CN117624130A - 作为hpk1抑制剂的3-[(1h-吡唑-4-基)氧基]吡嗪-2-胺化合物和其用途 - Google Patents

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Abstract

本文公开了一种式(I)的3‑[(1H‑吡唑‑4‑基)氧基]吡嗪‑2‑胺化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，以及包含它的药物组合物。还公开了一种调节例如抑制或治疗包括癌症在内的HPK1相关病症或疾病的方法，所述方法通过使用本文所公开的化合物来实现

Description

作为HPK1抑制剂的3-[(1H-吡唑-4-基)氧基]吡嗪-2-胺化合 物和其用途
本申请是中国申请号为202180066480.X、发明名称为“作为HPK1抑制剂的3-[(1H-吡唑-4-基)氧基]吡嗪-2-胺化合物和其用途”且申请日为2021年9月29日的专利申请(PCT申请号为PCT/CN2021/121562)的分案申请。
技术领域
本文的公开内容提供3-[(1H-吡唑-4-基)氧基]吡嗪-2-胺化合物以及它们的组合物和使用方法。本文所公开的化合物调节(例如抑制)造血祖细胞激酶1(HPK1)活性并且可用于治疗各种疾病，包括癌症。
背景技术
HPK1是MAP4K家族的成员，MAP4K家族包括MAP4K1/HPK1、MAP4K2/GCK、MAP4K3/GLK、MAP4K4/HGK、MAP4K5/KHS、MAP4K6/MINK[Hu,M.C.等人，Genes Dev,1996.10:第2251-64页]。HPK1调节各种免疫细胞的多种功能，并且已证明其激酶活性在活化T细胞受体(TCR)[LiouJ.等人，Immunity,2000.12(4):第399-408页]、B细胞受体(BCR)[Liou J.等人，Immunity,2000.12(4):第399-408页]、转化生长因子受体(TGF-βR)[Wang,W.等人，J Biol Chem,1997.272(36):第22771-5页；Zhou,G.等人，J Biol Chem,1999.274(19):第13133-8页]和Gs偶联PGE2受体(EP2和EP4)[Ikegami,R.等人，J Immunol,2001.166(7):第4689-96页]后被诱导。HPK1的过表达以激酶依赖性方式阻抑TCR诱导的AP-1依赖性基因转录活化，表明抑制Erk MAPK途径需要HPK1[Liou J.等人，Immunity,2000.12(4):第399-408页]，并且认为该阻滞是负面地调节TCR诱导的IL-2基因转录的抑制机制[S.Sawasdikosol.等人，ImmunolRes,2012.54:第262-265页]。
在体外，HPK1-/-T细胞具有较低的TCR活化阈值，稳健地增殖，产生增强量的Th1细胞因子，HPK1-/-小鼠经历更严重的自身免疫症状[S.Sawasdikosol.等人，Immunol Res,2012.54:第262-265页]。在人类中，HPK1在银屑病关节炎患者的外周血单核细胞或系统性红斑狼疮(SLE)患者的T细胞中下调[Batliwalla F.M.等人，Mol Med,2005.11(1-12):第21-9页]，这表明HPK1活性的衰减可导致患者的自身免疫。此外，HPK1还可经由T细胞依赖性机制来控制抗肿瘤免疫。在产生PGE2的Lewis肺癌肿瘤模型中，与野生型小鼠相比，HPK1敲除小鼠中的肿瘤发展较慢[美国专利申请第2007/0087988号]。HPK1缺陷型T细胞在控制肿瘤生长和转移方面比野生型T细胞更有效[Alzabin,S.等人，Cancer Immunol Immunother,2010.59(3):第419-29页]。类似地，与野生型BMDC相比，来自HPK1敲除小鼠的BMDC更有效地产生T细胞应答以根除Lewis肺癌[Alzabin,S.等人，J Immunol,2009.182(10):第6187-94页]。总之，HPK1可能是用于增强抗肿瘤免疫的良好靶标。
作为HPK1调节剂，WO2016205942公开了苯并咪唑，WO2018049152A1公开了吡唑并嘧啶，WO2018049191A1公开了吡唑并吡啶酮，并且WO2008124849、WO2018049200A1和WO2018049214A1公开了吡唑并吡啶。WO2019238067和WO2020103896公开了吡咯并吡啶。
然而，需要提供可用于治疗癌症的新的HPK1激酶抑制剂。
发明内容
在第一方面，本文公开了式(I)的氨基吡嗪化合物和其使用方法。第一实施方案包括以下方面：
方面1：一种式(I)化合物
或其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中
X为N或CR2，其中R2选自氢、-C1-8烷基、-C2-8炔基、卤素、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-NRcRd、-ORd、-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-NRcRd、-(CRaRb)n-CONRcRd、-CONRc-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-NRcCORd、-NRc-CO-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-SO2-NRcRd、-(CRaRb)n-NRc-SO2-Rd、-SO2-NRc-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-NRc-CS-NRdRe或-(CRaRb)n-NRc-CO-NRdRe；所述-C1-8烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的每一个均任选地经至少一个Rf取代；
R1和R3各自独立地选自氢、-C1-8烷基、卤素、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-NRcRd、-ORd、-SiRaRbRc、-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-NRcRd、-(CRaRb)n-CONRcRd、-CONRc-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-NRcCORd、-NRc-CO-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-SO2-NRcRd、-(CRaRb)n-NRc-SO2-Rd、-SO2-NRc-(CRaRb)n-Rd或-(CRaRb)n-NRc-CO-NRdRe，其中所述-C1-8烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的每一个均任选地经至少一个Rf取代；
R4选自氢、-C1-8烷基、环烷基、杂环基(诸如单环杂环基)，所述杂环基包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或硫的杂原子作为一个或多个环成员，其中所述-C1-8烷基、环烷基或杂环基中的每一个均任选地经Rf取代；
每个Rf独立地选自氧代基、卤素、-C1-8烷基、羟基、-NR1cR1d、-C1-8烷氧基或杂环基，所述杂环基或-C1-8烷基任选地经至少一个Rg取代，其中R1c和R1d各自独立地为氢或-C1-8烷基；
R51、R52、R61、R62、R71、R72、R81、R82和R9各自独立地选自氢、卤素、-C1-8烷基或-C1-8烷氧基；或
(R51和R61)、(R51和R62)、(R52和R61)或(R52和R62)，连同它们所连接的原子一起形成7至12元桥接杂环基，其中所述桥含有1-6个选自碳、氧、氮或硫的原子；
Ra和Rb各自独立地为氢、-C1-8烷基或杂环基；或
Ra和Rb连同它们所连接的碳原子一起形成3至6元环，所述3至6元环包含0、1或2个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员；
Rc、Rd和Re各自独立地为氢、-C1-8烷基、芳基、CN、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基或-NR1cR1d，其中所述-C1-8烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的每一个均任选地经至少一个Rg取代，其中R1c和R1d各自独立地为氢或-C1-8烷基；
每个Rg独立地选自氧代基、羟基、卤素、卤代烷基(优选CF3)、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、环烷基或杂环基；并且
n各自独立地为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，Ra和Rb连同它们所连接的碳原子一起形成选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基的3至6元碳环。在一些实施方案中，(R51和R61)、(R51和R62)、(R52和R61)或(R52和R62)连同它们所连接的原子一起形成7至12元桥接杂环基，其中所述桥含有1-6或1-4或1-2个碳原子。在一些实施方案中，(R51和R61)、(R51和R62)、(R52和R61)或(R52和R62)连同它们所连接的原子一起形成7至12元桥接杂环基，其中所述桥含有1-6或1-4或1-2个选自碳、氧或氮的原子。
在一些实施方案中，R4为氘化C1-8烷基。
在一些实施方案中，本文公开了式(Ⅰ)化合物
或其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中
X为N或CR2，其中R2选自氢、-C1-8烷基、-C2-8炔基、卤素、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-NRcRd、-ORd、-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-NRcRd、-(CRaRb)n-CONRcRd、-CONRc-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-NRcCORd、-NRc-CO-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-SO2-NRcRd、-(CRaRb)n-NRc-SO2-Rd、-SO2-NRc-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-NRc-CS-NRdRe或-(CRaRb)n-NRc-CO-NRdRe；所述-C1-8烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的每一个均任选地经至少一个Rf取代；
R1和R3各自独立地选自氢、-C1-8烷基、卤素、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-NRcRd、-ORd、-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-NRcRd、-(CRaRb)n-CONRcRd、-CONRc-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-NRcCORd、-NRc-CO-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-SO2-NRcRd、-(CRaRb)n-NRc-SO2-Rd、-SO2-NRc-(CRaRb)n-Rd或-(CRaRb)n-NRc-CO-NRdRe，其中所述-C1-8烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的每一个均任选地经至少一个Rf取代；
R4选自氢、-C1-8烷基、环烷基、杂环基(诸如单环杂环基)，所述杂环基包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或硫的杂原子作为一个或多个环成员，其中所述-C1-8烷基、环烷基或杂环基中的每一个均任选地经Rf取代；
每个Rf独立地选自氧代基、卤素、-C1-8烷基、羟基、-C1-8烷氧基或杂环基，所述杂环基或-C1-8烷基任选地经至少一个Rg取代；
R51、R52、R61、R62、R71、R72、R81、R82和R9各自独立地选自氢、卤素、-C1-8烷基或-C1-8烷氧基；或
(R51和R61)、(R51和R62)、(R52和R61)或(R52和R62)连同它们所连接的原子一起形成7至12元桥接杂环基，其中所述桥含有1-6个选自碳、氧、氮或硫的原子；
Ra和Rb各自独立地为氢、-C1-8烷基或杂环基；或
Ra和Rb连同它们所连接的碳原子一起形成3至6元环，所述3至6元环包含0、1或2个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员；
Rc、Rd和Re各自独立地为氢、-C1-8烷基、芳基、CN、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基或-NR1cR1d，其中所述-C1-8烷基、环烷基、芳基或杂环基中的每一个均任选地经至少一个Rg取代，其中R1c和R1d各自独立地为氢或-C1-8烷基；
每个Rg独立地选自氧代基、羟基、卤素、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基或杂环基；并且
n各自独立地为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，Ra和Rb连同它们所连接的碳原子一起形成选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基的3至6元碳环。在一些实施方案中，(R51和R61)、(R51和R62)、(R52和R61)或(R52和R62)连同它们所连接的原子一起形成7至12元桥接杂环基，其中所述桥含有1-6或1-4或1-2个碳原子。在一些实施方案中，(R51和R61)、(R51和R62)、(R52和R61)或(R52和R62)连同它们所连接的原子一起形成7至12元桥接杂环基，其中所述桥含有1-6或1-4或1-2个选自碳、氧或氮的原子。
方面2：根据方面1所述的化合物，其中
X为N或CR2，其中R2选自氢、-C1-8烷基、-C2-8炔基、C3-7环烷基、芳基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员的5至6元杂芳基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员的3至7元杂环基、-NRcRd、-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-NRcRd、-(CRaRb)n-CONRcRd、-CONRc-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-NRcCORd、-(CRaRb)n-SO2-NRcRd、-(CRaRb)n-NRc-CO-NRdRe、-(CRaRb)n-NRc-CS-NRdRe、-(CRaRb)n-NRc-SO2-Rd或-(CRaRb)n-NRc-CO-NRdRe；所述-C1-8烷基、C3-7环烷基、芳基、3至7元杂环基或5至6元杂芳基中的每一个均任选地经至少一个Rf取代；
R1选自氢、-C1-8烷基、卤素、C3-7环烷基、5至6元杂芳基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员的3至7元杂环基、-NRcRd或-ORd；所述-C1-8烷基、C3-7环烷基、5至6元杂芳基或3至7元杂环基中的每一个均任选地经至少一个Rf取代；
R3选自氢、-C1-8烷基、C3-7环烷基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧、硅或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员的3至7元杂环基、-(CRaRb)n-NRcRd、-(CRaRb)n-CONRcRd、-SiRaRbRc、-(CRaRb)n-NRcCORd、-CONRc-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-SO2-NRcRd、-SO2-NRc-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-NRc-SO2-Rd、-(CRaRb)n-NRc-CO-NRdRe或-(CRaRb)n-NRcRd，其中所述-C1-8烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基任选地经至少一个Rf取代；
R4选自氢、-C1-8烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基，所述3至7元杂环基包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员；所述-C1-8烷基、C3-7环烷基或3至7元杂环基中的每一个均任选地经Rf取代；
每个Rf独立地选自氧代基、卤素、羟基、-NR1cR1d、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、3至7元杂环基；所述杂环基或-C1-8烷基任选地经至少一个Rg取代，其中R1c和R1d各自独立地为氢或-C1-8烷基；
R51、R52、R61、R62、R71、R72、R81和R82各自独立地选自氢、卤素、-C1-8烷基或-C1-8烷氧基；或
(R51和R61)、(R51和R62)、(R52和R61)或(R52和R62)连同它们所连接的原子一起形成7至12元桥接杂环基，其中所述桥含有1-6个选自碳、氧、氮或硫的原子；
Ra和Rb各自独立地为氢、-C1-8烷基或杂环基；或
Ra和Rb连同它们所连接的碳原子一起形成3至6元环，所述3至6元环包含0、1或2个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员；
Rc、Rd和Re各自独立地为氢、-C1-8烷基、5至6元杂芳基、芳基、CN、羟基、-C1-8烷氧基、C3-7环烷基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子的3至7元杂环基或-NR1cR1d；所述-C1-8烷基、5至6元杂芳基、C3-7环烷基、芳基或3至7元杂环基中的每一个均任选地经至少一个Rg取代；其中R1c和R1d各自独立地为氢或-C1-8烷基；每个Rg独立地选自氧代基、羟基、卤素、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基或3至7元杂环基；并且
n各自独立地为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，R4为3至7元单环杂环基。在一些实施方案中，(R51和R61)、(R51和R62)、(R52和R61)或(R52和R62)连同它们所连接的原子一起形成7至12元桥接杂环基，其中所述桥含有1-6或1-4或1-2个选自碳或氧的原子。
在一些实施方案中，X为N或CR2，其中R2选自氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8炔基、C3-7环烷基、芳基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员的5至6元杂芳基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员的3至7元杂环基、-NRcRd、-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-NRcRd、-(CRaRb)n-CONRcRd、-CONRc-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-NRcCORd、-(CRaRb)n-SO2-NRcRd、-(CRaRb)n-NRc-CO-NRdRe、-(CRaRb)n-NRc-CS-NRdRe或-(CRaRb)n-NRc-SO2-Rd；所述-C1-8烷基、C3-7环烷基、芳基、3至7元杂环基或5至6元杂芳基中的每一个均任选地经至少一个Rf取代；
