CN117677377A - 制造固体药物给药形式的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用3D打印方法制备包含介孔二氧化硅的固体药物给药形式的方法。所述方法是允许以简单灵活的方式生产包含药品装载的介孔二氧化硅的固体药物给药形式的打印方法，并符合药物生产所需的高质量标准。

Description

制造固体药物给药形式的方法
本发明涉及使用3D打印方法制备包含介孔二氧化硅(mesoporous silica)的固体药物给药形式的方法。该方法是允许以简单和灵活的方式生产包括负载有药品的介孔二氧化硅的固体药物给药形式的打印方法，并且符合药物生产所要求的高质量标准。
介孔二氧化硅在口服送药体系开发中吸引了越来越多的兴趣。它们的大的孔体积(最多2.5mL/g)与大的比表面积(最多1000m2/g)的结合导致高药品负载能力。此外，可以在合成期间改性孔径和表面化学以满足用户的应用需要。
许多近期开发的活性药物成分(API)具有水溶性差的缺点，其导致贯穿胃肠(GI)道的不完全溶解，导致低和可变的生物利用度。随着数量增加，大量新药品候选在开发期间由于生物利用度差失败。因此，迫切需要在创新方式上的进展以克服这一重要的配制挑战，这令新送药体系的开发非常合乎需要。
介孔二氧化硅的孔结构是改善难溶药品溶出速率的关键。由于孔仅比药品分子大几倍，药物是受限的且不能结晶。在这种无定形中，化合物与它们的结晶状态相比展示出更高的溶出速率，特别是当溶解度受到高晶格能的限制时。这反过来增加了口服生物利用度，如Mellaerts等所示(Eur J Pharm Biopharm 69:223-230,2008)。
负载有API的介孔二氧化硅可并入固体口服剂型(dosage form)，通常为片剂。并入介孔二氧化硅中的纯可溶API(例如SLC,Merck Life Science)稳定在无定形固态，并具有在生物相关介质中增加的溶出度，从而改善生物利用度。
包含负载API的介孔二氧化硅的片剂具有如上所讨论的一些优点，但它们的生产通常要求许多单元操作，其包括：
a)将API溶解在挥发性溶剂中
b)用溶液浸渍搅动的介孔二氧化硅粉末，以及顺流干燥和最终干燥溶剂
c)与赋形剂共混造粒
d)造粒
e)与赋形剂共混压缩
f)压缩
另外，纯负载介孔二氧化硅粉末通常展示出差的流动性和差的压缩性/可压片性。通常添加促进压缩的赋形剂，但这增加了配制的复杂性，且降低了最终剂型的最大药品负载。
在最终剂型(优选片剂)的制造中，介孔二氧化硅负载API的步骤仍然是挑战。在实验室规模下，当测试提高介孔二氧化硅对于确切API的生物利用度的可行性时，通常使用浆料法完成药物负载(将介孔二氧化硅粉末悬浮在经搅拌稀释的API溶液中；缓慢去除溶剂)。浆料法有利于具有中等结晶倾向的API(如非诺贝特)，但对于高结晶的API倾向于给出假阴性(如氨甲酰氮)。
虽然这可以通过使用浸渍法(将API的稀释溶液喷涂到介孔二氧化硅粉末上)克服，这种方法无法向下扩展到实验室规模，只有在可获得更高量的API的情况下才是可能的(尤其是在开发开始，API的低可用性及其高成本经常是关键问题)。这种负载方法的进一步挑战是精确控制非常慢的流体定量加入速率，其对于少量介孔二氧化硅(过高＝过湿二氧化硅＝结晶)的负载和少量介孔二氧化硅的可靠搅拌以使流体均匀铺展在介孔二氧化硅上的有限能力是必要的。
尽管包含负载API的介孔二氧化硅的片剂供给了提供具有改进的溶出度和生物利用度的片剂的优良机会，由于涉及到它们的开发和制造的问题，这样的潜力难以实现。负载API到二氧化硅中的可用方法受到如问题的影响，如二氧化硅在制药实验室中可用流体处理体系(如气垫移液管)的最小液滴尺寸下的过度润湿。此外，介孔二氧化硅的差的流动性和可压缩性为传统片剂已经很复杂的开发提供了进一步的挑战，其需要通过广泛而耗时的开发工作克服。尤其在开发开始需要用于测试目的小批量并且需要高度的灵活性。因此，能够快速开发包含负载API的介孔二氧化硅的固体剂型以及甚至以小批量生产它们的简化且灵活的方法是高度理想的。
本发明提供了满足这样的要求的方法。本发明使用了增材制造方法，其也被称作粘合剂喷射。粘合剂喷射以制造口服固体剂型被熟知，基本技术由MIT开发。
本发明的方法是制造包含活性成分的固体药物给药形式的方法，其包括以下步骤：
(a)将包含介孔二氧化硅颗粒的粉末铺展在制造区域以产生粉末床；
(b)将包含活性药物成分的介质喷印到粉末上；
(c)将包含粘合材料的介质喷印到粉末上；
(d)将包含介孔二氧化硅颗粒的粉末层铺展到在进行步骤(b)和(c)之后获得的粉末表面上并随后进行步骤(b)和(c)；
(e)按需要频次重复步骤(d)以建立固体药物给药形式；
(f)从粉末床分离固体药物给药形式。
在一些情况下，可能优选的是，不是铺展到粉末表面上的每个粉末层都进行了以下步骤：根据步骤(b)将API喷印在其上，然后将包含粘合材料的介质喷印(步骤(c))，再然后在粉末表面上铺展新的粉末层。在这样的情况下，由步骤(b)至(d)组成的子循环(即步骤(b)将包含活性药物成分的介质喷印到粉末上，(c)将包含粘合材料的介质喷印到粉末上，和(d)将包含介孔二氧化硅颗粒的粉末层铺展到在进行步骤(b)和(c)后获得的粉末的表面上并随后进行步骤(b)和步骤(c))被包括步骤(b)和(d1)的子循环(即(b)将包含活性药物成分的介质喷印到粉末上，和步骤(d1)将包含介孔二氧化硅颗粒的粉末层铺展到在进行步骤(b)后获得的粉末表面上并随后进行步骤(b))代替。在运行包括步骤(b)、(c)和(d)的完整子循环之间这样的代替的子循环可以运行一次、两次、三次、四次或五次。
本方法可以在一对悬挂在纵向活塞上的水平X-Y轴构成3D的打印机上运行，其提供对三个方向上运动的控制，并且配备有从喷墨打印技术中已知的喷头。打印组件(assembly)可以包括一个或多个喷头，其允许相继地或并行地打印多种流体。喷头可以包括多个可被独立控制的喷嘴。合适的喷头可以根据例如连续喷墨(Continuous Inkjet)原理(流体被加压并且处于连续流中)或按需喷墨(drop-on-demand)原理(流体从喷嘴中一次一滴地排出)工作。为了制造固体药物剂型，将粉末铺展到安装板上以形成粉末床，通过在粉末床上移动的喷头将介质精确地铺展在粉末床的预定区域上。在将安装板降低固定距离之后，铺展一层粉末，并且重复该方法。除了降低安装板，可以将铺展工具升高固定距离。
使用上述方法制造口服固体剂型，其中粘合剂是喷印到粉末床上的，这被称为粘合剂喷射。粘合剂喷射的基础技术由MIT开发。现今最突出的实例是Aprecia’s Spritam。据信，疾病治疗的未来改善是由与遗传测试和新兴技术如蛋白质组学和代谢组学分析相联系的护理点和基于家庭的诊断所推动的。这已导致定制个性化医疗的概念，其预见针对个体患者的健康护理。
