CN117649950A - 一种催产素药物作用动力学模型及其构建方法和应用 - Google Patents
一种催产素药物作用动力学模型及其构建方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及生物医药领域，具体涉一种催产素药物作用动力学模型及其构建方法和应用。一种催产素药物作用动力学模型的构建方法，包括以下步骤：采用回顾性、纵向研究设计，纳入接受静脉滴注催产素引产的足月孕妇数据，开发药物作用动力学（K‑PD）模型，所述K‑PD模型用于描述受试者个体纵向子宫收缩频率变化的时间过程。本发明提供的催产素药物作用动力学模型，旨在利用临床数据建立催产素引起子宫收缩的人群K‑PD模型，并分析相关影响因素，最终目标是根据模型仿真结果制定静脉滴注催产素引产的最佳起始剂量方案。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种催产素药物作用动力学模型及其构建方法和应用。
背景技术
妊娠晚期引产是在自然临产前通过药物等手段使产程发动，达到分娩的目的，是产科处理高危妊娠常用的手段之一，催产素静脉滴注是最常见的药物引产方法。
然而，产科学界对于催产素的起始滴注剂量方案尚无共识，不同的指南提出了不同的方案。现有的催产素剂量方案研究结果存在冲突，关于其疗效和安全性尚无定论。此外，可能影响催产素引产效果的临床因素尚未充分分类。基于模型的药物剂量优化允许通过建模和仿真确定最佳剂量策略，尽管这种方法在其他医学领域取得了成功，但在产科的应用相对有限。
在各种指南中，催产素的使用规则相似：通过输液泵静脉滴注，从低剂量开始，经过15到40分钟逐渐增加剂量，直到在10分钟内出现3次规律宫缩。美国妇产科医师学会引产指南根据催产素起始剂量和递增剂量将其给药方案分为低剂量方案和高剂量方案。低剂量方案通常从0.5-2 mU/min开始，15-40分钟后增加1-2 mU/min，而高剂量方案则从6 mU/min开始，15-40分钟后增加3-6 mU/min。然而，对于何时选择高剂量方案和何时选择低剂量方案尚无共识。Cochrane系统评价表明高剂量方案可以显著降低剖宫产率，缩短分娩时间，同时不增加子宫过度刺激、产后出血和新生儿死亡风险。相反，一些研究指出，高剂量方案虽然稍微缩短了引产的持续时间，但增加了不良围产期结局的风险，并且与引产成功无关。除了两种标准的催产素剂量方案外，还存在许多其他可能的静脉注射催产素方案，由于涉及过程中的许多可调整变量，这些方案可能为引产提供更为优化的结果。然而，传统的临床研究设计显然无法充分探索所有这些可能性。同时，一些研究表明，产妇的产次、引产前的宫颈评分、人工破膜以及胎儿大小是影响使用催产素进行引产成功的重要因素。然而，目前尚无确立的方法来分类临床因素及其相应的催产素方案。这可能是催产素在引产中没有标准剂量和使用方式的原因之一。
在药物开发过程中，基于模型的药物剂量优化越来越成熟，也有研究通过药代动力学（PK/PD）模型优化产科的临床剂量方案。但由于伦理限制，孕妇血浆药物浓度通常难以获得；此外，在引产过程中，母体血浆中的催产素浓度极低，目前尚无公认准确的检测方法，且母体血液中存在催产素酶使得催产素在血浆样本中极不稳定，更加提高了催产素浓度的检测难度。此时可采用药物作用动力学（K-PD）模型，使用药量代替药物浓度与药效进行建模。
发明内容
针对现有技术的不足，当缺乏药代动力学数据时，可以通过描述药物剂量和药物效应之间关系的药物作用动力学（K-PD）模型来评估剂量-效应（D-R）关系，可以通过模型模拟来优化剂量方案。
