CN117642192A - 直接口服抗凝剂洗脱医疗设备 - Google Patents

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Abstract

一种用于永久放置在患者的心耳口上的设备，包括：支撑结构，该支撑结构具有收缩的递送配置和膨胀的部署配置，该支撑结构限定了径向扩大部分以永久地接合心耳的内壁；膜，该膜附接到支撑结构并且被配置为当支撑结构处于膨胀的部署配置时在心耳的口上延伸；以及聚合物涂层，该聚合物涂层设置在支撑结构和膜中的至少一个上，该聚合物涂层包括分散在聚合物中的直接口服抗凝剂(DOAC)。

Description

直接口服抗凝剂洗脱医疗设备
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年7月9日提交的美国临时申请No.63/220,013的优先权权益，其全部内容通过引用结合于此。
技术领域
本公开涉及医疗设备，更具体地涉及医疗设备上用于防止设备相关血栓形成的抗凝涂层，以及使用这种医疗设备的方法。
背景技术
已经开发了多种用于医疗用途的医疗设备，包括例如用于治疗非瓣膜性心房颤动的医疗设备。这些医疗设备可以用于隔离左心耳(LAA)。植入式医疗设备可用于插入LAA，以阻止血液凝块从心脏流出进入体循环。随着时间的推移，横跨LAA的口的植入式医疗设备的暴露表面结构被组织覆盖。在已知的医疗设备和方法中，每一种都有一定的优点和缺点。一直需要提供替代的医疗设备以及制造和使用医疗设备的替代方法。
发明内容
本公开提供了医疗设备的设计、材料、制造方法和使用替代方案。一种示例性医疗设备包括用于穿过患者的心耳口永久放置的设备，该设备包括：支撑结构，该支撑结构具有收缩的递送配置和膨胀的部署配置，该支撑结构限定了径向扩大部分，以永久地接合心耳的内壁；隔膜，该隔膜附接到支撑结构并且被配置为当支撑结构处于膨胀的部署配置时延伸穿过心耳的口；以及聚合物涂层，该聚合物涂层设置在支撑结构和隔膜中的至少一者上，该聚合物涂层包括分散在聚合物中的直接口服抗凝剂(DOAC)。
作为上述实施例的替代或附加，DOAC是阿哌沙班、利伐沙班或依度沙班。
作为上述任一实施例的替代或附加，聚合物涂层设置在隔膜上。
作为上述任一实施例的替代或附加，DOAC以聚合物与DOAC60/40至90/10(重量/重量)的比例存在于聚合物涂层中。
作为上述任一实施例的替代或附加，DOAC以10-10,000μg的量存在于聚合物涂层中。
作为上述任一实施例的替代或附加，聚合物涂层包括涂层密度为100-50,000ngDOAC/mm2隔膜表面积的DOAC。
作为上述任一实施例的替代或附加，聚合物是聚(偏二氟乙烯)-共-六氟丙烯，并且聚合物涂层的厚度为约10-20μm。
作为上述任一实施例的替代或附加，聚合物涂层直接设置在支撑结构上。
作为上述任一实施例的替代或附加，聚合物涂层的厚度为20μm。
作为上述任一实施例的替代或附加，DOAC以100-300μg的量存在。
作为上述任一实施例的替代或附加，聚合物涂层设置在支撑结构的近侧端部上。
作为上述任一实施例的替代或附加，聚合物涂层是层压到隔膜上的1-10μm厚的薄膜。
作为上述任一实施例的替代或附加，薄膜包含100-450μg的DOAC。
作为上述任一实施例的替代或附加，薄膜包括多个孔口。
作为上述任一实施例的替代或附加，该多个孔口为20-150μm。
作为上述任一实施例的替代或附加，薄膜设置在隔膜的心房面(atrial face)上。
作为上述任一实施例的替代或附加，薄膜包括具有DOAC的基部层和具有调节化合物的顶部层。
用于穿过患者的左心耳口永久放置的另一示例性设备包括：自膨胀支撑结构，该自膨胀支撑结构具有用于递送的第一收缩形状和被配置为接合左心耳的内壁的第二膨胀形状，该支撑结构包括多个支柱，这些支柱在处于第二膨胀形状时限定了延伸穿过左心耳口的心房面；隔膜，该隔膜设置在心房面上并且沿着支撑结构的侧表面的至少一部分延伸，并且该隔膜被配置为在第二膨胀形状下延伸穿过心耳口；以及聚合物药物涂层，该聚合物药物涂层设置在支撑结构和隔膜中的一者或两者上，该聚合物药物涂层包括分散在聚合物中的直接口服抗凝剂(DOAC)。
