CN117630117A - SARS-CoV-2快速检测装置 - Google Patents

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Abstract

公开了一种用于快速检测SARS‑CoV‑2的集成装置。该集成装置包括前端系统、后端系统和微流体通道。前端系统包括检测区域和控制区域。检测区域和控制区域具有相似的结构，其每一个均包括叉指电极和石墨烯膜。微流体通道被布置为覆盖检测区域以允许检测区域的叉指电极暴露于呼吸样本。当检测区域暴露于选定的病毒时，检测区域的石墨烯膜的表面电阻高于控制区域的石墨烯膜的表面电阻。后端系统被配置为检测和比较检测区域和控制区域的石墨烯膜的表面电阻，以确定呼吸样本中是否存在选定的病毒。

Description

SARS-CoV-2快速检测装置
技术领域
本发明总体上涉及一种用于快速诊断COVID-19的装置，尤其涉及一种能够进行无线通信以向用户传输与医疗状况有关的信息的灵活的多功能装置。
背景技术
严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)是一种最近被确定为导致2019年冠状病毒病(COVID-19)爆发的病毒，越来越多的患者出现严重症状和死亡。当患者被感染时，无论是出现症状时还是没有症状或症状非常轻微时，该病毒都具有高度传染性。为了减少SARS-CoV-2的传播并保障公众健康，在不需要实验室设备的情况下，通过灵敏、可靠的测试尽早发现感染是至关重要的。
目前可用的冠状病毒诊断测试可分为抗原测试和基于聚合酶链式反应(PCR)的核酸测试。基于PCR的测试需要广泛的实验室基础设施，并且需要较长的时间才能获得结果。抗原测试能够更快地给出结果，提供了简单、经济、便携且易于使用的方法，特别是对于筛查而言。然而，抗原测试的缺点在于，在感染患者出现症状之前的早期阶段，准确性较低。
因此，本领域需要一种能够对有症状的患者和无症状的患者进行 SARS-CoV-2快速检测的装置。此外，结合附图和本公开的背景，通过随后的详细描述和所附权利要求，其他期望的特征和特性将变得显而易见。
发明内容
根据本公开的实施例，公开了一种用于分析呼吸样本和快速检测SARS-CoV-2的集成装置。该集成装置包括前端系统、后端系统和微流体通道。前端系统包括检测区域和控制区域。检测区域和控制区域具有相似的结构，其每一个均包括叉指电极和石墨烯膜。微流体通道被布置为覆盖检测区域以允许检测区域的叉指电极暴露于呼吸样本。当检测区域暴露于选定的病毒时，检测区域的石墨烯膜的表面电阻高于控制区域的石墨烯膜的表面电阻。后端系统被配置为检测和比较检测区域和控制区域的石墨烯膜的表面电阻，以确定呼吸样本中是否存在选定的病毒。
根据本公开的另一实施例，微流体通道包括多个气体通道和一捕集室，所述捕集室保持预注入的磷酸盐缓冲盐水(PBS)以限定气-液界面。检测区域的石墨烯膜和叉指电极被放置在捕集室内并且浸入预注入的PBS中。呼吸样本通过气-液界面，以将选定的病毒捕获在预注入的PBS中。
根据本公开的另一实施例，预注入的PBS被注入分子链接剂和刺突结合抗体，其中，刺突结合抗体被布置为捕获SARS-CoV-2的刺突蛋白。当暴露于选定的病毒时，SARS-CoV-2通过分子链接剂链接到石墨烯膜，检测区域的石墨烯膜的表面电阻增加。
根据本公开的另一实施例，刺突结合抗体是用于识别Delta变体的抗冠状病毒刺突中和抗体(40592-MM45)，或用于识别Omicron变体的抗冠状病毒刺突中和抗体(40591-MM48)。
根据本公开的另一实施例，分子链接剂包括使用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的交联胶原蛋白聚合物。
根据本公开的另一实施例，EDC/NHS的第一端与石墨烯膜相结合，并且EDC/NHS的第二端与刺突结合抗体相结合。
根据本发明的又一实施例，多个气体通道包括布置在捕集室的外部和周围的气体出口和多个气体入口，其中，气体出口靠近气-液界面的气体侧定位，并且多个气体入口靠近气-液界面的液体侧定位。
根据本公开的另一实施例，叉指电极被石墨烯膜覆盖并且粘附到丙烯酸片。
根据本公开的另一实施例，后端系统包括用于检测呼吸样本的呼吸温度的热敏电阻或其他温度传感器，其中，呼吸温度被映射到用于估计前额温度的温度补偿曲线。
根据本公开的另一实施例，后端系统还被配置为监测控制区域的石墨烯膜的表面电阻的变化以确定呼吸速率。