本发明的目的在于提供一种催产素药物作用动力学模型、其构建方法及基于该模型仿真获得的初始剂量给药方案的应用。本发明旨在利用临床数据开发一个K-PD模型，用于定量催产素诱导的子宫收缩，并分析影响药物效应的重要协变量。最终根据仿真结果，获得静脉滴注催产素引产的起始剂量优化方案，并为其临床应用提供参考。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：一种催产素药物作用动力学模型的构建方法，包括以下步骤：采用回顾性队列研究设计，纳入接受静脉滴注催产素引产的足月孕妇数据，开发K-PD模型，所述K-PD模型用于描述受试者个体纵向子宫收缩频率变化的时间过程。
在本发明的一些实施例中，所述的一种催产素药物作用动力学模型的构建方法，还包括协变量筛选，所述协变量筛选包括使用正向纳入，反向剔除的方法筛选对催产素药效有显著影响的协变量纳入模型。
在本发明的一些实施例中，所述的一种催产素药物作用动力学模型的构建方法，还包括模型评价，所述模型评价包括评估参数的合理性、模型的拟合情况、模型的稳健性和模型的预测能力。
在本发明的一些实施例中，所述K-PD模型为先构建的基础模型，进而筛选对催产素药效有显著影响的协变量，并对纳入协变量后的模型进行模型评价，通过全部模型评价后即获得催产素药物作用动力学的最终模型。基于最终模型进行模型仿真，得到静脉滴注催产素引产的起始剂量优化方案。
本发明采用回顾性队列研究设计，纳入2020年在北京大学第三医院接受静脉滴注催产素引产的孕妇数据。建立K-PD模型描述纵向子宫收缩频率（UCF）的时间过程，并筛选对催产素药效有显著影响的协变量。在通过模型评价后获得催产素药物作用动力学的最终模型，并通过模型仿真对指南中催产素引产的现有方案进行优化。
在本发明的一些实施例中，所述催产素在血浆中的时间过程采用虚拟的一室模型进行描述，所述虚拟的一室模型为：
，其中，A是催产素体内的药量，k0为催产素的输注速率，ke是催产素的消除速率常数。
在本发明的一些实施例中，在催产素刺激子宫收缩的条件下，则采用间接效应模型来描述催产素对子宫收缩频率的影响，效应的变化速率由以下微分方程方程描述：，其中，R代表子宫收缩频率，kin代表子宫收缩频率的零级产生速率，kout表示子宫收缩频率的一级消除速率常数，Emax表示催产素对子宫收缩频率的最大效应，EAK50表示催产素的半数最大速率；
在本发明的一些实施例中，所述EAK50是修改后的ED50值，表示催产素的半数最大速率；所述EAK50计算为ED50和消除速率常数ke的乘积，又ke=CL/V，其中CL为催产素的体内清除率，V为催产素的体内表观分布容积；因此，与ED50相比，EAK50还包含了药动学(PK)参数的变异性，所述PK参数为CL和V。
在本发明的一些实施例中，在催产素可以刺激子宫收缩后，使用NONMEM 7.5软件、Perl-speaks-NONMEM 5.0和Pirana 3.0软件，使用建模数据集，建立了催产素刺激子宫收缩的K-PD模型，然后进行参数估计，并描述残差误差；所述参数估计采用含交互作用的一阶条件估计方法，参数的个体间变异性假定为对数正态分布；残差模型选用加和型误差模型。
在本发明的一些实施例中，所述评估参数的合理性通过参数的相对标准误差、目标函数值和赤池信息准则评价模型参数的合理性，通过拟合优度图和个体拟合图评价模型的拟合情况，通过基于1000次模拟的可视化预测检验评价模型的预测能力，通过基于1000次模拟的自举法结果评价模型的稳健性，并通过使用验证数据集对模型进行外部验证。
在本发明的一些实施例中，基于建立的模型和个体观测值，利用最大后验贝叶斯估计法估计个体参数。
在本发明的一些实施例中，所述评价协变量方法采用正向纳入、反向剔除的方法对可能影响模型的协变量进行筛选，所述协变量的筛选范围包括年龄、妊娠周数、孕妇体重、孕妇体质指数、胎膜完整性、宫口打开情况、Bishop评分、产次、羊水指数、胎儿性别、胎儿体重、丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸转氨酶、总蛋白、白蛋白、γ-谷氨酰转移酶、亮氨酸氨基肽酶、血清尿酸、血清肌酐、估计的肾小球滤过率和血清钙浓度。