作为上述实施例的替代或附加，聚合物药物涂层是直接层压到隔膜上的1-10μm厚的薄膜。
一种制造用于穿过患者的左心耳口永久放置的可膨胀的设备的示例性方法包括：形成具有收缩的递送配置和膨胀的部署配置的可膨胀的支撑结构，该支撑结构限定了径向扩大部分，该径向扩大部分的尺寸被设置为永久地接合左心耳的内壁；将隔膜至少附接在支撑结构的近侧端部上；以及将包含分散在聚合物中的直接口服抗凝剂的聚合物涂层施加到支撑结构和隔膜中的至少一者。
一些实施例、方面和/或示例的以上概述不旨在描述本公开的每个实施例或每种实施方式。下面的附图和详细描述更具体地举例说明了这些实施例。
附图说明
考虑到以下结合附图的各种实施例的详细描述，可以更全面地理解本公开，其中：
图1示出了根据本公开的示例性医疗设备的一部分；
图2示出了具有膜的图1所示的医疗设备；
图3是在患者的左心耳的局部剖视图内部署的图2所示的示例性医疗设备；
图4A是示例性医疗设备的局部剖视图，其中聚合物薄膜设置在隔膜上；
图4B是另一示例性医疗设备的局部剖视图，其中聚合物薄膜设置在隔膜和支撑结构之间；
图5示出了在不同时间点处在涂覆有聚合物和多种直接抗凝剂的隔膜上形成的血液凝块；
图6是显示来自图5的凝块重量的曲线图；
图7是激光切割的25μm厚的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜的俯视图；
图8是示出药物从喷涂的PET膜中随时间释放的曲线图；
图9A-9D显示了血液暴露之后的对照和喷涂设备；以及
图10A和图10B显示了血液暴露之前和之后的部分掩蔽的喷涂设备。
虽然本公开的各方面可适用于各种修改和替代形式，但其细节已经在附图中以示例的方式示出并将被详细描述。然而，应当理解，目的不是将本公开的各方面限制于所描述的特定实施例。相反，本发明旨在涵盖落入本公开的精神和范围内的所有修改、等同物和替代物。
具体实施方式
对于以下定义的术语，除非在权利要求中或在本说明书中的其它地方给出不同的定义，否则应采用这些定义。
无论是否明确指出，本文所有的数值都假定由术语“大约”修饰。在数值的上下文中，术语“大约”通常指本领域技术人员认为等同于所述值(例如，具有相同的功能或结果)的数字范围。在许多情况下，术语“大约”可以包括四舍五入到最接近的有效数字的数字。除非另有说明，否则术语“大约”的其它用途(例如，在除数值之外的上下文中)可以被认为具有它们的普通和习惯定义，如从说明书的上下文中所理解的并与之一致。
由端点叙述的数值范围包括该范围内的所有数值，包括端点(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4和5)。虽然公开了与各种部件、特征和/或规格有关的一些合适的尺寸、范围和/或值，但是本领域技术人员在本公开的启发下将理解的是，期望的尺寸、范围和/或值可以偏离明确公开的那些尺寸、范围和/或值。
如在本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代物，除非内容另有明确规定。如在本说明书和所附权利要求中所使用的，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义使用，除非内容另有明确规定。应当注意的是，为了便于理解，本公开的某些特征可以用单数来描述，即使这些特征可以是复数或者在所公开的实施例中重复出现。这些特征的每个实例可以包括和/或包含在单独的公开内容中，除非有相反的明确说明。为了简单和清楚的目的，并非本公开的所有元素都必须在每个图中示出或在下面详细讨论。然而，应该理解的是，以下讨论可以同等地适用于任何和/或所有存在一个以上的部件，除非有相反的明确说明。另外，为了清楚起见，并非在每个图中都示出一些元素或特征的所有实例。