在本发明的方法中，喷印进一步被用于介孔二氧化硅的API负载。这允许将API负载作为建立固体药物剂型的制造方法的整合步骤实施，使得在制造固体剂型之前没有单独的药品装载过程是必需的。有利地，本发明的方法允许同时运行API装载和剂型制造。
喷印的使用进一步改善API负载方法，因为它允许降低包含API的液滴的最小尺寸，所述液滴可被精确地计量加入在介孔二氧化硅粉末上，从而减少防止过度润湿和结晶所需的介孔二氧化硅粉末的量。小批量负载可被用于新API早期开发阶段的可行性试验。
一方面，本发明的方法通过计量加入包含API的小液滴到薄的粉末表面上省略了过度润湿或搅动材料的问题。另一方面，介孔二氧化硅颗粒的(难)压缩性质是不相关的，因为如在传统压片方法中的塑性形变不被要求。
如本文所使用的术语“固体药物给药形式”意指任何固体的且提供了可通过任何给药方式(如口服、直肠、阴道、植入)向患者给药的活性药物成分的剂量单位的药物制剂。固体药物给药形式可以具有任何适合于应用要求的形状，例如圆形、椭圆形、棒状、鱼雷形等。固体药物给药形式的实例是片剂、丸剂、囊片、栓剂、植体。优选地，固体药物给药形式是片剂。
如本文所使用的术语“活性成分”意指当应用于生物体系时提供药理学或生物学效果的任何成分。活性成分可以是药物、病毒或活体来源的生物物质。可用于本发明方法的活性成分的实例为胰岛素、肝素、降钙素、氢化可的松、泼尼松、布地奈德、甲氨蝶呤、美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、两性霉素B、非诺贝特、氨甲酰氮、布洛芬、优降糖、潘生丁、伊曲康唑、塞来昔布、氟哌啶醇、吲哚美辛、泊沙康唑、核酸或抗原(肽、蛋白质、糖或形成免疫体系识别的表面的其他物质，从组织、生对象或病毒中产生、提取或均化)。
如本文所使用的术语“铺展”意指将平面粉末层施加于平面底面的过程。粉末的铺展可以通过使用适合于形成粉末的平面层的装置实现。这样的装置的实例是刮刀或辊筒，其可平行于平面地面(例如安装区域或现存粉末层)移动以将粉末从储存器分布到平面地面上。通过使用辊筒可以获得一定程度的压实，其对于固体药物剂型的制造可能是有利的。
术语“介孔二氧化硅”是指具有中等尺寸孔的多孔二氧化硅，具体地，具有约2纳米(nm)至约50纳米的孔。术语“介孔二氧化硅颗粒”是指颗粒介孔二氧化硅。
如本文所使用，“一个”或“一种”应意指一个(种)或多个(种)。如本文所使用，与单词“包含”一起使用时，词语“一个”或“一种”表示一个(种)或多于一个(种)。如本文所使用，“另一个”意指至少第二个或更多个。另外，除非上下文另有要求，单数术语包括复数且复数术语包括单数。
如本文所使用，无论是否明确指示，“约”是指数值，包括例如整数、分数和百分数。术语“约”通常是指本领域普通技术人员之一认为等效于所述值(例如，具有相同的功能或结果)的数值范围(例如，所述值的+/-1至3％)。在一些情况下，术语“约”可包括四舍五入到最接近有效数字的数值。
如本文所使用，“喷印”是指通过以高速向粉末床或至粉末床上喷出介质液滴而分布介质到粉末床的过程。液滴的喷出可以以最大的精度执行到预定目标位置。通过管理液滴尺寸、液滴量和特定目标位置，可以精准控制基材上的确切位置和基材中的穿透深度。喷印是从喷墨打印技术中众所周知的，但与这种技术相反，在本发明的方法中打印的介质不是用于打印图像的油墨，而是含有可用于打印固体药物给药形式的材料的介质。在步骤(b)中，介质至少包含活性药物成分，在步骤(c)中介质至少包含粘合材料。
用于喷印的介质是液体或热熔体，其中待打印的材料是经分布的。如本文所使用，术语“液体”是指在环境温度(约25℃)下是流体的溶剂。可用于分布材料的液体的实例是水、有机溶剂(如乙醇)或二者的混合物，其中有机溶剂可以彼此可溶或不可溶。材料可以溶解、悬浮或乳化在液体中。可以使用例如表面活性剂的助剂，例如改善材料在液体中的分散性和/或颗粒在粉末床中的铺展或润湿。助剂的其他实例包括粘度调节剂，例如甘油，通过防止喷嘴板的过度润湿或通过控制液体通过喷头的喷嘴和通道的流动以使得能够喷印；控制油墨亲水性或疏水性的试剂，例如共溶剂，如乙醇、丁醇、二乙二醇、聚乙二醇、二甲基亚砜、己烷，以改善材料在液体中的分散性和/或颗粒在粉末床中的铺展或润湿性；润湿剂，例如甘油或丙二醇，以防止喷嘴通过油墨蒸发堵塞；成膜剂，有时称作粘合剂或树脂，以控制油墨在基材上的铺展和以防止油墨在基材上泄露或弄脏；染料或颜料；和消泡剂。
如本文所使用的术语“热熔体”是指由在环境温度(约25℃)下为固体或半固体但在升高的温度(操作温度)下变成液体(熔化)的材料组成的介质。在喷射操作温度下，从喷头喷出包括除介质本身之外的材料的熔化介质的液滴，例如步骤(b)中使用的API或步骤(c)中存在的粘合材料，当其与粉末床的表面接触时固化。适合作为用于热熔的介质的材料是，例如聚合物，如乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)，聚乙二醇(PEG)，聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)(PEG-PPG)，聚羟亚烃，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯或微晶纤维素，丙烯酸或甲基丙烯酸和丙烯酸类酯或甲基丙烯酸类酯的共聚物，优选甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯的共聚物例如聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(1:1)(例如L 100)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(1:2)(例如/>S100)或聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)(1:1)(例如/>L100-55)，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和低含量的具有季铵基团的甲基丙烯酸的酯的共聚物，例如聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-氯化甲基丙烯酸三甲铵基乙酯)1:2:0.2(例如/>RL)或聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-氯化甲基丙烯酸三甲铵基乙酯)1:2:0.1(例如/>RS)，甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，例如，聚(甲基丙烯酸丁酯-共-甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯-共-甲基丙烯酸甲酯)(2:1:1)(例如/>E PO)，或蜡，如蜂蜡或巴西棕榈蜡。合适的操作温度可以是40至250℃范围内的任何温度，优选40至100℃范围内，更优选50至70℃范围内。
