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括阿杜那单抗的6个CDR。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:3的氨基酸序列；以及轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:4的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:5的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:6的氨基酸序列；
(b)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:11的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:12的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:13的氨基酸序列；以及轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:14的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:15的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:16的氨基酸序列；
(c)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:21的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:22的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:23的氨基酸序列；以及轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:24的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:25的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:26的氨基酸序列；
(d)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:31的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:32的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:33的氨基酸序列；以及轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:34的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:35的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:36的氨基酸序列；
(e)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:41的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:42的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:43的氨基酸序列；以及轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:44的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:45的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:46的氨基酸序列；
(f)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:51的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:52的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:53的氨基酸序列；以及轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:54的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:55的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:56的氨基酸序列；或
(g)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:61的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:62的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:63的氨基酸序列；以及轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:64的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:65的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:66的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:3的氨基酸序列；以及(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ IDNO:4的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:5的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:11的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:12的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQID NO:13的氨基酸序列；以及(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:14的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:15的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:16的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:21的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:22的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQID NO:23的氨基酸序列；以及(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:24的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:25的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:26的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:31的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:32的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQID NO:33的氨基酸序列；以及(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:34的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:35的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:36的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:41的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:42的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQID NO:43的氨基酸序列；以及(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:44的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:45的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:46的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:51的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:52的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQID NO:53的氨基酸序列；以及(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:54的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:55的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:56的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:61的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:62的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQID NO:63的氨基酸序列；以及(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:64的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:65的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:66的氨基酸序列。
在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括本文公开的抗淀粉样蛋白β抗体中的任一种的重链可变结构域(VH)和/或轻链可变结构域(VL)结构域。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括巴匹珠单抗、索拉珠单抗、甘特鲁单抗、克雷内珠单抗、泊奈组单抗、仑卡奈单抗(BAN2401)、阿杜那单抗中的任一种的VH结构域。
在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括巴匹珠单抗、索拉珠单抗、甘特鲁单抗、克雷内珠单抗、泊奈组单抗、仑卡奈单抗(BAN2401)、阿杜那单抗中的任一种的VH结构域。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括巴匹珠单抗的VH结构域。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括索拉珠单抗的VH结构域。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括甘特鲁单抗的VH结构域。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括克雷内珠单抗的VH结构域。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括泊奈组单抗的VH结构域。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括仑卡奈单抗(BAN2401)的VH结构域。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括阿杜那单抗的VH结构域。
在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括巴匹珠单抗、索拉珠单抗、甘特鲁单抗、克雷内珠单抗、泊奈组单抗、仑卡奈单抗(BAN2401)、阿杜那单抗中的任一种的VL结构域。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括巴匹珠单抗的VL结构域。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括索拉珠单抗的VL结构域。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括甘特鲁单抗的VL结构域。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括克雷内珠单抗的VL结构域。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括泊奈组单抗的VL结构域。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括仑卡奈单抗(BAN2401)的VL结构域。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括阿杜那单抗的VL结构域。
在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括巴匹珠单抗、索拉珠单抗、甘特鲁单抗、克雷内珠单抗、泊奈组单抗、仑卡奈单抗(BAN2401)、阿杜那单抗中的任一种的VH和VH结构域。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括巴匹珠单抗的VH和VL结构域。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括索拉珠单抗的VH和VL结构域。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括甘特鲁单抗的VH和VL结构域。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括克雷内珠单抗的VH和VL结构域。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括泊奈组单抗的VH和VL结构域。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括仑卡奈单抗(BAN2401)的VH和VL结构域。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括阿杜那单抗的VH和VL结构域。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括重链可变结构域(VH)，所述VH包括：(a)SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)SEQ ID NO:17的氨基酸序列；(c)SEQ ID NO:27的氨基酸序列；(d)SEQ ID NO:37的氨基酸序列；(e)SEQ ID NO:47的氨基酸序列；(f)SEQ ID NO:57的氨基酸序列；或(g)SEQ ID NO:67的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括轻链可变结构域(VL)，所述VL包括：(a)SEQ ID NO:8的氨基酸序列；(b)SEQ ID NO:18的氨基酸序列；(c)SEQ ID NO:28的氨基酸序列；(d)SEQ ID NO:38的氨基酸序列；(e)SEQ ID NO:48的氨基酸序列；(f)SEQ ID NO:58的氨基酸序列；或(g)SEQ ID NO:68的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括重链可变结构域(VH)，所述VH包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括轻链可变结构域(VL)，所述VL包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括重链可变结构域(VH)，所述VH包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列；以及轻链可变结构域(VL)，所述VL包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括重链可变结构域(VH)，所述VH包括SEQ ID NO:17的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括轻链可变结构域(VL)，所述VL包括SEQ ID NO:18的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括重链可变结构域(VH)，所述VH包括SEQ ID NO:17的氨基酸序列；以及轻链可变结构域(VL)，所述VL包括SEQ ID NO:18的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括重链可变结构域(VH)，所述VH包括SEQ ID NO:27的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括轻链可变结构域(VL)，所述VL包括SEQ ID NO:28的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括重链可变结构域(VH)，所述VH包括SEQ ID NO:27的氨基酸序列；以及轻链可变结构域(VL)，所述VL包括SEQ ID NO:28的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括重链可变结构域(VH)，所述VH包括SEQ ID NO:37的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括轻链可变结构域(VL)，所述VL包括SEQ ID NO:38的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括重链可变结构域(VH)，所述VH包括SEQ ID NO:37的氨基酸序列；以及轻链可变结构域(VL)，所述VL包括SEQ ID NO:38的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括重链可变结构域(VH)，所述VH包括SEQ ID NO:47的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括轻链可变结构域(VL)，所述VL包括SEQ ID NO:48的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括重链可变结构域(VH)，所述VH包括SEQ ID NO:47的氨基酸序列；以及轻链可变结构域(VL)，所述VL包括SEQ ID NO:48的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括重链可变结构域(VH)，所述VH包括SEQ ID NO:57的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括轻链可变结构域(VL)，所述VL包括SEQ ID NO:58的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括重链可变结构域(VH)，所述VH包括SEQ ID NO:57的氨基酸序列；以及轻链可变结构域(VL)，所述VL包括SEQ ID NO:58的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括重链可变结构域(VH)，所述VH包括SEQ ID NO:67的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括轻链可变结构域(VL)，所述VL包括SEQ ID NO:68的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括重链可变结构域(VH)，所述VH包括SEQ ID NO:67的氨基酸序列；以及轻链可变结构域(VL)，所述VL包括SEQ ID NO:68的氨基酸序列。
在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括本文公开的抗淀粉样蛋白β抗体中的任一种的重链和/或轻链。
在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括巴匹珠单抗、索拉珠单抗、甘特鲁单抗、克雷内珠单抗、泊奈组单抗、仑卡奈单抗(BAN2401)、阿杜那单抗中的任一种的重链。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括巴匹珠单抗的重链。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括索拉珠单抗的重链。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括甘特鲁单抗的重链。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括克雷内珠单抗的重链。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括泊奈组单抗的重链。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括仑卡奈单抗(BAN2401)的重链。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括阿杜那单抗的重链。
在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括巴匹珠单抗、索拉珠单抗、甘特鲁单抗、克雷内珠单抗、泊奈组单抗、仑卡奈单抗(BAN2401)、阿杜那单抗中的任一种的轻链。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括巴匹珠单抗的轻链。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括索拉珠单抗的轻链。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括甘特鲁单抗的轻链。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括克雷内珠单抗的轻链。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括泊奈组单抗的轻链。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括仑卡奈单抗(BAN2401)的轻链。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括阿杜那单抗的轻链。
在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括巴匹珠单抗、索拉珠单抗、甘特鲁单抗、克雷内珠单抗、泊奈组单抗、仑卡奈单抗(BAN2401)、阿杜那单抗中的任一种的重链和轻链。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括巴匹珠单抗的重链和轻链。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括索拉珠单抗的重链和轻链。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括甘特鲁单抗的重链和轻链。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括克雷内珠单抗的重链和轻链结构域。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括泊奈组单抗的重链和轻链。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括仑卡奈单抗(BAN2401)的重链和轻链。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括阿杜那单抗的重链和轻链结构域。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体包括重链，所述重链包括SEQ ID NO:9的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体包括轻链，所述轻链包括SEQ IDNO:10的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体包括重链，所述重链包括SEQ ID NO:9的氨基酸序列；以及轻链，所述轻链包括SEQ ID NO:10的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体包括重链，所述重链包括SEQ ID NO:19的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体包括轻链，所述轻链包括SEQ IDNO:20的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体包括重链，所述重链包括SEQ ID NO:19的氨基酸序列；以及轻链，所述轻链包括SEQ ID NO:20的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体包括重链，所述重链包括SEQ ID NO:29的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体包括轻链，所述轻链包括SEQ IDNO:30的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体包括重链，所述重链包括SEQ ID NO:29的氨基酸序列；以及轻链，所述轻链包括SEQ ID NO:30的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体包括重链，所述重链包括SEQ ID NO:39的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体包括轻链，所述轻链包括SEQ IDNO:40的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体包括重链，所述重链包括SEQ ID NO:39的氨基酸序列；以及轻链，所述轻链包括SEQ ID NO:40的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体包括重链，所述重链包括SEQ ID NO:49的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体包括轻链，所述轻链包括SEQ IDNO:50的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体包括重链，所述重链包括SEQ ID NO:49的氨基酸序列；以及轻链，所述轻链包括SEQ ID NO:50的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体包括重链，所述重链包括SEQ ID NO:59的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体包括轻链，所述轻链包括SEQ IDNO:60的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体包括重链，所述重链包括SEQ ID NO:59的氨基酸序列；以及轻链，所述轻链包括SEQ ID NO:60的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体包括重链，所述重链包括SEQ ID NO:69的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体包括轻链，所述轻链包括SEQ IDNO:70的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体包括重链，所述重链包括SEQ ID NO:69的氨基酸序列；以及轻链，所述轻链包括SEQ ID NO:70的氨基酸序列。
抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段可以包括在表3-9中阐述的互补决定区(CDR)(即，HCDR、LCDR)、VH、VL、重链或轻链序列中的任一者。表3-9提供了VH、VL和不同抗淀粉样蛋白β抗体的细节。
表3
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表4
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表5
表6
表7
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表8
表9
在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定结构域。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括人IgG1恒定区。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括人IgG2恒定区。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括人IgG3恒定区。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括人IgG4恒定区。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是人抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一些实施例中，所述抗原结合片段是单链抗体、Fv、Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、单链Fv分子(scFv)、双特异性单链Fv二聚体、双功能抗体、结构域缺失的抗体或单结构域抗体(dAb)。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体是全抗体。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体是单链抗体。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体是scFv。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体是Fab。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体是F(ab')2。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体是Fv。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体是Fd。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体是双特异性单链Fv二聚体。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体是双功能抗体。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体是单结构域抗体(dAb)。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体是双特异性抗体。
在一些实施例中，本公开的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是人的。在一些实施例中，人抗淀粉样蛋白β或其抗原结合片段包括人IgH链和人Igκ链。在一些实施例中，人抗淀粉样蛋白β或其抗原结合片段包括人IgH链和人Igλ链。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体的同型选自IgM、IgD、IgG(如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)、IgA和IgE。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体的同型选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。
在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体与选自FcγR、FcεR和FcαR的Fc受体(FcR)结合。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体与选自FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)和FcγRIII(CD16)(包含其同种型)的FcγR结合。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体的Fc区包括突变，使得其优先地与特定FcγR结合。
在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与淀粉样蛋白β斑块、实质淀粉样蛋白、脑血管淀粉样蛋白或弥漫性淀粉样蛋白β沉积物结合。
药物组合物
在一方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括化合物1或其药学上可接受的盐(也称为“活性成分”)以及药学上可接受的赋形剂。在某些实施例中，药物组合物包括有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，药物组合物包括治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，药物组合物包括预防有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，药物组合物包括约0.1-约1.0mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物组合物包括约0.1-约1.0mg的化合物1。在一些实施例中，药物组合物包括约0.1-约1.0mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物组合物包括约0.5mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物组合物包括约0.5mg的化合物1。在一些实施例中，药物组合物包括约0.5mg的化合物1的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，药物组合物包括0.1-1.0mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物组合物包括0.1-1.0mg的化合物1。在一些实施例中，药物组合物包括0.1-1.0mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物组合物包括0.5mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物组合物包括0.5mg的化合物1。在一些实施例中，药物组合物包括0.5mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物组合物包括1.0mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物组合物包括1.0mg的化合物1。在一些实施例中，药物组合物包括1.0mg的化合物1的药学上可接受的盐。
在一方面，本文中提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：(a)NMDA受体正变构调节剂；(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段；以及(c)药学上可接受的载体。在一些实施例中，药物组合物包括(a)有效量的NMDA受体正变构调节剂；(b)有效量的抗淀粉样蛋白β或其抗原结合片段；以及(c)药学上可接受的载体。在一些实施例中，药物组合物包括(a)治疗有效量的NMDA受体正变构调节剂；(b)治疗有效量的抗淀粉样蛋白β或其抗原结合片段；以及(c)药学上可接受的载体。
在一方面，本文中提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：(a)CYP46A1抑制剂；(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段；以及(c)药学上可接受的载体。在一些实施例中，药物组合物包括(a)有效量的CYP46A1；(b)有效量的抗淀粉样蛋白β或其抗原结合片段；以及(c)药学上可接受的载体。在一些实施例中，药物组合物包括(a)治疗有效量的CYP46A1；(b)治疗有效量的抗淀粉样蛋白β或其抗原结合片段；以及(c)药学上可接受的载体。
本文提供的药物组合物可以通过多种途径施用，包含但不限于口服(肠内)施用、肠胃外(通过注射)施用、经直肠施用、经皮施用、皮内施用、鞘内施用、皮下(SC)施用、静脉内(IV)施用、肌内(IM)施用和鼻内施用。在一些实施例中，将化合物或药物组合物口服施用于受试者。在一些实施例中，将化合物或药物组合物肠胃外施用于受试者。在一些实施例中，将化合物或药物组合物经直肠施用于受试者。在一些实施例中，将化合物或药物组合物经皮施用于受试者。在一些实施例中，将化合物或药物组合物皮内施用于受试者。在一些实施例中，将化合物或药物组合物鞘内施用于受试者。在一些实施例中，将化合物或药物组合物皮下施用于受试者。在一些实施例中，将化合物或药物组合物静脉内施用于受试者。在一些实施例中，将化合物或药物组合物肌内施用于受试者。在一些实施例中，将化合物或药物组合物鼻内施用于受试者。
通常，本文提供的化合物(即，化合物1、CYP46A1抑制剂、NMDA PAM以及抗淀粉样蛋白β或其抗原结合片段)以有效量施用。实际施用的化合物的量通常将由医师根据相关情况来确定，所述相关情况包含待治疗的病状；所选择的施用途径；所施用的实际化合物；个体患者的年龄、体重和应答；患者症状的严重程度等。
可以使用各种给药方法进一步递送本发明的药物组合物。例如，在某些实施例中，药物组合物可以以团注的形式给予，例如以便将血液中的化合物的浓度提高至有效水平。团注剂量的放置取决于遍及全身所期望的活性成分的全身水平，例如，肌内或皮下团注剂量允许活性成分缓慢释放，而直接递送至静脉(例如，通过IV滴注)的团注允许快得多的递送，这快速地将血液中的活性成分的浓度提高至有效水平。在其它实施例中，药物组合物可以以连续输注的形式施用，例如，通过IV滴注，以提供活性成分在受试者体内的稳态浓度的维持。此外，在仍又其它实施例中，药物组合物可以首先以团注剂量施用，随后连续输注。
用于口服施用的组合物可以采取散装液体溶液或悬浮液或散装粉末的形式。然而，更常见地，组合物以单位剂型存在，以便于精确给药。术语“单位剂型”是指适合作为用于人受试者和其它哺乳动物的单一剂量的物理上离散的单位，每个单位包含预定量的经计算以产生所希望的治疗效果的活性材料，连同适合的药物赋形剂。典型的单位剂型包含液体组合物的预填充的、预先测量的安瓿或注射器，或在固体组合物的情况下丸剂、片剂、胶囊等。在此类组合物中，化合物通常是次要组分(约0.1重量％至约50重量％或优选地约1重量％至约40重量％)，其中其余部分是有助于形成所期望的给药形式的各种媒剂或赋形剂和加工助剂。上述用于口服施用、可注射或可局部施用的组合物的组分仅仅是代表性的。在《雷明顿药物科学》,第17版,1985,宾夕法尼亚州伊斯顿的麦克出版公司的第8部分中阐述了其它材料以及加工技术等。
组合物可以呈缓释形式或来自缓释药物递送系统。代表性缓释材料的描述可以在《雷明顿药物科学》中找到。
本发明还涉及本公开的化合物(即，化合物1、CYP46A1抑制剂和NMDA PAM)的药学上可接受的酸加成盐。可以用于制备药学上可接受的盐的酸是形成无毒酸加成盐的酸，即含有药理学上可接受的阴离子的盐，如盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐等。
当用于预防CNS病症的发作时，通常根据建议并在医师的监督下，将本文提供的化合物以本文所述的剂量水平施用于有发展为所述病状的风险的受试者。有发展为特定病状的风险的受试者通常包含具有所述病状的家族史的受试者，或已经通过基因测试或筛选鉴定为特别易于发展为所述病状的受试者。
试剂盒
在一方面，本文中提供了一种试剂盒，所述试剂盒包括包含如本文公开的NMDA受体正变构调节剂的组合物；包括如本文公开的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物；以及包装插页。在一些实施例中，本文中提供了一种试剂盒，所述试剂盒包括第一容器、第二容器和包装插页，其中所述第一容器包括包含如本文公开的NMDA受体正变构调节剂的组合物；所述第二容器包括包含如本文公开的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物；并且所述包装插页包括用于治疗或预防受试者的阿尔茨海默氏病的说明书。应当理解，试剂盒可以包括一种不同组合物、或两种或更多种不同组合物，其中第一组合物包括NMDA PAM并且第二组合物包括抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
应当理解，NMDA PAM组合物和抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段组合物可以独立地具有任何剂型。例如，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段组合物可以是液体剂型，而NMDA PAM组合物可以是固体剂型。
在一方面，本文中提供了一种试剂盒，所述试剂盒包括包含如本文公开的CYP46A1抑制剂的组合物；包括如本文公开的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物；以及包装插页。在一些实施例中，本文中提供了一种试剂盒，所述试剂盒包括第一容器、第二容器和包装插页，其中所述第一容器包括包含如本文公开的CYP46A1抑制剂的组合物；所述第二容器包括包含如本文公开的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物；并且所述包装插页包括用于治疗或预防受试者的阿尔茨海默氏病的说明书。应当理解，试剂盒可以包括一种不同组合物、或两种或更多种不同组合物，其中第一组合物包括CYP46A1抑制剂；并且第二组合物包括抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