另一方面，本发明所述的一种催产素药物作用动力学模型的构建方法构建催产素药物作用动力学模型。
再一方面，本发明提供所述的催产素药物作用动力学模型在催产素引产给药方案中的应用。
在本发明的一些实施例中，所述催产素药物作用动力学模型在催产素引产给药方案中的应用，通过催产素药物作用动力学模型，建立了催产素药量和子宫收缩频率之间的定量关系，并对不同的给药方案下子宫收缩频率随时间的变化情况进行仿真和分析，进而找到最佳的给药方案。
本发明的有益效果在于：
（1）本发明提供的一种催产素药物作用动力学模型的构建方法构建催产素药物作用动力学模型，旨在利用真实世界数据建立催产素引起子宫收缩的药物作用动力学（K-PD）模型，并分析催产素药效的影响因素，最终目标是基于催产素药物作用动力学最终模型的仿真结果，对指南中催产素引产的现有方案进行优化；
（2）本发明所述的催产素K-PD模型良好描述了催产素引产期间UCF随时间的变化过程，并进一步揭示了产妇产次、宫口打开情况和胎膜完整性是影响催产素药效的关键因素，并基于模型仿真优化的静脉滴注催产素引产的起始剂量方案可为临床提供参考。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1 为本发明构建的催产素引产K-PD模型的结构框图。
图2为本发明用于构建催产素引产K-PD模型的患者筛选流程图。
图3为本发明K-PD模型建模数据集内部验证的可视化预测检验结果；其中，y轴和x轴分别代表UCF和输注催产素后的时间，黑色圆圈代表UCF观测值，黑色实线代表观察到的UCF的中位值，红色虚线代表UCF观测值的95%置信区间，黑色区域代表最终模型预测中位值的95%置信区间，灰色区域代表预测UCF的95%置信区间。
图4为本发明K-PD模型验证数据集外部验证的可视化预测检验结果；其中，y轴和x轴分别代表UCF和输注催产素后的时间，黑色圆圈代表UCF观测值，黑色实线代表观察到的UCF的中位值，红色虚线代表UCF观测值的95%置信区间，黑色区域代表最终模型预测中位值的95%置信区间，灰色区域代表预测UCF的95%置信区间。
图5为模型仿真的指南原始方案胎膜完整孕妇使用催产素后UCF随时间的变化；黑色实线代表预测UCF的中位值，灰色区域代表预测UCF的95%置信区间。
图6胎膜完整时，基于K-PD模型以2.5 mU/min输注催产素后模拟的UCF随时间的变化；黑色实线代表预测UCF的中位值，灰色区域代表预测UCF的95%置信区间。
图7为模型仿真的指南原始方案胎膜破裂孕妇使用催产素后UCF随时间的变化；黑色实线代表预测UCF的中位值，灰色区域代表预测UCF的95%置信区间。
图8为胎膜破裂时，基于K-PD模型以2.5 mU/min输注催产素后模拟的UCF随时间的变化；黑色实线代表预测UCF的中位值，灰色区域代表预测UCF的95%置信区间。
图9为基于K-PD模型优化催产素起始给药方案后的模拟UCF随时间的变化；黑色实线代表预测UCF的中位值，灰色区域代表预测UCF的95%置信区间。
图10为K-PD模型的拟合优度（GOF）图，其中，(a)为观测值与个体预测值，(b) 为观测值与群体预测值，(c) 为条件加权残差与群体预测值，(d) 为条件加权残差与给药后时间；(a)和(b)中的黑色实线代表恒等线，(c)和(d)中的黑色实线代表0截距线，粗黑色虚线代表回归线；(c)和(d)中的细黑色虚线表示±2截距线，黑色点为UCF观测值。
图11 为K-PD模型建模数据集中58例患者的个体拟合图，其中，黑点代表UCF观测值，黑线代表个体预测的UCF。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