R1选自氢、-C1-8烷基、卤素、C3-7环烷基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员的3至7元杂环基、-NRcRd或-ORd；所述-C1-8烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基中的每一个均任选地经至少一个Rf取代；
R3选自氢、-C1-8烷基、-(CRaRb)n-CONRcRd、-(CRaRb)n-NRcCORd、-CONRc-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-SO2-NRcRd、-SO2-NRc-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-NRc-SO2-Rd、-(CRaRb)n-NRc-CO-NRdRe或-(CRaRb)n-NRcRd，其中所述-C1-8烷基任选地经至少一个Rf取代；
R4选自氢、-C1-8烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基，所述3至7元杂环基包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员；所述-C1-8烷基、C3-7环烷基或3至7元杂环基中的每一个均任选地经Rf取代；
每个Rf独立地选自氧代基、卤素、羟基、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、3至7元杂环基；所述杂环基或-C1-8烷基任选地经至少一个Rg取代；
R51、R52、R61、R62、R71、R72、R81和R82各自独立地选自氢、卤素、-C1-8烷基或-C1-8烷氧基；或
(R51和R61)、(R51和R62)、(R52和R61)或(R52和R62)连同它们所连接的原子一起形成7至12元桥接杂环基，其中所述桥含有1-6个选自碳、氧、氮或硫的原子；
Ra和Rb各自独立地为氢、-C1-8烷基或杂环基；或
Ra和Rb连同它们所连接的碳原子一起形成3至6元环，所述3至6元环包含0、1或2个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员；
Rc、Rd和Re各自独立地为氢、-C1-8烷基、芳基、CN、羟基、-C1-8烷氧基、C3-7环烷基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子的3至7元杂环基或-NR1cR1d；所述-C1-8烷基、C3-7环烷基、芳基或3至7元杂环基中的每一个均任选地经至少一个Rg取代；其中R1c和R1d各自独立地为氢或-C1-8烷基；每个Rg独立地选自氧代基、羟基、卤素、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基或3至7元杂环基；并且
n各自独立地为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，R4为3至7元单环杂环基。在一些实施方案中，(R51和R61)、(R51和R62)、(R52和R61)或(R52和R62)连同它们所连接的原子一起形成7至12元桥接杂环基，其中所述桥含有1-6或1-4或1-2个选自碳或氧的原子。
方面3：根据方面1或2所述的化合物，其中
R1选自卤素、-NRcRd或-ORc、-C1-4烷基、C3-6环烷基、包含1至3个选自氮、氧、硅或硫的杂原子的4至6元C连接的杂环基、包含0、1或2个选自氮、氧或硫的另外的杂原子的4至6元Si连接的杂环基、包含0、1或2个选自氮、氧或任选地氧化的硫的另外的杂原子作为一个或多个环成员的5元、6元或7元N连接的杂环基或5至6元杂芳基；
其中所述-C1-4烷基、C3-6环烷基、4至6元C连接的杂环基、4至6元Si连接的杂环基或5元、6元或7元N连接的杂环基或5至6元杂芳基中的每一个均任选地经至少一个选自卤素、羟基、氧代基、-NH(C1-4烷基)或-C1-4烷基的取代基取代；Rc和Rd各自独立地为氢或-C1-4烷基。
在一些实施方案中，所述-C1-4烷基或C3-6环烷基任选地经至少一个卤素或羟基取代；且/或所述4至6元C连接的杂环基或4至6元Si连接的杂环基、所述杂环基任选地经至少一个卤素、羟基、-NH(CH3)或氧代基取代；且/或所述5元、6元或7元N连接的杂环基任选地经-C1-4烷基(优选甲基)取代；且/或所述5至6元杂芳基任选地经-C1-4烷基(优选甲基)取代。优选地，所述5至6元N连接的杂环基为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代或吗啉基，其每一个均任选地经卤素、羟基或-C1-4烷基取代。优选地，所述4至6元C连接的杂环基为四氢呋喃基、吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基、氧杂环丁烷基或四氢吡喃基，其每一个均任选地经卤素、羟基、氧代基、-NH(C1-4烷基)或-C1-4烷基取代。优选地，所述4至6元Si连接的杂环基为硅杂环丁烷基(siletanyl)或硅杂环戊烷基(silolanyl)，其每一个均任选地经羟基取代。
在一些实施方案中，R1选自卤素、-NRcRd或-ORc、-C1-4烷基、C3-6环烷基、或5元、6元或7元N连接的杂环基，所述5元、6元或7元N连接的杂环基包含0、1或2个选自氮、氧或任选地氧化的硫的另外的杂原子作为一个或多个环成员，
其中所述-C1-4烷基、C3-6环烷基或5元、6元或7元N连接的杂环基中的每一个均任选地经至少一个选自卤素或-C1-4烷基的取代基取代；Rc和Rd各自独立地为氢或-C1-4烷基。
在一些实施方案中，所述-C1-4烷基任选地经至少一个卤素取代，且/或所述5至6元N连接的杂环基任选地经-C1-4烷基(优选甲基)取代。优选地，所述5至6元N连接的杂环基为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代或吗啉基，其每一个均任选地经卤素或-C1-4烷基取代。
方面4：根据方面1至3中任一项所述的化合物，其中
R1选自氢、甲基、叔丁基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基、己基、氯、氟、甲氧基、-CHF2、-NHCH3、-N(C2H5)2、-OCH(CH3)2、-S(O)2-NHCH3、-Si(CH3)2OH、-Si(C2H5)2OH、-CH(CH3)2OH、-CH2OCH3、
在一些实施方案中，R1选自氢、甲基、叔丁基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基、己基、氯、氟、甲氧基、-CHF2、-NHCH3、-N(C2H5)2、-OCH(CH3)2、
方面5：根据方面1至4中任一项所述的化合物，其中
X为-CR2，其中R2选自氢、-C1-4烷基、芳基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子的5至6元杂芳基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子的3至7元杂环基、-(CH2)n-CONHRd、-CONH-(CH2)n-Rd、-CONH-Rd、-(CH2)n-NHRd、-(CH2)n-NHCORd、-(CH2)n-Rd、-SO2-NH-(CH2)n-Rd、-(CH2)n-SO2-NHRd、-(CH2)n-NH-CO-NRdRe、-(CH2)n-NH-CS-NRdRe或-(CH2)n-NH-SO2-Rd；其中所述芳基、5至6元杂芳基或3至7元杂环基中的每一个均任选地经至少一个选自-C1-4烷基或氧代基的取代基取代；并且n为1或2；
Rd和Re各自独立地选自氢、羟基、-C1-4烷基、苯基、-C1-4烷氧基、C3-6环烷基、芳基、5至6元杂环基、5至6元杂芳基或-NR1cR1d，其中所述-C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、5至6元杂芳基或5至6元杂环基中的每一个均任选地经至少一个卤素、CF3、-C1-4烷基或氧代基取代；
R1c和R1d各自独立地为氢或-C1-4烷基。
在一些实施方案中，Rd为5至6元单环杂环基，其包含一个或两个选自氧、氮、硅或任选地氧化的硫的杂原子，并且任选地经卤素或-C1-4烷基取代。在另外的实施方案中，Rd为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、吗啉基或四氢吡喃基。
在一些实施方案中，Rd为5至6元杂芳基，其包含一个或两个或三个选自氧、氮或硫的杂原子，并且任选地经至少一个卤素和/或-C1-4烷基取代。在另外的实施方案中，Rd为
方面6：根据方面5所述的化合物，其中
R2选自氢、羟基、甲基、卤素、-CONHCH3、-CONHOCH3、 -SO2NHCH3、-CH2NHCONHCH3、-CH2NHCSNHCH3、-CH2NHCOCH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCONHC2H5、/>-C2H4NHSO2CH3、-CH2SO2NHCH3、-CH2NHCH2CF3、-CH2NHCONHCH2CF3、-CH2NHCONHC(CH3)3、-CH2NHCOCN(CH3)2、
在一些实施方案中，R2选自氢、羟基、甲基、-CONHCH3、-CONHOCH3、 -SO2NHCH3、-CH2NHCONHCH3、-CH2NHCSNHCH3、-CH2NHCOCH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCONHC2H5、/>-C2H4NHSO2CH3、-CH2SO2NHCH3、-CH2NHCH2CF3、
方面7：根据方面1至6中任一项所述的化合物，其中
R3选自氢、-C1-4烷基、C3-6环烷基、包含1至3个选自氮、氧、硅或硫的杂原子的4至6元杂环基、-(CH2)n-CONHRd、-CONH-(CH2)n-Rd、-CONH-Rd、-(CH2)n-NHCORd、-SO2-NH-(CH2)n-Rd、-(CH2)n-SO2-NHRd、-(CH2)n-NH-CO-NRdRe、-(CH2)n-NH-SO2-Rd、-SiRaRbRc、或5至6元杂芳基，其中所述-C1-4烷基、C3-6环烷基、4至6元杂环基或5至6元杂芳基任选地经-C1-4烷基、卤素、氧代基或羟基取代；
n为0、1或2；
Rd和Re各自独立地选自氢、-C1-4烷基、苯基、-C1-4烷氧基、CN、C3-6环烷基、5至6元杂环基或-NR1cR1d，其中所述-C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基或5至6元杂环基中的每一个均任选地经-C1-4烷基、卤素或氧代基中的至少一个取代；并且R1c和R1d各自独立地为氢或-C1-4烷基。
在一些实施方案中，C3-6环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施方案中，4至6元杂环基选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硅杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、硅杂环戊烷基、吗啉基或噁唑烷基。
在一些实施方案中，R3选自氢、-C1-4烷基、-(CH2)n-CONHRd、-CONH-(CH2)n-Rd、-CONH-Rd、-(CH2)n-NHCORd、-SO2-NH-(CH2)n-Rd、-(CH2)n-SO2-NHRd、-(CH2)n-NH-CO-NRdRe、-(CH2)n-NH-SO2-Rd或其中所述-C1-4烷基任选地经卤素或羟基取代；
n为0、1或2；
Rd和Re各自独立地选自氢、-C1-4烷基、苯基、-C1-4烷氧基、CN、C3-6环烷基、5至6元杂环基或-NR1cR1d，其中所述-C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基或5至6元杂环基中的每一个均任选地经-C1-4烷基、卤素或氧代基中的至少一个取代；并且R1c和R1d各自独立地为氢或-C1-4烷基。
在一些实施方案中，5至6元杂芳基选自
方面8.根据方面7所述的化合物，其中
R3选自甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH(OH)CH3、-C(OH)(CH3)2、-SO2NHCH3、-SO2NH2、-SO2NHC2H5、-CH(OH)CF3、-C(OH)(CF3)2、-C(OH)(CH3)2、Si(CH3)2OH、-Si(C2H5)2OH、-CH2NHCH3、/>
在一些实施方案中，R3选自甲基、CH(OH)CH3、-SO2NHCH3、-SO2NH2、-SO2NHC2H5、-CH(OH)CF3、-C(OH)(CF3)2、-C(OH)(CH3)2、
方面9：根据方面1至8中任一项所述的化合物，其中
R4选自C3-6环烷基或-C1-4烷基，其任选地经4至6元单环杂环基取代。
在一些实施方案中，R4为氘化C1-4烷基。
在一些实施方案中，R4为CD3或-CD2CD3。
方面11：根据方面1至10中任一项所述的化合物，其中
R51、R52、R61和R62为氢。
方面12：根据方面1至11中任一项所述的化合物，其中
R51和R61连同它们所连接的原子一起形成8元桥接杂环基，其中所述桥含有两个碳原子(即，-CH2-CH2-)；并且R52和R62为氢。
方面13：根据方面1至12中任一项所述的化合物，其中
R71、R72、R81、R82和R9为氢。
方面14：根据方面1至13中任一项所述的化合物，其为式(II)，
其中R1、R2、R3和R4如本文中方面1-13中所定义。
在一些实施方案中，R1为包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员的3至7元杂环基。
在一些实施方案中，R1为选自以下的3元、4元、5元、6元或7元杂环基：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2,5-哌嗪基、吡喃基、吗啉基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、环氧乙烷基、氮丙啶-1-基、氮丙啶-2-基、氮杂环辛烷-1-基、氮杂环辛烷-2-基、氮杂环辛烷-3-基、氮杂环辛烷-4-基、氮杂环辛烷-5-基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、1,4-氧杂硫杂环己烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧杂硫杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫杂氮杂环庚烷基和1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环己烷基、1,4-氮杂硫杂环己烷基、氧杂氮杂环庚三烯基、二氮杂环庚三烯基、硫杂氮杂环庚三烯基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二硫杂环己烷基、二硫戊环基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、噁唑烷基或噁唑烷-4-基；
其中3元、4元、5元、6元或7元杂环基任选地经至少一个(优选1、2、3或4个)选自卤素、羟基、氧代基、-NH(C1-4烷基)或-C1-4烷基的取代基取代。
优选地，3至7元杂环基为5元、6元或7元N连接的杂环基，其包含0、1或2个选自氮、氧或任选地氧化的硫的另外的杂原子作为一个或多个环成员。
在一些实施方案中，R1选自氢、甲基、叔丁基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基、己基、氯、氟、甲氧基、-CHF2、-NHCH3、-N(C2H5)2、-OCH(CH3)2、-S(O)2-NHCH3、-Si(CH3)2OH、-Si(C2H5)2OH、-CH(CH3)2OH、-CH2OCH3、
在一些实施方案中，R2选自氢、羟基、甲基、卤素、-CONHCH3、-CONHOCH3、/> />
-SO2NHCH3、-CH2NHCONHCH3、-CH2NHCSNHCH3、-CH2NHCOCH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCONHC2H5、-C2H4NHSO2CH3、-CH2SO2NHCH3、-CH2NHCH2CF3、-CH2NHCONHCH2CF3、-CH2NHCONHC(CH3)3、-CH2NHCOCN(CH3)2、/>
在一些实施方案中，R3选自氢、-C1-4烷基、C3-6环烷基、包含1至3个选自氮、氧、硅或硫的杂原子的4至6元杂环基，其中所述4至6元杂环基任选地经1、2、3或4个选自-C1-4烷基、卤素、氧代基或羟基的取代基取代。
在一些实施方案中，R3选自甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH(OH)CH3、-C(OH)(CH3)2、-SO2NHCH3、-SO2NH2、-SO2NHC2H5、-CH(OH)CF3、-C(OH)(CF3)2、-C(OH)(CH3)2、Si(CH3)2OH、-Si(C2H5)2OH、-CH2NHCH3、/>
在一些实施方案中，R4选自C3-6环烷基或-C1-4烷基，其任选地经4至6元单环杂环基取代。
方面15：一种化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，所述化合物选自
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在第二方面，本文公开了药物组合物，所述药物组合物包含本文所公开的化合物、或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在第三方面，本文公开了抑制HPK1活性的方法，所述方法包括向个体施用本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，包括式(I)化合物或本文所例示的特定化合物。
在第四方面，本文公开了治疗患者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐作为HPK1激酶抑制剂，其中本文所公开的化合物包括式(I)化合物或本文所例示的特定化合物。在一些实施方案中，所述疾病或病症与HPK1相互作用的抑制相关。优选地，所述疾病或病症为癌症。
具体实施方式
以下术语在整个说明书中具有所指示的含义：
除非本文件中其它地方有明确定义，否则本文所用的所有其它技术和科学术语都具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义。
以下术语在整个说明书中具有所指示的含义：
如本文(包括所附权利要求)所用，除非上下文另有明确说明，否则诸如“一(a、an)”和“所述”的词的单数形式包括它们相应的复数指代物。
除非上下文另有明确规定，否则术语“或”用于意指术语“和/或”，并且可与术语“和/或”互换使用。
术语“烷基”是指选自包含1至18个(诸如1至12个，进一步诸如1至10个，更进一步诸如1至8个、或1至6个、或1至4个)碳原子的直链和支链饱和烃基的烃基。包含1至6个碳原子的烷基(即，C1-6烷基)的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
术语“丙基”是指1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)。
术语“丁基”是指1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)。
术语“戊基”是指1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基。