如果在步骤(b)中所使用的介质是热熔体，其本身可以作为粘合材料起作用，在该情况下在步骤(c)中使用的介质可以不需要包含粘合材料。在一些情况下，如果在步骤(b)中使用的热熔体提供足够粘合性，步骤(c)可被省略。因此，本发明还涉及制造固体药物给药形式的方法，其中步骤(b)中所使用的介质是热熔体并省略步骤(c)。
如本文所使用的术语“粘合材料”是指提供颗粒的粘合性或粘着性的材料。当施加到粉末床上时，与粘合材料接触的颗粒彼此粘附，从而产生由彼此附着的颗粒构成的固体。粘合材料为固体配制剂提供内聚力和强度。
可应用于本发明的粘合材料是，例如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，聚乙二醇，淀粉如玉米淀粉或预糊化淀粉，纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯或微晶纤维素，丙烯酸或甲基丙烯酸与丙烯酸类酯或甲基丙烯酸类酯的共聚物，优选甲基丙烯酸与甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯的共聚物，例如聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(1:1)(例如L 100)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(1:2)(例如/>S100)或聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)(1:1)(例如/>L 100-55)，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和低含量的具有季铵基团的甲基丙烯酸的酯的共聚物，例如聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-氯化甲基丙烯酸三甲铵基乙酯)1:2:0.2(例如/>RL)或聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-氯化甲基丙烯酸三甲铵基乙酯)1:2:0.1(例如/>RS)，甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，例如聚(甲基丙烯酸丁酯-共-甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯-共-甲基丙烯酸甲酯)(2:1:1)(例如/>E PO)，优选乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯或聚乙烯醇，更优选乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
原则上，上下文所述方法的过程步骤按从(a)到(f)的相继顺序运行。然而，这不以严格方式应用于喷射打印步骤(b)和(c)。这样的打印步骤不仅可以按顺序运行，其中首先运行步骤(b)，然后运行步骤(c)，而且也可以按相反顺序，即其中首先运行步骤(c)，然后运行步骤(b)，或者以其中步骤(b)和(c)并行运行的方式。因此，本发明还涉及如上所述的制造固体药物给药形式的方法，其中步骤(b)和(c)并行或以任何顺序相继进行。
如上所述，在步骤(b)和(c)中可用的用于介质喷印中的介质可以是液体或热熔体。原则上，各个步骤(b)和(c)各自彼此独立地可以使用液体或热熔体，其中所有组合是可能的。因此，所述方法可以以如下方式进行，其中(i)步骤(b)使用液体进行且步骤(c)使用热熔体进行；(ii)步骤(b)使用热熔体进行且步骤(c)使用液体进行；(iii)步骤(b)和(c)均可使用液体进行；或(iv)步骤(b)和(c)均使用热熔体进行。因此，本发明进一步涉及制造固体药物给药形式的方法，其中在步骤(b)和/或步骤(c)中用于喷印的介质是液体和/或热熔体。
在如上所述的本发明的方法中，活性药物成分和粘合材料使用不同的打印步骤(b)和(c)被引入固体药物给药形式中。这种方式允许在固体药物给药形式开发中的高灵活性和高自由度，例如在用于喷印的介质和工艺参数的选择以及它们对工艺中使用的材料的特定要求的适应。然而，在一些情况下，不需要这样高的灵活性和自由度，使得步骤(b)和(c)可以组合成一个步骤，其导致方法的简化和方法时间缩短。因此，本发明还涉及制造固体药物给药形式的方法，其中步骤(b)和(c)组合成一个步骤(步骤(c1))，包括将一种包含活性成分和粘合材料的介质喷印到粉末上。可用于这样的方法的介质可以是流体或热熔体。
在本发明方法的可替换实施方案中，粘合材料在该方法中不是通过喷印在粉末上，而是作为步骤(a)和(d)中使用的粉末的一部分加入。在这样的实施方案中，步骤(a)和(d)中使用的粉末是包含介孔二氧化硅颗粒和粘合材料颗粒的混合物。另外，步骤(c)是不必需的且可被省略。特别的粘合材料在干燥状态下不提供颗粒的粘合性或粘着性，且从而必须通过液体活化，优选通过喷印。在有利的实施方案中，所述液体是在所述方法的步骤(b)中使用的介质的一部分。
因此，本发明还涉及制造包含活性成分的固体药物给药形式的方法，其包括以下步骤：
(a)将包含介孔二氧化硅颗粒和粘合材料颗粒的粉末铺展在制造区域以产生粉末床；
(b)将包含活性药物成分的液体喷印到粉末上；
(d)将包含介孔二氧化硅颗粒和粘合材料颗粒的粉末层铺展到在进行步骤(b)后获得的粉末表面上并随后进行步骤(b)；
(e)按需要频次重复步骤(d)以建立固体药物给药形式；
(f)从粉末床分离固体药物给药形式。
在一些情况下，可能难以提供允许以要求的量溶解API并且进一步适合活化存在于粉末中的粘合材料的粘合性的介质，因为这种情况可能是例如API的溶解和粘合剂的活化要求液体的极性不同。在这样的情况下，API和用于活化粘合剂的液体可以在单独步骤中喷印，即步骤(b)中的API和步骤(c)中的用于活化粘合剂的液体。显然，因为粘合材料是粉末的一部分，在本实施方案的步骤(c)中使用的液体中不需要存在粘合材料，优选地，在步骤(c)中使用的液体不含有粘合材料。因此，本发明还涉及如以上段落所述的方法，其进一步包括喷印不包含粘合材料的液体作为步骤(c)。
制造包含活性成分的固体药物给药形式的整个方法，包括以下步骤：
(a)将包含介孔二氧化硅颗粒和粘合材料颗粒的粉末铺展在制造区域以产生粉末床；
(b)将包含活性药物成分的液体喷印到粉末上；
(c)喷印不包含粘合材料的液体；
(d)将包含介孔二氧化硅颗粒和粘合材料颗粒的粉末层铺展到在进行步骤(b)之后获得的粉末表面上并随后进行步骤(b)；
(e)按需要频次重复步骤(d)以建立固体药物给药形式；
(f)从粉末床分离固体药物给药形式。
