CN117716041A - 腺病毒基因治疗载体 - Google Patents

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Abstract

本公开包括腺病毒载体，其特征在于有效转导造血细胞(例如，一种或多种特定类型的造血细胞)以便用于例如体内或离体基因疗法中。本公开尤其包括Ad3、Ad5、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad35、Ad37和Ad50载体以及基因组。本公开的Ad3、Ad5、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad35、Ad37和Ad50载体以及基因组可包括治疗有效负载。

Description

腺病毒基因治疗载体
优先权申请
本申请要求2021年4月15日提交的美国临时专利申请第63/175,249号的权益，其内容以全文引用形式并入本文中。
背景技术
许多医学疾患由遗传突变导致且/或可至少部分地通过基因疗法来治疗。一些疾患尤其可通过修饰造血细胞来治疗。因此需要靶向造血细胞以便实现基因疗法的组合物和方法。
发明内容
基因疗法可治疗具有遗传组分的许多疾患，包括但不限于血红蛋白病、免疫缺乏和癌症。在各种基因疗法中，造血细胞为重要标靶。然而，用于修饰造血细胞的当前方法和组合物是有限的。例如，需要鉴定选择性靶向造血细胞(例如，一种或多种特定类型的造血细胞)的载体。本公开包括认识到某些腺病毒载体选择性靶向造血细胞(例如，一种或多种特定类型的造血细胞)。
本公开尤其包括选择性靶向本文提供的各种类型的造血细胞的腺病毒载体。本公开尤其包括选择性靶向以下各者的腺病毒载体：造血干细胞(HSC，例如，CD34+长期(LT)-HSC和/或CD34+短期(ST)-HSC)、普通淋巴祖细胞(CLP)、T细胞、NK细胞、集落形成单位(CFU)-前B细胞、B细胞、普通骨髓祖细胞(CMP)、粒细胞-巨噬细胞祖细胞(GMP)、CFU-M细胞、成单核细胞、单核细胞、巨噬细胞、CFU-G细胞、成髓细胞、粒细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、巨核细胞-红细胞祖细胞(MEP)、BFU-E细胞、CFU-E细胞、成红细胞、红细胞、CFU-Mk细胞、巨核细胞和/或血小板。本公开尤其包括选择性靶向CD34+造血细胞的腺病毒载体。
本公开尤其包括选择性靶向一个或多个造血细胞类型的Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体和Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50基因组(例如，“重组”或“工程化”腺病毒载体和腺病毒基因组)。本公开的Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体和基因组可包括各种有效负载。在各种实施方案中，有效负载可包括编码CRISPR系统、碱基编辑系统、最优编辑系统，或其它表达产物的核酸序列中的一者或多者。本公开尤其包括组合腺病毒载体和腺病毒基因组，其包括编码一起有助于治疗疾病或疾患的多个表达产物的核酸序列。本公开尤其包括用于将核酸有效负载整合至靶细胞基因组中的Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50腺病毒载体和Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50腺病毒基因组。本公开尤其包括Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50供体载体，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50腺病毒供体基因组，依赖于辅助的Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50腺病毒供体载体，依赖于辅助的Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50腺病毒供体基因组，支援载体，支援基因组，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50辅助载体，和Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50辅助基因组。为了免生疑问，例如“Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50”的血清型的列表可替代地写作“Ad3、Ad5、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad35、Ad37或Ad50”。
在至少一个方面中，本公开提供选择性靶向造血细胞类型的方法，所述方法包括向受试者或系统施用腺病毒载体，其中腺病毒载体包括：(a)包括Ad3、Ad5、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad35、Ad37或Ad50血清型的一种或多种病毒多肽的衣壳，其中一种或多种病毒多肽包括以下中的一者或多者：(i)纤维结；(ii)纤维轴；(iii)纤维尾；(iv)五邻体；和(v)六邻体；和(b)包括异源核酸有效负载的双链DNA基因组。在各种实施方案中，基因组进一步包括：(a)3′ITR和5′ITR，其中3′ITR和5′ITR中的每一者为病毒多肽血清型；和(b)包装序列，其中包装序列为病毒多肽血清型。
在各种实施方案中，造血细胞类型为或包括终末分化细胞类型。在各种实施方案中，造血细胞类型为或包括祖细胞类型。在各种实施方案中，造血细胞类型为或包括HSC、普通淋巴祖细胞(CLP)、T细胞、NK细胞、集落形成单位(CFU)-前B细胞、B细胞、普通骨髓祖细胞(CMP)、粒细胞-巨噬细胞祖细胞(GMP)、CFU-M细胞、成单核细胞、单核细胞、巨噬细胞、CFU-G细胞、成髓细胞、粒细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、巨核细胞-红细胞祖细胞(MEP)、BFU-E细胞、CFU-E细胞、成红细胞、红细胞、CFU-Mk细胞、巨核细胞和/或血小板，任选地其中HSC为CD34+长期造血干细胞(LT-HSC)和/或CD34+短期(ST)-HSC。
在各种实施方案中，所述方法为体内基因疗法。在各种实施方案中，造血细胞类型为哺乳动物造血细胞类型，任选地其中哺乳动物造血细胞类型为人类造血细胞类型。在各种实施方案中，受试者为哺乳动物受试者，任选地其中哺乳动物受试者为人类受试者。在各种实施方案中，所述方法包括在施用腺病毒载体之前，动员受试者的造血细胞。在各种实施方案中，所述方法包括将一种或多种免疫抑制剂施用于受试者，任选地其中施用一种或多种免疫抑制剂在施用腺病毒载体之前。
在各种实施方案中，所述方法为离体基因疗法。在各种实施方案中，造血细胞类型为哺乳动物造血细胞类型，任选地其中哺乳动物造血细胞类型为人类造血细胞类型。在各种实施方案中，所述系统为或包括衍生自哺乳动物供体的生物样品，任选地其中哺乳动物供体为人类供体。在各种实施方案中，异源核酸有效负载包括可选标志物，任选地其中可选标志物为MGMTP140K。在各种实施方案中，所述方法包括将选择剂施用于受试者，任选地其中选择剂包括O6BG和/或BCNU。
在各种实施方案中，一种或多种病毒多肽包括：(a)纤维结和纤维轴；(b)纤维结和纤维尾；(c)纤维结和五邻体；(d)纤维结和六邻体；(e)纤维结、六邻体和五邻体；(f)纤维轴和纤维尾；(g)纤维轴和五邻体；(h)纤维轴和六邻体；(i)纤维轴、六邻体和五邻体；(j)纤维尾和五邻体；(k)纤维尾和六邻体；(l)纤维尾、六邻体和五邻体；(m)纤维结、纤维轴和纤维尾；(n)纤维结、纤维轴和五邻体；(o)纤维结、纤维轴和六邻体；(p)纤维结、纤维轴、六邻体和五邻体；(q)纤维结、纤维轴、纤维尾和五邻体；(r)纤维结、纤维轴、纤维尾、五邻体和六邻体；或(s)五邻体和六邻体。在各种实施方案中，纤维结具有与选自SEQ ID NO:15、33、51、69、87、105、123、141、159、177和195的序列具有至少80％同一性的序列。在各种实施方案中，纤维轴具有与选自SEQ ID NO:14、32、50、68、86、104、122、140、158、176和194的序列具有至少80％同一性的序列。在各种实施方案中，纤维尾具有与选自SEQ ID NO:18、36、54、72、90、108、126、144、162、180和198的序列具有至少80％同一性的序列。在各种实施方案中，五邻体具有与选自SEQ ID NO:16、34、52、70、88、106、124、142、160、178和196的序列具有至少80％同一性的序列。在各种实施方案中，六邻体具有与选自SEQ ID NO:17、35、53、71、89、107、125、143、161、179和197的序列具有至少80％同一性的序列。在各种实施方案中，腺病毒载体包括病毒肽的血清型的纤维。在各种实施方案中，纤维具有与选自SEQ IDNO:13、31、49、67、85、103、121、139、157、175和193的序列具有至少80％同一性的序列。在各种实施方案中，腺病毒载体为嵌合载体，其特征在于衣壳包括并非病毒肽的血清型的纤维结、纤维轴、纤维尾、六邻体，或五邻体中的至少一者。在各种实施方案中，腺病毒载体为依赖于辅助的载体。
在各种实施方案中，异源核酸有效负载编码蛋白。在各种实施方案中，异源核酸有效负载编码嵌合抗原受体(CAR)、T细胞受体(TCR)、抗体，或小RNA，任选地其中小RNA为shRNA。在各种实施方案中，异源核酸有效负载编码嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR)并且造血细胞类型为或包括T细胞。在各种实施方案中，异源核酸有效负载编码抗体并且造血细胞类型为或包括B细胞。在各种实施方案中，异源核酸有效负载编码基因编辑酶或系统，其中基因编辑选自CRISPR编辑、碱基编辑、最优编辑和锌指核酸酶编辑。
在各种实施方案中，异源核酸有效负载编码用于治疗选自以下的疾患的药剂：腺苷脱氨酶缺乏症(ADA)、肾上腺脑白质失养症(ALD)、无γ球蛋白血症、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、先天性无巨核细胞性血小板减少症、肌萎缩侧索硬化症(Lou Gehrig病)、共济失调毛细血管扩张症、Batten病、Bernard-Soulier综合征、CD40/CD40L缺乏症、慢性肉芽肿病、常见变异型免疫缺陷(CVID)、先天性血栓性血小板减少性紫癜(cTTP)、囊性纤维化、DiamondBlackfan贫血(DBA)、DOCK 8缺乏、先天性角化不良、法布里病、因子V缺乏、因子VII缺乏、因子X缺乏、因子XI缺乏、因子XII缺乏、因子XIII缺乏、家族性载脂蛋白E缺乏和动脉粥样硬化(ApoE)、家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增多症、范可尼贫血(FA)、Friedreich共济失调、Gaucher病、Glanzmann血小板无力症、葡萄糖血症、糖原贮积病、糖原贮积病I型(GSDI)、灰血小板综合征、血友病、血友病A、血友病B、遗传性血色素沉着症、Hurler综合征、高IgM、低γ球蛋白血症、Krabbe病、主要组织相容性复合物II类缺乏症(MHC-II)、枫糖浆尿病、异染性脑白质失养症(MLD)、粘多糖贮积症、I型粘多糖贮积症(MPS I)、MPS II(Hunter综合征)、MPS III(Sanfilippo综合征)、MPS IV(Morquio综合征)、MPS V、MPS VI(Maroteaux-Lamy综合征)、MPS VII(sly综合征)、肌肉萎缩症、尼曼-皮克病、帕金森病、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、恶性贫血、苯丙酮尿症(PKU)、庞贝病、肺泡蛋白沉积症(PAP)、纯红细胞发育不全(PRCA)、丙酮酸激酶缺乏症、难治性贫血、Shwachman-Diamond综合征、选择性IgA缺乏症、严重再生不全性贫血、严重联合免疫缺陷病(SCID)、腺苷脱氨酶缺乏症引起的严重联合免疫缺陷(ADA-SCID)、镰状细胞性贫血、镰状细胞病、镰状细胞性状、Tay Sachs、地中海贫血、中间型地中海贫血、von Gierke病、von Willebrand病、Wiskott-Aldrich综合征(WAS)、X连锁无γ球蛋白血症(XLA)、X连锁严重联合免疫缺陷(SCID-X1)、齐薇格综合征、α甘露糖苷病、β甘露糖苷病、β地中海贫血和/或重型β地中海贫血。
在各种实施方案中，衣壳包括Ad5、Ad7、Ad11、Ad16、Ad34或Ad35血清型的一种或多种病毒多肽，并且造血细胞类型为或包括单核细胞。在各种实施方案中，衣壳包括Ad11、Ad16、Ad34或Ad35血清型的一种或多种病毒多肽，并且造血细胞类型为或包括单核细胞。在各种实施方案中，衣壳包括Ad11、Ad34或Ad35血清型的一种或多种病毒多肽，并且造血细胞类型为或包括单核细胞。在各种实施方案中，单核细胞为CD11+/CD14+单核细胞。
在各种实施方案中，衣壳包括Ad5、Ad7、Ad11、Ad16、Ad34或Ad35血清型的一种或多种病毒多肽，并且造血细胞类型为或包括T细胞。在各种实施方案中，衣壳包括Ad5、Ad16、Ad34或Ad35血清型的一种或多种病毒多肽，并且造血细胞类型为或包括T细胞。在各种实施方案中，衣壳包括Ad34或Ad35血清型的一种或多种病毒多肽，并且造血细胞类型为或包括T细胞。在各种实施方案中，T细胞为CD3+T细胞。
在各种实施方案中，衣壳包括Ad5、Ad7、Ad11、Ad16、Ad34或Ad35血清型的一种或多种病毒多肽，并且造血细胞类型为或包括NK细胞。在各种实施方案中，衣壳包括Ad11、Ad16、Ad34或Ad35血清型的一种或多种病毒多肽，并且造血细胞类型为或包括NK细胞。在各种实施方案中，衣壳包括Ad11、Ad34或Ad35血清型的一种或多种病毒多肽，并且造血细胞类型为或包括NK细胞。在各种实施方案中，NK细胞为CD3-/CD56+NK细胞。
在各种实施方案中，衣壳包括Ad5、Ad7、Ad11、Ad16、Ad34或Ad35血清型的一种或多种病毒多肽，并且造血细胞类型为或包括B细胞。在各种实施方案中，衣壳包括Ad16血清型的一种或多种病毒多肽，并且造血细胞类型为或包括B细胞。在各种实施方案中，B细胞为CD20+B细胞。
在至少一个方面中，本公开提供包括腺病毒载体和腺病毒载体基因组的造血细胞，其中腺病毒载体包括包含Ad3、Ad5、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad35、Ad37或Ad50血清型的一种或多种病毒多肽的衣壳，一种或多种病毒多肽包括以下中的一者或多者：(i)纤维结；(ii)纤维轴；(iii)纤维尾；(iv)五邻体；和(v)六邻体，其中腺病毒载体基因组包括包含异源核酸有效负载的双链DNA基因组，并且其中造血细胞为HSC、普通淋巴祖细胞(CLP)、T细胞、NK细胞、集落形成单位(CFU)-前B细胞、B细胞、普通骨髓祖细胞(CMP)、粒细胞-巨噬细胞祖细胞(GMP)、CFU-M细胞、成单核细胞、单核细胞、巨噬细胞、CFU-G细胞、成髓细胞、粒细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、巨核细胞-红细胞祖细胞(MEP)、BFU-E细胞、CFU-E细胞、成红细胞、红细胞、CFU-Mk细胞、巨核细胞和/或血小板，任选地其中HSC细胞为CD34+长期造血干细胞(LT-HSC)和/或CD34+短期(ST)-HSC。
在至少一个方面中，本公开提供包括腺病毒载体基因组的造血细胞，其中腺病毒载体基因组包括(a)3′ITR和5′ITR，其中3′ITR和5′ITR各自是选自Ad3、Ad5、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad35、Ad37和Ad50的相同血清型；(b)包装序列，其中包装序列为与3′ITR和5′ITR相同的血清型；和(c)异源核酸有效负载，并且其中造血细胞为HSC、普通淋巴祖细胞(CLP)、T细胞、NK细胞、集落形成单位(CFU)-前B细胞、B细胞、普通骨髓祖细胞(CMP)、粒细胞-巨噬细胞祖细胞(GMP)、CFU-M细胞、成单核细胞、单核细胞、巨噬细胞、CFU-G细胞、成髓细胞、粒细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、巨核细胞-红细胞祖细胞(MEP)、BFU-E细胞、CFU-E细胞、成红细胞、红细胞、CFU-Mk细胞、巨核细胞和/或血小板，任选地其中HSC细胞为CD34+长期造血干细胞(LT-HSC)和/或CD34+短期(ST)-HSC。在各种实施方案中，细胞为患有选自以下的疾患的受试者的细胞：腺苷脱氨酶缺乏症(ADA)、肾上腺脑白质失养症(ALD)、无γ球蛋白血症、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、先天性无巨核细胞性血小板减少症、肌萎缩侧索硬化症(Lou Gehrig病)、共济失调毛细血管扩张症、Batten病、Bernard-Soulier综合征、CD40/CD40L缺乏症、慢性肉芽肿病、常见变异型免疫缺陷(CVID)、先天性血栓性血小板减少性紫癜(cTTP)、囊性纤维化、Diamond Blackfan贫血(DBA)、DOCK 8缺乏、先天性角化不良、法布里病、因子V缺乏、因子VII缺乏、因子X缺乏、因子XI缺乏、因子XII缺乏、因子XIII缺乏、家族性载脂蛋白E缺乏和动脉粥样硬化(ApoE)、家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增多症、范可尼贫血(FA)、Friedreich共济失调、Gaucher病、Glanzmann血小板无力症、葡萄糖血症、糖原贮积病、糖原贮积病I型(GSDI)、灰血小板综合征、血友病、血友病A、血友病B、遗传性血色素沉着症、Hurler综合征、高IgM、低γ球蛋白血症、Krabbe病、主要组织相容性复合物II类缺乏症(MHC-II)、枫糖浆尿病、异染性脑白质失养症(MLD)、粘多糖贮积症、I型粘多糖贮积症(MPS I)、MPS II(Hunter综合征)、MPS III(Sanfilippo综合征)、MPS IV(Morquio综合征)、MPS V、MPS VI(Maroteaux-Lamy综合征)、MPS VII(sly综合征)、肌肉萎缩症、尼曼-皮克病、帕金森病、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、恶性贫血、苯丙酮尿症(PKU)、庞贝病、肺泡蛋白沉积症(PAP)、纯红细胞发育不全(PRCA)、丙酮酸激酶缺乏症、难治性贫血、Shwachman-Diamond综合征、选择性IgA缺乏症、严重再生不全性贫血、严重联合免疫缺陷病(SCID)、腺苷脱氨酶缺乏症引起的严重联合免疫缺陷(ADA-SCID)、镰状细胞性贫血、镰状细胞病、镰状细胞性状、Tay Sachs、地中海贫血、中间型地中海贫血、von Gierke病、vonWillebrand病、Wiskott-Aldrich综合征(WAS)、X连锁无γ球蛋白血症(XLA)、X连锁严重联合免疫缺陷(SCID-X1)、齐薇格综合征、α甘露糖苷病、β甘露糖苷病、β地中海贫血和/或重型β地中海贫血。
在至少一个方面中，本公开提供哺乳动物受试者中的体内基因疗法，所述方法包括向受试者施用腺病毒载体，其中腺病毒载体包括：(a)包括Ad3、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad37或Ad50血清型的一种或多种病毒多肽的衣壳，其中一种或多种病毒多肽包括以下中的一者或多者：(i)纤维结；(ii)纤维轴；(iii)纤维尾；(iv)五邻体；和(v)六邻体；和(b)包括异源核酸有效负载的双链DNA基因组。在各种实施方案中，基因组进一步包括：(a)3′ITR和5′ITR，其中3′ITR和5′ITR中的每一者为病毒多肽血清型；和(b)包装序列，其中包装序列为病毒多肽血清型。在各种实施方案中，所述方法包括在施用腺病毒载体之前，动员受试者的造血干细胞。在各种实施方案中，异源核酸有效负载包括可选标志物，任选地其中可选标志物为MGMTP140K。在各种实施方案中，所述方法包括将选择剂施用于受试者，任选地其中选择剂包括O6BG和/或BCNU。在各种实施方案中，所述方法包括将一种或多种免疫抑制剂施用于受试者，任选地其中施用一种或多种免疫抑制剂在施用腺病毒载体之前。
在至少一个方面中，本公开提供包括以下各者的腺病毒供体载体：(a)包括Ad3、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad37或Ad50血清型的一种或多种病毒多肽的衣壳，其中一种或多种病毒多肽包括以下中的一者或多者：(i)纤维结；(ii)纤维轴；(iii)纤维尾；(iv)五邻体；和(v)六邻体；和(b)包括异源核酸有效负载的双链DNA基因组。在各种实施方案中，基因组进一步包括：(a)3′ITR和5′ITR，其中3′ITR和5′ITR中的每一者为病毒多肽血清型；和(b)包装序列，其中包装序列为病毒多肽血清型。在各种实施方案中，异源核酸有效负载包括可选标志物，任选地其中可选标志物为MGMTP140K。
在各种实施方案中，一种或多种病毒多肽包括：(a)纤维结和纤维轴；(b)纤维结和纤维尾；(c)纤维结和五邻体；(d)纤维结和六邻体；(e)纤维结、六邻体和五邻体；(f)纤维轴和纤维尾；(g)纤维轴和五邻体；(h)纤维轴和六邻体；(i)纤维轴、六邻体和五邻体；(j)纤维尾和五邻体；(k)纤维尾和六邻体；(l)纤维尾、六邻体和五邻体；(m)纤维结、纤维轴和纤维尾；(n)纤维结、纤维轴和五邻体；(o)纤维结、纤维轴和六邻体；(p)纤维结、纤维轴、六邻体和五邻体；(q)纤维结、纤维轴、纤维尾和五邻体；(r)纤维结、纤维轴、纤维尾、五邻体和六邻体；或(s)五邻体和六邻体。在各种实施方案中，纤维结具有与选自SEQ ID NO:15、33、51、69、87、105、123、141和159的序列具有至少80％同一性的序列。在各种实施方案中，纤维轴具有与选自SEQ ID NO:14、32、50、68、86、104、122、140和158的序列具有至少80％同一性的序列。在各种实施方案中，纤维尾具有与选自SEQ ID NO:18、36、54、72、90、108、126、144和162的序列具有至少80％同一性的序列。在各种实施方案中，五邻体具有与选自SEQ ID NO:16、34、52、70、88、106、124、142和160的序列具有至少80％同一性的序列。在各种实施方案中，六邻体具有与选自SEQ ID NO:17、35、53、71、89、107、125、143和161的序列具有至少80％同一性的序列。在各种实施方案中，腺病毒载体包括病毒肽的血清型的纤维。在各种实施方案中，纤维具有与选自SEQ ID NO:SEQ ID NO:13、31、49、67、85、103、121、139和157的序列具有至少80％同一性的序列。在各种实施方案中，腺病毒载体为嵌合载体，其特征在于衣壳包括并非病毒肽的血清型的纤维结、纤维轴、纤维尾、六邻体，或五邻体中的至少一者。在各种实施方案中，腺病毒载体为依赖于辅助的载体。
在至少一个方面中，本公开提供包括以下各者的腺病毒供体载体基因组：(a)3′ITR和5′ITR，其中3′ITR和5′ITR各自是选自Ad3、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad37和Ad50的相同血清型；(b)包装序列，其中包装序列为ITR血清型；和(c)异源核酸有效负载。在各种实施方案中，异源核酸有效负载包括可选标志物，任选地其中可选标志物为MGMTP140K。
在各种实施方案中，异源核酸有效负载编码蛋白。在各种实施方案中，异源核酸有效负载编码嵌合抗原受体(CAR)、T细胞受体(TCR)或小RNA，任选地其中小RNA为shRNA。在各种实施方案中，异源核酸有效负载编码基因编辑酶或系统，其中基因编辑选自CRISPR编辑、碱基编辑、最优编辑，或锌指核酸酶编辑。在各种实施方案中，异源核酸有效负载编码用于治疗选自以下的疾患的药剂：腺苷脱氨酶缺乏症(ADA)、肾上腺脑白质失养症(ALD)、无γ球蛋白血症、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、先天性无巨核细胞性血小板减少症、肌萎缩侧索硬化症(Lou Gehrig病)、共济失调毛细血管扩张症、Batten病、Bernard-Soulier综合征、CD40/CD40L缺乏症、慢性肉芽肿病、常见变异型免疫缺陷(CVID)、先天性血栓性血小板减少性紫癜(cTTP)、囊性纤维化、Diamond Blackfan贫血(DBA)、DOCK 8缺乏、先天性角化不良、法布里病、因子V缺乏、因子VII缺乏、因子X缺乏、因子XI缺乏、因子XII缺乏、因子XIII缺乏、家族性载脂蛋白E缺乏和动脉粥样硬化(ApoE)、家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增多症、范可尼贫血(FA)、Friedreich共济失调、Gaucher病、Glanzmann血小板无力症、葡萄糖血症、糖原贮积病、糖原贮积病I型(GSDI)、灰血小板综合征、血友病、血友病A、血友病B、遗传性血色素沉着症、Hurler综合征、高IgM、低γ球蛋白血症、Krabbe病、主要组织相容性复合物II类缺乏症(MHC-II)、枫糖浆尿病、异染性脑白质失养症(MLD)、粘多糖贮积症、I型粘多糖贮积症(MPS I)、MPS II(Hunter综合征)、MPS III(Sanfilippo综合征)、MPS IV(Morquio综合征)、MPS V、MPS VI(Maroteaux-Lamy综合征)、MPS VII(sly综合征)、肌肉萎缩症、尼曼-皮克病、帕金森病、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、恶性贫血、苯丙酮尿症(PKU)、庞贝病、肺泡蛋白沉积症(PAP)、纯红细胞发育不全(PRCA)、丙酮酸激酶缺乏症、难治性贫血、Shwachman-Diamond综合征、选择性IgA缺乏症、严重再生不全性贫血、严重联合免疫缺陷病(SCID)、腺苷脱氨酶缺乏症引起的严重联合免疫缺陷(ADA-SCID)、镰状细胞性贫血、镰状细胞病、镰状细胞性状、Tay Sachs、地中海贫血、中间型地中海贫血、von Gierke病、von Willebrand病、Wiskott-Aldrich综合征(WAS)、X连锁无γ球蛋白血症(XLA)、X连锁严重联合免疫缺陷(SCID-X1)、齐薇格综合征、α甘露糖苷病、β甘露糖苷病、β地中海贫血和/或重型β地中海贫血。
在各种实施方案中，本公开提供包括本公开的腺病毒载体的药物组合物，其中药物组合物经配制用于注射至有需要的受试者。
定义
一个(种)(A/An)，所述(The)：如本文使用，一个(种)(a/an)和所述(the)是指冠词的一个或一个以上(即，至少一个)语法对象。举例来说，“元件”公开恰好一个元件的实施方案和包括一个以上元件的实施方案。
约：如本文使用，术语“约”，在涉及某一值来使用时，是指在所引用值的情形中类似的值。通常，熟悉所述情形的本领域技术人员认识到在此情形中由“约”来涵盖的相关变化程度。例如，在一些实施方案中，术语“约”可涵盖所引用值的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％，或更小内的值范围。
施用：如本文使用，术语“施用”通常是指将组合物施用于受试者或系统以便实现作为或包含于组合物中的剂的递送。
过继性细胞疗法：如本文使用，“过继性细胞疗法”或“ACT”涉及将具有治疗活性的细胞转移至受试者中，例如，需要治疗疾患、病症或疾病的受试者。在一些实施方案中，ACT包括在细胞的离体和/或体外工程化和/或扩增之后，将细胞转移至受试者中。
亲和力：如本文使用，“亲和力”是指特定结合剂(例如，病毒载体)，和/或其结合部分与结合靶(例如，细胞或细胞类型)之间的非共价相互作用的强度总和。除非另外指示，如本文使用，“结合亲和力”是指结合剂与其结合靶(例如，病毒载体与病毒载体的靶细胞)之间的1:1相互作用。本领域技术人员认识到亲和力的变化可通过与参考相比来描述(例如，相对于参考，增加或减少)，或可在数值上描述。亲和力可以本领域中已知的许多方法来测量和/或表示，包括但不限于平衡解离常数(KD)和/或平衡缔合常数(KA)。KD为koff/kon的商数，而KA为kon/koff的商数，其中kon是指例如病毒载体与靶细胞的缔合速率常数，并且koff是指例如病毒载体从靶细胞的解离。kon和koff可通过本领域技术人员已知的技术来确定。
剂：如本文使用，术语“剂”可是指任何化学实体，包括但不限于原子、分子、化合物、氨基酸、多肽、核苷酸、核酸、蛋白、蛋白复合物、液体、溶液、糖、多糖、脂质，或其组合或复合物中的任何一者或多者。
同种异体：如本文使用，术语“同种异体”是指来源于一个受试者，然后引入另一个受试者中的任何材料，例如，同种异体HSC移植。
抗体：如本文使用，术语“抗体”是指包含足以赋予对于特定抗原的特异性结合的一个或多个标准免疫球蛋白序列元件(例如，重链可变域、轻链可变域和/或一个或多个CDR)的多肽。因此，术语抗体包括但不限于人类抗体、非人类抗体、合成和/或工程化抗体、其片段，和包含上述物质的剂。抗体可为天然存在的免疫球蛋白(例如，通过对于抗原作出反应的有机体来产生)。合成、非天然存在或工程化抗体可通过重组工程化、化学合成，或为本领域技术人员已知的其它人工系统或方法来产生。
如在本领域中所熟知的，典型人类免疫球蛋白为大约150kD四聚体剂，其包含两个一致重(H)链多肽(各自约50kD)和两个一致轻(L)链多肽(各自约25kD)，所述多肽彼此缔合以形成通常被称为“Y形”结构的结构。通常，每个重链包括重链可变域(VH)和重链恒定域(CH)。重链恒定域包括三个CH域：CH1、CH2和CH3。被称为“开关”的较短区域连接重链可变和恒定区。“铰链”将CH2和CH3域连接至免疫球蛋白的其余部分。每条轻链包括通过另一个“开关”来彼此分隔的轻链可变域(VL)和轻链恒定域(CL)。每个可变域含有三个被称为“互补决定区”的超变环(CDR1、CDR2和CDR3)和四个在某种程度上不变“框架”区(FR1、FR2、FR3和FR4)。在每个VH和VL中，三个CDR和四个FR按以下顺序从氨基末端至羧基末端来布置：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。重链和/或轻链的可变区通常应理解为提供可与抗原相互作用的结合部分。恒定域可介导抗体与各种免疫系统细胞(例如，效应细胞和/或介导细胞毒性的细胞)、受体和补体系统的元件的结合。重型和轻链可通过单一二硫键来彼此连接，并且两个其它二硫键可将重链铰链区彼此连接，以使得二聚体彼此连接并且形成四聚体。当天然免疫球蛋白折叠时，FR区域形成为所述域提供结构骨架的β片层，并且来自重链和轻链的CDR环区域在三维空间中聚集在一起以使得其产生位于Y结构尖端的单一高变抗原结合位点。
在一些实施方案中，抗体为多克隆、单克隆、单特异性或多特异性抗体(例如，双特异性抗体)。在一些实施方案中，抗体包括至少一个轻链单体或二聚体、至少一个重链单体或二聚体、至少一个重链-轻链二聚体，或包含两个重链单体和两个轻链单体的四聚体。另外，术语“抗体”可包括(除非另外说明或从上下文清楚)利用抗体结构和/或功能特征的任何在本领域中已知的构建体或形式，包括但不限于胞内抗体、域抗体、抗体模拟物、Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、Fd’片段、Fd片段、分离CDR或其集合、单链抗体、单链Fv(scFv)、二硫化物连接Fv(sdFv)、多肽-Fc融合、单域抗体(例如，鲨鱼单域抗体例如IgNAR或其片段)、骆驼抗体、骆驼化抗体、掩蔽抗体(例如，/>)、亲合体、抗独特型(抗Id)抗体(包括例如抗-抗Id抗体)、Small Modular ImmunoPharmaceuticals(“SMIPsTM”)、单链或串列双功能抗体/>VHH、/>小分子抗体、/>锚蛋白重复蛋白或/>DART、TCR样抗体、微生物蛋白、和/>CAR、工程化TCR，和以上任一者的抗原结合片段。
在各种实施方案中，抗体包括由本领域技术人员识别为互补决定区(CDR)或可变域的一个或多个结构元件。在一些实施方案中，抗体可为共价修饰(“偶联”)抗体(例如，包括多肽的抗体，所述多肽包含足以赋予对于特定抗原的特异性结合的一个或多个标准免疫球蛋白序列元件，其中多肽与治疗剂、可检测部分、另一种多肽、聚糖，或聚乙二醇分子中的一者或多者共价连接)。在一些实施方案中，抗体序列元件为人类化、灵长类化、嵌合等，如在本领域中已知。
包含重链恒定域的抗体可为但不限于基于重链恒定域氨基酸序列(例如，阿尔法(α)、德尔塔(δ)、伊普西隆(ε)、伽玛(γ)和缪(μ))的任何已知类别的抗体，包括但不限于IgA、分泌IgA、IgG、IgE和IgM。IgG子类也是本领域技术人员熟知的并且包括但不限于人类IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同型”是指由重链恒定区基因来编码的Ab类别或子类(例如，IgM或IgG1)。如本文使用，“轻链”可为基于轻链恒定域的氨基酸序列的独特类型，例如，卡巴(κ)或兰姆达(λ)。在一些实施方案中，抗体具有小鼠、兔、灵长类动物或人类免疫球蛋白特有的恒定区序列。天然产生的免疫球蛋白通常在CH2域上糖化。如在本领域中已知，Fc区域对于Fc受体的亲和力和/或其它结合特性可经由糖化或其它修饰来调节。在一些实施方案中，抗体可缺少在其自然产生的情况下所具有的共价修饰(例如，聚糖的连接)。在一些实施方案中，根据本发明来产生和/或利用的抗体包括糖化Fc域，包括具有经修饰或工程化此糖化的Fc域。
在…之间或从：如本文使用，术语“在…之间”是指落入所指示上边界与下边界，或第一边界与第二边界之间的内容物，包括边界。类似地，术语“从”，在用于值范围的情形中时，指示范围包括落于所指示上与下边界，或第一与第二边界之间的内容物，包括边界。
结合：如本文使用，术语“结合”是指两种或更多种剂之间或之中的非共价缔合。“直接”结合涉及剂之间的物理接触；间接结合涉及一种或多种中间剂经由物理接触来实现的物理相互作用。两种或更多种剂之间的结合可在各种情形中的任一者中发生和/或评估，包括孤立地或在更复杂系统的情形中(例如，在共价或以其它方式与承载体缔合的同时和/或在生物系统或细胞中)，研究相互作用剂。
生物样品：如本文使用，术语“生物样品”是指获自或衍生自如本文描述的感兴趣的生物来源(例如，组织或有机体或细胞培养物)的样品。在一些实施方案中，生物来源为或包括有机体，例如动物或人类。在一些实施方案中，生物样品为或包括生物组织或流体。在一些实施方案中，生物样品可为或包括细胞(例如，造血细胞)、组织，或体液(例如，血液)。生物样品可为直接获自生物来源的“初级样品”，或可为“经处理样品”(例如，从初级样品制备的样品)。生物样品也可被称为“样品”。
癌症：如本文使用，术语“癌症”是指如下疾患、病症，或疾病，其中细胞展现相对异常、不受控制和/或自主生长，以致于其显示反常较高增殖率和/或通过细胞增殖显著失去控制来表征的异常生长表型。在一些实施方案中，癌症可包括一种或多种肿瘤。在一些实施方案中，癌症可为或包括癌症前期(例如，良性)、恶性、转移前、转移性和/或非转移性的细胞。在一些实施方案中，癌症可为或包括实体肿瘤。在一些实施方案中，癌症可为或包括血液肿瘤。
嵌合抗原受体：如本文使用，“嵌合抗原受体”或“CAR”是指包括以下各者的工程化蛋白：(i)细胞外结构域，其包括结合靶抗原的部分；(ii)跨膜域；和(iii)细胞内信号转导域，当CAR通过细胞外结合部分与靶抗原的结合来刺激时，所述细胞内信号转导域发出活化信号。CAR也称为嵌合T细胞受体或嵌合免疫受体。
组合疗法：如本文使用，术语“组合疗法”是指向受试者施用两种或更多种剂或方案以使得两种或更多种剂或方案共同治疗受试者的疾患、病症，或疾病。在一些实施方案中，两种或更多种治疗剂或方案可同时、依序或在重叠给药方案中施用。本领域技术人员认识到组合疗法包括但是不要求两种剂或方案在单一组合物中共同施用，也不同时施用。
控制表达或活性：如果在至少一组条件下，第二元件的表达或活性全部或部分取决于第一元件的状态(例如，存在、不存在、构形、化学修饰、相互作用，或其它活性)，则如本文使用的第一元件(例如，蛋白，例如转录因子，或核酸序列，例如启动子)“控制”或“驱动”第二元件(例如，蛋白或编码例如蛋白的试剂的核酸)的表达或活性。表达或活性的控制可为实质性控制或活性，例如因为如与参考对照相比，在至少一组条件下，第一元件的状态的变化可导致第二元件的表达或活性变化至少10％(例如，至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、100倍)。
对应于：如本文使用，术语“对应于”可用于经由与合适参考化合物或组合物的比较来指定化合物或组合物中的结构元件的位置/特性。例如，在一些实施方案中，聚合物中的单体残基(例如，多肽中的氨基酸残基或多核苷酸中的核酸残基)可被鉴定为“对应于”合适参考聚合物中的残基。例如，本领域技术人员认识到所提供多肽或多核苷酸序列中的残基通常根据相关参考序列的方案来指定(例如，编号或标记)(即使例如此指定不反映所提供序列的文字编号)。以实例说明，如果参考序列包括位置100-110处的特定氨基酸基序，并且第二相关序列包括位置110-120处的相同基序，则第二相关序列的基序位置可被认为“对应于”参考序列的位置100-110。本领域技术人员认识到对应位置可例如通过比对序列来容易地鉴定，并且此比对通常通过各种已知工具、策略和/或算法中的任一者来实现，包括但不限于例如BLAST、CS-BLAST、CUDASW++、DIAMOND、FASTA、GGSEARCH/GLSEARCH、Genoogle、HMMER、HHpred/HHsearch、IDF、Infernal、KLAST、USEARCH、parasail、PSI-BLAST、PSI-Search、ScalaBLAST、Sequilab、SAM、SSEARCH、SWAPHI、SWAPHI-LS、SWIMM或SWIPE的软件程序。
给药方案：如本文使用，术语“给药方案”可是指施用于受试者的一组一个或多个相同或不同单位剂量，通常包括多个单位剂量，其中的每一者的施用与其它剂量的施用间隔一段时间。在各种实施方案中，给药方案的一个或多个或全部单位剂量可相同或可变化(例如，随着时间的推移而增加，随着时间的推移而减少，或根据受试者和/或医生的决定来调整)。在各种实施方案中，各剂量之间的一个或多个或全部时间段可相同或可变化(例如，随着时间的推移而增加，随着时间的推移而减少，或根据受试者和/或医生的决定来调整)。在一些实施方案中，给定治疗剂具有推荐给药方案，其可涉及一个或多个剂量。通常，销售药物的至少一个推荐给药方案为本领域技术人员已知的。在一些实施方案中，当在整个相关群体中施用时，给药方案与所需或有益结果相关(即，治疗性给药方案)。
下游和上游：如本文使用，术语“下游”意指相对于第二DNA区域，第一DNA区域更接近于包括第一DNA区域和第二DNA区域的核酸的C端。如本文使用，术语“上游”意指相对于第二DNA区域，第一DNA区域更接近于包括第一DNA区域和第二DNA区域的核酸的N端。
有效量：“有效量”为在受试者中产生所需生理变化所需要的组合物(例如，配制物)的量。有效量通常出于研究目的来施用。
工程化：如本文使用，术语“工程化”是指通过人手来操纵的方面。例如，当在自然界中不以所述顺序连接在一起的两个或更多个序列通过人手来操纵以便在工程化多核苷酸中直接彼此连接时，多核苷酸被视为“工程化”。本领域技术人员认识到“工程化”核酸或氨基酸序列可为重组核酸或氨基酸序列，并且可被称为“基因工程化”。在一些实施方案中，工程化多核苷酸包括在自然界中被发现与第一序列可操作地连接但是在自然界中被发现不与第二序列可操作地连接的编码序列和/或调节序列，其在工程化多核苷酸中通过人手来与第二序列可操作地连接。在一些实施方案中，如果细胞或有机体经操纵以使得其遗传信息得以改变(例如，先前不存在的新遗传物质例如通过转型、配合、体细胞杂交、转染、转导，或其它机制来引入，或先前存在的遗传物质例如通过取代、缺失，或配合来改变或移除)，则所述细胞或有机体被视为“工程化”或“基因工程化”。作为惯例并且本领域技术人员理解，工程化多核苷酸或细胞的子代或完全或不完全拷贝通常仍然被称为“工程化”，即使直接操纵为先前存在的事实也如此。
赋形剂：如本文使用，“赋形剂”是指可包含于药物组合物中，以便例如提供或有助于所需坚实度或稳定效应的非治疗性剂。在一些实施方案中，合适的药物赋形剂可包括例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。
表达：如本文使用，“表达”个别地和/或累积地是指导致从核酸序列产生例如蛋白的所编码剂的一个或多个生物学过程。表达尤其包括转录和翻译中的一者或两者。
侧接：如本文使用，如果与第二元件和第三元件一起存在于连续序列中的第一元件(例如，核酸序列或氨基酸序列)在连续序列中定位于第二元件与第三元件之间，则其通过第二元件和第三元件来“侧接”。因此，在此布置中，第二元件和第三元件可被称为“侧接”第一元件。侧接元件可与被侧接元件直接相邻或通过一个或多个相关单元来与侧接元件分离。在连续序列为核酸或氨基酸序列，并且相关单元分别为碱基或氨基酸残基的各种实例中，连续序列中的在侧接元件与独立地第一和/或第二侧接元件之间的单元的数目可为例如50个单元或更少，例如，不超过50、45、40、35、30、25、20、15、10、5、4、3、2、1或0个单元。
片段：如本文使用，“片段”是指包括和/或由参考剂(有时被称为“母体”剂)的个别部分组成的结构。在一些实施方案中，片段缺少存在于参考剂中的一个或多个部分。在一些实施方案中，片段包括或由存在于参考剂中的一个或多个部分组成。在一些实施方案中，参考剂为聚合物例如多核苷酸或多肽。在一些实施方案中，聚合物的片段包括或由参考聚合物的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500或更多个单体单元(例如，残基)组成。在一些实施方案中，聚合物的片段包括或由存在于参考聚合物中的单体单元(例如，残基)的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、25％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更多组成。参考聚合物的片段不一定与参考聚合物的对应部分相同。例如，参考聚合物的片段可为残基的序列与参考聚合物具有至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、25％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更大同一性的聚合物。片段可或可不通过参考剂的物理分割来产生。在一些情况下，片段通过参考剂的物理分割来产生。在一些情况下，片段不通过参考剂的物理分割来产生并且可替代地例如通过重新合成或其它手段来产生。
