CN117732274A - 一种纤维素除病毒复合膜及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种纤维素除病毒复合膜及其制备方法,该复合膜主体包括预过滤层、分离层和隔离层;隔离层的一侧为第二外表面,在第二外表面上具有若干个第二孔洞,第二孔洞的SEM平均孔径为50~500nm;隔离层内具有隔离纤维,隔离纤维的SEM平均直径为20~120nm;合适孔径的第二孔洞和合适纤维粗细的隔离纤维共同作用下,使得在膜制备剥离过程中对分离层进行隔离保护,避免分离层受到各种损伤,从而影响顶洗LRV;最终制得的纤维素除病毒复合膜在保证高截留效率的同时,其顶洗LRV依然大于4,即膜片批次的顶洗LRV同一性高,确保高蛋白收率;此外隔离层很薄,确保复合膜还具有不错的通量;此外本发明还提供该复合膜的制备方法,该制备方法方便,快速有效。
Description
技术领域
本发明涉及膜材料技术领域,更具体的说是涉及一种纤维素除病毒复合膜及其制备方法。
背景技术
在生物制药中,除病毒是一个非常重要的步骤,主要有以下几个原因:①安全性考虑:由于生物药需要通过注射途径给药,如果存在病毒污染,可能会对人体造成严重危害。因此,必须确保生物制品的安全性。②法规要求:各国药品监管机构对生物制药产品的安全性有严格的要求,其中包括对病毒污染的控制。为了满足这些法规要求,生物制药过程中必须进行除病毒操作。③保护生产过程:病毒可能会对生产过程造成污染,导致生产失败或产品质量问题。通过除病毒操作,可以保护生产过程,确保产品的质量和稳定性。④确保产品纯度:病毒的存在可能会影响产品的纯度和效价。通过除病毒操作,可以确保产品的纯度和效价达到预期的标准。因此,在生物制药中,除病毒是一个必不可少的步骤,可以确保产品的安全性、合规性、生产过程的稳定性和产品的质量。
目前市面上主要通过膜分离技术-利用除病毒膜高效地去除病毒,减少病毒污染的风险,提高生物制药产品的安全性。目前市面上存在各种材质的除病毒膜;例如中国专利CN1759924A(EMD密理博公司申请)公开了一种多层复合超复合膜;该复合超复合膜包括至少一层具有第一面和等价的第二面的第一多孔膜层,以及至少一层具有等价的第一面和第二面的第二多孔膜层,该第一层与第二层的连接相叠加并具有从所述第二层的等价的第一面至所述第一层的等价的第二面的孔隙率连接过渡区域,其中所述层中的至少一层是非对称超复合膜;这样复合形成的膜结构对细小病毒就有较强的截留作用,同时能够得到较高的蛋白质收率,满足了实际应用的需求;但也存在以下问题,首先由于该复合膜是一种复合膜,在从一层过渡到另一层的过程中,孔径会突然减小,这就容易导致大范围的粒径保留在通过共浇铸生成的层的界面上,层边界的这种颗粒负载导致过滤器使用寿命的损失,即使用寿命大大降低;并且复合膜存在打褶期间分层/层分离的风险;此外制备该复合膜用的成膜材料主要为聚醚砜,聚醚砜的砜基两边是苯环,使得其亲水性较差,最终成膜就会对蛋白质具有一定的吸附作用,蛋白质收率一般(蛋白质都十分昂贵),降低了经济效益。
为了确保高蛋白质收率,提高经济效益;公开号为CN116116247A(杭州科百特过滤器材有限公司申请)的中国专利一种除病毒用不对称的铜氨纤维素复合膜及其制备工艺,其采用铜氨法,先使用棉纤维溶解于铜氨溶液,形成单层铸膜液,经过预处理,分相等步骤后形成除病毒用不对称的纤维素复合膜,由于该复合膜由纤维素材料制成,因此其亲水性强,蛋白吸附低,以获得高蛋白收率;同时该纤维素复合膜包括预过滤层、用于截留病毒的分离层和保护层,预过滤层的一侧为第一外表面,保护层的一侧为第二外表面;通过合理的保护层控制,不但能够确保复合膜的分离层结构不易受到机械损伤,还能够确保引入保护层结构对于复合膜的通量影响较小,复合膜仍具有较高的通量;但该方法也存在诸多问题,一方面采用铜氨溶液,污染较大,回收和后处理难度较大;同时,该方法需要对工艺的参数进行严格的控制;此外危险性较高,容易对研发人员的生命安全造成较大的危害。
在除病毒过滤中,保护层的存在的确有利于保证膜的分离层避免机械损伤,从而保证膜的高效截留;但是在实际应用过程中发现,很多时候膜的分离层不会受到机械损伤(除病毒膜都是一次应用,不回收,使用过程不容易受损;并且随着生产水平的提高,组装膜过滤器过程中分离层结构受到机械损伤的可能性大幅下降);与此同时保护层的存在很容易影响膜整体的通量,因为保护层一般不会很薄(例如在专利CN116116247A的实施例中保护层的厚度至少为4微米,最高达17μm),而由于纤维素除病毒膜一般通量就不高,所以保护层的存在在某些应用上反而会限制纤维素除病毒膜的使用;因此在一些应用时,纤维素除病毒膜常常不需要保护层,例如公开号为CN116236925A(由杭州科百特过滤器材有限公司申请)的中国专利一种非对称再生纤维素除病毒复合膜及其制备工艺,其通过双层浇铸工艺通过双层铸膜液形成双层液膜(铸膜液中添加了小分子醇,有助于双层液膜之间相互传质),后续经过预处理和固化等工艺后制得相应复合膜,该复合膜包括预过滤层、孔径过渡层和分离层,其中孔径过渡层的厚度较小且孔径变化系数较小,从而使得复合膜不但具有良好的病毒截留效果,还兼具较高的通量、载量和蛋白质收率;上述优点的存在,使得该纤维素除病毒膜的应用范围十分广泛,但常常发现一个情况,在一个批次中有一部分复合膜在前期完整性测试是不错的,其各项性能(如截留性能)也都是优异的;但在实际使用时,特别是在顶洗过程中,LRV就会有明显的降低,继而对蛋白质收率也有一定影响(在使用时分离层并没有受到任何机械损伤,膜片进行过滤后再进行完整性测试,完整性测试结果依然不错,从而证明了顶洗LRV降低并不是因为受到机械损伤),即可认为纤维素除病毒膜批次的顶洗同一性上存在一定偏差,从而一定程度上影响了经济效益。
综上所述,上述问题的存在也一定程度上限制了除病毒膜的发展。
发明内容
针对现有技术存在的不足,本发明的目的在于提供一种纤维素除病毒复合膜及其制备方法,该复合膜主体包括预过滤层、分离层和用于隔离保护分离层的隔离层;通过设置隔离层,在膜制备过程中对分离层进行隔离保护,避免分离层受到各种损伤,从而影响顶洗LRV;最终制得的纤维素除病毒复合膜在保证高截留效率的同时,其顶洗LRV依然大于4,即膜片批次的顶洗LRV同一性高,确保高蛋白质收率;此外复合膜还具有不错的通量。
为实现上述目的,本发明提供了如下技术方案:一种纤维素除病毒复合膜,包含主体,所述主体内具有非定向曲折通路,所述主体的一侧表面为第一外表面,所述主体的另一侧表面为第二外表面,所述主体包括预过滤层、用于截留病毒的分离层和用于隔离保护分离层的隔离层,所述预过滤层位于分离层背离隔离层的一侧,所述隔离层的一侧为第二外表面;所述隔离层的平均孔径大于所述分离层的平均孔径;所述第二外表面上具有若干个第二孔洞,所述第二孔洞的SEM平均孔径为50~500nm;
所述隔离层内具有用于形成多孔结构的隔离纤维,所述隔离纤维的SEM平均直径为20~120nm;所述隔离层的厚度不高于10μm;
所述复合膜的PMI平均孔径为15~30nm;
对于PP7噬菌体,所述复合膜的顶洗LRV不小于4。
在除病毒领域中,保护层的存在有利于保证膜的分离层在膜制成组件和/或使用过程中避免机械损伤,从而保证膜的高效截留;但是在实际应用过程中研发人员发现,很多时候膜的分离层不会受到机械损伤,且保护层的存在很容易影响膜整体的通量;因此在应用时,纤维素除病毒膜常常不需要保护层;随着不断的使用,研发人员发现常常会出现一个情况,在一个批次中有一部分复合膜在前期完整性测试是不错的,其各项性能(如截留性能)也都是优异的(那么我们就会认为这部分复合膜是达到出货标准的,可以对相应流体进行高效截留病毒,蛋白质收率高),但在实际使用时,这一部分复合膜的截留效率在顶洗过程中,其LRV值发生了显著的变化,顶洗LRV低于4,无法满足实际应用的需求,继而也会影响蛋白质收率;但在过滤后,研发人员还进行了相应的完整性测试,其完整性测试结果依然不错,那么说明膜片的分离层并没有受到任何机械损伤,从而说明了顶洗LRV降低并不是因为膜片受到机械损伤,此时研发人员会认为是该批次纤维素除病毒膜在顶洗LRV的同一性上出现了问题,至于为什么会出现同一性问题,研发人员一直没有研究清楚,由于不清楚是什么问题导致的,所以一直无法针对性改进。