一种催产素药物作用动力学模型的构建方法，包括以下步骤：采用回顾性队列研究设计，纳入接受静脉滴注催产素引产的足月孕妇数据，开发K-PD模型，所述K-PD模型用于描述受试者个体子宫收缩频率的时间变化过程。所述的一种催产素药物作用动力学模型的构建方法，还包括协变量筛选，所述协变量筛选包括使用正向纳入，反向剔除的方法筛选对催产素药效有显著影响的协变量纳入模型；所述的一种催产素药物作用动力学模型的构建方法，还包括模型评价，所述模型评价包括评估参数的合理性、模型的拟合优度、模型的稳健性、模型的预测能力；所述K-PD模型为先构建的基础模型，进而筛选对催产素药效有显著影响的协变量，并对纳入协变量后的模型进行模型评价，通过全部模型评价后即获得催产素药物作用动力学的最终模型。基于最终模型进行模型仿真，得到静脉滴注催产素引产的起始剂量优化方案。
实施例1
本实施例采用回顾性队列研究设计，纳入了2020年在北京大学第三医院进行静脉滴注催产素引产的所有符合入排标准的足月孕妇。所有纳入患者的数据均来自医院信息系统，除了人口统计信息、血液学检测和围产期结局外，还详细记录了每位患者静脉滴注催产素的引产过程。同时，还记录了引产过程中子宫收缩频率（UCF）和宫颈情况的变化，本发明纳入的患者按3:1的比例划分为建模数据集和验证数据集。
患者的纳入标准如下：（1）单胎足月妊娠；（2）使用催产素引产；（3）年龄在20至40岁之间；（4）BMI ≤ 28；（5）汉族；（6）初始胎膜完整；（7）无基础子宫收缩。
同时，患者的排除标准如下：（1）严重的妊娠并发症，如严重子痫前期；（2）免疫相关的妊娠并发症，如系统性红斑狼疮；（3）胎儿或产道异常，如头盆不称；（4）羊水过少；（5）使用其他引产方法；（6）妊娠期间使用硫酸镁；（7）肝脏或肾脏功能异常；（8）缺失数据。
所述K-PD模型通过足月孕妇体内的催产素药量来驱动子宫收缩频率随时间的变化。
催产素在血浆中的时间过程采用虚拟的一室模型进行描述，所述虚拟的一室模型为：
，其中，A是催产素体内的药量，k0为催产素的输注速率，ke是催产素的消除速率常数。
发明人采用间接效应模型来描述催产素对子宫收缩频率的影响，效应的变化速率由以下微分方程方程描述：，R代表子宫收缩频率，kin代表子宫收缩频率的零级产生速率，kout表示子宫收缩频率的一级消除速率常数，Emax表示催产素对子宫收缩频率的最大效应。EAK50是修改后的ED50值，表示催产素的半数最大速率；所述EAK50计算为ED50和消除速率常数ke的乘积，又ke=CL/V，其中CL为催产素的体内清除率，V为催产素的体内表观分布容积；因此，与ED50相比，EAK50还包含了药动学(PK)参数的变异性，所述PK参数为CL和V。
图1为K-PD模型的结构框图，该模型由两个虚拟房室组成：A代表催产素在血浆中的药量房室，而R代表UCF房室，两个房室分别通过微分方程描述催产素药量和UCF随时间变化的过程。在药量房室，催产素以零级速率k 0 静脉输注进入体内，并以一级消除速率常数ke进行消除；在UCF房室中，UCF以零级速率k in 产生，以一级速率常数k out 消除；催产素药量通过增加k in 影响UCF，该过程则通过改良版E max 模型进行连接。
发明人使用NONMEM 7.5软件（ICON Development Solutions, 美国马里兰州埃利科特城）、Perl-speaks-NONMEM 5.0（瑞典乌普萨拉大学）和Pirana 3.0（Certara, 美国新泽西州普林斯顿市）软件，使用建模数据集，建立了催产素刺激子宫收缩的K-PD模型。
所述参数估计采用含交互作用的一阶条件估计方法（FOCE-I），参数的个体间变异性（IIV）假定为对数正态分布；尝试使用加和误差模型、比例误差模型和混合误差模型来描述残差，并最终选用加和型误差模型。