基因，转基因：如本文使用，术语“基因”是指为或包括编码序列的DNA序列(即，编码表达产物例如RNA产物和/或多肽产物的DNA序列)，任选地连同控制编码序列的表达的一些或全部调节序列。在一些实施方案中，基因包括非编码序列例如但不限于内含子。在一些实施方案中，基因可包括编码(例如，外显子)和非编码(例如，内含子)序列两者。在一些实施方案中，基因包括作为启动子的调节序列。在一些实施方案中，基因包括以下一者或两者：(i)在例如来源基因组的参考情形中，在编码序列的上游延伸预定数目的核苷酸的DNA核苷酸，和(ii)在例如来源基因组的参考情形中，在编码序列下游延伸预定数目的核苷酸的DNA核苷酸。在各种实施方案中，核苷酸的预定数目可为500bp、1kb、2kb、3kb、4kb、5kb、10kb、20kb、30kb、40kb、50kb、75kb，或100kb。如本文使用，“转基因”是指对于存在基因或可通过工程化来安置基因的参考情形而言，并非内源性或固有的基因。
基因产物或表达产物：如本文使用，术语“基因产物”或“表达产物”通常是指从基因转录的RNA(处理前和/或处理后)或通过从基因转录的RNA来编码的多肽(修饰前和/或修饰后)。
宿主细胞，靶细胞：如本文使用，“宿主细胞”是指引入外源DNA(重组或以其它方式)例如转基因的细胞。本领域技术人员认识到“宿主细胞”可为最初引入外源DNA的细胞和/或其子代或完全或不完全拷贝。在一些实施方案中，宿主细胞包括一个或多个病毒基因或转基因。在一些实施方案中，宿主细胞为通过病毒载体，例如，本公开的载体，或其病毒基因组，例如，本文公开的病毒基因组来进入的细胞。在一些实施方案中，规定或潜在宿主细胞可被称为靶细胞。在一些实施方案中，通过本公开的病毒载体来选择性进入和/或选择性转导的细胞或细胞类型可被称为病毒载体的靶细胞。在一些实施方案中，通过本公开的病毒载体来进入和/或转导(例如，选择性进入和/或选择性转导)的宿主细胞可被称为病毒载体的靶细胞。在一些实施方案中，术语“宿主细胞”或“靶细胞”包括通过本公开的病毒载体来进入和/或转导(例如，选择性进入和/或选择性转导)的细胞子代，例如，包括衍生自由病毒载体引入的DNA序列的外源DNA序列的子代。
在各种实施方案中，宿主细胞或靶细胞通过各种表面标志物的存在、不存在，或表达水平来鉴定。
细胞或细胞群体对于特定标志物呈“阳性”或表达所述标志物的陈述是指特定标志物在细胞上或中的可检测存在。当涉及表面标志物时，所述术语可是指如通过流式细胞术来检测到的表面表达的存在，例如，通过用特异性结合至标志物的抗体来染色并且检测所述抗体，其中可通过流式细胞术，以与在其它方面相同条件下，用同型匹配对照来执行相同程序所检测到的染色相比，实质上更高的水平和/或以与已知对于标志物呈阳性的细胞的水平实质上相似的水平，和/或以与已知对于标志物呈阴性的细胞的水平相比，实质上更高的水平，检测到染色。
细胞或细胞群体对于特定标志物呈“阴性”或缺少标志物的表达的陈述是指特定标志物在细胞上或中的实质性可检测存在的缺乏。当涉及表面标志物时，所述术语可是指如通过流式细胞术来检测到的表面表达的不存在，例如，通过用特异性结合至标志物的抗体来染色并且检测所述抗体，其中可通过流式细胞术，以与在其它方面相同条件下，用同型匹配对照来执行相同程序所检测到的染色相比，实质上更高的水平和/或以与已知对于标志物呈阳性的细胞的水平实质上相似的水平，和/或以与已知对于标志物呈阴性的细胞的水平相比，实质上相似的水平，检测到染色。
同一性：如本文使用，术语“同一性”是指聚合物分子之间，例如，核酸分子(例如，DNA分子和/或RNA分子)之间和/或多肽分子之间的总体相关性。计算如两个所提供序列之间的同一性百分比的方法在本领域中为已知的。术语“％序列同一性”是指如通过比较序列来确定的两个或更多个序列之间的关系。在本领域中，“同一性”也意指如通过这些序列的串之间的匹配来确定的蛋白和核酸序列之间的序列相关性程度。“同一性”(经常被称为“相似性”)可通过已知方法来容易地计算，包括在以下各者中描述的方法：ComputationalMolecular Biology(Lesk,A.M.编)Oxford University Press,NY(1988)；Biocomputing:Informatics and Genome Projects(Smith,D.W.编)Academic Press,NY(1994)；ComputerAnalysis of Sequence Data,Part I(Griffin,A.M.,and Griffin,H.G.编)HumanaPress,NJ(1994)；Sequence Analysis in Molecular Biology(Von Heijne,G.编)Academic Press(1987)；和Sequence Analysis Primer(Gribskov,M.and Devereux,J.编)Oxford University Press,NY(1992)。确定同一性的较佳方法被设计来给出所测试序列之间的最佳匹配。确定同一性和相似性的方法在可公开获得计算机程序中编纂。例如，两个核酸或多肽序列的同一性百分比的计算例如可通过出于最佳比较目的，比对两个序列(或一或两个序列的补体)(例如，为了最佳比对，可在第一和第二序列中的一者或两者中引入间隙并且为了便于比较，可忽略不一致序列)来执行。然后比较对应位置处的核苷酸或氨基酸。当第一序列中的位置通过与第二序列中的对应位置相同的残基(例如，核苷酸或氨基酸)来占据时，则分子在所述位置处为相同的。两个序列之间的同一性百分比随着通过序列共享的一致位置的数目而变化，任选地考虑到为了最佳比对两个序列而可能需要引入的间隙的数目，和每个间隙的长度。序列的比较和两个序列之间的同一性百分比的确定可使用计算算法，例如BLAST(基本局部比对研究工具)来完成。序列比对和同一性百分比计算可使用LASERGENE生物信息学计算套件(DNASTAR,Inc.,Madison,Wisconsin)的Megalign程序来执行。序列的多次比对也可使用Clustal比对方法(Higgins和Sharp CABIOS,5,151-153(1989)以预设参数(间隙罚分＝10，间隙长度罚分＝10)来执行。相关程序还包括GCG程序套件(Wisconsin Package Version 9.0,Genetics Computer Group(GCG),Madison,Wisconsin)；BLASTP、BLASTN、BLASTX(Altschul等人,J.Mol.Biol.215:403-410(1990)；DNASTAR(DNASTAR,Inc.,Madison,Wisconsin)；和并入Smith-Waterman算法的FASTA程序(Pearson,Comput.Methods Genome Res.,[Proc.Int.Symp.](1994),会议日期1992,111-20.编者：Suhai,Sandor.Publisher:Plenum,New York,N.Y。在本公开的情形中，应理解当序列分析软件用于分析时，分析结果基于所提及程序的“预设值”。“预设值”意指当首次初始化时，最初与软件一起加载的值或参数的任何集合。
“改进”、“增加”、“抑制”，或“减少”：如本文使用，术语“改进”、“增加”、“抑制”和“减少”以及其语法等效物指示相对于参考的定性或定量差异。
分离：如本文使用，“分离”是指(1)与在最初产生时(不论在自然界中和/或在实验环境中)与其缔合的至少一些组分分离，和/或(2)通过人手来设计、产生、制备和/或制造的物质和/或实体。分离物质和/或实体可与最初与其缔合的其它组分的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％，或大于99％分离。在一些实施方案中，分离剂为80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％，或大于99％纯。如本文使用，如果物质实质上不含其它组分，则物质为“纯的”。在一些实施方案中，如本领域技术人员理解，在与某些其它组分例如像一种或多种载体或赋形剂(例如，缓冲剂、溶剂、水等)组合之后，物质可仍然被视为“分离”或甚至“纯的”；在这些实施方案中，物质的分离或纯度百分比在不包括这些载体或赋形剂的情况下计算。仅给出一实例，在一些实施方案中，在以下情况中，在自然界中出现的生物聚合物例如多肽或多核苷酸被视为“分离的”：a)按照其起源或衍生来源，不与在自然界中，在其原生状态下伴随其的一些或全部组分缔合；b)其实质上不含来自在自然界中产生其的物种的相同种类的其它多肽或核酸；c)通过并非在自然界中产生其的物种的细胞或其它表达系统来表达，或以其它方式与来自所述细胞或其它表达系统的组分缔合。因此，例如，在一些实施方案中，化学合成或在与在自然界中产生其的细胞系统不同的细胞系统中合成的多肽被视为“分离”多肽。替代地或另外，在一些实施方案中，经受一种或多种纯化技术的多肽可被视为“分离”多肽，只要其与a)在自然界中与其缔合；和/或b)在最初产生时与其缔合的其它组分分离。
可操作地连接：如本文使用，“可操作地连接”或“可操作性地连接”是指至少第一元件与第二元件的缔合以使得组成元件处于允许其其以规定方式起作用的关系中。例如，如果调节序列和编码序列以允许通过调节序列来控制编码序列的表达的方式缔合，则核酸调节序列“可操作地连接”至核酸编码序列。在一些实施方案中，“可操作地连接的”调节序列直接或间接地与编码序列共价缔合(例如，在单一核酸中)。在一些实施方案中，调节序列反式控制编码序列的表达，并且将调节序列包含在与编码序列相同的核酸中并非可操作连接的必要条件。
药学上可接受：如应用于用于配制如本文公开的组合物的一个或多个或全部组分的如本文使用的术语“药学上可接受”意指各组分必须与组合物的其它成分相容并且对于其接受者无害。
药学上可接受的载体：如本文使用，术语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物，或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂，或溶剂囊封材料，其有助于配制试剂(例如，药剂)，改变试剂的生物利用性，或促进将试剂从受试者的一个器官或部分传送至另一个器官或部分。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；pH缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；和其它用于医药制剂中的无毒相容物质。
药物组合物：如本文使用，术语“药物组合物”是指活性剂与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的组合物。
启动子：如本文使用，“启动子”或“启动子序列”可为直接或间接地(例如，经由启动子结合蛋白或物质)参与编码序列的转录的启始和/或可处理性的DNA调节区。在合适条件下，在一个或多个转录因子和/或调节部分与启动子结合后，启动子可启始编码序列的转录。参与编码序列的转录的启始的启动子可为“可操作地连接”至编码序列。在某些情况下，启动子可为或包括从转录起始位点(在其3’末端处)延伸至上游(5’方向)位置的DNA调节区，以使得如此指定的序列包括启始转录事件必不可少的最少碱基或元件中的一者或两者。启动子可为、包括，或与例如增强子和抑制序列的表达控制序列可操作地缔合或可操作地连接至所述序列。在一些实施方案中，启动子可为可诱导的。在一些实施方案中，启动子可为组成性启动子。在一些实施方案中，条件性(例如，可诱导)启动子可为单向或双向的。启动子可为或包括与已知在特定物种的基因组中出现的序列相同的序列。在一些实施方案中，启动子可为或包括异型接合启动子，含有转录调节区的序列可获自一个来源并且含有转录起始区的序列可获自第二来源。将控制元件连接至转基因内的编码序列的系统在本领域中为熟知的(一般分子生物学和重组DNA技术描述于Sambrook,Fritsch和Maniatis,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第二版,Cold Spring Harbor LaboratoryPress,Cold Spring Harbor,NY,1989)。
参考：如本文使用，“参考”是指相对于其来执行比较的标准或对照。例如，在一些实施方案中，剂、样品、序列、受试者、动物，或个体，或其群体，或其代表性量度或特征与参考、剂、样品、序列、受试者、动物，或个体，或其群体，或其代表性量度或特征进行比较。在一些实施方案中，参考为测量值。在一些实施方案中，参考为既定标准或期待值。在一些实施方案中，参考为历史参考。参考可为定量定性。通常，如本领域技术人员理解，参考和与其比较的值代表在可比较的条件下的量度。本领域技术人员认识到何时存在足够相似性以便证明可靠性和/或比较。在一些实施方案中，例如出于评估一个或多个特定变量(例如，剂或条件的存在或不存在)的目的，在本领域技术人员认定为可比较的条件下，合适参考可为剂、样品、序列、受试者、动物，或个体，或其群体，或其代表性度量或特征。不希望受任何特定实施方案的束缚，在各种实施方案中，参考序列可为与本文提供的序列登录号相关的序列，与序列登录号相关的某些序列在以下登录序列列表中提供。
调节序列：如本文在核酸编码序列的表达的情形中使用，调节序列为控制编码序列的表达的核酸序列。在一些实施方案中，调节序列可控制或影响基因表达的一个或多个方面(例如，细胞类型特定表达、可诱导表达等)。
受试者：如本文使用，术语“受试者”是指有机体，通常哺乳动物(例如，人类、大鼠，或小鼠)。在一些实施方案中，受试者患有疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，受试者易患疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，受试者显示疾病、病症或疾患的一种或多种症状或特征。在一些实施方案中，受试者不患有疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，受试者不显示疾病、病症或疾患的任何症状或特征。在一些实施方案中，受试者具有疾病、病症或疾患的易感性或风险特有的一个或多个特征。在一些实施方案中，受试者为针对疾病、病症或疾患来测试，和/或已施用疗法的受试者。在一些情况下，人类受试者可互换地被称为“患者”或“个体”。
治疗剂：如本文使用，术语“治疗剂”是指在施用于受试者时引起所需药理学效应的任何剂。在一些实施方案中，如果剂在整个合适群体中展示统计上显著效应，则剂被视为治疗剂。在一些实施方案中，合适群体可为模型有机体的群体或人类群体。在一些实施方案中，合适群体可通过各种标准来定义，例如某个年龄组、性别、遗传背景、预先存在的临床疾患等。在一些实施方案中，治疗剂为可用于治疗疾病、病症或疾患的物质。在一些实施方案中，治疗剂为在其可销售以便施用人类之前已经或要求被政府机构批准的剂。在一些实施方案中，治疗剂为需要医学处方以便施用人类的剂。
治疗有效量：如本文使用，“治疗有效量”是指产生预期效应的量，为了实现所述效应而施用所述量。在一些实施方案中，所述术语是指在根据治疗性给药方案来施用患有或易患疾病、病症和/或疾患的群体时，足以治疗疾病、病症和/或疾患的量。在一些实施方案中，治疗有效量为减少疾病、病症和/或疾患的发病率和/或严重程度，和/或延迟其一种或多种症状的发作的量。普通本领域技术人员认识到术语“治疗有效量”并非事实上要求在特定个体中实现成功治疗。实情为，治疗有效量可为在施用需要此治疗的患者时，在显著数目的受试者中提供特定所需药理学反应的量。在一些实施方案中，提及治疗有效量可为提及如在一个或多个特定组织(例如，受疾病、病症或疾患影响的组织)或流体(例如，血液、唾液、血清、汁液、泪液、尿液等)中测量的量。普通本领域技术人员认识到，在一些实施方案中，特定剂或疗法的治疗有效量可在单一剂量中配制和/或施用。在一些实施方案中，治疗有效剂可例如作为给药方案的一部分，以多个剂量来配制和/或施用。
治疗：如本文使用，术语“治疗(treatment/treat/treating)”是指施用部分或完全缓解、改善、减轻、抑制特定疾病、病症或疾患，延迟其一种或多种症状、特征和/或病因的发作，减少严重程度，和/或减少发病率的疗法，或出于实现任何此结果的目的来施用。在一些实施方案中，此治疗可为不展现相关疾病、病症或疾患的体征的受试者和/或仅展现疾病、病症或疾患的早期体征的受试者。替代地或另外，此治疗可为展现相关疾病、病症和/或疾患的一个或多个既定体征的受试者。在一些实施方案中，治疗可为诊断为患有相关疾病、病症和/或疾患的受试者。在一些实施方案中，治疗可为已知具有一个或多个易感性因素的受试者，所述因素与患上相关疾病、病症或疾患的增加的风险在统计上相关。“预防性治疗”包括施用不显示待治疗的疾患的体征或症状或仅显示待治疗的疾患的早期体征或症状的受试者的治疗以使得出于减少、预防，或降低患上疾患的风险的目的来施用治疗。因此，预防性治疗充当针对疾患的防范性治疗。“治疗性治疗”包括施用显示疾患的症状或体征的受试者的治疗并且出于减少疾患的严重程度或进展的目的来施用于受试者。
单位剂量：如本文使用，术语“单位剂量”是指作为单一剂量和/或以药物组合物的实体上离散单位来施用的量。在许多实施方案中，单位剂量含有预定数量的活性剂，例如预定病毒效价(给定体积中的病毒、病毒粒子，或病毒颗粒的数目)。在一些实施方案中，单位剂量含有试剂的整个单一剂量。在一些实施方案中，施用一个以上单位剂量以便实现总单一剂量。在一些实施方案中，为了实现规定效应，需要或预期需要施用多个单位剂量。单位剂量可为例如含有预定数量的一个或多个治疗部分的一定体积的液体(例如，可接受载体)、预定量的呈固体形式的一个或多个治疗部分、含有预定量的一个或多个治疗部分的持续释放配制物或药物递送装置等。应了解，单位剂量可以除了治疗部分以外，包括各种组分中的任一者的配制物形式存在。例如，可包含可接受载体(例如，药学上可接受的载体)、稀释剂、稳定剂、缓冲剂、防腐剂等。本领域技术人员认识到，在许多实施方案中，特定治疗剂的总合适每日剂量可包括一部分，或多个单位剂量，并且可例如通过医生在合理医学判断范围内决定。在一些实施方案中，任何特定受试者或有机体的特定有效剂量水平可取决于各种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所使用特定活性化合物的活性；所使用特定组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所使用特定活性化合物的施用时间和排泄速率；治疗持续时间；与所使用特定化合物组合使用或同时发生的药物和/或额外疗法，和在医学技术中熟知的类似因素。
附图说明
图1为展示用指示腺病毒血清型来感染细胞之后三小时，CD34+细胞的抗六邻体染色的结果的图表。细胞以5,000个病毒颗粒/细胞或以2,000个病毒颗粒/细胞来感染。对于每个测试血清型，图表包括数据的两个重复，每个重复以展示的顺序包括在5,000病毒颗粒/细胞和2,000病毒颗粒/细胞下的分析结果。数据代表感染效率。
图2为展示用指示腺病毒血清型来感染的CD34+细胞中的腺病毒DNA的qPCR分析的结果的图表。细胞以5,000个病毒颗粒/细胞或以2,000个病毒颗粒/细胞来感染。对于每个测试血清型，图表包括数据的两个重复，每个重复以展示的顺序包括在5,000病毒颗粒/细胞和2,000病毒颗粒/细胞下的分析结果。数据代表相对感染效率。
图3为包括造血干细胞、祖细胞和终末分化细胞的造血细胞分化的示意图。
图4为含有包括EGFP报告基因构建体的E1缺失Ad5基因组的质粒的示意图。示意图描绘单一载体；然而仅出于介绍目的，腺病毒基因组以两个区段来描绘，并且在各区段中包含六邻体区域以便指示区段相对于彼此的定向。
图5为含有包括EGFP报告基因构建体的E1缺失Ad7基因组的质粒的示意图。示意图描绘单一载体；然而仅出于介绍目的，腺病毒基因组以两个区段来描绘，并且在各区段中包含六邻体区域以便指示区段相对于彼此的定向。
图6为含有包括EGFP报告基因构建体的E1缺失Ad11基因组的质粒的示意图。示意图描绘单一载体；然而仅出于介绍目的，腺病毒基因组以两个区段来描绘，并且在各区段中包含六邻体区域以便指示区段相对于彼此的定向。
图7为含有包括EGFP报告基因构建体的E1缺失Ad16基因组的质粒的示意图。示意图描绘单一载体；然而仅出于介绍目的，腺病毒基因组以两个区段来描绘，并且在各区段中包含六邻体区域以便指示区段相对于彼此的定向。
图8为含有包括EGFP报告基因构建体的E1缺失Ad34基因组的质粒的示意图。示意图描绘单一载体；然而仅出于介绍目的，腺病毒基因组以两个区段来描绘，并且在各区段中包含六邻体区域以便指示区段相对于彼此的定向。
图9为含有包括EGFP报告基因构建体的E1缺失Ad35基因组的质粒的示意图。示意图描绘单一载体；然而仅出于介绍目的，腺病毒基因组以两个区段来描绘，并且在各区段中包含六邻体区域以便指示区段相对于彼此的定向。
图10为含有包括EGFP报告基因构建体的E1缺失Ad35++基因组的质粒的示意图。示意图描绘单一载体；然而仅出于介绍目的，腺病毒基因组以两个区段来描绘，并且在各区段中包含六邻体区域以便指示区段相对于彼此的定向。
图11为用于使用流式细胞术来分析存在于PBMC中的单核细胞、T细胞、NK细胞和B细胞群体的门控的示例性描绘。方框指示用于定义细胞类型的门。从一个图到另一个图的箭头指示第一图中的门控群体在第二图中显示。在此图中展示的代表性数据对应于以2000个病毒颗粒/细胞的MOI，用本公开的E1缺失腺病毒载体来感染之后48小时的人类PBMC。
图12为展示用指示腺病毒血清型的E1缺失腺病毒载体来感染细胞之后48小时，存在于来自供体1的人类PBMC中的单核细胞的GFP分析的结果的图表。单核细胞被鉴定为CD14+/CD11b+骨髓细胞。展示GFP阳性的细胞的百分比。细胞以500、2000和5000个病毒颗粒/细胞的MOI来感染。在每个MOI下，展示Ad5、Ad7、Ad11、Ad34、Ad35、Ad35++和Ad16的数据(从左到右)。数据代表感染效率。
图13为展示用指示腺病毒血清型的E1缺失腺病毒载体来感染细胞之后48小时，存在于来自供体1的人类PBMC中的T细胞的GFP分析的结果的图表。T细胞被鉴定为CD3+淋巴细胞。展示GFP阳性的细胞的百分比。细胞以500、2000和5000个病毒颗粒/细胞的MOI来感染。在每个MOI下，展示Ad5、Ad7、Ad11、Ad34、Ad35、Ad35++和Ad16的数据(从左到右)。数据代表感染效率。
图14为展示用指示腺病毒血清型的E1缺失腺病毒载体来感染细胞之后48小时，存在于来自供体1的人类PBMC中的NK细胞的GFP分析的结果的图表。NK细胞被鉴定为CD3-/CD56+淋巴细胞。展示GFP阳性的细胞的百分比。细胞以500、2000和5000个病毒颗粒/细胞的MOI来感染。在每个MOI下，展示Ad5、Ad7、Ad11、Ad34、Ad35、Ad35++和Ad16的数据(从左到右)。数据代表感染效率。
图15为展示用指示腺病毒血清型的E1缺失腺病毒载体来感染细胞之后48小时，存在于来自供体1的人类PBMC中的B细胞的GFP分析的结果的图表。B细胞被鉴定为CD20+淋巴细胞。展示GFP阳性的细胞的百分比。细胞以500、2000和5000个病毒颗粒/细胞的MOI来感染。在各MOI下，展示Ad5、Ad7、Ad11、Ad34、Ad35、Ad35++和Ad16的数据(从左到右)。数据代表感染效率。
图16为展示用指示腺病毒血清型的E1缺失腺病毒载体来感染细胞之后48小时，存在于来自供体2的人类PBMC中的单核细胞的GFP分析的结果的图表。单核细胞被鉴定为CD14+/CD11b+骨髓细胞。展示GFP阳性的细胞的百分比。细胞以500、2000和5000个病毒颗粒/细胞的MOI来感染。在每个MOI下，展示Ad5、Ad7、Ad11、Ad34、Ad35和Ad35++的数据(从左到右)。数据代表感染效率。
图17为展示用指示腺病毒血清型的E1缺失腺病毒载体来感染细胞之后48小时，存在于来自供体2的人类PBMC中的T细胞的GFP分析的结果的图表。T细胞被鉴定为CD3+淋巴细胞。展示GFP阳性的细胞的百分比。细胞以500、2000和5000个病毒颗粒/细胞的MOI来感染。在每个MOI下，展示Ad5、Ad7、Ad11、Ad34、Ad35和Ad35++的数据(从左到右)。数据代表感染效率。
图18为展示用指示腺病毒血清型的E1缺失腺病毒载体来感染细胞之后48小时，存在于来自供体2的人类PBMC中的NK细胞的GFP分析的结果的图表。NK细胞被鉴定为CD3-/CD56+淋巴细胞。展示GFP阳性的细胞的百分比。细胞以500、2000和5000个病毒颗粒/细胞的MOI来感染。在每个MOI下，展示Ad5、Ad7、Ad11、Ad34、Ad35和Ad35++的数据(从左到右)。数据代表感染效率。
图19为展示用指示腺病毒血清型的E1缺失腺病毒载体来感染细胞之后48小时，存在于来自供体2的人类PBMC中的B细胞的GFP分析的结果的图表。B细胞被鉴定为CD20+淋巴细胞。展示GFP阳性的细胞的百分比。细胞以500、2000和5000个病毒颗粒/细胞的MOI来感染。在每个MOI下，展示Ad5、Ad7、Ad11、Ad34、Ad35和Ad35++的数据(从左到右)。数据代表感染效率。
具体实施方式
本公开包括选择性靶向造血细胞(例如，一种或多种特定类型的造血细胞)的组合物和方法。具体而言，本公开包括选择性靶向一种或多种类型的造血细胞的病毒载体。在各种实施方案中，选择性靶向一种或多种类型的造血细胞的病毒载体为本公开的腺病毒载体，例如，如本文公开的Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体。本文公开可通过本公开的载体来靶向的各种类型的造血干细胞，包括造血干细胞类型、造血祖细胞类型和进一步分化造血细胞类型，包括但不限于终末分化造血细胞类型。
造血是指藉以产生各种类型的血细胞的过程。因为不同细胞类型经由分化过程而得自造血干细胞和祖细胞(HSPC)，所以造血有时呈现为阶层。造血干细胞(HSC)定位于此阶层的“顶部”(参见图3)。不希望受任何特定科学理论束缚，HSC应理解为自我更新和多能的，分化成祖细胞，进一步分化以便产生成熟和/或终末分化血细胞。本文公开分化阶段(包括例如在图3中)，其中进一步分化是指相对于HSC或其它按时序先前状态，分化增加，和/或进一步变化远离HSC状态，如在图3中所阐明的分化谱系所阐明或本文另外公开。根据一些估计，成人可包括成千上万个HSC，其产生数亿个祖细胞，进而分化成前驱细胞和最终成熟效应细胞。因此，多能自我更新HSC的群体通过扩增和进行性谱系限制而产生大量分化子代。如本文提及，造血细胞类型是指为或得自造血干细胞和/或造血祖细胞的任何和所有类型的细胞，包括但不限于本文公开的特定细胞类型。
不希望受任何特定科学理论束缚，HSC可根据其CD34表达来划分成两个亚群：CD34+长期(LT)-HSC和CD34+短期(ST)-HSC。LT-HSC分化成ST-HSC，和随后，ST-HSC分化成多能祖细胞(MPP)。在各种实施方案中，造血细胞类型为或包括CD34+造血细胞。
不希望受任何特定科学理论束缚，祖细胞应理解为缺少自我更新的能力并且通过受限分化来表征，因为其仅可产生特定谱系的细胞。祖细胞可为骨髓谱系祖代或淋巴谱系祖代(分别被称为普通骨髓祖细胞(CMP)和普通淋巴祖细胞(CLP))。
CMP可分化为粒细胞-巨噬细胞祖细胞(GMP)和巨核细胞-红细胞祖细胞(MEP)。GMP可分化为粒细胞(例如，中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞)，和单核细胞(其可分化成巨噬细胞)。MEP可分化成巨核细胞/血小板和红细胞。CLP可分化成T、NK和B细胞。
造血进一步包括通过名称来提及的细胞类型，所述名称基于其在集落形成单位检定中的标识。形成造血群落(所谓CFU或CFC)的细胞可代表HSC与更终末分化细胞之间的造血分化步骤或阶段。CFU可通过在补充有细胞因子的半固体培养基(通常甲基纤维素或琼脂)中培养造血细胞来鉴定，所述细胞因子促进离散群落中的造血细胞的局部扩增和分化。CFU可通过多个因素来鉴定，所述因素包括但不限于群落中的细胞的数目、产生群落所需要的时间，和/或群落中的细胞的类型。通常，不希望受任何特定科学理论束缚，例如到培养第15-18天，祖细胞可产生包括例如至少30,000个细胞的群落，所述细胞包含多个谱系的细胞类型。在各种实施方案中，培养可产生群落，所述群落生成红细胞猝发(例如，5,000个细胞)，其被称为猝发形成单位红细胞(BFU-E)。其它群落类型可包括粒单核细胞群落(集落形成单位，粒单核细胞(CFU-GM))和例如50-200个作为红细胞的细胞的群落(集落形成单位，红细胞(CFU-E))、粒细胞性细胞(CFU-G)，或单核细胞(CFU-M)。群落的这些描述仅用于一般说明，并且群落分析和鉴定的方法和技术在本领域中为已知的。
CLP也可被称为CFU-L细胞。在各种实施方案中，CFU-L细胞可分化成CFU-B细胞，所述细胞分化成前B淋巴细胞，进而可分化成B淋巴母细胞和随后B淋巴细胞。在各种实施方案中，CFU-L细胞可分化成CFU-T细胞，所述细胞分化成前T淋巴细胞，进而可分化成T淋巴母细胞和随后T淋巴细胞。
CMP也可被称为CFU-GEMM细胞。GMP也可被称为CFU-GM细胞。在各种实施方案中，CFU-GM细胞可分化成CFU-M细胞，所述细胞分化成成单核细胞和CFU-G细胞，进而分化成中性粒细胞(例如，经由成髓细胞和嗜中性髓细胞)。MEP可分化成BFU-E细胞，所述细胞可分化成CFU-E细胞，进而可分化成成红细胞(例如，经由红血胚细胞、红细胞和变红细胞)。MEP可分化成CFU-Mk细胞，所述细胞分化成巨核细胞。CFU-Gemm也可分化成：CFU-Eo细胞，所述细胞分化成嗜酸性粒细胞(例如，经由成髓细胞和嗜伊红性髓细胞)；和CFU-Baso细胞，所述细胞分化成嗜碱性粒细胞(例如，经由成髓细胞和嗜碱性髓细胞)。巨核细胞谱系祖细胞可包括BFU-MK细胞，所述细胞分化成被称为CFU-MK细胞的更成熟祖细胞。
HSC自我更新和造血分化受多个正性和负性调节元件来控制，其机制知的甚少。可能涉及内在和外在因子，包括例如表观遗传和微环境因子，以及内在转录因子(TF)和外在细胞因子，其有助于HSC逐步分化为成熟血细胞。
鉴定造血细胞类型的各种手段在本领域中是已知的。
本公开包括认识到选择性靶向造血干细胞的基因疗法可适用于长期、传染性修饰造血细胞。本公开包括认识到选择性靶向造血祖细胞的基因疗法可适用于长期、传染性修饰造血细胞。本公开包括认识到选择性靶向并非干细胞且/或并非祖细胞(例如，终末分化细胞)的造血细胞的基因疗法可适用于快速治疗性影响一种或多种靶细胞类型。例如，在各种实施方案中，分化细胞可具有更即刻效果，因为其不需要时间来分化成效应细胞。本公开包括认识到选择性靶向并非干细胞且/或并非祖细胞(例如，终末分化细胞)的造血细胞的基因疗法可适用于瞬时修饰靶细胞类型群体。例如，在各种实施方案中，分化细胞不产生或构成长期储集层。本公开包括认识到选择性靶向并非干细胞且/或并非祖细胞(例如，终末分化细胞)的造血细胞的基因疗法可适用于靶细胞类型特异性修饰。例如，在各种实施方案中，分化细胞不产生多个谱系的细胞。本公开包括认识到选择性靶向并非干细胞且/或并非祖细胞(例如，终末分化细胞)的造血细胞的基因疗法可适用于最大限度地减少靶向多个不同细胞类型并且由此最大限度地减少并发症例如遗传毒性的风险。
本公开提供包括腺病毒载体的方法和组合物，所述载体有利于靶向造血细胞(例如，一种或多种特定类型的造血细胞)的基因疗法。本公开的方法和组合物至少部分地基于以下观察结果：至少如与一个或多个参考腺病毒载体(例如，Ad5载体或Ad5/35载体)相比，Ad3、Ad5、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad35、Ad37和Ad50血清型的腺病毒载体对于靶向造血细胞(例如，一种或多种特定类型的造血细胞)的基因疗法，展现某些有利性质。腺病毒(Adenovirus)(或可互换地“腺病毒(adenoviral)”)载体包括通过一个或多个腺病毒蛋白序列来表征的病毒颗粒并且任选地包括腺病毒基因组。腺病毒基因组包括核酸序列，其包括足以实现以下结果的腺病毒序列：(a)支援将核酸序列包封至腺病毒载体中(包括条件性包封)和(b)表达编码序列。腺病毒基因组可为线性、双链DNA序列和/或分子。如本领域技术人员认识到，例如出于病毒生产目的，线性基因组例如腺病毒基因组可存在于圆形质粒中。视血清型而定，天然腺病毒基因组的长度在26kb至45kb范围内。
本公开包括包含工程化腺病毒载体和腺病毒基因组的方法和组合物。腺病毒载体包括工程化腺病毒载体，其包括工程化腺病毒蛋白或工程化腺病毒基因组。例如与参考序列相比，工程化腺病毒基因组可经工程化以便添加或移除腺病毒基因组序列。
在各种实施方案中，如与通过一个或多个参考腺病毒血清型和/或载体(例如，Ad5和/或Ad5/35)来感染造血细胞类型相比，本公开的腺病毒血清型和/或载体展现一种或多种造血细胞类型的增加的感染，并且因此出于治疗目的，适用于例如靶向造血细胞类型。在各种实施方案中，如与通过相同血清型和/或载体来感染一种或多种参考造血细胞类型相比，本公开的腺病毒血清型和/或载体展现一种或多种造血细胞类型的增加的感染，并且因此出于治疗目的，适用于例如靶向造血细胞类型。本公开的方法和组合物包含血清型Ad3、Ad5、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad35、Ad37和Ad50的腺病毒载体。
I.基因治疗载体
1(A).腺病毒载体
本公开包括适用于基因疗法的腺病毒载体和腺病毒基因组。腺病毒为较大、二十面体形状的非包膜病毒。天然腺病毒衣壳包括三种类型的蛋白：纤维、五邻体和六邻体。通过形成20个三角形端面，六邻体构成大部分病毒衣壳。五邻体基底位于衣壳的12个顶点中的每一者处，并且纤维(也被称为有结纤维)从各五邻体基底中伸出。五邻体和纤维，和尤其纤维结，在受体结合和内部化方面特别重要，因为其有助于衣壳附接至宿主细胞。
腺病毒基因组包括在两个末端通过血清型特异性反向末端重复序列(ITR)来侧接的腺病毒DNA，所述重复序列应理解为有助于病毒基因组复制和包封或其必不可少的顺式元件。视血清型而定，ITR可为大约100-200个碱基对(例如，约160个碱基对)长度，并且在最接近于腺病毒基因组末端的核苷酸位置(例如，约50个碱基对)处最高保守。腺病毒基因组也包括包装序列(例如，条件性或非条件性包装序列)，其可有助于将病毒基因组包封至病毒载体中。包装序列位于基因组的剩余部分中。
天然腺病毒基因组编码多种蛋白，包括早期转录单元E1、E2、E3和E4和晚期转录单元，其编码腺病毒载体的结构蛋白组分。早期(E)和晚期(L)转录按照病毒基因组复制的开始来划分。E1区域(E1A和E1B)编码负责调节病毒基因组的转录的蛋白。E2区域(E2A和E2B)的表达导致合成用于病毒基因组复制的蛋白。这些蛋白涉及DNA复制、晚期基因表达和宿主细胞关闭。晚期基因产物，包括大部分病毒衣壳蛋白，仅在大量处理通过主要晚期启动子(MLP)来发出的单一初级转录物之后得以表达。MLP在感染的晚期阶段期间尤其有效。使用此启动子来转录的mRNA可包括促进翻译的5'-三重前导序列(TPL)序列。
1(B).Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37和50基因治疗载体
本公开包括Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50基因组。在各种实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50基因组为单链或双链DNA序列，其包括Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体的ITR(例如，根据SEQ ID NO:1、19、37、55、73、91、109、127、145、163，或181的5′ITR和根据SEQ ID NO:2、20、38、56、74、92、110、128、146、164或182的3′ITR)，或个别地和/或共同地与其具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的ITR。在各种实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50基因组为单链或双链DNA序列，其包括Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体的包装序列(例如，根据SEQ ID NO:3、21、39、57、75、93、111、129、147、165或183的包装序列)，或与其全部或一部分具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的包装序列。在各种实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50基因组为单链或双链DNA序列，其包括与参考Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50基因组(例如，SEQ ID NO:199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209)的全部、一部分或连续对应部分，或不连续对应部分具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的序列。
在各种实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50基因组为至少包括Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体的ITR(例如，根据SEQ ID NO:1、19、37、55、73、91、109、127、145、163或181的5′ITR和根据SEQ ID NO:2、20、38、56、74、92、110、128、146、164或182的3′ITR)，或个别地和/或共同地与其具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的ITR的任何核苷酸序列。在各种实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50基因组为如与参考序列相比，一个或多个核苷酸、编码序列和/或基因完全或部分缺失的Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50基因组。例如，在一些实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50基因组可为不包括E1、E2、E3和E4中的一者或多者的基因组。在某些实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50基因组为不包括Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50基因组的任何编码序列的基因组(例如，包括与Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50基因组ITR具有至少75％序列同一性的ITR，但是不包括存在于参考Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50基因组中的任何一个编码序列的“无病毒基因”载体)。
在各种实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50基因组包括、不包括，或包括根据SEQ ID NO:4、22、40、58、76、94、112、130、148、166，或184的E1序列，或与其具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的序列的缺失、全部或一部分。
在各种实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50基因组包括、不包括，或包括根据SEQ ID NO:5、23、41、59、77、95、113、131、149、167，或185的E2序列，或与其具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的序列的缺失、全部或一部分。
在各种实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50基因组包括、不包括，或包括根据SEQ ID NO:6、24、42、60、78、96、114、132、150、168或186的E3序列，或与其具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的序列的缺失、全部或一部分。
在各种实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50基因组包括，或不包括编码纤维的序列，其中所述序列与SEQ ID NO:7、25、43、61、79、97、115、133、151、169，或187具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)。
在各种实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50基因组包括，或不包括编码纤维轴的序列，其中所述序列与SEQ ID NO:9、27、45、63、81、99、117、135、153、171或189具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)。
在各种实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50基因组包括，或不包括编码纤维结的序列，其中所述序列与SEQ ID NO:10、28、46、64、82、100、118、136、154、172或190具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)。
在各种实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50基因组包括，或不包括编码纤维尾的序列，其中所述序列与SEQ ID NO:8、26、44、62、80、98、116、134、152、170或188具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)。
在各种实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50基因组包括，或不包括编码五邻体的序列，其中所述序列与SEQ ID NO:11、29、47、65、83、101、119、137、155、173或191具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)。