术语“己基”是指1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
术语“卤代烷基”是指一个或多个氢被一个或多个诸如氟、氯、溴和碘的卤素原子置换的烷基。卤代烷基的实例包括卤代C1-8烷基、卤代C1-6烷基或卤代C1-4烷基，但不限于-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CHCl2、-CF3等。
术语“烯基”是指选自包含至少一个C＝C双键和2至18个(诸如2至8个，进一步诸如2至6个)碳原子的直链和支链烃基的烃基。烯基(例如，C2-6烯基)的实例包括但不限于乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和已-1,3-二烯基。
术语“炔基”是指选自包含至少一个C≡C三键和2至18个(诸如2至8个，进一步诸如2至6个)碳原子的直链和支链烃基的烃基。炔基(例如，C2-6炔基)的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
术语“环烷基”是指选自饱和环状烃基的烃基，其包括单环和多环(例如，二环和三环)基团。
例如，环烷基可包含3至12个(诸如3至10个，进一步诸如3至8个，进一步诸如3至6个、3至5个或3至4个)碳原子。甚至进一步例如，环烷基可选自包含3至12个(诸如3至10个，进一步诸如3至8个、3至6个)碳原子的单环基团。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。特别地说，饱和单环环烷基(例如，C3-8环烷基)的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在优选实施方案中，环烷基为包含3至6个碳原子的单环(缩写为C3-6环烷基)，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。二环环烷基的实例包括具有7至12个环原子的那些，其排列为选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环系的稠合二环，或排列为选自二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷的桥接二环。二环环烷基的另外实例包括排列为选自[5,6]和[6,6]环系的二环的那些。
术语“稠合环烷基”是指如本文所定义的二环环烷基，其为饱和的并且通过两个或更多个共享两个相邻原子的环形成。
术语“桥接环烷基”是指含有碳原子并且通过两个环形成的环状结构，所述两个环共享两个彼此不相邻的原子。术语“7至10元桥接环烷基”是指含有7至12个碳原子并且通过两个环形成的环状结构，所述两个环共享两个彼此不相邻的原子。
术语“环烯基”是指3至10个碳原子的非芳族环烷基，其具有单个环或多个环并且具有至少一个双键且优选1至2个双键。在一个实施方案中，环烯基为环戊烯基或环己烯基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基，优选环己烯基。
术语“稠合环烯基”是指如本文所定义的二环环烷基，其含有至少一个双键并且通过两个或更多个共享两个相邻原子的环形成。
术语“环炔基”是指5至10个碳原子的非芳族环烷基，其具有单个环或多个环并且具有至少一个三键。
术语“稠合环炔基”是指如本文所定义的二环环烷基，其含有至少一个三键并且通过两个或更多个共享两个相邻原子的环形成。
稠合环烷基、稠合环烯基或稠合环炔基的实例包括但不限于二环[1.1.0]丁基、二环[2.1.0]戊基、二环[3.1.0]己基、二环[4.1.0]庚基、二环[3.3.0]辛基、二环[4.2.0]辛基、萘烷，以及苯并3至8元环烷基、苯并C4-6环烯基、2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。优选的实施方案为8至9元稠合环，在以上实例内，其是指含有8至9个环原子的环状结构。
单独或与其它术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下的基团：
a)5元和6元碳环芳族环，例如，苯基；
b)二环环系，诸如7至12元二环环系，其中至少一个环为碳环和芳族，例如，萘基和茚满基；以及
c)三环环系，诸如10至15元三环环系，其中至少一个环为碳环和芳族，例如，芴基。
术语“芳族烃环”和“芳基”在本文的公开内容中可互换使用。在一些实施方案中，单环或二环芳族烃环具有5至10个成环碳原子(即，C5-10芳基)。单环或二环芳族烃环的实例包括但不限于苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些实施方案中，芳族烃环为萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯基环。在一些实施方案中，芳族烃环为苯基环。
具体地说，术语“二环稠合芳基”是指如本文所定义的二环芳基环。典型的二环稠合芳基为萘。
术语“杂芳基”是指选自以下的基团：
a)5元、6元或7元芳族单环，其包含至少一个选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的杂原子，例如，1至4个(或在一些实施方案中，1至3个，在一些实施方案中，1至2个)杂原子，其余环原子为碳；
b)7至12元二环，其包含至少一个选自N、O和S的杂原子，例如1至4个(或在一些实施方案中，1至3个，或在其它实施方案中，1或2个)杂原子，其余环原子为碳，并且其中至少一个环为芳族并且至少一个杂原子存在于芳族环中；以及
c)11至14元三环，其包含至少一个选自N、O和S的杂原子，例如1至4个(或在一些实施方案中，1至3个，或在其它实施方案中，1或2个)杂原子，其余环原子为碳，并且其中至少一个环为芳族并且至少一个杂原子存在于芳族环中。
当杂芳基中S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施方案中，杂芳基中S和O原子的总数不超过2。在一些实施方案中，芳族杂环中S和O原子的总数不超过1。当杂芳基含有超过一个杂原子环成员时，杂原子可以是相同或不同的。杂芳基的一个或多个环中的氮原子可经氧化以形成N-氧化物。
具体地说，术语“二环稠合杂芳基”是指如本文所定义的7至12元、优选7至10元、更优选9元或10元稠合二环杂芳基环。通常，二环稠合杂芳基为5元/5元、5元/6元、6元/6元或6元/7元二环。所述基团可通过任一环连接到分子的其余部分。
二环稠合杂芳基的代表性实例包括但不限于以下基团：苯并异噁唑基、苯并二唑基、苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并呋咱基、苯并呋喃基(benzofuryl)、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、呋喃并吡咯基、咪唑并吡啶基(imidazopyridinyl)、咪唑并吡啶基(imidazopyridyl)、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基(isoquinolinyl或isoquinolyl)、萘啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪并哒嗪基、吡唑并吡啶基(pyrazolopyridinyl)、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基(pyrazolopyridyl)、吡唑并三嗪基、哒嗪并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基(quinolinyl或quinolyl)、喹噁啉基、噻唑并吡啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并噻吩基或三唑并吡啶基。
术语“苯并稠合杂芳基”为二环稠合杂芳基，其中如本文所定义的5至7元(优选5元或6元)单环杂芳基环与苯环稠合。
术语“芳族杂环”和“杂芳基”在本文的公开内容中可互换使用。在一些实施方案中，单环或二环芳族杂环具有5、6、7、8、9或10个成环成员，其具有1、2、3或4个独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的杂原子环成员，且其余环成员为碳。在一些实施方案中，单环或二环芳族杂环为包含1或2个独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的杂原子环成员的单环或二环。在一些实施方案中，单环或二环芳族杂环为5至6元杂芳基环，其为单环并且具有1或2个独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的杂原子环成员。在一些实施方案中，单环或二环芳族杂环为8至10元杂芳基环，其为二环并且具有1或2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。
杂芳基或单环或二环芳族杂环的实例包括但不限于(如从指派为优先权1的连键位置所编号)吡啶基(诸如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(诸如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(诸如噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基(furyl或furanyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、噁二唑基(诸如1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基(诸如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基或1,3,4-三唑基)、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(诸如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(诸如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(诸如苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基(诸如呋咱-2-基、呋咱-3-基)、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(诸如苯并[d]噻唑-6-基)和吲唑基(诸如1H-吲唑-5-基)。
“杂环基”、“杂环”或“杂环状”是可互换的，并且是指非芳族杂环基，其包含一个或多个选自氮、氧、硅或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，其余环成员为碳，包括单环、稠合环，即含有单环杂环基和稠合杂环基、桥接杂环基或螺杂环基。
本文所用的术语“任选地氧化的硫”是指S、SO或SO2。
术语“单环杂环基”是指至少一个环成员(例如，1-3个杂原子，1或2个杂原子)是选自氮、氧、硅或任选地氧化的硫的杂原子的单环基团。杂环可以是饱和或部分饱和的(即，未形成完全共轭的π电子系统)。
示例性的单环4至9元杂环基包括但不限于吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2,5-哌嗪基、吡喃基、吗啉基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、环氧乙烷基、氮丙啶-1-基、氮丙啶-2-基、氮杂环辛烷-1-基、氮杂环辛烷-2-基、氮杂环辛烷-3-基、氮杂环辛烷-4-基、氮杂环辛烷-5-基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、1,4-氧杂硫杂环己烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧杂硫杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫杂氮杂环庚烷基和1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环己烷基、1,4-氮杂硫杂环己烷基、氧杂氮杂环庚三烯基、二氮杂环庚三烯基、硫杂氮杂环庚三烯基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二硫杂环己烷基、二硫戊环基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、噁唑烷基或噁唑烷-4-基。
术语“稠合杂环基”是指5至20元多环杂环基，其中系统中的每个环与另一环共享一对相邻的原子(碳和碳原子、或碳和氮原子)，所述5至20元多环杂环基包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，其余环成员为碳。稠合杂环基的一个或多个环可含有一个或多个双键，但稠合杂环基不具有完全共轭的π电子系统。优选地，稠合杂环基为6至14元，且更优选7至12元或7至10元。根据成员环的数目，将稠合杂环基划分为二环、三环、四环或多环稠合杂环基。所述基团可通过任一环连接到分子的其余部分。
具体地说，术语“二环稠合杂环基”是指如本文所定义的7至12元、优选7至10元、更优选9元或10元稠合杂环基，其包含两个稠合环并且包含1至4个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员。通常，二环稠合杂环基为5元/5元、5元/6元、6元/6元或6元/7元二环稠合杂环基。(二环)稠合杂环的代表性实例包括但不限于以下基团：八氢环戊并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢异吲哚基、异吲哚啉基、八氢-苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并吡喃基、二氢噻唑并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基(tetrahydroisoquinolyl或tetrahydroisoquinolinyl)、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基(benzodioxonyl)、色满基、色烯基、八氢色烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基(dihydrobenzodioxynyl)、二氢苯并噁嗪基(dihydrobenzoxezinyl)、二氢苯并二氧杂环庚三烯基(dihydrobenzodioxepinyl)、二氢噻吩并二氧杂环己烯基(dihydrothienodioxynyl)、二氢苯并氧杂氮杂环庚三烯基、四氢苯并氧杂氮杂环庚三烯基、二氢苯并氮杂环庚三烯基、四氢苯并氮杂环庚三烯基、异色满基、色满基或四氢吡唑并嘧啶基(例如，4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)。
术语“苯并稠合杂环基”为二环稠合杂环基，其中如本文所定义的单环4至9元杂环基(优选5元或6元)与苯环稠合。
术语“桥接杂环基”是指5至14元多环杂环烷基，其中系统中的每两个环共享两个不相连的原子，所述5至14元多环杂环烷基包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，其余环成员为碳。具体地说，包含两个桥头的桥含有1-6个选自碳、氧、氮和硫的原子，没有两个杂原子(氧、氮和硫)彼此连接。桥接杂环基的一个或多个环可含有一个或多个双键，但这些环都不具有完全共轭的π电子系统。优选地，桥接杂环基为6至14元或7至12元，且更优选7至10元。根据成员环的数目，将桥接杂环基划分为二环、三环、四环或多环桥接杂环基，且优选地是指二环、三环或四环桥接杂环基，且更优选二环或三环桥接杂环基。桥接杂环基的代表性实例包括但不限于以下基团：2-氮杂二环[2.2.1]庚基、氮杂二环[3.1.0]己基、2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氮杂二环[3.3.2]癸基。
“螺杂环基”是指具有通过一个共用碳原子(称为螺原子)连接的环的5至20元多环杂环基，其中所述环具有一个或多个选自由N、O、S、SO或SO2杂原子组成的组的杂原子作为环原子，其余环原子为C。优选地，螺杂环基为6至14元，且更优选7至10元。根据共用螺原子的数目，将螺杂环基划分为单螺杂环基、二螺杂环基或多螺杂环基，且优选地是指单螺杂环基或二螺杂环基，且更优选4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的代表性实例包括但不限于以下基团：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基、5-氧杂-螺[2.4]庚基和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基。
本文所公开的“N连接的杂环基”是指通过来自杂环基环的氮原子的键连接至分子的另一部分的杂环基。“包含0、1或2个选自氮、氧或任选地氧化的硫的另外的杂原子作为一个或多个环成员的N连接的杂环基”是指如下杂环基：其通过来自杂环基环的氮原子的键连接至分子的另一部分，并且其除了连接至分子的另一部分的氮原子之外，还包含0、1或2个另外的杂原子。
本文所公开的“C连接的杂环基”是指通过来自杂环基环的碳原子的键连接至分子的另一部分的杂环基。本文所公开的“Si连接的杂环基”是指通过来自杂环基环的硅原子的键连接至分子的另一部分的杂环基。
本文所公开的术语“至少一个取代基”包括例如1至4个(诸如1至3个，进一步诸如1或2个)取代基，条件是符合原子价理论。例如，本文所公开的“至少一个取代基Rd”包括1至4个(诸如1至3个，进一步诸如1或2个)选自如本文所公开的Rd列表的取代基。
本文所公开的化合物可含有不对称中心，因此可作为对映异构体存在。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可叠加的镜像。在本文所公开的化合物具有两个或更多个不对称中心的情况下，它们可另外作为非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。旨在包括呈基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物以及非对映异构体的混合物形式的所有这类可能的立体异构体。旨在包括本文所公开的化合物和/或其药学上可接受的盐的所有立体异构体。除非另有明确提及，否则提到的一种异构体适用于可能的异构体中的任一种。无论何时未指明异构体组成，包括所有可能的异构体。
本文所公开的化合物还包括氘化化合物。术语“氘化化合物”是指一个或多个碳结合的氢被一个或多个氘置换的化合物。类似地，术语“氘化”在本文中用于修饰化学结构或有机基团(group或radical)，其中一个或多个碳结合的氢被一个或多个氘置换，例如，“氘化烷基”、“氘化环烷基”、“氘化杂环烷基”、“氘化芳基”、“氘化吗啉基”等。例如，上文所定义的术语“氘化烷基”是指如本文所定义的烷基，其中至少一个结合至碳的氢原子被氘置换。在氘化烷基中，至少一个碳原子结合至氘；并且碳原子可能结合至超过一个氘；也可能烷基中超过一个碳原子结合至氘。
如本文所用的术语“基本上纯”意指目标立体异构体含有以重量计不超过35％(诸如不超过30％，进一步诸如不超过25％，甚至进一步诸如不超过20％)的任一种或多种其它立体异构体。在一些实施方案中，术语“基本上纯”意指目标立体异构体含有以重量计不超过10％(例如，不超过5％，诸如不超过1％)的任一种或多种其它立体异构体。
除非另有说明，否则当本文所公开的化合物含有烯属双键时，此类双键意在包括E和Z几何异构体两者。
当本文所公开的化合物含有二取代的环状环系时，在此类环系上发现的取代基可采用顺式和反式形式。顺式形式意指两个取代基都见于碳上2个取代基位置的上侧，而反式将意指它们位于相反侧。例如，二取代的环状环系可以是环己基环或环丁基环。