根据本公开的另一实施例，后端系统包括用于利用便携式终端执行无线数据通信的近场通信(NFC)天线，其中，便携式终端通过在NFC天线中产生感应电流来向后端系统供应无线电力。
根据本公开的另一实施例，感应电流跨检测区域和控制区域的石墨烯膜耦合，以确定石墨烯膜的表面电阻。
根据本公开的另一实施例，后端系统包括模数转换器(ADC)，ADC被配置为接收代表石墨烯膜的表面电阻或石墨烯膜的表面电阻的差异的模拟信号，并基于模拟信号输出数字信号。
根据本公开的另一实施例，ADC是14位sigma-delta ADC，或者ADC 被集成为集成装置的处理器的一部分。
根据本公开的另一实施例，集成装置包括处理器。后端系统包括用于检测呼吸样本的呼吸温度的热敏电阻或其他温度传感器。后端系统被配置为监测检测区域的石墨烯膜的表面电阻的变化以确定呼吸速率。处理器被配置为处理数字信号、呼吸温度和呼吸速率，并传输到外部控制器以呈现在用户界面中。
根据本公开的另一实施例，外部控制器被配置为处理数字信号、呼吸温度和呼吸速率；对用户进行综合医学评估；以及确定用户需要采取的行动。
根据本公开的另一实施例，综合医学评估被配置为帮助用户或医护人员了解用户的状况以及用户是否感染了COVID 19，识别高烧、高热和呼吸困难，并确定是否需要立即就医。
根据本公开的另一实施例，集成装置嵌入并固定在面罩的下侧。
根据本公开的另一实施例，集成装置内置于呼吸分析仪或其他吹气装置中。呼吸分析仪包括入口，用于通过向入口呼气来对个体进行快速测试。
提供本发明内容是为了以简化形式介绍一些概念，这些概念将在下面的具体实施方式中进一步描述。本发明内容并非旨在确定所要求保护的主题的关键特征或基本特征，也并非旨在帮助确定所要求保护的主题的范围。如以下实施例所示，公开了本发明的其他方面和优点。
附图说明
附图包含用于进一步说明和阐明本公开的上述和其他方面、优点和特征的附图。应当理解，这些附图仅描绘了本公开的特定实施例，并不旨在限制其范围。还应当理解，这些附图是为了简单和清楚而示出的，并不一定按比例描绘。现将通过使用附图以附加的具体特征和细节对本公开进行描述和解释，其中：
图1描绘了以气溶胶方式感染和传播SARS-CoV-2的概念图；
图2描绘了本公开的集成装置的应用场景。
图3描绘了依赖于气-液界面的水溶液对气溶胶的捕获机制；
图4描绘了根据本公开的特定实施例的用于快速诊断COVID-19的集成装置；
图5描绘了根据本公开的特定实施例的集成装置的分解图；
图6描绘了根据本公开的特定实施例的集成装置的系统框图；
图7A描绘了根据本公开的特定实施例的微流体通道的内部结构；
图7B描绘了根据本公开的特定实施例的微流体通道的外部结构；
图8描绘了根据本公开的特定实施例的通过抗体修饰石墨烯膜对 SARS-CoV-2的捕获机制；
图9描绘了根据本公开的特定实施例的集成到内置面罩中的图4的集成装置；
图10描绘了带着图9的面罩的用户穿过NFC门进行生物安全检查的概念图。
图11示出了集成装置对SARS-CoV-2的刺突蛋白的检测性能；
图12示出了电流与SARS-CoV-2的刺突蛋白浓度的对数之间的关系；
图13示出了集成装置对MERS-CoV、SARS-CoV和SARS-CoV-2的 10分钟电流波形；
图14示出了使用集成装置对MERS-CoV、SARS-CoV和SARS-CoV- 2的识别；
图15A-15D示出了集成装置对四种流行菌株的检测性能，包括WT(图 15A)、Alpha(图15B)、Delta(图15C)和Omicron(图15D)；
图16示出了CAT#40592-MM45在用于识别SARS-CoV-2的Delta变体的集成装置中的用途；
图17示出了CAT#40591-MM48在用于识别SARS-CoV-2的Omicron 的集成装置中的用途；
图18A-18D示出了浓度为500fg ml-1至1ng ml-1的四种病毒变体的电压响应曲线；
图19示出了呼吸样本的典型温度曲线；
图20示出了从十个受试者个体获得的呼吸样本和前额温度之间的比较；
图21示出了针对具有快速响应速率的一系列快速呼吸的电流变化的示例性波形；
图22是图21的放大图，示出了一个呼吸循环；
图23示出了在有风、步行和跑步的情况下电流测量的稳定性；
图24示出了三种呼吸模式的呼吸特性：快速呼吸、正常呼吸和沉重呼吸；以及
图25示出了用于监测不同受试者个体的集成装置的通用性。
具体实施方式
下面的详细描述本质上仅仅是示例性的，并不旨在限制本公开或其应用和/或用途。应当理解，存在大量的变化。详细描述将使本领域普通技术人员能够在不进行过多实验的情况下实施本公开的示例性实施例，并且应当理解，在不背离如所附权利要求中所述的本公开的范围的情况下，可以对示例性实施例中描述的功能和结构进行各种变化或修改。