应当理解，CYP46A1抑制剂组合物和抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段组合物可以独立地具有任何剂型。例如，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段组合物可以是液体剂型，而CYP46A1抑制剂组合物可以是固体剂型。
应当理解，包装插页含有用于治疗本文公开的病状中的任何病状的说明书。在一些实施例中，说明书用于治疗阿尔茨海默氏病。在一些实施例中，说明书用于预防阿尔茨海默氏病。在一些实施例中，说明书用于治疗患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍。在一些实施例中，说明书用于预防阿尔茨海默氏病。在一些实施例中，说明书用于预防患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍。在一些实施例中，说明书用于治疗由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍。在一些实施例中，说明书用于预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍。在一些实施例中，说明书用于治疗由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的轻度认知障碍。在一些实施例中，说明书用于预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的轻度认知障碍。在一些实施例中，说明书用于改善患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知。在一些实施例中，说明书用于减缓由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知下降。在一些实施例中，说明书用于减少患有阿尔茨海默病的受试者的脑中的淀粉样蛋白β斑块。在一些实施例中，说明书用于减少患有阿尔茨海默氏病的受试者的脑中的淀粉样蛋白β斑块的沉积。在一些实施例中，说明书用于治疗与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)。在一些实施例中，说明书用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的执行功能。在一些实施例中，说明书用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的工作记忆。在一些实施例中，说明书用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习。在一些实施例中，说明书用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习和工作记忆。在一些实施例中，说明书用于治疗与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆。在一些实施例中，说明书用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的执行功能。在一些实施例中，说明书用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的工作记忆。在一些实施例中，说明书用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的学习。在一些实施例中，说明书用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的学习和工作记忆。
在一些实施例中，试剂盒包括用于同时施用抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段以及NMDA PAM的说明书。在一些实施例中，试剂盒包括用于依次施用抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段以及NMDA PAM的说明书。在一些实施例中，试剂盒包括用于分开施用抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段以及NMDA PAM的说明书。在一些实施例中，试剂盒包括用于在NMDA PAM之前施用抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的说明书。在一些实施例中，试剂盒包括用于在抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段之前施用NMDA PAM的说明书。在一些实施例中，试剂盒包括用于以相同频率施用抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段以及NMDA PAM的说明书。在一些实施例中，试剂盒包括用于以不同频率施用抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段以及NMDA PAM的说明书。
在一些实施例中，试剂盒包括用于同时施用抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段以及CYP46A1抑制剂的说明书。在一些实施例中，试剂盒包括用于依次施用抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段以及CYP46A1抑制剂的说明书。在一些实施例中，试剂盒包括用于分开施用抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段以及CYP46A1抑制剂的说明书。在一些实施例中，试剂盒包括用于在CYP46A1抑制剂之前施用抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的说明书。在一些实施例中，该试剂盒包括在抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段之前给予CYP46A1抑制剂的说明书。在一些实施例中，试剂盒包括用于以相同频率施用抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段以及CYP46A1抑制剂的说明书。在一些实施例中，试剂盒包括用于以不同频率施用抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段以及CYP46A1抑制剂的说明书。
本公开的试剂盒可以处于任何合适的包装中。合适的包装包含但不限于小瓶、瓶、安瓿瓶、罐、注射器、软包装(例如，密封的Mylar或塑料袋)等。试剂盒可以任选地提供如缓冲液等另外的组分和解释信息。
第一容器和第二容器可以具有相同或不同的形状(例如，小瓶、注射器和瓶)和/或材料(例如，塑料或玻璃)。试剂盒可以进一步包括可以用于施用药物的其它材料，如稀释剂、过滤器、IV袋和管线、针和注射器。
在一些实施例中，本发明提供了包括本文所述的试剂盒的内容物的制品。
治疗方法和用途
本文公开的化合物、药物组合物和试剂盒可用于治疗或预防阿尔茨海默氏病。
阿尔茨海默氏病(AD)包含痴呆，其主要通过临床诊断来鉴定并且通过疾病的标志物来建立。它是具有某些操作上定义的疾病进展阶段的连续体。AD病理学在临床症状发作之前开始。例如，淀粉样蛋白斑块(AD病理学的一种标志物)在AD痴呆发作之前形成10-20年。目前公认的AD阶段包含临床前、前驱症状、轻度、中度和重度。基于症状的严重程度和AD进展的量度，这些阶段可以进一步被分成子类别。
本领域的技术人员将认识到，在特定的临床环境中，患者组之间的差异可能并不明显。尽管如此，临床疾病阶段可以通过测量各种特性或标志物以及这些特性或标志物随时间的推移的变化来表征，如淀粉样蛋白β累积(CSF/PET)、突触功能障碍(FDG-PET/fMRI)、tau介导的神经元损伤(CSF)、脑结构(体积MRI)、认知和临床功能。Clifford Jack等人《柳叶刀神经病学(Lancet.Neurol.)》2010年1月；9(1):119。
针对所有痴呆的当前核心临床标准(称为NINCDS-ADRDA标准)(McKhann G M,V.由于阿尔茨海默氏病引起的痴呆的诊断：来自美国国家衰老研究所-阿尔茨海默协会关于阿尔茨海默氏病的诊断指南工作组的建议(diagnosis of dementia due to Alzheimer'sdisease:Recommendations from the National Inst.on Aging-Alzheimer'sAssociation workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease.)《阿尔茨海默病和痴呆(Alzheimer's&Dementia)》7(2011)263-269)在本领域中是已知的，并且可以用于实践本发明。它们包含认知或行为障碍，涉及获取和记忆新信息的能力受损、复杂任务的推理和处理受损、视觉空间能力受损、语言功能(讲话、阅读、书写)受损以及性格、行为或举止的变化。同上。目前，阿尔茨海默氏病是使用核心标准诊断的，并且其特征通常在于具有在数月至数年内逐渐发作，而在数小时或数天内没有突然发作(隐匿发作)的症状。根据在阿尔茨海默氏病受试者中的报告或观察，阿尔茨海默氏病受试者通常具有明确的认知恶化史。同上。随着关于AD的新信息变得可用，其它诊断分类系统也有所发展。这些系统包含用于AD诊断的国际工作组(IWG)新研究标准(Dubois B等人《柳叶刀神经病学》2007；6(8):734-736)；IWG研究标准(Dubois等人《柳叶刀神经病学》2010；9(11):1118-27)；NIA/AA标准(Jack C R等人《阿尔茨海默病性痴呆(Alzheimer's Dement)》2011；7(3):257-62)；以及DSM-5标准(美国精神病学会(American Psychiatric Association),DSM-5,2013)。这些分类系统还可以用于根据本发明的方法诊断AD受试者进行治疗。
在本文的方法中提及的患有阿尔茨海默氏病的受试者包含但不限于患有临床前、前驱症状、轻度、中度或重度阿尔茨海默氏病的患者。
需要治疗的患有阿尔茨海默氏病的受试者的范围为从具有淀粉样蛋白病变和早期神经元变性的受试者至具有广泛神经变性和不可逆神经元损失并伴有进行性认知和功能障碍的受试者至患有痴呆的受试者。患有临床前阿尔茨海默氏病的受试者可以通过具有或不具有记忆主诉和新出现的情节记忆和执行功能缺陷的无症状阶段来鉴定。该阶段的特征通常在于阿尔茨海默氏病的体内分子生物标志物的出现但没有临床症状。
前驱症状阿尔茨海默氏病患者是痴呆前期，所述痴呆前期的主要特征在于认知缺陷和新出现的功能障碍，伴有疾病进展。前驱症状AD患者通常具有介于24-30(包含端点)之间的MMSE评分、自发性记忆主诉、定义为FCSRT上的自由回忆评分≤27的客观记忆丧失、0.5的总体CDR评分、在其它认知领域中不存在显著水平的障碍以及基本上保持日常生活活动并且不存在痴呆。
患有轻度AD的患者的MMSE评分通常介于20-26(包含端点)之间、总体CDR为0.5或1.0，并且符合美国国家衰老研究所-阿尔茨海默协会针对可能的AD的核心临床标准(参见第22节)。
基于临床症状进行AD诊断，轻度阶段AD患者将表现出显著的工作行为、健忘、情绪波动和注意力紊乱。中度阶段AD患者将表现出认知缺陷、日常活动受限、定向障碍、失用症、失认症、失语症和行为异常。严重阶段AD患者的特征在于独立性丧失、记忆和言语衰退以及失禁。
在一些实施例中，本公开提供了如通过18F-AV-45PET扫描评估的呈淀粉样蛋白阳性的早期患者的治疗。患者可以针对头痛、意识模糊、步态困难或视觉障碍呈无症状，或仅表现出暂时性头痛、意识模糊、步态困难或视觉障碍症状。患者可能是或可能不是如通过ApoE基因分型确定的ApoE4携带者。在其它实施例中，本公开提供了对患有可能是受试者的认知障碍的促成原因的任何医学或神经学病状(除了AD之外)的患者的治疗，所述病状如中风或其它脑血管病状、其它神经变性疾病、临床上显著的精神病病史、急性或亚急性微出血或大出血、既往大出血或表面性铁尘肺，但是甚至这些患者可以在由合格的临床医生筛选和选择之后进行治疗。
因此，在一方面，本文中提供了一种治疗与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1
或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文中提供了一种治疗与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1。在一些实施例中，本文中提供了一种治疗与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，将化合物1每天施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐每天施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐以0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐以3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1是口服施用的。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐是口服施用的。
在一方面，本文中提供了一种治疗与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文中提供了一种治疗与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1。在一些实施例中，本文中提供了一种治疗与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，将化合物1每天施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐每天施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐以0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐以3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1是口服施用的。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐是口服施用的。
在另一方面，本文中提供了一种治疗由受试者的阿尔茨海默氏病引起的轻度认知障碍(MCI)的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文中提供了一种治疗由受试者的阿尔茨海默氏病引起的轻度认知障碍(MCI)的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1。在一些实施例中，本文中提供了一种治疗由受试者的阿尔茨海默氏病引起的轻度认知障碍(MCI)的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，将化合物1每天施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐每天施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐以0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐以3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1是口服施用的。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐是口服施用的。
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在另一方面，本文中提供了一种改善患有由阿尔茨海默氏病引起的轻度痴呆的受试者的学习的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文中提供了一种改善患有由阿尔茨海默氏病引起的轻度痴呆的受试者的学习的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1。在一些实施例中，本文中提供了一种改善患有由阿尔茨海默氏病引起的轻度痴呆的受试者的学习的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，将化合物1每天施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐每天施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐以0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐以3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1是口服施用的。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐是口服施用的。
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在另一方面，本文中提供了一种改善患有轻度痴呆的阿尔茨海默氏病受试者的学习的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文中提供了一种改善患有轻度痴呆的阿尔茨海默氏病受试者的学习的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1。在一些实施例中，本文中提供了一种改善患有轻度痴呆的阿尔茨海默氏病受试者的学习的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，将化合物1每天施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐每天施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐以0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐以3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1是口服施用的。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐是口服施用的。
在一方面，本文中提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习和工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文中提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习和工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1。在一些实施例中，本文中提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习和工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，将化合物1每天施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐每天施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐以0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐以3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1是口服施用的。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐是口服施用的。
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在另一方面，本文中提供了一种改善患有轻度痴呆的阿尔茨海默氏病受试者的学习和工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文中提供了一种改善患有轻度痴呆的阿尔茨海默氏病受试者的学习和工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1。在一些实施例中，本文中提供了一种改善患有轻度痴呆的阿尔茨海默氏病受试者的学习和工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，将化合物1每天施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐每天施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以0.3-6mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐以0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1以3mg/天的剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，将化合物1的药学上可接受的盐以3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1是口服施用的。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐是口服施用的。
在一方面，本文中提供了一种化合物1或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的药物。在一些实施例中，本文中提供了一种化合物1的用途，其用于制备用于治疗与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的药物。在一些实施例中，本文中提供了一种化合物1的药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的药物。在一些实施例中，化合物1用于每天施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于每天施用于受试者。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐用于以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1用于以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐用于以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1用于以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐用于以0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1用于以0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于以0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐用于以3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1用于以3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于以3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，药物包括约0.1-约1.0mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约0.1-约1.0mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括约0.1-约1.0mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约0.5mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约0.5mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括约0.5mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约1.0mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约1.0mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括约1.0mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括0.1-1.0mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括0.1-1.0mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括0.1-1.0mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括0.5mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括0.5mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括0.5mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括1.0mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括1.0mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括1.0mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，化合物1用于口服施用。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于口服施用。
在一些实施例中，本文中提供了一种化合物1或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的药物。在一些实施例中，本文中提供了一种化合物1的用途，其用于制备用于治疗与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的药物。在一些实施例中，本文中提供了一种化合物1的药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的药物。在一些实施例中，化合物1用于每天施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于每天施用于受试者。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐用于以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1用于以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐用于以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1用于以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐用于以0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1用于以0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于以0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐用于以3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1用于以3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于以3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，药物包括约0.1-约1.0mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约0.1-约1.0mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括约0.1-约1.0mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约0.5mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约0.5mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括约0.5mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约1.0mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约1.0mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括约1.0mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括0.1-1.0mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括0.1-1.0mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括0.1-1.0mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括0.5mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括0.5mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括0.5mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括1.0mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括1.0mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括1.0mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，化合物1用于口服施用。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于口服施用。
在一方面，本文中提供了一种化合物1或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗由受试者的阿尔茨海默氏病引起的轻度认知障碍(MCI)的药物。在一些实施例中，本文中提供了一种化合物1的用途，其用于制备用于治疗由受试者的阿尔茨海默氏病引起的轻度认知障碍(MCI)的药物。在一些实施例中，本文中提供了一种化合物1的药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗由受试者的阿尔茨海默氏病引起的轻度认知障碍(MCI)的药物。在一些实施例中，化合物1用于每天施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于每天施用于受试者。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐用于以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1用于以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐用于以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1用于以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐用于以0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1用于以0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于以0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐用于以3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1用于以3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于以3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，药物包括约0.1-约1.0mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约0.1-约1.0mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括约0.1-约1.0mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约0.5mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约0.5mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括约0.5mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约1.0mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约1.0mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括约1.0mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括0.1-1.0mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括0.1-1.0mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括0.1-1.0mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括0.5mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括0.5mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括0.5mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括1.0mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括1.0mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括1.0mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，化合物1用于口服施用。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于口服施用。
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在一方面，本文中提供了一种化合物1或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗患有阿尔茨海默氏病的受试者的轻度痴呆的药物。在一些实施例中，本文中提供了一种化合物1的用途，其用于制备用于治疗患有阿尔茨海默氏病的受试者的轻度痴呆的药物。在一些实施例中，本文中提供了一种化合物1的药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗患有阿尔茨海默氏病的受试者的轻度痴呆的药物。在一些实施例中，化合物1用于每天施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于每天施用于受试者。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐用于以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1用于以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐用于以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1用于以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐用于以0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1用于以0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于以0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐用于以3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1用于以3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于以3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，药物包括约0.1-约1.0mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约0.1-约1.0mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括约0.1-约1.0mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约0.5mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约0.5mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括约0.5mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约1.0mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约1.0mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括约1.0mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括0.1-1.0mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括0.1-1.0mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括0.1-1.0mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括0.5mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括0.5mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括0.5mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括1.0mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括1.0mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括1.0mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，化合物1用于口服施用。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于口服施用。
