CN117750936A - 包含羟基磷灰石的口腔护理组合物 - Google Patents

Abstract

本文公开了包含羟基磷灰石和羟乙基纤维素的口腔护理组合物，以及使用这些组合物减少或抑制牙釉质侵蚀、修复牙釉质侵蚀损伤和/或增加牙釉质微裂纹抗性的方法。

Description

包含羟基磷灰石的口腔护理组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年7月20日提交的美国临时专利申请序列第63/223,720号的优先权权益，其内容通过引用整体并入本文。

背景技术

牙釉质是覆盖牙冠的薄而硬的钙化材料层。牙釉质是保护牙齿抵抗酸和物理挑战的第一道防线。牙釉质的主要矿物组分为羟基磷灰石，一种结晶形式的钙磷酸盐。牙釉质由分层的7个羟基磷灰石微观结构的层形成。羟基磷灰石晶体的分层组织实现了牙釉质稳健的机械特性。成熟的牙釉质不包含细胞，并因此与诸如骨和牙本质的其他生物材料不同，不能再生。

牙侵蚀最初出现在牙釉质中，并且如果不加以控制，则可能进展至下面的牙本质。牙侵蚀可能由酸性食物和饮料、以及由胃回流产生的胃酸而引发或加剧。牙釉质表面带负电荷，其自然倾向于吸引带正电荷的离子如钙离子。取决于周围唾液的相对pH，牙釉质将丧失或获得带正电荷的离子如钙离子。通常，唾液的pH为6.7至7.4。当pH降低并且氢离子的浓度变得相对高时，其损害牙釉质并产生多孔海绵状粗糙表面。牙釉质的侵蚀可能由于增加的牙本质小管暴露而导致增强的牙齿敏感性，以及导致增加的牙本质可见性从而导致外观更黄的牙齿。此外，当牙釉质受到侵蚀时，牙齿更易受龋洞或蛀牙的影响。

牙釉质的早期酸损伤通过再矿化是可逆的，其中来自唾液中的矿物离子被重新引入到脱矿化的牙釉质中。据报道，羟基磷灰石对牙齿具有再矿化作用，并且可以用于降低牙齿敏感性。

牙釉质微裂纹(enamel micro crack，EMC)被描述为在不损失牙齿结构的情况下牙釉质的不完全裂缝。其也被称为具有微米量级尺寸的开裂线(craze line)、牙釉质裂痕(enamel infraction)或发状裂缝(hairline fracture)。虽然患病率尚未明确报道，但牙釉质微裂纹被报道为“非常常见”，随着衰老更频繁发生。

牙釉质微裂纹的形成可能由许多外部因素例如温度变化、创伤、以及来自反复负荷(磨擦)和一些牙科手术的物理损害引起。EMC形成的另一个重要的内在因素是牙釉质随年龄的化学和物理变化。研究表明，当与恒牙中的牙釉质相比时，乳牙的牙釉质更有弹性且更软。此外，年轻人牙齿的外牙釉质表现出比年长者牙齿的外牙釉质更低的断裂韧性和脆性。换言之，年长者牙齿更脆，并且更易受牙釉质损伤和沿牙釉质表面开裂的影响。在牙髓学领域中，可以描述五种不同类型的纵向裂纹，开裂线、牙尖折裂(fractured cusp)、牙劈裂(split tooth)、牙隐裂(cracked tooth)、和牙根纵裂(vertical root fracture)。开裂线或牙釉质微裂纹仅影响牙釉质，而其他类型的裂纹可能影响牙釉质、牙本质，并可能影响牙髓。

尽管牙釉质微裂纹或开裂线已被报道为“非常常见”，但它们并不是牙医主要关注的问题，尤其是与牙齿可能出现的其他潜在裂纹相比。如果没有症状，则通常不提供治疗。然而，我们的研究表明，牙釉质微裂纹可能与更多问题相关，例如视觉上没有吸引力以及可能削弱牙釉质。例如，牙釉质中的微裂纹使外源性色斑扩散和积聚，从而导致牙釉质表面上更多着色。此外，微裂纹区域处的牙釉质更软。这可能导致局部区域的脱矿化增加或更深，从而削弱牙釉质的机械特性。此外，当牙釉质暴露于酸时，微裂纹变得更宽，并且观察到更多微裂纹损伤。

牙釉质微痕是肉眼无法看到的早期牙釉质损伤的一种形式。在牙齿由于外部机械作用而开始不可逆地失去牙釉质的情况下出现微痕。持续的刮擦将导致牙齿磨蚀，这在临床上已被广泛观察到，尤其是在颈部表面和咬合表面处。患病率研究表明，牙齿磨损(包括磨蚀)是日益增加的问题，尤其是在老年人中，因为其在该年龄组中更常见。调查发现，20岁至29岁年龄组中42％与磨蚀相关联，而40岁至49岁年龄组表现出76％具有磨蚀。参见Litonjua LA,Andreana S,Bush PJ,Cohen RE.Tooth wear:attrition,erosion,andabrasion.Quintessence Int.2003年6月；34(6):435-46。另一项研究报道，表现出严重牙齿磨损的成年人的百分比从20岁年龄时的3％增加至70岁年龄时的17％。参见Van'tSpijker A,Rodriguez JM,Kreulen CM,Bronkhorst EM,Bartlett DW,CreugersNH.Prevalence of tooth wear in adults.Int J Prosthodont.2009年1月至2月；22(1):35-42。显然，牙齿磨损的增加水平与年龄显著相关。

因此，需要提供改善的牙釉质防护、再矿化和/或增加牙釉质微裂纹和/或微痕抗性的口腔护理组合物。

发明内容

在一个方面中，本发明提供了口腔护理组合物，其包含羟基磷灰石(HAP)和羟乙基纤维素(HEC)。在一些实施方案中，羟基磷灰石以组合物的1重量％至10重量％的量存在。在一些实施方案中，羟基磷灰石以组合物的2重量％至10重量％、3重量％至10重量％、4重量％至10重量％、5重量％至10重量％、4重量％至9重量％、5重量％至9重量％、4重量％至8重量％、5重量％至8重量％、约5重量％或约8重量％的量存在。在一些实施方案中，羟乙基纤维素以组合物的0.1重量％至5重量％的量存在。在一些实施方案中，羟乙基纤维素以组合物的1重量％至5重量％、1重量％至4重量％、2重量％至5重量％、2重量％至4重量％、3重量％至5重量％、3.5重量％至5重量％、4重量％至5重量％、3.5重量％至4.5重量％或约4重量％的量存在。在一些实施方案中，组合物为牙膏、凝胶、精华液、口腔喷雾剂或漱口水。

在另一个方面中，本发明提供了减少或抑制牙釉质侵蚀、修复牙釉质侵蚀损伤和/或增加牙釉质微裂纹抗性的方法，所述方法包括向口腔施加包含羟基磷灰石(HAP)和羟乙基纤维素(HEC)的口腔护理组合物。在一些实施方案中，羟基磷灰石以组合物的1重量％至10重量％的量存在。在一些实施方案中，羟基磷灰石以组合物的2重量％至10重量％、3重量％至10重量％、4重量％至10重量％、5重量％至10重量％、4重量％至9重量％、5重量％至9重量％、4重量％至8重量％、5重量％至8重量％、约5重量％或约8重量％的量存在。在一些实施方案中，羟乙基纤维素以组合物的0.1重量％至5重量％的量存在。在一些实施方案中，羟乙基纤维素以组合物的1重量％至5重量％、1重量％至4重量％、2重量％至5重量％、2重量％至4重量％、3重量％至5重量％、3.5重量％至5重量％、4重量％至5重量％、3.5重量％至4.5重量％或约4重量％的量存在。在一些实施方案中，组合物为牙膏、凝胶、精华液、口腔喷雾剂或漱口水。在一些实施方案中，所述方法增加牙釉质微裂纹抗性，任选地其中组合物的牙釉质微裂纹抗性效力由选自裂纹长度变化、断裂韧性变化、脆性变化及其组合中的一个或更多个参数确定，即，其中所述方法减小裂纹长度、增加断裂韧性、降低脆性及其组合。

在另一个方面中，本发明提供了羟基磷灰石(HAP)和羟乙基纤维素(HEC)用于制备口腔护理组合物的用途，所述口腔护理组合物用于减少或抑制牙釉质侵蚀、修复牙釉质侵蚀损伤和/或增加牙釉质微裂纹抗性。

根据下文提供的详细描述，本公开内容的其他适用领域将变得明显。应当理解，详细描述和具体实例虽然示出了本公开内容的优选实施方案，但仅旨在用于说明目的，而不旨在限制本公开内容的范围。

具体实施方式

以下对优选实施方案的描述在本质上仅是示例性的，并且决不旨在限制本公开内容、其应用或用途。

如通篇所使用的，范围被用作描述该范围内各个值和每个值的简略表达。范围内的任何值可以被选择为该范围的端值。此外，本文中引用的所有参考文献在此通过引用整体并入。在本公开内容中的定义与引用的参考文献的定义冲突的情况下，以本公开内容为准。

除非另有说明，否则本文和说明书中其他地方表述的所有百分比和量都应被理解为指重量百分比。给出的量基于材料的有效重量。

在一个方面中，本发明提供了口腔护理组合物(组合物1.0)，例如牙膏或凝胶，其包含羟基磷灰石(HAP)和羟乙基纤维素(HEC)。在一个方面中，不受理论的约束，认为牙釉质微痕是牙齿老化的早期迹象被认为是合理的。在一个方面中，本文描述的组合物和方法可以用于增加对牙釉质微裂纹和/或牙釉质微痕的抗性。

例如，本发明包括：

1.1.组合物1.0，其中羟基磷灰石以组合物的1重量％至10重量％的量存在。

1.2.前述组合物中的任一者，其中羟基磷灰石以组合物的2重量％至10重量％、3重量％至10重量％、4重量％至10重量％、5重量％至10重量％、4重量％至9重量％、5重量％至9重量％、4重量％至8重量％、5重量％至8重量％、约5重量％或约8重量％的量存在，任选地其中羟基磷灰石以组合物的约5重量％或约8重量％的量存在。