益处、优点、问题的解决方案以及可能引起任何益处、优点或解决方案出现或变得更加明显的任何要素不应被解释为任何或所有权利要求的关键的、必需的或必要的特征或要素。本发明仅由所附权利要求限定，包括在本申请未决期间作出的任何修改以及所公布的那些权利要求的所有等同布置。
在描述本发明的上下文中(尤其是在所附权利要求的上下文中)术语“一”和“一个”以及“该”和“至少一个”以及类似的指称的使用将被解释为包括单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。术语“包括”、“具有”和“包含”或其任何其他变体将被解释为开放式术语(即，意思是“包括但不限于”)，除非另有说明。本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，并不对本发明的范围构成限制，除非另有要求。说明书中的任何语言都不应被解释为指示任何未要求保护的元素对于本发明的实践是必不可少的。此外，除非另有明确相反说明，否则“或”是指包含性的“或”而非排他性的“或”。例如，条件A或B满足以下任一条件：A为真并且B为假，A为假并且B 为真，以及A和B均为真。近似术语例如“约”、“一般”、“大致”和“基本上”包括比规定值大或小百分之十以内的值。
除非另有说明，本发明实施例中使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
所描述的装置可具有允许装置执行COVID-19的快速自诊断的任何合适的部件或特性。在一个优选实施例中，该装置被集成到面罩中。在其他替代实施例中，该装置可具有允许将该装置集成到防毒面具、氧气面罩或呼吸机中的任何合适的设计。本领域普通技术人员将理解，本公开也适用于呼吸分析仪以及其他个性化和可穿戴装置，例如但不限于贴片或腕带。
冠状病毒可能会引起人类上呼吸道疾病。在某些严重的情况下，患者可能会出现呼吸困难或呼吸急促，这可能是致命的。SARS-CoV-2是一种β冠状病毒，它具有单正链RNA基因组。严重急性呼吸综合症冠状病毒 (SARS-CoV)和中东呼吸综合症冠状病毒(MERS-CoV)是另外两种可能会引起严重流行病的β冠状病毒。根据系统发育分析，与MERS-CoV相比，SARS-CoV-2更类似于SARS-CoV。所描述的集成装置旨在识别SARS- CoV-2及其变体(例如Alpha、Delta和Omicron)。在其他实施例中，集成装置可通过使用不同的抗体来特异性识别不同的病毒抗原。因此，识别 SARS-CoV-2以检测COVID-19的描述本质上仅是示例性的，并不旨在限制此类应用。事实上，集成装置也可以被修改以检测与其他疾病相关的其他病毒，例如SARS-CoV和MERS-CoV。
参考图1，概念性地描绘了SARS-CoV-2的感染和传播。气溶胶10产生和传播的原理是从感染患者的肺部通过鼻腔21和口腔22到达外部环境。气溶胶10的尺寸一般为约5μm-100μm。气溶胶10可以是液滴或固体颗粒的悬浮液，其可通过呼吸、打喷嚏、咳嗽和说话产生。这些SARS-CoV- 2病毒可附着到气溶胶10并扩散到环境中。气溶胶10的传播效果非常好，可能会行进较长的距离以使病毒扩散。
受到对用于快速诊断COVID-19的灵活的多功能系统的需求的启发，本公开提供了一种能够识别SARS-CoV-2和其他变体的新型集成装置。收集能够反映用户的健康状况的信息，包括携带病毒、呼吸温度和呼吸速率。该集成装置的目的是利用室中的气-液界面和多个气体通道来捕获携带病毒的气溶胶。图2中示例性地图示了集成装置的优选应用场景。集成装置可被集成到面罩中作为“内置面罩”以进行自诊断31。用户可使用智能手机的近场通信(NFC)读取器来激活诊断。类似地，集成装置可通过使用“内置面罩”来执行生物安全检查32。当用户走过NFC装置(例如NFC 门或NFC闸口)时，执行检查。NFC装置被配置为与内置面罩通信，以识别走过的人是否被感染。第三种应用是COVID-19呼吸分析仪33，它是一种用于测试呼气中是否存在病毒的独立装置。最后，集成装置还可作为贴片或腕带34为用户实现个性化定制。贴片还可被集成到不同的可穿戴设备、服装或其他物品中。
图3示出了依赖于气-液界面405的水溶液对气溶胶的捕获机制。集成装置背后的概念是允许携带病毒的气溶胶10进入室中，从而与液体接触并被捕获在预注入的磷酸盐缓冲盐水(PBS)404或其他预注入的溶液中。