在各种实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50基因组包括，或不包括编码六邻体的序列，其中所述序列与SEQ ID NO:12、30、48、66、84、102、120、138、156、174或192具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)。
本公开包括包含纤维的Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体，所述纤维与Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50纤维(例如，根据SEQ ID NO:13、31、49、67、85、103、121、139、157、175或193的纤维)具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)。
本公开包括包含纤维尾的Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体，所述纤维尾与Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50纤维尾(例如，根据SEQ ID NO:18、36、54、72、90、108、126、144、162、180或198的纤维尾，例如，其中纤维尾为包含相对于纤维轴的N端的所有氨基酸的纤维部分)具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)。
本公开包括包含纤维轴的Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体，所述纤维轴与Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50纤维轴(例如，根据SEQ ID NO:14、32、50、68、86、104、122、140、158、176或194的纤维轴)具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)。
本公开包括包含纤维结的Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体，所述纤维结与Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50纤维结(例如，根据SEQ ID NO:15、33、51、69、87、105、123、141、159、177或195的纤维结)具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)。
本公开包括包含五邻体的Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体，所述五邻体与Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50五邻体(例如，根据SEQ ID NO:16、34、52、70、88、106、124、142、160、178，或196的五邻体)具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)。
本公开包括包含六邻体的Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体，所述六邻体与Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50六邻体(例如，根据SEQ ID NO:17、35、53、71、89、107、125、143、161、179或197的六邻体)具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)。
在各种实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体为至少包括与Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50纤维(例如，根据SEQ ID NO:13、31、49、67、85、103、121、139、157、175或193的纤维)具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的纤维的任何腺病毒载体。
在各种实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体为至少包括与Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50纤维尾(例如，根据SEQ ID NO:18、36、54、72、90、108、126、144、162、180或198的纤维尾，例如，其中纤维尾为包括相对于纤维轴的N端的所有氨基酸的纤维部分)具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的纤维尾的任何腺病毒载体。
在各种实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体为至少包括与Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50纤维轴(例如，根据SEQ ID NO:14、32、50、68、86、104、122、140、158、176或194的纤维轴)具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的纤维轴的任何腺病毒载体。
在各种实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体为至少包括与Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50纤维结(例如，根据SEQ ID NO:15、33、51、69、87、105、123、141、159、177或195的纤维结)具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的纤维结的任何腺病毒载体。
在各种实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体为至少包括与Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50五邻体(例如，根据SEQ ID NO:16、34、52、70、88、106、124、142、160、178或196的五邻体)具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的五邻体的任何腺病毒载体。
在各种实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体为至少包括与Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50六邻体(例如，根据SEQ ID NO:17、35、53、71、89、107、125、143、161、179或197的六邻体)具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的六邻体的任何腺病毒载体。
因此，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体可为嵌合腺病毒载体，其至少包括与Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50纤维结具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的纤维结和与不同腺病毒血清型具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的至少一种蛋白或其一部分(例如纤维轴、纤维尾、五邻体，或六邻体)。
Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体可为嵌合腺病毒载体，其至少包括与Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50纤维轴具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的纤维轴和与不同腺病毒血清型具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的至少一种蛋白或其一部分(例如纤维结、纤维尾、五邻体，或六邻体)。
Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体可为嵌合腺病毒载体，其至少包括与Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50纤维尾具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的纤维尾和与不同腺病毒血清型具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的至少一种蛋白或其一部分(例如纤维结、纤维轴、五邻体，或六邻体)。
Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体可为嵌合腺病毒载体，其至少包括与Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50五邻体具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的五邻体和与不同腺病毒血清型具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的至少一种蛋白或其一部分(例如纤维结、纤维轴、纤维尾，或六邻体)。
Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体可为嵌合腺病毒载体，其至少包括与Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50六邻体具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的六邻体和与不同腺病毒血清型具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的至少一种蛋白或其一部分(例如纤维结、纤维轴、纤维尾，或五邻体)。
Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50组分(例如，ITR、包装序列、基因和蛋白)的示例性序列提供于下表中。病毒多肽包括蛋白，所述蛋白为病毒载体和其包括例如纤维、纤维结、纤维轴、纤维尾、五邻体或六邻体的部分或片段的组分。
在各种实施方案中，包括Ad35纤维结的Ad35载体或嵌合Ad载体的Ad35纤维结为突变Ad35纤维结。在特定实施方案中，突变Ad35纤维结为Ad35++突变纤维结(或者在本文中称为Ad35++纤维结)。在各种实施方案中，Ad35++突变纤维结为Ad35纤维结，其突变以便增加对于例如CD46的亲和力达例如25倍以使得Ad35++突变纤维结例如在较低感染复数(MOI)下增加细胞转导效率(Li和Lieber,FEBS Letters,593(24):3623-3648,2019)。在各种实施方案中，Ad35++突变纤维结包括选自以下的至少一个突变：Ile192Val、Asp207Gly(或Glu207Gly某些Ad35序列)、Asn217Asp、Thr226Ala、Thr245Ala、Thr254Pro、Ile256Leu、Ile256Val、Arg259Cys和Arg279His。在各种实施方案中，Ad35++突变纤维结包括以下突变中的每一者：Ile192Val、Asp207Gly(或在某些Ad35序列中，Glu207Gly)、Asn217Asp、Thr226Ala、Thr245Ala、Thr254Pro、Ile256Leu、Ile256Val、Arg259Cys和Arg279His。在各种实施方案中，Ad35纤维的氨基酸编号根据GenBank登录号AP_000601或与其对应的氨基酸序列，例如，其中位置207为Glu或Asp。在各种实施方案中，Ad35纤维具有根据GenBank登录号AP_000601的氨基酸序列。Ad35++纤维结突变的进一步描述发现于Wang 2008J.Virol.82(21):10567-10579中，其以全文引用方式并且关于纤维结来并入本文。本公开包括例如具有突变Ad35纤维结的重组Ad35载体或具有突变Ad35纤维结的Ad5/35载体。
在各种实施方案中，本公开的腺病毒载体或基因组可为公开于WO 2021/003432中的腺病毒载体和/或基因组，所述文献以全文引用方式并且尤其关于腺病毒载体和基因组并入本文。
对应于本文公开的登录号，包括例如如表1-22指示的在本文中称为SEQ ID NO:199、200、201、202、203、204、205、206、207、208和/或209的登录号的各种序列在本文中提供于以下登录序列列表中。本领域技术人员认识到这些序列，包括在以下登录序列列表中公开的序列，可全部地(例如，按照登录号)或部分地(例如，通过提及序列和/或登录号的核苷酸位置和/或核苷酸位置的集合或范围)来提及。
表1：Ad3基因组序列
表2：Ad3氨基酸序列
表3：Ad7基因组序列
表4：Ad7氨基酸序列
表5：Ad11基因组序列
表6：Ad11氨基酸序列
表7：Ad14基因组序列
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表8：Ad14氨基酸序列
表9：Ad16基因组序列
表10：Ad16氨基酸序列
表11：Ad21基因组序列
表12：Ad21氨基酸序列
表13：Ad34基因组序列
表14：Ad34氨基酸序列
表15：Ad37基因组序列
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表16：Ad37氨基酸序列
表17：Ad50基因组序列
表18：Ad50氨基酸序列
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表19：Ad5基因组序列
表20：Ad5氨基酸序列
表21：Ad35基因组序列
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表22：Ad35氨基酸序列
在各种实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体或基因组包括减少和/或消除接受者中的病毒复制的修饰。概括地，存在经工程化以便减少和/或消除接受者中的病毒复制的三个公认“世代”的腺病毒载体和基因组。本公开的腺病毒载体可包括根据这些三个世代中的任一者的载体。
在各种实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50基因组不同于参考Ad序列(例如，感兴趣的血清型的腺病毒的一个或多个标准、代表性、示例性，或野生型序列)，至少因为调节E1基因(E1a和E1b)从Ad基因组中移除(“第一代”载体修饰)。包括E1缺失的第一代Ad载体为E1缺失载体的实例。E1a和E1b为在腺病毒复制周期期间产生的第一转录调节因子。E1缺失减少或消除由E1控制的某些病毒基因的表达，并且E1缺失辅助病毒为复制缺陷性的。因此，第一代Ad载体对于在接受者中复制为有缺陷的。在一些实施方案中，第一代腺病毒载体经工程化以便移除E1和E3基因。参考基因组的保留部分可在序列方面与参考基因组一致或可与参考基因组具有小于100％同一性，例如，至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％、80％，或75％同一性。在没有这些E1(或E1和E3)基因的情况下，腺病毒载体不能独立地复制但是可在表达E1(例如，相同血清型)或足以恢复某些病毒基因的表达的另一种蛋白的哺乳动物细胞株中产生。为了便于说明，当E1缺陷Ad5载体编码Ad5 E4orf6时，辅助载体可在表达Ad5E1的细胞株中增殖。在用于产生腺病毒载体的一示例性细胞类型中，HEK293细胞表达Ad5 E1b55k，其已知与Ad5 E4蛋白ORF6形成复合物。
在各种实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50基因组不同于参考Ad序列，至少因为E1基因(E1a和E1b)和非结构基因E2、E3和/或E4中的一者或多者缺失(“第二代”修饰)。第二代Ad具有比第一代Ad更大有效负载能力并且比第一代病毒更具有复制缺陷性。在一些实施方案中，除了E1/E3移除以外，第二代腺病毒载体经工程化以便移除非结构基因E2和E4，导致增加能力和减少免疫原性。参考基因组的保留部分可在序列方面与参考基因组一致或可与参考基因组具有小于100％同一性，例如，至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％、80％，或75％同一性。
在各种实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50基因组不同于参考Ad序列，至少因为其经工程化以便从Ad基因组中移除所有病毒编码序列，并且仅保留基因组的ITR和基因组的包装序列或其功能片段(“第三代”修饰)。第三代腺病毒载体也可被称为无病毒基因、高能力腺病毒载体，或辅助依赖性腺病毒载体(HdAd)。参考基因组的保留部分可在序列方面与参考基因组一致或可与参考基因组具有小于100％同一性，例如，至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％、80％或75％同一性。
因为第三代Ad基因组不编码病毒产生必不可少的蛋白，所以其为辅助依赖性的：辅助依赖性基因组仅可在其存在于细胞中时才被包封至载体中，所述细胞包括反式提供病毒蛋白的核酸序列。这些辅助依赖性载体也通过比第一和第二代载体更大的能力和减少免疫原性来表征。因为HDAd载体在用作载体时不表达病毒基因，所以在接受者中细胞毒性或干扰素反应的风险减少。
经工程化以便缺少所有病毒编码序列的辅助依赖性腺病毒载体(HDAd)可有效地转导多种细胞类型，并且可在慢性毒性可忽略的情况下介导长期转基因表达。通过缺失病毒编码序列并且仅保留基因组复制(ITR)和包封(ψ)必不可少的顺式作用元件，针对Ad载体的细胞免疫反应得以减少。HDAd载体具有直至允许递送较大有效负载的较大选殖能力。这些有效负载可包括较大治疗基因或甚至多个转基因和较大调节组分以便增强、延长和调节转基因表达。也观察到某些HDAd载体基因组可最有效地包封，当基因组具有至少最小总长度，例如，至少20kb(例如，20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34，或35kb)的最小总长度时，所述长度可包括例如治疗有效负载和/或“填充”序列。当有效负载不利用导致腺病毒基因组具有至少靶长度的核苷酸的数目时，填充序列可用于实现或超过靶长度。本公开包括对于本文提供的载体的有益用途而言，有效包封的最小长度并非必需的，以使得对于本文提供的组合物和方法的用途而言，满足任何靶长度可为有利但是并非必需的。如同其它腺病毒载体，典型HDAd基因组通常保持游离的并且不与宿主基因组整合。
因为HDAd载体不编码产生病毒颗粒所需要的病毒蛋白，所以病毒蛋白必须反式提供，例如，在存在HDAd基因组的细胞中表达和/或通过所述细胞来表达。在一些HDAd载体系统中，一种病毒基因组(辅助基因组)编码复制所需要的所有蛋白(例如，所有结构性病毒蛋白)但是在包装序列中具有条件性缺陷，使得其不太可能在某些载体产生条件下(例如，在减少条件缺陷性包装序列的功能的试剂存在下)包封至载体中。因此，HDAd供体病毒基因组包括(例如，仅包括)AdITR、有效负载(例如，治疗有效负载)和功能包装序列(例如，野生型包装序列或其功能片段)，从而允许将HDAd供体病毒基因组选择性地包封至由辅助载体基因组表达的结构组分所产生的HDAd病毒载体中。换句话说，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50辅助载体可用于产生Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50供体载体。产生HD Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体可包括将含有HDAd载体基因组的质粒和提供结构性和非结构性病毒蛋白的包封缺陷性辅助病毒共转染。辅助病毒基因组可挽救Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50供体载体的增殖并且Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50供体载体可例如大规模产生并且分离。各种方案在本领域中为已知的，例如Palmer等人,2009GeneTherapy Protocols.Methods in Molecular Biology,第433卷.Humana Press；Totowa,NJ:2009.，第33-53页。在一些实施方案中，辅助基因组为E1缺陷的。
在一些HDAd载体系统中，辅助基因组利用重组酶系统(例如，Cre/loxP系统)以便实现条件性包封。在某些此类HDAd载体系统中，辅助基因组可包括包装序列或其功能片段(例如，足够用于包封、为包封所需要，或为将Ad基因组有效包封至衣壳中所需要的包装序列的片段)，其侧接有重组酶(例如，loxP)位点以使得通过重组酶介导(例如，Cre介导)的重组酶位点(例如，loxP位点)之间的位点特异性重组，与对应重组酶(例如，Cre重组酶)的接触将包装序列或其功能片段从辅助基因组上切除。本公开尤其包括Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50辅助载体和基因组，其包括侧接包装序列或其功能片段的两个重组位点，其中两个重组位点为对应于(即，用于，或由其施加作用)同一重组酶的位点。
在各种实施方案中，辅助基因组可包括E1的缺失，例如，其中辅助基因组包括除了E1以外的所有病毒基因，因为E1表达产物可通过生产细胞株的基因组的互补表达来提供。在一些实施方案中，为了防止由于辅助基因组与存在于生产细胞中的HDAd供体基因组之间的同源重组而导致产生有复制能力的Ad(RCA)，“填充”序列可插入E3区域中以便使得任何重组体太大以致于不能包封和/或有效地包封。
为了产生HDAd载体，HDAd供体基因组可递送至表达用于切除辅助载体的条件性包装序列的重组酶的细胞(例如，表达Cre重组酶的293细胞(HEK293))，任选地其中HDAd供体基因组以非病毒载体形式，例如细菌质粒形式来递送至细胞(例如，其中HDAd供体基因组存在于细菌质粒(pHDAd)中和/或通过限制酶消化来释放)。相同细胞可用包括侧接有重组酶位点(例如，loxP位点)的包装序列或其功能片段的辅助基因组来转导。因此，生产细胞可用HDAd供体基因组来转染并且用带有以重组酶位点(例如，loxP位点)来侧接的包装序列或其功能片段的辅助基因组来转导，其中细胞表达对应重组酶位点的重组酶(例如，Cre)以使得包装序列或其功能片段的切除使得辅助病毒基因组对于包封而言为有缺陷的(例如，不可包封)，但是仍然能够提供所有必要反式作用因子以便产生包括HDAd供体基因组的HDAd供体载体。
类似HDAd产生系统已使用FLP(例如，FLPe)/frt位点特异性重组来开发，其中FLP介导的侧接辅助基因组的包装序列或其功能片段的frt位点之间的重组减少或消除表达FLP的生产细胞中的辅助基因组的包封。
包括包含有效负载的供体载体基因组的HDAd载体可从生产细胞分离。HDAd供体载体可通过物理手段从辅助载体中进一步纯化。通常，HDAd病毒载体和HDAd病毒载体配制物中的辅助载体和/或辅助基因组的一些污染可发生并且可耐受。
HDAd3、5、7、11、14、16、21、34、35、37和50供体载体、供体基因组、辅助载体和辅助基因组也例示了本文提供的组合物并且可用于本公开的各种方法中。HDAd3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体或基因组为辅助依赖性Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体或基因组。Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50辅助载体为包括辅助基因组的载体，所述基因组包括有条件地表达(例如，frt位点或loxP位点侧接)的包装序列或其片段并且编码用于产生Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50病毒粒子的所有必要反式作用因子，供体基因组可包封在所述病毒粒子中。
本公开进一步包括HDAd3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50供体载体产生系统，其包括细胞，所述细胞包括HDAd3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50供体基因组和Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50辅助基因组。在某些此类细胞中，通过辅助基因组来编码和表达的病毒蛋白可用于产生HDAd3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50供体载体，HDAd3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50供体基因组包封于所述供体载体中。因此，本公开包括通过培养包括HDAd3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50供体基因组和Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50辅助基因组的细胞来生产HDAd3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50供体载体的方法。在一些实施方案中，细胞编码并且表达重组酶，其对应于侧接Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50辅助载体的包装序列的重组酶直接重复序列。在一些实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50辅助基因组的被侧接包装序列得以切除。
在一些实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50辅助基因组编码所有Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50编码序列。在一些实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50辅助基因组编码且/或表达所有Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50编码序列，除了E1的一个或多个编码序列和/或E3编码序列和/或E4编码序列以外。在各种实施方案中，不编码和/或表达Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50E1基因的辅助基因组不编码和/或表达Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50E4基因。在各种实施方案中，如本领域技术人员认识到，产生HDAd供体载体的组合物和方法的细胞可为表达E1表达产物的细胞。
本公开尤其包括包含Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50ITR(相同血清型的5′Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50ITR和3′ITR)的HDAd3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50供体载体和基因组，例如，其中两个Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50ITR侧接包装序列和有效负载。本公开尤其包括E1或其片段缺失的HDAd3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50供体载体和基因组。本公开尤其包括E3或其片段缺失的HDAd3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体和基因组。
在各种实施方案中，将包装序列或其功能片段从Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50辅助基因组中切除减少载体的增殖达例如至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或100％(例如，减少载体的增殖达具有20％、30％、40％、50％、60％、70％的下限，和60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或100％的上限的百分比)，任选地其中增殖百分比测量为在可比较的条件下，如与完整载体(重组酶位点侧接序列未切除的载体)相比或如与野生型Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体相比，通过切除载体(重组酶位点侧接序列得以切除的载体)的增殖来产生的病毒颗粒的数目。
额外任选的工程设计考量可为工程设计具有一定大小的辅助基因组，所述大小允许通过离心，例如，CsCl超速离心，将辅助载体从HDAd3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50供体载体中分离。一种实现此结果的手段为如与典型Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50基因组相比，增加辅助基因组的大小。具体而言，腺病毒基因组可通过工程化至野生型长度的至少104％来增加。本公开的某些辅助载体可容纳有效负载和/或填充序列。
本公开包括在各种实施方案中，本公开的载体或基因组可包括许多组分，其各自选自单一特定血清型的对应序列，或与所述序列具有至少75％序列同一性(例如，至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)。为了提供说明性实例，所有组分可对应于(例如，与其序列具有至少75％序列同一性)Ad34，除了另外指示的序列(例如有效负载，例如异源有效负载)以外。
在各种实施方案中，本公开的载体为包括Ad5衣壳蛋白的HDAd5/35载体，除了纤维为嵌合纤维以外，因为其包括Ad5纤维尾、Ad35纤维轴和Ad35纤维结(参见例如Shayakhmetov等人2000J.Virol 74(6):2567-2583)，任选地其中将Ad35纤维结突变以便增加对于CD46的亲和力(例如，Ad5/35++)。在特定实施方案中，Ad5/35++载体为具有突变Ad35++纤维结的嵌合Ad5/35载体(参见例如Wang等人2008J.Virol.82(21):10567-79，其以全文引用方式并且尤其关于纤维结突变来并入本文)。在各种实施方案中，Ad35++突变纤维结为Ad35纤维结，其突变以便增加对于例如CD46的亲和力达例如25倍以使得Ad35++突变纤维结例如在较低感染复数(MOI)下增加细胞转导效率(Li和Lieber,FEBS Letters,593(24):3623-3648,2019)。在某些实施方案中，腺病毒载体为所有蛋白为Ad5蛋白的嵌合“F35”载体，除了纤维为嵌合纤维以外，因为其包括Ad5纤维尾、Ad35纤维轴和Ad35纤维结(例如，如描述于Shayakhmetov等人2000J.Virol74(6):2567-2583中)，其中Ad35纤维结为突变Ad35纤维结，其包括导致增加对于CD46的亲和力的突变D207G和T245A(参见例如Wang等人2008J.Virol.82(21):10567-79)，并且任选地其中编码Ad5/35载体的基因组包括E1缺失。
在各种实施方案中，本公开的腺病毒载体或基因组可为公开于WO 2021/003432中的腺病毒载体和/或基因组，其以全文引用方式，并且尤其关于腺病毒载体和基因组来并入本文。
I(C).Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37和50基因治疗载体有效负载
本公开的Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50供体载体和基因组可包括各种异源核酸有效负载，其可包括编码一种或多种表达产物的一个或多个编码序列中的任一者、可操作地连接至编码序列的一个或多个调节序列、一个或多个填充序列和其类似序列。在各种实施方案中，有效负载经工程化以便实现所需结果，例如在宿主细胞或系统中的治疗效果，例如，表达具有治疗意义的蛋白或表达基因编辑系统，例如，CRISPR/Cas系统、碱基编辑系统，或最优编辑系统以便产生具有治疗意义的序列修饰，例如，用于校正核酸损伤。
在一些实施方案中，有效负载可包括基因。基因可不仅包括编码序列，而且包括调节区域例如启动子、增强子、终止区域、基因座控制区域(LCR)、终止和多聚腺苷酸信号元件、剪接信号元件、沉默子、绝缘子等。基因可包括内含子和从表达mRNA转录物中剪接的其它DNA序列，以及由替代剪接位点产生的变体。编码序列还可包括如与参考序列相比的替代同义密码子使用，例如根据特定有机体或靶细胞类型的密码子偏好，如与参考相比，改变的密码子使用。
有效负载可包括单一基因或多个基因。有效负载可包括单一编码序列或多个编码序列。有效负载可包括单一调节序列或多个调节序列。有效负载可包括多个编码序列，其中编码序列的个别表达产物例如如在内核酸酶和向导RNA的情况下，共同地起作用，或例如作为不直接或间接地结合的两个单独蛋白来独立地起作用。如本领域技术人员认识到，不被参考野生型Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50基因组编码的任何有效负载或有效负载组分(例如，有效负载编码的表达产物或调节序列)可在本文中称为异源表达产物。
为免生疑问，本公开包括本文提供的氨基酸和核酸序列的变体。变体包括与本文描述或公开的蛋白和核酸序列具有至少70％序列同一性、80％序列同一性、85％序列、90％序列同一性、95％序列同一性、96％序列同一性、97％序列同一性、98％序列同一性或99％序列同一性的序列，其中变体展现实质上类似或改进生物功能。
I(C)(i).有效负载表达产物
本公开的腺病毒供体载体或腺病毒供体基因组的有效负载可包括编码各种表达产物中的任一者的一个或多个编码序列。示例性表达产物包括蛋白，包括但不限于用于治疗通过如与参考水平相比，生物活性蛋白的较低表达或活性来表征的疾病或疾患的置换疗法蛋白。示例性表达产物包括CRISPR/Cas、碱基编辑器和最优编辑器系统。示例性表达产物包括抗体、CAR和TCR。示例性表达产物包括小RNA。在各种实施方案中，为了递送至供体载体或基因组的靶细胞以便产生规定或目标效果，例如，在规定或目标效果包括通过CRISPR、碱基编辑器，或最优编辑器系统来编辑宿主细胞基因组的某些情况下，将全部或一部分供体载体有效负载整合至宿主细胞基因组中并非必需的。在各种实施方案中，为了递送至供体载体或基因组的靶细胞以便产生规定或目标效果，例如，当在转导靶细胞的子代细胞中需要表达有效负载编码表达产物时，整合全部或一部分供体载体有效负载为必需或较佳的。在各种实施方案中，有效负载可包括例如通过重组或转位来工程化以便整合至宿主细胞基因组中的核酸序列(“整合元件”)。
编码一种或多种治疗蛋白的基因序列可通过合成或重组方法从相关氨基酸序列来容易地制备。在特定实施方案中，编码这些序列中的任一者的基因序列也可在编码序列的5'和/或3'末端处具有一个或多个限制酶位点以便提供编码所述序列的基因序列的简易切除和置换成另一个编码不同序列的基因序列。在特定实施方案中，编码所述序列的基因序列可密码子优化以便在哺乳动物细胞中表达。
治疗基因和/或表达产物的特定实例包括γ球蛋白、因子VIII、γC、JAK3、IL7RA、RAG1、RAG2、DCLRE1C、PRKDC、LIG4、NHEJ1、CD3D、CD3E、CD3Z、CD3G、PTPRC、ZAP70、LCK、AK2、ADA、PNP、WHN、CHD7、ORAI1、STIM1、CORO1A、CIITA、RFXANK、RFX5、RFXAP、RMRP、DKC1、TERT、TINF2、DCLRE1B、SLC46A1、FANC家族基因(例如，FancA、FancB、FancC、FancD1(BRCA2)、FancD2、FancE、FancF、FancG、FancI、FancJ(BRIP1)、FancL、FancM、FancN(PALB2)、FancO(RAD51C)、FancP(SLX4)、FancQ(ERCC4)、FancR(RAD51)、FancS(BRCA1)、FancT(UBE2T)、FancU(XRCC2)、FancV(MAD2L2)和FancW(RFWD3))、可溶性CD40、CTLA、Fas L、抗体(例如，其特异性结合CD4、CD5、CD7、CD52、IL1、IL2、IL6、TNF、P53、PTPN22，或DRB1*1501/DQB1*0602)、特异性存在于自体反应性T细胞上的TCR的抗体、IL4、IL10、IL12、IL13、IL1Ra、sIL1RI、sIL1RII、sTNFRI、sTNFRII、球蛋白家族基因、WAS、phox、肌营养不良蛋白、丙酮酸激酶、CLN3、ABCD1、芳硫酸酯酶A、SFTPB、SFTPC、NLX2.1、ABCA3、GATA1、核糖体蛋白基因、TERT、TERC、DKC1、TINF2、CFTR、LRRK2、PARK2、PARK7、PINK1、SNCA、PSEN1、PSEN2、APP、SOD1、TDP43、FUS、泛醌蛋白2、C9ORF72和本文所述其它治疗基因和/或表达产物。
可选择治疗基因以便提供针对与红细胞和凝血相关的疾病的治疗有效反应。在特定实施方案中，疾病为血红蛋白病样地中海贫血，或镰状细胞病/性状。治疗基因可为例如诱导或增加血红蛋白的产生；诱导或增加β球蛋白、γ球蛋白，或α球蛋白的产生；或增加体内细胞的氧气供应的基因。治疗基因可为例如HBB或CYB5R3。示例性有效治疗可例如增加血球计数、改进血球功能，或增加患者中的细胞的氧合作用。在另一特定实施方案中，疾病为血友病。治疗基因可例如增加凝结/凝血因子VIII或凝结/凝血因子IX的产生、导致产生正常型式的凝结因子VIII或凝结因子IX的基因、减少凝结/凝血因子VIII或凝结/凝血因子IX的抗体的产生的基因，或导致适当形成血栓的基因。示例性治疗基因包括F8和F9。示例性有效治疗可例如增加或诱导凝结/凝血因子VIII和IX的产生；改进凝结/凝血因子VIII和IX的运作，或减少受试者中的凝血时间。
在本公开的各种实施方案中，供体载体编码球蛋白基因，其中由球蛋白基因来编码的球蛋白选自γ球蛋白、β球蛋白和/或α球蛋白。本公开的球蛋白基因可包括例如可操作地连接至编码球蛋白的核酸序列的一个或多个调节序列，例如启动子。如本领域技术人员认识到，γ球蛋白、β球蛋白和/或α球蛋白中的每一者为胎儿和/或成人血红蛋白的组分并且因此适用于本文公开的各种载体中。
在各种实施方案中，增加球蛋白的表达可是指以下中的任何一者或多者：(i)增加细胞或系统中的具有特定序列的球蛋白的量、浓度，或表达(例如，编码核酸的转录或翻译)；(ii)增加细胞或系统中的特定类型的球蛋白的量、浓度，或表达(例如，编码核酸的转录或翻译)(例如，通过本领域技术人员或如本说明书中所阐明来鉴定为γ球蛋白(或替代地β球蛋白或α球蛋白)的所有蛋白的总量)，而不考虑蛋白相对于彼此的序列；和/或(iii)在细胞或系统中表达异源球蛋白，例如，在基因疗法之前，不被宿主细胞编码的球蛋白。
以下引用描述功能球蛋白基因的特定示例性序列。引用1-4涉及α型球蛋白序列并且引用4-12涉及β型球蛋白序列(包括β和γ球蛋白序列)，所述序列以引用形式并入本文：(1)GenBank登录号Z84721(1997年3月19日)；(2)GenBank登录号NM_000517(2000年10月31日)；(3)Hardison等人,J.Mol.Biol.(1991)222(2):233-249；(4)由Augusta,Ga.的SickleCell Anemia Foundation公布的Titus等人的ASyllabus of Human Hemoglobin Variants(1996)(可在globin.cse.psu.edu线上获得)；(5)GenBank登录号J00179(1993年8月26日)或U01317.1；(6)Tagle等人,Genomics(1992)13(3):741-760；(7)Grovsfeld等人,Cell(1987)51(6):975-985；(8)Li等人,Blood(1999)93(7):2208-2216；(9)Gorman等人,J.Biol.Chem.(2000)275(46):35914-35919；(10)Slightom等人,Cell(1980)21(3):627-638；(11)Fritsch等人,Cell(1980)19(4):959-972；(12)Marotta等人,J.Biol.Chem.(1977)252(14):5040-5053。对于编码球蛋白的基因的额外编码和非编码区域，参见例如Marotta等人,Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.19,165-175,1976,Lawn等人,Cell 21(3),647-651,1980，和Sadelain等人,PNAS.；92:6728-6732,1995。在一些实施方案中，球蛋白基因编码G16Dγ球蛋白变体。
血红蛋白亚单位β的示例性氨基酸序列提供于例如NCBI登录号P68871处。β球蛋白的示例性氨基酸序列提供于例如NCBI登录号NP_000509处。
除了治疗基因和/或基因产物以外，转基因也可编码治疗分子，例如检查点抑制试剂、对于一种或多种癌症抗原具有特异性的嵌合抗原受体分子和/或对于一种或多种癌症抗原具有特异性的T细胞受体。
作为另一个实例，可选择治疗基因来提供针对溶酶体储积病症的治疗有效反应。在特定实施方案中，溶酶体储积病症为粘多糖贮积症(MPS)，I型；MPS II或Hunter综合征；MPS III或Sanfilippo综合征；MPS IV或Morquio综合征；MPS V；MPS VI或Maroteaux-Lamy综合征；MPS VII或sly综合征；α甘露糖苷病；β甘露糖苷病；也称为GSDI的I型糖原贮积病、von Gierke病或Tay Sachs；庞贝病；戈谢病；或法布里病。治疗基因可为例如编码或诱导酶的产生，或另外导致溶酶体中的粘多糖的降解的基因。示例性治疗基因包括IDUA或艾杜糖醛酸酶、IDS、GNS、HGSNAT、SGSH、NAGLU、GUSB、GALNS、GLB1、ARSB和HYAL1。溶酶体储积病症的示例性有效遗传疗法可例如编码或诱导产生负责溶酶体中的各种物质的降解的酶；减少、消除、预防，或延迟包括头部(例如，巨头畸型)、肝脏、脾脏、舌头，或声带的各种器官中的肿胀；减少大脑中的流体；减少心瓣异常；预防或扩张变窄气道并且预防相关上呼吸道疾患例如感染和睡眠呼吸中止；减少、消除、预防，或延迟神经元的破坏，和/或相关症状。