1.3.前述组合物中的任一者，其中羟基磷灰石为微米羟基磷灰石(m-HAP)，任选地其中微米羟基磷灰石的平均直径大于1μm，例如为1μm至100μm或5μm至100μm。

1.4.前述组合物中的任一者，其中羟基磷灰石为纳米羟基磷灰石(n-HAP)，任选地其中纳米羟基磷灰石的平均直径小于1000nm，例如为1nm至1000nm、50nm至1000nm、10nm至100nm、100nm至1000nm。

1.5.前述组合物中的任一者，其中羟基磷灰石为官能化羟基磷灰石，例如HAPCaCO₃、ZnCO₃-羟基磷灰石、或HAP/TCP(磷酸三钙)。

1.6.前述组合物中的任一者，其中羟乙基纤维素以组合物的0.1重量％至5重量％的量存在。

1.7.前述组合物中的任一者，其中羟乙基纤维素以组合物的1重量％至5重量％、1重量％至4重量％、2重量％至5重量％、2重量％至4重量％、3重量％至5重量％、3.5重量％至5重量％、4重量％至5重量％、3.5重量％至4.5重量％或约4重量％的量存在，任选地其中羟乙基纤维素以组合物的约4重量％的量存在。

1.8.前述组合物中的任一者，其中所述组合物不包含除羟乙基纤维素之外的任何增稠剂。

1.9.组合物1.0至1.7中的任一者，其中所述组合物包含除羟乙基纤维素之外的另外的增稠剂，任选地其中另外的增稠剂选自胶态二氧化硅、热解法二氧化硅、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纤维素、角叉菜胶、刺梧桐胶、黄原胶、阿拉伯胶、黄蓍胶及其组合，进一步任选地其中另外的增稠剂选自羧甲基纤维素、角叉菜胶、黄原胶及其组合。

1.10.前述组合物中的任一者，其中所述组合物包含碱性氨基酸。

1.11.前述组合物中的任一者，其中碱性氨基酸包括以下中的一者或更多者：精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐或其组合。

1.12.前述组合物中的任一者，其中碱性氨基酸具有L-构型。

1.13.前述组合物中的任一者，其中碱性氨基酸以组合物的1重量％至15重量％，例如1重量％至10重量％、2重量％至8重量％、3重量％至7重量％、4重量％至6重量％、或约5重量％的量存在，所述量以游离碱形式计算。

1.14.前述组合物中的任一者，其中碱性氨基酸包括精氨酸。

1.15.前述组合物中的任一者，其中碱性氨基酸包括L-精氨酸。

1.16.前述组合物中的任一者，其中碱性氨基酸包括精氨酸碳酸氢盐、精氨酸磷酸盐、精氨酸硫酸盐、精氨酸盐酸盐或其组合，任选地其中碱性氨基酸为精氨酸碳酸氢盐。

1.17.前述组合物中的任一者，其中所述组合物包含锌离子源。

1.18.前述组合物中的任一者，其中锌离子源选自氧化锌、硫酸锌、氯化锌、柠檬酸锌、乳酸锌、葡萄糖酸锌、苹果酸锌、酒石酸锌、碳酸锌、磷酸锌及其组合。

1.19.前述组合物中的任一者，其中锌离子源以组合物的0.01重量％至5重量％，例如0.1重量％至4重量％或0.5重量％至3重量％的量存在。

1.20.前述组合物中的任一者，其中锌离子源选自氧化锌、柠檬酸锌及其组合，任选地其中锌离子源为氧化锌和柠檬酸锌的组合。

1.21.前述组合物中的任一者，其中氧化锌以组合物的0.5重量％至2重量％，例如0.5重量％至1.5重量％或约1重量％的量存在。

1.22.前述组合物中的任一者，其中柠檬酸锌以组合物的0.1重量％至2.5重量％、0.1重量％至2重量％、0.1重量％至1重量％、0.25重量％至0.75重量％、1.5重量％至2.5重量％、约2重量％或约0.5重量％的量存在。

1.23.前述组合物中的任一者，其中所述组合物包含氟离子源。

1.24.前述组合物中的任一者，其中氟离子源选自氟化钠、氟化亚锡、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，N’-十八烷基三亚甲基二胺-N,N,N’-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐及其组合。

1.25.前述组合物中的任一者，其中氟离子源以足以供应25ppm至5,000ppm，通常至少500ppm，例如500ppm至2000ppm，例如1000ppm至1600ppm，例如1450ppm的氟离子的量存在。

1.26.前述组合物中的任一者，其中氟离子源为氟化钠。

1.27.前述组合物中的任一者，其中所述组合物包含钾离子源。

1.28.前述组合物中的任一者，其中钾离子源选自柠檬酸钾、酒石酸钾、氯化钾、硫酸钾、硝酸钾及其组合。

1.29.前述组合物中的任一者，其中钾离子源以组合物的0.1重量％至5.5重量％，例如0.1重量％至4重量％、或0.5重量％至3重量％的量存在。

1.30.前述组合物中的任一者，其中磨料选自二氧化硅磨料；磷酸钙磨料，例如磷酸三钙(Ca₃(PO₄)₂)、或磷酸二钙二水合物(CaHPO₄·2H₂O)、或焦磷酸钙；碳酸钙磨料；或诸如偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其他硅质材料的磨料，及其组合。

1.31.前述组合物中的任一者，其中磨料以组合物的10重量％至70重量％，例如10重量％至30重量％，例如10重量％至20重量％、15重量％至25重量％、20重量％至50重量％、25重量％至45重量％、或30重量％至40重量％的量存在。

1.32.前述组合物中的任一者，其中磨料包括二氧化硅磨料。

1.33.前述组合物中的任一者，其中二氧化硅磨料以组合物的10重量％至30重量％，例如10重量％至20重量％、15重量％至25重量％、或约16重量％的量存在。

1.34.前述组合物中的任一者，其中磨料包括含钙磨料，任选地其中含钙磨料选自碳酸钙、磷酸钙(例如，磷酸二钙二水合物)、硫酸钙及其组合。

1.35.前述组合物中的任一者，其中磨料包括碳酸钙，任选地其中碳酸钙包括沉淀碳酸钙。

1.36.前述组合物中的任一者，其中磨料包括磷酸钙(例如，磷酸二钙二水合物)。

1.37.前述组合物中的任一者，其中所述组合物包含保湿剂，任选地其中保湿剂选自山梨糖醇、甘油及其混合物。

1.38.前述组合物中的任一者，其中保湿剂包括甘油，任选地其中甘油以组合物的10重量％至40重量％、15重量％至30重量％、15重量％至25重量％或约20重量％的量存在。

1.39.前述组合物中的任一者，其中保湿剂包括山梨糖醇，任选地其中山梨糖醇以组合物的10重量％至40重量％、15重量％至30重量％、15重量％至25重量％或约20重量％的量存在。

1.40.前述组合物中的任一者，其中所述组合物包含一种或更多种可溶性磷酸盐，例如选自焦磷酸四钠(TSPP)、三聚磷酸钠(STPP)及其组合。

1.41.前述组合物中的任一者，其中所述组合物包含水，任选地其中水以组合物的10重量％至80重量％、20重量％至60重量％、20重量％至40重量％、10重量％至30重量％、20重量％至30重量％或25重量％至35重量％的量存在。

1.42.前述组合物中的任一者，其中组合物包含表面活性剂，例如选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂和非离子表面活性剂及其混合物。

1.43.前述组合物中的任一者，其中所述组合物包含阴离子表面活性剂，例如选自月桂基硫酸钠、月桂基醚硫酸钠及其混合物的表面活性剂，例如量为组合物的约0.3重量％至约4.5重量％、例如1重量％至2重量％的月桂基硫酸钠(SLS)。

1.44.前述组合物中的任一者，其中所述组合物包含两性离子表面活性剂，例如甜菜碱表面活性剂，例如椰油酰胺丙基甜菜碱，例如量为组合物的0.1重量％至4.5重量％，例如0.5重量％至2重量％的椰油酰胺丙基甜菜碱。

1.45.前述组合物中的任一者，其中所述组合物包含非离子表面活性剂，例如聚(环氧丙烷)/聚(环氧乙烷)共聚物。

1.46.前述组合物中的任一者，其中所述组合物包含组合物的4重量％至9重量％的量的羟基磷灰石(HAP)和组合物的3重量％至5重量％的量的羟乙基纤维素(HEC)。

1.47.前述组合物中的任一者，其中所述组合物包含组合物的5重量％至8重量％的量的羟基磷灰石(HAP)和组合物的3.5重量％至4.5重量％的量的羟乙基纤维素(HEC)。

1.48.前述组合物中的任一者，其中所述组合物包含组合物的约5重量％的量的羟基磷灰石(HAP)和组合物的约4重量％的量的羟乙基纤维素(HEC)。

1.49.前述组合物中的任一者，其中所述组合物包含组合物的约8重量％的量的羟基磷灰石(HAP)和组合物的约4重量％的量的羟乙基纤维素(HEC)。

1.50.前述组合物中的任一者，其中所述组合物为牙膏、凝胶、精华液、口腔喷雾剂或漱口水。

1.51.前述组合物中的任一者，其中所述组合物为牙膏或凝胶。

1.52.前述组合物中的任一者，其中所述组合物为牙膏。

1.53.前述组合物中的任一者，其中所述组合物为凝胶。

1.54.前述组合物中的任一者，其用于减少或抑制牙釉质侵蚀、修复牙釉质侵蚀损伤、增加牙釉质微裂纹和/或微痕抗性。

1.55.前述组合物中的任一者，其用于增加牙釉质微裂纹抗性，任选地其中微裂纹抗性的增加通过减小裂纹长度、增加断裂韧性、降低脆性及其组合来确定。

1.56.前述组合物中的任一者，其用于增加牙釉质微痕抗性，任选地其中微痕抗性的增加通过减少刮痕深度、体积、宽度及其组合来确定。

1.57.前述组合物中的任一者，其中口腔护理组合物为选自以下的形式：洁齿剂(例如牙膏)、牙粉、凝胶、口香糖、摩丝、片剂、锭剂、漱口水、清漆和喷雾剂，

在另一个方面中，本发明提供了减少或抑制牙釉质侵蚀、修复牙釉质侵蚀损伤、增加牙釉质微裂纹抗性和/或增加牙釉质微痕抗性的方法(方法2.0)，所述方法包括向口腔施加包含羟基磷灰石(HAP)和羟乙基纤维素(HEC)的口腔护理组合物。