在一方面，本文中提供了一种化合物1或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的执行功能的药物。在一些实施例中，本文中提供了一种化合物1的用途，其用于制备用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的执行功能的药物。在一些实施例中，本文中提供了一种化合物1的药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的执行功能的药物。在一些实施例中，化合物1用于每天施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于每天施用于受试者。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐用于以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1用于以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐用于以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1用于以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐用于以0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1用于以0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于以0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐用于以3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1用于以3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于以3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，药物包括约0.1-约1.0mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约0.1-约1.0mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括约0.1-约1.0mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约0.5mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约0.5mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括约0.5mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约1.0mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约1.0mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括约1.0mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括0.1-1.0mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括0.1-1.0mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括0.1-1.0mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括0.5mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括0.5mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括0.5mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括1.0mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括1.0mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括1.0mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，化合物1用于口服施用。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于口服施用。
在一方面，本文中提供了一种化合物1或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的执行功能的药物。在一些实施例中，本文中提供了一种化合物1的用途，其用于制备用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的执行功能的药物。在一些实施例中，本文中提供了一种化合物1的药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的执行功能的药物。在一些实施例中，化合物1用于每天施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于每天施用于受试者。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐用于以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1用于以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐用于以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1用于以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐用于以0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1用于以0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于以0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐用于以3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1用于以3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于以3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，药物包括约0.1-约1.0mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约0.1-约1.0mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括约0.1-约1.0mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约0.5mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约0.5mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括约0.5mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约1.0mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括约1.0mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括约1.0mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括0.1-1.0mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括0.1-1.0mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括0.1-1.0mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括0.5mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括0.5mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括0.5mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括1.0mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物包括1.0mg的化合物1。在一些实施例中，药物包括1.0mg的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，化合物1用于口服施用。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于口服施用。
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在一方面，本文中提供了一种用于改善患有轻度痴呆的阿尔茨海默氏病受试者的学习和工作记忆的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文中提供了一种用于改善患有轻度痴呆的阿尔茨海默氏病受试者的学习和工作记忆的化合物1。在一些实施例中，本文中提供了一种用于改善患有轻度痴呆的阿尔茨海默氏病受试者的学习和工作记忆的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施例中，化合物1用于每天施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于每天施用于受试者。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐用于以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1用于以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于以约0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐用于以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1用于以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于以约3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐用于以0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1用于以0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于以0.3-6mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐用于以3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1用于以3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于以3mg/天的剂量施用于受试者。在一些实施例中，化合物1用于口服施用。在一些实施例中，化合物1的药学上可接受的盐用于口服施用。
在一方面，本公开提供了一种用于治疗或预防阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，本公开提供了提供了一种用于治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在另一个实施例中，本公开提供了一种用于预防阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种用于治疗或预防患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，本公开提供了一种用于预防患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种用于治疗或预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，本公开提供了一种用于预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一些实施例中，所述认知障碍是轻度认知障碍。
在一方面，本公开提供了一种用于改善患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种用于减缓由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知下降的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种用于减少受试者的脑中的淀粉样蛋白β斑块累积的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种用于减少患有阿尔茨海默氏病的受试者的脑中的淀粉样蛋白β斑块的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种用于减少患有阿尔茨海默氏病的受试者的脑中的淀粉样蛋白β斑块沉积的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种治疗包含与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的执行功能的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习和工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种治疗与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的执行功能的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的学习的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的学习和工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一些实施例中，所述NMDA受体正变构调节剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是同时施用的。在一些实施例中，所述NMDA受体正变构调节剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是依次施用的。在一些实施例中，所述NMDA受体正变构调节剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是分开施用的。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是在所述NMDA受体正变构调节剂之前施用的。在一些实施例中，所述NMDA受体正变构调节剂是在所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段之前施用的。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与所述NMDA受体正变构调节剂的施用频率是相同的。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与所述NMDA受体正变构调节剂的施用频率是不同的。
在一方面，本公开提供了一种用于治疗或预防阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，本公开提供了一种用于预防阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种用于治疗或预防患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，本公开提供了一种用于预防患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种用于治疗或预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，本公开提供了一种用于预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一些实施例中，所述认知障碍是轻度认知障碍。
在一方面，本公开提供了一种用于改善患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种用于减缓由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知下降的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种用于减少受试者的脑中的淀粉样蛋白β斑块累积的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种用于减少患有阿尔茨海默氏病的受试者的脑中的淀粉样蛋白β斑块的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种用于减少患有阿尔茨海默氏病的受试者的脑中的淀粉样蛋白β斑块沉积的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种治疗与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的执行功能的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习和工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种治疗与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的执行功能的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的学习的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一方面，本公开提供了一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的学习和工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一些实施例中，所述CYP46A1抑制剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是同时施用的。在一些实施例中，所述CYP46A1抑制剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是依次施用的。在一些实施例中，所述CYP46A1抑制剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是分开施用的。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是在所述CYP46A1抑制剂之前施用的。在一些实施例中，所述CYP46A1抑制剂是在所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段之前施用的。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与所述CYP46A1抑制剂的施用频率是相同的。在一些实施例中，所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与所述CYP46A1抑制剂的施用频率是不同的。
在一方面，本公开提供了(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于治疗或预防阿尔茨海默氏病。在一些实施例中，本公开提供了(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于治疗阿尔茨海默氏病。在另一个实施例中，本公开提供了(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于预防阿尔茨海默氏病。
在一方面，本公开提供了(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于治疗或预防患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍。在一些实施例中，本公开提供了(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于治疗患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍。在一些实施例中，本公开提供了(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于预防患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍。
在一方面，本公开提供了(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于治疗或预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍。在一些实施例中，本公开提供了(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于治疗由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍。在一些实施例中，本公开提供了(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍。
在一些实施例中，所述认知障碍是轻度认知障碍。
在一方面，本公开提供了(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于改善患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知。
在一方面，本公开提供了(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于减缓由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知下降。
在一方面，本公开提供了(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于减少受试者的脑中的淀粉样蛋白β斑块累积。
在一方面，本公开提供了(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于减少患有阿尔茨海默氏病的受试者的脑中的淀粉样蛋白β斑块。
在一方面，本公开提供了(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于减少患有阿尔茨海默氏病的受试者的脑中的淀粉样蛋白β斑块沉积。
在一方面，本公开提供了用于治疗或预防阿尔茨海默氏病的(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其包括向有需要的受试者施用。在一些实施例中，本公开提供了(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于治疗阿尔茨海默氏病。在一些实施例中，本公开提供了(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于预防阿尔茨海默氏病。
在一方面，本公开提供了(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于治疗或预防患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍。在一些实施例中，本公开提供了(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于治疗患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍。在一些实施例中，本公开提供了(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于预防患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍。
在一方面，本公开提供了(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于治疗或预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍。在一些实施例中，本公开提供了(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于治疗由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍。在一些实施例中，本公开提供了(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍。
在一些实施例中，所述认知障碍是轻度认知障碍。
在一方面，本公开提供了(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于改善患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知。
在一方面，本公开提供了(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于减缓由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知下降。
在一方面，本公开提供了(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于减少受试者的脑中的淀粉样蛋白β斑块累积。
在一方面，本公开提供了(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于减少患有阿尔茨海默氏病的受试者的脑中的淀粉样蛋白β斑块。
在一方面，本公开提供了(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于减少患有阿尔茨海默氏病的受试者的脑中的淀粉样蛋白β斑块沉积。
在一方面，本公开提供了一种(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于治疗或预防阿尔茨海默氏病的药物。在一些实施例中，本公开提供了一种(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于治疗阿尔茨海默氏病的药物。在另一个实施例中，本公开提供了一种(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于预防阿尔茨海默氏病的药物。
在一方面，本公开提供了一种(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于治疗或预防患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍的药物。在一些实施例中，本公开提供了一种(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于治疗患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍的药物。在一些实施例中，本公开提供了一种(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于预防患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍的药物。
在一方面，本公开提供了一种(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于治疗或预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍的药物。在一些实施例中，本公开提供了一种(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于治疗由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍的药物。在一些实施例中，本公开提供了一种(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍的药物。
在一些实施例中，所述认知障碍是轻度认知障碍。
在一方面，本公开提供了一种(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于改善患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知的药物。
在一方面，本公开提供了一种(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于减缓由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知下降的药物。
在一方面，本公开提供了一种(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于减少受试者的脑中的淀粉样蛋白β斑块累积的药物。
在一方面，本公开提供了一种(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于减少患有阿尔茨海默氏病的受试者的脑中的淀粉样蛋白β斑块的药物。
在一方面，本公开提供了一种(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于减少患有阿尔茨海默氏病的受试者的脑中的淀粉样蛋白β斑块沉积的药物。
在一方面，本公开提供了一种(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于治疗或预防阿尔茨海默氏病的药物，其包括向有需要的受试者施用。在一些实施例中，本公开提供了一种(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于治疗阿尔茨海默氏病的药物。在一些实施例中，本公开提供了一种(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于预防阿尔茨海默氏病的药物。
在一方面，本公开提供了一种(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于治疗或预防患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍的药物。在一些实施例中，本公开提供了一种(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于治疗患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍的药物。在一些实施例中，本公开提供了一种(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于预防患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍的药物。
在一方面，本公开提供了一种(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于治疗或预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍的药物。在一些实施例中，本公开提供了一种(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于治疗由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍的药物。在一些实施例中，本公开提供了一种(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍的药物。
在一些实施例中，所述认知障碍是轻度认知障碍。
在一方面，本公开提供了一种(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于改善患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知的药物。
在一方面，本公开提供了一种(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于减缓由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知下降的药物。
在一方面，本公开提供了一种(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于减少受试者的脑中的淀粉样蛋白β斑块累积的药物。
在一方面，本公开提供了一种(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于减少患有阿尔茨海默氏病的受试者的脑中的淀粉样蛋白β斑块的药物。
在一方面，本公开提供了一种(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于减少患有阿尔茨海默氏病的受试者的脑中的淀粉样蛋白β斑块沉积的药物。
变化和修改
在不脱离本发明的精神和范围的情况下，本文描述的内容的变化、修改和其它实施方案对于本领域的普通技术人员来说将是显而易见的。因此，本发明不限于前述描述或以下实例。
例示
现在概括地描述本发明的各方面，通过参考以下实例，将更容易地理解这些方面，所述实例仅出于说明本发明的某些特征和实施例的目的而被包含在内并且不旨在是限制性的。
实例1：化合物1对由于阿尔茨海默氏病引起的轻度认知障碍的作用
在开放标签研究中，在50至80岁的患有MCI或由于AD引起的轻度痴呆的参与者中，评估化合物1的安全性和耐受性及其对患有由于阿尔茨海默氏病引起的轻度认知障碍(AD-MCI)的患者的认知、神经精神和运动症状的影响。要求患者满足AD-MCI(NIH关于衰老-阿尔茨海默氏病协会2011年诊断指南(NIH on Aging-Alzheimer's Association2011diagnostic guidelines))或轻度痴呆的标准，并且在蒙特利尔认知评估(MoCA)中评分为15-24。
该研究包括2周筛选期、1周基线期、2周开放标签治疗期和2周随访期。在早上向患者施用3mg的化合物1，每天一次，持续14天(图1)。在1周治疗前基线期期间，患者使用一系列综合测试进行重复的认知测试，以建立跨多个认知功能领域的稳健认知基线。
筛选59名患者，并且在研究中纳入26名患者。大多数筛选失败不满足MoCA的入选标准(要求评分为15-24)，评分过高(11)或过低(2/11)。研究群体代表在美国患有MCI或由于AD引起的轻度痴呆的患者。AD患者在跨言语和视觉模态的学习和记忆方面表现出相对较大的障碍。参见图2-4。
纳入研究的26名受试者的基线特性如下：
/>
在第1天开始并且持续到第14天，参与者根据营养信息手册中提供的指南在开始含有大约30g的脂肪的膳食之后1小时内在早上每天一次自我施用3.0mg的化合物1(作为六个0.5mg口服片剂)。
受试者的关键入选标准如下：
●在筛选时年龄介于50岁与80岁之间，包含端值
●在筛选时满足MCI或由于AD引起的轻度痴呆的以下标准：
●参与者或他/她的研究伙伴报告的记忆主诉
●CDR评分为0.5至1.0(包含端值)，其中记忆盒评分≥0.5
●在研究者看来，基本上保持日常生活活动
●在基线期之前的2年内获得的脑MRI报告，所述报告与AD-MCI的诊断一致，其中没有可以解释观察到的认知障碍的非AD病理学的临床显著发现
●在筛选时在MoCA中评分为15至24(包含端值)
●所估计的发病前IQ≥85(如通过在筛选时进行的发病前功能测试所评估的)
受试者的关键排除标准如下：
●患有可能导致参与者的认知障碍或认知下降史的任何医学或神经学病状(除了AD之外)；
●具有脑部外科手术史、深度脑部刺激、引起意识丧失超过30分钟的严重头部损伤或由于脑损伤引起的住院治疗；
●具有可能会对AD的初步临床诊断提出质疑的临床上显著的颅内异常(例如，中风、出血、占位性病变或其它非AD病理学)的病史、存在和/或当前证据；
●根据波士顿标准，具有可能的或很可能的脑淀粉样蛋白血管病的病史；
●具有用抗淀粉样蛋白疗法(包含生物制剂)进行治疗的病史，但随后的MRI显示不存在淀粉样蛋白相关的成像异常；
●具有排除在筛选期间需要进行MRI的参与者中根据成像设施处的标准操作程序(例如，体内的铁磁金属、幽闭恐怖症)经历MRI的病状；
●接受如方案中概述的任何禁用药物，包含对NMDA受体具有已知作用的药物。
该研究的主要目的是评估(1)治疗期出现的不良事件(TEAE)的发生率。
该研究的次要目的是评估：
在生命体征测量、临床实验室分析物、心电图(ECG)和在哥伦比亚自杀严重度评定量表(C-SSRS)上的应答中有临床上显著变化的参与者百分比。
该研究的另外的目的是评估以下各项：
●如通过周期性PK取样评估的在施用多剂量后化合物1的PK特征
●关于执行功能测试相对于基线的变化
●关于学习和记忆测试相对于基线的变化
●言语识别记忆
●配对联想学习
●模式识别记忆
●空间广度
●关于社会认知测试相对于基线的变化
●情绪识别任务
●情绪偏向任务
●关于精神运动功能测试相对于基线的变化
●关于评估神经精神症状相对于基线的变化
●关于蒙特利尔认知评估表现相对于基线的变化
●关于临床总体印象-严重程度评分相对于基线的变化
●关于临床总体印象-改善量表的总体评分
●关于阿姆斯特丹日常生活仪器活动相对于基线的变化
●关于探索性外周生物标志物相对于基线的变化
●淀粉样蛋白PET扫描
执行功能测试包含(1)多任务测试(MTT)，其评估受试者管理冲突信息的能力；(2)剑桥一触式长袜(OTS)，其评估受试者计划、掌握和操作信息以解决难题的能力；(3)空间工作记忆(SWM)，其评估受试者的发展程度并且使用策略来找到隐藏信息；(4)数字符号替换任务(DSST)，其评估受试者如何能够有效地完成苛刻的任务(每天测量)；以及(5)双背测试(Two-Back Test，NBX)，其询问符号是否与两个符号之前示出的符号相同。
学习和记忆测试包含配对联想学习(PAL)，其评估受试者记忆隐藏物体的位置的能力；模式识别记忆(PRM)，其评估受试者记忆模式的能力；以及言语识别记忆(PRM)，其评估受试者存储和检索言语信息的能力。
注意和精神运动表现测试包含反应时间(RTI)，其评估受试者可以对刺激的反应速度(每周测量)；精神运动警觉性任务(PVT)，其评估受试者对刺激的反应速度(每天测量)。
社交认知测试包含情绪识别任务(ERT)和情绪偏向任务(EBT)，所述ERT评估受试者能够在一系列情绪中进行区分的速度和准确度，所述EBT评估受试者能够鉴定“模糊”情绪的速度和一致性。
结果：
主要目的：
·没有报告严重的TEAE、SAE或死亡。
·没有TEAE导致研究药物中断或退出研究。
о在26名纳入受试者中，7名受试者经历8次TEAE，其中6名受试者被认为与研究治疗相关。其中4(50％)是轻度的并且4(50％)是中度的。
·未报告临床上显著的实验室异常。
·未报告临床上显著的生命体征或ECG异常。
·药代动力学数据表明，第7天和第14天血浆浓度与预测范围一致。
次要/另外的目的：化合物1与在第14天在所有执行功能测试中相对于基线的改善的表现相关，其中另外的信号表明在学习和记忆测试中的改善的表现(参见表10)。该研究观察到评估执行功能的所有任务(多任务，一触式长袜，空间工作记忆，数字符号替换和双背测试)的数值改进。未观察到注意或精神运动处理的变化。对于学习和记忆领域，在模式识别记忆方面注意到数值改善，但是在配对联想学习和空间广度方面没有注意到改变(或轻微恶化)。在通过MoCA评估的总体认知中表现出统计学上显著的改善(+2.3pts)(参见表11，还参见图5-8)。在执行功能测试中注意到最具一致性的治疗信号，在学习和记忆测试中注意到另外的信号。未观察到注意或精神运动处理的变化。
表10中提供了认知发现的总结：
表10
表11
| n | MoCA评分，平均值(SD) | |
| 基线 | 20 | 20.5(2.6) |
| 第28天 | 20 | (22.8(4.6) |
| 第28天的CFB | 20 | 2.3(2.9) |
实例2：AD小鼠模型
在本领域中有许多已知AD小鼠模型。可以使用任何此类模型(包含但不限于TG2576、APP/PS1、5XFAD、APP23、PDAPP、TgCRND8、3×Tg-AD、APOE、TREM2或与过度淀粉样蛋白β产生相关的其它AD小鼠品系)来评估本文公开的组合疗法(例如，NMDA PAM+抗淀粉样蛋白β抗体；或CYP46A1抑制剂+抗淀粉样蛋白β抗体)的药理作用。使用如Morris水迷宫(MWM)、放射迷宫、Y-迷宫、T-迷宫、条件性恐惧(FC)和新颖物体识别(NOR)测试等行为测试来评估啮齿动物模型。这些测试作为学习、记忆和认知功能的指标发挥着关键作用，所述功能对应于AD患者的认知缺陷的晚期阶段(Nakai等人,阿尔茨海默氏病动物模型：生物标志物和认知障碍的治疗方法的说明(Alzheimer's Disease Animal Models:Elucidation ofBiomarker and Therapeutic Approaches for Cognitive Impairment)；《国际分子科学杂志(Int.J.Mol.)Sci.)》,22:5549(2021)。
简言之，向AD模型转基因小鼠施用单独的媒剂(安慰剂)、单独的NMDA PAM、单独的抗淀粉样蛋白β抗体或NMDA PAM和抗淀粉样蛋白β抗体的组合。可替代地，向小鼠施用单独的媒剂(安慰剂)、单独的CYP46A1抑制剂、单独的抗淀粉样蛋白β抗体或CYP46A1抑制剂和抗淀粉样蛋白β抗体的组合。然后，将使用各种经典行为任务来评估小鼠以评价认知和记忆功能。另外，还将评估与AD相关的生物标志物。
等效形式
本领域的技术人员将认识到或能够仅使用常规实验来确定本文所述的化合物、组合物及其使用方法的许多等效形式。此类等效形式被认为在本发明的范围内。
编号的实施例
在以下编号的段落中阐述了本公开的某些实施例：
1.一种治疗受试者的与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
2.根据实施例1所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
3.根据实施例1或2所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
4.根据实施例3所述的方法，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
5.根据实施例1至4中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
6.一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的执行功能的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
7.根据实施例6所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
8.根据实施例6或7所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
9.根据实施例8所述的方法，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
10.根据实施例6至9中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
11.一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
12.根据实施例11所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
13.根据实施例11或12所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
14.根据实施例13所述的方法，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
15.根据实施例11至14中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
16.一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
17.根据实施例16所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
18.根据实施例16或17所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