将反应产物彼此分离和/或与起始材料分离可能是有利的。通过本领域常用的技术将每个步骤或一系列步骤的期望产物分离和/或纯化(下文中分离)至期望的均匀性程度。通常此类分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱。色谱可涉及任何数目的方法，包括例如：反相和正相色谱；尺寸排阻色谱；离子交换色谱；高压、中压和低压液相色谱方法和装置；小规模分析型色谱；模拟移动床(“SMB”)色谱和制备型薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱技术。本领域技术人员将应用最有可能实现期望分离的技术。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心但彼此不是镜像的化合物的立体异构体。非对映异构体混合物可基于其物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法，诸如通过色谱和/或分级结晶来分离成其单个非对映异构体。可通过与适当的旋光活性化合物(例如，手性助剂，诸如手性醇或莫舍氏酰氯(Mosher’s acid chloride))反应将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将单个非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯对映异构体，而分离对映异构体。还可通过使用手性HPLC柱分离对映异构体。
单一立体异构体(例如，基本上纯的对映异构体)可通过使用一种方法(诸如使用旋光活性拆分剂形成非对映异构体)拆分外消旋混合物来获得(Eliel,E.和Wilen,S.有机化合物的立体化学(Stereochemistry of Organic Compounds).New York:John Wiley&Sons,Inc.,1994；Lochmuller,C.H.等人“对映体的色谱分离：选择性综述(Chromatographic resolution of enantiomers:Selective review).”J.Chromatogr.,113(3)(1975):第283-302页)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可通过任何适合的方法分离和离析，所述方法包括：(1)用手性化合物形成离子型非对映异构体盐并通过分级结晶或其它方法加以分离，(2)用手性衍生化试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体并转化为纯立体异构体，以及(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：Wainer,Irving W.编辑，药物立体化学：分析方法与药理学(DrugStereochemistry:Analytical Methods and Pharmacology).New York:Marcel Dekker,Inc.,1993。
非对映异构体或对映异构体的构型可通过包括但不限于以下的技术来归属：化合物或其衍生物(例如莫舍酯)的1D-或2D-NMR谱；旋光色散；圆二色性光谱；X射线衍射术；计算机计算(in silico calculation)(例如QM或MMGBSA)。
“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐可在本文所公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱官能团与适合的有机酸反应或通过使酸性基团与适合的碱反应来单独制备。
另外，如果本文所公开的化合物是作为酸加成盐获得，则可通过使酸式盐的溶液碱化来获得游离碱。相反，如果产物为游离碱，则可根据由碱化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将游离碱溶解于适合的有机溶剂中并用酸处理该溶液，来制备加成盐，诸如药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将认识到可在没有过度实验的情况下用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。
如本文所定义，“其药学上可接受的盐”包括至少一种式(I)化合物的盐和式(I)化合物的立体异构体的盐，诸如对映异构体的盐和/或非对映异构体的盐。
当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，本文的术语“施用(administration)”、“施用(administering)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”意指外源性药物、治疗剂、诊断剂或组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。细胞的处理涵盖试剂与细胞的接触，以及试剂与流体的接触，其中该流体与该细胞接触。术语“施用”和“治疗”还意指例如通过试剂、诊断、结合化合物或通过另一细胞对细胞的体外和离体处理。本文中的术语“受试者”包括任何生物体，优选动物，更优选哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、狗、猫和兔)，且最优选人。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指活性成分(诸如化合物)当施用于受试者以治疗疾病、或疾病或病症的至少一种临床症状时，足以影响针对该疾病、病症或症状的治疗的量。“治疗有效量”可随化合物，疾病，病症，和/或疾病或病症的症状，疾病、病症和/或疾病或病症的症状的严重性，待治疗受试者的年龄和/或待治疗受试者的体重而变化。在任何给定情况下，适当量对于本领域技术人员来说可以是显而易见的，或者可通过常规实验来确定。在一些实施方案中，“治疗有效量”是本文所公开的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体和/或其至少一种药学上可接受的盐如本文所定义有效“治疗”受试者的疾病或病症的量。在组合疗法的情况下，“治疗有效量”是指用于有效治疗疾病、病症或疾患的组合对象的总量。
包含本文所公开的化合物的药物组合物可经由口服、吸入、直肠、胃肠外或局部施用而施用于有需要的受试者。对于口服施用，药物组合物可以是常规的固体制剂，诸如片剂、粉末、颗粒、胶囊等，液体制剂，诸如水或油悬浮液，或其它液体制剂，诸如糖浆、溶液、悬浮液等；对于胃肠外施用，药物组合物可以是溶液、水溶液、油悬浮液浓缩物、冻干粉末等。优选地，药物组合物的制剂选自片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、鼻喷雾剂或注射剂，更优选片剂或胶囊。药物组合物可以是具有精确剂量的单一单位施用。另外，药物组合物可进一步包含另外的活性成分。
可通过制药领域内的常规方法来制备本文所公开的药物组合物的所有制剂。例如，可将活性成分与一种或多种赋形剂混合，然后制成期望的制剂。“药学上可接受的赋形剂”是指适于期望药物制剂的常规药物载体，例如：稀释剂；媒介物，诸如水、各种有机溶剂等；填充剂，诸如淀粉、蔗糖等；粘合剂，诸如纤维素衍生物、海藻酸盐、明胶和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)；润湿剂，诸如甘油；崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂，诸如季铵化合物；表面活性剂，诸如十六烷醇；吸收载体，诸如高岭土和皂粘土；润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇等。另外，药物组合物进一步包含其它药学上可接受的赋形剂，诸如分散剂(decentralized agent)、稳定剂、稠化剂、络合剂、缓冲剂、渗透增强剂、聚合物、芳香剂、甜味剂和染料。
术语“疾病”是指任何疾病、不适、病痛、症状或适应症，并且可与术语“病症”或“疾患”互换。
在整个说明书和所附权利要求中，除非上下文另有要求，否则术语“包含(comprise)”以及诸如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”的变化形式旨在指定此后的特征的存在，但不排除一个或多个其它特征的存在或增加。当在本文中使用时，术语“包含”可经术语“含有”、“包括”或有时“具有”取代。
在整个说明书和所附权利要求中，术语“Cn-m”指示包括端点的范围，其中n和m为整数并且指示碳的数目。实例包括C1-8、C1-6等。
除非本文件中其它地方有明确定义，否则本文所用的所有其它技术和科学术语都具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义。
一般合成
本文所公开的化合物(包括其盐)可使用已知的有机合成技术制备，并且可根据多种可能的合成路径中的任一种合成。
用于制备本文所公开的化合物的反应可在有机合成领域的技术人员容易选择的适合溶剂中进行。在进行反应的温度下，例如在可在溶剂的沸腾温度范围内的温度下，适合的溶剂可基本上不与起始材料、中间体或产物反应。可在一种溶剂或溶剂混合物中进行给定反应。
适当的保护基团的选择可由本领域技术人员容易地确定。
可根据本领域已知的任何适合的方法(诸如NMR、UV、HPLC、LC-MS和TLC)监测反应。可通过各种方法(包括HPLC和正相硅胶色谱)纯化化合物。
将手性分析型HPLC用于不同手性实施例的保留时间分析，根据所用的柱、流动相、溶剂比将条件划分为如下文的方法。
方案I
例如，式(I)化合物可如方案I中所示形成。可将化合物(i)去质子化并与2-氨基-3,5-二卤代吡嗪(ii)反应，得到化合物(iii)；可使用过渡金属催化反应使化合物(iii)与化合物(iv)偶联，得到化合物(v)[即，式(I)]。
方案II
例如，式(I)化合物可如方案II中所示形成。可使化合物(i)与2-氨基-3,5-二卤代吡嗪(ii)偶联，得到化合物(iii)，然后使其与去质子化化合物(iv)反应，得到化合物(v)[即，式(I)]。
方案III
例如，式(I)化合物可如方案III中所示形成。可将化合物(i)去质子化并与2-氨基-3,5-二卤代吡嗪(ii)反应，得到化合物(iii)；可将化合物(ⅲ)硼化，得到化合物(ⅳ)；可使用过渡金属催化反应使化合物(ⅳ)与化合物(v)偶联，得到化合物(vi)[即，式(I)]。
缩写
Et 乙基
Ac 乙酰基
THF 四氢呋喃
Boc 叔丁氧基羰基
LC-MS 液相色谱质谱仪
DMF N,N-二甲基甲酰胺
PE 石油醚
DCM 二氯甲烷
BPD 双(频哪醇基)二硼
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
Me 甲基
DMSO 二甲亚砜
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
HATU 2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
NMR 核磁共振
HPLC 高效液相色谱
Pr 丙基
Ms 甲磺酰基
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
Ph 苯基
DMAC 二甲基乙酰胺
TMS 三甲基甲硅烷基
Bu 丁基
NCS N-氯琥珀酰亚胺
XPhos 二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦
dba 二亚苄基丙酮
JohnPhos (2-联苯基)二-叔丁基膦
TEMPO 2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基(2,2,6,6-tetramethylpiperidinooxy)
TLC 薄层色谱
TFA 三氟乙酸
XantPhos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
tR 保留时间
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TBAF 四正丁基氟化铵
DCE 二氯乙烷
NBS N-溴琥珀酰亚胺
Ts 对甲苯磺酰基
MTBE 甲基叔丁基醚
实施例A1
4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2,6-二甲基苯甲酰胺
步骤1：4-(4-羟基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(23.5g,62.3mmol)和NaOH(4.98g,124.5mmol)于THF(400mL)和水(80mL)中的混合物中逐滴添加30％H2O2(14.2g,124.5mmol)，然后将混合物升温至室温并搅拌1h。添加饱和Na2S2O3(50mL)并将混合物用EtOAc(300mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(14.5g,87％)。LCMS(M+H)+＝268。
步骤2：4-(4-((3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(4-羟基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(14.5g,54.2mmol)、Cs2CO3(35.2g,108.4mmol)和3,5-二溴吡嗪-2-胺(13.7g,54.2mmol)于DMF(250mL)中的混合物在90℃下搅拌2h，然后冷却至室温。添加水(600mL)并用EtOAc(500mL×2)萃取混合物。将合并的有机层相继用水(300mL×3)、盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化，得到标题化合物(18.5g,78％)。LCMS(M+H)+＝439,441。
步骤3：5-溴-3-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺盐酸盐
向4-(4-((3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(18.5g,42.1mmol)于二噁烷(100mL)中的溶液中添加于二噁烷中的HCl(42.1mL,4M,168.4mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。通过过滤收集沉淀物，得到标题化合物(15.8g,100％)。LCMS(M+H)+＝339,341。
步骤4：5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺
在室温下向5-溴-3-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺盐酸盐(13g,34.6mmol)于MeOH(200mL)中的溶液中添加37％ HCHO溶液(11mL,138.5mmol)和NaBH(OAc)3(14.6g,69.2mmol)并且将混合物搅拌16h。将混合物在真空中浓缩，用饱和NaHCO3溶液(200mL)稀释并用DCM(400mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(12.0g,89％)。LCMS(M+H)+＝353,355。
步骤5：4-溴-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2,6-二甲基苯甲酰胺
将4-溴-2,6-二甲基苯甲酸(4.2g,18.3mmol)于SOCl2(30mL)中的溶液在回流下搅拌1h，然后冷却至室温。将溶剂在减压下浓缩。将残余物溶解于无水DCM(50mL)中，然后在0℃下逐滴添加N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(2.42g,27.5mmol)和三乙胺(2.8g,27.5mmol)。将混合物在室温下搅拌3h，然后用饱和NaHCO3溶液(50mL)淬灭并用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(5.4g,98％)。LCMS(M+H)+＝299,301。
步骤6：N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
在氮气下将4-溴-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2,6-二甲基苯甲酰胺(5.4g,18mmol)、BPD(6.0g,23mmol)、Pd(dppf)Cl2(659mg,0.9mmol)和AcOK(3.53g,36mmol)于二噁烷(70mL)中的混合物加热至回流，保持过夜。将溶液冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释并用盐水(30mL)洗涤。用EtOAc(100mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗制物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝30/1至20/1)纯化，得到标题化合物(4.5g,72％)。LC-MS(M+H)+＝347.1。
步骤7：4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2,6-二甲基苯甲酰胺
在氮气氛下向5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺(1.6g,4.5mmol)和N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(1.87g,5.4mmol)于二噁烷(50mL)和水(10mL)中的溶液中添加K2CO3(1.24g,9.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.2g,0.27mmol)。将混合物在90℃下搅拌15h，然后冷却至室温。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝40/1至20/1)纯化，得到实施例A1(1.05g,47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.2-8.14(m,1H),8.11(s,1H),7.58(s,1H),7.49(s,2H),6.72(s,2H),4.18-4.06(m,1H),3.25-3.32(m,2H),2.90-2.80(m,2H),2.42-2.34(m,2H),2.23(s,6H),2.20(s,3H),2.18(s,6H),2.12-1.93(m,6H)。LCMS(M+H)+＝493.5。
实施例A2
3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N,5-二甲基苯磺酰胺
步骤1：3-溴-5-甲基苯磺酰氯
在0℃下将SOCl2(35.2g,295.6mmol)逐滴添加至水(200mL)中并且在室温下搅拌过夜。将溶液冷却至0℃，然后添加CuCl(5.32g,53.8mmol)，接着将混合物在室温下搅拌30min，得到混合物A。在分开的器皿中，将3-溴-5-甲基苯胺(10.0g,53.8mmol)溶解于浓HCl(150mL)中，然后在0℃下逐滴添加NaNO2(5.2g,75.3mmol)于水(10mL)中的溶液并将混合物在室温下搅拌30min，得到混合物B。在0℃下将混合物B逐滴添加至混合物A中并将最终混合物在室温下搅拌3h。用DCM(100mL×3)萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(11.9g,82％)。
步骤2：3-溴-N,5-二甲基苯磺酰胺
在室温下向3-溴-5-甲基苯磺酰氯(500mg,1.86mmol)于吡啶(5mL)中的溶液中添加于THF中的MeNH2(2.09mL,2M,4.18mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后用水(10mL)淬灭。用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(238mg,49％)。LC-MS(M+H)+＝266.0。