模型评价包括评估参数的合理性、模型的拟合情况、模型的稳健性和模型的预测能力。本发明通过参数的相对标准误、模型的目标函数值（OFV）和赤池信息准则评估参数的合理性，通过拟合优度图（GOF）和个体拟合图评价模型的拟合情况，通过基于1000次模拟的可视化预测检验（VPC）评价模型的预测能力，通过基于1000次模拟的自举法（Bootstrap）结果评价模型的稳健性，并通过使用验证数据集对模型进行外部验证。
基于建立的模型和个体观测值，利用最大后验贝叶斯估计法（MAPB）估计个体参数。MAPB是一种灵活且准确的方法，基于贝叶斯定理，可利用少量观察和先验信息估计个体参数。
评价协变量方法采用正向纳入、反向剔除的方法对可能影响模型的协变量进行筛选，正向纳入和反向剔除的统计标准分别为p<0.05和p<0.001。协变量筛选范围包括年龄、妊娠周数、体重、身体质量指数（BMI）、胎膜完整性、宫口打开情况、Bishop评分、产次、羊水指数（AFI）、胎儿性别、胎儿体重、丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）、总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、亮氨酸氨基肽酶（LAP）、血清尿酸（UREA）、血清肌酐（CR）、估计的肾小球滤过率（eGFR）和血清钙浓度（CA）。只考虑可估计的IIV参数进行协变量筛选，用于PK和PD参数筛选的协变量如表1所示，其中，ke是PK参数，而kin、kout和Emax是PD参数。EAK50既是PK参数又是PD参数。基于最终模型估算的参数，仿真不同剂量静脉滴注催产素患者的UCF曲线。另外，根据模型筛选的显著协变量，对不同的协变量状态进行仿真。
表1K-PD模型的潜在协变量
实验结果
1、患者概况
根据图2所示的具体筛选过程，在北京大学第三医院接受催产素引产且符合纳排标准的患者共77例，共计1095个UCF观察数据。其中，58例患者的831个UCF观察数据用于建模，其他患者则用于外部验证，患者人口学特征列于表2中。
表2 本发明中患者的人口学特征
2、K-PD模型
UCF数据通过半机制药效学模型进行拟合。在未纳入协变量的基础模型中，固定效应参数的RSE（%）为：ke为15.6%、kin为26.8%、kout为25.6%、Emax为14.9%，EAK50为27.4%。参数估计相对准确，ke、kin和EAK50的IIV可以估计，RSE（%）分别为34.8%、62.4%和24.9%。η-收缩范围在22.1%到44.3%，尚可接受。协变量筛选阶段，在正向纳入过程中，Bishop评分、产次、宫口打开情况和胎膜完整性显著影响了kin，而胎膜完整性、CA和BMI显著影响了EAK50。在反向剔除后，最终模型包含三个显著协变量：产次、宫口打开情况和胎膜完整性，这些协变量均以线性形式纳入参数kin中。同时，胎膜完整性被纳入在参数EAK50中。在反向剔除过程中，kin的IIV趋近于零，估计的η-收缩值过大。因此，在最终模型中，kin的IIV被固定为0。
3、最终模型的估计参数、收缩率和Bootstrap结果
最终模型的估计参数、收缩率和Bootstrap结果具体如表3所示。所有参数的典型值合理，RSE（一般小于40%）和收缩率（小于50%）也可接受。在K-PD模型的GOF图中，个体预测值和群体预测值均匀分布在参考线y = x的两侧，条件加权残差在±2范围内均匀分布，表明模型拟合良好（图10）。此外，基于MAPB估计的个体参数仿真了建模数据集中58例患者的UCF曲线（图11），也同样表明模型的拟合效果良好。图3展示了K-PD模型的VPC，仿真数据的中位数和90%预测区间与观测值基本一致，支持最终模型具有描述数据趋势和变异性的预测能力。在外部验证中，VPC的结果显示大多数观测值在仿真的90% CI范围内（图4）。
表3 K-PD最终模型参数
4、基于模型的仿真和起始剂量优化