本公开涉及一种用于分析呼吸样本的集成装置，其总体上被指定为 100。更具体地但不限于，本公开提供了一种用于分析呼吸样本的灵活的、能够无线通信且无电池的多功能装置。为了实现优选的应用场景，集成装置100被布置为在使用时靠近鼻腔21或口腔22放置，从而能够将更多的呼吸样本投射到集成装置100中以检测选定的病毒。如图4所示，集成装置100包括前端系统200、后端系统300和微流体通道400。优选地，集成装置100由柔性材料制成，以便变形为适配面罩或其他病毒抗原检测装置的形状。微流体通道400被配置为接收呼吸样本。前端系统200包括检测区域210和控制区域220。微流体通道400被布置为覆盖检测区域210，使得呼吸样本由检测区域210分析，而控制区域220被配置为提供参考数据，用于与来自检测区域210的数据进行比较。
转到图5中的分解图，在前端系统200上，检测区域210和控制区域 220具有相似的结构，均包括叉指电极230、石墨烯膜232和可选的丙烯酸片234。在特定实施例中，叉指电极230被石墨烯膜232覆盖，并粘附到丙烯酸片234上。检测区域210被微流体通道400从上方覆盖，以允许检测区域210的叉指电极230暴露于呼吸样本并捕获选定的病毒。相反，控制区域220未被微流体通道400覆盖，因此控制区域220的叉指电极230 不会从呼吸样本中捕获选定的病毒。在一个示例中，石墨烯膜232包括单层石墨烯。显然，石墨烯膜232也可包括双层石墨烯、三层石墨烯或多层石墨烯，而不背离本公开的范围和精神。可选地，丙烯酸片234可用于为检测区域210和控制区域220提供支撑。
微流体通道400被配置为保持预注入的PBS 404，以限定气-液界面405。预注入的PBS 404被注入分子链接剂440和刺突结合抗体420，该刺突结合抗体420用于捕获选定的病毒例如SARS-CoV-2和其他变体的刺突蛋白。应使用不同的刺突结合抗体420来捕获不同的病毒。在一个示例中，刺突结合抗体420可包括用于识别Delta变体的抗冠状病毒刺突中和抗体 (40592-MM45)，或用于识别Omicron变体的抗冠状病毒刺突中和抗体 (40591-MM48)，或它们二者。在特定实施例中，刺突结合抗体420可以是结合其他病毒抗原的其他SARS-CoV-2-刺突结合抗体。在特定实施例中，刺突结合抗体420不限于一种类型的抗体。分子链接剂440是一种用于形成非共价结合物的各种长度的分子链，该非共价结合物将刺突结合抗体 420连接到石墨烯膜232，其能够通过氨基(-NH2)和羧基(-COOH)基团提高偶联效率。在一个实施例中，分子链接剂440包括使用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的交联胶原蛋白聚合物。特别地，EDC/NHS(羧基)的第一端与石墨烯膜232结合，并且 EDC/NHS(氨基)的第二端与刺突结合抗体420结合。显然，在本发明的微流体通道400的制造中使用的分子链接剂440可以是能够提高刺突结合抗体420和石墨烯膜232的偶联效率的其他试剂，而不背离本发明的范围和精神。一旦选定的病毒的刺突蛋白被刺突结合抗体420紧密捕获，则分子链接剂440可将选定的病毒链接到检测区域210的石墨烯膜232。由于检测区域210和控制区域220的石墨烯膜232应当具有相似的表面电阻，如果选定的病毒被刺突结合抗体420捕获并链接到检测区域210的石墨烯膜232，则石墨烯的表面电阻将增加。因此，当检测区域210暴露于选定的病毒时，检测区域210的石墨烯膜232的表面电阻高于控制区域220的石墨烯膜232的表面电阻。表面电阻的差异也可用于监测呼吸速率。当呼气中的气溶胶跳过石墨烯表面232时，表面电阻增加。当吸入空气时，空气从石墨烯表面吸收气溶胶以使气溶胶蒸发，并且表面电阻降低。石墨烯膜232的表面电阻的变化可由后端系统300监测以确定呼吸速率。
控制区域220具有另一个叉指电极230和另一个石墨烯膜232，它们的尺寸和形状与检测区域210中的基本相同，但未被微流体通道400覆盖。控制区域220和检测区域210可并排放置。控制区域220中不存在分子链接剂440和刺突结合抗体420，因此控制区域220的石墨烯膜232未被选定的病毒修饰。
前端系统200和后端系统300可经由一个或多个通信链路可操作地彼此连接，该通信链路可以是有线的(例如，电缆总线)或无线的。在所示实施例中，后端系统300可包括用于实现有线通信链路的一个或多个连接器510。后端系统300被配置为检测和比较检测区域210和控制区域220 的石墨烯膜232的表面电阻，以确定呼吸样本中是否存在选定的病毒。如果检测区域210的石墨烯膜232的表面电阻增加，则预期刺突结合抗体420 紧密地捕获选定的病毒的刺突蛋白。因此，后端系统300将确定呼吸样本中存在选定的病毒。