作为另一个实例，可选择治疗基因来提供针对过度增殖疾病的治疗有效反应。在特定实施方案中，过度增殖疾病为癌症。治疗基因可为例如肿瘤抑制基因、诱导细胞凋亡的基因、编码酶的基因、编码抗体的基因，或编码激素的基因。示例性治疗基因和基因产物包括(除了在本文中别处列出的那些以外)101F6、123F2(RASSF1)、53BP2、abl、ABLI、ADP、aFGF、APC、ApoAI、ApoAIV、ApoE、ATM、BAI-1、BDNF、Beta*(BLU)、bFGF、BLC1、BLC6、BRCA1、BRCA2、CBFA1、CBL、C-CAM、CNTF、COX-1、CSFIR、CTS-1、胞嘧啶脱氨酶、DBCCR-1、DCC、Dp、DPC-4、E1A、E2F、EBRB2、erb、ERBA、ERBB、ETS1、ETS2、ETV6、Fab、FCC、FGF、FGR、FHIT、fms、FOX、FUS1、FYN、G-CSF、GDAIF、基因21(NPRL2)、基因26(CACNA2D2)、GM-CSF、GMF、gsp、HCR、HIC-1、HRAS、hst、IGF、IL-1、IL-2、IL-3、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-11、ING1、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、IRF-1、JUN、KRAS、LUCA-1(HYAL1)、LUCA-2(HYAL2)、LYN、MADH4、MADR2、MCC、mda7、MDM2、MEN-I、MEN-II、MLL、MMAC1、MYB、MYC、MYCL1、MYCN、neu、NF-1、NF-2、NGF、NOEY1、NOEY2、NRAS、NT3、NT5、OVCA1、p16、p21、p27、p57、p73、p300、PGS、PIM1、PL6、PML、PTEN、raf、Rap1A、ras、Rb、RB1、RET、rks-3、ScFv、scFV ras、SEM A3、SRC、TALI、TCL3、TFPI、血小板反应蛋白、胸苷激酶、TNF、TP53、trk、T-VEC、VEGF、VHL、WT1、WT-1、YES和zac1。示例性有效遗传疗法可抑制或消除肿瘤、导致癌细胞的数目减少、减少肿瘤大小、减缓或消除肿瘤生长，或减轻由肿瘤造成的症状。
作为另一个实例，可选择治疗基因来提供针对感染性疾病的治疗有效反应。在特定实施方案中，感染性疾病为人类免疫缺陷病毒(HIV)。治疗基因可为例如使得免疫细胞对于HIV感染有抵抗力，或使得免疫细胞能够经由免疫重建、编码由免疫细胞表达的蛋白的基因的多态性来有效地中和病毒的基因，不在患者中表达的有利于抗击感染的基因，编码感染物、受体或辅助受体的基因；编码受体或辅助受体的配体的基因；病毒复制必不可少的病毒和细胞基因，其包括；编码核酶的基因、反义RNA、小干扰RNA(siRNA)或阻断某些转录因子的作用的诱饵RNA；编码显性负性病毒蛋白、细胞内抗体、细胞内趋化因子的基因和自杀基因。示例性治疗基因和基因产物包括α2β1；αvβ3；αvβ5；αvβ63；BOB/GPR15；Bonzo/STRL-33/TYMSTR；CCR2；CCR3；CCR5；CCR8；CD4；CD46；CD55；CXCR4；氨肽酶-N；HHV-7；ICAM；ICAM-1；PRR2/HveB；HveA；α-肌营养不良蛋白聚糖；LDLR/α2MR/LRP；PVR；PRR1/HveC；和层粘蛋白受体。用于治疗例如HIV的治疗有效量可增加受试者针对HIV的免疫力，改善与AIDS或HIV相关的症状，或在受试者中诱导针对HIV的先天或适应性免疫反应。针对HIV的免疫反应可包括抗体产生并且导致预防AIDS和/或改善受试者的AIDS或HIV感染的症状，或减少或消除HIV传染力和/或毒力。
I(C)(i)(a).结合域、抗体、CAR和TCR有效负载表达产物
本公开包括有效负载，所述有效负载可包含编码各种结合域中的任一者的序列。编码结合域的序列可编码例如抗体、嵌合抗原受体、TCR，或其它结合多肽。
抗体和抗体片段例示了结合域。术语“抗体”可指包含足以赋予对于特定抗原的特异性结合的一个或多个标准免疫球蛋白序列元件(例如，重链可变域、轻链可变域和/或一个或多个CDR)的多肽。因此，术语抗体包括但不限于人类抗体、非人类抗体、合成和/或工程化抗体、其片段和包含上述物质的剂。抗体可为天然存在的免疫球蛋白(例如，通过对于抗原作出反应的有机体来产生)。合成、非天然存在，或工程化抗体可通过重组工程化、化学合成，或为本领域技术人员已知的其它人工系统或方法来产生。
如在本领域中为熟知的，典型人类免疫球蛋白为大约150kD四聚体剂，其包含两个一致重(H)链多肽(各自约50kD)和两个一致轻(L)链多肽(各自约25kD)，所述多肽彼此缔合以形成通常被称为“Y形”结构的结构。通常，各重链包括重链可变域(VH)和重链恒定域(CH)。重链恒定域包括三个CH域：CH1、CH2和CH3。被称为“开关”的较短区域连接重链可变和恒定区。“铰链”将CH2和CH3域连接至免疫球蛋白的其余部分。每条轻链包括通过另一个“开关”来彼此分隔的轻链可变域(VL)和轻链恒定域(CL)。每个可变域含有三个被称为“互补决定区”的超变环(CDR1、CDR2和CDR3)和四个在某种程度上不变“框架”区(FR1、FR2、FR3和FR4)。在每个VH和VL中，三个CDR和四个FR按以下顺序从氨基末端至羧基末端来布置：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。重和/或轻链的可变区通常应理解为提供可与抗原相互作用的结合部分。恒定域可介导抗体与各种免疫系统细胞(例如，效应细胞和/或介导细胞毒性的细胞)、受体和补体系统的元件的结合。重型和轻链可通过单一二硫键来彼此连接，并且两个其它二硫键将重链铰链区彼此连接，以使得二聚体彼此连接并且形成四聚体。当天然免疫球蛋白折叠时，FR区域形成为所述域提供结构骨架的β片层，并且CDR环区域两个重和轻链带来一起三维空间以使得其产生单一高变抗原结合位点位于尖端Y结构。
在一些实施方案中，抗体为多克隆、单克隆、单特异性或多特异性抗体(包括双特异性抗体)。在一些实施方案中，抗体包括至少一个轻链单体或二聚体、至少一个重链单体或二聚体、至少一个重链-轻链二聚体，或包含两个重链单体和两个轻链单体的四聚体。另外，术语“抗体”可包括(除非另外说明或从上下文清楚)利用抗体结构和/或功能特征的任何在本领域中已知的构建体或形式，包括但不限于胞内抗体、域抗体、抗体模拟物、Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、Fd’片段、Fd片段、分离CDR或其集合、单链抗体、单链Fv(scFv)、二硫化物连接Fv(sdFv)、多肽-Fc融合、单域抗体(例如，鲨鱼单域抗体例如IgNAR或其片段)、骆驼抗体、骆驼化抗体、掩蔽抗体(例如，/>)、亲合体、抗独特型(抗Id)抗体(包括例如抗-抗Id抗体)、Small Modular ImmunoPharmaceuticals(“SMIPsTM”)、单链或串列双功能抗体/>VHH、/>小分子抗体、/>锚蛋白重复蛋白或/>DART、TCR样抗体,、微生物蛋白、和/>CAR、工程化TCR以及以上任一者的抗原结合片段。
在各种实施方案中，抗体包括由本领域技术人员识别为互补决定区(CDR)或可变域的一个或多个结构元件。在一些实施方案中，抗体可为共价修饰(“偶联”)抗体(例如，包括多肽的抗体，所述多肽包含足以赋予对于特定抗原的特异性结合的一个或多个标准免疫球蛋白序列元件，其中多肽与治疗剂、可检测部分、另一种多肽、聚糖，或聚乙二醇分子中的一者或多者共价连接)。在一些实施方案中，抗体序列元件为人类化、灵长类化、嵌合等，如在本领域中已知。
包含重链恒定域的抗体可为但不限于基于重链恒定域氨基酸序列(例如，阿尔法(α)、德尔塔(δ)、伊普西隆(ε)、伽玛(γ)和缪(μ))的任何已知类别的抗体，包括但不限于IgA、分泌IgA、IgG、IgE和IgM。IgG子类也是本领域技术人员熟知的并且包括但不限于人类IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同型”是指由重链恒定区基因来编码的Ab类别或子类(例如，IgM或IgG1)。如本文使用，“轻链”可为基于轻链恒定域的氨基酸序列的独特类型，例如，卡巴(κ)或兰姆达(λ)。在一些实施方案中，抗体具有小鼠、兔、灵长类动物，或人类免疫球蛋白特有的恒定区序列。天然产生的免疫球蛋白通常在CH2域上糖化。如在本领域中已知，Fc区域对于Fc受体的亲和力和/或其它结合特性可经由糖化或其它修饰来调节。在一些实施方案中，抗体可缺少在其自然产生的情况下所具有的共价修饰(例如，聚糖的连接)。在一些实施方案中，根据本发明来产生和/或利用的抗体包括糖化Fc域，包括具有经修饰或工程化此糖化的Fc域。
术语“抗体片段”可是指如本文描述的抗体或抗体剂的部分，并且通常是指包括抗原结合部分或其可变区的部分。抗体片段可通过任何手段产生。例如，在一些实施方案中，抗体片段可通过完整抗体或抗体剂的分割来酶促或化学产生。或者，在一些实施方案中，抗体片段可重组产生(即，通过表达工程化核酸序列)。在一些实施方案中，抗体片段可全部或部分合成产生。在一些实施方案中，抗体片段(尤其抗原结合抗体片段)可具有至少约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或更多个氨基酸的长度，在一些实施方案中至少约200个氨基酸。
在一些情况下，结合域衍生自其最终用于其中的相同物种为有益的。例如，为了在人类中使用，抗原结合域包括人类抗体、人类化抗体，或其片段或工程化形式可为有益的。与非人类抗体相比，人类来源的抗体或人类化抗体在人类中具有降低或没有免疫原性并且具有较低数目的非免疫原性抗原决定基。通常选择抗体和其工程化片段以便在人类受试者中具有减少水平或没有抗原性。
在各种实施方案中，有效负载可编码结合剂，其为特异性结合免疫检查点蛋白的检查点抑制剂例如抗体。许多免疫检查点抑制剂是已知的。免疫检查点抑制剂可包括肽、抗体、核酸分子和小分子。免疫检查点的实例包括PD-1、PD-L1、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)和T细胞免疫球蛋白和含有粘蛋白域的分子3(TIM-3)。
本公开进一步包括结合CD4、CD5、CD7、CD52等的抗体和其它结合域；抗体；IL1、IL2、IL6的抗体；特异性存在于自体反应性T细胞上的TCR的抗体；IL4；IL10；IL12；IL13；IL1Ra；sIL1RI；sIL1RII；TNF的抗体；ABCA3；ABCD1；ADA；AK2；APP；精氨酸酶；芳硫酸酯酶A；A1AT；CD3D；CD3E；CD3G；CD3Z；CFTR；CHD7；嵌合抗原受体(CAR)；CIITA；CLN3；补体因子，CORO1A；CTLA；C1抑制剂；C9ORF72；DCLRE1B；DCLRE1C；诱饵受体；DKC1；DRB1*1501/DQB1*0602；肌营养不良蛋白；酶；因子VIII，FANC家族基因(FancA、FancB、FancC、FancD1(BRCA2)、FancD2、FancE、FancF、FancG、FancI、FancJ(BRIP1)、FancL、FancM、FancN(PALB2)、FancO(RAD51C)、FancP(SLX4)、FancQ(ERCC4)、FancR(RAD51)、FancS(BRCA1)、FancT(UBE2T)、FancU(XRCC2)、FancV(MAD2L2)和FancW(RFWD3))；Fas L；FUS；GATA1；球蛋白家族基因(即，γ球蛋白)；F8；谷酰胺酶；HBA1；HBA2；HBB；IL7RA；JAK3；LCK；LIG4；LRRK2；NHEJ1；NLX2.1；中和抗体；ORAI1；PARK2；PARK7；phox；PINK1；PNP；PRKDC；PSEN1；PSEN2；PTPN22；PTPRC；P53；丙酮酸激酶；RAG1；RAG2；RFXANK；RFXAP；RFX5；RMRP；核糖体蛋白基因；SFTPB；SFTPC；SOD1；可溶性CD40；STIM1；sTNFRI；sTNFRII；SLC46A1；SNCA；TDP43；TERT；TERC；TINF2；泛醌蛋白2；WAS；WHN；ZAP70；γC；和本文所述其它治疗基因。
特定类型的造血细胞(例如，T细胞)可工程化以便编码和/或表达嵌合抗原受体(CAR)构建体。CAR可包括可导致细胞识别并且杀伤靶细胞例如癌细胞的多个不同子组分。子组分至少包括细胞外组分和细胞内组分。
细胞外CAR组分可包括结合域，其特异性结合优先存在于不当细胞的表面上的标志物。当结合域结合这些标志物时，细胞内组分向导细胞破坏所结合的癌细胞。结合域通常为衍生自单克隆抗体(mAb)的单链可变片段(scFv)，但是其可基于包含抗体样抗原结合位点的其它形式。
基于包含效应域，细胞内CAR组分提供活化信号。第一代CAR利用CD3ζ的细胞质区域作为效应域。第二代CAR利用CD3ζ以及分化抗原簇28(CD28)或4-1BB(CD137)，而第三代CAR在细胞内效应域中利用CD3ζ以及CD28和401BB。
CAR的细胞内或其它细胞质信号转导组分负责活化其中表达CAR的细胞。因此术语“细胞内信号转导组分”或“细胞内组分”意图包括足以转导活化信号的细胞内域的任何部分。所表达CAR的细胞内组分可包括效应域。效应域为融合蛋白或受体的细胞内部分，其在收到合适信号时，可直接或间接地促进细胞中的生物或生理反应。在某些实施方案中，效应域为在结合时接收信号的蛋白或蛋白复合物的部分，或其直接结合至靶分子，从而触发来自效应域的信号。当效应域含有一个或多个信号转导域或基序，例如免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)时，其可直接促进细胞反应。在其它实施方案中，效应域通过与一种或多种直接促进细胞反应的其它蛋白，例如共刺激域缔合来间接地促进细胞反应。
在结合至由癌细胞表达的细胞标志物后，效应域可提供经修饰细胞的至少一个功能的活化。经修饰细胞的活化可包括分化、增殖和/或活化或其它效应功能中的一者或多者。在特定实施方案中，效应域可包括包含T细胞受体和共刺激域的细胞内信号转导组分，所述共刺激域可包括来自辅助受体或共刺激分子的细胞质序列。
效应域可包括一个、两个、三个或更多个受体信号转导域、细胞内信号转导组分(例如，细胞质信号转导序列)、共刺激域，或其组合。示例性效应域包括选自以下的信号转导和刺激域：4-1BB(CD137)、CARD11、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ、CD27、CD28、CD79A、CD79B、DAP10、FcRα、FcRβ(FcεR1b)、FcRγ、Fyn、HVEM(LIGHTR)、ICOS、LAG3、LAT、Lck、LRP、NKG2D、NOTCH1、pTα、PTCH2、OX40、ROR2、Ryk、SLAMF1、Slp76、TCRα、TCRβ、TRIM、Wnt、Zap70或其任何组合。在特定实施方案中，示例性效应域包括选自以下的信号转导和共刺激域：CD86、FcγRIIa、DAP12、CD30、CD40、PD-1、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、与CD83特异性结合的配体，CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、CD127、CD160、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、GADS、PAG/Cbp、NKp44、NKp30或NKp46。
以刺激方式来起作用的细胞内信号转导组分序列可包括ITAM。包含一级细胞质信号转导序列的ITAM的实例包括衍生自以下的那些：CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ、CD5、CD22、CD66d、CD79a、CD79b和共同FcRγ(FCER1G)、FcγRlla、FcRβ(FcεRib)、DAP10和DAP12。在特定实施方案中，CD3ζ的变体保留至少一个、两个、三个，或所有ITAM区域。
在特定实施方案中，效应域包括与细胞质信号转导蛋白缔合的细胞质部分，其中细胞质信号转导蛋白为淋巴细胞受体或其信号转导域、包括多个ITAM的蛋白、共刺激域，或其任何组合。
细胞内信号转导组分的额外实例包括CD3ζ链的细胞质序列，和/或协同起作用以便在结合域接合之后开始信号转导的辅助受体。
共刺激域为其活化可为细胞标志物结合的有效淋巴细胞反应所需要的域。一些分子可互换地作为细胞内信号转导组分或共刺激域。共刺激域的实例包括CD27、CD28、4-1BB(CD 137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3和与CD83特异性结合的配体。例如，CD27共刺激证明在体外增强人类CART细胞的扩增、效应功能和存活，并且在体内增强人类T细胞持久性和抗癌活性(Song等人Blood.2012；119(3):696-706)。这些共刺激域分子的进一步实例包括CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD160、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11lc、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、NKG2D、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp和CD19a。
在特定实施方案中，细胞内信号转导组分的氨基酸序列包括CD3ζ的变体和4-1BB细胞内信号转导组分的部分。
在特定实施方案中，细胞内信号转导组分包括(i)CD3ζ的信号转导域的全部或部分、(ii)4-1BB的信号转导域的全部或部分，或(iii)CD3ζ和4-1BB的信号转导域的全部或部分。
细胞内组分还可包括以下蛋白中的一者或多者：Wnt信号转导途径(例如，LRP、Ryk，或ROR2)、NOTCH信号转导途径(例如，NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3，或NOTCH4)、Hedgehog信号转导途径(例如，PTCH或SMO)、受体酪氨酸激酶(RTK)(例如，表皮生长因子(EGF)受体家族、纤维母细胞生长因子(FGF)受体家族、肝细胞生长因子(HGF)受体家族、胰岛素受体(IR)家族、血小板衍生生长因子(PDGF)受体家族、血管内皮生长因子(VEGF)受体家族、原肌球蛋白受体激酶(Trk)受体家族、蝶素(Eph)受体家族、AXL受体家族、白血球酪氨酸激酶(LTK)受体家族、具有免疫球蛋白样和EGF样域的酪氨酸激酶1(TIE)受体家族、受体酪氨酸激酶样孤儿(ROR)受体家族、盘状结构域(DDR)受体家族、转染重排(RET)受体家族、酪氨酸蛋白激酶样(PTK7)受体家族、与受体酪氨酸激酶(RYK)相关受体家族，或肌肉特异性激酶(MuSK)受体家族)；G蛋白偶合受体，GPCR(Frizzled或Smoothened)；丝氨酸/苏氨酸激酶受体(BMPR或TGFR)；或细胞因子受体(IL1R、IL2R、IL7R，或IL15R)。
CAR通常还包括在分子内用于各种目的的一个或多个接头序列。例如，跨膜域可用于将CAR的细胞外组分连接至细胞内组分。在结合域的膜近侧的通常被称为间隔区的柔性接头序列可用于在结合域与细胞膜之间产生额外距离。基于与膜的接近性，这可能有益于减少结合的空间位阻。用于此目的的常见间隔区为IgG4接头。视靶向细胞标志物而定，可使用更紧凑间隔物或更长间隔物。其它可能CAR子组分在本文中别处更详细地描述。CAR的组分现在额外详细地描述如下：(a)结合域；(b)细胞内信号转导组分；(c)接头；(d)跨膜域；(e)结氨基酸；和(f)包括标签盒的控制特征。
CAR分子内的跨膜域通常用于经由细胞膜来连接细胞外组分和细胞内组分。跨膜域可将所表达分子锚定于经修饰细胞的膜中。
跨膜域可衍生自天然和/或合成来源。当来源为天然时，跨膜域可衍生自任何膜结合或跨膜蛋白。跨膜域可至少包括以下各者的跨膜区：T细胞受体的α、β或ζ链，CD28、CD27，CD3ε，CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22；CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137和CD154。在特定实施方案中，跨膜域可至少包括以下各者的跨膜区，例如，KIRDS2、OX40、CD2、CD27、LFA-1(CD 11a、CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD40、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD160、CD19、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Ra、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、ITGB7、TNFR2、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKG2D或NKG2C。在特定实施方案中，也可使用各种人类铰链，包括人类Ig(免疫球蛋白)铰链(例如，IgG4铰链、IgD铰链)、GS接头(例如，本文描述的GS接头)、KIR2DS2铰链或CD8a铰链。
TCR是指天然存在的T细胞受体。本公开的有效负载可编码TCR或CAR/TCR并合体，其包括TCR的元件和CAR的元件。例如，CAR/TCR并合体可具有天然存在的TCR结合域与TCR结合域不天然地与其缔合的效应域。CAR/TCR并合体可具有突变TCR结合域和ITAM信号转导域。CAR/TCR并合体可具有天然存在的TCR，其具有所插入的非天然存在间隔区或跨膜域。
I(C)(i)(b).基因编辑系统和组分
在各种实施方案中，本公开的有效负载编码基因编辑系统的至少一个组分，或所有组分。本公开的基因编辑系统包括CRISPR系统、碱基编辑和最优编辑系统。概括地，基因编辑系统可包括多个组分，包括选自CRISPR相关RNA向导内核酸酶、碱基编辑酶和最优编辑酶的基因编辑酶：和至少一个gRNA。因此，本公开的基因编辑系统可包括(i)在CRISPR系统的情况下，作为CRISPR相关RNA向导内核酸酶的CRISPR酶和至少一个向导RNA(gRNA)，(ii)在碱基编辑系统的情况下，碱基编辑酶和至少一个gRNA，或(iii)在最优编辑系统的情况下和至少一个最优编辑gRNA。编码如本文公开的基因编辑系统的核苷酸序列包含在许多有限容量载体系统中通常太大，但是腺病毒载体的较大容量允许将这些序列包含在本公开的腺病毒载体和基因组中。具有编码本公开的基因编辑系统或组分的有效负载的腺病毒载体和基因组的额外优势为腺病毒基因组不天然地整合至宿主细胞基因组中，促进基因编辑系统和组分的瞬时表达，例如对于避免免疫原性和/或遗传毒性而言，其可能是合意的。
在其它实施方案中，基因编辑系统可包括工程化锌指核酸酶(ZFN)。例如，ZFN为由融合至FokI限制酶的裂解域的经设计锌指蛋白(ZFP)组成的人工内核酸酶。通过开发具有新序列特异性的ZFP，ZFN可重新设计以便裂解新目标。对于基因组工程化，将ZFN靶向输送以便裂解选择基因组序列。由ZFN诱导的裂解事件引起细胞修复过程，转而介导目标基因座的有效修饰。如果ZFN诱导的裂解事件经由非同源末端连接来解决，则此可导致较小缺失或插入，从而实际上导致基因剔除。如果在研究者提供的供体存在下，断裂经由基于同源性的过程来解决，则通常在不选择的情况下，将较小变化或整个转基因可转移至染色体中；其可分别被称为‘基因校正’和‘基因添加’。
在一些实施方案中，基因编辑系统(例如，CRISPR系统、碱基编辑系统，或最优编辑系统)经工程化以便修饰编码γ球蛋白的核酸序列，例如增加γ球蛋白的表达。血红蛋白的主要胎儿形式，血红蛋白F(HbF)通过将γ球蛋白多肽亚单位与α球蛋白多肽亚单位配对来形成。人类胎儿γ球蛋白基因(HBG1和HBG2；通过进化重复产生的两个高度同源基因)通常在出生时缄默，同时成人β球蛋白基因表达(HBB和HBD)的表达增加。导致或允许胎儿γ球蛋白在整个生命中持久表达的突变可改善β球蛋白缺陷的表型。因此，再活化胎儿γ球蛋白基因可为治疗有益的，尤其在具有β球蛋白缺陷的受试者中。导致γ球蛋白的表达增加的各种突变在本领域中为已知的(参见例如Wienert,Trends in Genetics 34(12):927-940,2018，以全文引用方式并且关于增加γ球蛋白的表达的突变来并入本文)。某些此类突变存在于HBG1启动子或HBG2启动子中。
在各种实施方案中，被设计来增加γ球蛋白的表达的基因编辑系统包括HBG1/2启动子靶向gRNA，其被设计来通过BCL11A抑制蛋白结合位点的修饰和/或钝化来增加编码γ球蛋白的表达。在各种实施方案中，被设计来增加γ球蛋白的表达的基因编辑系统包括bcl11a靶向gRNA，其被设计来通过红细胞bcl11a增强剂的修饰和/或钝化以便减少红细胞中的BCL11A抑制蛋白表达来增加γ球蛋白的表达。在各种实施方案中，被设计来增加γ球蛋白的表达的基因编辑系统包括被靶向输送以便在编码BCL11A的基因中引起功能丧失突变的gRNA。
I(C)(i)(b)(1).CRISPR有效负载表达产物
本公开尤其包括CRISPR编辑剂和系统，和编码所述物质的核酸，例如，其中核酸存在于腺病毒载体或基因组中。CRISPR编辑系统可包括CRISPR编辑酶和/或至少一个gRNA作为其组分。CRISPR(规律成簇间隔短回文重复)/Cas(CRISPR相关蛋白)核酸酶系统为用于基于细菌系统的遗传工程的工程化核酸酶系统。其部分地基于许多细菌和古细菌的适应性免疫反应。当病毒或质粒侵入细菌时，入侵者的DNA的区段通过细菌的“免疫”反应来转化成CRISPR RNA(crRNA)。然后，经由部分互补区域，crRNA与被称为tracrRNA的另一种类型的RNA缔合以便将Cas核酸酶引导至被称为“原型间隔物”的目标DNA中的与crRNA同源的区域。Cas核酸酶将DNA裂解以便在双链断裂处、在通过crRNA转录物内包含的20核苷酸互补链序列来指定的位点处产生平端。在一些情况下，Cas核酸酶需要crRNA和tracrRNA两者用于位点特异性DNA识别和裂解。
向导RNA(gRNA)为可靶向CRISPR编辑的元件的实例。在其最简单形式下，gRNA提供基于互补性(例如，crRNA)来靶向基因组内的位点的序列。然而，如以下解释，gRNA还可包括额外组分。例如，在特定实施方案中，gRNA可包括靶向序列(例如，crRNA)和将靶向序列连接至切割元件的组分。此连接组分可为tracrRNA。在特定实施方案中，包括crRNA和tracrRNA的gRNA可表达为被称为单一gRNA(sgRNA)的单一分子。gRNA也可经由其它机制例如经由纳米粒子或经由双用途或多用途分子的表达或构建来连接至切割元件。本领域技术人员认识到可用于例如在本公开的腺病毒供体载体或基因组的宿主细胞中产生选择核酸序列校正或修饰的gRNA或其它靶向元件可例如基于可获得序列信息来容易地设计和实行。
在特定实施方案中，靶向元件(例如，gRNA)可包括一个或多个修饰(例如，碱基修饰、主链修饰)，以便提供具有新或增强特征(例如，改进稳定性)的核酸。经修饰主链可包括保留主链中的磷原子的那些和不具有主链中的磷原子的那些。含有磷原子的合适经修饰主链可包括例如硫代磷酸酯、手性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨基烷基磷酸三酯、甲基和其它烷基膦酸酯例如3'-亚烷基膦酸酯、5'-亚烷基膦酸酯、手性膦酸酯、次膦酸酯、氨基磷酸酯包括3'-氨基氨基磷酸酯和氨基烷基氨基磷酸酯、二氨基磷酸酯、硫代氨基磷酸酯、硫代烷基膦酸酯、硫代烷基磷酸三酯、硒磷酸酯，和具有常态3'-5'键、2'-5'连接类似物的硼磷酸酯，和具有反向极性的那些，其中一个或多个核苷酸间键为3'至3'、5'至5'或2'至2'键。具有反向极性的合适靶向元件可在最接近3'的核苷酸间键处包括单一3'至3'键(即，核碱基失去或具有羟基代替其的单一反向核苷残基)。也可包含各种盐(例如，氯化钾或氯化钠)、混合盐和游离酸形式。
切割元件的实例包括核酸酶。CRISPR-Cas基因座具有超过50个基因家族并且没有严格地通用基因，指示基因座架构的快速演化和极端多样性。示例性Cas核酸酶包括Cas1、Cas1B、Cas2、Cas3、Cas4、Cas5、Cas6、Cas7、Cas8、Cas9(也称为Csn1或Csx12；包括例如spCas9、dCas9、nCas9和Cas9-SpRY)、Cas10、Cas12(例如Cas12a(例如LbCas12a、AsCas12a、FnCas12a、MB3Cas12a、Cas12a-M11、Cas12a-M13(例如Cas12a-M13-1)、Cas12a-M26(例如Cas12a-M26-1)、Cas12a-M28(例如Cas12a-M28-1)、Cas12a-M29(例如Cas12a-M29-1)、Cas12a-M30(例如Cas12a-M30-1)、Cas12a-M31(例如Cas12a-M31-1)、Cas12a-M32(例如Cas12a-M32-1)、Cas12a-M57、Cas12a-M58、Cas12a-M59、Cas12a-M60(例如Cas12a-M60-9)、Cas12a-M61，或Cas12a-M62)、Cas12b、Cas12c、Cas12g、Cas12h，或Cas12i)、Cas-Phi、CasX、CasY、Cpf1、C2c3、C2c2、C2c1、Csy1、Csy2、Csy3、Cse1、Cse2、Csc1、Csc2、Csa5、Csn2、Csm2、Csm3、Csm4、Csm5、Csm6、Cmr1、Cmr3、Cmr4、Cmr5、Cmr6、Cpf1、Csb1、Csb2、Csb3、Csx17、Csx14、Csx10O、Csx16、CsaX、Csx3、Csx1、Csx15、Csf1、Csf2、Csf3、Csf4和其变体。
存在三种主要类型的Cas核酸酶(I型、II型和III型)，和10种亚型，包括5种I型、3种II型和2种III型蛋白(参见例如Hochstrasser和Doudna,Trends Biochem Sci,2015:40(l):58-66)。II型Cas核酸酶包括Casl、Cas2、Csn2和Cas9。这些Cas核酸酶为本领域技术人员已知的。例如，化脓性链球菌野生型Cas9多肽的氨基酸序列阐明于例如NCBI登录号NP_269215中，并且嗜热链球菌野生型Cas9多肽的氨基酸序列阐明于例如NCBI登录号WP_011681470中。
在特定实施方案中，Cas9是指RNA向导的双链DNA结合核酸酶蛋白或切口酶蛋白。野生型Cas9核酸酶具有切割不同DNA链的两个功能域，例如，RuvC和HNH。当两个功能域具有活性时，Cas9可在基因组DNA(目标DNA)中诱导双链断裂。在一些实施方案中，Cas9酶包括衍生自例如以下细菌的Cas9蛋白的一个或多个催化域：棒状杆菌(Corynebacter)、萨特氏菌(Sutterella)、军团菌(Legionella)、密螺旋体(Treponema)、产线菌(Filifactor)、真细菌(Eubacterium)、链球菌(Streptococcus)、乳杆菌(Lactobacillus)、支原体(Mycoplasma)、拟杆菌属(Bacteroides)、弗维菌属(Flaviivola)、黄质菌属(Flavobacterium)、球形螺旋菌(Sphaerochaeta)、固氮螺菌(Azospirillum)、葡萄糖醋杆菌(Gluconacetobacter)、奈瑟氏菌(Neisseria)、罗氏菌(Roseburia)、小杆菌(Parvibaculum)、葡萄球菌(Staphylococcus)、硝酸盐还原菌(Nitratifractor)和弯曲杆菌(Campylobacter)。在一些实施方案中，Cas9为融合蛋白，例如两个催化域衍生自不同细菌物种。
在一些实施方案中，crRNA和tracrRNA可组合成被称为单一gRNA(sgRNA)的一个分子。在此工程化方法中，sgRNA向导Cas以便靶向任何所需序列(参见例如Jinek等人,Science 337:816-821,2012；Jinek等人,eLife 2:e00471,2013；Segal,eLife 2:e00563,2013)。因此，CRISPR/Cas系统可工程化以便在细胞的基因组中，在所需目标处产生双链断裂，并且控制细胞的内源性机制以便通过HDR，或NHEJ来修复所诱导的断裂。本文所述的特定实施方案利用同源性臂来促进所定义整合位点处的HDR。
在各种实施方案中，Cas9核酸酶的变体包括单一非活性催化域，例如RuvC”或HNH”酶或切口酶。Cas9切口酶仅具有一个活性功能域并且在一些实施方案中，仅切割目标DNA的一个链，由此产生单链断裂或切口。在一些实施方案中，具有至少D10A突变的突变Cas9核酸酶为Cas9切口酶。在其它实施方案中，具有至少H840A突变的突变Cas9核酸酶为Cas9切口酶。存在于Cas9切口酶中的突变的其它实例包括N854A和N863A。如果使用靶向相反DNA链的至少两个DNA靶向RNA，则使用Cas9切口酶来引入双链断裂。双重切口诱导的双链断裂通过HDR或NHEJ来修复。此基因编辑策略通常青睐HDR并且减少脱靶DNA位点处的插入缺失突变频率。在一些实施方案中，Cas9核酸酶或切口酶针对靶细胞或靶有机体来密码子优化。
I(C)(i)(b)(2).碱基编辑器有效负载表达产物
本公开尤其包括碱基编辑剂和系统，和编码所述物质的核酸，例如，其中核酸存在于腺病毒载体或基因组中。碱基编辑系统可包括碱基编辑酶和/或至少一个gRNA作为其组分。碱基编辑系统可利用脱氨酶(例如，碱基编辑系统)来编辑核酸目标。在某些特定实施方案中，本公开的碱基编辑剂和/或碱基编辑系统存在于Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50腺病毒载体中。
脱氨基是从分子例如核苷酸核酸中移除氨基。核苷酸的脱氨基可导致核酸序列变化，并且至少出于此原因，脱氨酶可用于编辑。脱氨基腺苷(A)产生肌苷(I)，其与DNA中的鸟苷具有相同碱基配对偏好并且因此通过细胞复制机制识别为鸟苷，从而导致A-T至G-C转变。胞嘧啶(C)的脱氨基产生尿苷(U)，其通过细胞复制机制识别为胸腺嘧啶，从而导致C-G至T-A转变。共同地，胞嘧啶和腺苷脱氨基可用于导致A至G、T至C、C至T，或G至A的转变。其它脱氨酶活性也是已知的。例如，5-甲基胞嘧啶的脱氨基产生胸腺嘧啶并且鸟苷的脱氨基产生黄嘌呤，然而黄嘌呤，如同鸟苷，与胞嘧啶配对。使胞嘧啶脱脱氨基的脱氨酶可被称为胞嘧啶脱氨酶。使腺苷脱脱氨基的脱氨酶可被称为腺苷脱氨酶。
在特定实施方案中，碱基编辑酶包括胞苷脱氨酶域或腺嘌呤脱氨酶域。某些实施方案利用胞苷脱氨酶域作为核碱基脱氨酶。特定实施方案利用腺嘌呤脱氨酶域作为核碱基脱氨酶。
胞嘧啶脱氨酶(CBE)的实例包括APOBEC1、APOBEC3A、APOBEC3G、CDA1和AID。APOBEC1尤其接受单链(ss)DNA作为底物但是不能作用于双链(ds)DNA。
对于腺苷碱基编辑器(ABE)而言，可作用于DNA以便进行腺嘌呤碱基编辑的示例性腺苷脱氨酶包括突变TadA腺苷脱氨酶(TadA*)，其接受DNA作为其底物。大肠杆菌TadA通常充当同二聚体来使转移RNA(tRNA)中的腺苷脱脱氨基。TadA*脱氨酶催化目标‘A’转化成‘I’(肌苷)，其通过细胞聚合酶作为‘G’来处理。随后，原始基因组A-T碱基对可转化成G-C对。因为细胞肌苷切除修复不如尿嘧啶切除一般活跃，所以ABE不需要任何额外抑制蛋白，如在CBE中的UGI。在一些实施方案中，ABE可包括三个组分中的一个或多个，或全部，所述组分包括可在碱基编辑期间发挥结构性作用的野生型大肠杆菌tRNA特异性腺苷脱氨酶(TadA)单体、催化去氧腺苷脱氨基的TadA*突变TadA单体，和/或Cas切口酶例如Cas9(D10A)。在某些实施方案中，存在定位于TadA与TadA*之间的接头，并且在某些实施方案中存在定位于TadA*与Cas切口酶之间的接头。在各种实施方案中，一或两个接头包括至少6个氨基酸，例如，至少5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45或50个氨基酸(例如，具有5、6、7、8、9、10，或15个氨基酸的下限和20、25、30、35、40、45或50个氨基酸的上限)。在各种实施方案中，一或两个接头包括32个氨基酸。在一些实施方案中，一或两个接头具有根据(SGGS)2-XTEN-(SGGS)2(SEQ ID NO:213)的序列或另外为本领域技术人员已知的序列。
在各种实施方案中，编辑系统包括与DNA结合域例如催化受损核酸酶域相关的脱氨酶。在各种实施方案中，DNA结合域可将脱氨酶定位至目标核酸，其中一个或多个核苷酸通过脱氨酶来脱氨基化。催化受损核酸酶域为多肽域，其具有从参考核酸酶域序列工程化的氨基酸序列但是如与参考(例如，野生型和/或完全功能核酸酶)相比，具有减少的导致双链断裂(DSB)的能力或不具有导致双链断裂的能力。如本文提及，切口酶是指催化受损核酸酶域，在与双链核酸底物接触，其裂解双链核酸的一个链(例如，靶链)但是不裂解双链核酸的两个链。在各种实施方案中，在至少70％的接触双链核酸底物(例如，至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的双链核酸底物)中，切口酶在与双链核酸底物接触后，裂解双链核酸的一个链但是不裂解双链核酸的两个链。
碱基编辑系统例示了包括脱氨酶的编辑系统。碱基编辑酶包括融合至DNA结合域的脱氨酶，所述域为催化受损核酸酶域(例如，切口酶，例如，将单一链，例如，未编辑链切口的切口酶)。碱基编辑酶的DNA结合域可为RNA向导的DNA结合域，因为RNA向导可将DNA结合域导向至靶核酸序列。碱基编辑酶的催化受损核酸酶域可结合核酸并且可将脱氨酶定位至靶核酸。
CRISPR系统的任何核酸酶可工程化以便产生催化受损核酸酶域(例如，切口酶)并且用于碱基编辑酶或系统内。示例性Cas核酸酶包括Cas1、Cas1B、Cas2、Cas3、Cas4、Cas5、Cas6、Cas7、Cas8、Cas9(也称为Csn1或Csx12；包括例如spCas9、dCas9、nCas9和Cas9-SpRY)、Cas10、Cas12(例如Cas12a(例如LbCas12a、AsCas12a、FnCas12a、MB3Cas12a、Cas12a-M11、Cas12a-M13(例如Cas12a-M13-1)、Cas12a-M26(例如Cas12a-M26-1)、Cas12a-M28(例如Cas12a-M28-1)、Cas12a-M29(例如Cas12a-M29-1)、Cas12a-M30(例如Cas12a-M30-1)、Cas12a-M31(例如Cas12a-M31-1)、Cas12a-M32(例如Cas12a-M32-1)、Cas12a-M57、Cas12a-M58、Cas12a-M59、Cas12a-M60(例如Cas12a-M60-9)、Cas12a-M61，或Cas12a-M62)、Cas12b、Cas12c、Cas12g、Cas12h，或Cas12i)、Cas-Phi、CasX、C2c3、C2c2、C2c1、Csy1、Csy2、Csy3、Cse1、Cse2、Csc1、Csc2、Csa5、Csn2、Csm2、Csm3、Csm4、Csm5、Csm6、Cmr1、Cmr3、Cmr4、Cmr5、Cmr6、Cpf1、Csb1、Csb2、Csb3、Csx17、Csx14、Csx10、Csx16、CsaX、Csx3、Csx1、Csx15、Csf1、Csf2、Csf3、Csf4和其变体。Cas核酸酶的许多形式和变体在本领域中为已知的(例如，spCas9、dCas9、nCas9、Cas9-SpRY和Cas12a)并且可具有不同特征，包括例如识别不同PAM和PAM位置。
在各种实施方案中，催化受损核酸酶域在未脱氨基化DNA链中产生单链切口，诱导细胞使用脱氨基化链作为模板来修复未脱氨基化链。为了提供一个实例，nCas9可通过切割单一链而在靶DNA中产生切口，从而如与需要双链断裂的方法相比，减少不利插入缺失形成的可能性。
特定实施方案利用核酸酶非活性Cas9(dCas9)作为催化失效核酸酶。然而，CRISPR系统的任何核酸酶(许多酶如上所述)可失效并且用于碱基编辑系统内。在特定实施方案中，选择具有高保真度的Cas9域，其中如与野生型Cas9域相比，Cas9域显示Cas9域与DNA的糖-磷酸盐主链之间减少的静电相互作用。在一些实施方案中，Cas9域(例如，野生型Cas9域)包括一个或多个突变，其减少Cas9域与DNA的糖-磷酸盐主链之间的缔合。具有高保真度的Cas9域为本领域技术人员已知的。例如，具有高保真度的Cas9域描述于Kleinstiver(2016Nature 529:490-495)和Slaymaker(2015Science 351:84-88)中。
其它DNA结合核酸酶也可用于碱基编辑酶中。例如，碱基编辑系统可利用锌指核酸酶(ZFN)(参见例如Urnov 2010Nat Rev Genet.11(9):636-46)和转录活化子样效应核酸酶(TALEN)(参见例如Joung2013Nat Rev Mol Cell Biol.14(1):49-55)。关于DNA结合核酸酶的额外信息，参见例如US2018/0312825。
在各种实施方案中，碱基编辑酶包括DNA糖苷酶抑制剂。DNA糖苷酶抑制剂可超控天然DNA修复机制，在其它情形下，所述机制可能修复规定碱基编辑。DNA糖苷酶抑制剂可为尿嘧啶DNA糖苷酶抑制蛋白(UGI)。一种示例性UGI描述于Wang(1991Gene 99:31-37)中。在特定实施方案中，碱基编辑酶可包括一个或多个DNA糖苷酶抑制剂域(例如，UGI域)。在各种实施方案中，与包括一个DNA糖苷酶抑制剂域(例如，UGI域)和/或没有DNA糖苷酶抑制剂域(例如，UGI域)的碱基编辑酶相比，包括一个以上DNA糖苷酶抑制剂域(例如，UGI域)的碱基编辑酶可产生更少插入缺失和/或更有效地使靶核酸脱脱氨基。例如，在特定实施方案中，dCas9或Cas9切口酶可融合至胞苷脱氨酶域并且dCas9或Cas9切口酶可融合至一个或多个UGI域。
在特定实施方案中，脱氨酶域与催化失效核酸酶的N端缔合。在特定实施方案中，脱氨酶域与催化失效核酸酶的N端缔合。在某些实施方案中，一种或多种糖苷酶抑制剂(例如，UGI域)可与催化失效核酸酶的C端缔合。
碱基编辑器的组分可直接(例如，通过直接共价键)或经由接头来融合。例如，催化失效核酸酶可经由接头来融合至脱氨酶和/或糖苷酶抑制剂。多种糖苷酶抑制剂也可通过接头来融合。如一般技术人员理解，接头可用于连接任何肽或其一部分。