尤其是如果将液体用于喷印步骤，可能必需等待一段时间以允许液体在执行方法(d)、(e)或(f)的进一步步骤之前蒸发。在这样的情况下，可以引入干燥步骤以促进蒸发并加速过程。因此，本发明进一步涉及制造固体药物给药形式的方法，其中干燥步骤在进行步骤(b)和/或步骤(c)之后或在进行步骤(c1)之后进行。
根据合适的实施方案，通过使用加热、降低空气压力或对流进行干燥步骤。由于每种这样的措施独自促进蒸发，因此每种这样的措施可以与一种或多种其他措施相结合，以实现额外效应并加速干燥步骤。由此，本发明也涉及制造固体药物给药的方法，其中干燥步骤包括加热、低(空气)压力和/或对流。适当的低空气压力是低于大气压的空气压力，例如在100至80000帕的范围内，优选在5000至50000帕的范围内。例如，对流可以通过鼓风机施加。干燥步骤实施方案的实例是通过使用鼓风机将加热的空气吹送到粉末床，其中加热与对流相结合。
加热可以通过红外辐射、热气流和/或加热表面施加。因此，本发明还涉及制造固体药物给药形式的方法，其中通过红外辐射、热气流和/或加热表面施加加热。热气流的气体可以是任何单质或化合物气体，例如氮气或二氧化碳，或者单质和化合物气体的混合物，例如空气。加热表面可以通过例如加热用于运行该方法的3D打印机的安装板或加热部分或全部外壳提供。
原则上，用于任何施用方式(如口服、直肠、阴道、植入)的固体药物给药形式可以使用本文所述的方法制造。然而，所述方法尤其适合于制造用于口服的固体药物给药形式。因此，本文所描述的本发明的有利实施方案涉及固体药物给药形式的制备方法，其中所述药物给药方式用于口服用途。
如上解释的API在介孔二氧化硅中的负载导致API稳定在无定形固态并导致增加的在生物相关介质中的溶解度。因此，本发明的方法特别适合于制备立即释放配制剂。因此，本发明的优选实施方案涉及制备固体药物给药形式的方法，其中药物给药方式提供活性药物成分的立即释放。
如本文所使用的术语“立即释放”意指大部分活性药物成分从给药形式中快速释放。优选地，至少80％的活性在给药后30分钟内释放，更优选地在15分钟内。API从给药形式中的释放(溶出度)在pH 6.8缓冲液或0.1N HCl中使用常规溶出度测试根据可用Pharmacopoeias(例如USP第711章)中描述的标准溶出度试验测量。
根据合适的实施方案，本发明的方法中使用的介孔二氧化硅具有约1μm至约500μm的平均直径，优选约1μm至100μm，更优选约10μm至50μm。因此，本发明还涉及固体药物给药的制造方法，其中介孔二氧化硅颗粒具有约1μm至约500μm的平均直径，优选为约1μm至100μm，更优选为约10μm至50μm。
如本文所使用的术语“中间粒径”是指可以通过激光衍射/散射方法测量的中间体积直径(d50)。本文所指的d50值是以微米计的尺寸，其将分布分成该直径的以上一半和以下一半。d50是体积分布的中间且经常也命名为Dv50(或Dv0.5)。
如本文所公开的中间粒径是通过Microtrac Camsizer X2上的动态图像分析测量的(干燥分散法，间隙宽度4mm，分散空气压力50–100kPa，自动进料，标称覆盖面积0.3％(极限CCD-Basic<1％；CCD-Zoom<2％))。
优选地，在本发明的方法中使用的介孔二氧化硅进一步具有特征在于500μm或更小的d90值的介孔二氧化硅颗粒粒度，优选100μm或更小，更优选60μm或更小，例如40μm至60μm。因此，本发明还涉及制备固体药物给药的方法，其中介孔二氧化硅颗粒粒度的特征在于500μm或更小的d90值，优选100μm或更小，更优选60μm或更小，例如40μm至60μm。
本文所指的d90值是指体积尺寸分布(以微米计的尺寸)中的点，其最多并包括“含有”样品中材料总体积的90％。测量尺寸分布的方法与上述相同(Microtrac Camsizer X2上的动态图像分析)。d90值经常也命名为Dv90(或Dv0.9)。
根据合适的实施方案，用于该方法的介孔二氧化硅具有2至50nm的算术平均孔径。因此，本发明还涉及制造固体药物给药形式的方法，其中所述介孔二氧化硅颗粒的介孔具有2nm至50nm的平均直径。
介孔的孔尺寸和它们的比表面积可以使用氮吸附/解吸(BET-方法)测定，例如通过使用来自Micromeritics Instrument Corporation,4356Communications Drive,Norcross,GA 30093-2901,USA的加速表面积和孔隙率测定体系
在一些情况下，当在一个或多个喷印步骤中使用流体时，药物给药形式在通过实行步骤(a)至(e)而建立并与粉末床分离(步骤(f))之后，可能仍含有一些目前为止未蒸发的残余流体。在这样的情况下，可能必需的是用随后的干燥步骤除去流体。因此，本发明还涉及制造固体药物给药形式的方法，其中在步骤(f)之后进行干燥步骤。这样的干燥步骤包括加热、低(空气)压力和/或对流。
制造固体药物给药形式的方法，其中所述干燥步骤在共沸剂(entrainer)的存在下进行。
在一些情况下，API或粘合剂的溶解度特性可能要求挥发性较低的介质的使用。这样的介质可能非常慢地或者甚至不足以单独通过常规干燥除去。一种促进去除挥发性较低的介质的可能性可以是引入另外的溶剂作为共沸剂。共沸剂可以在干燥方法中作为挥发性较低的介质的载体，例如通过与挥发性较低的介质形成共沸物。共沸剂也可以增加溶剂从固体颗粒中的扩散性，例如通过增加全部或部分无定形固体的分子流动性。引入共沸剂的合适方式是例如通过浸渍、用含有共沸剂的蒸气退火，或者将共沸剂包括进厢式干燥器或搅拌真空干燥器中的干燥气体流中。
实施例
打印设备
以下实施例是用包括粉末床的设备制造的，其可以在机器的x和y方向上移动并且充当所述对象的制造区域。打印头组件(assembly)位于粉末床上方。组件包括一个或两个经改装的HP C6602喷墨墨盒(cartridge)。墨盒连接到电子电路，其可以启动喷嘴以喷出与粉末床的移动同步的流体液滴。墨盒以可以更换库存墨盒中含有的油墨的方式改装。此外，引入连接器以连接墨盒到压力调节器。将20mm H2O的负压施加到墨盒的墨斗(inkreservoir)。为了喷印含有API的介质调整有效喷嘴节距，而为了喷印包含粘合剂的介质使用料筒的固有喷嘴节距。粉末储器(reservoir)安装在包含粉末的构建板上的不同位置。材料可以以受控方式沉积在粉末床的制造区域上。
经由按顺序实行的软件命令控制打印方法。首先在粉末床中制备薄粉末层。然后粉末床在打印组件下方移动，并将液体材料喷印到粉末床的表面上。在所有特定层的打印命令和可选停留时间实行后，将下一层颗粒材料(高度：0.1mm)沉积到已经处理过的粉末床表面上并喷印液体材料到新的粉末层上。重复所述方法直到打印出对象的所有层。
打印图案以及制造特定对象的必需运动由采用数字三维模型和设置文件的软件定义。
打印对象的形状可以经由数字三维模型定义。
打印头的每个喷嘴每秒喷出最多500个液滴。
液滴体积