步骤3：N,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由3-溴-N,5-二甲基苯磺酰胺和BPD制备标题化合物(101mg,42％)。LC-MS(M+H)+＝312.1。
步骤4：3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N,5-二甲基苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由N,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺和5-溴-3-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氧基)吡嗪-2-胺制备实施例A2(16mg,4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),8.12(s,1H),8.02(s,1H),7.93(s,1H),7.59(s,1H),7.49(s,1H),7.45-7.37(m,1H),6.89(s,2H),4.17-4.05(m,1H),2.90-2.82(m,2H),2.45-2.40(m,6H),2.21(s,3H),2.10-1.90(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝458.2。
实施例A3
4-(5-氨基-6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氧基)吡嗪-2-基)-N,2,6-三甲基苯甲酰胺
步骤1：4-溴-N,2,6-三甲基苯甲酰胺
在室温下将4-溴-2,6-二甲基苯甲酸(5.0g,20.7mmol)、DIPEA(11.4mL,88.3mmol)、HATU(9.13g,22.8mmol)和甲胺盐酸盐(2.95g,41.5mmol)于DMF(20mL)中的溶液搅拌1h，然后在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝2/3)纯化，得到标题化合物(4.5g,85％)。LC-MS(M+1)+＝242.1。
步骤2：N,2,6-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由4-溴-N,2,6-三甲基苯甲酰胺和BPD制备标题化合物(206mg,45％)。LC-MS(M+H)+＝290.2。
步骤3：4-(5-氨基-6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氧基)吡嗪-2-基)-N,2,6-三甲基苯甲酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氧基)吡嗪-2-胺和N,2,6-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺制备实施例A3(18mg,32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.15-8.07(m,2H),7.57(s,1H),7.48(s,2H),6.70(s,1H),4.19-4.03(m,1H),2.88-2.79(m,2H),2.74(d,J＝4.5Hz,3H),2.23-2.16(m,9H),2.12-1.86(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝436.3。
实施例A4
4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苯甲酸
在氮气下向5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺(5.3g,15mmol)和2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(5.0g,18mmol)于二噁烷(100mL)和水(30mL)中的溶液中添加K2CO3(4.14g,30mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.73g,0.9mmol)。在90℃下搅拌15h后，将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(50mL)洗涤。用HCl(4M)将水相酸化至pH＝2～3。通过过滤收集沉淀物，得到标题化合物(3.2g,50.7％)。LCMS(M+H)+＝423.1。
步骤2：4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺
在室温下向4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苯甲酸(60mg,0.14mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液中添加DIPEA(57mg,0.42mmol)和HATU(84mg,0.21mmol)以及1-(2-氨基乙基)吡咯烷(20mg,0.17mmol)。在2h后，用DCM(4mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(8mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将粗制产物通过制备型HPLC纯化，得到实施例A4(17mg,23％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.12(s,1H),8.07(s,1H),7.70(s,1H),7.56-7.51(m,2H),4.28-4.18(m,1H),3.60-3.52(m,2H),3.09-3.00(m,2H),2.79-2.72(m,2H),2.70-2.62(m,4H),2.41-2.35(m,9H),2.34-2.08(m,4H),1.91-1.82(m,4H)。LC-MS(M+H)+＝519.4。
实施例A5
4-(5-氨基-6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
以类似于实施例A4步骤2中的方式，由4-(5-氨基-6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苯甲酸和2-(哌啶-1-基)乙胺制备实施例A5(23mg,41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.15-8.06(m,2H),7.58(s,1H),7.50(s,2H),6.72(s,2H),4.19-4.07(m,1H),3.37-3.33(m,2H),2.89-2.80(m,2H),2.44-2.33(m,6H),2.25(s,6H),2.20(s,3H),2.12-1.92(m,6H),1.54-1.44(m,4H),1.43-1.34(m,2H)。LC-MS(M+H)+＝533.4。
实施例A6
3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯磺酰胺
步骤1：3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由3-溴-5-甲基苯磺酰胺和BPD制备标题化合物(90mg,69％)。
步骤2：3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺制备实施例A6(29mg,24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.13(s,1H),8.10(s,1H),7.88(s,1H),7.59(s,1H),7.55(s,1H),7.32(s,2H),6.89(s,2H),4.19-4.07(m,1H),2.89-2.82(m,2H),2.41(s,3H),2.20(s,3H),2.10-1.90(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝444.2。
实施例A7
3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺
步骤1：3-溴-5-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺
将3-溴-5-甲氧基苯磺酰氯(7.1g,25mmol)、甲胺盐酸盐(3.35g,50mmol)和三乙胺(7.57g,75mmol)于DCM(50mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并将粗制物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝20/1至5/1)纯化，得到标题化合物(3.0g,40％)。LCMS(M+H)+＝280.1。
步骤2：3-甲氧基-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺
将3-溴-5-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺(0.53g,1.9mmol)、BPD(0.53g,2.1mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(77.7mg,0.095mmol)和AcOK(0.56g,5.7mmol)于二噁烷(15mL)中的混合物升温至回流并搅拌过夜。在冷却至室温后，将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(0.60g,94％)。LC-MS(M+H)+＝328.2。
步骤3：3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和3-甲氧基-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺制备实施例A7(16mg,20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.09(s,1H),7.81(s,1H),7.69(s,1H),7.67(s,1H),7.47-7.39(m,1H),7.18(s,1H),6.91(s,2H),4.17-4.03(m,1H),3.87(s,3H),2.89-2.82(m,2H),2.46-2.41(d,J＝4.2Hz,3H),2.21(s,3H),2.09-1.94(m,6H)。LCMS(M+H)+＝474.4。
实施例A8
5-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N,2,3-三甲基苯磺酰胺
步骤1：5-溴-2,3-二甲基苯胺
向5-溴-1,2-二甲基-3-硝基苯(2.0g,8.26mmol)和NH4Cl(2.33g,41.3mmol)于EtOH(12mL)和H2O(24mL)中的溶液中添加铁粉(2.43g,41.3mmol)。将混合物在80℃下在氮气氛下搅拌2h。将混合物冷却至室温并过滤。将滤饼用DCM(10mL×3)冲洗，然后在减压下浓缩滤液。将残余物用水(10mL)稀释，然后用DCM(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶色谱(EtOAc/PE 0:1至1:9)纯化，得到标题化合物(1.4g,85％)。LC-MS(M+H)+＝199.8。
步骤2：5-溴-2,3-二甲基苯磺酰氯
在-15℃下向5-溴-2,3-二甲基苯胺(700mg,3.16mmol)于浓HCl(4.0mL)和AcOH(8.0mL)中的溶液中逐滴添加于水(2mL)中的NaNO2(275mg,3.79mmol)，并且将混合物搅拌30min以制备重氮鎓盐。同时，将AcOH(8.0mL)用SO2(g)鼓泡15min，然后添加CuCl(99mg,0.95mmol)。使SO2保持鼓泡直至获得细悬浮液。将悬浮液冷却至5℃，然后逐份添加至上述重氮鎓溶液中。将混合物升温至室温，搅拌2h，然后冷却至0℃。将反应物用冰水(8mL)淬灭并用EtOAc(8mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(10mL×2)和水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，并且将粗制物(600mg)不进一步纯化即用于步骤3中。
步骤3：5-溴-N,2,3-三甲基苯磺酰胺
在室温下向5-溴-2,3-二甲基苯磺酰氯(600mg,1.056mmol)于吡啶(4.0mL)中的溶液中添加于THF中的甲胺(2M,0.63mL,1.26mmol)并且将混合物搅拌2h。将混合物浓缩并用水(5mL)研磨。将混合物过滤并丢弃滤液。将滤饼用DCM(5mL×2)冲洗并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(300mg，34％，经2个步骤)。LC-MS(M+H)+＝278.0。
步骤4：N,2,3-三甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺
以类似于实施例A7步骤2中的方式，由5-溴-N,2,3-三甲基苯磺酰胺和BPD制备标题化合物(227mg,68％)。LC-MS(M+H)+＝326.1。
步骤5：5-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N,2,3-三甲基苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由N,2,3-三甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺和5-溴-3-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氧基)吡嗪-2-胺制备实施例A8(7.3mg,9％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),8.13(s,1H),8.09(s,1H),7.91(s,1H),7.60(s,1H),7.48(s,1H),6.80(s,2H),4.17-4.05(m,1H),2.90-2.76(m,2H),2.49-2.41(m,6H),2.35(s,3H),2.20(s,3H),2.11-1.91(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝472.3。
实施例A9
3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯磺酰胺
步骤1：3-溴-5-甲基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯磺酰胺
以类似于实施例A2步骤2中的方式，由3-溴-5-甲基苯磺酰氯和2-(哌啶-1-基)乙-1-胺制备标题化合物(209mg,55％)。LC-MS(M+H)+＝361.1。
步骤2：3-甲基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由3-溴-5-甲基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯磺酰胺和BPD制备标题化合物(117mg,49％)。LC-MS(M+H)+＝409.2。
步骤3：3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氧基)吡嗪-2-胺和3-甲基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺制备实施例A9(22mg,17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),8.13(s,1H),8.06(s,1H),7.93(s,1H),7.60(s,1H),7.52(s,1H),7.45(s,1H),6.90(s,2H),4.17-4.07(m,1H),2.91-2.82(m,4H),2.42(s,3H),2.29-2.12(m,9H),2.12-1.92(m,6H),1.43-1.34(m,4H),1.34-1.25(m,2H)。LC-MS(M+H)+＝555.2。
实施例A10
3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N-(2-氰基乙基)-5-甲基苯磺酰胺
步骤1：3-溴-N-(2-氰基乙基)-5-甲基苯磺酰胺
将3-溴-5-甲基苯磺酰氯(0.50g,1.85mmol)、3-氨基丙腈(0.13g,1.85mmol)和三乙胺(0.37g,3.7mmol)于DCM(50mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。在减压下去除混合物并将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化，得到标题化合物(0.38g,59％)。LCMS(M+H)+＝303,305。
步骤2：N-(2-氰基乙基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺
在氮气下将3-溴-N-(2-氰基乙基)-5-甲基苯磺酰胺(0.37g,1.22mmol)、BPD(0.37g,1.46mmol)、Pd(dppf)Cl2(53.5mg,0.073mmol)和AcOK(0.24g,2.43mmol)于二噁烷(15mL)中的混合物加热至回流，保持过夜。将混合物冷却至室温并用EtOAc(20mL)稀释。将混合物用盐水(30mL)洗涤，并用EtOAc(20mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.40g,93.6％)。LC-MS(M+H)+＝351.1。
步骤3：3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N-(2-氰基乙基)-5-甲基苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和N-(2-氰基乙基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺制备实施例A10(70mg,25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),8.12(s,1H),8.08-7.99(m,2H),7.94(s,1H),7.59(s,1H),7.52(s,1H),6.89(s,2H),4.18-4.16(m,1H),3.05-2.95(m,2H),2.92-2.83(m,2H),2.67-2.60(m,2H),2.42(s,3H),2.21(s,3H),2.13-1.95(m,6H)。LCMS(M+H)+＝497.4。
实施例A11
N-(1-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)环丙基)甲磺酰胺
步骤1：1-(3-溴-5-甲基苯基)环丙-1-胺
在-70℃下向3-溴-5-甲基苄腈(9.50g,48.5mmol)和Ti(Oi-Pr)4(16.1g,56.6mmol)于Et2O(200mL)中的溶液中添加于Et2O中的乙基溴化镁(3M,35.7mL,107mmol)并且将混合物搅拌10min。将混合物在1h内升温至室温，然后添加BF3.Et2O(12.3mL,86.5mmol)。在1h后，添加HCl(30mL,1N)和Et2O(100mL)。然后添加NaOH水溶液(40mL,10％)并用醚(100mL×3)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶色谱(于DCM中的MeOH，0％至10％)纯化，得到标题化合物(5.1g,44％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.41(s,1H),7.32(s,1H),7.17(s,1H),2.28(s,2H),1.31-1.08(m,4H)。