示例性接头包括聚合物接头(例如，聚乙烯、聚乙二醇、聚酰胺、聚脂)；氨基酸接头；碳-氮键酰胺接头；环状或非环、经取代或未经取代、分支或无分支脂族或杂脂族接头；单体、二聚体，或聚合物氨基链烷酸接头；氨基链烷酸(例如，甘氨酸、乙酸、丙氨酸、β-丙氨酸、3-氨基丙酸、4-氨基丁酸、5-戊酸)接头；单体、二聚体，或聚合物氨基己酸(Ahx)接头；碳环部分(例如，环戊烷、环己烷)接头；芳基或杂芳基部分接头；和苯基环接头。
接头还可包括官能化部分以便促进来自肽的亲核物质(例如，硫醇、氨基)附接至接头。任何亲电体可用作接头的一部分。示例性亲电体包括活化酯、活化酰胺、迈克尔受体、烷基卤化物、芳基卤化物、酰基卤化物和异硫氰酸酯。
在特定实施方案中，接头在4-100个氨基酸长度范围内。在特定实施方案中，接头为4个氨基酸、9个氨基酸、14个氨基酸、16个氨基酸、32个氨基酸，或100个氨基酸。
各种碱基编辑酶在本领域中为已知的。碱基编辑酶的实例包括BE1(APOBEC1-16氨基酸(aa)接头-Sp dCas9(D10A,H840A)(参见例如Komor 2016 Nature 533:420-424))、BE2(APOBEC1-16aa接头-Sp dCas9(D10A,H840A)-4aa接头-UGI(参见例如Komor 2016 Nature533:420-424))、BE3(APOBEC1-16aa接头-SpnCas9(D10A)-4aa接头-UGI(参见例如Komor2016 Nature 533:420-424))、HF-BE2(rAPOBEC1-HF2 nCas9-UGI)、HF-BE3(APOBEC1-16aa接头-HF nCas9(D10A)-4aa接头-UGI(参见例如Rees 2017 Nat.Commun.8:15790))、BE4(rAPOBEC1-Sp nCas9-UGI-UGI)、BE4max(APOBEC1-32aa接头-Sp nCas9(D10A)-9aa接头-UGI-9aa接头-UGI(参见例如Koblan 2018 Nat.Biotechnol 36(9):843-846和/或Komor2017 Sci.Adv.3(8):eaao4774))、BE4-GAM(Gam-16aa接头-APOBEC1-32aa接头-Sp nCas9(D10A)-9aa接头-UGI-9aa接头-UGI(参见例如Komor 2017 Sci.Adv.3(8):eaao4774))、YE1-BE3(APOBEC1(W90Y,R126E)-16aa接头-Sp nCas9(D10A)-4aa接头-UGI(参见例如Kim2017 Nat.Biotechnol.35:475-480))、EE-BE3(APOBEC1(R126E,R132E)-16aa接头-SpnCas9(D10A)-4aa接头-UGI(参见例如Kim 2017 Nat.Biotechnol.35:475-480))、YE2-BE3(APOBEC1(W90Y,R132E)-16aa接头-Sp nCas9(D10A)-4aa接头-UGI(参见例如Kim 2017Nat.Biotechnol.35:475-480))、YEE-BE3(APOBEC1(W90Y,R126E,R132E)-16aa接头-SpnCas9(D10A)-4aa接头-UGI(参见例如Kim 2017 Nat.Biotechnol.35:475-480))、VQR-BE3(APOBEC1-16aa接头-Sp VQR nCas9(D10A)-4aa接头-UGI(参见例如Kim2017Nat.Biotechnol.35:475-480))、EQR-BE3(rAPOBEC1-EQR SpnCas9-UGI)、VRER-BE3(APOBEC1-16aa接头-Sp VRER nCas9(D10A)-4aa接头-UGI(参见例如Kim 2017Nat.Biotechnol.35:475-480))、Sa-BE3(APOBEC1-16aa接头-Sa nCas9(D10A)-4aa接头-UGI(参见例如Kim 2017 Nat.Biotechnol.35:475-480))、SA-BE4(APOBEC1-32aa接头-SanCas9(D10A)-9aa接头-UGI-9aa接头-UGI(参见例如Komor 2017 Sci.Adv.3(8):eaao4774))、SaBE4-Gam(Gam-16aa接头-APOBEC1-32aa接头-Sa nCas9(D10A)-9aa接头-UGI-9aa接头-UGI(参见例如Komor 2017 Sci.Adv.3(8):eaao4774))、SaKKH-BE3(APOBEC1-16aa接头-Sa KKH nCas9(D10A)-4aa接头-UGI(参见例如Kim 2017 Nat.Biotechnol.35:475-480))、FNLS-BE3(rAPOBEC1-Sp nCas9-UGI)、RA-BE3(rAPOBEC1(RA)-Sp nCas9-UGI)、Cas12a-BE(APOBEC1-16aa接头-dCas12a-14aa接头-UGI(参见例如Li 2018Nat.Biotechnol.36:324-327))、Target-AID(Sp nCas9(D10A)-100aa接头-CDA1-9aa接头-UGI(参见例如Nishida 2016 Science 353(6305):aaf8729))、Target-AID-NG(Sp nCas9(D10A)-NG-100aa接头-CDA1-9aa接头-UGI(参见例如Nishimasu 2018 Science 361(6408):1259-1262))、xBE3(APOBEC1-16aa接头-xCas9(D10A)-4aa接头-UGI(参见例如Hu2018 Nature 556:57-63))、eA3A-BE3(APOBEC3A(N37G)-16aa接头-Sp nCas9(D10A)-4aa接头-UGI(参见例如Gehrke 2018 Nat.Biotechnol.36(10):977-982))、A3A-BE3(hAPOBEC3A-16aa接头-Sp nCas9(D10A)-4aa接头-UGI(参见例如Wang 2018 Nat.Biotechnol.36:946-949))、eA3A-HF1-BE3-2xUGI(APOBEC3A-HF1 Sp nCas9-UGI-UGI)、eA3A-HypaBE3-2xUGI(APOBEC3A-Hypa Sp nCas9-UGI-UGI)、hA3A-BE3(hAPOBEC3A-Sp nCas9-UGI)、hA3B-BE3(hAPOBEC3B-Sp nCas9-UGI)、hA3G-BE3(hAPOBEC3G-Sp nCas9-UGI)、hAID-BE3(hAPOBEC3A-Sp nCas9-UGI)、SaCas9-BE3(rAPOBEC1-SanCas9-UGI)、xCas9-BE3(rAPOBEC1-xnCas9-UGI)、ScCas9-BE3(rAPOBEC1-ScnCas9-UGI)、SniperCas9-BE3(rAPOBEC1-SnipernCas9-UGI)、iSpyMac-BE3(rAPOBEC1-iSpyMacnCas9-UGI)、CRISPR-X(Sp dCas9-MS2-hAID)、TAM(Sp dCas9-hAID(P182X))、AncBE4-Max(rAPOBEC1-Sp nCas9-UGI-UGI)、ABE7.8/9/10(ecTadA-ecTadA*-Sp nCas9)、xCas9-ABE7.10(ecTadA-ecTadA*-nxCas9)、VQR-ABE(ecTadA-ecTadA*-Sp VQR nCas9)、Sa(KKH)-ABE ecTadA-ecTadA*-Sa KKH nCas9)、ABEmax(ecTadA-ecTadA*-Sp nCas9)、ABE7.10max(ecTadA-ecTadA*-SpnCas9)、ABE8e)ecTadA-ecTadA*-SpnCas9)、PE1(dSpCas9-MMLV-RT)、PE2(dSpCas9-MMLV-RT)、PE3(nSpCas9-MMLV-RT)和BE-PLUS(10X GCN4-Sp nCas9(D10A)/ScFv-rAPOBEC1-UGI(参见例如Jiang 2018Cell Res.28(8):855-861))。对于BE复合物的额外实例，包括腺嘌呤脱氨酶碱基编辑器，参见例如Rees 2018 Nat.Rev Genet.19(12):770-788和/或Kantor 2020 Int.J.Mol.Sci.21(17):6240。
各种碱基编辑器为可编辑腺嘌呤和胞嘧啶两者的“双重碱基编辑器”。双重碱基编辑酶可为包括胞嘧啶脱氨酶域和腺嘌呤脱氨酶域的融合多肽。例如，被称为Target-ACEmax的双重碱基编辑器包括胞嘧啶脱氨酶PmCDA1、腺苷脱氨酶TadA和Cas9切口酶的密码子优化融合(Target-ACEmax)(参见例如Sakata 2020 Nature Biotechnology,38(7),865-869)。其它示例性双重碱基编辑器包括SPACE(同步可规划腺嘌呤和胞嘧啶编辑器)。SPACE编辑酶为包括miniABEmax-V82G和Target-AID编辑域两者以及Cas9(SpCas9-D10A)切口酶域的融合多肽(参见例如Grünewald 2020 Nat.Biotechnol.38:861-864)。被称为A&C-BEmax的双重碱基编辑器包括胞苷和腺苷脱氨酶域两者与Cas9切口酶域的融合(参见例如Zhang 2020Nat.Biotechnol.38:856-860)。
碱基编辑系统可包括至少包含片段的向导RNA(gRNA)，所述片段与互补靶核酸碱基配对(例如，片段与靶核酸的补体之间的至少80％同一性，例如，80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)，其中片段可为10至40个核苷酸长度(例如，等于或约10、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35或40个核苷酸长度，例如，17-24或17-20个核苷酸长度)，例如，其中靶序列在合适PAM位点上游。在各种实施方案中，与靶核酸序列互补的gRNA的片段定位于gRNA的5′末端或相对于gRNA的一个或多个其它片段在5′。在各种实施方案中，gRNA包括序列，所述序列形成茎环结构并且与碱基编辑酶的催化受损核酸酶域结合和/或募集所述域。包括与互补靶核酸序列碱基配对的片段和形成茎环结构并且与碱基编辑酶的催化受损核酸酶域结合和/或募集所述域的片段两者的gRNA可被称为单一向导RNA(sgRNA)。sgRNA的片段可经由接头片段来缔合。
向导RNA(例如，sgRNA)被认为随机地询问核酸直到其遇到与5′片段充分互补的核酸为止。在gRNA结合至存在于双链DNA中的DNA核酸靶后，gRNA与靶核酸链之间的碱基配对导致单链DNA的较小区段移位。在各种实施方案中，gRNA募集催化受损核酸酶域。移位单链DNA的核苷酸可通过脱氨酶来修饰。然后，所得碱基对可通过细胞失配修复机制来修复成新碱基对，或替代地在一些情况下通过尿嘧啶糖苷酶介导的碱基切除修复来返原。在各种实施方案中，糖苷酶抑制剂(例如，UGI)减少返原的发生。
本公开包括经工程化以便增加碱基编辑的编辑窗的碱基编辑酶和系统。例如，本公开包括例如在Huang 2020 Nature Biotechnology,37(6),626-631中描述的环形排列碱基编辑器，所述文献关于碱基编辑酶、碱基编辑系统和其编辑窗来并入本文。环形排列碱基编辑酶和系统可通过原型间隔物内可经修饰的目标碱基的范围增加直至并且包括例如至少5、6、7、8，或9个核苷酸来表征。例如，包括包含胞嘧啶和四个腺嘌呤碱基编辑酶的Cas9变体的某些碱基编辑系统可在从约4-5个核苷酸扩展至约8-9个核苷酸的窗口中使核苷酸脱氨基化，任选地其中副产物形成得以减少。
碱基编辑酶和系统还可靶向和/或修饰RNA分子。使用RNA编辑系统的一个优势为没有基因组的永久变化。RNA碱基编辑器使用碱基修饰RNA的组分来实现类似变化。例如，腺苷脱氨酶可修饰经转录的mRNA，在标靶位点处将腺苷置换成肌苷。在哺乳动物中，最普遍转录后RNA编辑情况通过腺苷脱氨酶(ADAR)来催化。ADAR蛋白为包括单一脱氨酶域(DD)的高度保守蛋白家族并且一个或多个双链RNA(dsRNA)结合域ADAR(例如，ADAR1或ADAR2)结合至dsRNA并且将腺苷催化成肌苷(A至I)，其通过细胞翻译机制来解读为鸟苷。ADAR1和ADAR2域已证明例如在HSC中实现RNA编辑(参见例如Harter 2009 Nat.Immunol.10(1):109-115)。许多催化非活性Cas蛋白也用于靶向RNA分子，包括Cas9、Cas13a、Cas13b和Cas13d。
REPAIR(用于可规划腺苷至肌苷置换的RNA编辑)为包括催化非活性Cas13蛋白和ADAR2的脱氨酶活性的RNA碱基编辑系统。Cas13通常包括两个HEPN(更高真核生物和原核生物核苷酸结合)域，其有助于RNA靶向溶核活性。HEPN的突变消除RNA裂解活性，同时保持RNA靶向活性，其用于产生RNA碱基编辑酶(例如，REPAIR)(参见例如Cox 2017 Science 358:1019-1027)。dCas13-ADAR2DD包括具有RNA脱氨酶ADAR2(E488Q)的催化非活性dCas13变体，并且可执行RNA编辑以便实现可规划A至I(G)置换。特异性C至U交换的RNA编辑(RESCUE)后来得到开发(参见例如Abudayyeh 2019 Science 365:382-386)。用于mRNA编辑的gRNA可包括例如与靶RNA互补的片段和ADAR募集片段，以使得定点RNA编辑通过将ADAR募集至互补靶核酸来实现。来自沙氏纤毛菌(Leptotrichia shahii)的RNA向导的RNA靶向CRISPR核酸酶C2C2(后来命名为Cas13a)得以说明(Abudayyeh 2016 Science 353:aaf5573)。
包括ADAR的RNA编辑系统的其它实例可包括将内源性RNA靶向域(dsRBMS)从人类腺苷脱氨酶中移除并且将其置换成反义RNA寡核苷酸以便产生重组酶，所述酶可定向以便编辑选择RNA靶。在特定实施方案中，ADAR2脱氨酶域与RNA结合蛋白融合，并且通过RNA结合蛋白来结合的序列与反义RNA向导寡核苷酸缔合。在各种实施方案中，RNA结合蛋白衍生自λ-噬菌体N蛋白-boxB RNA相互作用，所述相互作用通常调节λ-噬菌体mRNA的转录期间的抗终止作用。λN肽介导N蛋白的结合，其具有仅22个氨基酸长度，并且其识别的boxB RNA发夹具有仅17个核苷酸长度并且其可以奈摩尔浓度亲和力来结合。因此，在各种实施方案中，λN肽可融合至人类ADAR2的脱氨酶域(λN-DD)。在各种实施方案中，突变ADAR2DD(E488Q)可用作脱氨酶域。在各种实施方案中，编辑酶可包括ADAR脱氨酶域和2个或更多个λN域(例如，2、3、4、5，或6个λN域)。这些编辑酶和系统的实例描述于例如Montiel-Gonzalez 2013 PNAS 110(45):18285-18290和Montiel-Gonzalez 2016 Nuc.Acids.Res.44(2):e157中，其中的每一者关于编辑系统以引用方式并入本文。
包括ADAR的编辑系统的其它实例可包括将内源性ADAR用于RNA(LEAPER)编辑系统的可规划编辑，所述系统使用较短工程化ADAR募集RNA(arRNA)来募集原生ADAR1或ADAR2脱氨酶以便将特定腺苷改变为肌苷。例如，在某些特定实施方案中，ADAR蛋白或其催化域可与λN肽融合。在某些实施方案中，ADAR蛋白或其催化域可与λN肽和SNAP标签或Cas蛋白(例如，dCas13b)融合。gRNA可将编辑酶募集至特定位点。LEAPER编辑系统的进一步描述可发现于Qu 2019 Nat.Biotech.1059-1069中，其关于LEAPER编辑系统和来以引用方式并入本文。
碱基编辑系统可导致点突变而不产生双链断裂。碱基编辑系统可导致点突变而不产生非所要插入和缺失(插入缺失)。例如，碱基编辑系统可在少于10％、9％、8％、7％、6％、5.5％、5％、4.5％、4％、3.5％、3％、2.5％、2％、1.5％、1％、0.5％，或0.1％的编辑细胞或编辑事件中产生插入缺失。
本领域技术人员认识到碱基编辑gRNA(例如，sgRNA)或在靶核酸中产生选择核酸序列修饰的其它靶向元件可例如基于可获得序列信息来容易地设计和实行。
碱基编辑系统不需要双链DNA断裂。碱基编辑系统不需要供体片段或模板。碱基编辑系统提供编辑系统修改靶核酸的位点的精确控制。碱基编辑系统可复用以便使用单一编辑酶来实现任选地包括治疗目标的多个目标的编辑。本公开包括包含多个sgRNA(例如两个或更多个，例如两个、三个、四个或五个)sgRNA的碱基编辑系统。
I(C)(i)(b)(3).最优编辑器有效负载表达产物
本公开尤其包括最优编辑剂和系统，和编码所述物质的核酸，例如，其中核酸存在于腺病毒载体或基因组中。最优编辑系统可包括最优编辑酶和/或至少一个pegRNA作为其组分。最优编辑可以精确和靶向方式来引入所有可能类型的点突变、小插入和小缺失。最优编辑酶包括融合至DNA结合域的反转录酶，所述域为催化受损核酸酶域(例如，切口酶，例如，将单一链，例如，未编辑链切口的切口酶)。反转录酶为可从RNA模板来合成DNA分子的酶。反转录酶通常产生与RNA模板互补的DNA分子。
在特定实施方案中，编辑酶包括AMV反转录酶、MLV反转录酶、HIV-1反转录酶，或细菌反转录酶。某些实施方案利用MLV反转录酶域。本公开的反转录酶可具有野生型氨基酸序列或工程化氨基酸序列。
反转录酶酶的实例包括AMV反转录酶(例如野生型AMV反转录酶(RNA酶H加活性)、eAMVTM(工程化；RNA酶H加活性)或THermoScriptTM(工程化；减少RNA酶H活性))、MLV反转录酶(例如野生型M-MLV反转录酶，GoScriptTM，或MultiScribeTM(RNA酶H加活性)、AccuScriptHi-Fi(工程化,RNA酶H减(3′-5′核酸外切酶活性)、Affinity Script(工程化；E69K/E302R/W313F/L435G/N454K；未指定RNA酶H活性)、ArrayScriptTM(工程化；未指定RNA酶H活性)、BioScriptTM(工程化；减少RNA酶H活性)、CycleScriptTM(工程化)、EnzScriptTM(工程化；RNA酶H减)、EpiScriptTM(工程化；RNA酶H减)、ExpandTM反转录酶(工程化；RNA酶H减少)、FIREScript(工程化；RNA酶H加)、GrandScript(工程化；RNA酶H加)、iScriptTM(工程化；RNA酶H加)、MaximaTMRT(工程化；RNA酶H加和减)、MonsterScriptTM(工程化；RNA酶H减)、PrimeScriptTM(工程化；RNA酶H减)、PrimeScriptTMII(工程化；RNA酶H减)、PrimeScriptTMIII(工程化；RNA酶H减)、PrimeScriptTMIV(工程化；RNA酶H减)、(工程化；RNA酶H加)、/>II(工程化；RNA酶H减少)、qScript(工程化；RNA酶H加)、RevertAidTM(工程化；RNA酶H加和减)、ReverTra/>(工程化；RNA酶H减)、RevertUp IITM(工程化；RNA酶H减)、RocketscriptTM(工程化；RNA酶H加和减)、Script(工程化；RNA酶H减)、/>(工程化)、SMARTScribeTM(工程化；未指定RNA酶H活性)、SuperScriptTMII(工程化；524G/D583N/E562Q；RNA酶H减少)、SuperScriptTMIII(工程化；204R/V223H/T306K/F309N/D524G/D583N/E562Q；RNA酶H减少)、SuperScriptTMIV(工程化；RNA酶H减少)，或Transcriptor反转录酶(工程化；RNA酶H加))、HIV-1反转录酶(例如HIV-1RT(组M亚型B的野生型；RNA酶H加)、Biotools高反转录酶(工程化组O变体(K65R/V75I)；RNA酶H加)，或/>(具有变化K358R/A359G/S360A的工程化组O变体；RNA酶H加和减))、细菌组II内含子反转录酶(例如Marathon RT(野生型(直肠真杆菌(Eubacteriumrectale))；缺少RNA酶H域)或/>RT(野生型(嗜热脂肪地芽孢杆菌(Geobacillusstearothermophilus))；缺少RNA酶H域)、细菌DNA聚合酶(例如BcaBEST聚合酶(没有5′-3′和3′-5′核酸外切酶活性的工程化(热坚芽孢杆菌(Bacillus caldotenax)DNA聚合酶)；缺少RNA酶H域)、Bst 3.0DNA聚合酶(嗜热脂肪地芽孢杆菌(G.stearothermophilus)DNA聚合酶I、大片段；缺少5′-3′和3′-5′核酸外切酶活性；缺少RNA酶H域)、RapiDxFireTM反转录酶(缺少RNA酶H域)、Volcano2G DNA聚合酶(工程化水生栖热菌(Thermus aquaticus)DNA聚合酶；缺少RNA酶H域)，或Volcano3G DNA聚合酶(工程化水生栖热菌(T.aquaticus)DNA聚合酶；缺少RNA酶H域))、SOLIScript(工程化；RNA酶H减少)、/>(异质二聚体RT；RNA酶H加)和/>(异质二聚体RT；RNA酶H加)。
在各种实施方案中，反转录酶为反转录病毒反转录酶。在各种实施方案中，反转录酶为鼠科白血病病毒(MLV)反转录酶(RT)(例如，工程化MLV RT)。在各种实施方案中，反转录酶为细菌II组内含子RT。
在各种实施方案中，最优编辑酶或系统包括与DNA结合域例如催化受损核酸酶域缔合的反转录酶。在各种实施方案中，DNA结合域可将反转录酶定位至靶核酸，其中一个或多个核苷酸经取代、插入和/或缺失。
最优编辑酶的DNA结合域可为RNA向导DNA结合域，其中RNA向导可将DNA结合域定向至靶核酸序列。最优编辑酶的催化受损核酸酶域可结合核酸并且可将反转录酶酶定位至靶核酸，其中一个或多个核苷酸通过最优编辑系统来取代、插入和/或缺失。
CRISPR系统的任何核酸酶可经工程化以便产生催化受损核酸酶域(例如，切口酶)并且用于最优编辑酶或系统中。示例性Cas核酸酶包括Cas1、Cas1B、Cas2、Cas3、Cas4、Cas5、Cas6、Cas7、Cas8、Cas9(也称为Csn1或Csx12；包括例如spCas9、dCas9、nCas9和Cas9-SpRY)、Cas10、Cas12(例如Cas12a(例如LbCas12a、AsCas12a、FnCas12a、MB3Cas12a、Cas12a-M11、Cas12a-M13(例如Cas12a-M13-1)、Cas12a-M26(例如Cas12a-M26-1)、Cas12a-M28(例如Cas12a-M28-1)、Cas12a-M29(例如Cas12a-M29-1)、Cas12a-M30(例如Cas12a-M30-1)、Cas12a-M31(例如Cas12a-M31-1)、Cas12a-M32(例如Cas12a-M32-1)、Cas12a-M57、Cas12a-M58、Cas12a-M59、Cas12a-M60(例如Cas12a-M60-9)、Cas12a-M61，或Cas12a-M62)、Cas12b、Cas12c、Cas12g、Cas12h，或Cas12i)、Cas-Phi、CasX、CasY、C2c3、C2c2、C2c1、Csy1、Csy2、Csy3、Cse1、Cse2、Csc1、Csc2、Csa5、Csn2、Csm2、Csm3、Csm4、Csm5、Csm6、Cmr1、Cmr3、Cmr4、Cmr5、Cmr6、Cpf1、Csb1、Csb2、Csb3、Csx17、Csx14、Csx10、Csx16、CsaX、Csx3、Csx1、Csx15、Csf1、Csf2、Csf3、Csf4和其变体。Cas核酸酶的许多形式和变体在本领域中为已知的(例如，spCas9、dCas9、nCas9、Cas9-SpRY和Cas12a)并且可具有不同特征，包括例如识别不同PAM和PAM位置。
其它DNA结合核酸酶也可用于最优编辑酶中。例如，最优编辑系统可利用锌指核酸酶(ZFN)(参见例如Urnov 2010Nat Rev Genet.11(9):636-46)和转录活化子样效应核酸酶(TALEN)(参见例如Joung 2013 Nat Rev Mol Cell Biol.14(1):49-55)。关于DNA结合核酸酶的额外信息，参见例如US2018/0312825。
在各种实施方案中，最优编辑系统包括最优编辑gRNA(pegRNA)，其指定靶核酸序列并且还指定最优编辑系统引入的序列修饰。pegRNA包括与靶核酸互补的序列并且将最优编辑酶募集至靶核酸。pegRNA从5′至3′包括：(a)与互补靶核酸序列碱基配对的片段(例如，片段与靶核酸的补体之间的至少80％同一性，例如，80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)(有时被称为“间隔子”)，其中片段可为10至40核苷酸长度(例如，等于或约10、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35或40个核苷酸长度，例如，17-24或17-20个核苷酸长度)；(b)形成茎环结构并且与最优编辑酶的催化受损核酸酶域结合和/或募集所述域的序列；(c)包括相对于靶核酸序列(有时被称为“模板序列”)包含一个或多个修饰(例如，一个或多个取代、插入和/或缺失)的序列，并且与如(d)的相同靶核酸链互补(除了修饰以外)的片段；和(d)包括与靶序列(有时被称为“结合区”或“引物结合位点”(PBS))互补的序列的片段，例如，其中靶序列在合适PAM位点的上游。在各种实施方案中，PBS可为5至20个核苷酸，例如，8至15个核苷酸长度。在各种实施方案中，模板序列可为10至20个核苷酸长度，或更长。因为pegRNA包括sgRNA特有的组分，所以其有时被描述为延伸sgRNA。pegRNA的任何两个片段可独立地直接或经由接头片段来缔合。
最优编辑酶的催化受损核酸酶域可将包括合适PAM的靶核酸切口以便暴露3′瓣和5′瓣。在靶核酸切口之后，所释放3′瓣可杂交至pegRNA的PBS，启动包括靶序列的修饰的pegRNA的模板片段的反转录，从而将修饰直接引入靶核酸中直至3′瓣。然后，反转录的产物，通过切口来产生的具有“多余”5′瓣序列的经编辑3′瓣(其包括靶核酸的原始、未经编辑序列)可与原始和多余5′瓣序列竞争以便重新并入DNA成对物中。虽然完全互补5′可能在热力学上受到青睐以便杂交至未编辑链，但是5′瓣通过在后随链DNA合成期间普遍存在的细胞核酸内切酶来优先降解。在5′瓣切除和连接编辑链之后，编辑的永久设置经由依赖于编辑链作为模板的未编辑的DNA修复来发生。未编辑链的DNA修复可通过与向导未编辑链的切口的次级sgRNA接触来促成。此额外切口刺激使用编辑链作为模板的未编辑链的重新合成，由此产生完全编辑成对物。最优编辑系统可引入12种类型的点突变中的任何一者或多者(所有可能核苷酸转变和颠倒)，以及插入和/或缺失。
在各种实施方案中，最优编辑系统经工程化以便破坏靶核酸的PAM位点。靶核酸的PAM位点的破坏可减少特定靶核酸的重复编辑的概率。在各种实施方案中，经编辑靶核酸中的PAM位点的破坏可增加最优编辑和/或包括最优编辑的基因疗法的效率。
示例性最优编辑系统包括PE1、PE2和PE3。这些最优编辑酶中的每一者包括突变化脓性链球菌Cas9切口酶域(H840A突变体)和莫洛尼鼠科白血病病毒(M-MLV)反转录酶(例如，其经工程化以便包括D200N/T306K/W313F/T330P/L603W)。PE1包括pegRNA和最优编辑酶，所述酶包括Cas9 H840A切口酶和野生型MLV RT。Cas9切口酶仅作用于待通过RT来编辑的链。PE2包括pegRNA和最优编辑酶，所述酶包括Cas9 H840A切口酶和证明可改进编辑效率的工程化MLV RT(D200N/T306K/W313F/T330P/L603W)。PE3包括与PE2相同的最优编辑酶(以及pegRNA)，但是进一步包括sgRNA，其靶向未编辑链以便在远离pegRNA诱导切口(PE3)的位点的14-116个核苷酸处进行切口，其中细胞失配修复途径可改正在编辑链中引入的信息。与PE2相比，PE3b策略证明增加编辑效率和更低插入缺失形成水平。被称为PE3b的PE3系统的变体使用切口sgRNA，其仅靶向经编辑的序列，从而通过防止未编辑DNA链的切口直到另一个链转化成编辑序列为止，导致插入缺失产物水平减少。
本领域技术人员认识到pegRNA或在靶核酸中产生选择核酸序列修饰的其它靶向元件可例如基于可获得序列信息来容易地设计和实行。设计pegRNA的各种工具为可获得的。例如，pegFinder为用于pegRNA设计的基于网路的工具(参见例如Chow 2020Nat.Biomed.Eng.doi:10.1038/s41551-020-00622-8)。用于pegRNA设计的基于网路的工具的另一实例为PrimeDesign(参见例如Hsu 2020 bioRxiv doi:10.1101/2020.05.04.077750)。
最优编辑系统不需要双链DNA断裂。最优编辑系统提供编辑系统修改靶核酸的位点的精确控制。最优编辑系统可复用以便使用单一编辑酶来实现任选地包括治疗目标的多个目标的编辑。本公开包括最优编辑系统可包括多个pegRNA(例如，两个或更多个，例如，两个、三个、四个，或五个pegRNA)。
I(C)(i)(b)(4).锌指核酸酶
本公开包括锌指核酸酶。锌指核酸酶(ZFN)为通过将序列靶向锌指DNA结合单元与核酸酶域(例如，Fok1核酸酶域)在融合蛋白中缔合来产生的人工限制酶。各ZFN包括连接至三个至六个锌指锌指(ZF)的阵列的核酸酶域(例如，FokI的裂解域)。例如，ZFN可包括多个Cys2His2 ZF，各单元包括约30个氨基酸并且特异性结合约3个核苷酸。ZF向ZFN提供结合特定核酸序列的能力。因为FokI裂解域必须二聚化以便切割DNA，所以单体不具有活性，并且裂解不在单一结合位点处发生。因此，例如，包括共同结合9-bp靶的三个ZF的ZFN充当ZFN二聚体，其特异性结合每个裂解位点18bp的DNA。在一些实施方案中，ZFN可包括每个ZFN多达六个ZF。
通过ZFN来裂解靶核酸诱导细胞修复过程，所述过程可介导核酸的修饰。ZFN诱导双链断裂可导致靶向修饰和靶向基因置换两者。如果ZFN诱导的裂解事件经由非同源末端连接来解决，则此可导致较小缺失或插入，从而可导致基因剔除。如果在所提供的供体核酸存在下，ZFN诱导的裂解通过基于同源性的过程来解决，则可将较小变化(例如，一个或几个核苷酸)或更多(例如，多达并且包括整个转基因)引入靶核酸中。
I(C)(i)(b)(5).用于修饰核酸的TALEN
本公开包括转录活化子样效应核酸酶(TALEN)编辑系统。各种编辑酶和系统可包括转录活化子样(TAL)效应DNA结合域和内核酸酶。包括TAL效应DNA结合域和内核酸酶的编辑酶可被称为TALEN。
TAL效应DNA结合域包括多个单体，所述单体中的每一者结合靶核酸序列中的一个核苷酸。每个单体包括34个氨基酸。在每个单体中，位置12和13(被称为重复可变双残基，RVD)为高度可变的并且有助于不同核苷酸的特异性识别。结合识别位点的3’末端处的核苷酸的TAL效应DNA结合域的最终单体可为仅20个氨基酸长度并且因此有时被称为半重复序列。RVD序列可为简并的，因为某些RVD组合可例如以明显效率来结合至两个或更多个核苷酸。例如，RVD包括Asn和Ile(NI)、Asn和Gly(NG)、Asn和Asn(NN)以及His和Asp(HD)，其分别结合A、T、G和C核苷酸。
在各种实施方案中，TAL效应DNA结合域从黄单孢菌属某些种(Xanthomonas spp.)分离。在各种实施方案中，TALEN包括例如在TAL效应DNA结合域的C末端的内核酸酶域(例如，FokI域)。
TALEN成对运作，两个成员在靶核酸序列的相反DNA链上具有靶结合位点，并且所述靶通过可被称为间隔子序列的较小片段(例如，12-25bp)来分离。一旦一对TALEN已结合其标靶位点，内核酸酶(例如，FokI)域二聚化并且导致间隔子序列中的双链断裂。解决DSB的非同源末端连接(NHEJ)直接连接来自双链断裂的任一侧的DNA，其中几乎没有用于粘接的序列重叠。此修复机制可导致插入缺失(插入或缺失)，或染色体重排，从而可破坏在此靶核酸序列处的基因。或者，在外源双链DNA片段存在下，DNA可经由NHEJ来引入基因组中。当转染双链序列用作修复酶的模板时，同源性介导修复也可在DSB处引入外来DNA。
I(C)(i)(c).小RNA有效负载表达产物
小RNA为在调节基因表达方面起作用的较短、非编码RNA分子。在特定实施方案中，小RNA为少于200个核苷酸长度。在特定实施方案中，小RNA为少于100个核苷酸长度。在特定实施方案中，小RNA为少于50、45、40、35、30、25，或20个核苷酸长度。在特定实施方案中，小RNA为少于20个核苷酸长度。在各种实施方案中，小RNA具有下限为5、10、15、20、25，或30个核苷酸并且上限为20、25、30、35、40、45、50、75，或100个核苷酸的长度。小RNA包括但不限于微小RNA(miRNA，Piwi-相互作用RNA(piRNA)、小干扰RNA(siRNA)、小核仁RNA(snoRNA)、tRNA衍生小RNA(tsRNA)、小rDNA衍生RNA(srRNA)和小核RNA。额外类别的小RNA继续待发现。
在特定实施方案中，与靶mRNA同源或干扰RNA可与其杂交的干扰RNA分子可导致靶mRNA分子的降解或减少靶mRNA的翻译，被称为RNA干扰(RNAi)的过程(Carthew,Curr.Opin.Cell.Biol.13:244-248,2001)。RNAi在细胞中自然地发生以便移除外来RNA(例如，病毒RNA)。在一些情况下，天然RNAi经由从游离双链RNA(dsRNA)裂解的片段来进行，所述片段将降解机制引导至其它类似RNA序列。或者，RNAi可被制造成例如使靶基因的表达缄默。示例性RNAi分子包括小发夹RNA(shRNA，也被称为短发夹RNA)和小干扰RNA(siRNA)。
不限制本公开，并且不受理论约束，在自然界中和/或在一些实施方案中，RNA干扰通常为两步骤过程。在第一步骤，开始步骤中，可能通过以ATP依赖性方式来处理(裂解)dsRNA(直接或经由转基因或病毒来引入)的Dicer的作用，将输入dsRNA消化成21-23核苷酸(nt)siRNA，所述Dicer为dsRNA特异性核糖核酸酶的核糖核酸酶(RNA酶)III家族的成员。连续裂解事件将RNA降解成19-21碱基对(bp)成对物(siRNA)，各自具有2核苷酸3'突出端。
在第二步骤，效应步骤中，siRNA成对物结合至核酸酶复合物以形成RNA诱导的缄默复合物(RISC)。RISC的活化需要siRNA成对物的ATP依赖性解旋。然后，活性RISC通过碱基配对相互作用来靶向同源转录物并且通常将mRNA裂解成自siRNA的3'末端的12核苷酸片段。研究表明各RISC含有单一siRNA和RNA酶。
因为RNAi的显著效力，已提出RNAi途径内的扩增步骤。扩增可通过拷贝可生成更多siRNA的输入dsRNA，或通过复制所形成的siRNA来发生。替代地或另外，扩增可通过RISC的多个更新事件来实现。
shRNA为具有发夹环结构的单链多核苷酸。单链多核苷酸具有环区段，其连接双链区中的一个链的3'末端和双链区中的另一个链的5'末端。双链区由可杂交至例如多核苷酸编码转基因的靶序列的第一序列，和与第一序列互补的第二序列形成，因而第一和第二序列形成双链区，连接序列连接其末端以形成发夹环结构。第一序列可杂交至多核苷酸编码转基因的任何部分。shRNA的双链茎域可包括限制性核酸内切酶位点。
shRNA的转录开始于聚合酶III(Pol III)启动子处并且被认为终止于4-5-胸腺嘧啶转录终止位点的位置2处。在表达后，shRNA被认为折叠成具有3′UU-突出端的茎-环结构；随后，将这些shRNA的末端处理，将shRNA转化成21-23个核苷酸的siRNA样分子。
shRNA的茎-环结构可具有任选核苷酸突出端，例如2bp突出端，例如，3'UU突出端。虽然可能存在变化，但是茎通常在15至49、15至35、19至35、21至31bp，或21至29bp范围内，并且环可在4至30bp，例如，4至23bp范围内。在特定实施方案中，shRNA序列包括45-65bp；50-60bp；或51、52、53、54、55、56、57、58，或59bp。在特定实施方案中，shRNA序列包括52或55bp。在特定实施方案中，siRNA具有15-25bp。在特定实施方案中，siRNA具有16、17、18、19、20、21、22、23，或24bp。在特定实施方案中，siRNA具有19bp。然而，本领域技术人员认识到具有少于16个核苷酸或大于24个核苷酸的长度的siRNA也可用于介导RNAi。更长RNAi剂已证明在某些哺乳动物细胞中引起干扰素或蛋白激酶R(PKR)反应，其可为不当的。优选地，RNAi剂不引起PKR反应(即，具有足够短长度)。然而，更长RNAi剂可适用于例如PKR反应通过替代手段来下调或抑制的情况。
在某些说明性实施方案中，本公开包括腺病毒载体有效负载，其编码被靶向输送至编码BCL11A的基因的shRNA，其中shRNA导致BCL11A的翻译减少。
I(C)(ii).有效负载调节序列
启动子可包括一般启动子、组织特异性启动子、细胞特异性启动子和/或对于细胞质具有特异性的启动子。启动子可包括强启动子、弱启动子、组成性表达启动子和/或可诱导(条件性)启动子。可诱导启动子响应于某些条件、信号，或细胞事件来向导或控制表达。例如，启动子可为需要特定配体、小分子、转录因子、激素，或激素蛋白以便实现来自启动子的转录的可诱导启动子。
在各种实施方案中，启动子序列可为原生启动子序列。原生启动子序列，或最小启动子序列可指从参考基因组中定位于编码序列的5′处的单一连续序列衍生的序列。原生启动子序列可包括核心启动子和相关5′UTR。在特定实施方案中，5′UTR可包括内含子。在各种实施方案中，启动子序列可为复合启动子序列。在各种实施方案中，复合启动子序列可是指包括衍生自至少两个不同来源的部分的启动子序列，例如，来自参考基因组的两个非连续部分，来自两个不同基因组，或来自任何两个不同来源序列。例如，在某些实施方案中，复合启动子序列包括从参考基因组中定位于编码序列的5′处的单一连续序列衍生的序列和从参考基因组的另一个部分，例如增强子(例如，远侧增强子)衍生的序列。
在特定实施方案中，启动子可为野生型启动子序列或具有相对于参考启动子的一个或多个变化(例如，一个或多个插入、点突变，或缺失)的序列。在特定实施方案中，启动子序列与野生型或其它参考启动子序列的差异为每个20核苷酸链段具有1个变化、每个20核苷酸链段具有2个变化、每个20核苷酸链段具有3个变化、每个20核苷酸链段具有4个变化，或每个20核苷酸链段具有5个变化。在特定实施方案中，启动子序列可不同于野生型或参考序列达1、2、3、4、5、6、7、8、9，或10个核苷酸差异。启动子可具有例如50至3,000或更多个核苷酸，例如，100-1,000、100-2,000、100-3,000、500-1,000、500-2,000、500-3,000、1,000-2,000或1,000-3,000个核苷酸的长度。
在各种实施方案中，启动子为非特异性，因为其导致在不同类型的细胞或组织中可操作连接编码序列的表达。在各种实施方案中，启动子为普遍存在启动子。在各种实施方案中，普遍存在启动子可选自例如CMV启动子、RSV启动子或SV40启动子。
本公开的编码序列可另外与增强mRNA转录物的稳定性的序列，例如绝缘子和/或聚腺苷酸尾缔合。
I(C)(iii).选择序列
在特定实施方案中，载体包括包含选择盒的选择元件。在特定实施方案中，选择盒包括启动子、增加或赋予对于选择剂的抗性的cDNA和实现停止此独立转录元件的转录的聚腺苷酸序列。
选择盒可编码一种或多种蛋白，其(a)赋予对于抗生素或其它毒素的抗性，(b)补充营养缺陷，或(c)供应不可自复合培养基获得的关键营养物，例如，编码芽胞杆菌的D-丙氨酸消旋酶的基因。许多选择系统可用于回收转型细胞株。在特定实施方案中，阳性选择盒包括对于新霉素、潮霉素、氨苄青霉素、嘌呤霉素、脉霉素、博莱霉素、灭瘟素或紫霉素的抗性基因。在特定实施方案中，阳性选择盒包括提供对于甲氨蝶呤的抗性的DHFR(二氢叶酸还原酶)基因，负责对于O6BG/BCNU的抗性的MGMTP140K基因、负责转化存在于HAT选择培养基(氨基蝶呤、次黄嘌呤、胸苷)中的特定碱基的HPRT(次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶)基因，和用于相对于一些药物去毒的其它基因。在特定实施方案中，选择剂包括新霉素、潮霉素、嘌呤霉素、脉霉素、博莱霉素、灭瘟素、紫霉素、氨苄青霉素、O6BG/BCNU、甲氨蝶呤、四环素、氨基蝶呤、次黄嘌呤、胸苷激酶、DHFR、Gln合成酶或ADA。
在特定实施方案中，阴性选择盒包括编码表达产物的基因，所述产物将存在于(例如，递送至)受试者或系统(例如，培养基)中的底物转变成毒性物质，由此将表达所述基因的细胞致敏。在各种实施方案中，例如，有效负载经工程化以使得适当整合至靶基因组中破坏阴性选择基因的表达。阴性选择盒可包括编码白喉毒素A片段(DTA)的基因(Yagi等人,Anal Biochem.214(1):77-86,1993；Yanagawa等人,Transgenic Res.8(3):215-221,1999)或对于更昔洛韦或FIAU的存在敏感的疱疹病毒的胸苷激酶基因(HSV TK)。在各种实施方案中，阴性选择盒包括用于在6-硫鸟嘌呤(6TG)存在下阴性选择的HPRT基因。
在特定实施方案中，选择盒包括MGMTP140K，如在Olszko等人(Gene Therapy 22:591-595,2015)中所描述。在特定实施方案中，选择剂包括O6BG/BCNU。
MGMT基因编码人类烷基鸟嘌呤转移酶(hAGT)，一种赋予对于例如亚硝基脲和替莫唑胺(TMZ)的烷化剂的细胞毒性效应的抗性的DNA修复蛋白。6-苄基鸟嘌呤(6-BG)为AGT的抑制剂，其加强亚硝基脲毒性并且与TMZ共同施用以便增强此剂的细胞毒性效应。编码AGT的变体的MGMT的多种突变形式对于通过6-BG的灭活而言为高度抗性的，但是保留其修复DNA破坏的能力(Maze等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.290:1467-1474,1999)。基于MGMTP140K的药物抗性基因疗法已被证明对于小鼠、犬、恒河猴和人类细胞，尤其造血细胞赋予化学保护(Zielske等人,J.Clin.Invest.112:1561-1570,2003；Pollok等人,Hum.Gene Ther.14:1703-1714,2003；Gerull等人,Hum.Gene Ther.18:451-456,2007；Neff等人,Blood 105:997-1002,2005；Larochelle等人,J.Clin.Invest.119:1952-1963,2009；Sawai等人,Mol.Ther.3:78-87,2001)。