19.根据实施例18所述的方法，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
20.根据实施例16至19中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
21.一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习和工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
22.根据实施例21所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
23.根据实施例21或22所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
24.根据实施例23所述的方法，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
25.根据实施例21至24中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
26.根据实施例1至25中任一项所述的方法，其中所述受试者是成人。
27.一种化合物，其具有式
或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)。
28.根据实施例27所述的供使用的化合物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
29.根据实施例27或28所述的供使用的化合物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
30.根据实施例29所述的供使用的化合物，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
31.根据实施例27至30中任一项所述的供使用的化合物，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
32.一种化合物，其具有式
或其药学上可接受的盐，其用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的执行功能。
33.根据实施例32所述的供使用的化合物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
34.根据实施例32或33所述的供使用的化合物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
35.根据实施例34所述的供使用的化合物，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
36.根据实施例32至35中任一项所述的供使用的化合物，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
37.一种化合物，其具有式
或其药学上可接受的盐，其用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的工作记忆。
38.根据实施例37所述的供使用的化合物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
39.根据实施例37或38所述的供使用的化合物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
40.根据实施例39所述的供使用的化合物，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
41.根据实施例37至40所述的供使用的化合物，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
42.一种化合物，其具有式
或其药学上可接受的盐，其用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习。
43.根据实施例42所述的供使用的化合物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
44.根据实施例42或43所述的供使用的化合物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
45.根据实施例44所述的供使用的化合物，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
46.根据实施例42至45中任一项所述的供使用的化合物，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
47.一种化合物，其具有式
/>
或其药学上可接受的盐，其用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习和工作记忆。
48.根据实施例47所述的供使用的化合物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
49.根据实施例47或48所述的供使用的化合物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
50.根据实施例49所述的供使用的化合物，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
51.根据实施例47至50中任一项所述的供使用的化合物，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
52.根据实施例27至51中任一项所述的供使用的化合物，其中所述受试者是成人。
53.一种具有下式的化合物
或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗受试者的与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的药物。
54.根据实施例53所述的用途，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
55.根据实施例53或54所述的用途，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
56.根据实施例55所述的用途，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
57.根据实施例53至56中任一项所述的用途，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
58.一种具有下式的化合物
或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的执行功能的药物。
59.根据实施例58所述的用途，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
60.根据实施例58或59所述的用途，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
61.根据实施例60所述的用途，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
62.根据实施例58至61中任一项所述的用途，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
63.一种具有下式的化合物
或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的工作记忆的药物。
64.根据实施例63所述的用途，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
65.根据实施例63或64所述的用途，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
66.根据实施例65所述的用途，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
67.根据实施例63至66所述的用途，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
68.一种具有下式的化合物
或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习的药物。
69.根据实施例68所述的用途，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
70.根据实施例68或69所述的用途，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
71.根据实施例70所述的用途，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
72.根据实施例68至71中任一项所述的用途，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
73.一种具有下式的化合物
或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习和工作记忆的药物。
74.根据实施例73所述的用途，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
75.根据实施例73或74所述的用途，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
76.根据实施例75所述的用途，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
77.根据实施例73至76中任一项所述的用途，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
78.根据实施例53至77中任一项所述的用途，其中所述受试者是成人。
79.一种治疗受试者的与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
80.根据实施例79所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
81.根据实施例79或80所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
82.根据实施例81所述的方法，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
83.根据实施例79至82中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
84.一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的执行功能的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
85.根据实施例84所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
86.根据实施例84或85所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
87.根据实施例86所述的方法，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
88.根据实施例84至87中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
89.一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
90.根据实施例89所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
91.根据实施例89或90所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
92.根据实施例91所述的方法，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
93.根据实施例89至92中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
94.一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的学习的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
95.根据实施例94所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
96.根据实施例94或95所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
97.根据实施例96所述的方法，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
98.根据实施例94至97中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
99.一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的学习和工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
100.根据实施例99所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
101.根据实施例99或100所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
102.根据实施例101所述的方法，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
103.根据实施例99至102中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
104.根据实施例79至103中任一项所述的方法，其中所述受试者是成人。
105.一种化合物，其具有式
或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆。
106.根据实施例105所述的供使用的化合物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
107.根据实施例105或106所述的供使用的化合物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
108.根据实施例107所述的供使用的化合物，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
109.根据实施例105至108中任一项所述的供使用的化合物，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
110.一种化合物，其具有式
或其药学上可接受的盐，其用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的执行功能。
111.根据实施例110所述的供使用的化合物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
112.根据实施例110或111所述的供使用的化合物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
113.根据实施例112所述的供使用的化合物，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
114.根据实施例110至113中任一项所述的供使用的化合物，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
115.一种化合物，其具有式
或其药学上可接受的盐，其用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的工作记忆。
116.根据实施例115所述的供使用的化合物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
117.根据实施例115或116所述的供使用的化合物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
118.根据实施例117所述的供使用的化合物，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
119.根据实施例115至118所述的供使用的化合物，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
120.一种化合物，其具有式
或其药学上可接受的盐，其用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的学习。
121.根据实施例120所述的供使用的化合物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
122.根据实施例120或121所述的供使用的化合物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
123.根据实施例122所述的供使用的化合物，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
124.根据实施例120至123中任一项所述的供使用的化合物，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
125.一种化合物，其具有式
或其药学上可接受的盐，其用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的学习和工作记忆。
126.根据实施例125所述的供使用的化合物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
127.根据实施例125或126所述的供使用的化合物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
128.根据实施例127所述的供使用的化合物，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
129.根据实施例125至128中任一项所述的供使用的化合物，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
130.根据实施例105至129中任一项所述的供使用的化合物，其中所述受试者是成人。
131.一种具有下式的化合物
或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗受试者的与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的药物。
132.根据实施例131所述的用途，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
133.根据实施例131或132所述的用途，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
134.根据实施例133所述的用途，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
135.根据实施例131至134中任一项所述的用途，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
136.一种具有下式的化合物
或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的执行功能的药物。
137.根据实施例136所述的用途，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
138.根据实施例136或137所述的用途，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
139.根据实施例138所述的用途，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
140.根据实施例136至139中任一项所述的用途，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
141.一种具有下式的化合物
或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的工作记忆的药物。
142.根据实施例141所述的用途，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
143.根据实施例141或142所述的用途，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
144.根据实施例143所述的用途，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
145.根据实施例141至144所述的用途，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
146.一种具有下式的化合物
或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的学习的药物。
147.根据实施例146所述的用途，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
148.根据实施例146或147所述的用途，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
149.根据实施例148所述的用途，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
150.根据实施例146至149中任一项所述的用途，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
151.一种具有下式的化合物
或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的学习和工作记忆的药物。
152.根据实施例151所述的用途，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
153.根据实施例151或152所述的用途，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
154.根据实施例153所述的用途，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
155.根据实施例151至154中任一项所述的用途，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
156.根据实施例131至156中任一项所述的用途，其中所述受试者是成人。
157.一种药物组合物，其包括：
(a)NMDA受体正变构调节剂；
(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段；以及
(c)药学上可接受的载体。
158.根据实施例157所述的药物组合物，其中所述NMDA受体正变构调节剂选自由以下组成的组：9-碘菲-3-甲酸(UBP512)、6-(4-甲基戊基)萘-2-甲酸(UBP684)、4-环己基-N-(7-羟基-5-甲基-2-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯磺酰胺(GNE-9278)、2-丁基-7-((乙基(苯基)氨基)甲基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(GNE-3476)、4-(4-羟基-1-(2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-烟酰基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯(PYD-111)、4-(3-乙酰基-4-羟基-1-(2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯(PYD-106)、3-(氯苯基)(6,7-二甲氧基-1-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(CIQ)、NYX-458和plazinemdor(5-(3-氯-4-氟苯基)-7-环丙基-3-(2-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮)以及其药学上可接受的盐。
159.根据实施例157所述的药物组合物，其中所述NMDA受体正变构调节剂是神经活性类固醇或其药学上可接受的盐。
160.根据实施例159所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B1-B543中的任一种；以及其药学上可接受的盐。
161.根据实施例160所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B1-B140中的任一种；以及其药学上可接受的盐。
162.根据实施例160所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B150-B245中的任一种；以及其药学上可接受的盐。
163.根据实施例160所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B273-B349中的任一种；以及其药学上可接受的盐。
164.根据实施例160所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B395-B432中的任一种；以及其药学上可接受的盐。
164A.根据实施例160所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B433-B443中的任一种；以及其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的盐。
164B.根据实施例160所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B444-B451中的任一种；以及其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的盐。
164C.根据实施例160所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B452-B477中的任一种；以及其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的盐。
164D.根据实施例160所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B478-B530中的任一种；以及其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的盐。
164E.根据实施例160所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B531-B543中的任一种；以及其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的盐。
165.根据实施例157至164E中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：巴匹珠单抗、索拉珠单抗、甘特鲁单抗、克雷内珠单抗、泊奈组单抗、仑卡奈单抗(BAN2401)、阿杜那单抗和其抗原结合片段。
166.根据实施例157至164E中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:3的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:4的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:5的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
167.根据实施例166所述的药物组合物，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQID NO:7的氨基酸序列。
168.根据实施例166所述的药物组合物，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQID NO:8的氨基酸序列。
169.根据实施例166所述的药物组合物，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQID NO:7的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
170.根据实施例166至169中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定结构域。
171.根据实施例170所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括人IgG1恒定区。
172.根据实施例157至171中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是人抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
173.根据实施例157至172中任一项所述的药物组合物，其中所述抗原结合片段是单链抗体、Fv、Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、单链Fv分子(scFv)、双特异性单链Fv二聚体、双功能抗体、结构域缺失的抗体或单结构域抗体(dAb)。
174.根据实施例157至173中任一项所述的药物组合物，其中所述重链包括SEQ IDNO:9的氨基酸序列。
175.根据实施例157至174中任一项所述的药物组合物，其中所述轻链包括SEQ IDNO:10的氨基酸序列。
176.根据实施例157至175中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是阿杜那单抗。
177.根据实施例157至175中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与阿杜那单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
178.根据实施例157至175中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制阿杜那单抗与淀粉样蛋白β的结合。
179.根据实施例157至178中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与淀粉样蛋白β斑块、实质淀粉样蛋白、脑血管淀粉样蛋白或弥漫性淀粉样蛋白β沉积物结合。
180.一种药物组合物，其包括：
(a)CYP46A1抑制剂；
(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段；以及
(c)药学上可接受的载体。
181.根据实施例180所述的药物组合物，其中所述CYP46A1抑制剂选自由TAK-935、化合物A1-A182中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。
182.根据实施例181所述的药物组合物，其中所述CYP46A1抑制剂是TAK-935或其药学上可接受的盐。
183.根据实施例181所述的药物组合物，其中所述CYP46A1抑制剂选自由化合物A1-A182中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。
184.根据实施例180至183中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：巴匹珠单抗、索拉珠单抗、甘特鲁单抗、克雷内珠单抗、泊奈组单抗、仑卡奈单抗(BAN2401)、阿杜那单抗和其抗原结合片段。
185.根据实施例157至164E或180至184中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:3的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:4的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:5的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
186.根据实施例185所述的药物组合物，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQID NO:7的氨基酸序列。
187.根据实施例185所述的药物组合物，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQID NO:8的氨基酸序列。
188.根据实施例185所述的药物组合物，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQID NO:7的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
189.根据实施例157至164E或180至184中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:11的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:12的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:13的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:14的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:15的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:16的氨基酸序列。
190.根据实施例189所述的药物组合物，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQID NO:17的氨基酸序列。
191.根据实施例189所述的药物组合物，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQID NO:18的氨基酸序列。
192.根据实施例189所述的药物组合物，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQID NO:17的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:18的氨基酸序列。
193.根据实施例157至164E或180至184中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:21的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:22的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:23的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:24的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:25的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:26的氨基酸序列。
194.根据实施例193所述的药物组合物，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQID NO:27的氨基酸序列。
195.根据实施例193所述的药物组合物，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQID NO:28的氨基酸序列。
196.根据实施例193所述的药物组合物，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQID NO:27的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:28的氨基酸序列。
197.根据实施例157至164E或180至184中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:31的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:32的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:33的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:34的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:35的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:36的氨基酸序列。
198.根据实施例197所述的药物组合物，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQID NO:37的氨基酸序列。
199.根据实施例197所述的药物组合物，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQID NO:38的氨基酸序列。
200.根据实施例197所述的药物组合物，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQID NO:37的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:38的氨基酸序列。
201.根据实施例157至164E或180至184中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:41的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:42的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:43的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:44的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:45的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:46的氨基酸序列。
202.根据实施例201所述的药物组合物，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQID NO:47的氨基酸序列。
203.根据实施例201所述的药物组合物，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQID NO:48的氨基酸序列。
204.根据实施例201所述的药物组合物，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQID NO:47的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:48的氨基酸序列。
205.根据实施例157至164E或180至184中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:51的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:52的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:53的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:54的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:55的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:56的氨基酸序列。
206.根据实施例205所述的药物组合物，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQID NO:57的氨基酸序列。
207.根据实施例205所述的药物组合物，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQID NO:58的氨基酸序列。
208.根据实施例205所述的药物组合物，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQID NO:57的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:58的氨基酸序列。
209.根据实施例157至164E或180至184中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:61的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:62的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:63的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:64的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:65的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:66的氨基酸序列。
210.根据实施例209所述的药物组合物，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQID NO:67的氨基酸序列。
211.根据实施例209所述的药物组合物，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQID NO:68的氨基酸序列。
212.根据实施例209所述的药物组合物，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQID NO:67的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:68的氨基酸序列。