通过在96孔丙烯酸板的空腔中打印经定义数量的液滴测量打印头的液滴体积。将沉积的材料稀释并通过UV/VIS光谱测定并入染料的浓度。液滴体积使用以下公式计算：
术语汇编
PVA：聚乙烯醇(Ph.Eur.10.5专论“聚(乙烯醇)”)
HPMC AS：乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(USP-NF专论“乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯”，DocID：1_GUID-B85C7C87-E41C-465D-8A42-E40650FE1949_6_en-US)
Kollidon VA64：1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯以6:4的质量比的共聚物(PhEur.10.7专论“共聚维酮(Copovidone)”)
Kollidon K25：聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)(Ph Eur.10.7专著“聚维酮(Povidone)”)
溶出度
由FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF粉末(Biorelevant.com Ltd，London，United Kingdom)(L.Klumpp，Dissolution behavior of various drugs in different FaSSIF versions，European Journal of Pharmaceutical Sciences,2020)根据介绍制备1.2ml FaSSIF，并在Eppendorf管盖(cap)中加热至37℃。在将称重的样品引入介质中之后，涡旋Eppendorf管盖。在提取样品之前，离心介质，并取样50μl上清液。取样后，通过涡旋将固体级分重新悬浮。使用有机溶剂稀释样品以防止API沉淀并经由HPLC测定样品中API的浓度。
通过使用有机溶剂稀释溶出度实验后的介质以全面溶解API并经由HPLC测定API浓度来测定对象的药品负载。打印对象中API的质量是根据所有提取的样品和最终值计算的。
实施例A
为了制备含有API的介质，将非诺贝特以19.83mg/ml的浓度溶解在乙醇中。加入0.25mg/ml浓度的染料(Eosin Y)。通过将PVA在软化水中溶解至5.215％(m/m)的浓度制备包含粘合剂的介质。染料(亚甲基蓝)在包含粘合剂的介质中的浓度为0.304mg/ml。制备包含介孔二氧化硅颗粒的粉末床。将含有API的介质在打印方向上以每毫米100个液滴喷印到粉末床的表面上，与打印方向垂直的有效喷嘴节距是0.088mm。平均液滴体积是110pl。将含有粘合剂的介质在打印方向上以每毫米250个液滴喷印到粉末床的表面上(平均液滴体积：138pl)。在喷印含有粘合剂的介质之后，过程中断10秒以使油墨溶剂蒸发。将新粉末层(0.1mm)施加到粉末床表面上，且总共重复打印过程20层。
所述方法导致具有34.97mg±6.13mg的质量(平均值±sd，n＝6)和1.07％±0.09％的药品负载(平均值±sd，n＝6)的对象(形状：直径＝6mm和高度＝2mm的圆柱体)。
实施例B
为了制备含有API的介质，将非诺贝特以19.83mg/ml的浓度溶解在乙醇中。加入0.25mg/ml浓度的染料(Eosin Y)。通过将PVA在软化水中溶解至5.215％(m/m)的浓度制备包含粘合剂的介质。染料(亚甲基蓝)在包含粘合剂的介质中的浓度为0.304mg/ml。制备包含介孔二氧化硅颗粒的粉末床。将含有API的介质在打印方向上以每毫米100个液滴喷印到粉末床的表面上，与打印方向垂直的有效喷嘴节距是0.088mm。将含有粘合剂的介质在打印方向上以每毫米300个液滴喷印到粉末床的表面上。在喷印含有粘合剂的介质之后，经由卤素灯以424W的功率照射粉末床60秒以促进油墨溶剂的蒸发。将新粉末层(0.1mm)施加到粉末床表面上，且总共重复打印过程20层。所述方法导致具有39.35mg±2.27mg的质量(平均值±sd，n＝3)和1.06％±0.02％的药品负载(平均值±sd，n＝3)的对象(形状：直径＝6mm和高度＝2mm的圆柱体)。
实施例C
为了制备含有API的介质，将非诺贝特以19.83mg/ml的浓度溶解在乙醇中。加入0.25mg/ml浓度的染料(Eosin Y)。通过将PVA在软化水中溶解至5.215％(m/m)的浓度制备包含粘合剂的介质。染料(亚甲基蓝)在包含粘合剂的介质中的浓度为0.304mg/ml。制备包含介孔二氧化硅颗粒的粉末床。将含有API的介质在打印方向上以每毫米100个液滴喷印到粉末床的表面上，与打印方向垂直的有效喷嘴节距是0.088mm。将含有粘合剂的介质在打印方向上以每毫米500个液滴喷印到粉末床的表面上。在喷印含有粘合剂的介质之后，经由卤素灯以424W的功率照射粉末床180秒以促进油墨溶剂的蒸发。将新粉末层(0.1mm)施加到粉末床表面上，且总共重复打印过程20层。
所述方法导致具有42.66mg±1.97mg的质量(平均值±sd，n＝6)和0.75％±0.03％的药品负载(平均值±sd，n＝6)的对象(形状：直径＝6mm和高度＝2mm的圆柱体)。
实施例D
通过将HPMC AS在甲醇中溶解至24.7383mg/ml溶剂的浓度制备包含粘合剂的介质。染料(亚甲基蓝)在包含粘合剂的介质中的浓度为0.3017mg/ml。制备布洛芬-预负载的介孔二氧化硅颗粒的粉末床。为了负载介孔二氧化硅将材料转移到搅动干燥器中。将API溶解在有机溶剂中，并以受控方式将API溶液缓慢加入到粉末中。在负载过程之后，使用干燥步骤去除残留溶剂。最终产品负载有29.5％(m/m)的API。然后制备包含负载布洛芬的介孔二氧化硅粉末的粉末床并将含有粘合剂的介质在打印方向上以每毫米500个液滴喷印到粉末床的表面上。将新粉末层(0.1mm)施加到粉末床表面上，且总共重复打印过程20层。
所述方法导致具有44.74mg±0.50mg的质量(平均值±sd，n＝3)和28.72％±0.39％的药品负载(平均值±sd，n＝3)的对象(形状：直径＝6mm和高度＝2mm的圆柱体)。
实施例E
为了制备含有API的介质，将非诺贝特以19.83mg/ml的浓度溶解在乙醇中。加入0.25mg/ml浓度的染料(Eosin Y)。通过将HPMC AS在甲醇中溶解至24.7383mg/ml溶剂的浓度制备包含粘合剂的介质。染料(亚甲基蓝)在包含粘合剂的介质中的浓度为0.3017mg/ml溶剂。制备包含介孔二氧化硅颗粒的粉末床。将含有API的介质在打印方向上以每毫米200个液滴喷印到粉末床的表面上，与打印方向垂直的有效喷嘴节距是0.088mm。将含有粘合剂的介质在打印方向上以每毫米400个液滴喷印到粉末床的表面上。在喷印含有粘合剂的介质之后，经由卤素灯以424W的功率照射粉末床30秒以促进油墨溶剂的蒸发。将新粉末层(0.1mm)施加到粉末床表面上，且总共重复打印过程20层。