在特定实施方案中，对于没有基因校正细胞的选择性优势的疾病而言，与体内选择盒的组合为关键组分。例如，在SCID和一些其它免疫缺陷和FA中，校正细胞具有优势并且仅将治疗基因转导至“一些”HSPC中足以获得治疗功效。对于治疗修饰细胞不展现的竞争优势的其它疾病如血红蛋白病(即，镰状细胞疾病和地中海贫血)，例如针对体内选择盒例如MGMTP140K的表达，体内选择经修饰的细胞将选择很少经转导HSPC，允许增加基因校正细胞并且实现治疗功效。通过在体内使得HSPC对于HIV有抵抗力，而不是离体遗传修饰，此方法也可应用于HIV。
I(C)(iv).填充序列
在特定实施方案中，载体包括填充序列。在特定实施方案中，可添加填充序列以便使得基因组的大小接近于野生型长度。填充是在本领域中通常公认的术语，意图定义希望延伸基因组的长度的功能惰性序列。
填充序列用于实现载体的有效包封和稳定性。在特定实施方案中，填充序列用于使得基因组大小在野生型病毒大小的70％与110％之间。
填充序列可为任何DNA，较佳哺乳动物来源。在本发明的一个较佳实施方案中，填充序列为哺乳动物来源的非编码序列，例如内含子片段。
填充序列，在用于将载体大小保持于预定大小时，可为任何非编码序列或允许基因组在分裂或不分裂细胞中保持稳定的序列。这些序列可衍生自其它病毒基因组(例如，Epstein bar病毒)或有机体(例如，酵母)。例如，这些序列可为着丝粒和/或端粒的功能部分。
I(C)(v).有效负载整合和支援载体
基因疗法经常需要将所需核酸有效负载整合至靶细胞的基因组中。各种系统可被设计和/或用于将有效负载整合至宿主或靶细胞基因组中。各种此类系统可包括某些有效负载序列特征和支援载体和支援基因组(支援基因组)中的一者或多者。
工程设计将有效负载整合至宿主细胞基因组中的腺病毒载体的一个手段为产生整合病毒异型接合载体。整合病毒异型接合载体将有效地转导靶细胞的载体的遗传元件与稳定地整合其载体有效负载的载体的遗传元件组合。例如用于与腺病毒载体组合的感兴趣的整合元件包括噬菌体整合酶PHiC31、反转录转位子、逆转录病毒(例如，LTR介导或逆转录病毒整合介导)、锌指核酸酶、DNA结合域逆转录病毒整合酶融合蛋白、AAV(例如，AAV-ITR或AAV-Rep蛋白介导)和睡美人(SB)转位酶的元件。
本文所述Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体可任选地包括包含转位酶和转位子的转座元件。转位酶可包括来自反转录转位子或逆转录病毒来源的整合酶，以及作为能够转座并且介导转座的功能性核酸-蛋白复合物的组分的酶。转座反应包括转位子和转位酶或整合酶。在特定实施方案中，整合效率、可整合的DNA序列的大小和可整合至基因组中的DNA序列的拷贝的数目可通过使用这些转座元件来改进。转位子包括在更大DNA区段的上游和下游具有末端重复序列的较短核酸序列。转位酶结合末端重复序列并且催化转位子移动至基因组的另一个部分。
在本领域中描述有助于将核酸插入包括人类的脊椎动物的基因组中的许多转位酶。这些转位酶的实例包括睡美人(“SB”，例如，衍生自鲑鱼的基因组)；piggyback(例如，衍生自鳞翅目细胞和/或小棕蝠(Myotis lucifugus))；mariner(例如，衍生自果蝇)；frogprince(例如，衍生自豹蛙(Rana pipiens))；Tol1；Tol2(例如，衍生自青鳉鱼)；TcBuster(例如，衍生赤拟谷盗Tribolium castaneum)、Helraiser、Himar1、Passport、Minos、Ac/Ds、PIF、Harbinger、Harbinger3-DR、HSmar1和spinON。
PiggyBac(PB)转位酶为描述于例如Fraser等人,Insect Mol.Biol.,1996,5,141-51；Mitra等人,EMBO J.,2008,27,1097-1109；Ding等人,Cell,2005,122,473-83；和美国专利第6,218,185号；第6,551,825号；第6,962,810号；第7,105,343号；和第7,932,088号中的紧凑功能性转位酶蛋白。高活性piggyBac转位酶描述于US10,131,885中。
关于DNA转位子的额外信息可发现于例如&García Pérez,CurrGenomics,11(2):115-128,2010中。
睡美人描述于Ivics等人Cell 91,501-510,1997；Izsvak等人,J.Mol.Biol.,302(1):93-102,2000；Geurts等人,Molecular Therapy,8(1):108-117,2003；Mates等人Nature Genetics 41:753-761,2009；和美国专利第6,489,458号；第7,148,203号；和第7,160,682号；美国公开案第2011/117072号；第2004/077572号；和第2006/252140号中。在某些实施方案中，睡美人转位酶为高活性睡美人SB100x转位酶。当存在于环化核酸分子中时，SB转位子最有效地转座(Yant等人,Nature Biotechnology,20:999-1005,2002)。
已进行系统诱变研究来增加SB转位酶的活性。例如，Yant等人将SB转位酶的N端95AA系统地交换成丙氨酸(Mol.Cell Biol.24:9239-9247,2004)。如与作为参考的SB10相比，这些取代中的十个产生200-400％之间的高活性。描述于Baus等人(Mol.Therapy 12:1148-1156,2005)中的SB16已报道如与SB10相比，具有16倍活性增加。额外高活性SB变体描述于Zayed等人(Molecular Therapy 9(2):292-304,2004)和US 9,840,696中。
SB转位酶将定位于SB ITR之间的核酸转位子有效负载转置。各种SB ITR在本领域中为已知的。在一些实施方案中，SB ITR为230bp序列，其包括充当转位酶的识别信号的32bp长度的不完全直接重复序列。
在各种实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50供体载体或基因组包括有效负载，其包括侧接整合元件的SB100x转位子反向重复序列，所述元件包括至少一个编码β球蛋白表达产物或γ球蛋白表达产物的编码序列。
在各种实施方案中，腺病毒转座系统包括包含通过转位子反向重复序列来侧接的整合元件的Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50供体载体或基因组，并且可进一步包括腺病毒支援载体或支援基因组。在各种实施方案中，支援载体包括(i)腺病毒衣壳；和(ii)腺病毒支援基因组，其包括编码转位酶的核酸序列，所述转位酶对应于侧接整合元件的反向重复序列。因此，在各种实施方案中，支援载体或支援基因组的至少一个功能可为编码、表达用于将存在于施用靶细胞的供体载体中的整合元件转置的转位酶和/或将其递送至靶细胞。例如，在一些实施方案中，Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50供体载体或基因组包括侧接整合元件的SB100x转位子反向重复序列，所述元件包括至少一个编码β球蛋白表达产物或γ球蛋白表达产物的编码序列，并且支援载体或支援基因组包括编码SB100x转位酶的编码序列。在某些实施方案中，整合元件通过重组酶直接重复序列来侧接，例如，其中整合元件通过转位子反向重复序列来侧接并且转位子反向重复序列通过重组酶直接重复序列来侧接。在某些此类实施方案中，支援载体或支援基因组的至少一个功能可为编码、表达用于重组存在于施用靶细胞的供体载体中的重组酶位点的重组酶和/或将其递送至靶细胞。在各种实施方案中，支援载体或支援基因组可编码、表达用于重组存在于施用靶细胞的供体载体中的重组酶位点的重组酶和/或将其递送至靶细胞，并且还编码、表达用于将存在于施用靶细胞的供体载体中的整合元件转置的转位酶和/或将其递送至靶细胞。
本文公开的特定实施方案还使用位点特异性重组酶系统。在这些实施方案中，除了至少一个治疗基因以外，包括转位酶识别反向重复序列的转位子还包括至少一个重组酶识别位点。因此，在特定实施方案中，本公开还提供将治疗基因整合至基因组中的方法，包括施用：(a)包括治疗基因的转位子，其中治疗基因侧接有(i)通过转位酶来识别的反向重复序列和(ii)重组酶识别位点；和b)用来将治疗基因从质粒、游离基因或转基因中切除并且将治疗基因整合至基因组中的转位酶和重组酶。在一些实施方案中，(b)的蛋白作为编码蛋白的核酸来施用。在一些实施方案中，转位子和编码(b)的蛋白的核酸存在于单独载体上。在一些实施方案中，转位子和编码(b)的蛋白的核酸存在于同一载体上。当存在于同一载体上时，编码(b)的蛋白的载体的部分位于承载(a)的转位子的部分以外。换句话说，转位酶和/或重组酶编码区域位于侧接有反向重复序列和/或重组酶识别位点的区域的外部。在前述方法中，转位酶蛋白识别侧接所插入核酸，例如待插入靶细胞基因组中的核酸的反向重复序列。使用重组酶和重组酶识别位点可增加可进一步整合至基因组中的转位子的大小。
重组酶系统的实例包括Flp/Frt系统、Cre/loxP系统、Dre/rox系统、Vika/vox系统和PhiC31系统。Flp/Frt DNA重组酶系统从酿酒酵母分离。Flp/Frt系统包括催化其Frt识别位点上的DNA重组的重组酶Flp(翻转酶)。Flp蛋白的变体包括GenBank登录号ABD57356.1和GenBank登录号ANW61888.1。
Cre/loxP系统描述于例如EP 02200009B1中。Cre是从噬菌体P1分离的位点特异性DNA重组酶。Cre蛋白的识别位点为34个碱基对的核苷酸序列，loxP位点。通过结合至13碱基对反向重复序列并且催化间隔区内的链裂解和再连接，Cre将34bp loxP DNA序列重组。通过Cre在间隔区中产生的交错DNA切口间隔6个碱基对以便给出充当同源性感测器的重叠区域，以便确保仅具有相同重叠区域的重组位点得以重组。也可使用的lox识别位点的变体包括：lox2272；lox511；lox66；lox71；loxM2；和lox5171。VCre/VloxP重组酶系统从弧菌质粒p0908分离。sCre/SloxP系统描述于WO 2010/143606中。Dre/rox系统描述于US 7,422,889和US 7,915,037B2中。其通常包括从肠杆菌噬菌体D6分离的Dre重组酶和rox识别位点。Vika/vox系统描述于美国专利第10,253,332号中。另外，PhiC31重组酶识别AttB/AttP结合位点。
包括转位子(包括反向重复序列和/或重组酶识别位点)的载体核酸的量，和在各种实施方案中，引入细胞中的编码转位酶和/或重组酶的载体核酸的量足以提供转位子核酸的所需切除和插入靶细胞基因组中。因此，所引入载体核酸的量应提供足够量的转位酶活性和/或重组酶活性和需要插入靶细胞基因组中的转位子的足够拷贝数。特定实施方案包括1:1；1:2；或1:3比率的转位子与转位酶/重组酶。
本发明方法导致核酸稳定整合至靶细胞基因组中。稳定整合意指核酸保持存在于靶细胞基因组中超过一段短暂时间并且将将染色体遗传物质的一部分传递至靶细胞的子代。
如先前指示，特定实施方案利用同源性臂来促进使用同源性介导修复的遗传构建体的靶向插入。同源性臂可为与裂解位点处的基因组序列具有足够同源性的任何长度，例如与例如在裂解位点的50个或更少碱基内，例如，30个碱基内、15个碱基内、10个碱基内、5个碱基内侧接裂解位点，或直接侧接裂解位点的核苷酸序列70％、80％、85％、90％、95％，或100％同源性，以便支援所述同源性臂与所述同源性臂带有与其同源性的基因组序列之间的HDR。同源性臂与基因组序列，例如，与双链断裂(DSB)发生的基因组区域为总体上一致的。然而，如指示，不需要绝对同一性。
特定实施方案可利用具有25、50、100，或200个核苷酸(nt)的同源性臂，或同源介导修复模板与靶向基因组序列之间的超过200nt序列同源性(或10与200个核苷酸之间的任何整数值，或更大)。在特定实施方案中，同源性臂为40-1000nt长度。在特定实施方案中，同源性臂为500-2500个碱基对、700-2000个碱基对，或800-1800个碱基对。在特定实施方案中，同源性臂包括至少800个碱基对或至少850个碱基对。长度同源性臂也可对称或不对称。
特定实施方案可利用各自包括至少25、50、100、200、400、600、800、1,000、1,200、1,400、1,600、1,800、2,000、2,500或3,000个或更多核苷酸，与靶基因组的对应片段具有序列同一性或同源性的第一和/或第二同源性臂。在一些实施方案中，第一和/或第二同源性臂各自包括一定数目的核苷酸，所述核苷酸与具有25、50、100、200、400、600、800、1,000、1,200、1,400、1,600或1,800个核苷酸的下限和1,000、1,200、1,400、1,600、1,800、2,000、2,500或3,000个核苷酸的上限的靶基因组的对应片段具有序列同一性或同源性。在一些实施方案中，第一和/或第二同源性臂各自包括一定数目的核苷酸，所述核苷酸与40与1,000个之间的核苷酸、500与2,500个之间的核苷酸、700与2,000个之间的核苷酸，或800与1800个之间的核苷酸，或具有至少800个核苷酸或至少850个核苷酸的长度的靶基因组的对应片段具有序列同一性或同源性。第一和第二同源性臂可具有相同、类似或不同长度。
关于同源性臂的额外信息，参见Richardson等人,Nat Biotechnol.34(3):339-44,2016。
在特定实施方案中，遗传构建体(例如，导致细胞内的治疗产物的表达的基因)精确插入基因组安全港内。基因组安全港位点为基因组的基因内或基因外区域，其能够容纳新整合DNA的可预测表达而对于宿主细胞没有不良效应。可用安全港必须允许足够转基因表达以便产生所需水平的所编码蛋白。基因组安全港位点也不能改变细胞功能。鉴定基因组安全港位点的方法描述于Sadelain等人,Nature Reviews 12:51-58,2012；和Papapetrou等人,Nat Biotechnol.29(1):73-8,2011中。在特定实施方案中，基因组安全港位点满足以下标准中的一个或多个(一个、两个、三个、四个，或五个)：(i)与任何基因的5′末端至少50kb的距离，(ii)与任何癌症相关基因至少300kb的距离，(iii)在开放/可接近染色质结构内(通过使用天然或工程化核酸酶的DNA裂解来测量)，(iv)基因转录单位以外的位置和(v)基因组的超保守区域(UCR)、微小RNA或长非编码RNA以外的位置。
在特定实施方案中，为了满足基因组安全港的标准，染色质位点必须远离已知致癌基因>150kb，远离已知转录开始位点>30kb；并且与编码mRNA没有重叠。在特定实施方案中，为了满足基因组安全港的标准，染色质位点必须远离已知致癌基因>200kb，远离已知转录开始位点>40kb；并且与编码mRNA没有重叠。在特定实施方案中，为了满足基因组安全港的标准，染色质位点必须远离已知致癌基因>300kb，远离已知转录开始位点>50kb；并且与编码mRNA没有重叠。在特定实施方案中，基因组安全港满足前述标准(远离已知转录开始位点>150kb、>200kb或>300kb；和与编码mRNA没有重叠远离已知转录开始位点>40kb，或>50kb，并且与编码mRNA没有重叠)并且另外在相关动物模型的动物与人类基因组之间100％同源，以便允许相关发现结果的快速临床转化。
在特定实施方案中，基因组安全港满足本文所述标准并且还展示慢病毒整合的1:1比率的前向:反向取向，进一步证明基因座不影响周围遗传物质。
特定基因组安全港位点包括CCR5、HPRT、AAVS1、Rosa和白蛋白。关于合适基因组安全港整合位点的额外信息和选项，还参见例如美国专利第7,951,925号和第8,110,379号；美国公开案第2008/0159996号；第2010/00218264号；第2012/0017290号；第2011/0265198号；第2013/0137104号；第2013/0122591号；第2013/0177983号和第2013/0177960号。
在本领域中已知的各种技术可用于向导整合元件在特定基因组基因座例如基因组安全港处的整合。例如AAV介导的基因靶向，以及使用位点特异性核酸内切酶(锌指核酸酶、巨型核酸酶、转录活化子样效应(TALE)核酸酶)引入DNA双链断裂来增强的同源重组，和CRISPR/Cas系统都是可介导外来DNA在预定基因组基因座例如基因组安全港处的靶向插入的工具。
在某些实施方案中，整合元件在特定基因组基因座例如基因组安全港处的整合可包括使用CRISPR酶介导靶基因组裂解的同源介导整合。CRISPR酶(例如，Cas9)在通过向导RNA(gRNA)来指定的位点处裂解双链DNA。当存在供体模板(例如包括左和右同源性臂的Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50有效负载整合元件)时，双链断裂可通过同源介导修复(HDR)来修复。在各种此类方法中，整合元件为“修复模板”，因为其包括左和右同源性臂(例如，500-3,000bp)以便插入裂解靶基因组中。与DNA模板的自发重组相比，CRISPR介导基因插入可更有效几个数量级，证明CRISPR介导基因插入可以是基因组编辑的有效工具。同源介导整合核酸序列至指定基因组基因座中的示例性方法在本领域中是已知的，例如，Richardson等人(Nat Biotechnol.34(3):339-44,2016)。
II.靶细胞群
在各种实施方案中，本公开的供体载体和基因组可选择性靶向(例如，选择性进入和/或选择性转导)本文公开的一种或多种造血细胞类型。选择性靶向包括但不限于如与一种或多种参考细胞类型相比，优先靶向(例如，结合、进入、转导和/或修饰)一种或多种细胞类型。在各种实施方案中，一种或多种优先靶向细胞类型为或包括本文公开的造血细胞类型中的一者或多者。在各种实施方案中，一种或多种参考细胞类型为或包括本文公开的造血细胞类型中的一者或多者。在各种实施方案中，参考细胞类型中没有一种与优先靶向细胞类型中的任一者相同。因此，提及选择性靶向造血细胞类型的载体可能但不一定意指或暗示，载体也不靶向(例如，选择性靶向)一种或多种其它造血细胞类型。在各种实施方案中，优先靶向尤其是指一种单一造血细胞类型与包括两种或更多种造血细胞类型的参照组进行比较。在各种实施方案中，优先靶向尤其是指包括两种或更多种造血细胞类型的组与单一参考造血细胞类型进行比较。在各种实施方案中，优先靶向尤其是指包括两种或更多种造血细胞类型的组与包括两种或更多种造血细胞类型的参照组进行比较。在各种实施方案中，造血细胞类型为干细胞类型、祖细胞类型，或进一步分化细胞类型(例如，终末分化细胞类型)。在各种实施方案中，基团造血细胞类型可为干细胞、祖细胞或特定谱系的细胞，例如，通过所鉴定细胞组的最少分化成员来鉴定并且包括由其衍生的一种或多种或全部更大分化造血细胞的谱系。选择性靶向包括但是不要求如与所有其它造血细胞类型相比，优先靶向造血细胞类型得以优先靶向。在各种实施方案中，选择性靶向包括优先靶向造血细胞类型的细胞群体中的至少0.1％、至少0.2％、至少0.3％、至少0.4％、至少0.5％、至少0.6％、至少0.7％、至少0.8％、至少0.9％、至少1％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的细胞得以感染和/或转导。
本公开的造血细胞类型(例如，靶造血细胞类型)包括造血细胞分化的所有谱系和阶段的造血细胞。本公开的靶细胞类型包括但不限于HSC(例如，CD34+长期(LT)-HSC和/或CD34+短期(ST)-HSC)、普通淋巴祖细胞(CLP)、T细胞、NK细胞、集落形成单位(CFU)-前B细胞、B细胞、普通骨髓祖细胞(CMP)、粒细胞-巨噬细胞祖细胞(GMP)、CFU-M细胞、成单核细胞、单核细胞、巨噬细胞、CFU-G细胞、成髓细胞、粒细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、巨核细胞-红细胞祖细胞(MEP)、BFU-E细胞、CFU-E细胞、成红细胞、红细胞、CFU-Mk细胞、巨核细胞和/或血小板。本公开的造血细胞类型(例如，靶造血细胞类型)包括CD34+造血细胞。
HSC可靶向输送以便通过结合CD46来体内遗传修饰。HSC或其子集也可通过以下标志物概况中的任一者来鉴定：CD34+；Lin-/CD34+/CD38-/CD45RA-/CD90+/CD49f+(HSC1)；CD34+/CD38-/CD45RA-/CD90-/CD49f+/(HSC2)。在各种实施方案中，人类HSC1可通过以下概况中的任一者来鉴定：CD34+/CD38-/CD45RA-/CD90+或CD34+/CD45RA-/CD90+并且小鼠LT-HSC可通过Lin-Sca1+ckit+CD150+CD48-Flt3-CD34-来鉴定(其中Lin表示不存在包括CD3、CD4、CD8、CD11b、CD11c、NK1.1、Gr1和TER119的成熟细胞的任何标志物的表达)。在特定实施方案中，HSC通过CD164+概况来鉴定。在特定实施方案中，HSC通过CD34+/CD164+概况来鉴定。关于HSC标志物概况的额外信息，参见WO2017/218948。
可有益地导致造血细胞编码和/或表达本文提供的各种有效负载，包括但不限于TCR和CAR(参见例如Gschweng等人Immunol Rev.2014Jan；257(1):237-249)。
可通过本公开的载体来靶向的造血细胞类型包括T细胞。已发现T细胞的多个不同子集，其各自具有不同功能。例如，大部分T细胞具有作为多个蛋白的复合物存在的T细胞受体(TCR)。实际T细胞受体由两个单独肽链组成，所述链从独立T细胞受体α和β(TCRα和TCRβ)基因产生并且被称为α-和β-TCR链。
γδT细胞表示在其表面上具有独特T细胞受体(TCR)的较小T细胞子集。在γδT细胞中，TCR由一个γ链和一个δ链组成。与αβT细胞相比，此组T细胞更不常见得多(2％的总T细胞)。
CD3表达于所有成熟T细胞上。活化T细胞表达4-1BB(CD137)、CD69和CD25。CD5和运铁蛋白受体也表达于T细胞上。
T细胞可进一步分类为辅助细胞(CD4+ T细胞)和细胞毒性T细胞(CTL，CD8+ T细胞)，其包括细胞溶解T细胞。T辅助细胞在免疫学过程中协助其它白血球，所述过程包括B细胞成熟为浆细胞和活化细胞毒性T细胞和巨噬细胞，以及其它功能。这些细胞也称为CD4+T细胞，因为其在其表面上表达CD4蛋白。当辅助T细胞通过在抗原呈递细胞(APC)的表面上表达的MHC II类分子，与肽抗原一起呈递时，辅助T细胞变得活化。一旦活化，其快速分裂并且分泌调节或辅助活性免疫反应的被称为细胞因子的小蛋白。
细胞毒性T细胞破坏病毒感染细胞和肿瘤细胞，并且还涉及移植排斥反应。这些细胞也称为CD8+T细胞，因为其在其表面上表达CD8糖蛋白。这些细胞通过结合至与存在于体内几乎每个细胞的表面上的MHC I类缔合的抗原来识别其目标。
在特定实施方案中，CAR经遗传修饰以便表达于细胞毒性T细胞中。
如本文使用的“中心记忆”T细胞(或“TCM”)是指在其表面上表达CD62L或CCR7和CD45RO，并且如与初始细胞相比，不表达或具有CD45RA的减少的表达的抗原经历CTL。在特定实施方案中，中心记忆细胞对于CD62L、CCR7、CD25、CD127、CD45RO和CD95的表达呈阳性，并且如与初始细胞相比，具有CD45RA的减少的表达。
如本文使用的“效应记忆”T细胞(或“TEM”)是指如与中心记忆细胞相比，在其表面上不表达或具有CD62L的减少的表达，并且如与初始细胞相比，不表达或具有CD45RA的减少的表达的抗原经历T细胞。在特定实施方案中，与初始细胞或中心记忆细胞相比，效应记忆细胞对于CD62L和CCR7的表达呈阴性，并且具有CD28和CD45RA的可变表达。如与记忆或初始T细胞相比，效应T细胞对于颗粒酶B和穿孔蛋白呈阳性。
如本文使用的“初始”T细胞是指表达CD62L和CD45RA并且如与中心或效应记忆细胞相比，不表达CD45RO的无抗原经历T细胞。在特定实施方案中，初始CD8+T淋巴细胞通过表达包括CD62L、CCR7、CD28、CD127和CD45RA的初始T细胞的表型标志物来表征。
可通过本公开的载体来靶向的造血细胞类型包括B细胞。B细胞为体液反应的介体并且负责产生和释放对于抗原具有特异性的抗体。存在可通过关键标志物来表征的多种类型的B细胞。通常，未成熟B细胞表达CD19、CD20、CD34、CD38和CD45R，并且当其成熟时，关键表达标志物为CD19和IgM。
为免生疑问，在各种实施方案中，本公开的载体和基因组可感染和/或转导，和/或选择性靶向CD11+/CD14+单核细胞、CD3+T细胞、CD3-/CD56+NK细胞和/或CD20+B细胞。在各种实施方案中，CD11+/CD14+单核细胞和/或CD11+/CD14+表型可是指例如基于细胞与经标记抗CD11抗体和经标记抗CD14抗体的结合，发现表达CD11和CD14的细胞，例如，如实例10和/或图14中所阐明。在各种实施方案中，CD3+T细胞和/或CD3+表型可是指例如基于细胞与经标记抗CD3抗体的结合，发现表达CD3的细胞，例如，如实例10和/或图14中所阐明。在各种实施方案中，CD3-/CD56+NK细胞和/或CD3-/CD56+表型可是指例如基于细胞与经标记抗CD56抗体的结合和不存在细胞与经标记抗CD3抗体的结合，发现表达CD56并且不表达CD3的细胞，例如，如实例10和/或图14中所阐明。在各种实施方案中，CD20+B细胞和/或CD20+表型可是指例如基于细胞与经标记抗CD20抗体的结合，发现表达CD20的细胞，例如，如实例10和/或图14中所阐明。在各种实施方案中，标记可通过在本领域中已知的各种方法中的任一者来确定，包括但不限于例如荧光标志物的荧光的标志物的相对存在。在各种实施方案中，标记可通过包括例如荧光活化细胞分选(FACS)的方法的技术来测量。因此，在各种实施方案中，单核细胞可是指作为CD11+/CD14+细胞且/或被确定为具有CD11+/CD14+表型的细胞群体。在各种实施方案中，T细胞可是指作为CD3+细胞且/或被确定为具有CD3+表型的细胞群体。在各种实施方案中，NK细胞可是指作为CD3-/CD56+细胞且/或被确定为具有CD3-/CD56+表型的细胞群体。在各种实施方案中，B细胞可是指作为CD20+细胞且/或被确定为具有CD20+表型的细胞群体。
在各种实施方案中，可感染和/或转导，和/或选择性靶向CD11+/CD14+单核细胞的本公开的载体和基因组为Ad11、Ad16、Ad34和/或Ad35血清型的载体和基因组。在各种实施方案中，可感染和/或转导，和/或选择性靶向CD3+T细胞的本公开的载体和基因组为Ad5、Ad16、Ad34和/或Ad35血清型的载体和基因组。在各种实施方案中，可感染和/或转导，和/或选择性靶向CD3-/CD56+NK细胞的本公开的载体和基因组为Ad11、Ad16、Ad34和/或Ad35血清型的载体和基因组。在各种实施方案中，可感染和/或转导，和/或选择性靶向CD20+B细胞的本公开的载体和基因组为Ad16血清型的载体和基因组。
在各种实施方案中，可感染和/或转导，和/或选择性靶向CD11+/CD14+单核细胞的本公开的载体和基因组为Ad11、Ad34和/或Ad35血清型的载体和基因组。在各种实施方案中，可感染和/或转导，和/或选择性靶向CD3+T细胞的本公开的载体和基因组为Ad34和/或Ad35血清型的载体和基因组。在各种实施方案中，可感染和/或转导，和/或选择性靶向CD3-/CD56+NK细胞的本公开的载体和基因组为Ad11、Ad34和/或Ad35血清型的载体和基因组。
在各种实施方案中，本公开的载体和基因组可感染和/或转导，和/或选择性靶向单核细胞、T细胞、NK细胞和/或B细胞。在各种实施方案中，可感染和/或转导，和/或选择性靶向单核细胞的本公开的载体和基因组为Ad11、Ad16、Ad34和/或Ad35血清型的载体和基因组。在各种实施方案中，可感染和/或转导，和/或选择性靶向T细胞的本公开的载体和基因组为Ad5、Ad16、Ad34和/或Ad35血清型的载体和基因组。在各种实施方案中，可感染和/或转导，和/或选择性靶向NK细胞的本公开的载体和基因组为Ad11、Ad16、Ad34和/或Ad35血清型的载体和基因组。在各种实施方案中，可感染和/或转导，和/或选择性靶向B细胞的本公开的载体和基因组为Ad16血清型的载体和基因组。
在各种实施方案中，本公开的载体和基因组可感染和/或转导，和/或选择性靶向单核细胞、T细胞和/或NK细胞。在各种实施方案中，可感染和/或转导，和/或选择性靶向单核细胞的本公开的载体和基因组为Ad11、Ad34和/或Ad35血清型的载体和基因组。在各种实施方案中，可感染和/或转导，和/或选择性靶向T细胞的本公开的载体和基因组为Ad34和/或Ad35血清型的载体和基因组。在各种实施方案中，可感染和/或转导，和/或选择性靶向NK细胞的本公开的载体和基因组为Ad11、Ad34和/或Ad35血清型的载体和基因组。
在各种实施方案中，可感染和/或转导，和/或选择性靶向CD11+/CD14+单核细胞的本公开的载体和基因组为Ad5、Ad7、Ad11、Ad16、Ad34和/或Ad35血清型的载体和基因组。在各种实施方案中，可感染和/或转导，和/或选择性靶向CD3+T细胞的本公开的载体和基因组为Ad5、Ad7、Ad11、Ad16、Ad34和/或Ad35血清型的载体和基因组。在各种实施方案中，可感染和/或转导，和/或选择性靶向CD3-/CD56+NK细胞的本公开的载体和基因组为Ad5、Ad7、Ad11、Ad16、Ad34和/或Ad35血清型的载体和基因组。在各种实施方案中，可感染和/或转导，和/或选择性靶向CD20+B细胞的本公开的载体和基因组为Ad5、Ad7、Ad11、Ad16、Ad34和/或Ad35血清型的载体和基因组。
在各种实施方案中，可感染和/或转导，和/或选择性靶向单核细胞的本公开的载体和基因组为Ad5、Ad7、Ad11、Ad16、Ad34和/或Ad35血清型的载体和基因组。在各种实施方案中，可感染和/或转导，和/或选择性靶向T细胞的本公开的载体和基因组为Ad5、Ad7、Ad11、Ad16、Ad34和/或Ad35血清型的载体和基因组。在各种实施方案中，可感染和/或转导，和/或选择性靶向NK细胞的本公开的载体和基因组为Ad5、Ad7、Ad11、Ad16、Ad34和/或Ad35血清型的载体和基因组。在各种实施方案中，可感染和/或转导，和/或选择性靶向B细胞的本公开的载体和基因组为Ad5、Ad7、Ad11、Ad16、Ad34和/或Ad35血清型的载体和基因组。
III.剂量、配制物和施用
载体可配制以使得其对于施用细胞或动物例如人类为药学上可接受的。载体可在体外、离体或体内施用。本文所述的腺病毒载体可配制以便施用于受试者。配制物包括编码治疗剂的腺病毒载体和一种或多种药学上可接受的载体。
如本文公开，载体可呈在本领域中已知的任何形式。这些形式包括例如液体、半固体和固体剂型，例如液体溶液(例如，可注射和可输注溶液)、分散液或悬浮液、锭剂、丸剂、散剂、脂质体和栓剂。
选择或使用任何特定形式可部分地取决于规定施用模式和治疗应用。例如，含有意图用于全身或局部递送的组合物的组合物可呈可注射或可输注溶液形式。因此，载体可配制用于通过肠胃外模式(例如，静脉内、皮下、腹膜内，或肌肉内注射)来施用。如本文使用，肠胃外施用是指除了经肠和表面施用以外的，通常通过注射来实现的施用模式，并且包括但不限于静脉内、鼻内、眼内、肺部、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心脏内、皮内、肺内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、包膜下、蛛网膜下、脊椎内、硬膜上、大脑内、颅内、颈动脉内和脑池内注射和输注。肠胃外施用途径可为例如注射施用、经鼻施用、经肺施用，或透皮施用。施用可为通过静脉内注射、肌肉内注射、腹膜内注射、皮下注射的全身或局部施用。
在各种实施方案中，本发明的载体可配制为溶液、微乳液、分散液、脂质体，或适合于在高浓度下稳定储存的其它有序结构。无菌可注射溶液可通过根据需要，将本文描述的组合物以必需量与以上列举的成分中的一者或组合一起并入合适溶剂中，随后过滤灭菌来制备。总体上，分散液通过将本文描述的组合物并入无菌媒介物中来制备，所述媒介物含有基本分散介质和来自以上列举的成分的必需其它成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法包括真空干燥和冷冻干燥，产生本文描述的组合物的粉末加上来自其先前无菌过滤溶液的任何额外所需成分(参见下文)。溶液的适当流动性可例如通过使用涂层例如卵磷脂，在分散液的情况下通过保持所需粒径和通过使用表面活性剂来保持。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中包含延迟吸收的试剂例如单硬脂酸盐和明胶来实现。
载体可包括水或另一种药学上可接受的液体中的无菌溶液或悬浮液的可注射配制物的形式来肠胃外施用。例如，载体可通过适当地将治疗分子与药学上可接受的媒介物或介质例如无菌水和生理盐水、植物油、乳化剂、悬浮剂、表面活性剂、稳定剂、调味赋形剂、稀释剂、媒介物、防腐剂、粘合剂组合，随后在普遍接受的医药实践所要求的单位剂型中混合来配制。包含于医药制剂中的载体量使得可提供指定范围内的合适剂量。油性液体的非限制性实例包括芝麻油和大豆油，并且其可与作为增溶剂的苯甲酸苄酯或苄醇组合。可包含的其它物品为缓冲液例如磷酸盐缓冲液，或乙酸钠缓冲液、安抚剂例如盐酸普鲁卡因、稳定剂例如苄醇或苯酚，和抗氧化剂。所配制注射剂可包封于合适安瓿中。
在各种实施方案中，皮下施用可藉助于装置来完成，例如注射器、预充式注射器、自动注射器(例如，一次性或可再用)、笔注射器、贴片注射器、可佩带注射器、具有皮下输注器具的移动式注射器输注泵，或用于皮下注射的其它装置。
在一些实施方案中，本文所述的载体可经由局部施用来治疗性地递送至受试者。如本文使用，“局部施用”或“局部递送”可指不依赖于经由血管系统来传输载体或使载体到达其预定目标组织或位点的递送。例如，载体可通过注射或植入组合物或剂或通过注射或植入含有组合物或剂的装置来递送。在某些实施方案中，在目标组织或位点附近局部施用之后，组合物或剂，或其一种或多种组分，可扩散至并非施用位点的预定目标组织或位点。
在一些实施方案中，本文提供的组合物存在于单位剂型中，所述单位剂型可适合于自身施用。此单位剂型可提供于容器内，所述容器通常为例如小瓶、药筒、预充式注射器或一次性笔。剂量器例如描述于US 6,302,855中的剂量器装置也可例如与如本文描述的注射系统一起使用。
适合于注射的载体配制物的医药形式可包括无菌水溶液或分散液。配制物可无菌的并且必须具有流动性以便允许在注射器中适当流动和流出。配制物也可在制造和储存条件下稳定。载体可为溶剂或分散介质，含有例如水和盐水或缓冲水溶液。优选地，等渗剂例如糖或氯化钠可用于配制物中。
本文所述载体的合适剂量可取决于各种因素，包括例如待治疗的受试者的年龄、性别和体重，待治疗的疾患或疾病，和所使用特定载体。影响施用于受试者的剂量的其它因素包括例如疾患或疾病的类型或严重程度。其它因素可包括例如同时或先前影响受试者的其它医学病症、受试者的一般健康状况、受试者的遗传倾向、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合和施用于受试者的任何其它额外治疗剂。载体的合适施用手段可基于待治疗的疾患或疾病和受试者的年龄和状况来选择。剂量和施用方法可取决于患者的体重、年龄、疾患和其类似因素而变化，并且可根据需要通过本领域技术人员来适当地选择。任何特定受试者的特定剂量和治疗方案可基于医生的判断来调整。
在各种实例中，载体可被配制成包括药学上可接受的载体或赋形剂。药学上可接受的载体的实例包括但不限于生理上相容的任何和所有溶剂、分散介质、涂层、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。本发明的组合物可包括药学上可接受的盐，例如酸加成盐或碱加成盐。
示例性通常使用的药学上可接受的载体包括任何和所有吸收延迟剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、增积剂或填充剂、螯合剂、涂层、崩解剂、分散介质、凝胶剂、等渗剂、润滑剂、防腐剂、盐、溶剂或共溶剂、稳定剂、表面活性剂和/或递送媒剂。
在各种实施方案中，包含如本文描述的载体的组合物，例如，用于注射的无菌配制物，可根据习知医药实践使用蒸馏水注射作为媒介物来配制。例如，含有葡萄糖和其它补充物例如D-山梨醇、D-甘露糖、D-甘露醇和氯化钠的生理盐水或等渗溶液可用作用于注射的水溶液，任选地与合适的增溶剂，例如，醇例如乙醇和多元醇例如丙二醇或聚乙二醇，和非离子表面活性剂例如聚山梨醇酯80TM、HCO-50以及类似物质组合。
本文公开的配制物可配制用于例如通过注射来施用。对于注射，配制物可配制为水溶液，例如在包括汉克斯溶液、林格氏溶液，或生理盐水的缓冲液中，或在培养基例如伊斯科夫改进杜尔贝科培养基(IMDM)中。水溶液可包括配制剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，配制物可呈冻干和/或粉末形式以便在使用之前，用合适媒介物例如无菌无热原水来建构。
本文公开的任何配制物可有利地包括任何其它药学上可接受的载体，包括不产生超过施用益处的显著不良、过敏性，或其它不利反应的载体。示例性药学上可接受的载体和配制物公开于Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版Mack Printing Company,1990中。另外，配制物可被制备成满足通过美国FDA生物标准办公室和/或其它相关外国监管机构规定的无菌性、热原性、一般安全性和纯度标准。
与治疗基因相关的腺病毒载体的治疗有效量可包括例如1×107至50×108个感染单位(IU)或5×107至20×108IU的范围内的剂量。在其它实例中，剂量可包括5×107IU、6×107IU、7×107IU、8×107IU、9×107IU、1×108IU、2×108IU、3×108IU、4×108IU、5×108IU、6×108IU、7×108IU、8×108IU、9×108IU、10×108IU，或更大。在特定实施方案中，与治疗基因相关的腺病毒载体的治疗有效量包括4×108IU。在特定实施方案中，与治疗基因相关的腺病毒载体的治疗有效量可皮下或静脉内施用。在特定实施方案中，与治疗基因相关的腺病毒载体的治疗有效量可在与一种或多种动员因子一起施用之后施用。
在本公开的各种实施方案中，体内基因疗法包括与至少一个免疫抑制方案组合，将至少一种病毒基因治疗载体施用于受试者。在包括一种以上载体物质的体内基因疗法中，例如作为被支援病毒基因治疗载体的第一载体以及作为支援载体的第二载体，第一载体和第二载体可在单一配制物或剂型中或在两个单独配制物或剂型中施用。在各种实施方案中，第一和第二载体可同时或在不同时间，例如，在相同一小时时间段期间或在不重叠一小时时间段期间施用。在各种实施方案中，第一和第二载体可同时或在不同时间，例如，在同一日或在不同日施用。在各种实施方案中，第一和第二载体可以同一剂量或不同剂量来施用，例如，其中剂量测量为病毒颗粒的总数或每千克受试者的病毒颗粒的数目。在各种实施方案中，第一和第二载体可以预定义比率来施用。在各种实施方案中，比率在2:1至1:2范围内，例如，1:1。
在各种实施方案中，载体以单一总剂量在一天内施用于受试者。在各种实施方案中，载体以共同构成总剂量的两个、三个、四个，或更多个单位剂量来施用。在各种实施方案中，在一个、两个、三个、四个，或更多个连续日中的每一日，一个单位剂量的载体每天施用于受试者。在各种实施方案中，在一个、两个、三个、四个，或更多个连续日中的每一日，两个单位剂量的载体每天施用于受试者。因此，在各种实施方案中，每天剂量可是指在一天中由受试者接受的载体的剂量。在各种实施方案中，术语日是指二十四小时时间段，例如从第一日历日期的午夜到下一个日历日期的午夜的二十四小时时间段。
在各种实施方案中，例如病毒基因治疗载体或支援载体的载体的单位剂量、每天剂量，或总剂量，或病毒基因治疗载体和支援载体的总组合剂量可为至少1E8、5E8、1E9、5E9、1E10、5E10、1E11、5E11、1E12、5E12、1E13、5E13、1E14，或1E15个病毒颗粒/千克(vp/kg)。在各种实施方案中，例如病毒基因治疗载体或支援载体的载体的单位剂量、每天剂量，或总剂量，或病毒基因治疗载体和支援载体的总组合剂量可属于具有选自1E8、5E8、1E9、5E9、1E10、5E10、1E11、5E11、1E12、5E12、1E13、5E13、1E14，或1E15 vp/kg的下限和选自1E8、5E8、1E9、5E9、1E10、5E10、1E11、5E11、1E12、5E12、1E13、5E13、1E14，或1E15 vp/kg的上限的范围内。
在各种实施方案中，病毒基因治疗载体以至少1E10、5E10、1E11、5E11、1E12、5E12、1E13、5E13、1E14，或1E15 vp/kg的单位剂量、每天剂量，或总剂量施用并且支援载体以至少1E8、5E8、1E9、5E9、1E10、5E10、1E11和5E11 vp/kg的单位剂量、每天剂量，或总剂量施用，任选地其中病毒基因治疗载体的单位剂量、每天剂量，或总剂量在具有选自1E10、5E10、1E11、5E11、1E12和5E12 vp/kg的下限和选自1E11、5E11、1E12、5E12、1E13、5E13、1E14和1E15 vp/kg的上限的范围内，且/或其中支援载体的单位剂量、每天剂量，或总剂量在具有选自1E8、5E8、1E9、5E9、1E10和5E10 vp/kg的下限以及选自1E9、5E9、1E10、5E10、1E11和5E11 vp/kg的上限的范围内。
在各种实施方案中，支援载体以至少1E10、5E10、1E11、5E11、1E12、5E12、1E13、5E13、1E14或1E15 vp/kg的单位剂量、每天剂量，或总剂量施用并且被支援病毒基因治疗载体以至少1E8、5E8、1E9、5E9、1E10、5E10、1E11和5E11 vp/kg的单位剂量、每天剂量，或总剂量施用，任选地其中支援载体的单位剂量、每天剂量，或总剂量在具有选自1E10、5E10、1E11、5E11、1E12和5E12 vp/kg的下限和选自1E11、5E11、1E12、5E12、1E13、5E13、1E14和1E15 vp/kg的上限的范围内，且/或其中被支援病毒基因治疗载体的单位剂量、每天剂量，或总剂量在具有选自1E8、5E8、1E9、5E9、1E10和5E10vp/kg的下限和选自1E9、5E9、1E10、5E10、1E11和5E11 vp/kg的上限的范围内。在各种实施方案中，被支援病毒基因治疗载体和支援载体以预定义比率来施用。在各种实施方案中，比率在2:1至1:2范围内，例如，1:1。
IV.应用
本文提供的方法和组合物至少部分地为了用于体内基因疗法中而得以公开。然而，为免生疑问，本公开明确包括本文提供的组合物和方法用于细胞和/或组织的离体工程化的用途，以及体外用途，包括出于研究目的而对细胞和/或组织进行工程化。基因疗法包括本公开的载体、基因组，或系统在将外源DNA引入宿主细胞(例如靶细胞)和/或核酸(例如靶核酸，例如靶基因组，例如靶细胞的基因组)中的方法中的用途，外源DNA的所述引入可被称为宿主细胞或核酸的遗传修饰。因此，基因疗法可在本文中例如被称为遗传修饰宿主细胞或核酸的方法。本公开包括与体内、体外和离体疗法有关的组合物和方法的描述和示范并且本领域技术人员认识到本文提供的各种方法和组合物通常适用于将核酸有效负载引入受试者，例如，宿主或靶细胞中。因为这些组合物和方法例如在基因疗法中具有一般效用，所以其在一般基因疗法中以及在各种特定状况，包括本文提供的状况中作为工具均为适用的。