基于模型的仿真用于预测遵循常见临床方案的孕妇UCF变化过程。根据中国《妊娠晚期促子宫颈成熟与引产指南》，初始催产素输注速率设置为2.5 mU/min，每40分钟增加2.5 mU/min。仿真结果显示对于胎膜完整的患者，宫口闭合的初产妇需要大约50分钟和5mU/min的输注速率才能达到有效宫缩（图5-(1)）。然而，实际上输注催产素40分钟时子宫收缩尚未达稳。如果继续延长2.5mU/min的输注时间，大约在1.2小时内患者即可达到有效宫缩而无需加量（图6-(1)）。对于宫口打开的初产妇，可在36分钟内达到有效宫缩。然而，随着时间的延长，稳态UCF达到0.34 min-1，提示更低的催产素输注速率即可达到目标UCF（图5-(2)）。对于宫口闭合的经产妇，需要54分钟和5 mU/min的输注速率才能达到0.25 min-1的目标UCF（图5-(3)）。同样地，继续延长2.5mU/min的输注时间而非加量，也会使患者1小时后达到的目标UCF（图6-(2)）。一旦宫口打开，经产妇在30分钟内就可以达到有效宫缩。然而，与初产妇一样，最终UCF达稳时达0.28 min-1，提示此时催产素使用了过高的剂量（图5-(4)）。
类似地，在胎膜破裂后再次引产时，根据指南中推荐的给药方案和基于模型仿真的结果，宫口闭合的孕妇需要约1小时才能达到有效宫缩，无论产次如何，输注速率均需达到5 mU/min（图7-(1), (2)）。然而，通过延长 2.5mU/min的输注时间而非加量也可以达到有效宫缩，但需要更长的催产素输注时间（图8）。当宫口打开时，大约30分钟患者即可达到有效宫缩，但当宫缩达稳时，UCF高于目标UCF（图7-(3), (4)）。与胎膜完整的患者相比，胎膜破裂后患者达到有效宫缩所需的时间略有延长，且当宫缩达稳时，UCF也略有增加。
基于本发明构建的K-PD模型进行仿真优化后，具体的优化给药方案见表4。优化后，给药方案采用短时间内催产素快速输注，帮助孕妇在大约30分钟内达到有效宫缩，然后降低输注速率，以最低输注速率维持有效宫缩，优化后患者UCF曲线如图9所示。
表4 基于K-PD模型的静脉滴注催产素引产的起始剂量优化方案
5、临床意义
经模型仿真，使用指南原始方案，除胎膜完整、宫口打开的经产妇外，绝大部分孕妇均需30分钟以上才能达到目标UCF，最长用时可达1小时；宫口闭合的孕妇使用催产素引产，均需5mU/min的滴速才能达到目标UCF；胎膜破裂后，孕妇也均存在发生宫缩过频的风险。
基于模型仿真结果，相比于指南原始方案，使用本发明的优化方案使绝大多数孕妇在约30分钟内达到了目标UCF，显著缩短了孕妇催产素引产时达到目标UCF的时间。使用本发明的优化方案，绝大部分孕妇达到目标UCF的维持滴速均不超过2mU/min，最高维持滴速仅为2.5mU/min，大幅降低了孕妇引产过程中的催产素用量。经计算，使用本发明的优化方案引产，孕妇体内的催产素单日暴露量平均可降低50%左右，最高可降低近70%。此外，在使用本发明的优化方案后，除胎膜破裂、宫口打开的初产妇，绝大部分孕妇均未显示有发生宫缩过频的风险。
综上所述，本发明的优化方案显著缩短了催产素引产达到目标UCF的用时，提高了催产素引产效率；同时使用优化方案显著降低了催产素的维持滴速，减少了孕妇在引产过程中的催产素用量，进而显著降低了催产素在孕妇体内的暴露量；此外，使用优化方案也降低了孕妇在引产过程中宫缩过频的发生风险，提高了催产素引产的用药安全性。相较于指南的原始方案，本发明的优化方案能够改善孕妇的催产素引产过程，均有较高的临床意义。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (12)
1.一种催产素药物作用动力学模型的构建方法，其特征在于，包括以下步骤：采用回顾性、队列研究设计，纳入接受静脉滴注催产素引产的足月孕妇数据，开发K-PD模型，所述K-PD模型用于描述受试者个体纵向子宫收缩频率变化的时间过程。
2.如权利要求1所述的一种催产素药物作用动力学模型的构建方法，其特征在于，还包括协变量筛选和模型评价；