例如，本发明包括：

2.1.方法2.0，其中羟基磷灰石以组合物的1重量％至10重量％的量存在。

2.2.前述方法中的任一者，其中羟基磷灰石以组合物的2重量％至10重量％、3重量％至10重量％、4重量％至10重量％、5重量％至10重量％、4重量％至9重量％、5重量％至9重量％、4重量％至8重量％、5重量％至8重量％、约5重量％或约8重量％的量存在，任选地其中羟基磷灰石以组合物的约5重量％或约8重量％的量存在。

2.3.前述组合物中的任一者，其中羟基磷灰石为微米羟基磷灰石(m-HAP)，任选地其中微米羟基磷灰石的平均直径大于1μm，例如为1μm至100μm或5μm至100μm。

2.4.前述组合物中的任一者，其中羟基磷灰石为纳米羟基磷灰石(n-HAP)，任选地其中纳米羟基磷灰石的平均直径小于1000nm，例如为1nm至1000nm、50nm至1000nm、10nm至100nm、100nm至1000nm。

2.5.前述方法中的任一者，其中羟基磷灰石为官能化羟基磷灰石，例如HAPCaCO₃、ZnCO₃-羟基磷灰石、或HAP/TCP(磷酸三钙)。

2.6.前述方法中的任一者，其中羟乙基纤维素以组合物的0.1重量％至5重量％的量存在。

2.7.前述方法中的任一者，其中羟乙基纤维素以组合物的1重量％至5重量％、1重量％至4重量％、2重量％至5重量％、2重量％至4重量％、3重量％至5重量％、3.5重量％至5重量％、4重量％至5重量％、3.5重量％至4.5重量％或约4重量％的量存在，任选地其中羟乙基纤维素以组合物的约4重量％的量存在。

2.8.前述方法中的任一者，其中所述组合物不包含除羟乙基纤维素之外的任何增稠剂。

2.9.方法2.0至2.7中的任一者，其中所述组合物包含除羟乙基纤维素之外的另外的增稠剂，任选地其中另外的增稠剂选自胶态二氧化硅、热解法二氧化硅、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纤维素、角叉菜胶、刺梧桐胶、黄原胶、阿拉伯胶、黄蓍胶及其组合，进一步任选地其中另外的增稠剂选自羧甲基纤维素、角叉菜胶、黄原胶及其组合。

2.10.前述方法中的任一者，其中所述组合物包含碱性氨基酸。

2.11.前述方法中的任一者，其中碱性氨基酸包括以下中的一者或更多者：精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐或其组合。

2.12.前述方法中的任一者，其中碱性氨基酸具有L-构型。

2.13.前述方法中的任一者，其中碱性氨基酸以组合物的1重量％至15重量％，例如1重量％至10重量％、2重量％至8重量％、3重量％至7重量％、4重量％至6重量％、或约5重量％的量存在，所述量以游离碱形式计算。

2.14.前述方法中的任一者，其中碱性氨基酸包括精氨酸。

2.15.前述方法中的任一者，其中碱性氨基酸包括L-精氨酸。

2.16.前述组合物中的任一者，其中碱性氨基酸包括精氨酸碳酸氢盐、精氨酸磷酸盐、精氨酸硫酸盐、精氨酸盐酸盐或其组合，任选地其中碱性氨基酸为精氨酸碳酸氢盐。

2.17.前述方法中的任一者，其中所述组合物包含锌离子源。

2.18.前述组合物中的任一者，其中锌离子源选自氧化锌、硫酸锌、氯化锌、柠檬酸锌、乳酸锌、葡萄糖酸锌、苹果酸锌、酒石酸锌、碳酸锌、磷酸锌及其组合。

2.19.前述方法中的任一者，其中锌离子源以组合物的0.01重量％至5重量％，例如0.1重量％至4重量％或0.5重量％至3重量％的量存在。

2.20.前述组合物中的任一者，其中锌离子源选自氧化锌、柠檬酸锌及其组合，任选地其中锌离子源为氧化锌和柠檬酸锌的组合。

2.21.前述方法中的任一者，其中氧化锌以组合物的0.5重量％至2重量％，例如0.5重量％至1.5重量％或约1重量％的量存在。

2.22.前述方法中的任一者，其中柠檬酸锌以组合物的0.1重量％至2.5重量％、0.1重量％至2重量％、0.1重量％至1重量％、0.25重量％至0.75重量％、1.5重量％至2.5重量％、约2重量％或约0.5重量％的量存在。

2.23.前述方法中的任一者，其中所述组合物包含氟离子源。

2.24.前述方法中的任一者，其中氟离子源选自氟化钠、氟化亚锡、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，N’-十八烷基三亚甲基二胺-N,N,N’-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐及其组合。

2.25.前述方法中的任一者，其中氟离子源以足以供应25ppm至5,000ppm，通常至少500ppm，例如500ppm至2000ppm，例如1000ppm至1600ppm，例如1450ppm的氟离子的量存在。

2.26.前述方法中的任一者，其中氟离子源为氟化钠。

2.27.前述方法中的任一者，其中所述组合物包含钾离子源。

2.28.前述方法中的任一者，其中钾离子源选自柠檬酸钾、酒石酸钾、氯化钾、硫酸钾、硝酸钾及其组合。

2.29.前述方法中的任一者，其中钾离子源以组合物的0.1重量％至5.5重量％，例如0.1重量％至4重量％、或0.5重量％至3重量％的量存在。

2.30.前述方法中的任一者，其中所述组合物包含磨料。

2.31.前述方法中的任一者，其中磨料选自二氧化硅磨料；磷酸钙磨料，例如磷酸三钙(Ca₃(PO₄)₂)、或磷酸二钙二水合物(CaHPO₄·2H₂O)、或焦磷酸钙；碳酸钙磨料；或诸如偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其他硅质材料的磨料，及其组合。

2.32.前述方法中的任一者，其中磨料以组合物的10重量％至70重量％，例如10重量％至30重量％，例如10重量％至20重量％、15重量％至25重量％、20重量％至50重量％、25重量％至45重量％、或30重量％至40重量％的量存在。

2.33.前述方法中的任一者，其中磨料包括二氧化硅磨料。

2.34.前述组合物中的任一者，其中二氧化硅磨料以组合物的10重量％至30重量％，例如10重量％至20重量％、15重量％至25重量％、或约16重量％的量存在。

2.35.前述方法中的任一者，其中磨料包括含钙磨料，任选地其中含钙磨料选自碳酸钙、磷酸钙(例如，磷酸二钙二水合物)、硫酸钙及其组合。

2.36.前述方法中的任一者，其中磨料包括碳酸钙，任选地其中碳酸钙包括沉淀碳酸钙。

2.37.前述方法中的任一者，其中磨料包括磷酸钙(例如，磷酸二钙二水合物)。

2.38.前述方法中的任一者，其中所述组合物包含保湿剂，任选地其中保湿剂选自山梨糖醇、甘油及其混合物。

2.39.前述方法中的任一者，其中保湿剂包括甘油，任选地其中甘油以组合物的10重量％至40重量％、15重量％至30重量％、15重量％至25重量％或约20重量％的量存在。

2.40.前述方法中的任一者，其中保湿剂包括山梨糖醇，任选地其中山梨糖醇以组合物的10重量％至40重量％、15重量％至30重量％、15重量％至25重量％或约20重量％的量存在。

2.41.前述方法中的任一者，其中所述组合物包含一种或更多种可溶性磷酸盐，例如选自焦磷酸四钠(TSPP)、三聚磷酸钠(STPP)及其组合。

2.42.前述方法中的任一者，其中所述组合物包含水，任选地其中水以组合物的10重量％至80重量％、20重量％至60重量％、20重量％至40重量％、10重量％至30重量％、20重量％至30重量％或25重量％至35重量％的量存在。

2.43.前述方法中的任一者，其中组合物包含表面活性剂，例如选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂和非离子表面活性剂及其混合物。

2.44.前述方法中的任一者，其中所述组合物包含阴离子表面活性剂，例如选自月桂基硫酸钠、月桂基醚硫酸钠及其混合物的表面活性剂，例如量为组合物的约0.3重量％至约4.5重量％、例如1重量％至2重量％的月桂基硫酸钠(SLS)。

2.45.前述方法中的任一者，其中所述组合物包含两性离子表面活性剂，例如甜菜碱表面活性剂，例如椰油酰胺丙基甜菜碱，例如量为组合物的0.1重量％至4.5重量％，例如0.5重量％至2重量％的椰油酰胺丙基甜菜碱。

2.46.前述方法中的任一者，其中所述组合物包含非离子表面活性剂，例如聚(环氧丙烷)/聚(环氧乙烷)共聚物。

2.47.前述方法中的任一者，其中所述组合物包含组合物的4重量％至9重量％的量的羟基磷灰石(HAP)和3重量％至5重量％的量的羟乙基纤维素(HEC)。

2.48.前述方法中的任一者，其中所述组合物包含组合物的5重量％至8重量％的量的羟基磷灰石(HAP)和3.5重量％至4.5重量％的量的羟乙基纤维素(HEC)。前述组合物中的任一者，其中所述组合物包含组合物的约5重量％的量的羟基磷灰石(HAP)和组合物的约4重量％的量的羟乙基纤维素(HEC)。

2.49.前述组合物中的任一者，其中所述组合物包含组合物的约8重量％的量的羟基磷灰石(HAP)和组合物的约4重量％的量的羟乙基纤维素(HEC)。

2.50.前述方法中的任一者，其中所述组合物为牙膏、凝胶、精华液、口腔喷雾剂或漱口水。

2.51.前述方法中的任一者，其中所述组合物为牙膏或凝胶。

2.52.前述方法中的任一者，其中所述组合物为牙膏。

2.53.前述方法中的任一者，其中所述组合物为凝胶。

2.54.前述方法中的任一者，其中所述方法增加牙釉质微裂纹抗性。

2.55.前述方法中的任一者，其中所述方法增加牙釉质微痕抗性。

2.56.前述方法中的任一者，其中组合物的牙釉质微裂纹抗性效力由选自裂纹长度变化、断裂韧性变化、脆性变化及其组合中的一个或更多个参数确定，即，所述方法减小裂纹长度、增加断裂韧性、降低脆性及其组合。