IV(A).体内基因疗法
已研究使用体内基因疗法的治疗法，所述疗法包括将病毒载体直接递送至患者。体内基因疗法为有吸引力的方法，因为其可能不需要任何遗传毒性调节(或可能需要较小遗传毒性调节)，也不进行离体细胞处理，并且因此可在世界范围内被许多机构采用，包括发展中国家的机构，因为所述疗法可经由注射来施用，类似于在世界范围内为了递送疫苗所采用的做法。在各种实施方案中，使用本公开的腺病毒载体的体内基因疗法可包括以下一个或多个步骤(i)靶细胞动员，(ii)免疫抑制，(iii)施用本文提供的载体、基因组、系统或配制物，和/或(iv)选择转导细胞和/或已整合腺病毒载体或基因组的有效负载的整合元件的细胞。
在各种实施方案中，本文公开的方法和组合物可用于治疗受试者(人类、兽医动物(犬、猫、爬行动物、鸟类等)、家畜(马、牛、山羊、猪、鸡等)和研究动物(猴子、大鼠、小鼠、鱼等)。治疗受试者包括递送治疗有效量的一种或多种本公开的载体、基因组或系统。治疗有效量包括提供有效量、预防性治疗和/或治疗性治疗。
本文公开的载体可与动员因子协同施用。在某些实施方案中，本文所述腺病毒载体组合物可与HSPC动员协同来施用。在特定实施方案中，施用腺病毒供体载体与施用一种或多种动员因子同时发生。在特定实施方案中，施用腺病毒供体载体在施用一种或多种动员因子之后。在特定实施方案中，施用腺病毒供体载体在施用第一一种或多种动员因子之后并且与施用第二一种或多种动员因子同时发生。HSPC动员剂包括例如粒细胞-群落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞群落刺激因子(GM-CSF)、AMD3100、SCF、S-CSF、CXCR4拮抗剂、CXCR2激动剂和Gro-贝塔(GRO-β)。在各种实施方案中，CXCR4拮抗剂为AMD3100且/或CXCR2激动剂为GRO-β。
G-CSF为细胞因子，其在HSPC动员中的功能可包括促进粒细胞扩增和蛋白酶依赖性和非依赖性地减弱粘附分子和破坏SDF-1/CXCR4轴。在特定实施方案中，一般技术人员已知的任何商购形式的G-CSF可用于如本文公开的方法和组合物中，例如，非格司亭(Amgen Inc.,Thousand Oaks,CA)和聚乙二醇化非格司亭(培非格司亭，Amgen Inc.,Thousand Oaks,CA)。
GM-CSF为也称为群落刺激因子2(CSF2)的单体糖蛋白，其充当细胞因子并且天然地通过巨噬细胞、T细胞、肥胖细胞、天然杀手细胞、内皮细胞和纤维母细胞来分泌。在特定实施方案中，一般技术人员已知的任何商购形式的GM-CSF可用于如本文公开的方法和组合物中，例如，沙格司亭(Leukine,Bayer Healthcare Pharmaceuticals,Seattle,WA)和莫拉司亭(Schering-Plough,Kenilworth,NJ)。
AMD3100(MOZOBILTM,PLERIXAFORTM；Sanofi-Aventis,Paris,France)是一种双环素类别的合成有机分子，是趋化因子受体拮抗剂并且可逆地抑制SDF-1结合至CXCR4，从而促进HSPC动员。AMD3100被批准与G-CSF组合用于在患有骨髓瘤和淋巴瘤的患者中进行HSPC动员。
SCF，也称为KIT配体、KL，或青灰因子，是结合至c-kit受体(CD117)的细胞因子。SCF可作为跨膜蛋白和可溶性蛋白存在。此细胞因子在造血作用、精子发生和黑素生成中起重要作用。在特定实施方案中，一般技术人员已知的任何商购形式的SCF可用于如本文公开的方法和组合物中，例如，重组人类SCF(Ancestim,Amgen Inc.,ThousandOaks,CA)。
由于在化学疗法诱导器官发育不全之后的补偿性中性粒细胞产生，用于强化骨髓抑制治疗中的化学疗法也将HSPC动员至末梢血液。在特定实施方案中，可用于动员HSPC的化学治疗剂包括环磷酰胺、依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂和阿糖胞苷。
可用于细胞动员的额外剂包括：CXCL12/CXCR4调节剂(例如，CXCR4拮抗剂：POL6326(Polyphor,Allschwil,Switzerland)，可逆地抑制CXCR4的合成环肽；BKT-140(4F-苯甲酰基-TN14003；Biokine Therapeutics,Rehovit,Israel)；TG-0054(TaigenBiotechnology,Taipei,Taiwan,China)；CXCL12中和剂NOX-A12(NOXXON Pharma,Berlin,Germany)，其结合至SDF-1，从而抑制其结合至CXCR4)；鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)激动剂(例如，SEW2871，Juarez等人Blood 119:707-716,2012)；血管细胞粘附分子-1(VCAM)或极晚期抗原4(VLA-4)抑制剂(例如，那他珠单抗(Natalizumab)，一种针对VLA-4的α4亚单位的重组人类化单克隆抗体(Zohren等人Blood 111:3893-3895,2008)；BIO5192，一种VLA-4小分子抑制剂(Ramirez等人Blood 114:1340-1343,2009))；甲状旁腺激素(Brunner等人ExpHematol.36:1157-1166,2008)；蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(Bortezomib)，Ghobadi等人ASH Annual Meeting Abstracts.第583页，2012)；Groβ，通过结合至CXCR2受体来刺激中性粒细胞的趋化性和活化的CXC趋化因子家族的成员(例如，SB-251353，King等人Blood97:1534-1542,2001)；缺氧诱导因子(HIF)的稳定化(例如，FG-4497，Forristal等人ASHAnnual Meeting Abstracts.第216页，2012)；非拉司特(Firategrast)，α4β1和α4β7整联蛋白抑制剂(α4β1/7)(Kim等人Blood 128:2457-2461,2016)；维多珠单抗(Vedolizumab)，一种针对α4β7整联蛋白的人类化单克隆抗体(Rosario等人Clin Drug Investig 36:913-923,2016)；和BOP(N-(苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-O-(1-吡咯烷基羰基)酪氨酸)，其靶向整联蛋白α9β1/α4β1(Cao等人Nat Commun 7:11007,2016)。可用于HSPC动员的额外剂描述于例如Richter R等人Transfus Med Hemother44:151-164,2017、Bendall和Bradstock,Cytokine&Growth Factor Reviews 25:355-367,2014、WO 2003043651、WO 2005017160、WO2011069336、US 5,637,323、US 7,288,521、US 9,782,429、US 2002/0142462和US2010/02268中。
在特定实施方案中，G-CSF的治疗有效量包括0.1μg/kg至100μg/kg。在特定实施方案中，G-CSF的治疗有效量包括0.5μg/kg至50μg/kg。在特定实施方案中，G-CSF的治疗有效量包括0.5μg/kg、1μg/kg、2μg/kg、3μg/kg、4μg/kg、5μg/kg、6μg/kg、7μg/kg、8μg/kg、9μg/kg、10μg/kg、11μg/kg、12μg/kg、13μg/kg、14μg/kg、15μg/kg、16μg/kg、17μg/kg、18μg/kg、19μg/kg、20μg/kg，或更多。在特定实施方案中，G-CSF的治疗有效量包括5μg/kg。在特定实施方案中，G-CSF可皮下或静脉内施用。在特定实施方案中，G-CSF可施用1天、连续2天、连续3天、连续4天、连续5天，或更长。在特定实施方案中，G-CSF可施用连续4天。在特定实施方案中，G-CSF可施用连续5天。在特定实施方案中，作为单一剂，G-CSF可在腺病毒递送之前3、4、5、6、7，或8天开始，每天以10μg/kg的剂量皮下使用。在特定实施方案中，G-CSF可作为单一剂来施用，随后与另一种动员因子同时施用。在特定实施方案中，G-CSF可作为单一剂来施用，随后与AMD3100同时施用。在特定实施方案中，治疗方案包括5天治疗，其中G-CSF可在第1天、第2天、第3天、和第4天以及第5天施用，G-CSF和AMD3100在腺病毒注射之前6至8小时施用。
待施用的GM-CSF的治疗有效量可包括例如0.1至50μg/kg或0.5至30μg/kg范围内的剂量。在特定实施方案中，GM-CSF可施用的剂量包括0.5μg/kg、1μg/kg、2μg/kg、3μg/kg、4μg/kg、5μg/kg、6μg/kg、7μg/kg、8μg/kg、9μg/kg、10μg/kg、11μg/kg、12μg/kg、13μg/kg、14μg/kg、15μg/kg、16μg/kg、17μg/kg、18μg/kg、19μg/kg、20μg/kg，或更多。在特定实施方案中，GM-CSF可施用1天、连续2天、连续3天、连续4天、连续5天，或更长。在特定实施方案中，GM-CSF可皮下或静脉内施用。在特定实施方案中，GM-CSF可在腺病毒递送之前3、4、5、6、7或8天开始，每天以10μg/kg的剂量皮下施用。在特定实施方案中，GM-CSF可作为单一剂来施用，随后与另一种动员因子同时施用。在特定实施方案中，GM-CSF可作为单一剂来施用，随后与AMD3100同时施用。在特定实施方案中，治疗方案包括5天治疗，其中GM-CSF可在第1天、第2天、第3天、和第4天以及第5天施用，GM-CSF和AMD3100在腺病毒施用之前6至8小时施用。沙格司亭的给药方案可包括200μg/m2、210μg/m2、220μg/m2、230μg/m2、240μg/m2、250μg/m2、260μg/m2、270μg/m2、280μg/m2、290μg/m2、300μg/m2，或更多。在特定实施方案中，沙格司亭可施用1天、连续2天、连续3天、连续4天、连续5天，或更长。在特定实施方案中，沙格司亭可皮下或静脉内施用。在特定实施方案中，沙格司亭的给药方案可包括250μg/m2/天静脉内或皮下并且可持续直到在末梢血液中达到靶向细胞量为止或可持续5天。在特定实施方案中，沙格司亭可作为单一剂来施用，随后与另一种动员因子同时施用。在特定实施方案中，沙格司亭可作为单一剂来施用，随后与AMD3100同时施用。在特定实施方案中，治疗方案包括5天治疗，其中沙格司亭可在第1天、第2天、第3天、和第4天以及第5天施用，沙格司亭和AMD3100在腺病毒施用之前6至8小时施用。
在特定实施方案中，AMD3100的治疗有效量包括0.1mg/kg至100mg/kg。在特定实施方案中，AMD3100的治疗有效量包括0.5mg/kg至50mg/kg。在特定实施方案中，AMD3100的治疗有效量包括0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg，或更多。在特定实施方案中，AMD3100的治疗有效量包括4mg/kg。在特定实施方案中，AMD3100的治疗有效量包括5mg/kg。在特定实施方案中，AMD3100的治疗有效量包括10μg/kg至500μg/kg或50μg/kg至400μg/kg。在特定实施方案中，AMD3100的治疗有效量包括100μg/kg、150μg/kg、200μg/kg、250μg/kg、300μg/kg、350μg/kg，或更多。在特定实施方案中，AMD3100可皮下或静脉内施用。在特定实施方案中，AMD3100可在腺病毒递送之前6至11小时，以160-240μg/kg皮下施用。在特定实施方案中，治疗有效量的AMD3100可与施用另一种动员因子同时施用。在特定实施方案中，治疗有效量的AMD3100可在施用另一种动员因子之后施用。在特定实施方案中，治疗有效量的AMD3100可在施用G-CSF之后施用。在特定实施方案中，治疗方案包括5天治疗，其中G-CSF可在第1天、第2天、第3天、和第4天以及第5天施用，G-CSF和AMD3100在腺病毒施用之前6至8小时施用。
待施用的SCF的治疗有效量可包括例如0.1至100μg/kg/天或0.5至50μg/kg/天范围内的剂量。在特定实施方案中，SCF可施用的剂量包括0.5μg/kg/天、1μg/kg/天、2μg/kg/天、3μg/kg/天、4μg/kg/天、5μg/kg/天、6μg/kg/天、7μg/kg/天、8μg/kg/天、9μg/kg/天、10μg/kg/天、11μg/kg/天、12μg/kg/天、13μg/kg/天、14μg/kg/天、15μg/kg/天、16μg/kg/天、17μg/kg/天、18μg/kg/天、19μg/kg/天、20μg/kg/天、21μg/kg/天、22μg/kg/天、23μg/kg/天、24μg/kg/天、25μg/kg/天、26μg/kg/天、27μg/kg/天、28μg/kg/天、29μg/kg/天、30μg/kg/天，或更多。在特定实施方案中，SCF可施用1天、连续2天、连续3天、连续4天、连续5天，或更长。在特定实施方案中，SCF可皮下或静脉内施用。在特定实施方案中，SCF可以20μg/kg/天来皮下注射。在特定实施方案中，SCF可作为单一剂来施用，随后与另一种动员因子同时施用。在特定实施方案中，SCF可作为单一剂来施用，随后与AMD3100同时施用。在特定实施方案中，治疗方案包括5天治疗，其中SCF可在第1天、第2天、第3天、和第4天以及第5天施用，SCF和AMD3100在腺病毒施用之前6至8小时施用。
在特定实施方案中，可施用生长因子GM-CSF和G-CSF以便将骨髓利基中的HSPC动员至末梢循环血液，从而增加在血液中循环的HSPC的分率。在特定实施方案中，可通过施用G-CSF/非格司亭(Amgen)和/或AMD3100(Sigma)来实现动员。在特定实施方案中，可通过施用GM-CSF/沙格司亭(Amgen)和/或AMD3100(Sigma)来实现动员。在特定实施方案中，可通过施用SCF/安塞司亭(Amgen)和/或AMD3100(Sigma)来实现动员。在特定实施方案中，施用G-CSF/非格司亭先于施用AMD3100。在特定实施方案中，施用G-CSF/非格司亭与施用AMD3100同时发生。在特定实施方案中，施用G-CSF/非格司亭先于施用AMD3100，随后同时施用G-CSF/非格司亭和AMD3100。US20140193376描述使用CXCR4拮抗剂与S1P受体1(S1PR1)调节剂的动员方案。US20110044997描述使用CXCR4拮抗剂与血管内皮生长因子受体(VEGFR)激动剂的动员方案。
腺病毒载体(例如Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体)例示了可与HSPC动员协同来施用的载体。在特定实施方案中，施用腺病毒载体与施用一种或多种动员因子同时发生。在特定实施方案中，施用腺病毒载体在施用一种或多种动员因子之后。在特定实施方案中，施用腺病毒载体在施用第一一种或多种动员因子之后并且与施用第二一种或多种动员因子同时发生。
在特定实施方案中，可施用HSC富化剂，例如CD19免疫毒素或5-FU以便富化HSPC。CD19免疫毒素可用于耗尽所有CD19谱系细胞，所述细胞占骨髓细胞的30％。耗尽促进从骨髓中退出。通过迫使HSPC增殖(不论是否经由例如CD19免疫毒素5-FU)，这会刺激它们分化并从骨髓中退出并且增加末梢血液细胞中的转基因标记。
治疗有效量的HSC动员因子和/或HSC富化剂可经由任何合适施用途径来施用，例如通过注射、输注、灌注，并且更具体而言通过骨髓、静脉内、皮内、动脉内、结节内、淋巴管内、腹膜内注射、输注或灌注中的一者或多者来施用)。
在特定实施方案中，本公开的方法可包括选择经修饰来表达选择标志物(例如，抵抗6-BG的灭活，但是保留修复DNA破坏的能力的MGMT的突变形式)的细胞。例如，特定实施方案包括将动员(例如，本文所述动员方案)与施用本文所述腺病毒载体加以组合的方案并且在包括MGMTP140K选择标志物的腺病毒载体的情况下，施用BCNU或苄基鸟嘌呤和替莫唑胺。在特定实施方案中，体内选择标志物可包括MGMTP140K，如Olszko等人,Gene Therapy 22:591-595,2015中所描述。因此，选择表达MGMTP140K的细胞可选择经转导细胞且/或有助于治疗功效。
腺病毒载体可与施用一种或多种免疫抑制剂或免疫抑制方案同时或之后施用。
IV(B).体外和离体基因疗法
体外基因疗法包括将本公开的载体、基因组或系统用于将外源DNA引入宿主细胞(例如靶细胞)、系统(例如，包括一种或多种靶和/或宿主细胞的多个细胞)和/或核酸(例如靶核酸，例如靶基因组)中的方法，其中宿主细胞、系统或核酸不存在于多细胞有机体中(例如，在实验室中)。在一些实施方案中，靶细胞、系统或核酸衍生自(例如，作为生物样品或其一部分)多细胞有机体，例如哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、人类或非人类灵长类动物)。在各种实施方案中，系统可包括多个细胞类型，包括例如多个造血细胞类型。体外工程化衍生自多细胞有机体的细胞可被称为离体工程化，并且可用于离体疗法中。在各种实施方案中，例如如本文公开，本公开的方法和组合物用于修饰衍生自第一多细胞有机体的靶细胞或核酸，并且然后例如在过继性细胞治疗方法中，将工程化靶细胞或核酸施用第二多细胞有机体，例如哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、人类或非人类灵长类动物)。在一些情况下，第一和第二有机体为相同单一受试者有机体。使体外工程化物质返回到产生所述物质的受试者可为自体疗法。在一些情况下，第一和第二有机体为不同有机体(例如，相同物种的两个有机体，例如，相同物种的两个小鼠、两个大鼠、两个人类，或两个非人类灵长类动物)。将衍生自第一受试者的经工程化物质转移至第二不同受试者可为同种异体疗法。
离体细胞疗法可包括将造血细胞(例如干细胞，祖细胞或分化细胞)自供体(例如，哺乳动物供体，例如，人类供体)例如患者或正常和/或健康供体中分离，在具有或不具有遗传工程化的情况下，离体扩增经分离的细胞并且将细胞施用于受试者以便建立所输注细胞和/或其子代的暂时或稳定移植。这些离体方法可用于例如治疗遗传、感染性或肿瘤疾病，再生组织或将治疗剂递送至疾病位点。在各种离体疗法中，受试者不直接暴露于基因转移载体，并且在任何遗传工程之前或之后，转导靶细胞可选择、扩增和/或分化，以便改进功效和安全性。
离体疗法包括造血细胞移植。自体造血细胞基因疗法代表血液和免疫系统的若干单基因疾病以及储积病症的治疗选项，并且其可成为选择疾病疾患的一线治疗选项。
应用离体疗法包括重构功能异常细胞谱系。对于通过缺陷性或不存在细胞谱系来表征的遗传疾病，谱系可通过功能祖细胞来再生，衍生自正常供体或经受离体基因转移以便校正缺陷的自体细胞。实例通过SCID来提供，其中多个基因中的任一者的缺陷阻断成熟淋巴细胞的发育。移植未经操纵的正常供体造血细胞代表SCID、以及影响血液和免疫系统的许多其它疾病的治疗选项，所述细胞可在各种实施方案中允许在宿主中产生供体衍生的各种谱系的功能性造血细胞。自体造血细胞基因疗法可包括工程化靶造血细胞群体并且类似于同种异体造血细胞移植，可提供功能性造血细胞(例如，工程化造血干细胞和/或祖细胞的子代)的稳定供应，所述疗法可具有多个优势，包括减少移植物抗宿主疾病(GvHD)的风险、减少移植排斥风险和减少移植后免疫抑制的需要。
应用离体疗法包括增加治疗性基因剂量。在一些应用中，造血细胞基因疗法可增加同种异体造血细胞移植的治疗功效。治疗性基因剂量可在移植细胞中工程化至超常水平。
应用离体疗法包括引入新颖功能和靶向输送基因疗法。通过表达基于RNA的剂(例如，核酶、RNA诱饵、反义RNA、RNA适体和小干扰RNA)和基于蛋白质的剂(例如，显性负性突变病毒蛋白、融合抑制剂和靶向病原体基因组的工程化核酸酶)，离体基因疗法可对于造血细胞(例如，一种或多种特定类型的造血细胞)或其子代赋予新颖功能，例如建立抗药性以便允许施用高剂量抗肿瘤化疗方案，或确立对于使用病毒例如HIV，或其它病原体的已确立感染的抗性。
IV(C).可通过基因疗法来治疗的疾患
至少部分地因为腺病毒本公开的载体(例如Ad3、5、7、11、14、16、21、34、35、37或50载体)可体内、体外，或离体用于修饰宿主和/或靶细胞，并且进一步因为腺病毒载体可包括编码多种表达产物的有效负载，从本说明书中清楚地看出本文提供的各种技术具有广泛适用性并且可用于治疗多种疾患。可通过施用本公开的腺病毒载体、基因组或系统来治疗的疾患的实例包括但不限于遗传疾患(例如，血红蛋白病)和可通过表达治疗性多肽来治疗的疾患(例如，癌症)。
在各种实施方案中，本公开的方法和组合物可用于治疗遗传疾患(例如，由存在于受试者的一种或多种细胞的基因组中的突变产生和/或造成的疾患)。在各种实施方案中，本公开的方法和组合物可用于治疗存在于受试者的一种或多种细胞的基因组中的单一点突变(例如，异型接合或同型接合单一点突变)所产生和/或造成的遗传疾患。在各种实施方案中，本公开的方法和组合物可用于治疗蛋白缺乏。在各种实施方案中，本公开的方法和组合物可用于治疗酶缺乏。在各种实施方案中，本公开的方法和组合物可用于治疗血液疾患(例如，通过血球异常来表征的疾患)。可通过本公开的方法和组合物来治疗的遗传(例如，点突变)疾患、蛋白缺乏、酶缺乏和/或血液疾患的实例包括腺苷脱氨酶缺乏症(ADA)、肾上腺脑白质失养症(ALD)、无γ球蛋白血症、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、先天性无巨核细胞性血小板减少症、肌萎缩侧索硬化症(Lou Gehrig病)、共济失调毛细血管扩张症、Batten病、Bernard-Soulier综合征、CD40/CD40L缺乏症、慢性肉芽肿病、常见变异型免疫缺陷(CVID)、先天性血栓性血小板减少性紫癜(cTTP)、囊性纤维化、Diamond Blackfan贫血(DBA)、DOCK8缺乏、先天性角化不良、法布里病、因子V缺乏、因子VII缺乏、因子X缺乏、因子XI缺乏、因子XII缺乏、因子XIII缺乏、家族性载脂蛋白E缺乏和动脉粥样硬化(ApoE)、家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增多症、范可尼贫血(FA)、Friedreich共济失调、Gaucher病、Glanzmann血小板无力症、葡萄糖血症、糖原贮积病、糖原贮积病I型(GSDI)、灰血小板综合征、血友病、血友病A、血友病B、遗传性血色素沉着症、Hurler综合征、高IgM、低γ球蛋白血症、Krabbe病、主要组织相容性复合物II类缺乏症(MHC-II)、枫糖浆尿病、异染性脑白质失养症(MLD)、粘多糖贮积症、I型粘多糖贮积症(MPS I)、MPS II(Hunter综合征)、MPS III(Sanfilippo综合征)、MPS IV(Morquio综合征)、MPS V、MPS VI(Maroteaux-Lamy综合征)、MPS VII(sly综合征)、肌肉萎缩症、尼曼-皮克病、帕金森病、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、恶性贫血、苯丙酮尿症(PKU)、庞贝病、肺泡蛋白沉积症(PAP)、纯红细胞发育不全(PRCA)、丙酮酸激酶缺乏症、难治性贫血、Shwachman-Diamond综合征、选择性IgA缺乏症、严重再生不全性贫血、严重联合免疫缺陷病(SCID)、腺苷脱氨酶缺乏症引起的严重联合免疫缺陷(ADA-SCID)、镰状细胞性贫血、镰状细胞病、镰状细胞性状、Tay Sachs、地中海贫血、中间型地中海贫血、vonGierke病、von Willebrand病、Wiskott-Aldrich综合征(WAS)、X连锁无γ球蛋白血症(XLA)、X连锁严重联合免疫缺陷(SCID-X1)、齐薇格综合征、α甘露糖苷病、β甘露糖苷病、β地中海贫血和/或重型β地中海贫血。
在各种实施方案中，本公开的方法和组合物可用于治疗先天性代谢缺陷。在各种实施方案中，本公开的方法和组合物可用于治疗过度增殖疾患。
在各种实施方案中，本公开的方法和组合物可用于治疗癌症(例如，通过异常血细胞来表征的癌症)。可通过本公开的方法和组合物治疗的癌症的实例包括急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、特发性骨髓样化生、星细胞瘤、非典型畸胎类横纹肌瘤、脑和中枢神经系统(CNS)癌、乳腺癌、癌肉瘤、软骨肉瘤、脊索瘤、脉络丛癌、脉络丛乳头状瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、软组织明亮细胞肉瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、室管膜瘤、上皮样肉瘤、尤文肉瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肾外横纹肌瘤、滤泡性淋巴瘤、胃肠道间质瘤、胶质母细胞瘤、HBV诱发的肝细胞癌、头颈癌、霍奇金氏淋巴瘤、幼年型骨髓单核细胞性白血病、肾癌、肺癌、淋巴瘤、恶性横纹肌样瘤、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓瘤、神经胶质瘤、非霍奇金淋巴瘤，未另行指定(NOS)肉瘤、寡星细胞瘤、少突神经胶质瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢透明细胞腺癌、卵巢子宫内膜样腺癌、卵巢浆液性腺癌、胰腺癌、胰腺导管腺癌、胰腺内分泌肿瘤、松果体母细胞瘤、前列腺癌、肾细胞癌、肾髓质癌、横纹肌肉瘤、肉瘤、神经鞘瘤、皮肤鳞状细胞癌和/或干细胞癌。
在各种实施方案中，本公开的方法和组合物可用于治疗血红蛋白病、红细胞病症、血小板病症和/或骨髓病症(例如，骨髓衰竭疾患)。
在各种实施方案中，本公开的方法和组合物可用于治疗免疫疾患(例如，自身免疫疾患)。可通过本公开的方法和组合物治疗的免疫疾患(例如，自身免疫疾患)的实例包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、获得性血栓性血小板减少性紫癜(aTTP)、自身免疫血液学、移植物抗宿主疾病(GVHD)、格拉夫病(Grave's Disease)、炎症性肠病、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎、严重再生障碍性贫血和全身性红斑狼疮(SLE)。
在各种实施方案中，本公开的方法和组合物可用于治疗免疫缺陷(例如，原发性免疫缺陷、继发性免疫缺陷、获得性免疫缺陷和/或由创伤造成的免疫缺陷)、发炎性疾患、IgG子类缺陷、补体病症，或特定抗体缺陷)。在各种实施方案中，本公开的方法和组合物可用于消除或抑制淋巴细胞的一个或多个子集(例如，在淋巴细胞中诱导细胞凋亡、抑制淋巴细胞活化、抑制T细胞活化和/或抑制Th-2活性和/或Th-1活性)、消除或抑制自体反应性T细胞、改进淋巴细胞重构的动力学和/或无性繁殖多样性、恢复正常T淋巴细胞发育、恢复胸腺输出、诱导对于刺激剂的选择性耐受性、向免疫细胞和其它血细胞提供功能或治疗免疫介导疾患。在各种实施方案中，本公开的方法和组合物可用于使对于免疫接种的初级和二抗反应正常化。
在各种实施方案中，本公开的方法和组合物可用于治疗和/或预防感染。在各种实施方案中，本公开的组合物为疫苗，因为其在受试者的一种或多种细胞中编码和/或表达感染物(例如，病毒或细菌病原体)特有的抗原。在各种实施方案中，本公开的方法为疫苗接种方法，因为其向受试者的一种或多种细胞递送感染物(例如，病毒或细菌病原体)特有的抗原且/或诱导针对抗原和/或感染物的免疫反应。在各种实施方案中，本公开的方法或组合物在受试者中递送(例如，导致短暂表达)抗原。在各种实施方案中，本公开的方法或组合物用于治疗患有感染的受试者。在各种实施方案中，本公开的方法或组合物用于治疗处于感染风险中的受试者。
在各种实施方案中，本公开的方法或组合物向有需要的受试者的一种或多种细胞递送编码和/或表达置换多肽(即，对应于通过受试者的基因组来编码的疾病变体的野生型、参考和/或功能性多肽)的编码序列。在各种实施方案中，本公开的方法或组合物向有需要的受试者的一种或多种细胞递送编辑系统，其修饰受试者的核酸(例如，受试者的基因组)以便例如通过校正存在于受试者的核酸中的疾病突变来表达野生型、参考和/或功能性多肽和/或增加其表达。
可通过本公开的方法和组合物来治疗的疾患的特定实例包括以下疾患，其中球蛋白基因的突变导致表达异常形式的血红蛋白(例如，如在镰状细胞疾病(SCD)或血红蛋白C、D或E疾病中)或导致α或β多肽的减少的产生(并且由此导致细胞中的球蛋白链不平衡)。这些后者疾患被称为α或β地中海贫血，取决于哪个球蛋白链受损。5％的世界人口带有大量血红蛋白变体，并且b球蛋白(HBB)基因中的镰状细胞突变(谷氨酸至缬氨酸转变；在历史上称为E6V，当代称为E7V)迄今为最常见的(40％的带基因者)。血红蛋白病症的高发病率和严重程度造成实质性负担，不仅影响患病者的生活，而且影响健康照护系统，因为终身患者照护为成本高的。
存在两种形式的血红蛋白，即包含两个阿尔法(α)和两个伽玛(γ)链的胎儿(HbF)血红蛋白，和包含两个α和两个贝塔(β)链的成人(HbA)血红蛋白。从HbF到HbA的自然切换在出生之后不久发生并且通过包括主要调节因子bcl11a的因子来对γ球蛋白基因进行转录抑制而得以调节。重要地，各种临床观察结果证明例如镰状细胞疾病和β地中海贫血的β血红蛋白病的严重程度通过增加HbF的产生来改善。
在特定实施方案中，在治疗上有效的治疗诱导或增加HbF的表达、诱导或增加血红蛋白的产生且/或诱导或增加β球蛋白的产生。在特定实施方案中，在治疗上有效的治疗改进血球功能，且/或增加细胞的氧合作用。
在各种实施方案中，本公开包括使用本公开的腺病毒供体载体来治疗血液病症，所述载体包括编码用于治疗血液病症的蛋白或试剂的编码核酸序列。在各种实施方案中，血液病症为地中海贫血并且蛋白为β球蛋白或γ球蛋白，或另外部分或完全在功能上置换β球蛋白或γ球蛋白的蛋白。在各种实施方案中，血液病症为血友病并且蛋白为ET3或另外部分或完全在功能上置换因子VIII的蛋白。在各种实施方案中，血液病症为点突变疾病例如镰状细胞性贫血，并且试剂为基因编辑蛋白。
ET3可具有或包括以下氨基酸序列：SEQ ID NO 210。在各种实施方案中，因子VIII置换蛋白可具有与以下序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列：SEQ ID NO:210(MQLELSTCVFLCLLPLGFSAIRRYYLGAVELSWDYRQSELLRELH VDTRFPATAPGALPLGPSVLYKKTVFVEFTDQLFSVARPRPPWMGLLGPTIQAEVYDTVVVTLKNMASHPVSLHAVGVSFWKSSEGAEYEDHTSQREKEDDKVLPGKSQTYVWQVLKENGPTASDPPCLTYSYLSHVDLVKDLNSGLIGALLVCREGSLTRERTQNLHEFVLLFAVFDEGKSWHSARNDSWTRAMDPAPARAQPAMHTVNGYVNRSLPGLIGCHKKSVYWHVIGMGTSPEVHSIFLEGHTFLVRHHRQASLEISPLTFLTAQTFLMDLGQFLLFCHISSHHHGGMEAHVRVESCAEEPQLRRKADEEEDYDDNLYDSDMDVVRLDGDDVSPFIQIRSVAKKHPKTWVHYIAAEEEDWDYAPLVLAPDDRSYKSQYLNNGPQRIGRKYKKVRFMAYTDETFKTREAIQHESGILGPLLYGEVGDTLLIIFKNQASRPYNIYPHGITDVRPLYSRRLPKGVKHLKDFPILPGEIFKYKWTVTVEDGPTKSDPRCLTRYYSSFVNMERDLASGLIGPLLICYKESVDQRGNQIMSDKRNVILFSVFDENRSWYLTENIQRFLPNPAGVQLEDPEFQASNIMHSINGYVFDSLQLSVCLHEVAYWYILSIGAQTDFLSVFFSGYTFKHKMVYEDTLTLFPFSGETVFMSMENPGLWILGCHNSDFRNRGMTALLKVSSCDKNTGDYYEDSYEDISAYLLSKNNAIEPRSFAQNSRPPSASAPKPPVLRRHQRDISLPTFQPEEDKMDYDDIFSTETKGEDFDIYGEDENQDPRSFQKRTRHYFIAAVEQLWDYGMSESPRALRNRAQNGEVPRFKKVVFREFADGSFTQPSYRGELNKHLGLLGPYIRAEVEDNIMVTFKNQASRPYSFYSSLISYPDDQEQGAEPRHNFVQPNETRTYFWKVQHHMAPTEDEFDCKAWAYFSDVDLEKDVHSGLIGPLLICRANTLNAAHGRQVTVQEFALFFTIFDETKSWYFTENVERNCRAPCHLQMEDPTLKENYRFHAINGYVMDTLPGLVMAQNQRIRWYLLSMGSNENIHSIHFSGHVFSVRKKEEYKMAVYNLYPGVFETVEMLPSKVGIWRIECLIGEHLQAGMSTTFLVYSKKCQTPLGMASGHIRDFQITASGQYGQWAPKLARLHYSGSINAWSTKEPFSWIKVDLLAPMIIHGIKTQGARQKFSSLYISQFIIMYSLDGKKWQTYRGNSTGTLMVFFGNVDSSGIKHNIFNPPIIARYIRLHPTHYSIRSTLRMELMGCDLNSCSMPLGMESKAISDAQITASSYFTNMFATWSPSKARLHLQGRSNAWRPQVNNPKEWLQVDFQKTMKVTGVTTQGVKSLLTSMYVKEFLISSSQDGHQWTLFFQNGKVKVFQGNQDSFTPVVNSLDPPLLTRYLRIHPQSWVHQIALRMEVLGCEAQDLYV)。
β球蛋白可具有或包括以下氨基酸序列：SEQ ID NO 211。在各种实施方案中，β球蛋白置换蛋白可具有与以下序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列：SEQ ID NO:211(MVHLTPEEKSAVTALWGKVNVDEVGGEALGRLLVVYPWTQRFFESFGDLSTPDAVMGNPKVKAHGKKVLGAFSDGLAHLDNLKGTFATLSELHCDKLHVDPENFRLLGNVLVCVLAHHFGKEFTPPVQAAYQKVVAGVANALAHKYH)。
γ球蛋白可具有或包括以下氨基酸序列：SEQ ID NO 212。在各种实施方案中，γ球蛋白置换蛋白可具有与以下序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列：SEQ ID NO:212(MGHFTEEDKATITSLWGKVNVEDAGGETLGRLLVVYPWTQRFFDSFGNLSSASAIMGNPKVKAHGKKVLTSLGDATKHLDDLKGTFAQLSELHCDKLHVDPENFKLLGNVLVTVLAIHFGKEFTPEVQASWQKMVTAVASALSSRYH)。
在某些示例性实施方案中，本公开的载体选择性靶向造血细胞类型，其为或包括T细胞和/或T细胞祖细胞类型(例如，并非造血干细胞类型的T细胞祖细胞类型，例如CLP细胞)。在某些示例性实施方案中，本公开的载体选择性靶向作为或包括T细胞和/或T细胞祖细胞类型的造血细胞类型并且在其基因组中编码CAR。如在本文中别处论述，通过在其基因组中编码CAR(例如，用于体内基因疗法)的载体来感染和/或转导T细胞和/或T细胞祖细胞类型与某些治疗益处相关。如与修饰HSC以便编码和/或表达CAR(例如，通过体内基因疗法)相比，修饰更分化细胞类型(例如，CLP细胞或T细胞)以便编码和/或表达CAR(例如，通过体内基因疗法)缩短对细胞进行修饰与在受试者中实现表达CAR的T细胞的确定、实质性，和/或治疗有效数目或浓度之间的时间。在各种实施方案中，缩短实现治疗功效的时间可至少部分地通过绕过工程化HSC以便在受试者中产生(或产生治疗有效数目或浓度)表达CAR的T细胞所需要的时间来考虑到。
在各种实施方案中，选择性靶向作为或包括T细胞和/或T细胞祖细胞类型(例如，并非造血干细胞类型的T细胞祖细胞类型，例如CLP细胞)的造血细胞类型的本公开的载体可编码CAR，其具有特定靶抗原并且可用于治疗例如如以下表23展示的一种或多种特定类型的癌症。在各种实施方案中，CAR可同时靶向一个以上抗原，并且在各种实施方案中可被称为“双重靶向”或“组合靶向”CAR。
表23：适用于治疗特定类型癌症的CAR的靶抗原
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在某些实施方案中，本公开的方法和组合物可用于治疗人类、灵长类动物、非人类灵长类动物或哺乳动物。在各种实施方案中，本公开的方法和组合物可用于治疗动物。在各种实施方案中，本公开的方法和组合物可用于治疗动物例如犬、猫、鸟、小鸡、爬行动物、马、牛、猪、山羊、小鼠、啮齿动物或大鼠。
实施例
本实施例证明某些腺病毒血清型尤其有效感染造血细胞(例如，一种或多种特定类型的造血细胞)。因为造血细胞(例如，一种或多种特定类型造血细胞)为用于基因疗法的治疗上重要靶，所以鉴定有效用于其转导的载体具有实质性临床重要性。本实施例示出选择性靶向造血细胞(例如，一种或多种特定类型的造血细胞)的工程化腺病毒载体的某些临床上相关应用。
实施例1：通过抗六邻体染色来分析CD34+细胞的腺病毒载体感染
本实施例1和2证明某些腺病毒血清型尤其有效感染CD34+细胞例如HSC。因为HSC为用于基因疗法的治疗上重要靶，所以鉴定有效用于转导CD34+细胞的载体具有实质性临床重要性。与通常与基因治疗试验和研究相关的其它血清型，例如Ad5和Ad5/35++相比，某些测试腺病毒血清型类似地或更有效感染CD34+细胞。
本实施例利用抗六邻体染色来测量通过各种腺病毒载体来感染CD34+细胞。用于此实施例的实验中的血清型包括Ad3、Ad5、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad26、Ad34、Ad35、Ad37、Ad48、Ad50和Ad52，以及包括E1缺失的Ad5/35++载体(“F35”)。载体为野生型人类腺病毒载体，除非另有说明。
人类CD34+细胞(编号：4Y-101C，批号：3038009，供体ID：15846)以5,000或2,000个病毒颗粒/细胞(vp/c)，用野生型人类腺病毒(通过Ad型号来鉴定)来感染。培育后三小时，细胞首先用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤，迅速地胰蛋白酶化以便移除所有细胞外病毒颗粒，并且用PBS洗涤。然后将经洗涤细胞划分成两个等分试样，分别在本实例中用于通过抗六邻体染色来分析细胞内腺病毒颗粒和在实例2中用于通过qPCR来分析腺病毒DNA内部化。另外进行重复试验，其中CD34+细胞以2,000、10,000和20,000个病毒颗粒/细胞(vp/c)来感染。
在本实例中，细胞首先在室温下用固定介质(Thermofisher)固定15分钟。PBS洗涤步骤之后，细胞再悬浮于透化介质(Thermofisher)中。将抗腺病毒六邻体抗体(克隆20/11，MAB8052，Sigma)添加至透化介质并且在4℃下培育过夜。第二天，细胞用PBS洗涤两次并且在透化介质中，用Alexa Fluor 488标记的二抗(目录号A-21121，Thermofisher)染色。用两个PBS洗涤步骤来停止染色，并且在Beckman Coulter Gallios流动血细胞计数器上分析细胞。背景信号通过分析同型对照来获得，所述同型对照是指用与样品相同的抗体来染色的未感染细胞。FITC阳性细胞的百分比显示于图1中。对于各病毒，展示各病毒剂量的两个样品。
抗六邻体染色的结果提供于图1中。如图1展示的此实例中的参考血清型包括Ad5和Ad5/35++(F35)血清型，其经常使用，例如，已被用于基因治疗研究或腺病毒载体构建体。出乎意料地，对于内部化至CD34+细胞中而言，多个腺病毒载体血清型始终胜过这些参考血清型。这些包括Ad3、7、11、14、16、21、34、35和50。相比之下，对于内部化至CD34+细胞中而言，血清型Ad26、Ad37、Ad48和Ad52始终劣于参考血清型。这些数据证明Ad3、7、11、14、16、21、34、35和50特别地并且出乎意料地适用于工程化用于转导CD34+细胞例如HSC的载体。
实施例2：通过qPCR来分析腺病毒颗粒内部化至CD34+细胞中
本实施例利用qPCR来测量通过各种腺病毒血清型来将腺病毒颗粒内部化至CD34+细胞中。用于此实施例的实验中的血清型包含Ad3、Ad5、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad26、Ad34、Ad37、Ad35、Ad48、Ad50和Ad52，以及包括E1缺失的Ad5/35++载体(“F35”)。所使用病毒为纯化野生型人类腺病毒，除非另有说明。细胞如实例1所描述来制备。
在本实施例中，总基因组DNA使用Genomic DNA Purification Kit(NEB)来分离。对于qPCR分析，将样品划分至两个实验中：Ad3、7、11、14、16、21、34、35和50在第一实验中；并且Ad26、Ad37、Ad48、Ad52、Ad5和F35在第二实验中。对于第一实验，靶向DNA聚合酶的引物和探针用于扩增并且含有Ad35基因组的质粒(pAd35)用于产生标准曲线。对于第二实验，靶向六邻体的引物和探针用于扩增并且含有Ad5基因组的质粒(pAd5)用于产生标准曲线。为了标准化，采用扩增基因hB2M的引物。/>
此实施例的qPCR分析结果提供于图2中。概括地，通过使用Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad35、Ad50和F35，每个细胞的病毒拷贝数为最高的。对于Ad3、Ad37、Ad48、Ad52和Ad5，也检测到每个细胞的病毒拷贝。对于Ad26而言，每个细胞的病毒拷贝数是最低的。
实施例3：鉴定选择性地靶向特定造血细胞类型的腺病毒载体
本实施例提供鉴定选择性靶向特定造血细胞类型的腺病毒载体的方法。在各种实施方案中，抗六邻体染色方法、qPCR方法和/或基于荧光蛋白表达的方法可用于如与参考造血细胞类型相比，比较感兴趣的造血细胞类型的优先靶向。感兴趣的细胞类型可为例如T细胞(例如，CD8+和/或CD4+T细胞)、B细胞浆母细胞、B细胞(例如，记忆B细胞)、NK细胞，或祖细胞(例如，CLP)。可提及并非感兴趣的靶的任何一种或多种类型的造血干细胞，包括但不限于HSC。数据可通过与阴性对照例如未感染细胞比较来进一步分析。