例如“近侧”、“远侧”、“前进”、“撤回”及其变型等相关术语通常可以相对于设备的使用者/操作者/操纵者相关的各种元件的定位、方向和/或操作来考虑，其中“近侧”和“撤回”表示或指更靠近或朝向使用者，而“远侧”和“前进”表示或指更远离或离开使用者。在一些情况下，为了有助于理解本公开，术语“近侧”和“远侧”可以任意指定，并且这些情况对于本领域技术人员来说是显而易见的。其他相关术语，比如“上游”、“下游”、“流入”和“流出”，指的是在内腔(比如体腔)、血管或设备内的流体流的方向。
术语“范围”可以理解为所述或所标识的尺寸的最大测量值，除非所讨论的范围或尺寸之前被冠以或被标识为可以理解为表示所述或所标识的尺寸的最小测量值的“最小值”。例如，“外部范围”可以理解为表示最大外部尺寸，“径向范围”可以理解为表示最大径向尺寸，“纵向范围”可以理解为表示最大纵向尺寸等。“范围”的每个实例可以是不同的(例如，轴向、纵向、侧向、径向、周向等)，并且对于本领域技术人员来说从单独使用的上下文来看是显而易见的。通常，“范围”可以认为是根据预期用途测量的最大可能尺寸，而“最小范围”可以被认为是根据预期用途测量的最小可能尺寸。在一些情况下，“范围”通常可以在平面和/或横截面内正交地测量，但是从特定的上下文中显而易见的是，可以不同地测量，例如但不限于，成角度地、径向地、周向地(例如，沿着弧)等。
术语“整体的”和“单一的”通常应指由单个结构或基础单元/元件制成或构成的一个或多个元件。单一和/或整体元件应排除通过将多个离散元件组装在一起或以其它方式联结在一起而制成的结构和/或特征。
注意，说明书中对“实施例”、“一些实施例”、“其它实施例”等的引用表示所描述的实施例可以包括特定的特征、结构或特性，但是每个实施例不一定都包括该特定的特征、结构或特性。此外，这样的短语不一定指同一实施例。此外，当结合一个实施例描述特定的特征、结构或特性时，在本领域技术人员的知识范围内可以结合其它实施例来实现该特定的特征、结构或特性，无论是否明确描述，除非有相反的明确说明。也就是说，如下所述的各种单独的元件，即使没有以特定的组合明确地示出，仍然考虑是可彼此组合或可彼此布置的，以形成其它的附加实施例或补充和/或丰富所描述的实施例，如本领域普通技术人员将理解的那样。
为了清楚起见，某些识别数字的术语(例如，第一、第二、第三、第四等)遍及整个说明书和/或权利要求书使用，以命名和/或对各种描述的和/或要求保护的特征之间进行区分。应该理解的是，数字术语不意味着是限制性的，而仅仅是示例性的。在一些实施例中，为了简洁和清楚起见，可以修改和偏离先前使用的数字术语。也就是说，标识为“第一”元件的特征在之后可以称为“第二”元件、“第三”元件等，或者可以完全省略，和/或不同的特征可以称为“第一”元件。每种情况下的含义和/或名称对于熟练的从业者来说都是显而易见的。
应参考附图阅读以下描述，附图不一定按比例绘制，其中，不同附图中的相似元件编号相同。详细描述和附图旨在说明而不是限制本公开。本领域技术人员将认识到，在不脱离本公开的范围的情况下，所描述和/或示出的各种元件可以以各种组合和构造来布置。详细描述和附图说明了本公开的示例性实施例。然而，为了清楚和易于理解，虽然每个特征和/或元件可能没有在每个附图中示出，但是这些特征和/或元件可以理解为无论如何都存在，除非另有说明。
非瓣膜性心房颤动(a-fib)是一种由于通过左心耳(LAA)的血流减少导致有利于血栓形成的低血流状态而使患者处于中风高风险状态的疾病。由于这种情况，具有a-fib的患者可能需要终身口服抗凝治疗。口服抗凝剂是一种全身性治疗，并且可能会给患者(尤其是那些出血风险高的患者)带来独特的风险。为了减少LAA内血栓形成的发生和防止血栓从LAA内进入血流，已经开发出了将LAA与心脏和/或循环系统隔离开的医疗设备，从而降低了由于溶栓物质从左心耳进入血流而导致中风和其他栓塞性缺血事件的风险。