步骤2：N-(1-(3-溴-5-甲基苯基)环丙基)甲磺酰胺
在0℃下向1-(3-溴-5-甲基苯基)环丙-1-胺(1.0g,4.2mmol)和三乙胺(1275mg,12.6mmol)于乙腈(20mL)中的搅拌溶液中添加MsCl(722mg,6.302mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在80℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝15:1)纯化，得到标题化合物(1.2g,89％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(s,1H),7.20(s,1H),7.16(s,1H),6.09(s,1H),2.59(s,3H),2.30(s,3H),1.42-1.30(m,2H),1.17-1.09(m,2H)。
步骤3：N-(1-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙基)甲磺酰胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由N-(1-(3-溴-5-甲基苯基)环丙基)甲磺酰胺和BPD制备标题化合物(450mg,46％)。LC-MS(M+NH4)+＝369.0。
步骤4：N-(1-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)环丙基)甲磺酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和N-(1-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙基)甲磺酰胺制备实施例A11(23mg,17％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,2H),8.14(s,1H),7.66(s,1H),7.57(s,1H),7.50(s,1H),7.15(s,1H),6.72(s,2H),4.19-4.07(m,1H),2.91-2.81(m,2H),2.51(s,3H),2.31(s,3H),2.18(s,3H),2.10-1.91(m,6H),1.29-1.20(m,2H),1.21-1.06(m,2H)。LC-MS(M+H)+＝498.3。
实施例A12
N-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯乙基)甲磺酰胺
步骤1：2-(3-溴-5-甲基苯基)乙胺盐酸盐
在氮气下在0℃下向2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈(378mg,1.81mmol)于MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加Boc2O(218mg,0.948mmol)、NiCl2.6H2O(118mg,0.470mmol)和NaBH4(1109mg,27.8mmol)。将混合物升温至室温并搅拌2h。将混合物在真空下浓缩。将粗制物溶解于二噁烷(10mL)中并添加于二噁烷中的HCl(10mL,40mmol,4M)。将所得混合物在室温下搅拌3h。将混合物在真空下浓缩。将残余物在乙酸乙酯(3mL)中研磨。将沉淀物通过过滤收集并用乙酸乙酯(1mL×3)冲洗，得到标题化合物(444mg,98％)。LC-MS(M+H)+＝214.0。
步骤2：N-(3-溴-5-甲基苯乙基)甲磺酰胺
以类似于实施例A11步骤2中的方式，由2-(3-溴-5-甲基苯基)乙胺盐酸盐和MsCl制备标题化合物(334mg,64％)。LC-MS(M+H)+＝292.0。
步骤3：N-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯乙基)甲磺酰胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由N-(3-溴-5-甲基苯乙基)甲磺酰胺和BPD制备化合物3(214mg,55％)。LC-MS(M+H)+＝340.2。
步骤4：N-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯乙基)甲磺酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和N-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯乙基)甲磺酰胺制备实施例A12(4.2mg,1％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.12(s,1H),7.59(s,1H),7.51(s,2H),7.14(t,J＝5.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.70(s,2H),4.19-4.07(m,1H),3.23-3.14(m,2H),2.90-2.86(m,2H),2.85(s,3H),2.75(t,J＝7.6Hz,2H),2.31(s,3H),2.21(s,3H),2.10-1.90(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝486.3。
实施例A13
3-(5-氨基-6-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N,5-二甲基苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺盐酸盐和N,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺制备实施例A13(27mg,19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),8.11(s,1H),8.02(s,1H),7.94(s,1H),7.58(s,1H),7.49(m,2H),6.90(s,2H),4.27-4.12(m,1H),3.11-3.00(m,2H),2.70-2.54(m,3H),2.43(s,6H),2.07-1.95(m,2H),1.90-1.73(m,2H)。LC-MS(M+H)+＝444.3。
实施例A14
3-(5-氨基-6-((1-((1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N,5-二甲基苯磺酰胺
步骤1：(1R,3s,5S)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.5g,7.73mmol)、(1R,3r,5S)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.1g,9.27mmol)、DIAD(2.24g,11.6mmol)和PPh3(3.0g,11.6mmol)于THF(30mL)中的溶液在室温下在氮气下搅拌过夜。去除溶剂并将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝10/1至5/1)纯化，得到标题化合物(3.0g,95％)。LCMS(M+H)+＝404.1。
步骤2：(1R,3s,5S)-3-(4-羟基-1H-吡唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
以描述于化合物A1步骤1中的相同方式，由(1R,3s,5S)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯制备标题化合物(1.5g,69％)。LCMS(M+H)+＝294。
步骤3：(1R,3s,5S)-3-(4-((3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
以描述于化合物A1步骤2中的相同方式，由(1R,3s,5S)-3-(4-羟基-1H-吡唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯和3,5-二溴吡嗪-2-胺制备标题化合物(0.35g,66％)。LCMS(M+H)+＝465,467。
步骤4：3-((1-((1R,3s,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-5-溴吡嗪-2-胺盐酸盐
以描述于化合物A1步骤3中的相同方式，由(1R,3s,5S)-3-(4-((3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯制备标题化合物(0.30g,100％)。LCMS(M+H)+＝365,367。
步骤5：5-溴-3-((1-((1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺
以描述于化合物A1步骤4中的相同方式，由3-((1-((1R,3s,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-5-溴吡嗪-2-胺盐酸盐制备标题化合物(0.30g,99％)。LCMS(M+H)+＝379,381。
步骤6：3-(5-氨基-6-((1-((1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N,5-二甲基苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-((1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和N,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺制备实施例A14(33mg,25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),8.13(s,1H),8.04(s,1H),7.95(s,1H),7.61-7.53(m,2H),7.50(s,1H),6.90(s,2H),4.55-4.40(m,1H),3.21(s,2H),2.43(s,6H),2.25(s,3H),2.16-2.05(m,2H),2.05-1.95(m,2H),1.89-1.81(m,2H),1.74-1.65(m,2H)。LCMS(M+H)+＝484.4。
实施例A15
3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N-乙基-5-甲基苯磺酰胺
步骤1：3-溴-N-乙基-5-甲基苯磺酰胺
将3-溴-5-甲基苯磺酰氯(2.67g,10mmol)、乙胺盐酸盐(1.62g,20mmol)和TEA(3.03g,30mmol)于DCM(50mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并将粗制物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝20/1至5/1)纯化，得到标题化合物(0.85g,31％)。LCMS(M+H)+＝278,280。
步骤2：N-乙基-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺
在氮气下将3-溴-N-乙基-5-甲基苯磺酰胺(850mg,3.0mmol)、BPD(762mg,3.0mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(123mg,0.15mmol)和AcOK(882mg,9.0mmol)于二噁烷(15mL)中的混合物加热至回流，保持过夜。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(810mg,83％)。LC-MS(M+H)+＝326.3。
步骤3：3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N-乙基-5-甲基苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由N-乙基-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺和5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺制备实施例A15(48mg,34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.31(s,1H),8.11(s,1H),8.02(s,1H),7.92(s,1H),7.60(s,1H),7.50(s,2H),6.90(s,2H),4.20-4.05(m,1H),2.92-2.85(m,2H),2.83-2.75(m,2H),2.42(s,3H),2.22(s,3H),2.12-1.94(m,6H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(M+H)+＝472.4。
实施例A16
3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-异丙氧基-N-甲基苯磺酰胺；甲酸
步骤1：1-溴-3-异丙氧基-5-硝基苯
将3-溴-5-硝基苯酚(5.45g,25mmol)和2-碘丙烷(8.5g,50mmol)、K2CO3(6.9g,50mmol)于DMF(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。添加水(150mL)并用EtOAc(150mL)萃取混合物。将有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物(6.3g,97％)。
步骤2：3-溴-5-异丙氧基苯胺
以类似于实施例A8步骤1中的方式，由1-溴-3-异丙氧基-5-硝基苯制备标题化合物(4.8g,86％)。LC-MS(M+H)+＝230.2。
步骤3：3-溴-5-异丙氧基苯磺酰氯
以类似于实施例A8步骤2中的方式，由3-溴-5-异丙氧基苯胺制备标题化合物(4.6g,71％)。
步骤4：3-溴-5-异丙氧基-N-甲基苯磺酰胺
以类似于实施例A8步骤3中的方式，由3-溴-5-异丙氧基苯磺酰氯制备标题化合物(584mg,24％)。LCMS(M+H)+＝308,310。
步骤5：3-异丙氧基-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺
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以类似于实施例A1步骤6中的方式，由3-溴-5-异丙氧基-N-甲基苯磺酰胺和BPD制备标题化合物(600mg,96％)。LC-MS(M+H)+＝356.2。
步骤6：3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-异丙氧基-N-甲基苯磺酰胺；甲酸
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由3-异丙氧基-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺和5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺制备实施例A16(20mg,37％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.33(s,1H),8.17(s,1H),8.09(s,1H),7.77(s,1H),7.58(d,J＝4.4Hz,2H),7.45(s,1H),7.14(s,1H),6.92(s,2H),4.78-4.64(m,1H),4.15-4.05(s,1H),2.95-2.85(m,2H),2.43(d,J＝4.8Hz,3H),2.23(s,3H),2.13-1.96(m,6H),1.31(d,J＝6.0Hz,6H)。LCMS(M+H)+＝502.4。
实施例A17
5-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2,3-二甲基苯甲酰胺
步骤1：5-溴-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2,3-二甲基苯甲酰胺
以类似于实施例A3步骤1中的方式，由5-溴-2,3-二甲基苯甲酸和(2-氨基乙基)二甲基胺制备标题化合物(400mg,89％)。LC-MS(M+H)+＝301.2。
步骤2：N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由5-溴-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2,3-二甲基苯甲酰胺和BPD制备标题化合物(185mg,47％)。LC-MS(M+H)+＝347.2。
步骤3：5-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2,3-二甲基苯甲酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺制备实施例A17(26mg,21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27-8.19(m,2H),8.09(s,1H),7.69(s,1H),7.60(s,1H),7.55(s,1H),6.70(s,2H),4.19-4.07(m,1H),3.39-3.27(m,4H),2.96-2.87(m,2H),2.30-2.23(m,12H),2.20(s,3H),2.19-2.05(m,2H),2.08-1.93(m,4H)。LC-MS(M+H)+＝493.4。
实施例A18
5-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-3-氟-N,2-二甲基苯磺酰胺
步骤1：5-溴-3-氟-2-甲基苯胺
将5-溴-1-氟-2-甲基-3-硝基苯(9.96g,42.6mmol)和铁粉(11.9g,213mmol)添加至浓HCl(10mL)、乙醇(100mL)和水(2mL)的混合物中。将混合物加热至回流，保持1h，然后冷却至室温。将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。使粗制物在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将有机物分离，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将粗制物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝10:1)纯化，得到标题化合物(3.5g,40％)。LC-MS(M+H)+＝203.9,205.9。
步骤2：5-溴-3-氟-N,2-二甲基苯磺酰胺
以类似于实施例A2步骤1和步骤2中的方式，由5-溴-3-氟-2-甲基苯胺制备标题化合物(1.0g,36％)。LC-MS(M+H)+＝281.9 283.9。
步骤3：3-氟-N,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由5-溴-3-氟-N,2-二甲基苯磺酰胺和BPD制备标题化合物(400mg,100％)。LC-MS(M+H)+＝330.1。
步骤4：5-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-3-氟-N,2-二甲基苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和3-氟-N,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺制备实施例A18(70mg,26％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.12(s,1H),8.08(s,1H),7.91(d,J＝10.9Hz,1H),7.68(s,1H),7.61(s,1H),6.96(s,2H),4.10(dd,J＝9.8,4.8Hz,1H),2.86(d,J＝10.4Hz,2H),2.47(s,3H),2.45(s,3H),2.21(s,3H),2.09-1.94(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝476.1。