经过长时间不断地研究发现,同一批次膜片的顶洗LRV之所以会出现问题,是因为用于形成分离层的铸膜液是直接与载体(离型膜或者钢带)相接触,载体优选是离型膜,离型膜更加干净平滑(但也可能有各种细小杂质,杂质对分离层造成损伤),但即使是用离型膜作为载体,在将成膜与离型膜分离时,也容易对分离层造成细微的损伤(剥离时分离层容易受到损伤),这些损伤在完整性测试,常规截留测试时都是不会被发现的,但是在顶洗过程中就有一定的影响;这是因为在实际截留中分离层的存在,一部分是为了产生实际的截留作用,而靠近出液面附近的部分分离层则是要确保低泄露可能性(除病毒过滤是死端过滤,分离层一般都在出液面附近),虽然有截留能力,但是不起截留作用;而在顶洗过程中,撤去压力后,部分病毒由于布朗运动释放,若分离层靠近出液面部分区域(本发明第二外表面为出液面)存在一定缺陷,那么这些释放的病毒在顶洗时更易于从相应缺陷处泄露。而由于完整性测试以及截留测试时,病毒并未运动到该处,因此完整性和截留测试结果无影响,但是对顶洗结果的影响较大,只有在顶洗时,病毒才有可能运动到靠近出液面(即第二外表面)附近处,才会泄露;由于发现了这个问题,本申请人在制备过程中就对分离层进行隔离保护,避免损伤,即使用双层铸膜液或者多次铸膜液,且用于形成大孔层(隔离层)的铸膜液直接与载体相接触,避免了分离层产生损伤,影响顶洗LRV,从而保证了同一批次膜片的顶洗LRV几乎相同,均能够满足实际应用的需求;申请人特别想说明的是这个技术问题的发现本身就是具备创造性的,对本领域技术人员来说是非显而易见。
本发明的复合膜是由纤维素类材料制成,相较于PES(聚醚砜)等其他有机聚合物成膜材料,由纤维膜类材料制成的膜具有很强的亲水性,生物相容性好且无毒,对各种蛋白质的吸附量低(一般认为纤维素类复合膜是有机复合膜中最不容易吸附蛋白质的膜材料);因此特别适合作为除病毒膜使用;本发明中“复合”的意思是该膜是由双层甚至是三层铸膜液制得,而不是单铸膜液制备而成;但多层铸膜液中的成膜材料均为纤维素类材料。
在本发明所提供的纤维素除病毒复合膜的膜主体结构中,包括预过滤层、分离层和隔离层;其中预过滤层用于截留流体中的大颗粒杂质,对流体起到预过滤作用;分离层是膜主体中孔径最小的区域,主要起到高效截留各种病毒(例如鼠细小病毒);而隔离层的作用是为了在制备时对分离层进行隔离保护,从而避免分离层在制备过程受到各种损伤(剥离损伤,杂质损伤),确保膜片在顶洗过程中依然具有较高的LRV值(同一批次膜片的顶洗LRV基本很稳定,同一性很好),这与目前现有的通过设置保护层在膜片组装、运输和使用过程中受到机械损伤是完全不同的;经过进一步研究,如何才能在制备过程中很好的保护分离层的膜孔不受到各种影响,主要取决于隔离层的各项性能,其中最关键的就是第二外表面的膜孔孔径(即第二孔洞的平均孔径)和隔离层内的隔离纤维;首先第二外表面(一般也是出液面)是隔离层乃至整个膜片中直接与载体接触的区域;当第二外表面上的第二孔洞孔径过大时,那么第二外表面就无法对分离层起到很好的隔离保护作用;而第二孔洞的孔径过小时,会对膜整体通量造成影响;经过研究发现,当第二孔洞的SEM平均孔径为50~500nm,一方面使得第二外表面就能对分离层起到初步的隔离保护作用,同时基本不会影响膜整体的通量;而在隔离层内部,隔离纤维会对分离层起到进一步保护作用,因此这就要要求隔离纤维具有一定的直径(直径不能过小,否则会影响隔离保护效果;直径也不能过大,否则会影响膜的通量);经过研究,隔离纤维的SEM平均直径为20~120nm,在这样粗细的隔离纤维作用下,进一步起到对分离层的隔离保护作用,避免分离层在制备剥离过程中受到损伤;本发明中通过在合适第二孔洞的SEM平均孔径和隔离纤维的SEM平均直径共同作用下,既隔离保护了分离层,使得膜片的顶洗LRV均较高(膜片顶洗LRV的同一性较高),对于PP7噬菌体,复合膜的顶洗LRV不小于4;又基本不会影响通量,膜整体的通量依然较高。
此外本发明中隔离层的厚度不高于10μm,即希望相对薄一点,这样就会对膜通量的影响很小;这与保护层需要有一定的厚度的理念是完全不同的;因为本发明中隔离层主要是在分离层制备剥离过程中进行保护,而常规的保护层是在分离层在膜组件运输使用过程害怕受到机械损伤而进行相应保护。
通过PMI孔径测试仪对复合膜的平均孔径进行测试,得到本发明复合膜的PMI平均孔径为15~30nm,再通过主体结构的曲折通路以及膜一定的厚度,保证了该复合膜对纳米级的细小病毒(即使是粒径为20nm的鼠细小病毒)具有较强的截留作用,能够满足实际应用的需求,适合作为病毒膜使用。
本发明中该非定向曲折通路是指无规取向的沟槽结构和/或离散分布的孔洞结构,且各非定向曲折通路相互贯通,从而提高了复合膜的过滤精度,保证了该复合膜对细小病毒也有较高的截留作用。
为了获得更高的蛋白质收率,不论是在实验室的验证阶段,还是在生物医药企业的实际生产过程中,以膜过滤器(或多孔膜)对料液进行病毒滤除操作后,一般还需要进行顶洗操作(顶洗时操作压力常为30psi);这是由于,在病毒滤除操作过程中,多孔膜中也仍然会截留部分蛋白质,而蛋白质的价格非常昂贵,为了进一步提高蛋白质收率,需要通过顶洗操作将蛋白质从多孔膜中洗出;顶洗的操作以实验室的验证阶段为例(实际生产的操作流程虽有差异,但是机理相同,可通过实验室验证阶段进行表征),一般是在连续过滤的过程中,当膜过滤器(或多孔膜)的通量下降至25%时或料液仅有少量剩余时,撤去外压并暂停一段时间(如5min到15min),使蛋白质从孔隙结构中释放;随后加入如缓冲液等液体,将释放的蛋白质从多孔膜中洗脱,从而提高蛋白质的收率。
本申请的复合膜包括预过滤层、分离层和隔离层,隔离层的一侧为第二外表面(一般也为出液面),而隔离层的平均孔径大于分离层的平均孔径;而本发明中分离层也是基本对称结构,即分离层内的膜孔径随膜厚度基本没有发生变化;那么本发明中分离层和隔离层可以通过以下方式划分,使用扫描电子显微镜对膜截面进行形貌表征后,获得相应的SEM图,从膜第二外表面(一般就是出液面)开始,沿膜截面画若干条与膜厚度方向相垂直的直线(相邻的直线间距可以为1μm、3μm、5μm、10μm,具体间距视实际情况而定),以其中一条直线为例,测量该直线每两个相邻实体部分的间距,该间距即为两个相邻实体部分之间的孔结构的孔径,取所有孔径的算数平均值,该算数平均值一定程度上表征出膜在该直线所在的水平面的平均孔径,该算数平均值越小,该水平面的膜孔径越小;如果当有相邻两条直线所体现的平均孔径接近相同(孔径之差小于10nm时),那么我们认为这两条相邻直线应该已位于分离层内,那么这两条直线中靠近第二外表面的一条与第二外表面之间的距离即为隔离层的厚度,该区域即为隔离层。
膜表面平均孔径的测量方式可以通过使用扫描电子显微镜对膜结构进行形貌表征后,再利用计算机软件(如Matlab、NIS-Elements等)或手工进行测量,并进行相应计算;在膜的制备过程中,在垂直于膜厚度方向上(如果膜是平板膜形态,则该方向是平面方向;如果膜是中空纤维膜形态,则该方向是垂直于半径方向),其各项特征如孔径分布是大致均匀的,基本保持一致;所以可以通过在相应平面上部分区域的平均孔径大小,来反映该平面上整体的平均孔径大小。在实际进行测量时,可以先用电子显微镜对膜表面进行表征,获得相应的SEM图,而由于膜表面孔洞大致是均匀的,因此可以选取一定的面积,例如1μm2(1μm乘以1μm)或者25μm2(5μm乘以5μm),具体面积大小视实际情况而定,再用相应计算机软件或者手工测出该面积上所有孔洞的孔径,然后进行计算,获得该表面的平均孔径;当然本领域技术人员也可以通过其他测量手段获得上述参数,上述测量手段仅供参考。