213.根据实施例180至212中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定结构域。
214.根据实施例213所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括人IgG1恒定区。
215.根据实施例157至214中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是人抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
216.根据实施例157至215中任一项所述的药物组合物，其中所述抗原结合片段是单链抗体、Fv、Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、单链Fv分子(scFv)、双特异性单链Fv二聚体、双功能抗体、结构域缺失的抗体或单结构域抗体(dAb)。
217.根据实施例157至216中任一项所述的药物组合物，其中所述重链包括SEQ IDNO:9的氨基酸序列。
218.根据实施例157至217中任一项所述的药物组合物，其中所述轻链包括SEQ IDNO:10的氨基酸序列。
219.根据实施例157至218中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是阿杜那单抗。
220.根据实施例157至219中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与阿杜那单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
221.根据实施例157至219中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制阿杜那单抗与淀粉样蛋白β的结合。
222.根据实施例157至216中任一项所述的药物组合物，其中所述重链包括SEQ IDNO:19的氨基酸序列。
223.根据实施例157至216或222中任一项所述的药物组合物，其中所述轻链包括SEQ ID NO:20的氨基酸序列。
224.根据实施例157至216或222至223中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是索拉珠单抗。
225.根据实施例157至216或222至224中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与索拉珠单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
226.根据实施例157至216或222至224中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制索拉珠单抗与淀粉样蛋白β的结合。
227.根据实施例157至216中任一项所述的药物组合物，其中所述重链包括SEQ IDNO:29的氨基酸序列。
228.根据实施例157至216或227中任一项所述的药物组合物，其中所述轻链包括SEQ ID NO:30的氨基酸序列。
229.根据实施例157至216或227至228中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是克雷内珠单抗。
230.根据实施例157至216或227至230中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与克雷内珠单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
231.根据实施例157至216或227至230中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制克雷内珠单抗与淀粉样蛋白β的结合。
232.根据实施例157至216中任一项所述的药物组合物，其中所述重链包括SEQ IDNO:39的氨基酸序列。
233.根据实施例157至216或232中任一项所述的药物组合物，其中所述轻链包括SEQ ID NO:40的氨基酸序列。
234.根据实施例157至216或232至233中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是甘特鲁单抗。
235.根据实施例157至216或232至234中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与甘特鲁单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
236.根据实施例157至216或232至234中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制甘特鲁单抗与淀粉样蛋白β的结合。
237.根据实施例157至216中任一项所述的药物组合物，其中所述重链包括SEQ IDNO:49的氨基酸序列。
238.根据实施例157至216或237中任一项所述的药物组合物，其中所述轻链包括SEQ ID NO:50的氨基酸序列。
239.根据实施例157至216或237至238中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是泊奈组单抗。
240.根据实施例157至216或237至239中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与泊奈组单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
241.根据实施例157至216或237至239中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制泊奈组单抗与淀粉样蛋白β的结合。
242.根据实施例157至216中任一项所述的药物组合物，其中所述重链包括SEQ IDNO:59的氨基酸序列。
243.根据实施例157至216或242中任一项所述的药物组合物，其中所述轻链包括SEQ ID NO:60的氨基酸序列。
244.根据实施例157至216或242至244中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是巴匹珠单抗。
245.根据实施例157至216或242至244中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与巴匹珠单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
246.根据实施例157至216或242至244中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制巴匹珠单抗与淀粉样蛋白β的结合。
247.根据实施例157至216中任一项所述的药物组合物，其中所述重链包括SEQ IDNO:69的氨基酸序列。
248.根据实施例157至216或247中任一项所述的药物组合物，其中所述轻链包括SEQ ID NO:70的氨基酸序列。
249.根据实施例157至216或247至244中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是仑卡奈单抗。
250.根据实施例157至216或247至249中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与仑卡奈单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
251.根据实施例157至216或247至249中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制仑卡奈单抗与淀粉样蛋白β的结合。
252.根据实施例157至251中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与淀粉样蛋白β斑块、实质淀粉样蛋白、脑血管淀粉样蛋白或弥漫性淀粉样蛋白β沉积物结合。
253.一种试剂盒，其包括第一容器、第二容器和包装插页，其中：
所述第一容器包括包含NMDA受体正变构调节剂的组合物；
所述第二容器包括包含抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物；并且
所述包装插页包括用于治疗受试者的阿尔茨海默氏病的说明书。
254.根据实施例253所述的试剂盒，其中所述NMDA受体正变构调节剂选自由以下组成的组：9-碘菲-3-甲酸(UBP512)、6-(4-甲基戊基)萘-2-甲酸(UBP684)、4-环己基-N-(7-羟基-5-甲基-2-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯磺酰胺(GNE-9278)、2-丁基-7-((乙基(苯基)氨基)甲基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(GNE-3476)、4-(4-羟基-1-(2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-烟酰基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯(PYD-111)、4-(3-乙酰基-4-羟基-1-(2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯(PYD-106)、3-(氯苯基)(6,7-二甲氧基-1-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(CIQ)、NYX-458和plazinemdor(5-(3-氯-4-氟苯基)-7-环丙基-3-(2-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮)以及其药学上可接受的盐。
255.根据实施例253所述的试剂盒，其中所述NMDA受体正变构调节剂是神经活性类固醇或其药学上可接受的盐。
256.根据实施例255所述的试剂盒，其中所述神经活性类固醇选自化合物B1-B543中的任一种；以及其药学上可接受的盐。
257.根据实施例255所述的试剂盒，其中所述神经活性类固醇选自化合物B1-B140中的任一种；以及其药学上可接受的盐。
258.根据实施例255所述的试剂盒，其中所述神经活性类固醇选自化合物B150-B245中的任一种；以及其药学上可接受的盐。
259.根据实施例255所述的试剂盒，其中所述神经活性类固醇选自化合物B273-B349中的任一种；以及其药学上可接受的盐。
260.根据实施例255所述的试剂盒，其中所述神经活性类固醇选自化合物B395-B432中的任一种；以及其药学上可接受的盐。
260A.根据实施例255所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B433-B443中的任一种；以及其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的盐。
260B.根据实施例255所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B444-B451中的任一种；以及其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的盐。
260C.根据实施例255所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B452-B477中的任一种；以及其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的盐。
260D.根据实施例255所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B478-B530中的任一种；以及其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的盐。
260E.根据实施例255所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B531-B543中的任一种；以及其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的盐。
261.根据实施例253至260E中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：巴匹珠单抗、索拉珠单抗、甘特鲁单抗、克雷内珠单抗、泊奈组单抗、仑卡奈单抗(BAN2401)、阿杜那单抗和其抗原结合片段。
262.根据实施例253至260E中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:3的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:4的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:5的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
263.根据实施例262所述的试剂盒，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ IDNO:7的氨基酸序列。
264.根据实施例262所述的试剂盒，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ IDNO:8的氨基酸序列。
265.根据实施例262所述的试剂盒，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ IDNO:7的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
266.根据实施例253至265中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定结构域。
267.根据实施例266所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括人IgG1恒定区。
268.根据实施例253至267中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是人抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
269.根据实施例253至268中任一项所述的试剂盒，其中所述抗原结合片段是单链抗体、Fv、Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、单链Fv分子(scFv)、双特异性单链Fv二聚体、双功能抗体、结构域缺失的抗体或单结构域抗体(dAb)。
270.根据实施例253至269中任一项所述的试剂盒，其中所述重链包括SEQ ID NO:9的氨基酸序列。
271.根据实施例253至270中任一项所述的试剂盒，其中所述轻链包括SEQ ID NO:10的氨基酸序列。
272.根据实施例253至271中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是阿杜那单抗。
273.根据实施例253至272中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与阿杜那单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
274.根据实施例253至272中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制阿杜那单抗与淀粉样蛋白β的结合。
275.根据实施例253至274中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与淀粉样蛋白β斑块、实质淀粉样蛋白、脑血管淀粉样蛋白或弥漫性淀粉样蛋白β沉积物结合。
276.一种试剂盒，其包括第一容器、第二容器和包装插页，其中：
所述第一容器包括包含CYP46A1抑制剂的组合物；
所述第二容器包括包含抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物；并且
所述包装插页包括用于治疗受试者的阿尔茨海默氏病的说明书。
277.根据实施例276所述的试剂盒，其中所述CYP46A1抑制剂选自由TAK-935、化合物A1-A182中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。
278.根据实施例277所述的试剂盒，其中所述CYP46A1抑制剂是TAK-935或其药学上可接受的盐。
279.根据实施例278所述的试剂盒，其中所述CYP46A1抑制剂选自由化合物A1-A182中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。
280.根据实施例276至279中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：巴匹珠单抗、索拉珠单抗、甘特鲁单抗、克雷内珠单抗、泊奈组单抗、仑卡奈单抗(BAN2401)、阿杜那单抗和其抗原结合片段。
281.根据实施例276至279中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:3的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:4的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:5的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
282.根据实施例281所述的试剂盒，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ IDNO:7的氨基酸序列。
283.根据实施例281所述的试剂盒，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ IDNO:8的氨基酸序列。
284.根据实施例281所述的试剂盒，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ IDNO:7的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
285.根据实施例253至279中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:11的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:12的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:13的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:14的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:15的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:16的氨基酸序列。
286.根据实施例285所述的试剂盒，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ IDNO:17的氨基酸序列。
287.根据实施例285所述的试剂盒，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ IDNO:18的氨基酸序列。
288.根据实施例285所述的试剂盒，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ IDNO:17的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:18的氨基酸序列。
289.根据实施例253至279中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:21的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:22的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:23的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:24的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:25的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:26的氨基酸序列。
290.根据实施例289所述的试剂盒，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ IDNO:27的氨基酸序列。
291.根据实施例289所述的试剂盒，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ IDNO:28的氨基酸序列。
292.根据实施例289所述的试剂盒，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ IDNO:27的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:28的氨基酸序列。
293.根据实施例253至279中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:31的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:32的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:33的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:34的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:35的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:36的氨基酸序列。
294.根据实施例293所述的试剂盒，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ IDNO:37的氨基酸序列。
295.根据实施例293所述的试剂盒，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ IDNO:38的氨基酸序列。
296.根据实施例293所述的试剂盒，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ IDNO:37的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:38的氨基酸序列。
297.根据实施例253至279中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:41的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:42的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:43的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:44的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:45的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:46的氨基酸序列。
298.根据实施例297所述的试剂盒，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ IDNO:47的氨基酸序列。
299.根据实施例297所述的试剂盒，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ IDNO:48的氨基酸序列。
300.根据实施例297所述的试剂盒，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ IDNO:47的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:48的氨基酸序列。
301.根据实施例253至279中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:51的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:52的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:53的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:54的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:55的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:56的氨基酸序列。
302.根据实施例301所述的试剂盒，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ IDNO:57的氨基酸序列。
303.根据实施例301所述的试剂盒，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ IDNO:58的氨基酸序列。
304.根据实施例301所述的试剂盒，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ IDNO:57的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:58的氨基酸序列。
305.根据实施例253至279中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:61的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:62的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:63的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:64的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:65的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:66的氨基酸序列。
306.根据实施例305所述的试剂盒，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ IDNO:67的氨基酸序列。
307.根据实施例305所述的试剂盒，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ IDNO:68的氨基酸序列。
308.根据实施例305所述的试剂盒，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ IDNO:67的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:68的氨基酸序列。
309.根据实施例253至308中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定结构域。
310.根据实施例309所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括人IgG1恒定区。
311.根据实施例253至310中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是人抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
312.根据实施例253至311中任一项所述的试剂盒，其中所述抗原结合片段是单链抗体、Fv、Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、单链Fv分子(scFv)、双特异性单链Fv二聚体、双功能抗体、结构域缺失的抗体或单结构域抗体(dAb)。
313.根据实施例253至312中任一项所述的试剂盒，其中所述重链包括SEQ ID NO:9的氨基酸序列。
314.根据实施例253至313中任一项所述的试剂盒，其中所述轻链包括SEQ ID NO:10的氨基酸序列。
315.根据实施例253至314中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是阿杜那单抗。
316.根据实施例253至315中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与阿杜那单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
317.根据实施例253至316中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制阿杜那单抗与淀粉样蛋白β的结合。
318.根据实施例253至312中任一项所述的试剂盒，其中所述重链包括SEQ ID NO:19的氨基酸序列。
319.根据实施例253至312或318中任一项所述的试剂盒，其中所述轻链包括SEQID NO:20的氨基酸序列。
320.根据实施例253至312或318至319中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是索拉珠单抗。
321.根据实施例253至312或318至320中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与索拉珠单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
322.根据实施例253至312或318至320中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制索拉珠单抗与淀粉样蛋白β的结合。
323.根据实施例253至312中任一项所述的试剂盒，其中所述重链包括SEQ ID NO:29的氨基酸序列。
324.根据实施例253至312或323中任一项所述的试剂盒，其中所述轻链包括SEQID NO:30的氨基酸序列。
325.根据实施例253至312或323至324中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是克雷内珠单抗。
326.根据实施例253至312或323至325中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与克雷内珠单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
327.根据实施例253至312或323至325中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制克雷内珠单抗与淀粉样蛋白β的结合。
328.根据实施例253至312中任一项所述的试剂盒，其中所述重链包括SEQ ID NO:39的氨基酸序列。
329.根据实施例253至312或328中任一项所述的试剂盒，其中所述轻链包括SEQID NO:40的氨基酸序列。
330.根据实施例253至312或328至329中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是甘特鲁单抗。
331.根据实施例253至312或328至330中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与甘特鲁单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
332.根据实施例253至312和328至330中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制甘特鲁单抗与淀粉样蛋白β的结合。
333.根据实施例253至312中任一项所述的试剂盒，其中所述重链包括SEQ ID NO:49的氨基酸序列。
334.根据实施例253至312或333中任一项所述的试剂盒，其中所述轻链包括SEQID NO:50的氨基酸序列。
335.根据实施例253至312或333至334中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是泊奈组单抗。
336.根据实施例253至312或333至335中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与泊奈组单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
337.根据实施例253至312或333至335中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制泊奈组单抗与淀粉样蛋白β的结合。
338.根据实施例253至312中任一项所述的试剂盒，其中所述重链包括SEQ ID NO:59的氨基酸序列。
339.根据实施例253至312或338中任一项所述的试剂盒，其中所述轻链包括SEQID NO:60的氨基酸序列。
340.根据实施例253至312或338至339中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是巴匹珠单抗。
341.根据实施例253至312或338至340中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与巴匹珠单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
342.根据实施例253至312或338至340中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制巴匹珠单抗与淀粉样蛋白β的结合。
343.根据实施例253至312中任一项所述的试剂盒，其中所述重链包括SEQ ID NO:69的氨基酸序列。
344.根据实施例253至312或343中任一项所述的试剂盒，其中所述轻链包括SEQID NO:70的氨基酸序列。
345.根据实施例253至312或343至344中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是仑卡奈单抗。
346.根据实施例253至312或343至345中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与仑卡奈单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
347.根据实施例253至312或343至345中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制仑卡奈单抗与淀粉样蛋白β的结合。
348.根据实施例253至347中任一项所述的试剂盒，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与淀粉样蛋白β斑块、实质淀粉样蛋白、脑血管淀粉样蛋白或弥漫性淀粉样蛋白β沉积物结合。
349.一种用于治疗或预防阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
350.一种用于治疗或预防患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
351.一种用于治疗或预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
352.根据实施例350或351所述的方法，其中所述认知障碍是轻度认知障碍。
353.一种用于改善患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
354.一种用于减缓由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知下降的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
355.一种治疗包含与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
356.一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的执行功能的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
357.一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
358.一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
359.一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习和工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
360.一种治疗受试者的与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
361.一种改善患有与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的执行功能的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
362.一种改善患有与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
363.一种改善患有与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的学习的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
364.一种改善患有与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的学习和工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
365.根据实施例349至364中任一项所述的方法，其中所述NMDA受体正变构调节剂选自由以下组成的组：9-碘菲-3-甲酸(UBP512)、6-(4-甲基戊基)萘-2-甲酸(UBP684)、4-环己基-N-(7-羟基-5-甲基-2-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯磺酰胺(GNE-9278)、2-丁基-7-((乙基(苯基)氨基)甲基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(GNE-3476)、4-(4-羟基-1-(2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-烟酰基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯(PYD-111)、4-(3-乙酰基-4-羟基-1-(2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯(PYD-106)、3-(氯苯基)(6,7-二甲氧基-1-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(CIQ)、NYX-458和plazinemdor(5-(3-氯-4-氟苯基)-7-环丙基-3-(2-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮)以及其药学上可接受的盐。
366.根据实施例349至364中任一项所述的方法，其中所述NMDA受体正变构调节剂是神经活性类固醇或其药学上可接受的盐。
367.根据实施例366所述的方法，其中所述神经活性类固醇选自化合物B1-B543中的任一种；以及其药学上可接受的盐。
368.根据实施例367所述的方法，其中所述神经活性类固醇选自化合物B1-B140中的任一种；以及其药学上可接受的盐。
369.根据实施例367所述的方法，其中所述神经活性类固醇选自化合物B150-B245中的任一种；以及其药学上可接受的盐。
370.根据实施例367所述的方法，其中所述神经活性类固醇选自化合物B273-B349中的任一种；以及其药学上可接受的盐。
371A.根据实施例367所述的方法，其中所述神经活性类固醇选自化合物B395-B432中的任一种；以及其药学上可接受的盐。
371B.根据实施例367所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B433-B443中的任一种；以及其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的盐。
371C.根据实施例367所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B444-B451中的任一种；以及其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的盐。
371D.根据实施例367所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B452-B477中的任一种；以及其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的盐。
371E.根据实施例367所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B478-B530中的任一种；以及其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的盐。
371F.根据实施例367所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B531-B543中的任一种；以及其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的盐。
371.根据实施例349至371F中任一项所述的方法，其中所述NMDA受体正变构调节剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是同时施用的。
372.根据实施例349至371F中任一项所述的方法，其中所述NMDA受体正变构调节剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是依次施用的。
373.根据实施例349至371F中任一项所述的方法，其中所述NMDA受体正变构调节剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是分开施用的。
374.根据实施例372或373所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是在所述NMDA受体正变构调节剂之前施用的。