实施例A19
N-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)甲磺酰胺
步骤1：1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)甲胺
在0℃下，在氮气下向4-溴-2,6-二甲基苄腈(900mg,4.07mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加BH3-THF(1M,20mL,20mmol)。将所得混合物在80℃下在氮气氛下搅拌16h。将混合物冷却至0℃并通过添加MeOH(5mL)和冰水(5mL)淬灭。然后将混合物升温至70℃并搅拌2h。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶色谱(于DCM中的MeOH，0％至13％梯度)纯化，得到标题化合物(868mg,99％)。LC-MS(M+H)+＝214。
步骤2：N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)甲磺酰胺
以类似于实施例A11步骤2中的方式，由1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)甲胺制备标题化合物(504mg,85％)。LC-MS(M+H)+＝292.0。
步骤3：N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)甲磺酰胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)甲磺酰胺和BPD制备标题化合物(418mg,80％)。LC-MS(M+NH4)+＝357.2。
步骤4：N-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)甲磺酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)甲磺酰胺制备实施例A19(25mg,13％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.10(s,1H),7.57(s,1H),7.49(s,2H),7.08-6.99(m,1H),6.70(s,2H),4.18-4.04(m,3H),2.93(s,3H),2.89-2.79(m,2H),2.36(s,6H),2.19(s,3H),2.11-1.89(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝486.1。
实施例A20
N-(1-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)环丙基)苯磺酰胺
步骤1：(1-(3-溴-5-甲基苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向1-(3-溴-5-甲基苯基)环丙-1-胺(1.50g,6.30mmol)和三乙胺(2.77mL,27.3mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中逐份添加Boc2O(1.85mL,8.45mmol)。将混合物升温至室温并搅拌3h，然后用水(60mL)稀释。用DCM(60mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(1.53g,75％)。
步骤2：(1-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由(1-(3-溴-5-甲基苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯和BPD制备标题化合物(1.55g,94％)。LC-MS(M-t-Bu)+＝318.2。
步骤3：(1-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和(1-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物(688mg,81％)。LC-MS(M+H)+＝520.3。
步骤4：5-(3-(1-氨基环丙基)-5-甲基苯基)-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺
在室温下向(1-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(688mg,1.33mmol)于MeOH(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加于MeOH中的HCl(3M,4mL,12mmol)。在2h后，将混合物在真空下浓缩。使残余物在饱和NaHCO3(30mL)和DCM(30mL)之间分配。将有机层分离，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到标题化合物(450mg,81％)。LC-MS(M+H)+＝420.2。
步骤5：N-(1-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)环丙基)苯磺酰胺
在室温下于氮气下向5-(3-(1-氨基环丙基)-5-甲基苯基)-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺(77mg,0.185mmol)于吡啶(5mL)中的溶液中添加苯磺酰氯(137mg,0.74mmol)。在4h后，将混合物在减压下浓缩并将粗制物通过制备型HPLC纯化，得到实施例A20(7.0mg,7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(br s,1H),8.15(s,1H),8.08(s,1H),7.59(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.43-7.27(m,5H),6.84(s,1H),6.70(s,2H),4.22-4.09(m,1H),2.90-2.83(m,2H),2.19(s,3H),2.14(s,3H),2.10-1.94(m,6H),1.17-1.11(m,2H),1.06-1.00(m,2H)。LC-MS(M+H)+＝560.2。
实施例A21
4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N-甲氧基-2,6-二甲基苯甲酰胺
将4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苯甲酸(240mg,0.568mmol)、O-甲基羟胺盐酸盐(71mg,0.852mmol)、HATU(324mg,0.852mmol)和DIPEA(220mg,1.70mmol)于DMF(10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩并将粗制物通过硅胶色谱纯化，得到实施例A21(20mg,8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),8.26(s,1H),8.11(s,1H),7.59(s,1H),7.53(s,2H),6.77(s,2H),4.13(s,1H),3.73(s,3H),2.85(d,J＝10.6Hz,2H),2.26(s,6H),2.20(s,3H),2.09-1.96(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝452.0。
实施例A22
3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N-甲基-5-(甲基氨基)苯磺酰胺
步骤1：3-溴-N-甲基-5-硝基苯胺
在室温下向1-溴-3-氟-5-硝基苯(4.0g,17.3mmol)和甲胺盐酸盐(2.33g,34.5mmol)于DMAC(30mL)中的混合物中添加Cs2CO3(6.0g,17.5mmol)。将混合物升温至80℃，搅拌2h，然后冷却至室温。用EtOAc(100mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝5:1)纯化，得到标题化合物(3.72g,93％)。LC-MS(M+H)+＝231.0。
步骤2：5-溴-N1-甲基苯-1,3-二胺
以类似于实施例A8步骤1中的方式，由3-溴-N-甲基-5-硝基苯胺制备标题化合物(3.0g,93％)。LC-MS(M+H)+＝201.1。
步骤3：3-溴-5-(甲基氨基)苯磺酰氯
以类似于实施例A8步骤2中的方式，由5-溴-N1-甲基苯-1,3-二胺制备标题化合物(562mg,40％)。LC-MS(M+H)+＝283.9。
步骤4：3-溴-N-甲基-5-(甲基氨基)苯磺酰胺
以类似于实施例A8步骤3中的方式，由3-溴-5-(甲基氨基)苯磺酰氯制备标题化合物(200mg,36％)。LC-MS(M+H)+＝278.9。
步骤5：N-甲基-3-(甲基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由3-溴-N-甲基-5-(甲基氨基)苯磺酰胺和BPD制备标题化合物(110mg,94％)。LC-MS(M+H)+＝327.2。
步骤6：33-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N-甲基-5-(甲基氨基)苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和N-甲基-3-(甲基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺制备实施例A22(8mg,8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),8.08(s,1H),7.62(s,1H),7.40-7.34(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.19-7.15(m,1H),6.88-6.84(m,1H),6.82(s,2H),6.26-6.19(m,1H),4.15-4.03(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.75(d,J＝4.9Hz,3H),2.42(d,J＝4.9Hz,3H),2.20(s,3H),2.10-1.88(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝473.0。
实施例A23
3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N-甲基-5-(吡咯烷-1-基)苯磺酰胺
步骤1：1-(3-溴-5-硝基苯基)吡咯烷
以类似于实施例A22步骤1中的方式，由1-溴-3-氟-5-硝基苯和吡咯烷制备标题化合物(4.37g,93％)。LC-MS(M+H)+＝271.1。
步骤2：3-溴-5-(吡咯烷-1-基)苯胺
以类似于实施例A8步骤1中的方式，由1-(3-溴-5-硝基苯基)吡咯烷制备标题化合物(3.18g,82％)。LC-MS(M+H)+＝241.1。
步骤3：3-溴-5-(吡咯烷-1-基)苯磺酰氯
以类似于实施例A8步骤2中的方式，由3-溴-5-(吡咯烷-1-基)苯胺制备标题化合物(208mg,24％)。LC-MS(M+H)+＝323.9。
步骤4：3-溴-N-甲基-5-(吡咯烷-1-基)苯磺酰胺
以类似于实施例A8步骤3中的方式，由3-溴-5-(吡咯烷-1-基)苯磺酰氯制备标题化合物(145mg,88％)。LC-MS(M+H)+＝319.0。
步骤5：N-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由3-溴-N-甲基-5-(吡咯烷-1-基)苯磺酰胺和BPD制备标题化合物(149mg,89％)。LC-MS(M+H)+＝367.3。
步骤6：3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N-甲基-5-(吡咯烷-1-基)苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和N-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺制备实施例A23(6mg,6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),8.12(s,1H),7.59(s,1H),7.43(s,1H),7.35-7.30(m,1H),7.21-7.16(m,1H),6.84(s,2H),6.80-6.77(m,1H),4.15-4.03(m,1H),3.33-3.27(m,4H),2.91-2.83(m,2H),2.42(d,J＝5.0Hz,3H),2.21(s,3H),2.10-1.90(m,10H)。LC-MS(M+H)+＝513.3。
实施例A24
3-(5-氨基-6-((1-(1-环丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N,5-二甲基苯磺酰胺
步骤1：5-溴-3-((1-(1-环丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺
在室温下向5-溴-3-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺(100mg,0.286mmol)和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(105mg,0.572mmol)于MeOH(2mL)和THF(2.00mL)中的搅拌溶液中添加AcOH(0.30mL)和NaBH3CN(57mg,0.86mmol)并且在氮气下将混合物加热至60℃，保持过夜。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝6:1)纯化，得到标题化合物(70mg,60％)。LC-MS(M+H)+＝381.0。
步骤2：3-(5-氨基-6-((1-(1-环丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N,5-二甲基苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-环丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和N,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺制备实施例A24(27mg,26％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.11(s,1H),8.00(s,1H),7.93(s,1H),7.57(s,1H),7.49(s,1H),7.41-7.30(m,1H),6.87(s,2H),4.24-4.08(m,1H),3.10-2.95(m,2H),2.46-2.26(m,8H),2.10-1.99(m,2H),1.98-1.80(m,2H),1.66(s,1H),0.48-0.26(m,4H)。LC-MS(M+H)+＝484.2。
实施例A25
N-(1-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)环丙基)-2,2,2-三氟乙烷-1-磺酰胺
以类似于实施例A20步骤5中的方式，由5-(3-(1-氨基环丙基)-5-甲基苯基)-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和2,2,2-三氟乙烷磺酰氯制备实施例A25(32mg,26％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.62(s,1H),7.59(s,1H),7.53(s,1H),7.15(s,1H),6.75(s,2H),4.23-4.07(m,1H),4.07-3.89(m,2H),2.95-2.81(m,2H),2.33(s,3H),2.22(s,3H),2.15-1.94(m,6H),1.39-1.29(m,2H),1.28-1.13(m,2H)。LC-MS(M+H)+＝566.3。
实施例A26
1-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)-3-甲基脲
步骤1：1-(4-溴-2,6-二甲基苄基)-3-甲基脲
在0℃下向1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)甲胺(100mg,0.451mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.13mL,0.902mmol)和三光气(45mg,0.144mmol)。在3h后，添加于THF中的甲胺(2M,0.45mL,0.90mmol)。将混合物升温至室温并搅拌过夜。将所得混合物用水(20mL)稀释并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝8:1)纯化，得到标题化合物(55mg,45％)。LC-MS(M+H)+＝271.1。
步骤2：1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-3-甲基脲
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由1-(4-溴-2,6-二甲基苄基)-3-甲基脲和BPD制备标题化合物(44mg,68％)。LC-MS(M+H)+＝319.3。
步骤3：1-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)-3-甲基脲
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-3-甲基脲制备实施例A26(11mg,20％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),8.10(s,1H),7.57(s,1H),7.46(s,2H),6.66(s,2H),5.96-5.83(m,1H),5.60-5.49(m,1H),4.21-4.03(m,3H),2.92-2.79(m,2H),2.53(d,J＝4.6Hz,3H),2.32(s,6H),2.19(s,3H),2.12-1.97(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝465.2。
实施例A27
3-(5-氨基-6-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N,5-二甲基苯磺酰胺
步骤1：3-(5-氨基-6-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N,5-二甲基苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由N,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺和5-溴-3-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺制备标题化合物(2.0g,99％)。LC-MS(M+H)+＝444.1。
步骤2：3-(5-氨基-6-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N,5-二甲基苯磺酰胺