作为本发明的进一步改进,所述隔离层的厚度为0.2~5μm,作为优选,隔离层的厚度为0.5~3μm;所述隔离层的厚度不超过膜整体厚度的15%;所述隔离层的孔隙率不低于20%。
本发明中隔离层的作用是在膜制备剥离过程中对分离层进行隔离保护,避免分离层受到损伤(杂质损伤和剥离损伤),与机械损伤没有关系,因此隔离层希望尽可能薄一点,通常可以为0.2~5μm,优选厚度为0.5~3μm;在这样的绝对厚度下,隔离层既能对分离层起到隔离保护作用,保证膜片在顶洗过程中均具有高LRV值(分离层是影响顶洗LRV值大小的关键),又能尽量减少对膜通量的影响,保证膜整体具有较高的通量;除了考虑隔离层的绝对厚度外,研发人员也会考虑相对厚度,经过研究,优选隔离层的厚度不超过膜整体厚度的15%,即隔离层仅仅占膜主体区域的很小一部分,从另外一个角度保证膜通量;更进一步的,隔离层内的孔隙率不低于20%,进一步确保流体能够快速通过隔离层,使得膜整体依然具有较高的通量。
作为本发明的进一步改进,所述第二外表面上的孔洞面积率为3%~40%;部分相邻所述第二孔洞之间通过表面纤维相隔开,所述表面纤维的SEM平均宽度为15~100nm。
在膜第二外表面上存在着一定数量,一定孔径的第二孔洞,如果第二孔洞的数量过少,那么对膜整体通量会有一定影响;但如果第二孔洞的数量过多,一方面会影响第二外表面的耐压强度以及膜整体的机械强度,同时还会影响对分离层的隔离保护作用;经过研究发现,当第二孔洞在第二外表面上的孔洞面积率(第二孔洞面积之和与膜面积之比)为3%~40%,与合适的第二孔洞孔径共同作用下,一方面保证了膜整体依然具有较高的通量;另一方面能够对分离层起到不错的隔离保护作用,还能使第二外表面具有不错的耐压强度,膜自身机械强度较高;此外,研发人员发现,由于为了保证膜整体通量较大,第二孔洞的孔径相对较大,部分第二孔洞可能存在坍塌的风险,影响膜的使用寿命;因此在部分相邻第二孔洞之间存在表面纤维,表面纤维的存在能够很好支撑第二孔洞,确保膜具有不错的适应寿命;令人意外的发现,表面纤维的存在还进一步提高了隔离层对分离层的隔离保护作用,进一步解决了膜片顶洗LRV的同一性问题。
此外,研发人员还研究发现,影响复合膜通量的因素不仅仅是复合膜的内阻(膜内部的各种结构),还包括复合膜的外阻,其中,外阻为复合膜因外部因素导致的料液阻力,如组件的支撑结构对复合膜膜孔结构的遮蔽而导致料液流动阻力的提高;例如当分离层的一侧为出液面时,一旦复合膜出液面的部分孔结构被遮蔽,将导致复合膜出液面供料液流动的有效孔结构数量大幅降低,此时复合膜的外阻将显著增加,复合膜的通量也随之大幅下降。本发明中由于引入了孔径相较于分离层更大的隔离层,诚然,引入隔离层后,会使得复合膜的厚度增加以及滤膜内部曲折通路的路径的延长,导致复合膜内阻增加;但是本申请的复合膜引入隔离层后,当复合膜的第二外表面(即出液面)具备合适孔径,合适数量的第二孔洞后,大大降低了膜的外阻,从而进一步使得复合膜在实际使用时具有较大的通量,这是令人意料不到的,因此进一步说明其具有创造性。
孔洞面积率的测试方法可以为通过使用扫描电子显微镜对膜结构进行形貌表征后,再利用计算机软件(如Matlab、NIS~Elements等)或手工进行测量,并进行相应计算;选取一定的面积,例如1μm2(1μm乘以1μm)或者25μm2(5μm乘以5μm),具体面积大小视实际情况而定,再用相应计算机软件或者手工测出该面积上所有孔洞的孔洞面积,然后进行计算求和,再除以相应面积,从而获得该表面的孔洞面积率;当然本领域技术人员也可以通过其他测量手段获得上述参数,上述测量手段仅供参考;此外表面纤维的SEM平均宽度也可以通过类似方法获得(即一定面积上若干表面纤维宽度的平均值)。
作为本发明的进一步改进,所述隔离层的孔径变化系数S(0.9~1)/(0~0.1)不小于3,优选不小于5;
所述隔离层靠近第一外表面一侧视为该区域为0,所述第二外表面视为该区域为1,
在专利CN1759924A公开的一种多层复合超复合膜中介绍到不希望层与层之间发生突变,即相邻层孔径之间不希望有那么大的变化(孔径突变容易导致大范围的粒径保留在通过共浇铸生成的层的界面上,层边界的这种颗粒负载导致过滤器使用寿命的损失);在专利CN116236925A公开的除病毒复合膜中也介绍其希望孔径过渡层是渐变的,当其孔径过渡层的厚度较小且孔径变化系数较小,不易因为孔径突变而产生集中截留并导致局部堵塞、通量的快速衰减,因而具有较大的载量;由此本领域技术人员一般就会认为层与层之间的孔径优选是渐变,而不希望是突变;但本发明中却希望分离层与隔离层之间的孔径发生了突变(孔径变化较大),这是因为在本发明中分离层是用于起到充分截留病毒的作用,为了保证截留效率,其内部膜孔孔径必然是很小的,同时也是膜内部孔洞孔径最小的区域;而隔离层的作用主要是为了在膜制备剥离过程中隔离保护分离层,因此其内部的膜孔孔洞是希望较大的(甚至希望是很大),这样才会降低对膜整体通量的影响(即和没有隔离层时的膜通量差不多),那么就要求从分离层到隔离层的孔径变化是较大的,甚至可以认为是突变的;这与本领域技术人员的现有认知是完全不同的,即本发明克服了相应的技术偏见,是有创造性的。
由于本发明中的复合膜是多层铸膜液制备而成,而多层铸膜液中的成膜物质均为纤维素类聚合物,所以相邻两层铸膜液之间必然会有一定的传质,但我们只希望有轻微的传质,这样才可能形成突变;而由于存在传质作用,所以隔离层靠近分离层一侧的孔洞孔径与分离层内的膜孔孔径两者之间不会相差很大,但当没有传质的影响后,隔离层内膜孔孔径就会快速变化,从而使得隔离层靠近第二外表面一侧的孔径变化大于隔离层靠近第一外表面一侧的孔径变化;进一步的,本发明中通过用孔径变化系数S(0.9~1)/(0~0.1)来表征隔离层整体孔径变化情况,其值越大,说明隔离层与分离层之间的膜孔突变越大;现有的技术人员一般希望该值越小越好,本发明中该值不小于3,优选不小于5,从而说明隔离层内部膜孔孔径随厚度发生了较大的变化,从而认为分离层与隔离层之间膜孔孔径发生了“突变”,这样既能使分离层具有合适的孔径,例如高效捕捉病毒,又基本不影响膜整体通量,真正实现了截留效率与通量的兼得。
隔离层的孔径变化系数是指将隔离层区域根据厚度进行10等分,其中隔离层靠近第一外表面一侧视为膜厚度为0,第二外表面视为膜厚度为1;每个区域根据实际需要测量若干个孔洞的孔径,然后取平均值,该值即为该区域的平均孔径。
作为本发明的进一步改进,所述隔离层的孔径变化系数S(0.4~0.5)/(0~0.1)为1.1~2;和/或,所述隔离层的孔径变化系数S(0.9~1)/(0.5~0.6)为3~20,优选4~10。
本发明中为了保证膜具有不错的通量,因此希望分离层与隔离层之间孔径发生“突变”,即膜孔孔径有较大的变化;但由于在制备时,相邻两层铸膜液之间会发生一定的传质,所以此时在隔离层的一定区域内(隔离层靠近分离层一侧的区域内),膜孔径随厚度变化没那么大,经过调控,隔离层的孔径变化系数S(0.4~0.5)/(0~0.1)为1.1~2,从而说明孔洞孔径确实随厚度发生了一定的变化,但没有超大,这样就更有利于保证膜整体的机械强度(层与层之间也会发生分离),使得复合膜能够在一定压力作用下进行稳定的过滤。
而在隔离层靠近第二外表面一侧的区域内,我们希望膜孔孔径随厚度发生较大的变化(即突变),经过调控,此时隔离层的孔径变化系数S(0.9~1)/(0.5~0.6)为3~20,优选4~10,这样就大大保证了膜整体通量不会因为隔离层的存在而大幅度变小,即此时膜整体依然具有不错的通量,能够较快速的过滤各种流体。
作为本发明的进一步改进,所述隔离层的孔径变化系数S(0.4~0.5)/(0~0.1)与所述隔离层的孔径变化系数S(0.9~1)/(0.5~0.6)两者之比为1:1.5~8。