在此实施例中描述的方法可使用各种类型的样品来执行。在此实例中描述的方法可通过感染代表一种或多种特定细胞类型的分离样品(例如，分离靶细胞类型和/或分离参考细胞类型)的细胞样品来执行。在此实例中描述的方法可通过感染细胞样品来执行，所述样品代表包括一种或多种造血细胞类型的混合物(包括靶细胞类型和/或参考细胞类型中的一者或多者)的样品。在各种实施方案中，在根据此实施例阐明的一种或多种方法来分析感染之前或之后，一种或多种特定类型的细胞(例如，靶细胞类型和/或参考细胞类型)可加以区分。区分造血细胞类型的方法在本领域中是已知的并且包括评估细胞类型标志物。
六邻体染色包括用一种或多种Ad载体来感染靶细胞和参考细胞。培育后三小时，分析细胞。检定包括用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤细胞，迅速地将细胞胰蛋白酶化以便移除所有细胞外病毒颗粒，并且再次用PBS洗涤。然后细胞在室温下用固定介质(Thermofisher)固定15分钟。PBS洗涤步骤之后，细胞再悬浮于透化介质(Thermofisher)中。然后将抗腺病毒六邻体抗体(克隆20/11，MAB8052，Sigma)添加至透化介质并且将样品在4℃下培育过夜。第二天，细胞用PBS洗涤两次并且在透化介质中，用Alexa Fluor 488标记的二抗(目录号A-21121，Thermofisher)染色。用两个PBS洗涤步骤来停止染色，并且在Beckman CoulterGallios流动血细胞计数器上分析细胞。背景信号通过分析阴性对照来获得，所述阴性对照是指用与样品相同的抗体来染色的未感染细胞。确定FITC阳性细胞的百分比。
qPCR分析包括用一种或多种Ad载体来感染靶细胞和参考细胞。培育后三小时，分析细胞。检定包括用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤细胞，迅速地将细胞胰蛋白酶化以便移除所有细胞外病毒颗粒，并且再次用PBS洗涤。然后，总基因组DNA从细胞中分离。靶向一个或多个载体基因组序列(例如，六邻体编码序列)的引物和探针可用于qPCR。为了标准化，可使用靶向持家基因的引物和探针。
基于荧光蛋白表达的分析包括用一种或多种Ad载体来感染靶细胞和参考细胞，所述载体包括编码例如绿色荧光蛋白(GFP)或mCherry的荧光蛋白的Ad基因组。荧光蛋白通过Ad基因组的整合元件来编码，并且在整合之后得以表达。因此，按照所测试各细胞类型来检测荧光指示转导。
实施例4：通过编码嵌合抗原受体的腺病毒载体来感染T细胞
本实施例包括根据实施例3阐明的一种或多种方法来鉴定选择性靶向CD8+T细胞的腺病毒载体，和使用其将编码CAR的核酸有效负载引入CD8+T细胞中。不限制本公开，选择性靶向CD8+T细胞的示例性腺病毒载体可包括血清型Ad5、Ad16、Ad34、Ad35和Ad35++的腺病毒载体。选择腺病毒载体经工程化以便包括包含编码CAR的有效负载的腺病毒载体基因组。编码CAR的核酸序列为整合核酸序列。将在适当情况下与相同血清型(例如，单一或嵌合血清型)的支援载体组合的包括编码CAR的核酸序列的工程化腺病毒载体施用有需要的受试者或系统例如人类患者。在适当情况下，将编码CAR的核酸序列整合至接受者受试者或系统的CD8+T细胞的基因组中，提供治疗益处。某些所产生细胞可被称为CAR-T细胞。根据此实例的基因疗法可通过包括效应直接性和效应暂时性的治疗有利性质来表征。
实施例5：通过编码嵌合抗原受体的腺病毒载体来感染NK细胞
本实施例包括根据实施例3阐明的一种或多种方法来鉴定选择性靶向NK细胞的腺病毒载体，和使用其将编码CAR的核酸有效负载引入NK细胞中。不限制本公开，选择性靶向NK细胞的示例性腺病毒载体可包括血清型Ad11、Ad16、Ad34、Ad35和Ad35++的腺病毒载体。选择腺病毒载体经工程化以便包括包含编码CAR的有效负载的腺病毒载体基因组。编码CAR的核酸序列为整合核酸序列。将在适当情况下与相同血清型(例如，单一或嵌合血清型)的支援载体组合的包括编码CAR的核酸序列的工程化腺病毒载体施用有需要的受试者或系统例如人类患者。在适当情况下，将编码CAR的核酸序列整合至接受者受试者或系统的NK细胞的基因组中，提供治疗益处。某些所产生细胞可被称为CAR-NK细胞。根据此实施例的基因疗法可通过包括效应直接性和效应暂时性的治疗有利性质来表征。
实施例6：通过编码嵌合抗原受体的腺病毒载体来感染单核细胞
本实施例包括根据实施例3阐明的一种或多种方法来鉴定选择性靶向单核细胞的腺病毒载体，和使用其将编码CAR的核酸有效负载引入单核细胞中。不限制本公开，选择性靶向单核细胞的示例性腺病毒载体可包括血清型Ad11、Ad16、Ad34、Ad35和Ad35++的腺病毒载体。选择腺病毒载体经工程化以便包括包含编码CAR的有效负载的腺病毒载体基因组。编码CAR的核酸序列为整合核酸序列。将在适当情况下与相同血清型(例如，单一或嵌合血清型)的支援载体组合的包括编码CAR的核酸序列的工程化腺病毒载体施用有需要的受试者或系统例如人类患者。在适当情况下，将编码CAR的核酸序列整合至接受者受试者或系统的单核细胞的基因组中，提供治疗益处。某些所产生细胞可被称为CAR-M细胞。根据此实施例的基因疗法可通过包括效应直接性和效应暂时性的治疗有利性质来表征。
实施例7：通过编码嵌合抗原受体的腺病毒载体来感染祖细胞
本实施例包括根据实施例3阐明的一种或多种方法来鉴定选择性靶向例如CLP细胞的祖细胞的腺病毒载体，和使用其将编码CAR的核酸有效负载引入例如CLP细胞的祖细胞中。选择腺病毒载体经工程化以便包括包含编码CAR的有效负载的腺病毒载体基因组。编码CAR的核酸序列为整合核酸序列。将在适当情况下与相同血清型(例如，单一或嵌合血清型)的支援载体组合的包括编码CAR的核酸序列的工程化腺病毒载体施用有需要的受试者或系统例如人类患者。在适当情况下，将编码CAR的核酸序列整合至接受者受试者或系统的例如CLP细胞的祖细胞的基因组中，提供治疗益处。根据此实例的基因疗法可通过治疗有利性质来表征，包括通过多个谱系来表达CAR，包括产生CAR-T细胞和工程化B细胞。
实施例8：通过编码抗体的腺病毒载体来感染B细胞浆母细胞
本实施例包括根据实施例3阐明的一种或多种方法来鉴定选择性靶向B细胞浆母细胞的腺病毒载体，和使用其将编码抗体的核酸有效负载引入B细胞浆母细胞中。选择腺病毒载体经工程化以便包括包含编码抗体的有效负载的腺病毒载体基因组。编码抗体的核酸序列为整合核酸序列。将在适当情况下与相同血清型(例如，单一或嵌合血清型)的支援载体组合的包括编码抗体的核酸序列的工程化腺病毒载体施用有需要的受试者或系统例如人类患者。在适当情况下，将编码抗体的核酸序列整合至接受者受试者或系统的B细胞浆母细胞的基因组中，提供治疗益处。B细胞浆母细胞应理解为短寿命的，但是有效用于抗体分泌。根据此实施例的基因疗法可通过包括效应直接性和效应暂时性的治疗有利性质来表征。
实施例9：通过编码抗体的腺病毒载体来感染记忆B细胞
本实施例包括根据实施例3阐明的一种或多种方法来鉴定选择性靶向记忆B细胞的腺病毒载体，和使用其将编码抗体的核酸有效负载引入记忆B细胞中。不限制本公开，选择性靶向记忆B细胞的示例性腺病毒载体可包括血清型Ad16的腺病毒载体。选择腺病毒载体经工程化以便包括包含编码抗体的有效负载的腺病毒载体基因组。编码抗体的核酸序列为整合核酸序列。将在适当情况下与相同血清型(例如，单一或嵌合血清型)的支援载体组合的包括编码抗体的核酸序列的工程化腺病毒载体施用有需要的受试者或系统例如人类患者。在适当情况下，将编码抗体的核酸序列整合至接受者受试者或系统的记忆B细胞的基因组中，提供治疗益处。记忆B细胞应理解为产生和/或构成静止池，其可在诱导条件下产生活化浆B细胞。根据此实例的基因疗法可通过包括长期潜在功效的治疗有利性质来表征。
实施例10：鉴定选择性地靶向单核细胞、T细胞、NK细胞和B细胞的腺病毒载体
本实施例展示鉴定尤其有效感染特定造血细胞类型(例如，单核细胞、T细胞、NK细胞和B细胞)的某些腺病毒血清型。编码绿色荧光蛋白(GFP)报告基因的各种腺病毒血清型的第一代腺病毒载体用于转导各种细胞类型的细胞以便确定对于各细胞类型而言尤其有效的腺病毒血清型。在本实例中测试的血清型包括Ad5、Ad7、Ad11、Ad16、Ad34、和Ad35以及具有Ad35++纤维结的Ad35载体(“Ad35++”)。
第一代腺病毒基因组从野生型A5、Ad7、Ad11、Ad16、Ad34和Ad35基因组产生。相对于野生型腺病毒基因组，第一代腺病毒基因组经工程化以便在EF1α启动子和牛生长激素(BGH)多聚腺苷酸信号的控制下，使E1区域(E1a和E1b)缺失并且置换成GFP报告基因。第一代A7、Ad11、Ad16、Ad34、Ad35和Ad35++基因组另外包含内源性E4orf6区域的缺失并且置换成Ad5 E4orf6区域以便促进第一代腺病毒载体在HEK293细胞中的增殖。本领域技术人员理解内源性E4orf6区域置换成Ad5 E4orf6区域并非产生本公开的腺病毒载体必需的。此外，第一代Ad35++基因组包含突变Ad35++纤维结，如本文中别处描述。编码第一代腺病毒基因组的质粒的示意图展示于图4-11中。
编码第一代腺病毒基因组的质粒使用限制酶来消化以便释放腺病毒基因组，其随后纯化。为了产生第一代腺病毒载体，根据制造商的建议方案，使用OPTIMUS转染试剂(polyPlus，101000006)，将接种于6cm培养皿中的HEK293细胞用4μg纯化腺病毒基因组DNA来转染。转染之后4小时或第二天，更换细胞培养基。一旦观察到细胞病变效应(CPE)(通常转染之后2-5天)，收集细胞-病毒裂解物并且使用来自先前步骤的裂解物的三分之一，用于HEK293细胞中的连续载体扩增。使用在95％汇合下感染的20-30培养皿(15cm)HEK293细胞，执行大规模载体产生。两天和可见CPE之后，收获细胞。如先前在Jager和Ehrhardt,HumGene Ther,20(8):883-896(2009)中所述，第一代腺病毒载体使用CsCl梯度和超速离心来纯化，随后透析。纯化病毒效价通过使用下式测量光密度来确定：光学单位/mL(OPU)＝(260nm下的吸收率)×(稀释系数)×(1.1×1012)×36/(以kb为单位的腺病毒基因组的大小)。第一代腺病毒载体的成功产生通过从腺病毒载体分离的腺病毒基因组DNA的限制酶消化来确认。
为了鉴定尤其有效感染特定造血细胞类型的腺病毒血清型，来自两个供体(供体1和供体2)的人类末梢血液单核细胞(PBMC)用纯化第一代腺病毒载体来感染。第一代Ad16载体不用于使用来自供体2的PBMC的实验中。为了感染，在超低附接板中的少于200μl培养基(具有10％胎儿牛血清的RPMI)的体积中，感染600,000个细胞。细胞以500、2000和5000病毒颗粒/细胞的感染复数(MOI)来感染。感染后三小时，更换培养基。
感染后48小时，流式细胞术用于分析PBMC。PBMC用PBS中的0.5％ BSA洗涤并且在4℃下，再悬浮于阻断缓冲液(具有3μl人类TruStain FcX(BioLegend)的47μl BrilliantStain缓冲液(BD Biosciences))中15分钟。为了区分存在于PBMC中的不同造血细胞类型，细胞使用两种抗体混合物中的每一者来单独地染色(表24和25)。将抗体分开至两种混合物中以避免光谱重叠。在4℃下，将50μl抗体混合物与样品一起培育20分钟，随后使用PBS中的0.5％ BSA来洗涤。对于供体1，在4℃下，样品在Brilliant Stain缓冲液中的5％7AAD中培育20分钟以便活细胞辨别。样品使用CytoFLEX流动血细胞计数器(Beckman Coulter)来分析。受感染细胞可通过检测GFP有效负载表达来鉴定。各样品收集于技术性双份中。
表24：抗体混合物1
组分 格式 数量
抗CD45 BV605/V610 2μl
抗CD3 BV421/PB450 2μl
抗CD56 PE-Cy7/PC7 2μl
缓冲液 Brilliant Stain缓冲液 44μl
表25：抗体混合物2
分析流式细胞术数据以便鉴定存在于PBMC中的特定造血细胞类型。从7AAD阴性细胞(活细胞)(供体1)或全部细胞(供体2)中，鉴定CD45+白血球。基于前向散射(FSC)和侧向扩散(SSC)，将白血球群体分离成淋巴和骨髓细胞群体。从骨髓群体中，鉴定CD11+/CD14+单核细胞。从淋巴群体中，鉴定CD3+T细胞、CD3-/CD56+NK细胞和CD20+B细胞。在每个细胞类型群体(即，单核细胞、T细胞、NK、细胞和B细胞)中，将GFP阳性细胞的百分比定量并且用于确定尤其有效感染细胞类型的腺病毒血清型。示例性门控策略展示于图11中。
细胞类型中的每一者的结果对于供体1而言展示于图12-15中并且对于供体2而言展示于图16-19中。供体1单核细胞通过第一代Ad11、Ad16、Ad34、Ad35和Ad35++载体来优先感染(图12)。供体2单核细胞通过第一代Ad11、Ad34、Ad35和Ad35++载体来优先感染(图16)。如与淋巴细胞(即，T细胞、NK细胞和B细胞)相比，单核细胞展示更高感染率(GFP阳性的百分比)，不希望受任何特定理论束缚，其可归因于单核细胞的吞噬细胞活性。供体1T细胞通过第一代Ad5、Ad16、Ad34和Ad35载体来优先感染(图13)。供体2T细胞通过第一代Ad34、Ad35、Ad35++来优先感染(图17)。供体1NK细胞通过第一代Ad11、Ad16、Ad34、Ad35和Ad35++载体来优先感染(图14)。供体2NK细胞通过第一代Ad11、Ad34、Ad35和Ad35++载体来优先感染(图18)。供体1B细胞通过第一代Ad16载体来优先感染(图15)。这些数据证明血清型Ad5、Ad11、Ad16、Ad34、Ad35和Ad35++可工程化至用于转导特定造血细胞类型的载体中。
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本文提供对应于可公开获得序列登录号的核酸序列和氨基酸序列的列表，某些序列和/或序列登录号全部和/或部分地包含和/或利用于本公开中，且/或某些序列和/或序列登录号包含在本文中作为参考。如为本领域技术人员已知，与登录号相关的序列可在可公开访问数据库中获得，并且这些序列在本文中仅为了易于参考而提供。
GenBank登录号AP_000601
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GenBank登录号NC_011203(SEQ ID NO:199)
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其它实施方案
虽然我们描述了许多实施方案，但显而易见的是，我们的公开内容和实例还提供其它实施方案，所述实施方案利用本文描述的组合物和方法或由其涵盖。因此，应了解，本公开的范围通过可由本公开中理解的范围来定义，而不是通过作为举例而表示的特定实施方案来定义。在某些实施方案中，相对于本公开的一方面来描述的限制相对于本公开的其它方面来实施。例如，直接或间接地依赖于本文提供的某些独立技术方案的技术方案限制为在一个或多个其它独立技术方案的额外附属技术方案中呈现的限制提供支持。

Claims (76)

1.一种选择性靶向造血细胞类型的方法，所述方法包括向受试者或系统施用腺病毒载体，其中所述腺病毒载体包含：
(a)衣壳，所述衣壳包含Ad3、Ad5、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad35、Ad37或Ad50血清型的一种或多种病毒多肽，其中所述一种或多种病毒多肽包含以下中的一者或多者：
(i)纤维结；
(ii)纤维轴；
(iii)纤维尾；
(iv)五邻体；和
(v)六邻体；和
(b)包含异源核酸有效负载的双链DNA基因组。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述基因组还包含：
(a)3′ITR和5′ITR，其中3′ITR和5′ITR中的每一者为病毒多肽血清型；和
(b)包装序列，其中所述包装序列为病毒多肽血清型。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述造血细胞类型为或包括终末分化细胞类型。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述造血细胞类型为或包括祖细胞类型。
5.如权利要求1或2所述的方法，其中所述造血细胞类型为或包括HSC、普通淋巴祖细胞(CLP)、T细胞、NK细胞、集落形成单位(CFU)-前B细胞、B细胞、普通骨髓祖细胞(CMP)、粒细胞-巨噬细胞祖细胞(GMP)、CFU-M细胞、成单核细胞、单核细胞、巨噬细胞、CFU-G细胞、成髓细胞、粒细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、巨核细胞-红细胞祖细胞(MEP)、BFU-E细胞、CFU-E细胞、成红细胞、红细胞、CFU-Mk细胞、巨核细胞和/或血小板，任选地其中所述HSC为CD34+长期造血干细胞(LT-HSC)和/或CD34+短期(ST)-HSC。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法为体内基因疗法。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述造血细胞类型为哺乳动物造血细胞类型，任选地其中所述哺乳动物造血细胞类型为人类造血细胞类型。
8.如权利要求6或7所述的方法，其中所述受试者为哺乳动物受试者，任选地其中所述哺乳动物受试者为人类受试者。
9.如权利要求6至8中任一项所述的方法，其中所述方法包括在施用所述腺病毒载体之前，动员所述受试者的造血细胞。
10.如权利要求6至9中任一项所述的方法，其中所述方法包括将一种或多种免疫抑制剂施用所述受试者，任选地其中施用所述一种或多种免疫抑制剂在施用所述腺病毒载体之前。
11.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法为离体基因疗法。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述造血细胞类型为哺乳动物造血细胞类型，任选地其中所述哺乳动物造血细胞类型为人类造血细胞类型。
13.如权利要求11或12所述的方法，其中所述系统为或包括衍生自哺乳动物供体的生物样品，任选地其中所述哺乳动物供体为人类供体。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述异源核酸有效负载包含可选标志物，任选地其中所述可选标志物为MGMTP140K。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述方法包括将选择剂施用所述受试者，任选地其中所述选择剂包括O6BG和/或BCNU。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法或载体，其中所述一种或多种病毒多肽包含：
(a)纤维结和纤维轴；
(b)纤维结和纤维尾；
(c)纤维结和五邻体；
(d)纤维结和六邻体；
(e)纤维结、六邻体和五邻体；
(f)纤维轴和纤维尾；
(g)纤维轴和五邻体；
(h)纤维轴和六邻体；
(i)纤维轴、六邻体和五邻体；
(j)纤维尾和五邻体；
(k)纤维尾和六邻体；
(l)纤维尾、六邻体和五邻体；
(m)纤维结、纤维轴和纤维尾；
(n)纤维结、纤维轴和五邻体；
(o)纤维结、纤维轴和六邻体；
(p)纤维结、纤维轴、六邻体和五邻体；
(q)纤维结、纤维轴、纤维尾和五邻体；
(r)纤维结、纤维轴、纤维尾、五邻体和六邻体；或
(s)五邻体和六邻体。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述纤维结具有与选自SEQ ID NO:15、33、51、69、87、105、123、141、159、177和195的序列具有至少80％同一性的序列。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述纤维轴具有与选自SEQ ID NO:14、32、50、68、86、104、122、140、158、176和194的序列具有至少80％同一性的序列。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述纤维尾具有与选自SEQ ID NO:18、36、54、72、90、108、126、144、162、180和198的序列具有至少80％同一性的序列。
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述五邻体具有与选自SEQ ID NO:16、34、52、70、88、106、124、142、160、178和196的序列具有至少80％同一性的序列。
21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述六邻体具有与选自SEQ ID NO:17、35、53、71、89、107、125、143、161、179和197的序列具有至少80％同一性的序列。
22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述腺病毒载体包含所述病毒肽的血清型的纤维。
23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述纤维具有与选自SEQ ID NO:13、31、49、67、85、103、121、139、157、175和193的序列具有至少80％同一性的序列。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述腺病毒载体为嵌合载体，其特征在于所述衣壳包含并非所述病毒肽的血清型的纤维结、纤维轴、纤维尾、六邻体或五邻体中的至少一者。
25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述腺病毒载体为依赖于辅助的载体。
26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述异源核酸有效负载编码蛋白。
27.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述异源核酸有效负载编码嵌合抗原受体(CAR)、T细胞受体(TCR)、抗体，或小RNA，任选地其中所述小RNA为shRNA。
28.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述异源核酸有效负载编码嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR)并且所述造血细胞类型为或包括T细胞。
29.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述异源核酸有效负载编码抗体并且所述造血细胞类型为或包括B细胞。
30.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述异源核酸有效负载编码基因编辑酶或系统，其中所述基因编辑选自CRISPR编辑、碱基编辑、最优编辑和锌指核酸酶编辑。
31.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述异源核酸有效负载编码用于治疗选自以下的疾患的药剂：腺苷脱氨酶缺乏症(ADA)、肾上腺脑白质失养症(ALD)、无γ球蛋白血症、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、先天性无巨核细胞性血小板减少症、肌萎缩侧索硬化症(LouGehrig病)、共济失调毛细血管扩张症、Batten病、Bernard-Soulier综合征、CD40/CD40L缺乏症、慢性肉芽肿病、常见变异型免疫缺陷(CVID)、先天性血栓性血小板减少性紫癜(cTTP)、囊性纤维化、Diamond Blackfan贫血(DBA)、DOCK 8缺乏、先天性角化不良、法布里病、因子V缺乏、因子VII缺乏、因子X缺乏、因子XI缺乏、因子XII缺乏、因子XIII缺乏、家族性载脂蛋白E缺乏和动脉粥样硬化(ApoE)、家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增多症、范可尼贫血(FA)、Friedreich共济失调、Gaucher病、Glanzmann血小板无力症、葡萄糖血症、糖原贮积病、糖原贮积病I型(GSDI)、灰血小板综合征、血友病、血友病A、血友病B、遗传性血色素沉着症、Hurler综合征、高IgM、低γ球蛋白血症、Krabbe病、主要组织相容性复合物II类缺乏症(MHC-II)、枫糖浆尿病、异染性脑白质失养症(MLD)、粘多糖贮积症、I型粘多糖贮积症(MPSI)、MPS II(Hunter综合征)、MPS III(Sanfilippo综合征)、MPS IV(Morquio综合征)、MPSV、MPS VI(Maroteaux-Lamy综合征)、MPS VII(sly综合征)、肌肉萎缩症、尼曼-皮克病、帕金森病、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、恶性贫血、苯丙酮尿症(PKU)、庞贝病、肺泡蛋白沉积症(PAP)、纯红细胞发育不全(PRCA)、丙酮酸激酶缺乏症、难治性贫血、Shwachman-Diamond综合征、选择性IgA缺乏症、严重再生不全性贫血、严重联合免疫缺陷病(SCID)、腺苷脱氨酶缺乏症引起的严重联合免疫缺陷(ADA-SCID)、镰状细胞性贫血、镰状细胞病、镰状细胞性状、Tay Sachs、地中海贫血、中间型地中海贫血、von Gierke病、von Willebrand病、Wiskott-Aldrich综合征(WAS)、X连锁无γ球蛋白血症(XLA)、X连锁严重联合免疫缺陷(SCID-X1)、齐薇格综合征、α甘露糖苷病、β甘露糖苷病、β地中海贫血和/或重型β地中海贫血。
32.一种造血细胞，其包含腺病毒载体和腺病毒载体基因组，
其中所述腺病毒载体包含衣壳，所述衣壳包含Ad3、Ad5、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad35、Ad37或Ad50血清型的一种或多种病毒多肽，所述一种或多种病毒多肽包含以下中的一者或多者：
(i)纤维结；
(ii)纤维轴；
(iii)纤维尾；
(iv)五邻体；和
(v)六邻体，
其中所述腺病毒载体基因组包括包含异源核酸有效负载的双链DNA基因组，并且
其中所述造血细胞为HSC、普通淋巴祖细胞(CLP)、T细胞、NK细胞、集落形成单位(CFU)-前B细胞、B细胞、普通骨髓祖细胞(CMP)、粒细胞-巨噬细胞祖细胞(GMP)、CFU-M细胞、成单核细胞、单核细胞、巨噬细胞、CFU-G细胞、成髓细胞、粒细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、巨核细胞-红细胞祖细胞(MEP)、BFU-E细胞、CFU-E细胞、成红细胞、红细胞、CFU-Mk细胞、巨核细胞和/或血小板，任选地其中所述HSC细胞为CD34+长期造血干细胞(LT-HSC)和/或CD34+短期(ST)-HSC。
33.一种造血细胞，其包含腺病毒载体基因组，
其中所述腺病毒载体基因组包含(a)3′ITR和5′ITR，其中所述3′ITR和所述5′ITR各自是选自Ad3、Ad5、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad35、Ad37和Ad50的相同血清型；(b)包装序列，其中所述包装序列为与3′ITR和5′ITR相同的血清型；和(c)异源核酸有效负载，并且
其中所述造血细胞为HSC、普通淋巴祖细胞(CLP)、T细胞、NK细胞、集落形成单位(CFU)-前B细胞、B细胞、普通骨髓祖细胞(CMP)、粒细胞-巨噬细胞祖细胞(GMP)、CFU-M细胞、成单核细胞、单核细胞、巨噬细胞、CFU-G细胞、成髓细胞、粒细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、巨核细胞-红细胞祖细胞(MEP)、BFU-E细胞、CFU-E细胞、成红细胞、红细胞、CFU-Mk细胞、巨核细胞和/或血小板，任选地其中所述HSC细胞为CD34+长期造血干细胞(LT-HSC)和/或CD34+短期(ST)-HSC。
34.如权利要求32或33所述的造血细胞，其中所述细胞为患有选自以下的疾患的受试者的细胞：腺苷脱氨酶缺乏症(ADA)、肾上腺脑白质失养症(ALD)、无γ球蛋白血症、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、先天性无巨核细胞性血小板减少症、肌萎缩侧索硬化症(Lou Gehrig病)、共济失调毛细血管扩张症、Batten病、Bernard-Soulier综合征、CD40/CD40L缺乏症、慢性肉芽肿病、常见变异型免疫缺陷(CVID)、先天性血栓性血小板减少性紫癜(cTTP)、囊性纤维化、Diamond Blackfan贫血(DBA)、DOCK 8缺乏、先天性角化不良、法布里病、因子V缺乏、因子VII缺乏、因子X缺乏、因子XI缺乏、因子XII缺乏、因子XIII缺乏、家族性载脂蛋白E缺乏和动脉粥样硬化(ApoE)、家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增多症、范可尼贫血(FA)、Friedreich共济失调、Gaucher病、Glanzmann血小板无力症、葡萄糖血症、糖原贮积病、糖原贮积病I型(GSDI)、灰血小板综合征、血友病、血友病A、血友病B、遗传性血色素沉着症、Hurler综合征、高IgM、低γ球蛋白血症、Krabbe病、主要组织相容性复合物II类缺乏症(MHC-II)、枫糖浆尿病、异染性脑白质失养症(MLD)、粘多糖贮积症、I型粘多糖贮积症(MPS I)、MPS II(Hunter综合征)、MPS III(Sanfilippo综合征)、MPS IV(Morquio综合征)、MPS V、MPS VI(Maroteaux-Lamy综合征)、MPS VII(sly综合征)、肌肉萎缩症、尼曼-皮克病、帕金森病、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、恶性贫血、苯丙酮尿症(PKU)、庞贝病、肺泡蛋白沉积症(PAP)、纯红细胞发育不全(PRCA)、丙酮酸激酶缺乏症、难治性贫血、Shwachman-Diamond综合征、选择性IgA缺乏症、严重再生不全性贫血、严重联合免疫缺陷病(SCID)、腺苷脱氨酶缺乏症引起的严重联合免疫缺陷(ADA-SCID)、镰状细胞性贫血、镰状细胞病、镰状细胞性状、TaySachs、地中海贫血、中间型地中海贫血、von Gierke病、von Willebrand病、Wiskott-Aldrich综合征(WAS)、X连锁无γ球蛋白血症(XLA)、X连锁严重联合免疫缺陷(SCID-X1)、齐薇格综合征、α甘露糖苷病、β甘露糖苷病、β地中海贫血和/或重型β地中海贫血。
35.一种在哺乳动物受试者中的体内基因疗法，所述方法包括向所述受试者施用腺病毒载体，其中所述腺病毒载体包含：
(a)衣壳，所述衣壳包含Ad3、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad37或Ad50血清型的一种或多种病毒多肽，其中所述一种或多种病毒多肽包含以下中的一者或多者：
(i)纤维结；
(ii)纤维轴；
(iii)纤维尾；
(iv)五邻体；和
(v)六邻体；和
(b)包含异源核酸有效负载的双链DNA基因组。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述基因组进一步包含：
(a)3′ITR和5′ITR，其中3′ITR和5′ITR中的每一者为病毒多肽血清型；和
(b)包装序列，其中所述包装序列为病毒多肽血清型。
37.如权利要求35或36所述的方法，其中所述方法包括在施用所述腺病毒载体之前，动员所述受试者的造血干细胞。
38.如权利要求35至37中任一项所述的方法，其中所述异源核酸有效负载包含可选标志物，任选地其中所述可选标志物为MGMTP140K。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述方法包括将选择剂施用所述受试者，任选地其中所述选择剂包括O6BG和/或BCNU。
40.如权利要求35至39中任一项所述的方法，其中所述方法包括将一种或多种免疫抑制剂施用所述受试者，任选地其中施用所述一种或多种免疫抑制剂在施用所述腺病毒载体之前。
41.一种腺病毒供体载体，其包含：
(a)衣壳，所述衣壳包含Ad3、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad37或Ad50血清型的一种或多种病毒多肽，其中所述一种或多种病毒多肽包含以下中的一者或多者：
(i)纤维结；
(ii)纤维轴；
(iii)纤维尾；
(iv)五邻体；和
(v)六邻体；和
(b)包含异源核酸有效负载的双链DNA基因组。
42.如权利要求41所述的载体，其中所述基因组进一步包含：
(a)3′ITR和5′ITR，其中3′ITR和5′ITR中的每一者为病毒多肽血清型；和
(b)包装序列，其中所述包装序列为病毒多肽血清型。
43.如权利要求41或42所述的载体，其中所述异源核酸有效负载包含可选标志物，任选地其中所述可选标志物为MGMTP140K。
44.如权利要求35至43中任一项所述的方法或载体，其中所述一种或多种病毒多肽包含：
(a)纤维结和纤维轴；
(b)纤维结和纤维尾；
(c)纤维结和五邻体；
(d)纤维结和六邻体；
(e)纤维结、六邻体和五邻体；
(f)纤维轴和纤维尾；
(g)纤维轴和五邻体；
(h)纤维轴和六邻体；
(i)纤维轴、六邻体和五邻体；
(j)纤维尾和五邻体；
(k)纤维尾和六邻体；
(l)纤维尾、六邻体和五邻体；
(m)纤维结、纤维轴和纤维尾；
(n)纤维结、纤维轴和五邻体；
(o)纤维结、纤维轴和六邻体；
(p)纤维结、纤维轴、六邻体和五邻体；
(q)纤维结、纤维轴、纤维尾和五邻体；
(r)纤维结、纤维轴、纤维尾、五邻体和六邻体；或
(s)五邻体和六邻体。
45.如权利要求35至44中任一项所述的方法或载体，其中所述纤维结具有与选自SEQID NO:15、33、51、69、87、105、123、141和159的序列具有至少80％同一性的序列。
46.如权利要求35至45中任一项所述的方法或载体，其中所述纤维轴具有与选自SEQID NO:14、32、50、68、86、104、122、140和158的序列具有至少80％同一性的序列。
47.如权利要求35至46中任一项所述的方法或载体，其中所述纤维尾具有与选自SEQID NO:18、36、54、72、90、108、126、144和162的序列具有至少80％同一性的序列。
48.如权利要求35至47中任一项所述的方法或载体，其中所述五邻体具有与选自SEQID NO:16、34、52、70、88、106、124、142和160的序列具有至少80％同一性的序列。
49.如权利要求35至48中任一项所述的方法或载体，其中所述六邻体具有与选自SEQID NO:17、35、53、71、89、107、125、143和161的序列具有至少80％同一性的序列。
50.如权利要求35至49中任一项所述的方法或载体，其中所述腺病毒载体包含所述病毒肽的血清型的纤维。
51.如权利要求35至50中任一项所述的方法或载体，其中所述纤维具有与选自SEQ IDNO:13、31、49、67、85、103、121、139和157的序列具有至少80％同一性的序列。
52.如权利要求35至51中任一项所述的方法或载体，其中所述腺病毒载体为嵌合载体，其特征在于所述衣壳包含并非所述病毒肽的血清型的纤维结、纤维轴、纤维尾、六邻体，或五邻体中的至少一者。
53.如权利要求35至52中任一项所述的方法，其中所述腺病毒载体为依赖于辅助的载体。
54.一种腺病毒供体载体基因组，其包含：
(a)3′ITR和5′ITR，其中所述3′ITR和所述5′ITR各自是选自Ad3、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad37和Ad50的相同血清型；
(b)包装序列，其中所述包装序列为ITR血清型；和
(c)异源核酸有效负载。
55.如权利要求54所述的腺病毒供体载体基因组，其中所述异源核酸有效负载包含可选标志物，任选地其中所述可选标志物为MGMTP140K。
56.如权利要求35至55中任一项所述的方法、载体或基因组，其中所述异源核酸有效负载编码蛋白。
57.如权利要求35至55中任一项所述的方法、载体或基因组，其中所述异源核酸有效负载编码嵌合抗原受体(CAR)、T细胞受体(TCR)，或小RNA，任选地其中所述小RNA为shRNA。
58.如权利要求35至55中任一项所述的方法、载体或基因组，其中所述异源核酸有效负载编码基因编辑酶或系统，其中所述基因编辑选自CRISPR编辑、碱基编辑、最优编辑，或锌指核酸酶编辑。
59.如权利要求35至58中任一项所述的方法、载体或基因组，其中所述异源核酸有效负载编码用于治疗选自以下的疾患的药剂：腺苷脱氨酶缺乏症(ADA)、肾上腺脑白质失养症(ALD)、无γ球蛋白血症、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、先天性无巨核细胞性血小板减少症、肌萎缩侧索硬化症(Lou Gehrig病)、共济失调毛细血管扩张症、Batten病、Bernard-Soulier综合征、CD40/CD40L缺乏症、慢性肉芽肿病、常见变异型免疫缺陷(CVID)、先天性血栓性血小板减少性紫癜(cTTP)、囊性纤维化、Diamond Blackfan贫血(DBA)、DOCK 8缺乏、先天性角化不良、法布里病、因子V缺乏、因子VII缺乏、因子X缺乏、因子XI缺乏、因子XII缺乏、因子XIII缺乏、家族性载脂蛋白E缺乏和动脉粥样硬化(ApoE)、家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增多症、范可尼贫血(FA)、Friedreich共济失调、Gaucher病、Glanzmann血小板无力症、葡萄糖血症、糖原贮积病、糖原贮积病I型(GSDI)、灰血小板综合征、血友病、血友病A、血友病B、遗传性血色素沉着症、Hurler综合征、高IgM、低γ球蛋白血症、Krabbe病、主要组织相容性复合物II类缺乏症(MHC-II)、枫糖浆尿病、异染性脑白质失养症(MLD)、粘多糖贮积症、I型粘多糖贮积症(MPS I)、MPS II(Hunter综合征)、MPS III(Sanfilippo综合征)、MPS IV(Morquio综合征)、MPS V、MPS VI(Maroteaux-Lamy综合征)、MPS VII(sly综合征)、肌肉萎缩症、尼曼-皮克病、帕金森病、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、恶性贫血、苯丙酮尿症(PKU)、庞贝病、肺泡蛋白沉积症(PAP)、纯红细胞发育不全(PRCA)、丙酮酸激酶缺乏症、难治性贫血、Shwachman-Diamond综合征、选择性IgA缺乏症、严重再生不全性贫血、严重联合免疫缺陷病(SCID)、腺苷脱氨酶缺乏症引起的严重联合免疫缺陷(ADA-SCID)、镰状细胞性贫血、镰状细胞病、镰状细胞性状、Tay Sachs、地中海贫血、中间型地中海贫血、von Gierke病、vonWillebrand病、Wiskott-Aldrich综合征(WAS)、X连锁无γ球蛋白血症(XLA)、X连锁严重联合免疫缺陷(SCID-X1)、齐薇格综合征、α甘露糖苷病、β甘露糖苷病、β地中海贫血和/或重型β地中海贫血。
60.如权利要求35至59中任一项所述的方法、载体或基因组，其中所述病毒多肽的血清型为Ad34。
61.一种药物组合物，其包含如权利要求41至60中任一项所述的腺病毒载体，其中所述药物组合物经配制用于注射至有需要的受试者。
62.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述衣壳包含Ad5、Ad7、Ad11、Ad16、Ad34或Ad35血清型的一种或多种病毒多肽，并且其中所述造血细胞类型为或包括单核细胞。
63.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述衣壳包含Ad11、Ad16、Ad34或Ad35血清型的一种或多种病毒多肽，并且其中所述造血细胞类型为或包括单核细胞。
64.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述衣壳包含Ad11、Ad34或Ad35血清型的一种或多种病毒多肽，并且其中所述造血细胞类型为或包括单核细胞。
65.如权利要求62至64中任一项所述的方法，其中所述单核细胞为CD11+/CD14+单核细胞。
66.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述衣壳包含Ad5、Ad7、Ad11、Ad16、Ad34或Ad35血清型的一种或多种病毒多肽，并且其中所述造血细胞类型为或包括T细胞。
67.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述衣壳包含Ad5、Ad16、Ad34或Ad35血清型的一种或多种病毒多肽，并且其中所述造血细胞类型为或包括T细胞。
68.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述衣壳包含Ad34或Ad35血清型的一种或多种病毒多肽，并且其中所述造血细胞类型为或包括T细胞。
69.如权利要求66至68中任一项所述的方法，其中所述T细胞为CD3+T细胞。
70.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述衣壳包含Ad5、Ad7、Ad11、Ad16、Ad34或Ad35血清型的一种或多种病毒多肽，并且其中所述造血细胞类型为或包括NK细胞。
71.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述衣壳包含Ad11、Ad16、Ad34或Ad35血清型的一种或多种病毒多肽，并且其中所述造血细胞类型为或包括NK细胞。
72.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述衣壳包含Ad11、Ad34或Ad35血清型的一种或多种病毒多肽，并且其中所述造血细胞类型为或包括NK细胞。
73.如权利要求70至72中任一项所述的方法，其中所述NK细胞为CD3-/CD56+NK细胞。
74.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述衣壳包含Ad5、Ad7、Ad11、Ad16、Ad34或Ad35血清型的一种或多种病毒多肽，并且其中所述造血细胞类型为或包括B细胞。
75.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述衣壳包含Ad16血清型的一种或多种病毒多肽，并且其中所述造血细胞类型为或包括B细胞。
76.如权利要求74或75所述的方法，其中所述B细胞为CD20+B细胞。
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