图6提供了集成装置100的系统框图。在特定实施例中，后端系统300 包括处理器320、随机存取存储器(RAM)340、电源系统360、热敏电阻 380、模数转换器(ADC)390和NFC天线370。后端系统300可使用NFC 与诸如智能手机520或云处理器的外部控制器通信，从而能够分析获取的数据并将其呈现给用户。
NFC天线370被布置为执行与便携式终端的无线数据通信。便携式终端通过在NFC天线370的线圈中产生感应电流而向后端系统300供应无线电力。在特定实施例中，NFC天线370产生0.2mV的恒定电压，其作为供电系统360运行以向ADC 390、处理器320、NFC天线370和热敏电阻 380供电。从NFC天线370产生的电力也用于感测石墨烯膜232的表面电阻。在特定实施例中，感应电流跨检测区域210和控制区域220的石墨烯膜232耦合，以确定石墨烯膜232的表面电阻。当呼吸样本中存在选定的病毒时，检测区域210的石墨烯膜232的表面电阻增加，因此通过石墨烯膜232的电流减小。另一方面，控制区域220的石墨烯膜232的表面电阻未改变，因此电流高于检测区域210中的电流。
ADC 390被配置为接收代表石墨烯膜232的表面电阻的模拟信号，或代表检测区域210和控制区域220的石墨烯膜232的表面电阻的差异的模拟信号。然后，ADC转换器390基于模拟信号输出数字信号。ADC 390可以是sigma-delta ADC。在一个示例中，ADC 390是14位sigma-delta ADC。可替代地，ADC 390可被集成为处理器320的一部分，从而将代表表面电阻的模拟信号直接耦合到处理器320以确定检测区域210和控制区域220 的石墨烯膜232的表面电阻的差异。
热敏电阻380或其他温度传感器设置用于检测呼吸样本的呼吸温度。图19示出了在室温为约18℃并且呼吸温度为约32.5℃时呼吸样本的典型温度曲线。随着温度明显增加，还能够确定呼吸持续时间和呼吸速率。呼吸温度被映射到用于估计前额温度的温度补偿曲线。前额温度用作评估是否存在身体发热的参考。为了估计前额温度，本公开提供了从十个受试者个体获得的呼吸温度和前额温度之间的比较，如图20所示。补偿值为约 3.7℃，其可用作评估用户的额头温度的参考。该数据用于形成温度补偿曲线的一部分。显然，补偿值可能会根据环境条件和个体条件而有所不同。温差一致，并且前额温度的估计可依靠呼吸温度。婴儿和老人的补偿值可能会有所不同。可应用单独的温度补偿曲线来提高精度。温度补偿曲线也可例如通过机器学习算法来适应每个个体用户。在特定实施例中，温度补偿曲线被存储在RAM 340中，可经由NFC天线370间歇地更新。可替代地，温度补偿曲线可被存储在外部控制器中。当呼吸温度被外部控制器接收到时，呼吸温度被处理以确定前额温度。
处理器320和RAM 340被配置为处理和存储从ADC 390获得的数字信号，并经由NFC天线370将数字信号传输到智能手机或云处理器。在特定实施例中，处理器320还被配置为处理呼吸速率和从热敏电阻380或其他温度传感器获得的呼吸温度，并将呼吸温度和呼吸速率传输到外部控制器，例如智能手机520或云处理器。在特定实施例中，外部控制器被配置为处理代表石墨烯膜232的表面电阻、呼吸温度和呼吸速率的数字信号，对用户进行综合医学评估，以及确定用户需要采取的行动。综合医学评估被配置为帮助用户或医护人员了解用户的状况以及用户是否感染了 COVID 19。在一个示例中，综合医学评估可识别高烧、高热和呼吸困难，这可能被视为紧急情况。应当立即提醒用户或医护人员，从而立即提供医疗护理。所获得的数据可被呈现在统称为用户界面接口的移动应用程序或网站中。
图7A-7B示出了微流体通道400的结构。微流体通道400被放置在检测区域210上方，使得检测区域210能够检测呼吸样本中选定的病毒的存在。微流体通道包括多个气体通道480和保持预注入的PBS 404或其他预注入的溶液的捕集室460，以限定气-液界面405。在特定实施例中，捕集室460可具有不同于所示圆形的形状。多个气体通道480包括气体出口482 和多个气体入口481。在一个示例中，多个气体通道480由9个气体入口 481和一个气体出口482组成。多个气体通道480被布置在捕集室460的外部和周围。特别地，气体出口482靠近气-液界面405的气体侧定位，而多个气体入口481靠近气-液界面405的液体侧定位。