通过采用上述技术方案,虽然我们希望隔离层内孔洞孔径远大于分离层内的孔洞孔径,但隔离层内部的孔洞孔径随厚度变化也是希望相对合理的,变化过慢,无法使得膜获得高通量;但变化过快,隔离层内部易产生缺陷,继而可能影响复合膜的正常使用;经过进一步研究发现,优选隔离层的孔径变化系数S(0.4~0.5)/(0~0.1)与所述隔离层的孔径变化系数S(0.9~1)/(0.5~0.6)两者之比为1:1.5~8,此时隔离层内部孔洞孔径随厚度发生了理解的变化,一方面保证膜整体的通量,另一方面也保证了膜整体的机械强度。
作为本发明的进一步改进,所述分离层为基本对称结构;所述分离层内具有用于形成多孔结构的截留纤维,所述截留纤维的SEM平均直径为15~100nm;
所述隔离纤维的SEM平均直径与所述截留纤维的SEM平均直径两者之比为1.05~3:1。
通过采用上述技术方案,本发明中分离层为基本对称结构,即分离层内部的膜孔孔径基本不随膜厚度的变化而变化,这样有利于保证对各种细小病毒的充分截留,同时更有利于保证膜的顶洗LRV较高,进一步保证膜顶洗LRV的同一性较好;截留纤维用于保证分离层内的膜孔的稳定性,若截留纤维过细,则可能会影响分离层内膜孔的稳定性且影响膜整体的孔隙率,若截留纤维过粗,则可能会影响膜整体的通量;经过研究截留纤维的SEM平均直径为15~100nm,这样既能保证分离层内膜孔的稳定性,能够长时间高效截留病毒,同时保证膜整体通量较高;作为优选,隔离纤维的SEM平均直径与所述截留纤维的SEM平均直径之比为1.05~3:1,即隔离纤维比截留纤维略粗,使得隔离纤维能够很好的保护分离层内的膜孔,确保膜在顶洗过程中具有不错的的LRV(同一批次膜片的顶洗LRV基本相同,同一性好),同时这样粗细的隔离纤维和截留纤维共同作用下,能够保证膜整体的机械强度较大,对膜片进行各种加工处理都十分方便。
作为本发明的进一步改进,所述分离层的SEM平均孔径为25~80nm,所述隔离层的SEM平均孔径与所述分离层的SEM平均孔径两者之比不低于3。
通过采用上述技术方案,分离层具有合适的孔径,能够充分捕捉PP7等各种细小病毒,确保病毒基本不会泄露;同时经过研究,优选隔离层的SEM平均孔径与分离层的SEM平均孔径之比不低于3,即两个区域的孔径发生了较大(可以认为是突变),从而使得隔离层一方面隔离保护了分离层,另一方面还使膜整体具有较高的通量,能够在较短时间内快速过滤流体,蛋白质收率高。
作为本发明的进一步改进,所述分离层的厚度为15~60μm;所述隔离层的厚度与分离层的厚度两者之比为1:10~40。
通过采用上述技术方案,除了分离层的孔径,分离层的厚度也会一定程度上影响截留效率;本发明中主体内具有该非定向曲折通路该非定向曲折通路是指无规取向的沟槽结构和/或离散分布的孔洞结构,且各非定向曲折通路相互贯通,合适的分离层厚度和曲折通路共同作用下,进一步保证了对各种细小病毒的充分截留;与此同时隔离层与分离层之间具有具有合适的厚度之比,更有利于膜具有较高的通量,还有利于隔离层对分离层进行充分保护,尽可能避免在制膜过程中的各种损伤,进一步确保膜的顶洗LRV均较高,同一性较好。
作为本发明的进一步改进,所述预过滤层的平均孔径大于所述隔离层的平均孔径;所述预过滤层内具有用于形成多孔结构的预过滤纤维,所述预过滤纤维的SEM平均直径为30~150nm;所述预过滤纤维的SEM平均直径与所述隔离纤维的SEM平均直径两者之比为1.1~4。
通过采用上述技术方案,预过滤层内的孔洞孔径较大,孔隙率也较大;既保证了复合膜具有较高的流速,也能够对大颗粒杂质(大粒径病毒)起到足够的拦截作用,不影响后续细小病毒的截留,使得复合膜具有较高的纳污量,使用寿命长;经过研究发现,当预过滤纤维的SEM平均直径为30~150nm时,这样粗细的预过滤纤维能够使得预过滤层内部孔洞的稳定性较强,不容易坍塌或者收缩,继而保障了流体通量的稳定;最终保证膜整体具有较高的机械强度和过滤稳定性,能够长时间高效除病毒;进一步,预过滤纤维的SEM平均直径与隔离纤维的SEM平均直径之比为1.1~4,即预过滤纤维比隔离纤维略粗,这样的比值,一方面有利于膜整体具有较高的通量,同时有利于膜具有较高的机械强度,适合进行各种加工处理。纤维截面的粗细程度可以被认为是其纤维的直径,本发明中预过滤纤维的平均直径,可以通过使用扫描电子显微镜对复合膜截面结构进行形貌表征后,再利用计算机软件(如Matlab、NIS-Elements等)或手工进行测量后计算平均值;当然可以理解的是,本领域技术人员还可以通过其他测量手段获得上述参数。
作为本发明的进一步改进,所述预过滤层的一侧为第一外表面,所述第一外表面的SEM平均孔径为200~4000nm,所述第一外表面的孔洞面积率为5%~45%。
通过采用上述技术方案,当本发明的复合膜只有三层结构时,即膜主体包括预过滤层、分离层和隔离层时,预过滤层的一侧即为第一外表面,也常常作为进液面使用;此时在膜的第一外表面上存在着一定数量,一定孔径的第一孔洞,众所周知膜孔洞的孔径大小、数量等因素都会对膜的通量等性质产生较大的影响;经过研究,优选第一外表面的SEM平均孔径为200~4000nm,所述第一外表面的孔洞面积率为5%~45%,通过一定孔径大小的第一孔洞,与相应孔洞面积率的第一外表面两者的共同作用下,保证了复合膜具有较大的通量,便于流体快速通过复合膜,缩短过滤时间,同时第一外表面还具有不错的耐压强度,保证过滤的稳定性。
作为本发明的进一步改进,所述主体还包括微孔膜支撑层,所述微孔膜支撑层的一侧为第一外表面,所述微孔膜支撑层的厚度不低于50μm,所述微孔膜支撑层的孔隙率为30%~70%;所述微孔膜支撑层内具有用于形成多孔结构的支撑纤维,所述支撑纤维的SEM平均直径不低于50nm。
通过采用上述技术方案,为了提高纤维素类复合膜的耐压性能,常常在纤维素层的基础上引入一具有较高耐压性能的支撑膜层,形成复合膜结构,支撑膜层往往选用由聚合物材料形成的微孔膜,微孔膜支撑层的成膜材料为PVDF、PES、PTFE、Nylon、纤维素、聚烯烃中的至少一种,可选的,所述聚烯烃为UPE或PP;微孔膜支撑层的存在大改善了纤维素类成膜材料质地较软的本征缺陷,这对于以压力作为过滤驱动力的除病毒过滤过程而言,意味着可以通过进一步提高过滤压力来提高过滤效率,降低生产成本,因而具有十分积极的作用;经过研究,微孔膜支撑层的孔隙率优选为30%~70%;微孔膜支撑层内具有用于形成多孔结构的支撑纤维,所述支撑纤维的SEM平均直径不低于50nm,这样的微孔膜支撑层更有利于使复合膜在具有高耐压性能的基础上具有较高的通量。
作为本发明的进一步改进,所述复合膜的厚度为50~300μm,孔隙率为20%~55%;所述复合膜的通量为为45~150L*h-1*m-2@30psi;所述复合膜对于PP7噬菌体的LRV不低于4;所述复合膜的蛋白质收率不低于98%。
通过采用上述技术方案,膜的厚度可以通过使用扫描电子显微镜对膜结构进行形貌表征后,再利用计算机软件(如Matlab、NIS~Elements等)或手工进行测量后计算测得;当然本领域技术人员也可以通过其他测量手段(如先冷冻干燥,在用测量工具测量)获得上述参数,上述测量手段仅供参考;由于纤维素膜在干燥时候状态下会发生收缩,所以本发明中复合膜的厚度是指在湿润状态下(为收缩时的厚度),其实际测量是可以在湿润状态下用测厚仪进行测量,也可以先冷冻干燥,避免复合膜收缩,在用相应工具进行测试;当膜的厚度过小时,其膜的机械强度就会较低;同时由于过滤时间过短,就无法进行有效的过滤;当膜的厚度过大时,其过滤时间就会过长,时间成本过大;本发明纤维素类滤膜的厚度为50~300μm,保证了复合膜不仅具有较高的机械强度,而且能够进行有效的过滤且过滤效率较高,过滤时间较短,时间成本较低;
当膜的孔隙率过高时,会导致膜的拉伸强度过低,其机械性能较差,工业实用价值较低,无法满足市场需求;而当膜的孔隙率过低时,一方面会影响膜的流速,导致膜的过滤速度较慢,过滤时间较长,时间成本较大;另一方面导致膜的纳污量过低,使用寿命过短,在较短的时间内就需要更换膜,经济成本大大提高;因此滤膜需要有一个合适的孔隙率,该孔隙率与复合膜材料息息相关;本发明的滤膜是由纤维素类材料制成,在此基础上该滤膜的孔隙率为20%~55%,这样的孔隙率与膜材质共同作用下,使得该膜不仅具有不错的拉伸强度,而且具有较快的过滤速度,流速大,还具有较高的纳污量,能够截留较多的杂质颗粒,使用寿命长,经济成本较低。