2.57.前述方法中的任一者，其中组合物的牙釉质微痕抗性效力由选自微痕长度变化、微痕深度变化、微痕宽度变化、表面断裂韧性变化、脆性变化及其组合中的一个或更多个参数确定，即所述方法减小微痕长度、减小微痕宽度、减小微痕深度、增加断裂韧性、降低脆性及其组合。

2.58.前述方法中的任一者，其中将口腔护理组合物施加至处于牙釉质微裂纹和/或牙釉质微痕风险的对象的口腔；或者，所述对象具有牙釉质微裂纹和/或微痕。

2.59.前述方法中的任一者，其中将组合物施加至有此需要的对象(即，患有牙釉质微裂纹和/或微痕或者处于产生牙釉质微裂纹和/或微痕的风险的对象)的牙齿表面。

2.60.前述方法中的任一者，其中将组合物施加至有此需要的对象(即，患有牙釉质微痕或处于产生牙釉质微痕的风险的对象)的牙齿表面。

2.61.前述方法中的任一者，其中对象的一颗或更多颗牙齿遭受创伤或损伤。

2.62.前述方法中的任一者，其中对象正从牙科手术中恢复。

2.63.前述方法中的任一者，其中对象的牙齿承受来自反复负荷(即，磨擦)的物理损害。

2.64.前述方法中的任一者，其中对象经受反复的温度波动。

出于结构构建目的，增稠剂被广泛用于口腔护理制剂中。在本发明中，发现并非所有增稠剂都对修复侵蚀性损伤的牙釉质具有相同作用，并且羟乙基纤维素(HEC)与其他增稠剂相比对修复侵蚀性损伤的牙釉质具有更优异的效果。还发现将羟基磷灰石(HAP)并入到包含HEC的口腔护理组合物中改善了组合物的酸防护特性。

在本发明中，还发现包含HEC和HAP的口腔护理组合物增加牙釉质微裂纹抗性。如本文所用，“牙釉质微裂纹(EMC)”或“微裂纹”或“微开裂”是指在不损失牙齿结构的情况下牙釉质的不完全断裂。其也被称为具有微米量级尺寸的开裂线、牙釉质裂痕或发状裂缝。牙釉质微裂纹是常见的，随着人年龄增长更频繁地发生。与由化学或生物来源的酸导致的牙釉质损伤或微损伤例如牙釉质侵蚀或龋齿不同，牙釉质微裂纹主要由机械过程产生的物理损害引起。这些物理损害可以由向牙釉质施加的力引发。由于这些状况的引发是不同的，因此与微裂纹相关的牙釉质结构变化与在侵蚀或龋齿的早期阶段观察到的变化不同。例如，作为脱矿化过程的结果，在酸挑战下可以观察到牙釉质晶体的损失以及相应组成变化(牙釉质侵蚀)，而反复的物理损害可能导致牙釉质棱柱状结构的断裂(微裂纹)，而不改变化学组成。因此，这两种类型的微损伤的治疗技术不同。

口腔护理组合物的牙釉质微裂纹抗性效力可以通过如实施例3中所述的体外牙釉质微裂纹抗性模型来确定。在该模型中，可以例如使用具有压痕计(例如维氏金刚石压痕计)的显微硬度测试机产生微裂纹。口腔护理组合物的牙釉质微裂纹抗性效力可以通过测量选自裂纹长度变化、断裂韧性变化、脆性变化及其组合中的一个或更多个参数来确定。断裂韧性(K_c)根据以下计算

其中E、HV、F、L和c分别为弹性模量、维氏硬度、压痕负荷、平均压痕对角线长度和裂纹长度。

各压痕的维氏硬度(HV)根据以下计算

其中F为压痕负荷，以及L为压痕对角线。

牙釉质的压痕脆性(B)根据以下计算

其中E和HV分别为弹性模量和维氏硬度。

在本公开内容中，还发现包含碱性氨基酸和HAP的口腔护理组合物增加牙釉质微痕抗性。

如本文所用，“牙釉质微痕”或“微痕”是指对牙釉质表面的损伤，其中损伤通常由磨蚀性外部物体相对牙齿表面的滑动或摩擦引起。例如，据报道有若干因素导致这样的牙釉质损伤，包括使用磨蚀性牙膏、硬刷毛、剧烈刷洗技术和不合适的牙科用具如保持器和义齿。其还可能由使用牙签和米斯瓦克(miswak)，以及食用磨蚀性食物例如烟草和葵花籽引起。除此之外，具有诸如咬指甲和唇穿刺或舌穿刺的习惯的人经受更高的牙釉质微痕风险。可能导致牙釉质微痕的另一个因素是机械和化学腐蚀的结合。具体地，对牙釉质的酸侵袭可能损害其机械特性并且使其更易于受刮痕影响。

如本文所用，“牙釉质微痕”或“微痕”是指牙齿表面的微观损伤，并且其难以通过肉眼或临床中使用的常见工具检测到。然而，如果不进行治疗，则持续的刮擦可能导致贯穿牙釉质的严重磨损(即，磨蚀)并导致严重的后果。据报道，由于磨蚀而引起的牙釉质损失可能导致诸如牙齿对热和冷的敏感性增加、牙菌斑截留增加的症状，这将导致龋齿和牙周病。对一些人来说，这也可能是美学上令人不快的。微痕可能使牙釉质表面粗糙且暗淡，并且还可能使外源性色斑积聚，从而导致在牙釉质表面上更多着色。

口腔护理组合物可以形成一种或更多种口腔护理产品的至少一部分或用于一种或更多种口腔护理产品中。口腔护理组合物可以包含口腔可接受的载剂或与口腔可接受的载剂组合以形成口腔护理产品(例如，牙膏)。说明性口腔护理产品可以包括但不限于牙膏(洁齿剂)、预防性糊剂、牙粉、牙齿抛光剂、牙齿凝胶(例如，增白凝胶)、精华液、口腔喷雾剂、口香糖、锭剂、漱口水、增白条、涂抹凝胶(paint-on gel)、清漆、贴面、以及包含凝胶或糊剂的管、注射器或牙托、或者涂覆在施用支持物例如牙线或牙刷(例如，手动、电动、声波、其组合或超声波牙刷)上的凝胶或糊剂。在一个典型的实施方式中，口腔护理组合物可以形成牙膏的至少一部分或与牙膏一起使用。例如，口腔护理组合物通常可以为牙膏的凝胶，或与牙膏组合的增白凝胶。口腔护理组合物可以包含口腔可接受的载剂或与口腔可接受的载剂组合以形成口腔护理产品。在一些实施方案中，口腔护理组合物为牙膏、凝胶、精华液、口腔喷雾剂或漱口水。在一些实施方案中，口腔护理组合物为牙膏或凝胶。在某些实施方案中，口腔护理组合物为牙膏。在另一些实施方案中，口腔护理组合物为凝胶。口腔护理组合物可以为单相口腔护理组合物。例如，口腔护理组合物的所有组分可以彼此一起保持在单相和/或单一容器中。例如，口腔护理组合物的所有组分可以保持在单相中，例如单一均相中。在另一个实施方案中，口腔护理组合物可以为多相口腔护理组合物。

如本文所用，“口腔护理组合物”是指预期用途包括口腔护理、口腔卫生和/或口腔外观或者使用的预期方法包括施用至口腔的组合物，并且是指对于局部施用至口腔而言是可口且安全的并且为牙齿和/或口腔提供益处的组合物。因此，术语“口腔护理组合物”具体地排除高毒性、不适口或在其他方面不适合向口腔施用的组合物。在一些实施方案中，口腔护理组合物无意于被吞咽，而是保留在口腔中持续足以影响预期效用的时间。如本文所公开的口腔护理组合物可以用于非人类哺乳动物，例如伴侣动物(例如，狗和猫)，以及为人类所使用。在一些实施方案中，如本文所公开的口腔护理组合物为人类所使用。口腔护理组合物包括例如洁齿剂和漱口水。

本发明的口腔护理组合物可以包含口腔可接受的载体。如本文所用，“口腔可接受的载体”是指可安全用于本发明的组合物中、与合理的收益/风险比相称的材料或材料组合。这样的材料包括但不限于例如水、保湿剂、离子活性成分、缓冲剂、抗牙结石剂、磨料抛光材料、过氧化物源、碱金属碳酸氢盐、表面活性剂、二氧化钛、着色剂、矫味剂体系、甜味剂、抗微生物剂、草药剂、脱敏剂、减渍剂及其混合物。这样的材料为本领域公知的并且容易由本领域技术人员基于所制备组合物期望的物理特性和美学特性来选择。在一些实施方案中，口腔可接受的载体可以包含口腔可接受的溶剂。说明性溶剂可以包括但不限于以下中的一者或更多者：乙醇、苯氧基乙醇、异丙醇、水、环己烷、乙二醇一甲醚乙酸酯、苄醇等、或其任何混合物或组合。在一个特定的实施方案中，口腔可接受的溶剂包括苄醇。

在本发明的口腔组合物中可以存在水。用于制备商业口腔组合物的水应为去离子的并且不含有机杂质。水通常构成组合物的余量，并且包含口腔组合物的约10重量％至约80重量％、约20重量％至约60重量％、约20重量％至40重量％、约10重量％至约30重量％、约20重量％至30重量％或约25重量％至35重量％。该量的水包括所添加的游离水加上与诸如山梨糖醇或本发明的任何组分的其他材料一起引入的量的水。