通常建议接受LAA封堵设备的患者在植入后服用口服抗凝剂(OAC)约45天，然后进行至少六个月的双重抗血小板治疗(DAPT)。植入LAA封堵设备后的OAC治疗旨在确保在植入后的前六周内，当组织在设备上生长时，设备相关血栓形成(DRT)的风险较低。OAC治疗在降低DRT风险方面非常有效，但由于它是一种全身性治疗，因此它可能对一些患者产生严重的全身性负面影响，比如脑出血、胃肠道出血和因钝器创伤(比如跌倒)导致的内出血。对于出血风险高的患者，在植入LAA封堵设备后，需要避免服用OAC。在植入LAA封堵设备后，部分患者在服用OAC时也可能存在不依从的问题。约3-4％的患者在停用OAC后，在植入后45天至1年内出现设备相关血栓。出现DRT的患者必须重新服用OAC，直到DRT消退。
申请人已经开发了一种封堵设备，该封堵设备(a)消除了在设备植入后进行全身性OAC治疗的需要，并且(b)从长期来看继续降低了DRT的风险。该封堵设备采用常规的全身性OAC治疗并且替代性地使用直接口服抗凝剂(DOAC)，并且仅在需要抗凝剂的设备表面提供抗凝剂，因此提供了减少全身性OAC治疗的潜在副作用的优点。这可以通过将DOAC结合到设置在LAA封堵设备的一个或更多个部分上的聚合物涂层中来实现。封堵设备可以包括支撑结构和隔膜，其中聚合物涂层设置在支撑结构和隔膜中的一者或两者上。
与肝素和华法林等常规抗凝剂抑制凝血级联反应中的各种辅因子并可能导致严重的全身性负面影响不同，这类称为直接口服抗凝剂(DOAC)的抗凝剂直接与特定的凝血因子结合。DOAC的示例包括直接与因子Xa结合的阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班、达比加群、贝曲沙班和阿加曲班，以及直接与因子IIa结合的达比加群。LAA封堵设备提供了一种在设备的表面处实现这些DOAC的局部释放的方法。
图1示出了示例性LAA封堵设备或植入物100的一部分的透视图。植入物100可以包括自膨胀支撑结构110，该自膨胀支撑结构从近侧套环112延伸到远侧套环114。在一些实施例中，支撑结构110可以包括形成格栅的多个支柱111。包括近侧套环112和支柱111的支撑结构110可以是整体的，或者可以由多个部分形成。当植入LAA时，支撑结构110的近侧端部116将面向左心房，并且可以称为支撑结构的心房面。在一些实施例中，支柱的近侧端部部分和远侧端部部分可以分别直接附接到近侧套环和/或远侧套环。在一些实施例中，支撑结构110可以包括多个锚固件150，所述多个锚固件被设置成在部署之后将植入物100固定到左心耳的侧壁，从而抑制植入物100相对于LAA向近侧移动。在示出的实施例中，多个锚固件150中的每一个从支柱节点接合部156向远侧延伸。然而，应当理解，多个锚固件150的其他替代位置和布置也是可能的。如图1所示，支撑结构110具有收缩递送形状或配置和膨胀部署形状或配置，其中支撑结构110限定了径向扩大部分，以永久地接合心耳的内壁。当支撑结构110处于膨胀配置时，心房面被配置为完全延伸穿过LAA口。
图2示出了图1所示的示例性植入物100，其中隔膜130设置在支撑结构110的至少一部分上。在一些实施例中，多个锚固件150中的至少一些突出穿过隔膜130。在一些实施例中，隔膜130可以在每个锚固件150处附接到支撑结构110，例如，通过使每个锚固件150穿过隔膜130(比如穿过孔口或穿孔)。在其他实施例中，隔膜130可以通过其他合适的附接方式附接到支撑结构110，比如但不限于粘合剂、缝线或螺纹、焊接或钎焊或其组合。在一些实施例中，隔膜130可以对血液和/或其他流体(比如水)是可渗透的或不可渗透的。在一些实施例中，隔膜130可以包括聚合物隔膜、金属或聚合物网、多孔过滤器状材料或其他合适的构造。隔膜130可以完全在支撑结构110的近侧端部116或心房面上延伸。在一些示例中，隔膜130还可以沿着支撑结构110的侧表面118的至少一部分延伸，如图2所示。以这种方式，当支撑结构110处于膨胀的部署配置时，隔膜130被配置为延伸穿过LAA的口。在一些实施例中，隔膜130防止可能已经在LAA中形成的血栓(即血液凝块等)穿过隔膜130并离开LAA进入血流中。在一些实施例中，隔膜130在植入后促进内皮化，从而有效地从患者的循环系统中移除LAA。