渗透通量也称渗透速率,简称通量,指复合膜在分离过程中一定工作压力下单位时间内通过单位膜面积上的物质透过量;通量的大小,就反映着过滤速度的快慢;通量越大,说明膜的过滤速度越快;本发明中复合膜的通量为45~150L*h~1*m~2@30psi,其通量较大,说明复合膜的过滤速度较快,在保证截留效率的同时,流体能够快速通过复合膜,时间成本较低,经济效益较高。
本发明所截留的病毒主要针对的是粒径为20nm及其以上的各种病毒(例如鼠细小病毒,其粒径就为20nm左右);以PP7作为代表性病毒进行截留测试,经过截留测试后发现,本发明复合膜PP7噬菌体的LRV不低于4,说明了该复合膜对病毒具有非常大的截留率,对病毒杂质起到足够的保留作用,满足实际应用的需求;此外复合膜的蛋白质收率不低于98%,说明了流体中的有效物质蛋白质不容易吸附在膜上,一方面不会将膜孔堵住,保证复合膜依然具有较高的使用寿命,另一方面保证流体中的有效物质蛋白质的含量变化很小,蛋白质基本不会损失,经济效益有保证;病毒杂质的测试方法可以参考专利CN105980037B~去除病毒的膜,CN101816898B~超复合膜及其制备方法,CN1759924B~超复合膜及其制备方法等。
另一方面,本发明还提供了一种纤维素除病毒复合膜的制备方法,包括以下步骤:
S1、制备第一铸膜液和第二铸膜液,并将第一铸膜液和第二铸膜液依次流延到载体上形成双层液膜;所述载体温度比第一铸膜液温度低2~10℃;
所述第一铸膜液包括以下质量份的原料:第一成膜聚合物10~20份,第一有机溶剂50~200份,第一成孔剂20~60份;
所述第二铸膜液包括以下质量份的原料:第二成膜聚合物10~30份,第二有机溶剂30~80份,第二成孔剂20~40份;
所述第一成膜聚合物和所述第二成膜聚合物均为纤维素类聚合物;所述第一铸膜液的粘度与所述第二铸膜液的粘度之比为1:(2~6);
S2:将双层液膜浸入预分相液内进行预分相,预分相时间为2~10s;其中预分相液包括良溶剂和非溶剂,所述非溶剂的质量含量为20%~40%;所述良溶剂为丙酮、二氧六环、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸、丙酸、丁酸和戊酸中的至少一种,所述非溶剂为水或乙醇;
S3、将双层液膜浸入凝固浴中分相固化,分相固化时间为20~60s,制得生膜;所述凝固浴为水;
S4、将生膜置于氢氧化钠水溶液中进行水解,水解后清洗,形成成膜。作为本发明的进一步改进,所述第一铸膜液和第二铸膜液的温度为15~40℃;所述第一铸膜液的粘度为3000~8000mPa·s;所述第二铸膜液的粘度为10000~30000mPa·s;所述第一有机溶剂和第二有机溶剂为丙酮、二氧六环、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸、丙酸、丁酸和戊酸中的至少一种;所述第一成孔剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚丙二醇中的至少一种;所述第二成孔剂为甲酰胺、乙醇、1-丙醇、异丙醇、正丁醇、1-戊醇、2-戊醇和二乙胺中的任意一种。
作为本发明的进一步改进,在S1形成的双层液膜上覆盖微孔膜支撑层,所述微孔膜支撑层的成膜材料为PVDF、PES、PTFE、尼龙、纤维素和聚烯烃中的至少一种;所述聚烯烃为UPE或PP。
作为本发明的进一步改进,所述预分相液温度比第二铸膜液温度高2~15℃;所述凝固浴温度为15~45℃。
作为本发明的进一步改进,将S4制得的成膜于交联剂中进行交联处理,交联处理结束并清洗后得到复合膜,所述交联剂为卤代环氧化物、双卤代烷烃和双卤代醇中的至少一种。
在制备本发明的纤维素除病毒复合膜时,先配置第一铸膜液和第二铸膜液,第一铸膜液和第二铸膜液均为纤维素溶液,均包括成膜聚合物、有机溶剂和成孔剂;其中成膜聚合物为纤维素类聚合物,纤维素类聚合物优选为二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、丙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素中的一种或多种;这些纤维素聚合物易溶解于相应的有机溶剂,具有良好的成膜和成纤性能;制得的膜具有很强的亲水性,不容易吸附流体中的有效物质(主要是蛋白质);而有机溶剂(第一有机溶剂和第二有机溶剂均为丙酮、二氧六环、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸、丙酸、丁酸和戊酸中的至少一种)的存在,用于充分溶解相应的纤维素类聚合物,在分相的时候有机溶剂被凝固浴溶解,从而使得纤维素类聚合物析出,形成一定孔径的复合膜;此外在铸膜液中还加入了成孔剂;其中第一成孔剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚丙二醇中的至少一种;而第二成孔剂为甲酰胺、乙醇、1-丙醇、异丙醇、正丁醇、1-戊醇、2-戊醇和二乙胺中的任意一种;第一成孔剂的加入有利于提高隔离层的孔隙率继而提高复合膜的孔隙率,减少隔离层对膜整体通量的影响;而第二成孔剂的存在有利于膜整体具有不错的截留效率;这样的双层铸膜液体系与合适的预分相和分相固化工艺共同作用下,能够有利于获得理想膜孔径大小,膜孔径结构的复合膜。理想的铸膜液配方会对最终形成的复合膜的结构以及性能产生较大的影响,例如影响复合膜的孔径大小,孔隙率等特征;合理的铸膜液配方保证了最终制得的复合膜具有理想的孔径和结构;此外,第一铸膜液和第二铸膜液的温度为15~40℃;两层铸膜液的温度可以相同,也可以不同,优选相同;
根据配方,配置出理想的第一铸膜液和第二铸膜液,其中第一铸膜液为稀溶液,固含量偏低,粘度相对较低,用于形成隔离层;而第二铸膜液为浓溶液,固含量相对偏高,粘度相对较大(此外,申请人想说明:有时候为了进一步增大预过滤层的厚度,提高膜整体的纳污能力,可以在第二铸膜液上再流延一层固含量相对偏低的稀溶液,形成三层液膜);研发人员调控两层铸膜液的粘度,优选控制第一铸膜液的粘度与所述第二铸膜液的粘度之比为1:(2~6),且优选第一铸膜液的粘度为3000~8000mPa·s和第二铸膜液的粘度为10000~30000mPa·s,在这样的粘度控制下,两层铸膜液易于形成本发明所需要膜孔结构,同时两层铸膜液之间不会发生过多的传质,从而使得分离层孔径与隔离层孔径之间发生较大的变化;配置好第一铸膜液和第二铸膜液后,并将其第一铸膜液和第二铸膜液依次流延到载体上形成双层液膜(即第一铸膜液直接与载体相接触;第二铸膜液涂到第一铸膜液上,不会与载体相接触,避免了分离层在制备剥离过程中造成各种损伤);需要说明的是本发明铸膜液可以手动流延(例如,通过手倾倒、流延或铺展在流延用表面上)或自动流延(例如倾倒或另外流延在移动床上);多种在本领域已知的设备可以用于流延。流延设备包括,例如机械涂布器,其包括涂刀、刮刀或喷涂/增压体系。在本领域已知的,多种流延速度都是合适的,例如流延速度为约2~6英尺/分钟(fpm)等,具体流延速度视情况而定;作为优选,载体温度比第一铸膜液温度低2~10℃;第一铸膜液(稀溶液低固含量的溶液)直接与载体相接触,由于载体温度比较低,继而有利于隔离层形成突变;但载体温度不能过低,不然会容易使第一铸膜液进行分相,反而会形成小孔,影响膜整体的通量;
作为优选,可以在S1形成的双层液膜上覆盖微孔膜支撑层,所述微孔膜支撑层的成膜材料为PVDF、PES、PTFE、尼龙、纤维素、聚烯烃中的至少一种;微孔膜支撑层的厚度不低于50μm;微孔膜支撑层的孔隙率为30%-70%;微孔膜支撑层内具有用于形成多孔结构的支撑纤维,支撑纤维的SEM平均直径不低于50nm;微孔膜支撑层的存在有利于大大提高的复合膜的机械强度,更有利于复合膜进行各种加工处理,制成相应的组件也更容易;