本发明的口腔护理组合物包含羟基磷灰石。羟基磷灰石为一种形式的钙磷酸盐，其具有化学式Ca₅(PO₄)₃(OH)，通常也写作Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂以表示晶体单元包括两个实体。羟基磷灰石为牙釉质的主要组分，并且对牙釉质表面具有强亲和力。羟基磷灰石可以聚集在一起形成微观聚集体，称为羟基磷灰石晶体。在一些实施方案中，羟基磷灰石为微米羟基磷灰石(m-HAP)。在非限制性实例中，微米羟基磷灰石的平均直径大于1μm，例如为1μm至100μm或5μm至100μm。在一些实施方案中，羟基磷灰石为纳米羟基磷灰石(n-HAP)。在非限制性实例中，这样的聚集体的平均直径小于1000nm，例如为1nm至1000nm、50nm至1000nm、10nm至100nm、100nm至1000nm。在一些实施方案中，羟基磷灰石可以为官能化羟基磷灰石，例如HAPCaCO₃、ZnCO₃-羟基磷灰石、或HAP/TCP(磷酸三钙)。在一些实施方案中，羟基磷灰石以组合物的1重量％至10重量％的量存在。在一些实施方案中，羟基磷灰石以组合物的2重量％至10重量％、3重量％至10重量％、4重量％至10重量％、5重量％至10重量％、4重量％至9重量％、5重量％至9重量％、4重量％至8重量％、5重量％至8重量％、约5重量％或约8重量％的量存在。

本发明的口腔护理组合物包含羟乙基纤维素(HEC)作为增稠剂。羟乙基纤维素为衍生自纤维素的非离子水溶性聚合物。羟乙基的基于摩尔的取代度可以为1.5至3。在一些实施方案中，羟乙基纤维素以组合物的0.1重量％至5重量％的量存在。在一些实施方案中，羟乙基纤维素以组合物的1重量％至5重量％、1重量％至4重量％、2重量％至5重量％、2重量％至4重量％、3重量％至5重量％、3.5重量％至5重量％、4重量％至5重量％、3.5重量％至4.5重量％或约4重量％的量存在。在某些实施方案中，组合物不包含除羟乙基纤维素之外的任何增稠剂。

在一些实施方案中，口腔护理组合物可以包含除羟乙基纤维素之外的另外的增稠剂。合适的另外的增稠剂可以为任何口腔可接受的增稠剂或被配置成控制口腔护理组合物的粘度的增稠剂。说明性增稠剂可以为或可以包括但不限于胶体二氧化硅、热解法二氧化硅、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)聚合物、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等、或其混合物或组合。在一些实施方案中，增稠体系包含交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)聚合物。增稠体系还可以包含XL 10F，其可商购自肯塔基州卡温顿的Ashland Inc.。说明性增稠剂还可以为或可以包括但不限于卡波姆(例如，羧乙烯基聚合物)、角叉菜胶(例如，爱尔兰藓、角叉菜胶、ι-角叉菜胶等)、高分子量聚乙二醇(例如，/>其可商购自密歇根州米德兰的Dow Chemical Company)、纤维素聚合物、羧甲基纤维素及其盐(例如，CMC钠)、天然胶(例如，刺梧桐胶、黄原胶、阿拉伯胶和黄蓍胶)、胶体硅酸镁铝等、或其混合物或组合。

本发明的口腔护理组合物可以包含呈游离或盐形式的碱性氨基酸。可以用于所述组合物中的碱性氨基酸不仅包括天然存在的碱性氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，而且还包括分子中具有羧基和氨基的任意碱性氨基酸，其是水溶性的并提供pH为约7或更大的水溶液。因此，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐、或其组合。在一个特定的实施方案中，碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。口腔护理组合物的碱性氨基酸通常可以以L-形式或L-构型存在。碱性氨基酸可以作为包含氨基酸的二肽或三肽的盐提供。在一些实施方案中，存在于口腔护理组合物中的碱性氨基酸的至少一部分呈盐形式。在一些实施方案中，碱性氨基酸为精氨酸(例如L-精氨酸)或其盐。精氨酸可以作为游离精氨酸或其盐提供。例如，精氨酸可以作为精氨酸磷酸盐、精氨酸盐酸盐、精氨酸硫酸盐、精氨酸碳酸氢盐等、及其混合物或组合提供。碱性氨基酸可以作为溶液或固体提供。例如，碱性氨基酸可以作为水溶液提供。在一些实施方案中，氨基酸包括精氨酸碳酸氢盐溶液或由精氨酸碳酸氢盐溶液提供。例如，氨基酸可以由碱性氨基酸(例如精氨酸碳酸氢盐或替代地称为精氨酸氨基甲酸盐)的约40％溶液提供。在一些实施方案中，碱性氨基酸以组合物的1重量％至15重量％，例如1重量％至10重量％、2重量％至8重量％、3重量％至7重量％、4重量％至6重量％、或约5重量％的量存在，所述量以游离碱形式计算。

在另一个方面中，除了包含在制剂中的碱性氨基酸之外，本公开内容的组合物(例如，组合物1.0及以下等等或方法2.0及以下等等中的任一者)还可以包含中性氨基酸，所述中性氨基酸可以包括但不限于选自以下的一种或更多种中性氨基酸：丙氨酸、氨基丁酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、及其组合。

在又一个方面中，本公开内容的组合物和方法(例如，组合物1.0及以下等等或方法2.0及以下等等中的任一者)可以包含中性氨基酸(例如，单独或与碱性氨基酸组合的)，所述中性氨基酸可以包括但不限于选自以下的一种或更多种中性氨基酸：丙氨酸、氨基丁酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、及其组合。

本发明的口腔护理组合物可以包含氟化物，例如一种或更多种氟离子源(例如，可溶性氟化物盐)。可以采用各种各样的产生氟离子的材料作为可溶性氟化物源。说明性氟离子源包括但不限于氟化钠、氟化亚锡、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸盐(例如氟硅酸钠和氟硅酸铵)、氟化胺、氟化铵及其组合。在一些实施方案中，氟离子源包括氟化钠。口腔护理组合物中存在的氟离子源的量可以大于0重量％且小于0.8重量％、小于0.7重量％、小于0.6重量％、小于0.5重量％或小于0.4重量％。氟离子源可以以足以供应25ppm至5,000ppm，通常至少500ppm，例如500ppm至2000ppm，例如1000ppm至1600ppm，例如1450ppm的氟离子的量存在。

本发明的口腔护理组合物可以包含锌离子源。锌离子源可以为或者包括锌离子和/或一种或更多种锌盐。例如，锌盐可以在水溶液中至少部分解离以产生锌离子。说明性锌盐可以包括但不限于乳酸锌、氧化锌、氯化锌、磷酸锌、柠檬酸锌、乙酸锌、硼酸锌、丁酸锌、碳酸锌、甲酸锌、葡萄糖酸锌、甘油酸锌、乙醇酸锌、吡啶甲酸锌、丙酸锌、水杨酸锌、硅酸锌、硬脂酸锌、酒石酸锌、十一烯酸锌及其混合物。在一些实施方案中，锌离子源以组合物的0.01重量％至5重量％，例如0.1重量％至4重量％、或1重量％至3重量％的量存在。

在一些实施方案中，锌离子源选自氧化锌、柠檬酸锌及其组合。氧化锌可以以组合物的0.5重量％至2重量％，例如0.5重量％至1.5重量％或约1重量％的量存在。柠檬酸锌可以以组合物的0.1重量％至1重量％、0.25重量％至0.75重量％、约0.5重量％的量存在。在一些实施方案中，组合物包含氧化锌和柠檬酸锌。组合物可以包含组合物的0.5重量％至2重量％，例如0.5重量％至1.5重量％、约1重量％或约1.2重量％的量的氧化锌，以及组合物的0.1重量％至1重量％、0.25重量％至0.75重量％、约0.5重量％的量的柠檬酸锌。在某些实施方案中，组合物包含组合物的约1重量％的量的氧化锌和组合物的约0.5重量％的量的柠檬酸锌。

本发明的口腔护理组合物可以包含亚锡离子源。亚锡离子源可以为亚锡与无机或有机抗衡离子的可溶性或不溶性化合物。实例包括亚锡的氟化物、氯化物、氯氟化物、乙酸盐、六氟锆酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甘氨酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐、草酸盐、磷酸盐、碳酸盐和氧化物。在一些实施方案中，亚锡离子源选自氯化亚锡、氟化亚锡、焦磷酸亚锡、甲酸亚锡、乙酸亚锡、葡萄糖酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、草酸亚锡、丙二酸亚锡、柠檬酸亚锡、亚乙基果绿定亚锡，及其混合物。

在一些实施方案中，口腔护理组合物可以包含一种或更多种磨料或含有一种或更多种磨料的磨料体系。如本文所用，术语“磨料”也可以指通常被称为“抛光剂”的材料。可以使用任何口腔可接受的磨料，但优选地，可以选择磨料的类型、细度(颗粒尺寸)和量使得在正常使用口腔护理组合物时牙釉质不被过度地磨损。一种或更多种磨料的颗粒尺寸或D50可以小于或等于约10μm、小于或等于约8μm、小于或等于约5μm、或者小于或等于约3μm。一种或更多种磨料的颗粒尺寸或D50可以大于或等于约0.01μm、大于或等于约0.05μm、大于或等于约0.1μm、大于或等于约0.5μm、或者大于或等于约1μm。说明性磨料可以包括但不限于偏磷酸盐化合物、磷酸盐(例如，不溶性磷酸盐)，例如偏磷酸钠、偏磷酸钾、焦磷酸钙、正磷酸镁、正磷酸三镁、磷酸三钙、磷酸二钙二水合物、无水磷酸二钙、碳酸钙(例如，沉淀碳酸钙和/或天然碳酸钙)、碳酸镁、水合氧化铝、二氧化硅、硅酸锆、硅酸铝(包括煅烧硅酸铝)、聚甲基丙烯酸甲酯等、或其混合物和组合。口腔护理组合物中存在的磨料的量或浓度可以广泛变化。在一些实施方案中，基于口腔护理组合物的总重量，口腔护理组合物中存在的磨料的量可以为约15重量％至约70重量％，例如约20重量％至约50重量％、约25重量％至约45重量％、约30重量％至约40重量％、或约10重量％至约20重量％或约15重量％。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含二氧化硅磨料。在一些实施方案中，二氧化硅磨料以组合物的10重量％至30重量％，例如10重量％至20重量％、15重量％至25重量％或约15重量％的量存在。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含无钙二氧化硅磨料。