所述协变量筛选包括使用正向纳入，反向剔除的方法筛选对催产素药效有显著影响的协变量纳入模型；
所述模型评价包括评估参数的合理性、模型的拟合情况、模型的稳健性和模型的预测能力。
3.如权利要求2所述的一种催产素药物作用动力学模型的构建方法，其特征在于，所述K-PD模型为先构建的基础模型，在基础模型上筛选出显著协变量，并对含协变量的模型进行评价，在模型评价成功后，即为催产素药物作用动力学的最终模型；使用最终模型进行模型仿真，并根据仿真结果寻找催产素静脉滴注引产的最佳起始剂量方案。
4.如权利要求3所述的一种催产素药物作用动力学模型的构建方法，其特征在于，所述催产素在血浆中的时间过程采用一房室模型进行描述，所述一房室模型为：
，其中，A是催产素体内的药量，k0为催产素的输注速率，ke是催产素的消除速率常数。
5.如权利要求4所述的一种催产素药物作用动力学模型的构建方法，其特征在于，在催产素刺激子宫收缩的条件下，采用间接效应模型来描述催产素对子宫收缩频率的影响，效应的变化速率由以下微分方程方程描述：
，其中，R代表子宫收缩频率，kin代表子宫收缩频率的零级产生速率，kout表示子宫收缩频率的一级消除速率常数，Emax表示催产素对子宫收缩频率的最大效应，EAK50表示催产素的半数最大速率；
所述EAK50是修改后的ED50值，表示催产素的半数最大速率；所述EAK50计算为ED50和消除速率常数ke的乘积，又ke=CL/V，其中CL为催产素的体内清除率，V为催产素的体内表观分布容积；因此，与ED50相比，EAK50还包含了药动学PK参数的变异性，所述PK参数为CL和V。
6.如权利要求5所述的一种催产素药物作用动力学模型的构建方法，其特征在于，通过NONMEM 7.5、Perl-speaks-NONMEM 5.0和Pirana 3.0软件，使用建模数据集，建立了催产素刺激子宫收缩的K-PD模型，然后进行参数估计，并描述残差误差；所述参数估计采用含交互作用的一阶条件估计方法，参数的个体间变异性假定为对数正态分布；残差模型选用加和型误差模型。
7.如权利要求2所述的一种催产素药物作用动力学模型的构建方法，其特征在于，所述评估参数的合理性通过参数的相对标准误差、目标函数值和赤池信息准则评价模型参数的合理性，通过拟合优度图和个体拟合图评价模型的拟合情况，通过基于1000次模拟的可视化预测检验评价模型的预测能力，通过基于1000次模拟的自举法结果评价模型的稳健性，并通过使用验证数据集对模型进行外部验证。
8.如权利要求7所述的一种催产素药物作用动力学模型的构建方法，其特征在于，基于建立的模型和个体观测值，利用最大后验贝叶斯估计法估计个体参数。
9.如权利要求2所述的一种催产素药物作用动力学模型的构建方法，其特征在于，所述评价协变量方法采用正向纳入、反向剔除的方法对可能影响模型的协变量进行筛选，所述协变量的筛选范围包括年龄、妊娠周数、孕妇体重、孕妇体质指数、胎膜完整性、宫口打开情况、Bishop评分、产次、羊水指数、胎儿性别、胎儿体重、丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸转氨酶、总蛋白、白蛋白、γ-谷氨酰转移酶、亮氨酸氨基肽酶、血清尿酸、血清肌酐、估计的肾小球滤过率和血清钙浓度。
10.采用权利要求1-9任一所述的一种催产素药物作用动力学模型的构建方法构建催产素药物作用动力学模型。
11.如权利要求10所述的催产素药物作用动力学模型在催产素引产给药方案中的应用。
12.如权利要求11所述的应用，其特征在于，所述应用为通过催产素药物作用动力学模型，建立了催产素药量和子宫收缩频率之间的定量关系，并对不同的给药方案下子宫收缩频率随时间的变化情况进行统计分析，进而找到最佳的给药方案。
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