为了使复合膜的通量尽可能大一些,在较短的时间内过滤更多的流体,单位时间的经济效益更高;本发明中在对液膜进行分相固化,进行预处理,即先进行预分相,即将液膜进入到预分相溶液中,其中预分相溶液为良溶剂和非溶剂的混合物,其中良溶剂能与有机溶剂(第一有机溶剂和第二有机溶剂)互溶,良溶剂可以与有机溶剂相同也可以不同;非溶剂为水或乙醇,非溶剂的存在可以帮助靠近空气侧的液膜进行初步分相,由于非溶剂的质量含量为20%~40%,非溶剂的含量较低,那么液膜就进行缓慢分相,利于在靠近空气侧附近区域形成孔径较大的孔洞;而由于在预分相中液膜靠近空气侧区域已经形成了部分孔径较大的孔洞,那么就使得凝固浴更容易侵入到靠近载体侧的液膜中,分相更加充分,最终形成的复合膜就会有更高的孔隙率,继而通量更高;本发明中预分相时间为2~10s,在预分相时间、预分相液种类和铸膜液配方的协同作用下,利于形成相对高孔隙率的复合膜,同时也利于获得理想的膜孔结构和膜孔孔径(如获得基本对称结构的分离层);作为优选,预分相液温度比第二铸膜液温度高2~15℃;即预分相液温度适当比第二铸膜液的温度稍高,更容易保证膜孔的均匀,后续更有利于保证分离层的基本对称结构,从而使得膜具有高截留效率;
然后将预分相后的双层液膜浸入凝固浴中分相固化,分相固化时间为20~60s,制得生膜;其中凝固浴为水,凝固浴温度优选为15~45℃;通过理想的分相固化工艺,最终获得理想膜结构的生膜;将生膜置于浓度为0.01mol/L~0.1mol/L的氢氧化钠水溶液中进行水解(水解温度为20~50℃,水解时间为40~120min),水解后清洗,形成成膜;该成膜的亲水性更好,对蛋白质的非特异性吸附更低,从而进一步提高蛋白质收率,提高经济效益;
由于纤维素的特性之一就是质地较软,这使得水解再生后得到的纤维素成膜往往机械性能较差,而除病毒过滤往往采用死端过滤的方式,这就使得膜往往受到料液较大的压力,若膜的耐压性能不足,很可能会造成膜孔结构的坍缩,而一旦膜的孔结构因为受压坍缩,其病毒截留能力、通量将受到明显的影响;因此进一步对成膜以交联剂(交联剂为卤代环氧化物、双卤代烷烃和双卤代醇中的至少一种)进行交联处理,以提高膜的耐压性能,降低膜受压发生结构坍缩的可能性;在交联改性的过程中,膜中的羟基会与环氧、卤素等官能团发生反应,从而使膜结构机械强度更高,不容易发生溶胀,同时还使得膜的耐碱性得到提高,使用寿命更长,最终形成各项性能优异的除病毒膜。
本发明的有益效果:本发明提供的纤维素除病毒复合膜包括主体,主体包括预过滤层、分离层和用于隔离保护分离层的隔离层;隔离层的一侧为第二外表面,在第二外表面上具有若干个第二孔洞,第二孔洞的SEM平均孔径为50~500nm;隔离层内具有用于形成多孔结构的隔离纤维,隔离纤维的SEM平均直径为20~120nm;合适孔径的第二孔洞和合适纤维粗细的隔离纤维共同作用下,使得在膜制备剥离过程中对分离层进行隔离保护,避免分离层受到各种损伤,从而影响顶洗LRV;最终制得的纤维素除病毒复合膜在保证高截留效率的同时,其顶洗LRV依然大于4,即膜片批次的顶洗LRV同一性高,确保高蛋白质收率;此外隔离层很薄,确保复合膜还具有不错的通量;此外本发明还提供该复合膜的制备方法,该制备方法方便,快速有效,操作简单,绿色环保,适合大规模推广。
附图说明
图1为实施例1制备获得的复合膜中第一外表面的扫描电镜(SEM)图,其中放大倍率为10K×;
图2为实施例1制备获得的复合膜中第一外表面进一步放大的扫描电镜(SEM)图,其中放大倍率为20K×;
图3为实施例1制备获得的复合膜中第二外表面的扫描电镜(SEM)图,其中放大倍率为10K×;
图4为实施例1制备获得的复合膜中第二外表面进一步放大的扫描电镜(SEM)图,其中放大倍率为20K×;
图5为实施例1制备获得的复合膜纵截面靠近出液面处的扫描电镜(SEM)图,其中放大倍率为10K×;
图6为实施例1制备获得的复合膜纵截面靠近出液面处进一步放大的扫描电镜(SEM)图,其中放大倍率为20K×。
具体实施方式
为了更清楚的阐释本申请的整体构思,下面以实施例的方式进行详细说明。如未特殊说明,在下述实施例中,制备复合膜所用的原料及设备均可通过商业途径购得。其中,采用日立公司提供的型号为S~5500的扫描电镜对复合膜的结构形貌进行表征。
实施例1
一种纤维素除病毒复合膜的制备方法,包括以下步骤:
S1、制备第一铸膜液和第二铸膜液,并将第一铸膜液和第二铸膜液依次流延到载体上形成双层液膜;其中载体温度比第一铸膜液温度低8℃;
第一铸膜液包括以下质量份的原料:第一成膜聚合物18份,第一有机溶剂100份,第一成孔剂30份;
第二铸膜液包括以下质量份的原料:第二成膜聚合物30份,第二有机溶剂45份,第二成孔剂20份;
其中第一成膜聚合物和第二成膜聚合物均为三醋酸纤维素;第一有机溶剂和第二有机溶剂均为丙酮;其中第一成孔剂为聚乙烯吡咯烷酮;而第二成孔剂为乙醇;其中第一铸膜液和第二铸膜液的温度均为20℃;该第一铸膜液的粘度为7000mPa·s;第二铸膜液的粘度为28000mPa·s;
S2:将双层液膜浸入预分相液内进行预分相,预分相时间为3s;其中预分相液包括良溶剂和非溶剂,非溶剂的质量含量为40%;其中良溶剂为丙酮,非溶剂为水;该预分相液温度比第二铸膜液温度高12℃;
S3、将双层液膜浸入凝固浴中分相固化,分相固化时间为25s,制得生膜;该凝固浴为水;该凝固浴温度为35℃;
S4、将生膜置于氢氧化钠水溶液中进行水解,水解后清洗,形成成膜。
实施例2
一种纤维素除病毒复合膜的制备方法,包括以下步骤:
S1、制备第一铸膜液和第二铸膜液,并将第一铸膜液和第二铸膜液依次流延到载体上形成双层液膜;其中载体温度比第一铸膜液温度低7℃;
第一铸膜液包括以下质量份的原料:第一成膜聚合物16份,第一有机溶剂120份,第一成孔剂35份;第二铸膜液包括以下质量份的原料:第二成膜聚合物27份,第二有机溶剂50份,第二成孔剂24份;
其中第一成膜聚合物和第二成膜聚合物均为二醋酸纤维素;第一有机溶剂和第二有机溶剂均为二氧六环;其中第一成孔剂为聚乙烯醇;而第二成孔剂为异丙醇;其中第一铸膜液和第二铸膜液的温度为20℃;
该第一铸膜液的粘度为6500mPa·s;该第二铸膜液的粘度为26000mPa·s;
S2:将双层液膜浸入预分相液内进行预分相,预分相时间为4s;其中预分相液包括良溶剂和非溶剂,该非溶剂的质量含量为36%;该良溶剂为二氧六环,该非溶剂为水;该预分相液温度比第二铸膜液温度高12℃;
S3、将双层液膜浸入凝固浴中分相固化,分相固化时间为30s,制得生膜;该凝固浴为水;该凝固浴温度为35℃;
S4、将生膜置于氢氧化钠水溶液中进行水解,水解后清洗,形成成膜。
实施例3
一种纤维素除病毒复合膜的制备方法,包括以下步骤:
S1、制备第一铸膜液和第二铸膜液,并将第一铸膜液和第二铸膜液依次流延到载体上形成双层液膜;其中载体温度比第一铸膜液温度低6℃;
第一铸膜液包括以下质量份的原料:第一成膜聚合物15份,第一有机溶剂130份,第一成孔剂40份;第二铸膜液包括以下质量份的原料:第二成膜聚合物25份,第二有机溶剂55份,第二成孔剂28份;
其中第一成膜聚合物和第二成膜聚合物均为乙酸丁酸纤维素;第一有机溶剂和第二有机溶剂均为二甲基乙酰胺;其中第一成孔剂为聚乙二醇;而第二成孔剂为正丁醇;其中第一铸膜液和第二铸膜液的温度为25℃;该第一铸膜液的粘度为6000mPa·s;该第二铸膜液的粘度为24000mPa·s;
S2:将双层液膜浸入预分相液内进行预分相,预分相时间为5s;其中预分相液包括良溶剂和非溶剂,该非溶剂的质量含量为32%;该良溶剂为二甲基乙酰胺,该非溶剂为水;该预分相液温度比第二铸膜液温度高8℃;
S3、将双层液膜浸入凝固浴中分相固化,分相固化时间为35s,制得生膜;所述凝固浴为水;该凝固浴温度为30℃;