因此，呼吸样本被布置为经由多个气体入口481进入捕集室460并通过气-液界面405到达气体出口482。这种布置的目的是在预注入的PBS 404或其他预注入的溶液中捕集呼吸样本中的气溶胶。在特定实施例中，预注入的PBS 404可包括多于一种类型的刺突结合抗体420，以识别选定的病毒的不同变体。如果呼吸样本的气溶胶携带选定的病毒，则该选定的病毒被收集并捕集在预注入的PBS 404中以进行病毒检测。由于微流体通道400被放置在检测区域210上方，因此检测区域210的石墨烯膜232和叉指电极230被放置在捕集室460内并浸没在预注入的PBS 404中。选定的病毒不会直接引起石墨烯膜232的表面电阻的任何变化。因此，需要使用刺突结合抗体420来捕获SARS-CoV-2及其变体(例如，Alpha、Delta和Omicron)的刺突蛋白，并通过分子链接剂440将捕获的SARS-CoV-2链接到石墨烯膜232。当暴露于选定的病毒时，检测区域210的石墨烯膜232的表面电阻增加。
图8图示了通过抗体修饰石墨烯膜232对SARS-CoV-2的捕获机制。在SARS-CoV-2溶解在预注入的PBS 404中之后，刺突结合抗体420将捕获SARS-CoV-2的刺突蛋白S1，该蛋白改变了石墨烯膜232的表面电阻。
集成装置100可在各种应用中实现。如图9所示，集成装置100嵌入并固定在面罩600的面向用户的下侧。在一个示例中，面罩600是KN95 面罩。在嵌入面罩600中之后，集成装置100可用于实现用户使用智能手机的无线自诊断。此外，还有许多大型消费场所(例如超市、商场、景区) 和安检场所(例如海关、医院、机场、学校、火车站)配备有NFC门700，有助于实现无线生物安全检查。这在图10中概念性地示出。通过将面罩600与集成装置100一起佩戴，当用户站在NFC门700外时，不产生响应。当用户走过NFC门700时，感染信息被NFC门700读取并识别。然后，警报例如红灯被激活，以提醒安全人员。在用户通过NFC门700之后，警报被关闭。类似地，当健康人佩戴面罩600时，NFC门700显示绿灯并提醒用户是健康的。在用户通过NFC门700之后，绿灯熄灭。
另外，除了在面罩600中使用之外，集成装置100还可内置于呼吸分析仪或其他吹气装置中，从而允许通过呼气到呼吸分析仪的入口对个体进行快速测试。用户可向入口吹气以进行生物安全测试。如果用户被感染，则携带病毒的气溶胶将被内置集成装置100收集和检测。在其他实施例中，该集成装置100可被定制并集成到其他可穿戴设备例如腕带中，而不背离本公开的范围和精神。
为了验证集成装置100的识别性能，将不同浓度(1fg/ml至100fg/ml) 的SARS-CoV-2的刺突蛋白S1的假病毒添加到石墨烯膜232。当施加0.2V 的恒定电压时，针对每个样本测量通过石墨烯膜232的电流。结果显示在图11和12的曲线图中。当刺突结合抗体420捕获SARS-CoV-2的刺突蛋白S1时，石墨烯膜232的表面电阻增加，并且相应的电流减小。当SARS- CoV-2的刺突蛋白S1的浓度继续增加时，相应的电流进一步减小。
为了验证抗体对SARS-CoV-2的特异性，在石墨烯膜232上按顺序添加具有MERS-CoV、SARS-CoV和SARS-CoV-2的刺突蛋白的假病毒(50 μL，100pg ml-1)。如图13和14所示，空白曲线(主)运行10分钟，直到它接近稳定。MERS-CoV的稳定电流与空白曲线接近重叠。它们之间没有形成明显差异。形成鲜明对比的是，SARS-CoV和空白曲线之间形成了可区分的电流差异。而且，SARS-CoV-2和空白曲线之间形成了明显的差异。这些响应结果与SBSinoBiological的修饰抗体(Cat:40150-R007)提供的信息一致。SARS-CoV-2具有四种结构蛋白：刺突蛋白(S)、包膜蛋白(E)、基质蛋白(M)和核衣壳蛋白(N)。这些结构蛋白与SARS-CoV 序列同源性为76％-95％。对于MERS-CoV，该同源性百分比降低到30％- 40％。类似地，SARS-CoV-2的核衣壳蛋白与SARS-CoV的核衣壳蛋白有 90％相同。可预计SARS-CoV和空白曲线之间可区分的电流差异。然而，在这种特殊情况下缺乏特异性选择性并不是一个主要问题，因为到目前为止还没有报告过SARS-CoV病例。因此，可合理地假设，这一特殊情况不会影响实际使用中对COVID-19病例的具体识别。