在一些实施方案中，本发明的口腔护理组合物包含含钙磨料(例如，碳酸钙)。在一些实施方案中，含钙磨料选自碳酸钙、磷酸钙(例如，磷酸二钙二水合物)、硫酸钙及其组合。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含碳酸钙作为磨料。在一个实施方案中，口腔护理组合物包含沉淀碳酸钙或天然碳酸钙。沉淀碳酸钙可以优于天然碳酸钙。

本发明的口腔护理组合物可以包含至少一种表面活性剂或增溶剂。合适的表面活性剂包括中性表面活性剂(例如聚氧乙烯氢化蓖麻油或糖的脂肪酸)、阴离子表面活性剂(例如月桂基硫酸钠)、阳离子表面活性剂(例如铵阳离子表面活性剂)或两性离子表面活性剂。这些表面活性剂或增溶剂可以以组合物的通常0.01重量％至5重量％、0.01重量％至2重量％；或1重量％至2重量％；或约1.5重量％的量存在。在一些实施方案中，组合物可以包含阴离子表面活性剂。合适的阴离子表面活性剂包括但不限于C_8-20烷基硫酸酯的水溶性盐、C_8-20脂肪酸的磺化单甘油酯、肌氨酸盐、牛磺酸盐等。这些和其他类别的说明性实例包括月桂基硫酸钠、月桂基醚硫酸钠、月桂基硫酸铵、月桂基醚硫酸铵、椰油酰基单甘油酯磺酸钠、月桂基肌氨酸钠、月桂基羟乙磺酸钠、月桂醇聚醚羧酸钠和十二烷基苯磺酸钠。在一些实施方案中，阴离子表面活性剂例如月桂基硫酸钠(SLS)以组合物的约0.3重量％至约4.5重量％，例如1重量％至2重量％的量存在。在一些实施方案中，组合物可以包含两性离子表面活性剂，例如甜菜碱两性离子表面活性剂。甜菜碱两性离子表面活性剂可以为C₈-C₁₆氨基丙基甜菜碱，例如椰油酰胺丙基甜菜碱。在一些实施方案中，甜菜碱两性离子表面活性剂例如椰油酰胺丙基甜菜碱以组合物的1重量％至1.5重量％、1.1重量％至1.4重量％、1.2重量％至1.3重量％或约1.25重量％的量存在。在一些实施方案中，组合物可以包含非离子表面活性剂，例如非离子嵌段共聚物。非离子嵌段共聚物可以为聚(环氧丙烷)/聚(环氧乙烷)共聚物。在一些实施方案中，共聚物具有3000g/mol至5000g/mol的聚氧丙烯分子量和60mol％至80mol％的聚氧乙烯含量。在一些实施方案中，非离子嵌段共聚物为泊洛沙姆。在一些实施方案中，非离子嵌段共聚物选自：泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、泊洛沙姆237、泊洛沙姆217、泊洛沙姆124、泊洛沙姆184、泊洛沙姆185、及其两者或更多者的组合。

在一些实施方案中，本发明的口腔护理组合物可以包含一种或更多种保湿剂。保湿剂可以减少蒸发，并且还通过降低水的活性而有助于保存，以及还可以赋予组合物期望的甜味或风味。说明性保湿剂可以为或可以包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、木糖醇等，或其任何混合物或组合。在一个优选实施方案中，口腔可接受的载剂可以为或可以包括但不限于甘油或山梨糖醇。在一些实施方案中，保湿剂选自甘油、山梨糖醇及其组合。在一些实施方案中，保湿剂可以以组合物的20重量％至60重量％，例如15重量％至40重量％、15重量％至35重量％、20重量％至40重量％、30重量％至50重量％、30重量％至40重量％、或40重量％至45重量％的量存在。在一些实施方案中，组合物包含甘油，任选地其中甘油以组合物的15重量％至40重量％、20重量％至40重量％、30重量％至40重量％、或约35重量％的量存在。在一些实施方案中，组合物包含山梨糖醇，任选地其中山梨糖醇以组合物的15重量％至40重量％、20重量％至40重量％、30重量％至40重量％、或约35重量％的量存在。

本发明的口腔护理组合物可以包含防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于苯甲酸钠、山梨酸钾、甲基异噻唑啉酮、对羟基苯甲酸酯防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，及其混合物。

本发明的口腔护理组合物可以包含甜味剂，例如糖精，例如糖精钠、安赛蜜、纽甜、甜蜜素或三氯蔗糖；天然高强度甜味剂例如奇异果甜蛋白、甜菊苷或甘草甜素；或例如山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇或甘露糖醇。一种或更多种这样的甜味剂可以以组合物的0.005重量％至5重量％、例如0.01重量％至1重量％、例如0.01重量％至0.5重量％的量存在。

本发明的口腔护理组合物可以包含矫味剂。合适的矫味剂包括但不限于精油和各种矫味醛、酯、醇和类似物质，以及甜味剂例如糖精钠。精油的实例包括留兰香、薄荷、冬青、黄樟、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚和橙子的油。如薄荷醇、香芹酮和茴香脑的这样的化学物质也是可用的。矫味剂通常以0.01重量％至3重量％的浓度并入口腔组合物中。

本发明的口腔护理组合物可以包含一种或更多种pH改性剂。例如，口腔护理组合物可以包含一种或更多种酸化剂和/或一种或更多种碱化剂，其被配置成分别降低和/或增加其pH。说明性酸化剂和/或一种或更多种碱化剂可以为或可以包括但不限于碱金属氢氧化物例如氢氧化钠和/或氢氧化钾、柠檬酸、盐酸等、或其组合。

本发明的口腔护理组合物还可以包含一种或更多种缓冲剂，其被配置成将pH控制或调节在预定或期望的范围内。说明性缓冲剂可以包括但不限于碳酸氢钠、磷酸钠、碳酸钠、酸式焦磷酸钠、柠檬酸钠及其混合物。磷酸钠可以包括磷酸二氢钠(NaH₂PO₄)、磷酸氢二钠(Na₂HPO₄)、磷酸三钠(Na₃PO₄)及其混合物。在一个典型实施方案中，缓冲剂可以为无水磷酸氢二钠或磷酸二钠和/或磷酸二氢钠。在另一个实施方案中，缓冲剂包括无水磷酸氢二钠或磷酸二钠和磷酸(例如，糖浆状磷酸；85％-食品级)。

本发明的口腔护理组合物可以包含抗牙结石剂。说明性抗牙结石剂可以包括但不限于磷酸盐和多磷酸盐(例如焦磷酸盐)、聚氨基丙磺酸(AMPS)、六偏磷酸盐、柠檬酸锌三水合物、多肽、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐、二膦酸盐。在一些实施方案中，抗牙结石剂包括焦磷酸四钠(TSPP)、三聚磷酸钠(STPP)或其组合。

本发明的口腔护理组合物可以包含抗氧化剂。可以使用任何口腔可接受的抗氧化剂，包括但不限于丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、维生素A、类胡萝卜素、维生素E、黄酮类化合物、多酚、抗坏血酸、草本抗氧化剂、叶绿素、褪黑素等，或其组合和混合物。

本发明的口腔护理组合物可以包含一种或更多种色素，例如增白色素。在一些实施方案中，增白色素包括尺寸范围为约0.1μm至约10μm且折射率大于约1.2的颗粒。合适的增白剂包括但不限于二氧化钛颗粒、氧化锌颗粒、氧化铝颗粒、氧化锡颗粒、氧化钙颗粒、氧化镁颗粒、氧化钡颗粒、二氧化硅颗粒、硅酸锆颗粒、云母颗粒、滑石颗粒、磷酸四钙颗粒、无定形磷酸钙颗粒、α-磷酸三钙颗粒、β-磷酸三钙颗粒、羟基磷灰石颗粒、碳酸钙颗粒、磷酸锌颗粒、二氧化硅颗粒、硅酸锆颗粒等，或其混合物和组合。增白色素(例如二氧化钛颗粒)可以以足以增白牙齿的量存在。

用于本文所述的组合物的所有成分都应是口腔可接受的。如本文所用，“口腔可接受的”可以指以不会使组合物对于在口腔中的使用不安全的量和形式存在于如所描述的组合物中的任何成分。

在另一个方面中，本发明提供了羟基磷灰石(HAP)和羟乙基纤维素(HEC)用于制备口腔护理组合物(例如，本文公开的口腔护理组合物中的任一者，例如组合物1及以下等等中的任一者)的用途，所述口腔护理组合物用于抑制牙釉质侵蚀、修复牙釉质侵蚀损伤、和/或增加牙釉质微裂纹和/或微痕抗性。

实施例

实施例1

出于结构构建目的，增稠剂被广泛用于制剂中。在开发用于牙釉质侵蚀益处的涂抹凝胶的过程中，我们检查了四种常见增稠剂(羟乙基纤维素(HEC)、黄原胶、壳聚糖和卡波普)的牙釉质修复潜力。将适当量的各聚合物添加至去离子(DI)水中以制备简单凝胶。然后测试各简单凝胶，以评估聚合物对牙釉质修复的影响。由于增稠剂的独特特性，因此相同浓度水平产生显著的粘度差异。在仅包含增稠剂和水的凝胶中，凝胶结构仅基于各增稠剂构建。这种凝胶应该能够流动通过涂抹笔施用器或泵。因此，该实验中测试的所有凝胶原型都具有显著低于牙膏(约200KcP，取决于配方)的粘度。在考虑凝胶的流动性、粘度和美容评估之后，选择4％ HEC、1％卡波普、1.6％黄原胶。选择1％ HEC和2％ HEC用于HEC凝胶的剂量反应研究。由于以下事实选择1％壳聚糖凝胶：当pH升高至6.5时壳聚糖破碎(使用更高百分比的壳聚糖将需要更低的pH，这对于该比较是不理想的)。进行冷凝胶加工步骤以产生200g的各种凝胶配方。在顶置式混合器下，在室温下将8g HEC、2g HEC、4g HEC、2g壳聚糖、2g卡波普或3.2g黄原胶缓慢添加至200ml去离子水中，以产生期望浓度的凝胶。将各凝胶混合20分钟，直至溶解。然后将凝胶转移到高速混合器中，并以2200rpm离心5分钟。用NaOH溶液将各凝胶的pH调节至6.5。然后使用粘度计测量各凝胶的粘度。测试的简单凝胶的粘度示于表1中。

表1.测试的简单凝胶的粘度.