S4、将生膜置于氢氧化钠水溶液中进行水解,水解后清洗,形成成膜;将成膜于交联剂中进行交联处理,交联处理结束并清洗后得到复合膜,交联剂为卤代环氧化物。
实施例4
一种纤维素除病毒复合膜的制备方法,包括以下步骤:
S1、制备第一铸膜液和第二铸膜液,并将第一铸膜液和第二铸膜液依次流延到载体上形成双层液膜;接着在双层液膜上覆盖微孔膜支撑层,该微孔膜支撑层的成膜材料为尼龙,厚度为70μm;其中载体温度比第一铸膜液温度低4℃;
第一铸膜液包括以下质量份的原料:第一成膜聚合物14份,第一有机溶剂150份,第一成孔剂45份;
第二铸膜液包括以下质量份的原料:第二成膜聚合物22份,第二有机溶剂60份,第二成孔剂32份;
其中第一成膜聚合物和第二成膜聚合物均为三醋酸纤维素;第一有机溶剂和第二有机溶剂均为N-甲基吡咯烷酮;其中第一成孔剂为聚丙二醇;而第二成孔剂为1-戊醇;其中第一铸膜液和第二铸膜液的温度为30℃;该第一铸膜液的粘度为5000mPa·s;该第二铸膜液的粘度为20000mPa·s;
S2:将双层液膜浸入预分相液内进行预分相,预分相时间为8s;其中预分相液包括良溶剂和非溶剂,其中非溶剂的质量含量为28%;该良溶剂为N-甲基吡咯烷酮,该非溶剂为水;该预分相液温度比第二铸膜液温度高8℃;
S3、将双层液膜浸入凝固浴中分相固化,分相固化时间为45s,制得生膜;该凝固浴为水;该凝固浴温度为30℃;
S4、将生膜置于氢氧化钠水溶液中进行水解,水解后清洗,形成成膜。
实施例5
一种纤维素除病毒复合膜的制备方法,包括以下步骤:
S1、制备第一铸膜液和第二铸膜液,并将第一铸膜液和第二铸膜液依次流延到载体上形成双层液膜;接着在双层液膜上覆盖微孔膜支撑层,该微孔膜支撑层的成膜材料为尼龙,厚度为90μm;其中载体温度比第一铸膜液温度低3℃;
第一铸膜液包括以下质量份的原料:第一成膜聚合物13份,第一有机溶剂160份,第一成孔剂48份;第二铸膜液包括以下质量份的原料:第二成膜聚合物21份,第二有机溶剂65份,第二成孔剂36份;
其中第一成膜聚合物和第二成膜聚合物均为丙酸纤维素;第一有机溶剂和第二有机溶剂均为丙酸;其中第一成孔剂为聚乙烯吡咯烷酮;而第二成孔剂为二乙胺;其中第一铸膜液和第二铸膜液的温度为30℃;
该第一铸膜液的粘度为4500mPa·s;该第二铸膜液的粘度为18000mPa·s;
S2:将双层液膜浸入预分相液内进行预分相,预分相时间为9s;其中预分相液包括良溶剂和非溶剂,其中非溶剂的质量含量为24%;该良溶剂为丙酸,该非溶剂为水;该预分相液温度比第二铸膜液温度高5℃;
S3、将双层液膜浸入凝固浴中分相固化,分相固化时间为50s,制得生膜;该凝固浴为水;所述凝固浴温度为25℃;
S4、将生膜置于氢氧化钠水溶液中进行水解,水解后清洗,形成成膜。
实施例6
一种纤维素除病毒复合膜的制备方法,包括以下步骤:
S1、制备第一铸膜液和第二铸膜液,并将第一铸膜液和第二铸膜液依次流延到载体上形成双层液膜;接着在双层液膜上覆盖微孔膜支撑层,该微孔膜支撑层的成膜材料为尼龙,厚度为100μm;其中载体温度比第一铸膜液温度低2℃;
第一铸膜液包括以下质量份的原料:第一成膜聚合物12份,第一有机溶剂180份,第一成孔剂50份;第二铸膜液包括以下质量份的原料:第二成膜聚合物20份,第二有机溶剂70份,第二成孔剂40份;其中第一成膜聚合物和第二成膜聚合物均为二醋酸纤维素;第一有机溶剂和第二有机溶剂均为丙酮;其中第一成孔剂为聚乙二醇;而第二成孔剂为甲酰胺;其中第一铸膜液和第二铸膜液的温度为35℃;该第一铸膜液的粘度为4000mPa·s;该第二铸膜液的粘度为15000mPa·s;
S2:将双层液膜浸入预分相液内进行预分相,预分相时间为10s;其中预分相液包括良溶剂和非溶剂,该非溶剂的质量含量为20%;该良溶剂为丙酮,该非溶剂为水;该预分相液温度比第二铸膜液温度高5℃;
S3、将双层液膜浸入凝固浴中分相固化,分相固化时间为55s,制得生膜;该凝固浴为水;该凝固浴温度为20℃;
S4、将生膜置于氢氧化钠水溶液中进行水解,水解后清洗,形成成膜;最后成膜于交联剂中进行交联处理,交联处理结束并清洗后得到复合膜,该交联剂为双卤代烷烃。
对比例1
一种纤维素除病毒复合膜的制备方法,包括以下步骤:
S1、制备铸膜液,并将铸膜液流延到载体上形成液膜;铸膜液包括以下质量份的原料:成膜聚合物30份,有机溶剂45份,成孔剂20份;其中成膜聚合物为三醋酸纤维素;有机溶剂为丙酮;成孔剂为乙醇;其中铸膜液的温度均为20℃;铸膜液的粘度为28000mPa·s;
S2:将液膜浸入预分相液内进行预分相,预分相时间为3s;其中预分相液包括良溶剂和非溶剂,非溶剂的质量含量为40%;其中良溶剂为丙酮,非溶剂为水;该预分相液温度比铸膜液温度高12℃;
S3、将液膜浸入凝固浴中分相固化,分相固化时间为25s,制得生膜;该凝固浴为水;该凝固浴温度为35℃;
S4、将生膜置于氢氧化钠水溶液中进行水解,水解后清洗,形成成膜。
对比例2
通过专利公开号为CN116236925A-一种非对称再生纤维素除病毒复合膜及其制备工艺中由实施例1制得除病毒复合膜。
一:结构表征
用扫描电镜对各实施例所获得的复合膜的膜结构进行形貌表征,然后获得所需数据;具体结果如下表:
表1:
表2:
表3:
表4:
第一外表面的SEM平均孔径/nm | 第一外表面的孔洞面积率% | |
实施例1 | 400 | 16 |
实施例2 | 600 | 18 |
实施例3 | 900 | 21 |
由上表可知,实施例1-6制得的除病毒复合膜均具有理想的膜结构,均含有隔离层;通过隔离层在膜制备剥离过程中对分离层进行隔离保护,避免分离层受到各种损伤,从而影响顶洗LRV;最终制得的纤维素除病毒复合膜在保证高截留效率的同时,其顶洗LRV依然大于4,且膜片批次的顶洗LRV同一性高,确保高蛋白质收率;此外隔离层很薄,使得复合膜还具有不错的通量。
性能特征
病毒挑战测试方法参照PDA TR41中的相关规定进行,且模式病毒为PP7噬菌体或乙型肝炎病毒、模式蛋白为IVIG,Buffer为PBS;测试过程中记录通量随时间的变化,即得到滤膜的LRV和通量。当滤膜的通量下降至25%时或挑战液过滤至仅剩余底部少许时,进行顶洗操作;具体为撤去外加压力,并加入Buffer静置15min,随后再加压至30psi进行工艺停留后的病毒挑战测试,此时收集到的滤液为顶洗滤液,顶洗滤液单独收集并进行病毒滴度测定,并计算顶洗后的LRV,以进一步计算得到顶洗LRV保留系数。
通量/LMH@30psi | |
实施例1 | 80 |
实施例2 | 90 |
实施例3 | 100 |
实施例4 | 110 |
实施例5 | 130 |
实施例6 | 120 |
对比例1 | 82 |
由上表可知,实施例1-6制得的复合膜均具有不错的通量,能够满足实际应用的需求;通过实施例1和对比例1相比较发现,实施例1中隔离层的存在几乎不会对膜整体通量造成影响,真正同时实现了对分离层的隔离保护和膜通量较大的效果。此外,我们发现了在初始LRV测试时,实施例1和对比例1的截留效率基本相同(LRV值大小基本相差不大)
进一步的,我们对同一个批次的膜片(100片)进行顶洗LRV测试,当其顶洗LRV大于4时,我们记为该产品合格,最终统计合格率;
合格率/% | |
实施例1 | 98 |
实施例2 | 96 |
实施例3 | 99 |
实施例4 | 96 |
实施例5 | 97 |
实施例6 | 98 |
对比例1 | 70 |
对比例2 | 75 |
通过上表可知,实施例1-6制得的复合膜由于隔离层的存在,其几乎所有膜片的顶洗LRV均大于4;而对比例1和2虽然初始截留效率很高,但由于没有隔离层的存在,导致部分膜片的分离层受到了损伤,影响了其顶洗LRV,导致部分膜片的顶洗LRV值小于4影响了批次间的顶洗LRV同一性;经过实施例1和对比例1-2进行比较,说明了隔离层的存在能够在制备剥离过程中对分离层起到很好的隔离保护作用,从而保证了膜片的顶洗LRV值较大,确保了膜同一批次的顶洗LRV值大小基本相同,同一性高,进一步满足实际应用的需求,经济效益高。