375.根据实施例372或373所述的方法，其中所述NMDA受体正变构调节剂是在所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段之前施用的。
376.根据实施例349至375中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与所述NMDA受体正变构调节剂的施用频率是相同的。
377.根据实施例349至375中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与所述NMDA受体正变构调节剂的施用频率是不同的。
378.一种用于治疗或预防阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
379.一种用于治疗或预防患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
380.一种用于治疗或预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
381.根据实施例379或380所述的方法，其中所述认知障碍是轻度认知障碍。
382.一种用于改善患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
383.一种用于减缓由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知下降的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
384.一种治疗与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
385.一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的执行功能的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
386.一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
387.一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
388.一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习和工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
389.一种治疗与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
390.一种改善患有与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的执行功能的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
391.一种改善患有与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
392.一种改善患有与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的学习的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
393.一种改善患有与受试者的阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的学习和工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
394.根据实施例378至393中任一项所述的方法，其中所述CYP46A1抑制剂选自由TAK-935、化合物A1-A182中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。
395.根据实施例394所述的方法，其中所述CYP46A1抑制剂是TAK-935或其药学上可接受的盐。
396.根据实施例394所述的方法，其中所述CYP46A1抑制剂选自由化合物A1-A182中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。
397.根据实施例349至396中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：巴匹珠单抗、索拉珠单抗、甘特鲁单抗、克雷内珠单抗、泊奈组单抗、仑卡奈单抗(BAN2401)、阿杜那单抗和其抗原结合片段。
398.根据实施例349至396中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:3的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:4的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:5的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
399.根据实施例398所述的方法，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列。
400.根据实施例398所述的方法，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
401.根据实施例398所述的方法，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
402.根据实施例349至397中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:11的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:12的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:13的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:14的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:15的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:16的氨基酸序列。
403.根据实施例402所述的方法，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:17的氨基酸序列。
404.根据实施例402所述的方法，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:18的氨基酸序列。
405.根据实施例402所述的方法，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:17的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:18的氨基酸序列。
406.根据实施例349至396中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:21的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:22的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:23的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:24的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:25的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:26的氨基酸序列。
407.根据实施例406所述的方法，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:27的氨基酸序列。
408.根据实施例406所述的方法，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:28的氨基酸序列。
409.根据实施例406所述的方法，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:27的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:28的氨基酸序列。
410.根据实施例349至396中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:31的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:32的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:33的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:34的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:35的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:36的氨基酸序列。
411.根据实施例410所述的方法，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:37的氨基酸序列。
412.根据实施例410所述的方法，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:38的氨基酸序列。
413.根据实施例410所述的方法，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:37的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:38的氨基酸序列。
414.根据实施例349至396中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:41的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:42的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:43的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:44的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:45的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:46的氨基酸序列。
415.根据实施例414所述的方法，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:47的氨基酸序列。
416.根据实施例414所述的方法，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:48的氨基酸序列。
417.根据实施例414所述的方法，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:47的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:48的氨基酸序列。
418.根据实施例349至396中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:51的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:52的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:53的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:54的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:55的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:56的氨基酸序列。
419.根据实施例418所述的方法，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:57的氨基酸序列。
420.根据实施例418所述的方法，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:58的氨基酸序列。
421.根据实施例418所述的方法，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:57的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:58的氨基酸序列。
422.根据实施例349至396中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:61的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:62的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:63的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:64的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:65的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:66的氨基酸序列。
423.根据实施例422所述的方法，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:67的氨基酸序列。
424.根据实施例422所述的方法，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:68的氨基酸序列。
425.根据实施例422所述的方法，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:67的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:68的氨基酸序列。
426.根据实施例349至425中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定结构域。
427.根据实施例426所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括人IgG1恒定区。
428.根据实施例349至427中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是人抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
429.根据实施例349至428中任一项所述的方法，其中所述抗原结合片段是单链抗体、Fv、Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、单链Fv分子(scFv)、双特异性单链Fv二聚体、双功能抗体、结构域缺失的抗体或单结构域抗体(dAb)。
430.根据实施例349至429中任一项所述的方法，其中所述重链包括SEQ ID NO:9的氨基酸序列。
431.根据实施例349至430中任一项所述的方法，其中所述轻链包括SEQ ID NO:10的氨基酸序列。
432.根据实施例349至431中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是阿杜那单抗。
433.根据实施例349至432中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与阿杜那单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
434.根据实施例349至432中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制阿杜那单抗与淀粉样蛋白β的结合。
435.根据实施例349至429中任一项所述的方法，其中所述重链包括SEQ ID NO:19的氨基酸序列。
436.根据实施例349至429或435中任一项所述的方法，其中所述轻链包括SEQ IDNO:20的氨基酸序列。
437.根据实施例349至429或435至436中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是索拉珠单抗。
438.根据实施例349至429或435至437中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与索拉珠单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
439.根据实施例349至429或435至437中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制索拉珠单抗与淀粉样蛋白β的结合。
440.根据实施例349至429中任一项所述的方法，其中所述重链包括SEQ ID NO:29的氨基酸序列。
441.根据实施例349至429或440中任一项所述的方法，其中所述轻链包括SEQ IDNO:30的氨基酸序列。
442.根据实施例349至429或440至441中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是克雷内珠单抗。
443.根据实施例349至429或440至441中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与克雷内珠单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
444.根据实施例349至429或440至442中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制克雷内珠单抗与淀粉样蛋白β的结合。
445.根据实施例349至429中任一项所述的方法，其中所述重链包括SEQ ID NO:39的氨基酸序列。
446.根据实施例349至429或445中任一项所述的方法，其中所述轻链包括SEQ IDNO:40的氨基酸序列。
447.根据实施例349至429或445至446中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是甘特鲁单抗。
448.根据实施例349至429或5447中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与甘特鲁单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
449.根据实施例349至429和445至447中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制甘特鲁单抗与淀粉样蛋白β的结合。
450.根据实施例349至429中任一项所述的方法，其中所述重链包括SEQ ID NO:49的氨基酸序列。
451.根据实施例349至429或450中任一项所述的方法，其中所述轻链包括SEQ IDNO:50的氨基酸序列。
452.根据实施例349至429或450至451中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是泊奈组单抗。
453.根据实施例349至429或450至452中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与泊奈组单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
454.根据实施例349至429或450至452中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制泊奈组单抗与淀粉样蛋白β的结合。
455.根据实施例349至429中任一项所述的方法，其中所述重链包括SEQ ID NO:59的氨基酸序列。
456.根据实施例349至429或455中任一项所述的方法，其中所述轻链包括SEQ IDNO:60的氨基酸序列。
457.根据实施例349至429或455至456中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是巴匹珠单抗。
458.根据实施例349至429或455至457中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与巴匹珠单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
459.根据实施例349至429或455至457中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制巴匹珠单抗与淀粉样蛋白β的结合。
460.根据实施例349至429中任一项所述的方法，其中所述重链包括SEQ ID NO:69的氨基酸序列。
461.根据实施例349至429或460中任一项所述的方法，其中所述轻链包括SEQ IDNO:70的氨基酸序列。
462.根据实施例349至429或460至461中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是仑卡奈单抗。
463.根据实施例349至429或460至462中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与仑卡奈单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
464.根据实施例349至429或460至462中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制仑卡奈单抗与淀粉样蛋白β的结合。
465.根据实施例349至464中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与淀粉样蛋白β斑块、实质淀粉样蛋白、脑血管淀粉样蛋白或弥漫性淀粉样蛋白β沉积物结合。
466.根据实施例349至465中任一项所述的方法，其中所述CYP46A1抑制剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是同时施用的。
467.根据实施例349至465中任一项所述的方法，其中所述CYP46A1抑制剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是依次施用的。
468.根据实施例349至465中任一项所述的方法，其中所述CYP46A1抑制剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是分开施用的。
469.根据实施例467或468所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是在所述CYP46A1抑制剂之前施用的。
470.根据实施例467或468所述的方法，其中所述CYP46A1抑制剂是在所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段之前施用的。
471.根据实施例349至470中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与所述CYP46A1抑制剂的施用频率是相同的。
472.根据实施例349至470中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与所述CYP46A1抑制剂的施用频率是不同的。
473.一种(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于治疗或预防受试者的阿尔茨海默氏病的药物。
474.一种(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于治疗或预防患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍的药物。
475.一种(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于治疗或预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍的药物。
476.根据实施例474或475所述的用途，其中所述认知障碍是轻度认知障碍。
477.一种(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于改善患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知的药物。
478.一种(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于减缓由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知下降的药物。
479.一种(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备治疗或预防受试者的阿尔茨海默氏病的药物。
480.一种(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于治疗或预防患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍的药物。
481.一种(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于治疗或预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍的药物。
482.根据实施例480或481所述的用途，其中所述认知障碍是轻度认知障碍。
483.一种(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于改善患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知的药物。
484.一种(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于减缓由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知下降的药物。
485.根据实施例473至484中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：巴匹珠单抗、索拉珠单抗、甘特鲁单抗、克雷内珠单抗、泊奈组单抗、仑卡奈单抗(BAN2401)、阿杜那单抗和其抗原结合片段。
486.根据实施例473至484中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:3的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:4的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:5的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
487.根据实施例486所述的用途，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列。
488.根据实施例486所述的用途，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
489.根据实施例486所述的用途，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
490.根据实施例473至484中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:11的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:12的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:13的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:14的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:15的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:16的氨基酸序列。
491.根据实施例490所述的用途，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:17的氨基酸序列。
492.根据实施例490所述的用途，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:18的氨基酸序列。
493.根据实施例490所述的用途，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:17的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:18的氨基酸序列。
494.根据实施例473至484中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:21的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:22的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:23的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:24的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:25的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:26的氨基酸序列。
495.根据实施例494所述的用途，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:27的氨基酸序列。
496.根据实施例494所述的用途，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:28的氨基酸序列。
497.根据实施例494所述的用途，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:27的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:28的氨基酸序列。
498.根据实施例473至484中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:31的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:32的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:33的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:34的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:35的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:36的氨基酸序列。
499.根据实施例498所述的用途，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:37的氨基酸序列。
500.根据实施例498所述的用途，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:38的氨基酸序列。
501.根据实施例498所述的用途，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:37的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:38的氨基酸序列。
502.根据实施例473至484中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:41的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:42的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:43的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:44的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:45的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:46的氨基酸序列。
503.根据实施例502所述的用途，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:47的氨基酸序列。
504.根据实施例502所述的用途，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:48的氨基酸序列。
505.根据实施例502所述的用途，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:47的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:48的氨基酸序列。
506.根据实施例473至484中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:51的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:52的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:53的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:54的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:55的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:56的氨基酸序列。
507.根据实施例506所述的用途，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:57的氨基酸序列。
508.根据实施例506所述的用途，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:58的氨基酸序列。
509.根据实施例506所述的用途，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:57的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:58的氨基酸序列。
510.根据实施例473至484中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:61的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:62的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:63的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:64的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:65的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:66的氨基酸序列。
511.根据实施例510所述的用途，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:67的氨基酸序列。
512.根据实施例510所述的用途，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:68的氨基酸序列。
513.根据实施例510所述的用途，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:67的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:68的氨基酸序列。
514.根据实施例473至513中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定结构域。
515.根据实施例514所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括人IgG1恒定区。
516.根据实施例473至515中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是人抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
517.根据实施例473至516中任一项所述的用途，其中所述抗原结合片段是单链抗体、Fv、Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、单链Fv分子(scFv)、双特异性单链Fv二聚体、双功能抗体、结构域缺失的抗体或单结构域抗体(dAb)。
518.根据实施例473至517中任一项所述的用途，其中所述重链包括SEQ ID NO:9的氨基酸序列。
519.根据实施例473至518中任一项所述的用途，其中所述轻链包括SEQ ID NO:10的氨基酸序列。
520.根据实施例473至519中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是阿杜那单抗。
521.根据实施例473至520中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与阿杜那单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
522.根据实施例473至521中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制阿杜那单抗与淀粉样蛋白β的结合。
523.根据实施例473至517中任一项所述的用途，其中所述重链包括SEQ ID NO:19的氨基酸序列。
524.根据实施例473至517或523中任一项所述的用途，其中所述轻链包括SEQ IDNO:20的氨基酸序列。
525.根据实施例473至517或523至524中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是索拉珠单抗。
526.根据实施例473至517或523至525中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与索拉珠单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
527.根据实施例473至517或523至525中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制索拉珠单抗与淀粉样蛋白β的结合。
528.根据实施例473至517中任一项所述的用途，其中所述重链包括SEQ ID NO:29的氨基酸序列。
529.根据实施例473至517或528中任一项所述的用途，其中所述轻链包括SEQ IDNO:30的氨基酸序列。
530.根据实施例473至517或528至529中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是克雷内珠单抗。
531.根据实施例473至517或528至530中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与克雷内珠单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
532.根据实施例473至517或528至530中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制克雷内珠单抗与淀粉样蛋白β的结合。
533.根据实施例473至517中任一项所述的用途，其中所述重链包括SEQ ID NO:39的氨基酸序列。
534.根据实施例473至517或533中任一项所述的用途，其中所述轻链包括SEQ IDNO:40的氨基酸序列。
535.根据实施例473至517或533至534中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是甘特鲁单抗。
536.根据实施例473至517或533至535中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与甘特鲁单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
537.根据实施例473至517和533至535中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制甘特鲁单抗与淀粉样蛋白β的结合。
538.根据实施例473至517中任一项所述的用途，其中所述重链包括SEQ ID NO:49的氨基酸序列。
539.根据实施例473至517或538中任一项所述的用途，其中所述轻链包括SEQ IDNO:50的氨基酸序列。
540.根据实施例473至517或538至539中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是泊奈组单抗。
541.根据实施例473至517或538至540中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与泊奈组单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
542.根据实施例473至517或538至540中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制泊奈组单抗与淀粉样蛋白β的结合。
543.根据实施例473至517中任一项所述的用途，其中所述重链包括SEQ ID NO:59的氨基酸序列。
544.根据实施例473至517或543中任一项所述的用途，其中所述轻链包括SEQ IDNO:60的氨基酸序列。
545.根据实施例473至517或543至544中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是巴匹珠单抗。