图3示出了处于部署位置的设置在示例性左心耳50内的植入物100的局部剖视图。如图3可以看到的，支撑结构110在部署位置可以是顺应性的，并且基本上符合和/或密封接合左心耳50的侧壁54的形状和/或几何结构。在其最大尺寸、范围或形状下，植入物100可以在部署位置膨胀至完全不受约束的位置。
上述LAA封堵植入物100只是可以结合包含DOAC的聚合物涂层的许多不同的LAA植入物中的一种。以下实施例参考LAA封堵设备，比如在美国专利No.6,652,556、美国专利No.6,689,150、美国专利No.6,949,113、美国专利No.7,727,189、美国专利No.9,913,652和美国专利No.11,241,237中描述的那些，其公开内容通过引用结合于此。
聚合物涂层可以包括血液相容性聚合物(比如聚(偏二氟乙烯)-共-六氟丙烯共聚物(PVDF-HFP))，以及抗凝剂(比如直接口服抗凝剂(DOAC))。所得的药物涂层可以被施加到隔膜130和/或支撑结构110，以用作持续局部释放的药物仓库。相对较大尺寸的植入物提供了构建药物储库的能力，以提供DOAC和其他药物的长持续时间(1年)释放，从而局部治疗DRT和其他心脏疾病状态。
在一个实施例中，聚合物涂层(比如PVDF-HFP和一种或更多种DOAC)被溶解在适于溶解聚合物的溶剂中。该溶液可以通过浸涂或喷涂工艺直接施加到隔膜130。喷涂可以使聚合物涂层仅设置在隔膜130的一侧上，且未涂覆的一侧附接到支撑结构110。喷涂可以在隔膜附接到支撑结构之前在隔膜上进行，或者其可以在隔膜附接到支撑结构之后进行。可以施加聚合物涂层以在隔膜上实现100-50,000ng药物/mm2之间的涂层密度。在一些示例中，可以施加聚合物涂层以在隔膜上实现10,000ng药物/mm2的涂层密度。聚合物与药物的比例可以是例如50/50至90/10(重量/重量)。一些示例包括60/40、70/30或80/20(重量/重量)的聚合物与药物的比例。隔膜上的平均涂层厚度可以为约10-30μm。在一个示例中，包含在24mm设备的涂覆隔膜中的药物量可以为约10-20,000μg。
在另一示例中，含药物的聚合物涂层可以直接设置在支撑结构110上。支撑结构110可以是镍钛诺。在一些示例中，仅支撑结构110的近侧端部116可以共形地涂覆有PVDF-HFP和DOAC的混合物。在其他示例中，聚合物涂层可以设置在支撑结构110的近侧端部116和侧表面118的至少一部分上。替代地，整个支撑结构110可以涂覆有聚合物涂层。与涂覆隔膜130相比，当聚合物涂层直接设置在支撑结构110上时，可以实现明显更厚的涂层。由于在设备的装载和部署期间隔膜的折叠和展开的影响，隔膜涂层厚度受到限制。较厚的隔膜涂层可能破裂和剥落或者阻碍折叠和展开过程。通过直接涂覆支撑结构110，可以实现厚度达30μm的聚合物涂层和100-300μg的抗凝剂含量。与涂覆隔膜130相比，支撑结构110上显著更厚的涂层可以导致更长的药物释放时间。在一些示例中，可以通过施加包含药物的底涂层、干燥设备然后施加不含药物的顶涂层来实现较慢的药物释放。在其他示例中，通过在涂覆期间掩蔽其余的设备可以将药物涂层施加到设备的选定区域或区块。这可以允许药物仅被施加到特定的期望区域上。
在一些示例中，隔膜130和支撑结构110可以涂覆有聚合物和DOAC涂层。与仅涂覆支撑结构或仅涂覆隔膜相比，这可以提供增加量的待递送药物。
在另一示例中，具有DOAC的PVDF-HFP的薄层形成薄膜160并直接层压到隔膜130上。
该膜相对于隔膜130可以非常薄，该膜可以是聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)。例如，与120μm厚的隔膜130相比，聚合物和DOAC的薄膜160可以具有1-10μm的厚度。聚合物膜相对于隔膜130非常柔性和顺应，并且不会对设备的装载或部署产生负面影响。与直接在隔膜130上浸涂或喷涂聚合物和DOAC相比，薄膜160可以明显更厚，比如厚10-100倍。在一些示例中，薄膜可以由多个层形成。较厚的膜或多层膜可以提供更长的药物释放持续时间，因为膜可以保持明显更多的药物。例如，薄膜可以包含约100-450μg的抗凝药物。在一些示例中，薄膜160可以设置在隔膜130的心房面上，如图4A所示。在其他示例中，薄膜160可以夹置在隔膜130和支撑结构110之间，如图4B所示。