凝胶配方/处理	粘度
		4％HEC	4528.19cP
1％HEC	337.184cP
		2％HEC	468.361cP
1％壳聚糖	101.08cP
		1％卡波普	12135.5cP
1.6％黄原胶	15756.00cP
		去离子水	n/a

将经抛光的牛牙釉质块干燥过夜，并测量各个块的基线表面硬度(完好硬度)。仅选择努氏硬度大于300(KHN>300，50g力)的块用于体外研究。在24孔板中将各个块浸入2ml脱矿化溶液(pH经NaOH调节至3.5的1％柠檬酸)中10分钟，然后使用6孔板用8ml去离子(DI)水以300rpm摇动2分钟将其冲洗两次，并使其干燥过夜。再次测量酸挑战后的表面硬度(蚀刻硬度)。仅选择具有40％至70％硬度损失的块。制备总共35个选择的块，随机分组到6个处理中(n＝5)。然后将各组的块浸入2ml测试凝胶溶液(pH经NaOH调节至6.5)中以100rpm摇动5分钟，然后使用6孔板用8ml DI水(每个块)以300rpm摇动2分钟将其冲洗两次。将块浸入再矿化溶液(0.2205g/L CaCl₂·2H₂O、0.1225g/L KH₂PO₄、9.6915g/L KCl和4.766g/L HEPE缓冲液，pH经NaOH调节至7)中4小时。重复如上凝胶处理和冲洗步骤。在用水冲洗之后，然后将块浸入再矿化溶液中过夜(>16小时)。第二天，使用6孔板用8ml DI水以300rpm摇动2分钟将各个块冲洗一次。使块干燥过夜，并测量最终表面硬度(最终硬度)。根据以下等式计算％硬度修复：

应用单因素方差分析法进行统计学分析。使用Tukey法和95％置信度，将测试凝胶的％硬度修复分类为A、B、C和D。结果示于表2中。

表2.简单凝胶的硬度修复

^*不共享字母的平均值是显著不同的。

如表2所示，所有测试的简单凝胶对酸损伤牙釉质的修复显著优于水对照。在测试凝胶中，4％ HEC凝胶表现出最好的性能，其次是1％壳聚糖。该结果表明，并非所有的增稠剂对修复侵蚀性损伤牙釉质都具有相同作用。与黄原胶、壳聚糖和卡波普相比，HEC表现出优异的效果。

接下来，检查HEC对修复侵蚀性损伤牙釉质表现出的剂量效应。测试了三种剂量(1％、2％和4％)的HEC的牙釉质修复效力。应用单因素方差分析法进行统计学分析。使用Tukey法和95％置信度，将测试凝胶的％硬度修复分类为A、B和C。结果示于表3中。结果表现出对牙釉质修复效力的剂量效应。与1％和2％相比，4％ HEC凝胶显示出优异的效力。该结果表明，4％ HEC凝胶基料提供显著的牙釉质修复益处。

表3.简单HEC凝胶的硬度修复

^*不共享字母的平均值是显著不同的。

实施例2

对包含羟基磷灰石(HAP)的基于HEC的凝胶的牙釉质防护和修复效力进行检查。将5％或8％的微米HAP(HAP CaCO₃)并入到4％ HEC凝胶基料中。测试的简单凝胶的列表示于表4中。

表4

名称	增稠剂	HAP	水
				水	n/a	n/a	100％
HEC对照	4％HEC	n/a	96％
				HEC+5％ HAP	4％HEC	5％HAP	91％
HEC+8％ HAP	4％HEC	8％HAP	88％

凝胶的牙釉质修复效力如实施例1所述进行确定。应用单因素方差分析法进行统计学分析。使用Tukey法和95％置信度，将测试凝胶的％硬度损失分类为A和B。结果示于表5中。

表5

经处理的样品	N	平均％硬度修复	标准偏差	分组*
					水	5	18.23	2.80	A
HEC凝胶	5	52.54	2.89	B
					HEC+5％ HAP凝胶	5	52.07	3.89	B
HEC+8％ HAP凝胶	5	52.01	2.98	B

^*不共享字母的平均值是显著不同的。

4％ HEC凝胶表现出高的修复百分比(52.54％)。然而，添加5％ HAP和8％ HAP对牙釉质修复效力不具有显著影响。尽管如此，与水相比，所有凝胶都能够实现显微硬度的显著恢复。

接下来，如下确定牙釉质防护效力。

1.将经抛光的牛牙釉质块干燥过夜，并测量各个块的基线表面硬度(完好硬度)。仅选择努氏硬度大于300(KHN>300，50g力)的块用于体外研究。

2.在周末，通过将块浸入到再矿化(remin)溶液(0.2205g/L CaCl₂·2H₂O、0.1225g/L KH₂PO₄、9.6915g/L KCl和4.766g/L HEPE缓冲液，pH 7)中使其水合。

3.在接下来的周一，使用6孔板用8ml去离子(DI)水以300rpm摇动2分钟将各个块冲洗两次。

4.然后将各组的块浸入到2ml相应的凝胶溶液(pH经NaOH调节至6.5)中5分钟。

5.使用6孔板用8ml DI水(每个块)以300rpm摇动2分钟将牙釉质块冲洗两次。

6.将牙釉质块转移到8ml的1％柠檬酸(pH经NaOH调节至3.5)中持续2分钟。

7.使用6孔板用8ml DI水(每个块)以300rpm摇动2分钟将牙釉质块冲洗两次。

8.然后将各牙釉质块转移到8ml remin溶液中持续一小时。

9.重复步骤6和7三次。

10.重复凝胶处理步骤4和5。

11.将所有块转移到remin溶液(每孔中8ml)中。在37℃下孵育过夜。

12.对于周二至周四，重复步骤3至10。

13.在周五，将块从remin溶液中取出并洗涤两次。然后将块转移到新板上，并使其干燥过周末，然后测量最终表面硬度(挑战后硬度)。

14.根据以下等式计算％硬度损失(脱矿化)：

应用单因素方差分析法进行统计学分析。使用Tukey法和95％置信度，将测试凝胶的％硬度损失分类为A、B和C。结果示于表6中。

表6

^*不共享字母的平均值是显著不同的。

在16×酸挑战周期之后，观察到水对照的严重软化(63.14％脱矿化)。单独的4％HEC凝胶不能够保护牙釉质免受软化，其表现出与水相比类似的脱矿化(58.32％)，从而表明HEC本身不能经受严格的酸挑战。然而，在5％ HAP的存在下，凝胶使脱矿化减少9.49％。5％ HAP凝胶在统计学上优于HEC凝胶对照。对于5％ HAP和8％ HAP凝胶观察到正剂量反应(48.83％相对于36.45％)。针对每组的代表性牙釉质块进行共聚焦成像。在水和HEC凝胶对照样品上没有观察到表面沉积。然而，5％ HEC凝胶显示出一些离散的沉积，8％ HEC凝胶显示出更大量的沉积。这些结果表明，向HEC凝胶基料中并入HAP显著改善了凝胶的酸防护特性。

实施例3

使用体外牙釉质微裂纹抗性模型来确定包含HAP的基于HEC的凝胶的牙釉质微裂纹抗性效力。体外牙釉质抗性模型如下进行。在该模型中使用牛或人的牙釉质。牛牙釉质块从没有缺陷的完好牛门牙获得。切割牛牙齿的唇面以得到牙釉质试样(约3×3×2mm)，其中牙釉质层为约1mm厚以及留在试样中的牙本质为约1mm厚。人牙釉质块通过使用水冷低速金刚石锯除去臼齿的根部，并将臼齿的齿冠纵向切割成2mm厚的切片来获得。按照制造商的说明，将牙釉质样品固定在丙烯酸类树脂中。将嵌入的样品用一系列湿的400粒度至4000粒度碳化硅纸和具有0.25μm金刚石或胶态二氧化悬浮体的尼龙粘合背盘进行研磨和抛光。将经抛光的切片用蒸馏水(DDW)彻底冲洗三次，在水浴中超声处理5分钟，再次冲洗，并使其风干。

在牙釉质试样上产生基线微裂纹(裂纹-1)。使用具有维氏金刚石压痕计的显微硬度测试机在不同的负荷(300g、500g和1000g)下进行显微压痕。在各样品上制造至少5个压痕。通常，牙釉质的压痕导致在各压痕角上出现Palmqvist裂纹。计算各样品的平均裂纹长度、断裂韧性和脆性。

各压痕的维氏硬度(HV)根据以下计算

/>

其中F为压痕负荷，以及L为压痕对角线。

断裂韧性(K_c)如下计算

其中E、HV、F、L和c分别为弹性模量、维氏硬度、压痕负荷、平均压痕对角线长度和裂纹长度。

通过使用具有Berkovich金刚石压痕计的纳米压痕来测量弹性模量(E)。使用显微术测量各压痕的4个径向裂纹的长度。裂纹长度是从压痕对角线的尖端到裂纹尖端的末端测量的。牙釉质的压痕脆性(B)如下计算

用测试制剂/产品处理牙釉质样品。处理过程基于产品而变化。用牙膏的处理包括施加2分钟稀释的牙膏浆料，每天两次持续5天。对于用凝胶进行的处理，将样品用凝胶处理10分钟，每天一次持续5天。在处理期期间，将样品保持在37℃的再矿化溶液中。在处理之后，使用去离子水彻底冲洗样品。在牙釉质试样上产生处理后微裂纹(裂纹-2)，并按照上述方法计算各样品的平均裂纹长度、断裂韧性和脆性。在测试样品与对照之间进行统计学分析，以评估产品/制剂在裂纹抗性方面的效力。

通过体外牙釉质微裂纹抗性模型对包含0.24％氟化钠的牙膏以及包含HAP和HEC的凝胶的牙釉质微裂纹抗性效力进行检查。将5％微米HAP(HAP CaCO₃)并入到4％ HEC凝胶基料中。使用水作为阴性对照。该实验中测试的NaF牙膏是被认为能够使牙釉质再矿化的商业产品。在该实验中，每种制剂使用四块人牙釉质块。结果示于7中。