546.根据实施例473至517或543至545中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与巴匹珠单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
547.根据实施例473至517或543至545中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制巴匹珠单抗与淀粉样蛋白β的结合。
548.根据实施例473至517中任一项所述的用途，其中所述重链包括SEQ ID NO:69的氨基酸序列。
549.根据实施例473至517或548中任一项所述的用途，其中所述轻链包括SEQ IDNO:70的氨基酸序列。
550.根据实施例473至517或548至549中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是仑卡奈单抗。
551.根据实施例473至517或548至550中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与仑卡奈单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
552.根据实施例473至517或548至550中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制仑卡奈单抗与淀粉样蛋白β的结合。
553.根据实施例473至552中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与淀粉样蛋白β斑块、实质淀粉样蛋白、脑血管淀粉样蛋白或弥漫性淀粉样蛋白β沉积物结合。
554.根据实施例473至478或485至553中任一项所述的用途，其中所述NMDA受体正变构调节剂选自由以下组成的组：9-碘菲-3-甲酸(UBP512)、6-(4-甲基戊基)萘-2-甲酸(UBP684)、4-环己基-N-(7-羟基-5-甲基-2-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯磺酰胺(GNE-9278)、2-丁基-7-((乙基(苯基)氨基)甲基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(GNE-3476)、4-(4-羟基-1-(2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-烟酰基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯(PYD-111)、4-(3-乙酰基-4-羟基-1-(2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯(PYD-106)、3-(氯苯基)(6,7-二甲氧基-1-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(CIQ)、NYX-458和plazinemdor(5-(3-氯-4-氟苯基)-7-环丙基-3-(2-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮)以及其药学上可接受的盐。
555.根据实施例473至478或485至553中任一项所述的用途，其中所述NMDA受体正变构调节剂是神经活性类固醇或其药学上可接受的盐。
556.根据实施例555所述的用途，其中所述神经活性类固醇选自化合物B1-B543中的任一种；以及其药学上可接受的盐。
557.根据实施例555所述的用途，其中所述神经活性类固醇选自化合物B1-B140中的任一种；以及其药学上可接受的盐。
558.根据实施例555所述的用途，其中所述神经活性类固醇选自化合物B150-B245中的任一种；以及其药学上可接受的盐。
559.根据实施例555所述的用途，其中所述神经活性类固醇选自化合物B273-B349中的任一种；以及其药学上可接受的盐。
560.根据实施例555所述的用途，其中所述神经活性类固醇选自化合物B395-B432中的任一种；以及其药学上可接受的盐。
560A.根据实施例555所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B433-B443中的任一种；以及其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的盐。
560B.根据实施例555所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B444-B451中的任一种；以及其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的盐。
560C.根据实施例555所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B452-B477中的任一种；以及其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的盐。
560D.根据实施例555所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B478-B530中的任一种；以及其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的盐。
560E.根据实施例555所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B531-B543中的任一种；以及其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的盐。
561.根据实施例473至478或485至560E中任一项所述的用途，其中所述NMDA受体正变构调节剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是同时施用的。
562.根据实施例473至478或485至560E中任一项所述的用途，其中所述NMDA受体正变构调节剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是依次施用的。
563.根据实施例473至478或485至560E中任一项所述的用途，其中所述NMDA受体正变构调节剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是分开施用的。
564.根据实施例562或563所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是在所述NMDA受体正变构调节剂之前施用的。
565.根据实施例563或564所述的用途，其中所述NMDA受体正变构调节剂是在所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段之前施用的。
566.根据实施例473至478或485至565中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与所述NMDA受体正变构调节剂的施用频率是相同的。
567.根据实施例473至473或485至565中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与所述NMDA受体正变构调节剂的施用频率是不同的。
568.根据实施例479至5534中任一项所述的用途，其中所述CYP46A1抑制剂选自由TAK-935、化合物A1-A182中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。
569.根据实施例568所述的用途，其中所述CYP46A1抑制剂是TAK-935或其药学上可接受的盐。
570.根据实施例568所述的用途，其中所述CYP46A1抑制剂选自由化合物A1-A182中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。
571.根据实施例479至553或568至570中任一项所述的用途，其中所述CYP46A1抑制剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是同时施用的。
572.根据实施例479至553或568至570中任一项所述的用途，其中所述CYP46A1抑制剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是依次施用的。
573.根据实施例479至553或568至570中任一项所述的用途，其中所述CYP46A1抑制剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是分开施用的。
574.根据实施例572或573所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是在所述CYP46A1抑制剂之前施用的。
575.根据实施例572或573所述的用途，其中所述CYP46A1抑制剂是在所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段之前施用的。
576.根据实施例479至553或568至575中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与所述CYP46A1抑制剂的施用频率是相同的。
577.根据实施例479至553或569至575中任一项所述的用途，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与所述CYP46A1抑制剂的施用频率是不同的。
578.一种NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于治疗或预防受试者的阿尔茨海默氏病。
579.一种NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于治疗或预防患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍。
580.一种NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于治疗或预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍。
581.根据实施例579或580所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述认知障碍是轻度认知障碍。
582.一种NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于改善患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知。
583.一种NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于减缓由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知下降。
584.根据实施例578至583中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述NMDA受体正变构调节剂选自由以下组成的组：9-碘菲-3-甲酸(UBP512)、6-(4-甲基戊基)萘-2-甲酸(UBP684)、4-环己基-N-(7-羟基-5-甲基-2-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯磺酰胺(GNE-9278)、2-丁基-7-((乙基(苯基)氨基)甲基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(GNE-3476)、4-(4-羟基-1-(2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-烟酰基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯(PYD-111)、4-(3-乙酰基-4-羟基-1-(2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯(PYD-106)、3-(氯苯基)(6,7-二甲氧基-1-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(CIQ)、NYX-458和plazinemdor(5-(3-氯-4-氟苯基)-7-环丙基-3-(2-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮)以及其药学上可接受的盐。
585.根据实施例578至583中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述NMDA受体正变构调节剂是神经活性类固醇或其药学上可接受的盐。
586.根据实施例585所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述神经活性类固醇选自化合物B1-B543中的任一种；以及其药学上可接受的盐。
587.根据实施例585所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述神经活性类固醇选自化合物B1-B140中的任一种；以及其药学上可接受的盐。
588.根据实施例585所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述神经活性类固醇选自化合物B150-B245中的任一种；以及其药学上可接受的盐。
589.根据实施例585所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述神经活性类固醇选自化合物B273-B349中的任一种；以及其药学上可接受的盐。
590.根据实施例585所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述神经活性类固醇选自化合物B395-B432中的任一种；以及其药学上可接受的盐。
590A.根据实施例585所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B433-B443中的任一种；以及其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的盐。
590B.根据实施例585所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B444-B451中的任一种；以及其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的盐。
590C.根据实施例585所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B452-B477中的任一种；以及其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的盐。
590D.根据实施例585所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B478-B530中的任一种；以及其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的盐。
5910E.根据实施例585所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B531-B543中的任一种；以及其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的盐。
591.根据实施例578至590E中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：巴匹珠单抗、索拉珠单抗、甘特鲁单抗、克雷内珠单抗、泊奈组单抗、仑卡奈单抗(BAN2401)、阿杜那单抗和其抗原结合片段。
592.根据实施例578至590E中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:3的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:4的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:5的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
593.根据实施例592所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列。
594.根据实施例592所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
595.根据实施例592所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
596.根据实施例578至590中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:11的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:12的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:13的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:4的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:15的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:16的氨基酸序列。
597.根据实施例596所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:17的氨基酸序列。
598.根据实施例596所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:18的氨基酸序列。
599.根据实施例596所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:17的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:18的氨基酸序列。
600.根据实施例578至590中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:221的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:23的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:24的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:25的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:26的氨基酸序列。
601.根据实施例600所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:27的氨基酸序列。
602.根据实施例600所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:28的氨基酸序列。
603.根据实施例600所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:27的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:28的氨基酸序列。
604.根据实施例578至590中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:31的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:32的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:33的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:34的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:35的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:36的氨基酸序列。
605.根据实施例604所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:37的氨基酸序列。
606.根据实施例604所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:38的氨基酸序列。
607.根据实施例604所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:37的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:38的氨基酸序列。
608.根据实施例578至590中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:41的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:42的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:43的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:44的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:45的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:46的氨基酸序列。
609.根据实施例609所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:47的氨基酸序列。
610.根据实施例609所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:48的氨基酸序列。
611.根据实施例609所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:47的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:48的氨基酸序列。
612.根据实施例578至590中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:51的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:52的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:53的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:54的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:55的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:56的氨基酸序列。
613.根据实施例612所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:57的氨基酸序列。
614.根据实施例612所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:58的氨基酸序列。
615.根据实施例612所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:57的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:58的氨基酸序列。
616.根据实施例578至590中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:61的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:62的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:63的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:64的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:65的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:66的氨基酸序列。
617.根据实施例616所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:67的氨基酸序列。
618.根据实施例616所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:68的氨基酸序列。
619.根据实施例616所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:67的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:68的氨基酸序列。
620.根据实施例578至619中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定结构域。
621.根据实施例620所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括人IgG1恒定区。
622.根据实施例578至621中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是人抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
623.根据实施例578至622中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗原结合片段是单链抗体、Fv、Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、单链Fv分子(scFv)、双特异性单链Fv二聚体、双功能抗体、结构域缺失的抗体或单结构域抗体(dAb)。
624.根据实施例578至623中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包括SEQ ID NO:9的氨基酸序列。
625.根据实施例578至624中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链包括SEQ ID NO:10的氨基酸序列。
626.根据实施例578至625中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是阿杜那单抗。
627.根据实施例578至626中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与阿杜那单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
628.根据实施例578至627中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制阿杜那单抗与淀粉样蛋白β的结合。
629.根据实施例578至623中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包括SEQ ID NO:19的氨基酸序列。
630.根据实施例578至623或629中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链包括SEQ ID NO:20的氨基酸序列。
631.根据实施例578至623或629至630中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是索拉珠单抗。
632.根据实施例578至623或629至631中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与索拉珠单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
633.根据实施例578至623或629至631中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制索拉珠单抗与淀粉样蛋白β的结合。
634.根据实施例578至623中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包括SEQ ID NO:29的氨基酸序列。
635.根据实施例578至623或634中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链包括SEQ ID NO:30的氨基酸序列。
636.根据实施例578至623或634至635中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是克雷内珠单抗。
637.根据实施例578至623或634至636中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与克雷内珠单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
638.根据实施例578至623或634至636中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制克雷内珠单抗与淀粉样蛋白β的结合。
639.根据实施例578至623中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包括SEQ ID NO:39的氨基酸序列。
640.根据实施例578至623或639中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链包括SEQ ID NO:40的氨基酸序列。
641.根据实施例578至623或639至640中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是甘特鲁单抗。
642.根据实施例578至623或639至641中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与甘特鲁单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
643.根据实施例578至623或639至641中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制甘特鲁单抗与淀粉样蛋白β的结合。
644.根据实施例578至623中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包括SEQ ID NO:49的氨基酸序列。
645.根据实施例578至623或644中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链包括SEQ ID NO:50的氨基酸序列。
646.根据实施例578至623或644至645中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是泊奈组单抗。
647.根据实施例578至623或644至646中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与泊奈组单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
648.根据实施例578至623或644至646中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制泊奈组单抗与淀粉样蛋白β的结合。
649.根据实施例578至623中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包括SEQ ID NO:59的氨基酸序列。
650.根据实施例578至623或649中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链包括SEQ ID NO:60的氨基酸序列。
651.根据实施例578至623或649至650中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是巴匹珠单抗。
652.根据实施例578至623或649至651中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与巴匹珠单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
653.根据实施例578至623或649至651中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制巴匹珠单抗与淀粉样蛋白β的结合。
654.根据实施例578至623中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包括SEQ ID NO:69的氨基酸序列。
655.根据实施例578至623或654中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链包括SEQ ID NO:70的氨基酸序列。
656.根据实施例578至623或654至655中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是仑卡奈单抗。
657.根据实施例578至623或654至656中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与仑卡奈单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
658.根据实施例578至623或654至656中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制仑卡奈单抗与淀粉样蛋白β的结合。
659.根据实施例578至658中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与淀粉样蛋白β斑块、实质淀粉样蛋白、脑血管淀粉样蛋白或弥漫性淀粉样蛋白β沉积物结合。
660.根据实施例578至659中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述NMDA受体正变构调节剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是同时施用的。
661.根据实施例578至660中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述NMDA受体正变构调节剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是依次施用的。
662.根据实施例578至660中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述NMDA受体正变构调节剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是分开施用的。
663.根据实施例578至660中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是在所述NMDA受体正变构调节剂之前施用的。
664.根据实施例578至663中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述NMDA受体正变构调节剂是在所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段之前施用的。
665.根据实施例578至664中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与所述NMDA受体正变构调节剂的施用频率是相同的。
666.根据实施例578至665中任一项所述的供使用的NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与所述NMDA受体正变构调节剂的施用频率是不同的。
667.一种CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于治疗或预防受试者的阿尔茨海默氏病。
668.一种CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于治疗或预防患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍。
669.一种CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于治疗或预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍。
670.根据实施例668或669所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述认知障碍是轻度认知障碍。
671.一种CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于改善患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知。
672.一种CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于减缓由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知下降。
673.根据实施例667至672中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述CYP46A1抑制剂选自由TAK-935、化合物A1-A182中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。
674.根据实施例673所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中CYP46A1抑制剂是TAK-935或其药学上可接受的盐。
675.根据实施例673所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述CYP46A1抑制剂选自由化合物A1-A182中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。
676.根据实施例667至675中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：巴匹珠单抗、索拉珠单抗、甘特鲁单抗、克雷内珠单抗、泊奈组单抗、仑卡奈单抗(BAN2401)、阿杜那单抗和其抗原结合片段。
677.根据实施例667至675中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:3的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:4的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:5的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
678.根据实施例677所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列。
679.根据实施例677所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
680.根据实施例677所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
681.根据实施例667至675中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:11的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:12的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:13的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:4的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:15的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:16的氨基酸序列。
682.根据实施例681所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:17的氨基酸序列。
683.根据实施例681所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:18的氨基酸序列。
684.根据实施例681所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:17的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:18的氨基酸序列。
685.根据实施例667至675中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:221的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:23的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:24的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:25的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:26的氨基酸序列。
686.根据实施例685所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:27的氨基酸序列。
687.根据实施例685所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:28的氨基酸序列。
688.根据实施例685所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:27的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:28的氨基酸序列。