薄膜160还可以制成多孔的，以使血液能够迅速地流过该设备。孔口可以在制膜工艺期间形成或也可以在形成膜(比如通过激光切割或其他工艺(比如高温退火))之后形成。孔口的直径可以为约20μm到150μm，以匹配隔膜130中的孔口。
在一些示例中，薄膜160可以包括不同的多个层。例如，薄膜160可以包括聚合物和抗凝剂的基部层以及包含调节性化合物的顶部层。
在一些示例中，制造植入物100的方法可以包括以下步骤：(1)形成具有收缩的递送配置和膨胀的部署配置的可膨胀支撑结构110，该支撑结构限定了径向扩大部分，该径向扩大部分的尺寸被设置为永久地接合左心耳的内壁；(2)将隔膜130至少附接在支撑结构110的近侧端部116上；以及(3)将包含分散在聚合物中的DOAC的聚合物涂层施加到支撑结构110和隔膜130中的至少一者。聚合物涂层可以直接施加到隔膜130、直接施加到支撑结构110、隔膜130和支撑结构110，或者聚合物涂层可以形成薄膜160，然后该薄膜被层压到隔膜130。
在一些示例中，形成可膨胀支撑结构的方法可以包括以下步骤：(a)获得细长管状构件和环形环构件，该细长管状构件具有延伸穿过其中的内腔；(b)激光切割管状构件以形成近侧套环112、具有自由远侧端部的多个支柱111以及散布在多个支柱之间的多个锚固件150，以作为单个整体结构；(c)将多个支柱111形成为大致菱形线材部分的格栅；以及(d)将支柱111的多个自由远侧端部固定地附接到远侧套环114。将隔膜130至少附接在支撑结构110的近侧端部116上的步骤可以包括：将隔膜130附接在近侧端部116上并沿着侧表面118的至少一部分以使得多个锚固件150延伸穿过隔膜130。
示例1：直接设置在隔膜上的涂层
在80/20丙酮/DMSO(重量/重量)中制备PVDF-HFP和DOAC的溶液。PVDF-HFP与药物的比例为90/10(重量/重量)并且溶液固体为0.7％。评估的DOAC药物为阿哌沙班利伐沙班/>和依度沙班/>将直径为15mm的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)织物盘以5mm/sec的浸涂速度浸涂到聚合物/药物溶液中。将涂覆的盘在对流烘箱中在125℃下干燥30分钟。将药物涂覆的盘和仅PVDF-HFP对照盘放入包含肝素化牛血的杯子中，该肝素化牛血使用鱼精蛋白调节至约190秒的活性凝血时间(ACT)。将杯子放在37℃的轨道摇床培养箱上，在不同的时间点移除盘并成像。图像如图5所示。然后将盘干燥并称重以确定凝块重量。凝块重量如图6所示。如图5所示，与PVDF-HFP涂覆的对照相比，所有三种药物显示出明显更少的血栓(凝块)，这表明药物在防止织物上形成急性血栓方面非常有效。图6中提供的凝块重量证实了血栓的最小量形成在DOAC处理的织物上。
示例2：设置在激光切割PET薄膜上的涂层
如图7所示，25μm厚的PET膜被激光切割成间隔100μm的150μm的孔眼。将PVDF/利伐沙班(70/30(重量/重量)，在48/52(重量/重量)丙酮/DMF中的4％总固体)溶液喷涂在PET薄膜上，达到6.3μg药物/mm2的涂层药物剂量密度。涂覆薄膜的一个样品与1.5μm厚的PVDF薄膜层压，以作为药物释放阻挡层来减缓药物释放。在PBS/吐温(tween)20中于37℃培养之后在不同时间点确定药物释放。见图8。在没有层压阻挡层的情况下，所有药物在约两周内释放。添加层压阻挡层将药物释放的持续时间增加到远超过一个月。
示例3：通过喷涂直接设置在设备上的涂层