所述方法导致具有33.60mg±2.71mg的质量(平均值±sd，n＝3)和1.99％±0.11％的药品负载(平均值±sd，n＝3)的对象(形状：直径＝6mm和高度＝2mm的圆柱体)。制造对象的抗拉强度为0.99MPa±0.15MPa(平均值±sd，n＝3)。
实施例F
为了制备含有API的介质，将非诺贝特以19.83mg/ml的浓度溶解在乙醇中。加入0.25mg/ml浓度的染料(Eosin Y)。通过将HPMC AS在甲醇中溶解至24.7383mg/ml溶剂的浓度制备包含粘合剂的介质。染料(亚甲基蓝)在包含粘合剂的介质中的浓度为0.3017mg/ml溶剂。制备包含介孔二氧化硅颗粒的粉末床。将含有API的介质在打印方向上以每毫米200个液滴喷印到粉末床的表面上，与打印方向垂直的有效喷嘴节距是0.088mm。将含有粘合剂的介质在打印方向上以每毫米500个液滴喷印到粉末床的表面上。在喷印含有粘合剂的介质之后，经由卤素灯以424W的功率照射粉末床60秒以促进油墨溶剂的蒸发。将新粉末层(0.1mm)施加到粉末床表面上，且总共重复打印过程20层。
所述方法导致具有38.03mg±1.71mg的质量(平均值±sd，n＝3)和2.06％±0.08％的药品负载(平均值±sd，n＝3)的对象(形状：直径＝6mm和高度＝2mm的圆柱体)。制造对象的抗拉强度为1.54MPa±0.14MPa(平均值±sd，n＝3)。
实施例G
为了制备含有API的介质，将非诺贝特以19.83mg/ml的浓度溶解在乙醇中。加入0.25mg/ml浓度的染料(Eosin Y)。通过将HPMC AS在甲醇中溶解至24.7383mg/ml溶剂的浓度制备包含粘合剂的介质。染料(亚甲基蓝)在包含粘合剂的介质中的浓度为0.3017mg/ml溶剂。制备包含介孔二氧化硅颗粒的粉末床。将含有API的介质在打印方向上以每毫米200个液滴喷印到粉末床的表面上，与打印方向垂直的有效喷嘴节距是0.088mm。将含有粘合剂的介质在打印方向上以每毫米500个液滴喷印到粉末床的表面上。在喷印含有粘合剂的介质之后，经由卤素灯以424W的功率照射粉末床60秒以促进油墨溶剂的蒸发。将新粉末层(0.1mm)施加到粉末床表面上，且总共重复打印过程20层。
所述方法导致具有38.03mg±1.71mg的质量(平均值±sd，n＝3)和2.16％±0.11％的药品负载(平均值±sd，n＝3)的对象(形状：直径＝6mm和高度＝2mm的圆柱体)。制造对象的抗拉强度为1.49MPa±0.14MPa(平均值±sd，n＝3)。
实施例H
为了制备含有API的介质，将非诺贝特以19.83mg/ml的浓度溶解在乙醇中。加入0.25mg/ml浓度的染料(Eosin Y)。通过将HPMC AS在甲醇中溶解至24.7383mg/ml溶剂的浓度制备包含粘合剂的介质。染料(亚甲基蓝)在包含粘合剂的介质中的浓度为0.3017mg/ml溶剂。制备包含介孔二氧化硅颗粒的粉末床。将含有API的介质在打印方向上以每毫米200个液滴喷印到粉末床的表面上，与打印方向垂直的有效喷嘴节距是0.088mm。将含有粘合剂的介质在打印方向上以每毫米500个液滴喷印到粉末床的表面上。在喷印含有粘合剂的介质之后，经由卤素灯以459W的功率照射粉末床60秒以促进油墨溶剂的蒸发。将新粉末层(0.1mm)施加到粉末床表面上，且总共重复打印过程20层。
所述方法导致具有39.45mg±0.44mg的质量(平均值±sd，n＝3)和2.06％±0.04％的药品负载(平均值±sd，n＝3)的对象(形状：直径＝6mm和高度＝2mm的圆柱体)。制造对象的抗拉强度为1.59MPa±0.11MPa(平均值±sd，n＝3)。
实施例I
为了制备含有API的介质，将布洛芬以20.0mg/ml的浓度溶解在乙醇中。加入0.25mg/ml浓度的染料(Eosin Y)。通过将HPMC AS在甲醇中溶解至24.7383mg/ml溶剂的浓度制备包含粘合剂的介质。染料(亚甲基蓝)在包含粘合剂的介质中的浓度为0.3017mg/ml溶剂。制备包含介孔二氧化硅颗粒的粉末床。将含有API的介质在打印方向上以每毫米100个液滴喷印到粉末床的表面上，与打印方向垂直的有效喷嘴节距是0.088mm。将含有粘合剂的介质在打印方向上以每毫米500个液滴喷印到粉末床的表面上。在喷印含有粘合剂的介质之后，过程中断60秒以使油墨溶剂蒸发。将新粉末层(0.1mm)施加到粉末床表面上，且总共重复打印过程20层。
所述方法导致具有41.57mg±1.85mg的质量(平均值±sd，n＝3)和1.14％±0.18％的药品负载(平均值±sd，n＝3)的对象(形状：直径＝6mm和高度＝2mm的圆柱体)。制造对象的抗拉强度为0.69MPa±0.09MPa(平均值±sd，n＝3)。
实施例J
为了制备含有API的介质，将布洛芬以20.0mg/ml的浓度溶解在乙醇中。加入0.25mg/ml浓度的染料(Eosin Y)。通过将HPMC AS在甲醇中溶解至24.7383mg/ml溶剂的浓度制备包含粘合剂的介质。染料(亚甲基蓝)在包含粘合剂的介质中的浓度为0.3017mg/ml溶剂。制备包含介孔二氧化硅颗粒的粉末床。将含有API的介质在打印方向上以每毫米200个液滴喷印到粉末床的表面上，与打印方向垂直的有效喷嘴节距是0.088mm。将含有粘合剂的介质在打印方向上以每毫米500个液滴喷印到粉末床的表面上。在喷印含有粘合剂的介质之后，过程中断120秒以使油墨溶剂蒸发。将新粉末层(0.1mm)施加到粉末床表面上，且总共重复打印过程20层。
所述方法导致具有39.72mg±1.29mg的质量(平均值±sd，n＝3)和1.70％±0.06％的药品负载(平均值±sd，n＝3)的对象(形状：直径＝6mm和高度＝2mm的圆柱体)。制造对象的抗拉强度为0.80MPa±0.05MPa(平均值±sd，n＝3)。
实施例K
为了制备含有API的介质，将非诺贝特以19.83mg/ml的浓度溶解在乙醇中。加入0.25mg/ml浓度的染料(Eosin Y)。通过将PVA在软化水中溶解至5.215％(m/m)的浓度制备包含粘合剂的介质。染料(亚甲基蓝)在包含粘合剂的介质中的浓度为0.304mg/ml。制备包含介孔二氧化硅颗粒的粉末床。将含有API的介质在打印方向上以每毫米600个液滴喷印到粉末床的表面上，与打印方向垂直的有效喷嘴节距是0.265mm。将含有粘合剂的介质在打印方向上以每毫米150个液滴喷印到粉末床的表面上。将新粉末层(0.1mm)施加到粉末床表面上，且总共重复打印过程20层。
所述方法导致具有20.55mg±2.22mg的质量(平均值±sd，n＝3)和4.21％±0.57％的药品负载(平均值±sd，n＝3)的对象(形状：矩形(10毫米x 9.5毫米))。
实施例L