表7

如表7所示，经0.24％氟化钠牙膏处理的样品在裂纹长度、断裂韧性和脆性方面没有明显变化。这表明，被认为能够使牙釉质再矿化的NaF牙膏在增加牙釉质微裂纹抗性方面表现不佳。相比之下，经4％ HEC+5％HAP凝胶处理之后的微裂纹长度显著小短于处理之前的微裂纹长度。在经4％ HEC+5％ HAP凝胶处理的样品表面上发现均匀的沉积层。此外，在经4％ HEC+5％ HAP凝胶处理的样品中还观察到断裂韧性的增加和脆性的降低。这些结果表明，用HAP凝胶处理增加了牙釉质的微裂纹抗性。

实施例4-牙釉质微痕抗性模型

根据以下步骤，在微痕模型中测试本发明的制剂，以评估其在抵抗微痕方面的效力。

牙釉质样品制备

a.使用水冷低速金刚石锯将未经任何龋齿修复的人臼齿纵向切割成两块。在切割之后，将样品固定在丙烯酸类树脂中，使咬合表面露出。将嵌入的样品用一系列湿的400粒度至4000粒度碳化硅纸和具有0.25μm金刚石或胶态二氧化悬浮体的尼龙粘合背盘进行研磨和抛光。将经抛光的切片用蒸馏水彻底冲洗三次，在水浴中超声处理5分钟，再次冲洗，并使其风干。

b.微痕产生

使用具有Berkovich金刚石尖端压痕计的纳米压痕在牙釉质表面上产生基线微痕(“刮痕-1”)。为了产生尺寸接近自然刮痕的微痕，在刮擦期间将法向力保持在10mN。在各试样上制造至少5个压痕。

c.使用显微镜记录基线微痕的图像。

d.测量基线微痕的宽度、深度和体积。

e.计算各样品的平均刮痕宽度、深度和体积。

处理

f.将制剂/产品施加在牙釉质样品上。处理过程基于产品而变化。例如，用牙膏进行的处理包括施加2分钟稀释的牙膏浆料，每天两次。对于用凝胶型施加进行的处理，将样品用凝胶处理10分钟，每天一次。

g.将经处理的样品用去离子水冲洗，然后保持在37℃的再矿化溶液中1小时。

酸挑战

h.从再矿化溶液中取出样品，并用去离子水冲洗。

i.然后将样品浸泡在1％柠檬酸(pH调节至3.6)溶液中2分钟。

j.然后将经处理的样品用去离子水冲洗，然后保持在37℃的再矿化溶液中1小时。

k.重复三次酸挑战步骤h至j。如果使用牙膏进行实验，则在4次酸挑战之后再次施加处理。

l.将样品保持在37℃的再矿化溶液中过夜。

m.重复每日处理和酸挑战(步骤f至l)5天。

处理后

n.使用去离子水彻底冲洗样品。

o.按照以上步骤b中描述的方法，在牙釉质试样上产生处理后微痕(刮痕-2)。

p.使用显微镜记录处理后微痕的图像。

q.测量处理后微痕的宽度、深度和体积。

r.计算各样品的平均刮痕宽度、深度和体积。

s.计算各经处理的样品的平均宽度、深度和体积的变化。

t.在测试样品与对照之间进行统计学分析，以评估产品/制剂在微痕抗性方面的效力。

结果：

对以下牙膏和凝胶进行测试：

表9：用于微痕分析的制剂：

测量和计算

在处理步骤之前和之后记录微痕的图像，并根据以上步骤进行分析。使用Keyence激光扫描显微镜测量刮痕尺寸(宽度、深度和体积)。根据以下等式计算尺寸的变化：

Δ体积＝体积_处理后-–体积_基线

Δ宽度＝宽度_处理后-–宽度_基线

Δ深度＝深度_处理后–-深度_基线

Δ体积、Δ宽度和Δ深度的值越小，表明在抵抗微痕方面的性能越好。

牙膏的结果

在微痕抗性模型中对两种市售产品(商业牙膏I和商业牙膏II)和三种测试牙膏制剂进行测试，如表10所示。商业牙膏I和商业牙膏II声称抵抗牙釉质微损伤。

与经其他牙膏处理的样品的其他微痕相比，经商业牙膏I处理的样品的处理后微痕深得多。对于经商业牙膏II和精氨酸牙膏处理的样品，处理后刮痕比在商业牙膏I组中观察到的刮痕略浅。相比之下，清楚地观察到，当样品用含HAP的牙膏处理时，微痕显著更浅。当比较微痕尺寸的变化时，可以发现类似的趋势。不同牙膏处理之后的刮痕体积变化示于表10中，其中体积变化越大表明牙釉质损失越大：

表10：牙膏处理之后的刮痕体积变化

注：不同组字母表示组之间的显著差异(P<0.05)。

不同牙膏处理之后的微痕宽度变化示于表11中，其中宽度变化越大表明牙釉质损失越大：

表11：牙膏处理之后微痕宽度的变化

注：不同组字母表示组之间的显著差异(P<0.05)。

不同牙膏处理之后的微痕深度变化示于表12中，其中深度变化越大表明牙釉质损失越大：

表12：牙膏处理之后的微痕深度变化

注：不同组字母表示组之间的显著差异(P<0.05)。

对于经HAP牙膏处理的样品，尺寸变化(体积、宽度和深度)显著小于经其他牙膏处理的样品。结果表明，与其他牙膏相比，HAP牙膏在改善微痕抗性方面表现出更好的性能。

凝胶的结果

还用微痕抗性模型对具有5％ HAP和8％ HAP的免洗型凝胶进行了测试。不同处理之后的刮痕体积变化示于表13中，其中体积变化越大表明牙釉质损失越大：

表13：凝胶处理之后的刮痕体积变化

注：不同组字母表示组之间的显著差异(P<0.05)。

不同凝胶处理之后的微痕宽度变化示于表14中，其中宽度变化越大表明牙釉质损失越大：

表14：凝胶处理之后的微痕宽度变化

注：不同组字母表示组之间的显著差异(P<0.05)。

不同凝胶处理之后的微痕深度变化示于表15中，其中宽度变化越大表明牙釉质损失越大：

表15：凝胶处理之后的微痕深度变化

注：不同组字母表示组之间的显著差异(P<0.05)。

与对照组(HEC凝胶)相比，经HAP凝胶处理的样品仅可观察到浅的微痕，并且其刮痕尺寸变化(体积、宽度和深度)显著小于经不含HAP的凝胶处理的样品。此外，当HAP浓度从5％增加到8％时，观察到更小的微痕。结果表明，具有凝胶形式的HAP在抵抗牙釉质表面上的微痕方面是有效的。

为了比较测试牙膏和凝胶在微痕抗性方面的性能，描绘了不同测试中的微痕尺寸(宽度和深度)的变化。结果清楚地表明HAP技术在抵抗牙釉质表面上的微痕方面具有很大潜力。

来自微痕抗性模型的数据表明，本文描述的HAP制剂在抵抗牙釉质表面上的微痕方面具有很大潜力。

虽然已经关于特定实例(包括实施本公开内容的当前优选模式)描述了本公开内容，但是本领域技术人员应理解，存在上述系统和技术的许多变型和置换。应理解，在不脱离本公开内容的范围的情况下，可以利用其他实施方案并且可以进行结构和功能上的修改。因此，本公开内容的范围应如所附权利要求书中阐述的在广义上解释。

Claims (21)

1.一种口腔护理组合物，包含羟基磷灰石和羟乙基纤维素。

2.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述羟基磷灰石以所述组合物的1重量％至10重量％的量存在。

3.根据权利要求1或2所述的口腔护理组合物，其中所述羟基磷灰石为微米羟基磷灰石(m-HAP)。

4.根据权利要求1或2所述的口腔护理组合物，其中所述羟基磷灰石为纳米羟基磷灰石(n-HAP)。

5.根据任一前述权利要求所述的口腔护理组合物，其中所述羟基磷灰石为官能化HAP，任选地其中所述官能化HAP为HAP CaCO₃。

6.根据任一前述权利要求所述的口腔护理组合物，其中所述羟乙基纤维素以所述组合物的0.1重量％至5重量％的量存在。

7.根据任一前述权利要求所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含氟离子源。

8.根据任一前述权利要求所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含碱性氨基酸。

9.根据任一前述权利要求所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含锌离子源。

10.根据任一前述权利要求所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含钾离子源。

11.根据任一前述权利要求所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含磨料。

12.根据任一前述权利要求所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含保湿剂。

13.根据任一前述权利要求所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含所述组合物的5重量％至8重量％的量的羟基磷灰石(HAP)和所述组合物的3.5重量％至4.5重量％的量的羟乙基纤维素(HEC)。

14.根据任一前述权利要求所述的口腔护理组合物，其中所述组合物为牙膏、凝胶、精华液、口腔喷雾剂或漱口水。

15.根据任一前述权利要求所述的口腔护理组合物，其用于减少或抑制牙釉质侵蚀、修复牙釉质侵蚀损伤、增加牙釉质微裂纹抗性和/或增加牙釉质微痕抗性。

16.一种减少或抑制牙釉质侵蚀、修复牙釉质侵蚀损伤、增加牙釉质微裂纹抗性和/或增加牙釉质微痕抗性的方法，包括向口腔施加包含羟基磷灰石和羟乙基纤维素的口腔护理组合物。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述组合物包含所述组合物的1重量％至10重量％的量的羟基磷灰石(HAP)和所述组合物的1重量％至5重量％的量的羟乙基纤维素(HEC)。

18.一种增加牙釉质微裂纹抗性和/或增加牙釉质微痕抗性的方法，包括向口腔施加包含羟基磷灰石和羟乙基纤维素的口腔护理组合物。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述组合物包含所述组合物的1重量％至10重量％的量的羟基磷灰石(HAP)和所述组合物的1重量％至5重量％的量的羟乙基纤维素(HEC)。

20.根据权利要求18或19所述的方法，其中将所述口腔护理组合物施加至处于牙釉质微裂纹风险或具有牙釉质微裂纹的对象的口腔。

21.根据权利要求18或19所述的方法，其中将所述口腔护理组合物施加至处于牙釉质微裂纹风险或具有牙釉质微痕的对象的口腔。