在80/20丙酮/DMSO(重量/重量)中制备PVDF-HFP和DOAC的药物/聚合物溶液。PVDF-HFP与药物的比例为60/40(重量/重量)并且溶液固体为2％。评估的DOAC药物为利伐沙班用聚合物/药物溶液以10ml/hr的流速喷涂直径为24mm的守望者设备(Watchman device)以施加底涂层。该设备在对流烘箱中在125℃下干燥30分钟，然后以10ml/hr的流速喷涂顶涂层溶液(100％丙酮中的2％ PVDF-HFP)。底涂层总重量为38.8mg，顶涂层重量为18.7mg。然后将喷涂设备在37℃下置于PBS/吐温溶液中11天，以模拟体内药物洗脱。然后用DI水冲洗该设备并干燥。仅PVDF-HFP涂覆的对照设备也经受相同的培养和冲洗方案。将DOAC洗脱设备和对照设备置于同一容器的牛血(ACT＝210)中，置于37℃的轨道摇床培养箱中15分钟，以评估两种设备的血栓形成性。图9A显示了对照设备的顶部，并且图9B是该设备的特写，显示了明显的血栓形成。图9C和图9D显示了DOAC洗脱设备的顶部和特写，其中涂层比对照设备更大程度地抑制了设备近侧面上的血栓形成。
示例4：通过喷涂直接设置在掩蔽设备上的涂层
在40/60丙酮/DMF(重量/重量)中制备PVDF-HFP和DOAC的溶液。PVDF-HFP与药物的比例为70/30(重量/重量)并且溶液固体为4％。评估的DOAC药物是阿哌沙班。在喷涂之前，直径为24mm的守望者设备被使用特氟龙(Teflon)带在设备的背面和设备的外部进行掩蔽，以便仅设备的近侧面(未掩蔽的区域)被药物/聚合物涂层涂覆。见图10A。然后用聚合物/药物溶液以20ml/hr的流速喷涂掩蔽设备以施加底涂层。与没有涂层的掩蔽区域相比，未掩蔽区域的特写显示了设备上的涂层。该设备在对流烘箱中在125℃下干燥30分钟，然后以10ml/hr的流速喷涂顶涂层溶液(100％丙酮中的2％ PVDF-HFP)。底涂层总重量为26.6mg，顶涂层重量为10.5mg。然后将喷涂设备在37℃下置于PBS/吐温溶液中7天，以模拟体内药物洗脱。然后用DI水冲洗该设备并干燥。将DOAC洗脱设备置于牛血(ACT＝210)中，置于37℃的轨道摇床培养箱中15分钟，以评估部分涂层的装置的血栓形成性。如图10B所示，DOAC洗脱设备仅在施加药物/聚合物涂层的设备的近侧面上抑制血栓形成，而设备的远侧部分显示血栓形成。
直接在LAA植入物上提供DOAC提供了植入封堵设备之后所需的局部血栓预防，而不需要全身口服抗凝治疗。
上述实施例被示出和描述为插入左心耳，然而，应当理解，该设备和方法也可用于右心耳。
在一些实施例中，支撑结构110的多个支柱111和/或多个锚固件150可以由金属材料、金属合金、陶瓷材料、刚性或高性能聚合物、金属-聚合物复合材料、其组合等形成或包括这些材料。一些合适材料的一些示例可以包括金属材料和/或合金，比如不锈钢(例如303、304v或316L不锈钢)、镍钛合金(例如镍钛诺，比如超弹性或线弹性镍钛诺)、镍铬合金、镍铬铁合金、钴合金、镍、钛、铂，或者替代地，聚合物材料，比如高性能聚合物，或者其他合适的材料等。镍钛诺一词是由美国海军法规实验室(NOL)的一组研究人员创造的，他们首先观察到这种材料的形状记忆行为。镍钛诺一词是一个首字母缩写，包括镍的化学符号(Ni)、钛的化学符号(Ti)以及标识海军法规实验室(Naval Ordinance Laboratory)的首字母缩写词(NOL)。
在一些实施例中，支撑结构110的多个支柱111和/或多个锚固件150可以与不透射线的材料混合、可以掺杂有不透射线的材料、可以涂覆有不透射线的材料或以其他方式包括不透射线的材料。不透射线的材料被理解为在医疗过程期间能够在荧光透视屏幕上或另一种成像技术(比如X射线)产生相对明亮的图像的材料。该相对明亮的图像帮助设备的使用者确定设备的位置。合适的不透射线材料可以包括但不限于碱式碳酸铋、碘、金、铂、钯、钽、钨或钨合金等。