转到图15A-15D，四张图显示了集成装置100对SARS-CoV-2的四种典型的变体(包括野生型(WT)、Alpha、Delta和Omicron)的检测性能。测试浓度范围为0.5pg ml-1至500pgml-1。如图15A和15B所示，集成装置100在0.5pg ml-1的最小检测浓度下显示出对WT和Alpha的可识别响应。当浓度增加时，通过石墨烯膜232的电流减小。随着突变程度的增加，最小检测浓度略有增加。例如，0.5pg ml-1下的Delta变体的响应电流与0 pg ml-1的响应电流几乎一样低，如图15C所示。Delta变体仅在2pg ml-1时可识别。由于更大的突变程度，这种可识别的Omicron的最小检测浓度进一步增加到5pg ml-1(图15D)。
除了能够响应于WT、Alpha、Delta和Omicron之外，通过改变石墨烯膜232上的刺突结合抗体420，集成装置100可特别地区分流行菌株，例如，Delta和Omicron。例如，刺突结合抗体420可以是用于识别Delta (不识别Omicron)的CAT#40592-MM45，并且可以是用于识别Omicron (不识别Delta)的CAT#40591-MM48。如图16和17所示，在将刺突结合抗体420改变为CAT#40592-MM45之后，集成装置100显示出对Delta 的特异性识别。类似地，在将刺突结合抗体420改变为CAT#40591-MM48 之后，集成装置100显示出对Omicron的特异性识别。该功能意味着用户可使用集成装置100来确定他们是否感染了SARS-CoV-2，并且还可知晓变体的类型。
除了使用假病毒之外，SARS-CoV-2病毒的各种变体，包括WT、Alpha、 Delta和Omicron，均在物理封闭级别3的实验室中的集成装置100上进行测试。集成装置100对这四种SARS-CoV-2病毒表现出良好的检测能力。四种变体的数据显示在图18A-18D中。在石墨烯膜232上施加有100μA 的恒定电流的情况下，将病毒(50μL)添加到石墨烯膜232。当病毒被添加到石墨烯膜232时，刺突结合抗体420捕获石墨烯膜232上的病毒，这增加了石墨烯膜232的表面电阻。随着叉指电极230两端的输出电压的增加，集成装置100显示出对所有四种病毒的响应。当浓度增加时，输出电压增加。
在控制区域220中被石墨烯膜232覆盖的叉指电极230可用于监测用户在佩戴面罩600时的呼吸特性。当呼出的气溶胶与石墨烯膜232接触时，气溶胶中的微水滴被石墨烯膜232吸收，这增加了石墨烯膜232的表面电阻。通过在叉指电极230两端施加恒定电压，在呼气期间输出电流减小。因此，控制区域220的石墨烯膜232的表面电阻的变化被监测以确定呼吸速率。类似地，当用户吸入干燥空气时，石墨烯膜232上的微水滴立即蒸发。表面电阻可恢复，并且相应的电流再次升高。图21记录了呼吸频率为约每分钟45次的快速呼吸曲线。当用户佩戴面罩600时，输出电流(基线)稳定在大约22μA。当用户开始呼吸时，通过石墨烯膜232的电流在整个呼吸循环期间记录即时响应。当用户摘下面罩600时，电流立即恢复到基线，变化可忽略不计。图22是图21的放大图，示出了一个呼吸循环。在一个呼吸循环中，可监测用户的呼气和吸气特性。用户首先产生快速呼气，导致电流快速下降，然后在接近吸气结束时趋于平缓(呼气间隙)。当用户吸入干燥的空气时，电流立即增加，然后在接近呼气结束时趋于平缓 (吸气间隙)。
图23示出了集成装置100在不同场景下(例如在风、步行和跑步中) 的电流测量中的稳定性，电流曲线保持稳定并且没有表现出对外部干扰的规律响应。
图24示出了例如快速呼吸(45min-1)、正常呼吸(15min-1)和重呼吸(10min-1)的三种呼吸模式的呼吸特性。集成装置100可基于通过石墨烯膜232的电流的变化来监测呼吸特性，特别是呼吸速率。
图25示出了监测呼吸速率分别为15min-1、18min-1、12min-1、18min-1和18min-1的五个受试者个体的呼吸特性的能力。由于呼吸强度和湿度的差异，给定受试者个体的电流变化幅度是不同的。然而，在吸气和呼气期间电流曲线的变化特征是一致的。
这说明了根据本公开的用于分析呼吸样本和COVID-19的快速自诊断的集成装置的基本结构。显然，以上公开的变体和其他特征和功能或其替代方案可被集成到许多其他不同的应用中。因此，本实施例在所有方面均被视为说明性的而非限制性的。本公开的范围由所附权利要求而非由前述说明书来指示，并且因此落入权利要求的等同意义和范围内的所有变化均旨在被包含在其中。

Claims (19)

1.一种用于分析呼吸样本的集成装置，包括：
前端系统，其包括检测区域和控制区域，其中，所述检测区域和所述控制区域具有相似的结构，其每一个均包括叉指电极和石墨烯膜；