此外根据CN201010154974.7-超复合膜及其制备方法中第114段所使用的测试方法:进行病毒截留测试:所使用的病毒为粒径为20nm的鼠细小病毒;
经过测试后发现,实施例1-6制得的复合膜对于粒径为20nm病毒杂质的LRV不低于4,从而说明本发明的复合膜对20nm及其以上的病毒有着充分的足够的截留作用;且复合膜的蛋白质收率不低于98%;因此该复合膜特别适合应用于除病毒领域。更进一步的,对各试例所得复合膜进行拦截效率的测试;拦截颗粒:粒径为20nm的胶体金;经过测试后发现,实施例1-6制得的试样对20nm的胶体金的截留效率不低于99.99%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例,凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (18)
1.一种纤维素除病毒复合膜,包含主体,所述主体内具有非定向曲折通路,所述主体的一侧表面为第一外表面,所述主体的另一侧表面为第二外表面,其特征在于:
所述主体包括预过滤层、用于截留病毒的分离层和用于隔离保护分离层的隔离层,所述预过滤层位于分离层背离隔离层的一侧,所述隔离层的一侧为第二外表面;所述隔离层的平均孔径大于所述分离层的平均孔径;
所述第二外表面上具有若干个第二孔洞,所述第二孔洞的SEM平均孔径为50~500nm;
所述隔离层内具有用于形成多孔结构的隔离纤维,所述隔离纤维的SEM平均直径为20~120nm;所述隔离层的厚度不高于10μm;
所述复合膜的PMI平均孔径为15~30nm;
对于PP7噬菌体,所述复合膜的顶洗LRV不小于4。
2.根据权利要求1所述的一种纤维素除病毒复合膜,其特征在于:所述隔离层的厚度为0.2~5μm,作为优选,隔离层的厚度为0.5~3μm;所述隔离层的厚度不超过膜整体厚度的15%;所述隔离层的孔隙率不低于20%。
3.根据权利要求1所述的一种纤维素除病毒复合膜,其特征在于:所述第二外表面上的孔洞面积率为3%~40%;部分相邻所述第二孔洞之间通过表面纤维相隔开,所述表面纤维的SEM平均宽度为15~100nm。
4.根据权利要求1所述的一种纤维素除病毒复合膜,其特征在于:所述隔离层的孔径变化系数S(0.9~1)/(0~0.1)不小于3,优选不小于5;
所述隔离层靠近第一外表面一侧视为该区域为0,所述第二外表面视为该区域为1,
5.根据权利要求4所述的一种纤维素除病毒复合膜,其特征在于:所述隔离层的孔径变化系数S(0.4~0.5)/(0~0.1)为1.1~2;和/或,所述隔离层的孔径变化系数S(0.9~1)/(0.5~0.6)为3~20,优选4~10。
6.根据权利要求4所述的一种纤维素除病毒复合膜,其特征在于:
所述隔离层的孔径变化系数S(0.4~0.5)/(0~0.1)与所述隔离层的孔径变化系数S(0.9~1)/(0.5~0.6)两者之比为1:1.5~8。
7.根据权利要求1所述的一种纤维素除病毒复合膜,其特征在于:所述分离层为基本对称结构;所述分离层内具有用于形成多孔结构的截留纤维,所述截留纤维的SEM平均直径为15~100nm;
所述隔离纤维的SEM平均直径与所述截留纤维的SEM平均直径两者之比为1.05~3:1。
8.根据权利要求1所述的一种纤维素除病毒复合膜,其特征在于:
所述分离层的SEM平均孔径为25~80nm,所述隔离层的SEM平均孔径与所述分离层的SEM平均孔径两者之比不低于3。
9.根据权利要求1所述的一种纤维素除病毒复合膜,其特征在于:所述分离层的厚度为15~60μm;所述隔离层的厚度与分离层的厚度两者之比为1:10~40。
10.根据权利要求1所述的一种纤维素除病毒复合膜,其特征在于:
所述预过滤层的平均孔径大于所述隔离层的平均孔径;
所述预过滤层内具有用于形成多孔结构的预过滤纤维,所述预过滤纤维的SEM平均直径为30~150nm;
所述预过滤纤维的SEM平均直径与所述隔离纤维的SEM平均直径两者之比为1.1~4。
11.根据权利要求1所述的一种纤维素除病毒复合膜,其特征在于:所述预过滤层的一侧为第一外表面,所述第一外表面的SEM平均孔径为200~4000nm,所述第一外表面的孔洞面积率为5%~45%。
12.根据权利要求1所述的一种纤维素除病毒复合膜,其特征在于:所述主体还包括微孔膜支撑层,所述微孔膜支撑层的一侧为第一外表面,所述微孔膜支撑层的厚度不低于50μm,所述微孔膜支撑层的孔隙率为30%~70%;所述微孔膜支撑层内具有用于形成多孔结构的支撑纤维,所述支撑纤维的SEM平均直径不低于50nm。
13.根据权利要求1所述的一种纤维素除病毒复合膜,其特征在于:
所述复合膜的厚度为50~300μm,孔隙率为20%~55%;
所述复合膜的通量为为45~150L*h-1*m-2@30psi;
所述复合膜对于PP7噬菌体的LRV不低于4;
所述复合膜的蛋白质收率不低于98%。
14.根据权利要求1-13任意一项所述的一种纤维素除病毒复合膜的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
S1、制备第一铸膜液和第二铸膜液,并将第一铸膜液和第二铸膜液依次流延到载体上形成双层液膜;所述载体温度比第一铸膜液温度低2~10℃;
所述第一铸膜液包括以下质量份的原料:第一成膜聚合物10~20份,第一有机溶剂50~200份,第一成孔剂20~60份;
所述第二铸膜液包括以下质量份的原料:第二成膜聚合物10~30份,第二有机溶剂30~80份,第二成孔剂20~40份;
所述第一成膜聚合物和所述第二成膜聚合物均为纤维素类聚合物;所述第一铸膜液的粘度与所述第二铸膜液的粘度之比为1:(2~6);
S2:将双层液膜浸入预分相液内进行预分相,预分相时间为2~10s;其中预分相液包括良溶剂和非溶剂,所述非溶剂的质量含量为20%~40%;所述良溶剂为丙酮、二氧六环、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸、丙酸、丁酸和戊酸中的至少一种,所述非溶剂为水或乙醇;
S3、将双层液膜浸入凝固浴中分相固化,分相固化时间为20~60s,制得生膜;所述凝固浴为水;
S4、将生膜置于氢氧化钠水溶液中进行水解,水解后清洗,形成成膜。
15.根据权利要求14所述的一种纤维素除病毒复合膜的制备方法,其特征在于:所述第一铸膜液和第二铸膜液的温度为15~40℃;所述第一铸膜液的粘度为3000~8000mPa·s;所述第二铸膜液的粘度为10000~30000mPa·s;
所述第一有机溶剂和第二有机溶剂为丙酮、二氧六环、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸、丙酸、丁酸和戊酸中的至少一种;
所述第一成孔剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚丙二醇中的至少一种;
所述第二成孔剂为甲酰胺、乙醇、1-丙醇、异丙醇、正丁醇、1-戊醇、2-戊醇和二乙胺中的任意一种。
16.根据权利要求14所述的一种纤维素除病毒复合膜的制备方法,其特征在于:在S1形成的双层液膜上覆盖微孔膜支撑层,所述微孔膜支撑层的成膜材料为PVDF、PES、PTFE、尼龙、纤维素和聚烯烃中的至少一种;所述聚烯烃为UPE或PP。
17.根据权利要求14所述的一种纤维素除病毒复合膜的制备方法,其特征在于:所述预分相液温度比第二铸膜液温度高2~15℃;所述凝固浴温度为15~45℃。
18.根据权利要求14所述的一种纤维素除病毒复合膜的制备方法,其特征在于:将S4制得的成膜于交联剂中进行交联处理,交联处理结束并清洗后得到复合膜,所述交联剂为卤代环氧化物、双卤代烷烃和双卤代醇中的至少一种。
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