在一些实施例中，隔膜130可以由聚合材料、金属或金属合金材料、金属-聚合物复合材料、其组合等形成或包括这些材料。在一些实施例中，隔膜130优选地由聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)(比如或膨体聚四氟乙烯(ePTFE))形成。合适的聚合物的其他例子可以包括聚氨酯、聚醚酯(比如可从DSM Engineering Plastics获得的/>)、聚酯(比如可从DuPont获得的/>)、线性低密度聚乙烯(比如/>)、聚酰胺(比如可从Bayer获得的/>或可从Elf Atochem获得的/>)、弹性聚酰胺、嵌段聚酰胺/醚、聚醚嵌段酰胺(比如可从商品名为/>获得的PEBA)、硅树脂、聚乙烯、马勒克斯(Marlex)高密度聚乙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、聚醚醚酮(PEEK)、聚酰亚胺(PI)和聚醚酰亚胺(PEI)、单独或与其他材料混合的液晶聚合物(LCL)。
应当理解，尽管上述讨论集中于在患者的血管系统内使用的医疗设备和方法，但是根据本公开的医疗设备或方法的其他实施例可以被修改和配置以用于患者的解剖结构的其他部分。例如，根据本公开的设备和方法可以适用于消化道或胃肠道。类似地，本文描述的关于经皮部署的装置和/或医疗设备可以酌情用于其他类型的外科手术过程。例如，在一些实施例中，该医疗设备可以部署在非经皮手术(比如心内直视手术)中。
应当理解，本公开在许多方面仅仅是说明性的。在不超出本公开范围的情况下，可以在细节上进行改变，特别是在形状、尺寸和步骤的排列方面。在适当的程度上，这可以包括一个示例实施例的任何特征在其他实施例中的使用。当然，本公开的范围由表达所附权利要求的语言来限定。

Claims (15)

1.一种用于穿过患者的心耳口永久放置的设备，包括：
支撑结构，所述支撑结构具有收缩的递送配置和膨胀的部署配置，所述支撑结构限定了径向扩大部分以永久地接合心耳的内壁；
隔膜，所述隔膜附接到所述支撑结构并且被配置为当所述支撑结构处于膨胀的部署配置时延伸穿过心耳的口；以及
聚合物涂层，所述聚合物涂层设置在所述支撑结构和所述隔膜中的至少一者上，所述聚合物涂层包括分散在聚合物中的直接口服抗凝剂(DOAC)。
2.根据权利要求1所述的设备，其中，所述DOAC是阿哌沙班、利伐沙班或依度沙班。
3.根据权利要求1所述的设备，其中，所述聚合物涂层设置在所述隔膜上。
4.根据权利要求3所述的设备，其中，所述DOAC以聚合物与DOAC的60/40至90/10重量/重量的比例存在于所述聚合物涂层中。
5.根据权利要求3所述的设备，其中，所述DOAC以10-10,000ug的量存在于所述聚合物涂层中。
6.根据权利要求3所述的设备，其中，所述聚合物涂层包括涂层密度为100-50,000ngDOAC/mm2隔膜表面积的DOAC。
7.根据权利要求3所述的设备，其中，所述聚合物是聚(偏二氟乙烯)-共-六氟丙烯，并且所述聚合物涂层的厚度为约10-20μm。
8.根据权利要求1所述的设备，其中，所述聚合物涂层直接设置在所述支撑结构上。
9.根据权利要求8所述的设备，其中，所述DOAC以100-300ug的量存在。
10.根据权利要求1所述的设备，其中，所述聚合物涂层是层压到所述隔膜上的1-10um厚的薄膜。
11.根据权利要求10所述的设备，其中，所述薄膜包含100-450ug的DOAC。
12.根据权利要求10所述的设备，其中，所述薄膜包括多个孔口。
13.根据权利要求12所述的设备，其中，所述多个孔口为20-150um。
14.根据权利要求10所述的设备，其中，所述薄膜包括具有DOAC的基部层和具有调节性化合物的顶部层。
15.一种制造用于穿过患者的左心耳口永久放置的可膨胀的设备的方法，包括：
形成可膨胀的支撑结构，所述支撑结构具有收缩的递送配置和膨胀的部署配置，所述支撑结构限定了径向扩大部分，所述径向扩大部分的尺寸设置为永久地接合左心耳的内壁；
将隔膜至少附接在所述支撑结构的近侧端部上；以及
将含有分散在聚合物中的直接口服抗凝剂的聚合物涂层施加到所述支撑结构和所述隔膜中的至少一者。
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