为了制备含有API的介质，将氨甲酰氮以40.1533mg/ml的浓度溶解在甲醇中。加入0.25mg/ml浓度的染料(Eosin Y)。通过将HPMC AS在甲醇中溶解至24.7383mg/ml溶剂的浓度制备包含粘合剂的介质。染料(亚甲基蓝)在包含粘合剂的介质中的浓度为0.3017mg/ml溶剂。制备包含介孔二氧化硅颗粒的粉末床。将含有API的介质在打印方向上以每毫米200个液滴喷印到粉末床的表面上，与打印方向垂直的有效喷嘴节距是0.088mm。将含有粘合剂的介质在打印方向上以每毫米500个液滴喷印到粉末床的表面上。在喷印含有粘合剂的介质之后，经由卤素灯以424W的功率照射粉末床60秒以促进油墨溶剂的蒸发。将新粉末层(0.1mm)施加到粉末床表面上，且总共重复打印过程20层。
所述方法导致具有46.34mg±0.36mg的质量(平均值±sd，n＝3)和5.95％±0.10％的药品负载(平均值±sd，n＝3)的对象(形状：直径＝6mm和高度＝2mm的圆柱体)。制造对象的抗拉强度为1.22MPa±0.11MPa(平均值±sd，n＝3)。
实施例M
为了制备含有API的介质，将非诺贝特以19.98mg/ml的浓度溶解在甲醇中。加入0.25mg/ml浓度的染料(Eosin Y)。通过将HPMC AS在甲醇中溶解至24.16mg/ml的浓度制备包含粘合剂的介质。染料(亚甲基蓝)在包含粘合剂的介质中的浓度为0.29mg/ml。制备包含介孔二氧化硅颗粒的粉末床。将含有API的介质在打印方向上以每毫米600个液滴喷印到粉末床的表面上，与打印方向垂直的有效喷嘴节距是0.265mm。在喷印含有API的介质之后，经由卤素灯以424W的功率照射粉末床30秒以促进油墨溶剂的蒸发。总共重复喷印含有粘合剂的介质和照射粉末床5次。将含有粘合剂的介质在打印方向上以每毫米1000个液滴喷印到粉末床的表面上。在喷印含有粘合剂的介质之后，经由卤素灯以424W的功率照射粉末床30秒以促进油墨溶剂的蒸发。将新粉末层(0.1mm)施加到粉末床表面上，且总共重复打印过程4层。
所述方法导致具有3.08mg±0.02mg的质量(平均值±sd，n＝3)和26.76％±2.83％的药品负载(平均值±sd，n＝3)的对象(形状：尺寸为5mm x 3.1mm的矩形)。
实施例N
为了制备含有API的介质，将非诺贝特以19.98mg/ml的浓度溶解在乙醇中。加入0.25mg/ml浓度的染料(Eosin Y)。通过将Kollidon K25在乙醇中溶解至42.84mg/ml的浓度制备包含粘合剂的介质。染料(亚甲基蓝)在包含粘合剂的介质中的浓度为0.29mg/ml。制备包含介孔二氧化硅颗粒的粉末床。将含有API的介质在打印方向上以每毫米200个液滴喷印到粉末床的表面上，与打印方向垂直的有效喷嘴节距是0.088mm。将含有粘合剂的介质在打印方向上以每毫米1250个液滴喷印到粉末床的表面上。在喷印含有粘合剂的介质之后，经由卤素灯以424W的功率照射粉末床60秒以促进油墨溶剂的蒸发。将新粉末层(0.1mm)施加到粉末床表面上，且总共重复打印过程20层。
所述方法导致具有41.44mg和41.62mg的质量以及1.84％和1.82％的药品负载的对象(形状：直径＝6mm和高度＝2mm的圆柱体)。
实施例O
为了制备含有API的介质，将非诺贝特以19.98mg/ml的浓度溶解在乙醇中。加入0.25mg/ml浓度的染料(Eosin Y)。通过将Kollidon VA64在乙醇中溶解至40.10mg/ml的浓度制备包含粘合剂的介质。染料(亚甲基蓝)在包含粘合剂的介质中的浓度为0.15mg/ml。制备包含介孔二氧化硅颗粒的粉末床。将含有API的介质在打印方向上以每毫米200个液滴喷印到粉末床的表面上，与打印方向垂直的有效喷嘴节距是0.088mm。将含有粘合剂的介质在打印方向上以每毫米1250个液滴喷印到粉末床的表面上。在喷印含有粘合剂的介质之后，经由卤素灯以424W的功率照射粉末床60秒以促进油墨溶剂的蒸发。将新粉末层(0.1mm)施加到粉末床表面上，且总共重复打印过程20层。
所述方法导致具有40.46mg和35.51mg的质量以及1.84％和2.07％的药品负载的对象(形状：直径＝6mm和高度＝2mm的圆柱体)。
实施例P
为了制备含有API的介质，将非诺贝特以20.12mg/ml的浓度溶解在乙醇中。加入0.25mg/ml浓度的染料(Eosin Y)。制备包含介孔二氧化硅颗粒和25％(m/m)Kollidon VA64颗粒的粉末床。将含有API的介质在打印方向上以每毫米200个液滴喷印到粉末床的表面上，与打印方向垂直的有效喷嘴节距是0.132mm。在喷印含有API的介质之后，过程中断60秒以使油墨溶剂蒸发。将新粉末层(0.1mm)施加到粉末床表面上，且总共重复打印过程20层。
所述方法导致具有26.03mg±0.20mg的质量(平均值±sd，n＝3)和3.11％±0.01％的药品负载(平均值±sd，n＝3)的对象(形状：直径＝6mm和高度＝2mm的圆柱体)。
实施例Q
为了制备含有API和包含粘合剂的介质，将非诺贝特以5.70mg/ml的浓度溶解在甲醇中，并将HPMC AS在相同的介质中溶解至17.81mg/ml的浓度。染料(亚甲基蓝)在包含API和粘合剂的介质中的浓度是0.21mg/ml。制备包含介孔二氧化硅颗粒的粉末床。将含有API和粘合剂的介质在打印方向上以每毫米700个液滴喷印到粉末床的表面上，与打印方向垂直的有效喷嘴节距是0.132mm。在喷印含有API和粘合剂的介质之后，经由卤素灯以424W的功率照射粉末床60秒以促进油墨溶剂的蒸发。将新粉末层(0.1mm)施加到粉末床表面上，且总共重复打印过程20层。
所述方法导致具有47.79mg±1.17mg的质量(平均值±sd，n＝3)和3.23％±0.06％的药品负载(平均值±sd，n＝3)的对象(形状：尺寸为5mm x 3.1mm的矩形)。
实施例R
使用50％(m/m)甘露醇研磨非诺贝特。将具有1.67mg±0.01mg的质量(平均值±sd，n＝6)的样品引入所述溶出装置中。
本发明如附图所说明。
图1
图1显示了制剂原型的溶出度曲线(圆：实施例E(平均值，n＝3)；向下三角形：实施例F(平均值，n＝3)；向上三角形：实施例G(平均值，n＝3)；左三角形：实施例H(平均值，n＝3))
所有实施例显示了API在溶解介质中的甚至比实施例A-C高的过饱和度。与实施例A-C相反，在这些实验中不必需额外的沉淀抑制剂来稳定过饱和度。
实施例E用比其它示出的实施例更少的粘合剂打印。这些打印参数导致API在溶解介质中更不稳定的过饱和度，这表明所使用的粘合剂材料额外作为沉淀抑制剂起作用。
图2
图2显示了制剂原型的溶出度曲线(右三角形：实施例A(平均值，n＝3)；正方形：实施例A(平均值，n＝3)(将沉淀抑制剂加入溶解介质中)；五边形：实施例B(平均值，n＝3)(向溶解介质中加入沉淀抑制剂)；星形：实施例C(平均值，n＝6)(向溶解介质中加入沉淀抑制剂)