689.根据实施例667至675中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:31的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:32的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:33的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:34的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:35的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:36的氨基酸序列。
690.根据实施例689所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:37的氨基酸序列。
691.根据实施例689所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:38的氨基酸序列。
692.根据实施例689所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:37的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:38的氨基酸序列。
693.根据实施例667至675中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:41的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:42的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:43的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:44的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:45的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:46的氨基酸序列。
694.根据实施例693所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:47的氨基酸序列。
695.根据实施例693所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:48的氨基酸序列。
696.根据实施例693所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:47的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:48的氨基酸序列。
697.根据实施例667至675中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:51的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:52的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:53的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:54的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:55的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:56的氨基酸序列。
698.根据实施例697所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:57的氨基酸序列。
699.根据实施例697所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:58的氨基酸序列。
700.根据实施例697所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:57的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:58的氨基酸序列。
701.根据实施例667至675中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链可变结构域(VH)，所述VH包括(i)HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO:61的氨基酸序列，(ii)HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO:62的氨基酸序列，以及(iii)HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO:63的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变结构域(VL)，所述VL包括(i)LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO:64的氨基酸序列，(ii)LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO:65的氨基酸序列，以及(iii)LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO:66的氨基酸序列。
702.根据实施例701所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:67的氨基酸序列。
703.根据实施例701所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:68的氨基酸序列。
704.根据实施例701所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变结构域(VH)包括SEQ ID NO:67的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域(VL)包括SEQ ID NO:68的氨基酸序列。
705.根据实施例667至704中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定结构域。
706.根据实施例705所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括人IgG1恒定区。
707.根据实施例667至706中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是人抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
708.根据实施例667至707中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗原结合片段是单链抗体、Fv、Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、单链Fv分子(scFv)、双特异性单链Fv二聚体、双功能抗体、结构域缺失的抗体或单结构域抗体(dAb)。
709.根据实施例667至708中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包括SEQ ID NO:9的氨基酸序列。
710.根据实施例667至709中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链包括SEQ ID NO:10的氨基酸序列。
711.根据实施例667至710中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是阿杜那单抗。
712.根据实施例667至711中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与阿杜那单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
713.根据实施例667至712中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制阿杜那单抗与淀粉样蛋白β的结合。
714.根据实施例667至708中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包括SEQ ID NO:19的氨基酸序列。
715.根据实施例667至708或714中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链包括SEQ ID NO:20的氨基酸序列。
716.根据实施例667至708或714至715中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是索拉珠单抗。
717.根据实施例667至708或714至716中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与索拉珠单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
718.根据实施例667至708或714至716中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制索拉珠单抗与淀粉样蛋白β的结合。
719.根据实施例667至708中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包括SEQ ID NO:29的氨基酸序列。
720.根据实施例667至708或719中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链包括SEQ ID NO:30的氨基酸序列。
721.根据实施例667至708或719至720中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是克雷内珠单抗。
722.根据实施例667至708或719至721中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与克雷内珠单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
723.根据实施例667至708或719至721中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制克雷内珠单抗与淀粉样蛋白β的结合。
724.根据实施例667至708中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包括SEQ ID NO:39的氨基酸序列。
725.根据实施例667至708或724中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链包括SEQ ID NO:40的氨基酸序列。
726.根据实施例667至708或724至725中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是甘特鲁单抗。
727.根据实施例667至708或724至726中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与甘特鲁单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
728.根据实施例667至708或724至726中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制甘特鲁单抗与淀粉样蛋白β的结合。
729.根据实施例667至708中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包括SEQ ID NO:49的氨基酸序列。
730.根据实施例667至708或729中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链包括SEQ ID NO:50的氨基酸序列。
731.根据实施例667至708或729至730中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是泊奈组单抗。
732.根据实施例667至708或729至731中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与泊奈组单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
733.根据实施例667至708或729至731中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制泊奈组单抗与淀粉样蛋白β的结合。
734.根据实施例667至708中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包括SEQ ID NO:59的氨基酸序列。
735.根据实施例667至708或734中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链包括SEQ ID NO:60的氨基酸序列。
736.根据实施例667至708或734至735中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是巴匹珠单抗。
737.根据实施例667至708或734至736中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与巴匹珠单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
738.根据实施例667至708或734至736中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制巴匹珠单抗与淀粉样蛋白β的结合。
739.根据实施例667至708中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包括SEQ ID NO:69的氨基酸序列。
740.根据实施例667至708或739中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链包括SEQ ID NO:70的氨基酸序列。
741.根据实施例667至708或739至740中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体是仑卡奈单抗。
742.根据实施例667至708或739至741中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与仑卡奈单抗结合的淀粉样蛋白β的相同构象表位结合。
743.根据实施例667至708或739至741中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制仑卡奈单抗与淀粉样蛋白β的结合。
744.根据实施例667至743中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与淀粉样蛋白β斑块、实质淀粉样蛋白、脑血管淀粉样蛋白或弥漫性淀粉样蛋白β沉积物结合。
745.根据实施例667至744中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述CYP46A1抑制剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是同时施用的。
746.根据实施例667至744中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述CYP46A1抑制剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是依次施用的。
747.根据实施例667至744中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述CYP46A1抑制剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是分开施用的。
748.根据实施例746或747中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是在所述CYP46A1抑制剂之前施用的。
749.根据实施例746或747中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述CYP46A1抑制剂是在所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段之前施用的。
750.根据实施例667至749中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与所述CYP46A1抑制剂的施用频率是相同的。
751.根据实施例667至749中任一项所述的供使用的CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与所述CYP46A1抑制剂的施用频率是不同的。
Claims (100)
1.一种治疗受试者的与阿尔茨海默氏病(Alzheimer's Disease)相关的轻度认知障碍(MCI)的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
2.一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的执行功能的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
3.一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
4.一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
5.一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习和工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
6.一种治疗受试者的与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
7.一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的执行功能的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
8.一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
9.一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的学习的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
10.一种改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的学习和工作记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
13.根据权利要求12所述的方法，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述受试者是成人。
16.一种化合物，其具有式
或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)。
17.一种化合物，其具有式
或其药学上可接受的盐，其用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的执行功能。
18.一种化合物，其具有式
或其药学上可接受的盐，其用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的工作记忆。
19.一种化合物，其具有式
或其药学上可接受的盐，其用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习。
20.一种化合物，其具有式
或其药学上可接受的盐，其用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习和工作记忆。
21.一种化合物，其具有式
或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆。
22.一种化合物，其具有式
或其药学上可接受的盐，其用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的执行功能。
23.一种化合物，其具有式
或其药学上可接受的盐，其用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的工作记忆。
24.一种化合物，其具有式
或其药学上可接受的盐，其用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的学习。
25.一种化合物，其具有式
或其药学上可接受的盐，其用于改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的学习和工作记忆。
26.根据权利要求16至25中任一项所述的供使用的化合物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
27.根据权利要求16至26中任一项所述的供使用的化合物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
28.根据权利要求27所述的供使用的化合物，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
29.根据权利要求16至28中任一项所述的供使用的化合物，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
30.根据权利要求16至29中任一项所述的供使用的化合物，其中所述受试者是成人。
31.一种具有下式的化合物
或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于以下各项的药物：
a)治疗受试者的与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)；
b)改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的执行功能；
c)改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的工作记忆；
d)改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习；
或
e)改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍(MCI)的受试者的学习和工作记忆。
32.一种具有下式的化合物
或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于以下各项的药物：
a)治疗受试者的与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆；
b)改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的执行功能；
c)改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的工作记忆；
d)改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的学习；或
e)改善患有与阿尔茨海默氏病相关的轻度痴呆的受试者的学习和工作记忆。
33.根据权利要求31至32中任一项所述的用途，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用于所述受试者。
34.根据权利要求31至33中任一项所述的用途，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约3mg/天的剂量施用于所述受试者。
35.根据权利要求34所述的用途，其中将每天约3mg的化合物1施用于所述受试者。
36.根据权利要求31至35中任一项所述的用途，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。
37.一种药物组合物，其包括：
(a)NMDA受体正变构调节剂；
(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段；以及
(c)药学上可接受的载体。
38.一种药物组合物，其包括：
(a)CYP46A1抑制剂；
(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段；以及
(c)药学上可接受的载体。
39.根据权利要求37至38中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：巴匹珠单抗(bapineuzumab)、索拉珠单抗(solanezumab)、甘特鲁单抗(gantenerumab)、克雷内珠单抗(crenezumab)、泊奈组单抗(ponezumab)、仑卡奈单抗(lecanemab)(BAN2401)、阿杜那单抗(aducanumab)和其抗原结合片段。
40.根据权利要求37至39中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定结构域。
41.根据权利要求40所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括人IgG1恒定区。
42.根据权利要求37至41中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是人抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
43.根据权利要求37至42中任一项所述的药物组合物，其中所述抗原结合片段是单链抗体、Fv、Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、单链Fv分子(scFv)、双特异性单链Fv二聚体、双功能抗体、结构域缺失的抗体或单结构域抗体(dAb)。
44.根据权利要求37至43中任一项所述的药物组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与淀粉样蛋白β斑块、实质淀粉样蛋白、脑血管淀粉样蛋白或弥漫性淀粉样蛋白β沉积物结合。
45.根据权利要求37或39至44中任一项所述的药物组合物，其中所述NMDA受体正变构调节剂选自由以下组成的组：9-碘菲-3-甲酸(UBP512)、6-(4-甲基戊基)萘-2-甲酸(UBP684)、4-环己基-N-(7-羟基-5-甲基-2-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯磺酰胺(GNE-9278)、2-丁基-7-((乙基(苯基)氨基)甲基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(GNE-3476)、4-(4-羟基-1-(2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-烟酰基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯(PYD-111)、4-(3-乙酰基-4-羟基-1-(2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯(PYD-106)、3-(氯苯基)(6,7-二甲氧基-1-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(CIQ)、NYX-458和plazinemdor(5-(3-氯-4-氟苯基)-7-环丙基-3-(2-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮)以及其药学上可接受的盐。
46.根据权利要求37或39至45中任一项所述的药物组合物，其中所述NMDA受体正变构调节剂是神经活性类固醇或其药学上可接受的盐。
47.根据权利要求46所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇选自化合物B1-B543中的任一种；以及其药学上可接受的盐。
48.根据权利要求38至44中任一项所述的药物组合物，其中所述CYP46A1抑制剂选自由TAK-935、化合物A1-A182中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。
49.根据权利要求48所述的药物组合物，其中所述CYP46A1抑制剂是TAK-935或其药学上可接受的盐。
50.根据权利要求48所述的药物组合物，其中所述CYP46A1抑制剂选自由化合物A1-A182中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。
51.一种试剂盒，其包括第一容器、第二容器和包装插页，其中：
所述第一容器包括包含NMDA受体正变构调节剂的组合物；
所述第二容器包括包含抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物；并且
所述包装插页包括用于治疗受试者的阿尔茨海默氏病的说明书。
52.一种试剂盒，其包括第一容器、第二容器和包装插页，其中：
所述第一容器包括包含CYP46A1抑制剂的组合物；
所述第二容器包括包含抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物；并且
所述包装插页包括用于治疗受试者的阿尔茨海默氏病的说明书。
53.一种用于治疗或预防阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
54.一种用于治疗或预防患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
55.一种用于治疗或预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
56.一种用于改善患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
57.一种用于减缓由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知下降的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)NMDA受体正变构调节剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
58.一种用于治疗或预防阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
59.一种用于治疗或预防患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
60.一种用于治疗或预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
61.一种用于改善患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
62.一种用于减缓由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知下降的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：(a)CYP46A1抑制剂，以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
63.根据权利要求53至62中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：巴匹珠单抗、索拉珠单抗、甘特鲁单抗、克雷内珠单抗、泊奈组单抗、仑卡奈单抗(BAN2401)、阿杜那单抗和其抗原结合片段。
64.根据权利要求53至63中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定结构域。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包括人IgG1恒定区。
66.根据权利要求53至65中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是人抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
67.根据权利要求53至66中任一项所述的方法，其中所述抗原结合片段是单链抗体、Fv、Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、单链Fv分子(scFv)、双特异性单链Fv二聚体、双功能抗体、结构域缺失的抗体或单结构域抗体(dAb)。
68.根据权利要求53至67中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与淀粉样蛋白β斑块、实质淀粉样蛋白、脑血管淀粉样蛋白或弥漫性淀粉样蛋白β沉积物结合。
69.根据权利要求53至57或63至68中任一项所述的方法，其中所述NMDA受体正变构调节剂选自由以下组成的组：9-碘菲-3-甲酸(UBP512)、6-(4-甲基戊基)萘-2-甲酸(UBP684)、4-环己基-N-(7-羟基-5-甲基-2-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯磺酰胺(GNE-9278)、2-丁基-7-((乙基(苯基)氨基)甲基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(GNE-3476)、4-(4-羟基-1-(2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-烟酰基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯(PYD-111)、4-(3-乙酰基-4-羟基-1-(2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯(PYD-106)、3-(氯苯基)(6,7-二甲氧基-1-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(CIQ)、NYX-458和plazinemdor(5-(3-氯-4-氟苯基)-7-环丙基-3-(2-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮)以及其药学上可接受的盐。
70.根据权利要求53至57或63至69中任一项所述的方法，其中所述NMDA受体正变构调节剂是神经活性类固醇或其药学上可接受的盐。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述神经活性类固醇选自化合物B1-B543中的任一种；以及其药学上可接受的盐。
72.根据权利要求53至57或63至71中任一项所述的方法，其中所述NMDA受体正变构调节剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是同时施用的。
73.根据权利要求53至57或63至72中任一项所述的方法，其中所述NMDA受体正变构调节剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是依次施用的。
74.根据权利要求53至57或63至72中任一项所述的方法，其中所述NMDA受体正变构调节剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是分开施用的。
75.根据权利要求73或74所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是在所述NMDA受体正变构调节剂之前施用的。
76.根据权利要求73或74所述的方法，其中所述NMDA受体正变构调节剂是在所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段之前施用的。
77.根据权利要求53至57或63至76中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与所述NMDA受体正变构调节剂的施用频率是相同的。
78.根据权利要求53至57或63至76中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与所述NMDA受体正变构调节剂的施用频率是不同的。
79.根据权利要求58至68中任一项所述的方法，其中所述CYP46A1抑制剂选自由TAK-935、化合物A1-A182中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述CYP46A1抑制剂是TAK-935或其药学上可接受的盐。
81.根据权利要求79所述的方法，其中所述CYP46A1抑制剂选自由化合物A1-A182中的任一种和其药学上可接受的盐组成的组。
82.根据权利要求58至68或79至81中任一项所述的方法，其中所述CYP46A1抑制剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是同时施用的。
83.根据权利要求58至68或79至81中任一项所述的方法，其中所述CYP46A1抑制剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是依次施用的。
84.根据权利要求58至68或79至81中任一项所述的方法，其中所述CYP46A1抑制剂以及所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是分开施用的。
85.根据权利要求83或84所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段是在所述CYP46A1抑制剂之前施用的。
86.根据权利要求83或84所述的方法，其中所述CYP46A1抑制剂是在所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段之前施用的。
87.根据权利要求58至68或79至86中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与所述CYP46A1抑制剂的施用频率是相同的。
88.根据权利要求58至68或79至86中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段与所述CYP46A1抑制剂的施用频率是不同的。
89.一种(a)NMDA受体正变构调节剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于以下各项的药物：
(i)治疗或预防受试者的阿尔茨海默氏病；
(ii)治疗或预防患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍；
(iii)治疗或预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍；
(iv)改善患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知；或
(v)减缓由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知下降。
90.一种(a)CYP46A1抑制剂以及(b)抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的用途，其用于制备用于以下各项的药物：
(i)治疗或预防受试者的阿尔茨海默氏病；
(ii)治疗或预防患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍；
(iii)治疗或预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍；
(iv)改善患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知；或
(v)减缓由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知下降。
91.一种NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于治疗或预防受试者的阿尔茨海默氏病。
92.一种NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于治疗或预防患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍。
93.一种NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于治疗或预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍。
94.一种NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于改善患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知。
95.一种NMDA受体正变构调节剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于减缓由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知下降。
96.一种CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于治疗或预防受试者的阿尔茨海默氏病。
97.一种CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于治疗或预防患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知障碍。
98.一种CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于治疗或预防由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知障碍。
99.一种CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于改善患有阿尔茨海默氏病的受试者的认知。
100.一种CYP46A1抑制剂以及抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，其用于减缓由于受试者的阿尔茨海默氏病引起的认知下降。
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