后端系统；以及
微流体通道，其被布置为覆盖所述检测区域以允许所述检测区域的叉指电极暴露于所述呼吸样本，
其中：
当所述检测区域暴露于选定的病毒时，所述检测区域的石墨烯膜的表面电阻高于所述控制区域的石墨烯膜的表面电阻；以及
所述后端系统被配置为检测和比较所述检测区域和所述控制区域的石墨烯膜的表面电阻，以确定所述呼吸样本中是否存在所述选定的病毒。
2.根据权利要求1所述的集成装置，其特征在于：
所述微流体通道包括多个气体通道和一捕集室，所述捕集室保持预注入的磷酸盐缓冲盐水(PBS)以限定气-液界面；
所述检测区域的石墨烯膜和叉指电极被放置在所述捕集室内并且浸入预注入的PBS中；以及
所述呼吸样本通过所述气-液界面，以将所述选定的病毒捕获在预注入的PBS中。
3.根据权利要求2所述的集成装置，其特征在于，所述预注入的PBS被注入分子链接剂和刺突结合抗体，其中，所述刺突结合抗体被布置为捕获SARS-CoV-2的刺突蛋白，并且当暴露于所述选定的病毒时，SARS-CoV-2通过所述分子链接剂链接到所述石墨烯膜，所述检测区域的石墨烯膜的表面电阻增加。
4.根据权利要求3所述的集成装置，其特征在于，所述刺突结合抗体是用于识别Delta变体的抗冠状病毒刺突中和抗体40592-MM45，或用于识别Omicron变体的抗冠状病毒刺突中和抗体40591-MM48。
5.根据权利要求3所述的集成装置，其特征在于，所述分子链接剂包括使用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的交联胶原蛋白聚合物。
6.根据权利要求5所述的集成装置，其特征在于，EDC/NHS的第一端与所述石墨烯膜相结合，并且所述EDC/NHS的第二端与所述刺突结合抗体相结合。
7.根据权利要求2所述的集成装置，其特征在于，所述多个气体通道包括布置在所述捕集室的外部和周围的气体出口和多个气体入口，其中，所述气体出口靠近所述气-液界面的气体侧定位，并且所述多个气体入口靠近所述气-液界面的液体侧定位。
8.根据权利要求1所述的集成装置，其特征在于，所述叉指电极被所述石墨烯膜覆盖并且粘附到丙烯酸片。
9.根据权利要求1所述的集成装置，其特征在于，所述后端系统包括用于检测所述呼吸样本的呼吸温度的热敏电阻或其他温度传感器，其中，所述呼吸温度被映射到用于估计前额温度的温度补偿曲线。
10.根据权利要求1所述的集成装置，其特征在于，所述后端系统还被配置为监测所述控制区域的石墨烯膜的表面电阻的变化以确定呼吸速率。
11.根据权利要求1所述的集成装置，其特征在于，所述后端系统包括用于与便携式终端执行无线数据通信的近场通信(NFC)天线，其中，所述便携式终端通过在NFC天线中产生感应电流来向所述后端系统供应无线电力。
12.根据权利要求11所述的集成装置，其特征在于，所述感应电流跨所述检测区域和所述控制区域的石墨烯膜耦合，以确定所述石墨烯膜的表面电阻。
13.根据权利要求1所述的集成装置，其特征在于，所述后端系统包括模数转换器(ADC)，ADC被配置为接收代表所述石墨烯膜的表面电阻或所述石墨烯膜的表面电阻的差异的模拟信号，并基于所述模拟信号输出数字信号。
14.根据权利要求13所述的集成装置，其特征在于，所述ADC是14位sigma-delta ADC，或者所述ADC被集成为所述集成装置的处理器的一部分。
15.根据权利要求13所述的集成装置，其特征在于，还包括处理器，其中：
所述后端系统包括用于检测呼吸样本的呼吸温度的热敏电阻或其他温度传感器；
所述后端系统被配置为监测所述检测区域的石墨烯膜的表面电阻的变化以确定呼吸速率；以及
所述处理器被配置为处理所述数字信号、所述呼吸温度和所述呼吸速率，并传输到外部控制器以呈现在用户界面中。
16.根据权利要求15所述的集成装置，其特征在于，所述外部控制器被配置为：
处理所述数字信号、所述呼吸温度和所述呼吸速率；
对用户进行综合医学评估；以及
确定用户需要采取的行动。
17.根据权利要求16所述的集成装置，其特征在于，所述综合医学评估被配置为帮助用户或医护人员了解用户的状况以及用户是否感染了COVID 19，识别高烧、高热和呼吸困难，并确定是否需要立即就医。
18.根据权利要求1所述的集成装置，其特征在于，所述集成装置嵌入并固定在面罩的下侧。
19.根据权利要求1所述的集成装置，其特征在于，所述集成装置内置于呼吸分析仪或其他吹气装置中，其中，所述呼吸分析仪包括入口，用于通过向所述入口呼气来对个体进行快速测试。
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