将沉淀抑制剂(HPMC AS)以0.1％(m/m)的浓度加入溶解介质中。
没有添加沉淀抑制剂的实施例A显示了API在溶解介质中没有过饱和。含有额外沉淀抑制剂的样品显示了过饱和。
图3
图3显示了制剂原型的溶出度曲线(十字：实施例I(平均值，n＝3)；x：实施例J(平均值，n＝3))
实施例I：该配制剂在不到30分钟的时间内释放了80％的API，符合立即释放固体口服剂型的标准。
图4
图4显示了制剂原型的溶出度曲线(星形：实施例D(平均值，n＝3))
图5
图5显示了打印设备的方案。构建板(E)是控制体系。构建板可以通过轴移动到不同的位置，使其与打印设备的附加部分对准。为了制造单层，将构建板移动到粉末供应(C)，在那里将粉末施加到构建板的表面或粉末床的表面。使用叶片(D)以铺展薄层粉末(J)，同时构建板在叶片下方直线运动。喷印组件(A+B)可用于以空间受控方式将流体液滴(H+I)施加到粉末层的表面上。卤素灯(K)可以用于照射粉末床。
图6
图6显示了制剂原型的溶出度曲线(空心正方形：实施例L(平均值，n＝3))
图7
图7说明了本方法的铺展步骤(a)。通过在箭头所示的方向上移动刮刀(4)将由粉末储存器(3a)提供的粉末铺展到安装板(1)上，以获得粉末层。已经展开的粉末层的一部分由(3)表示。通过尽可能频繁地在已经存在的粉末层上重复粉末的铺展产生粉末床(2)。
图8
图8显示了步骤(a)在安装板上产生的粉末床(2)。
图9
图9显示了根据本方法的步骤(b)或(c)的喷印。喷头(7)沿着x和/或y轴移动，从而将流体(6)(以细液滴)喷印到粉末床(2)上。这种喷印导致粉末被由彼此相邻的体元(voxels)产生的流体(5)浸没。
图10
图10显示了图9中的喷印步骤，其中使用了其上涂有一层粉末的图9所示的中间产物。与图9相反，流体不是喷印在连续的区域上，而是打印在各自限定的粉末的限定区域上，使得产生一层浸没有流体的粉末体素(8)和没有流体的粉末体素(8a)。
图11
图11显示了制剂原型的溶出度曲线(实心三角形：实施例M(平均值，n＝3)；实心圆形：实施例N(平均值，n＝2)(向溶解介质中加入沉淀抑制剂)；空心正方形：实施例O(平均值，n＝2)(向溶解介质中加入沉淀抑制剂)；实心正方形：实施例P(平均值，n＝3)(将沉淀抑制剂添加到溶解介质中)；空心三角形：实施例Q(平均值，n＝3)；空心圆形：实施例R(平均值，n＝6))
将沉淀抑制剂(HPMC AS)以0.1％(m/m)的浓度加入溶解介质中。
除纯非诺贝特样品外，所有样品均显示过饱和。在喷印介质中加入粘合剂的样品显示出过饱和。将粘合剂并入粉床的样品显示出过饱和。具有较高药物负荷的样品(实施例M)显示出过饱和。

Claims (17)

1.制造包含活性成分的固体药物给药形式的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将包含介孔二氧化硅颗粒的粉末铺展在制造区域以产生粉末床；
(b)将包含活性药物成分的介质喷印到所述粉末上；
(c)将包含粘合材料的介质喷印到所述粉末上；
(d)将包含介孔二氧化硅颗粒的粉末层铺展到在进行步骤(b)和(c)之后获得的粉末表面上并随后进行步骤(b)和(c)；
(e)按需要频次重复步骤(d)以建立固体药物给药形式；
(f)从粉末床分离固体药物给药形式。
2.根据权利要求1所述的制造固体药物给药形式的方法，其中步骤(b)和(c)并行或以任何顺序相继进行。
3.根据权利要求1或2所述的制造固体药物给药形式的方法，其中用于步骤(b)和/或步骤(c)中的喷印的介质是流体和/或热熔体。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的制造固体药物给药形式的方法，其中步骤(b)中使用的介质是热熔体并且省略步骤(c)。
5.根据权利要求1至3中的任一项所述的制造固体药物给药形式的方法，其中将步骤(b)和(c)合并成一个步骤(步骤(c1))，其包括将包含活性成分和粘合材料的一种介质喷印到粉末上。
6.制造包含活性成分的固体药物给药形式的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将包含介孔二氧化硅颗粒和粘合材料颗粒的粉末铺展在制造区域以产生粉末床；
(b)将包含活性药物成分的液体喷印到所述粉末上；
(d)将包含介孔二氧化硅颗粒和粘合材料颗粒的粉末层铺展到在进行步骤(b)之后获得的粉末的表面上并随后进行步骤(b)；
(e)按需要频次重复步骤(d)以建立固体药物给药形式；
(f)从所述粉末床分离所述固体药物给药形式。
7.制造包含活性成分的固体药物给药形式的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将包含介孔二氧化硅颗粒和粘合材料颗粒的粉末铺展在制造区域以产生粉末床；
(b)将包含活性药物成分的液体喷印到所述粉末上；
(c)喷印激活所述粉末粘合性的液体；
(d)将包含介孔二氧化硅颗粒和粘合材料颗粒的粉末层铺展到在进行步骤(b)之后获得的粉末的表面上并随后进行步骤(b)；
(e)按需要频次重复步骤(d)以建立固体药物给药形式；
(f)从所述粉末床分离所述固体药物给药形式。
8.根据前述权利要求中的任一项所述的制造固体药物给药形式的方法，其中在进行步骤(b)和/或步骤(c)之后或在进行步骤(c1)之后进行干燥步骤。
9.根据权利要求8所述的制造固体药物给药形式的方法，其中所述干燥步骤包括加热、低(空气)压力和/或对流。
10.根据权利要求9所述的制造固体药物给药形式的方法，其中所述加热通过红外辐射、热气流和/或加热表面施加。
11.根据前述权利要求中的任一项所述的制造固体药物给药形式的方法，其中所述药物给药形式用于口服用途。
12.根据权利要求11所述的用于制造固体药物给药形式的方法，其中所述药物给药形式提供所述活性药物成分的立即释放。
13.根据前述权利要求中的任一项所述的制造固体药物给药形式的方法，其中所述介孔二氧化硅颗粒的粒度的特征在于从1μm至约500μm的d50值，优选从约1μm至100μm的d50值并且更优选从约10μm至50μm的d50值。
14.根据前述权利要求中任一项所述的制造固体药物给药形式的方法，其中所述介孔二氧化硅颗粒的粒度的特征在于500μm或更小的d90值，优选100μm或更小的d90值，并且更优选60μm或更小的d90值，例如在40μm至60μm的d90值。
15.根据前述权利要求中任一项所述的制造固体药物给药形式的方法，其中所述介孔二氧化硅颗粒中的介孔具有2nm至50nm的平均直径。
16.根据前述权利要求中任一项所述的制造固体药物给药形式的方法，其中干燥步骤在步骤(f)之后进行。
17.根据权利要求16所述的制造固体药物给药形式的方法，其中所述干燥步骤在共沸剂存在下进行。
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