在0℃下向3-(5-氨基-6-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N,5-二甲基苯磺酰胺(400mg,0.898mmol)和乙醛(200mg,4.49mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加AcOH(55mg,0.898mmol)。将混合物在0℃下在氮气下搅拌1.5h，然后添加NaBH3CN(114mg,1.80mmol)。在1h后，将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到实施例A27(53mg,12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),8.12(s,1H),8.02(s,1H),7.94(s,1H),7.59(s,1H),7.49(s,1H),7.46-7.40(m,1H),6.90(s,2H),4.18-4.08(m,1H),3.01-2.90(m,2H),2.45-2.40(m,6H),2.39-2.30(m,2H),2.10-1.92(m,6H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝472.1。
实施例A28
3-(5-氨基-6-((1-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N,5-二甲基苯磺酰胺
以类似于实施例A27步骤2中的方式，由3-(5-氨基-6-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N,5-二甲基苯磺酰胺和氧杂环丁烷-3-甲醛制备实施例A28(14mg,20％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.10(s,1H),8.01-7.98(m,1H),7.91(s,1H),7.56(s,1H),7.47(s,1H),7.41-7.34(m,1H),6.89(s,2H),4.67-4.57(m,2H),4.25(t,J＝6.1Hz,2H),4.18-4.02(m,1H),3.23-3.08(m,1H),2.91-2.78(m,2H),2.68-2.60(m,2H),2.44-2.37(m,6H),2.15-1.81(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝514.2。
实施例A29
4-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苯基)噁唑烷-2-酮
步骤1：2-氨基-2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)乙腈
在室温下于氮气下向4-溴-2,6-二甲基苯甲醛(5.0g,22.3mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加于MeOH中的NH3(7M,26mL,178mmol)和Ti(Oi-Pr)4(7.67g,25.6mmol)。在2h后，逐滴添加TMSCN(2.33g,22.3mmol)。在24h后，添加冰水(100mL)。将固体滤出并将滤饼用EtOAc(20mL×3)冲洗。用EtOAc(300mL×3)萃取滤液。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶色谱(EtOAc:己烷＝3:2)纯化，得到标题化合物(2.07g,39％)。
步骤2：氨基(4-溴-2,6-二甲基苯基)乙酸盐酸盐
向2-氨基-2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)乙腈(1.71g,7.15mmol)中添加HCl水溶液(6M,90mL)，然后将混合物加热至105℃，保持过夜。将混合物冷却至室温，并在减压下将溶剂蒸发至原始体积的约1/3。将沉淀物通过过滤收集并在真空下干燥，得到标题化合物(865mg,41％)。LC-MS(M+H)+＝258.1。
步骤3：2-氨基-2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)乙-1-醇盐酸盐
在室温下向LiBH4于THF中的溶液(2.5M,7.6mL,7.540mmol)中添加TMSCl(1.72g,15.00mmol)和氨基(4-溴-2,6-二甲基苯基)乙酸盐酸盐(779mg,2.65mmol)。在12h后，将溶液冷却至0℃并小心地添加MeOH(10mL)和水(100mL)。在15min后，小心地添加饱和NaHCO3(100mL)并用EtOAc(250mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将粗制物通过C18色谱(于0.1％ HCl水溶液中的MeOH)纯化，得到标题化合物(370mg,50％)。LC-MS(M+H)+＝244.0。
步骤4：4-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-1,3-噁唑烷-2-酮
在0℃下在氮气下向2-氨基-2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)乙-1-醇盐酸盐(231mg,0.83mmol)和三乙胺(303mg,2.85mmol)于DCM(15mL)中的溶液中逐滴添加于DCM(5mL)中的三光气(148mg,0.47mmol)。将混合物升温至室温并搅拌3h。添加水(20mL)并用DCM(80mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶色谱(MeOH:DCM＝1:9)纯化，得到标题化合物(131mg,51％)。LC-MS(M+H)+＝270.0。
步骤5：4-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)噁唑烷-2-酮
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以类似于实施例A1步骤6中的方式，由4-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-1,3-噁唑烷-2-酮和BPD制备化合物5(125mg,94％)。LC-MS(M+H)+＝318.3。
步骤6：4-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苯基)噁唑烷-2-酮
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和4-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)噁唑烷-2-酮制备实施例A29(16mg,12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.12(s,1H),7.96-7.91(m,1H),7.59(s,1H),7.51(s,2H),6.73(s,2H),5.47-5.37(m,1H),4.77-4.68(m,1H),4.20-4.07(m,2H),2.91-2.82(m,2H),2.37(s,6H),2.22(s,3H),2.05-1.91(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝464.1。
实施例A30
3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-(叔丁基)-N-甲基苯磺酰胺
步骤1：3-溴-5-叔丁基苯-1-磺酰氯
在-78℃下，在氮气下向1,3-二溴-5-叔丁基苯(1.00g,3.25mmol)于THF(15mL)中的溶液中逐滴添加于己烷中的n-BuLi(2.5M,0.2mL,3.83mmol)。在30min后，使SO2(g)在相同温度下于混合物中鼓泡1h。将混合物升温至室温并搅拌过夜，然后在真空下浓缩。在0℃下向粗制物中添加DCM(15mL)和NCS(457mg,3.25mmol)。将混合物升温至室温并搅拌1h。将混合物过滤，并将滤饼用DCM(50mL×3)洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(900mg，粗制物)。
步骤2：3-溴-5-叔丁基-N-甲基苯磺酰胺
以类似于实施例A8步骤3中的方式，由3-溴-5-叔丁基苯-1-磺酰氯制备化合物1(74mg，8％，2个步骤)。LC-MS(M+H)+＝306.0。
步骤3：3-叔丁基-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由3-溴-5-叔丁基-N-甲基苯磺酰胺和BPD制备标题化合物(67mg,79％)。LC-MS(M+H)+＝354.2。
步骤4：3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-(叔丁基)-N-甲基苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和3-叔丁基-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺制备实施例A30(18mg,21％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),8.09(s,2H),8.004-7.99(m,1H),7.68-7.55(m,2H),7.48-7.40(m,1H),6.89(s,2H),4.14-4.03(m,1H),2.91-2.80(m,2H),2.44-2.37(m,3H),2.20(s,3H),2.10-1.90(m,6H),1.32(s,9H)。LC-MS(M+H)+＝500.3。
实施例A31
N-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺
步骤1：N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺
以类似于实施例A20步骤5中的方式，由1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)甲胺和氧杂环己烷-4-磺酰氯制备标题化合物(123mg,48％)。LC-MS(M+H)+＝362.0。
步骤2：N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺和BPD制备标题化合物(99mg,71％)。LC-MS(M+H)+＝410.2。
步骤3：N-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺制备实施例A31(19mg,14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.12(s,1H),7.59(s,1H),7.50(s,2H),7.28-7.20(m,1H),6.70(s,2H),4.20-4.10(m,3H),3.99-3.91(m,2H),2.94-2.84(m,2H),2.38(s,6H),2.25(s,3H),2.19-2.09(m,2H),2.04-1.93(m,4H),1.92-1.82(m,2H),1.71-1.57(m,2H)。LC-MS(M+H)+＝556.4。
实施例A32
N-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)环丙烷磺酰胺
步骤1：N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)环丙烷磺酰胺
以类似于实施例A20步骤5中的方式，由1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)甲胺和环丙烷磺酰氯制备标题化合物(215mg,82％)。LC-MS(M+H)+＝318.0。
步骤2：N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)环丙烷磺酰胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)环丙烷磺酰胺和BPD制备标题化合物(119mg,71％)。LC-MS(M+NH4)+＝383.2。
步骤3：N-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)环丙烷磺酰胺
以类似于实施例A1最终步骤中的方式，由溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)环丙烷磺酰胺制备实施例A32(8mg,6％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.11(s,1H),7.58(s,1H),7.49(s,2H),7.13-7.05(m,1H),6.69(s,2H),4.23-4.08(m,3H),2.99-2.83(m,2H),2.65-2.55(m,1H),2.37(s,6H),2.30-2.21(m,3H),2.16-2.04(m,6H),0.99-0.91(m,4H)。LC-MS(M+H)+＝512.2。
实施例A33
4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2-(二氟甲基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-甲基苯甲酰胺
步骤1：4-(二苄基氨基)-2-(二氟甲基)-6-甲基苯甲酸乙酯
将戊烷-2,4-二酮(15g,150mmol)、二苄基胺(44.3g,225mmol)和乙酸锌(1.38g,7.5mmol)的混合物在50℃下在氮气下搅拌2天。添加4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(24.9g,150mmol)和AcOH(300mL)并将混合物在120℃下在氮气下搅拌3h。将混合物在减压下浓缩并将残余物吸收于水(300mL)中。用饱和NaHCO3将混合物的pH调整至8并用EtOAc(300mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将粗制物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝10/1至5/1)纯化，得到标题化合物(3.0g,5％)。LCMS(M+H)+＝410.1。
步骤2：4-氨基-2-(二氟甲基)-6-甲基苯甲酸乙酯
在氮气下将Pd/C(10％载荷)添加至4-(二苄基氨基)-2-(二氟甲基)-6-甲基苯甲酸乙酯(3.0g,7.31mmol)于EtOH(30mL)和AcOH(15mL)中的溶液中，然后用氢冲洗该系统。将混合物在室温下搅拌过夜。将固体滤出并将滤液在减压下浓缩。将残余物吸收于水(50mL)中并用饱和NaHCO3将混合物的pH调整至8。用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将粗制物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至3/1)纯化，得到标题化合物(1.4g,84％)。LCMS(M+H)+＝230。
步骤3：4-溴-2-(二氟甲基)-6-甲基苯甲酸乙酯
将溴化铜(1.37g,6.11mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.57g,15.3mmol)悬浮于CH3CN(40mL)中。将混合物冷却至0℃并逐滴添加于CH3CN(10mL)中的4-氨基-2-(二氟甲基)-6-甲基苯甲酸乙酯(1.4g,6.11mmol)。在1h后，将混合物升温至室温并搅拌4h。添加水(30mL)并用HCl水溶液(2M)将溶液的pH调整至2。用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将粗制物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至3/1)纯化，得到标题化合物(1.1g,61％)。LCMS(M+H)+＝293,295。
步骤4：4-溴-2-(二氟甲基)-6-甲基苯甲酸
将4-溴-2-(二氟甲基)-6-甲基苯甲酸乙酯(1.1g,3.75mmol)和NaOH(0.6g,15mmol)于二噁烷(20mL)和水(10mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并浓缩。添加水(10mL)并用HCl水溶液(2M)将混合物的pH调整至2。将沉淀物通过过滤收集并在真空下干燥，得到标题化合物(0.60g,60％)。
步骤5：4-溴-2-(二氟甲基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-甲基苯甲酰胺
以类似于实施例A1步骤5中的方式，由4-溴-2-(二氟甲基)-6-甲基苯甲酸和N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺制备标题化合物(0.64g,84％)。LCMS(M+H)+＝335,337。
步骤6：2-(二氟甲基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由4-溴-2-(二氟甲基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-甲基苯甲酰胺和BPD制备标题化合物(0.40g,55％)。LC-MS(M+H)+＝383.1。
步骤7：4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2-(二氟甲基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-甲基苯甲酰胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和2-(二氟甲基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺制备实施例A33(140mg,62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(t,J＝5.7Hz,1H),8.35(s,1H),8.10(s,1H),7.9(s,1H)7.88(s,1H)7.58(s,1H),7.14-6.83(m,3H),4.16-4.06(m,1H),3.38-3.34(m,2H),2.90-2.81(m,2H),2.38(t,J＝6.5Hz,2H),2.31(s,3H),2.20(s,3H),2.19(s,6H),2.08-1.95(m,6H)。LCMS(M+H)+＝529.5。
实施例A34
(R)-4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-2,6-二甲基苯甲酰胺
步骤1：(R)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙腈
将(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(1.0g,7.9mmol)、2-溴乙腈(0.55mL,7.9mmol)和K2CO3(3.3g,23.8mmol)悬浮于CH3CN(30mL)中并将混合物加热至回流，保持过夜。将混合物冷却至室温，然后在水(50mL)和EtOAc(40mL)之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩，得到标题化合物(1.0g,99％)。LC-MS(M+H)+＝129.0。
步骤2：(R)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙-1-胺
在0℃下向(R)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙腈(1.0g,7.8mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加LiAlH4(740mg,19.5mmol)，然后将混合物加热至回流，保持过夜。将混合物冷却至室温并添加水(4.0mL)。在15min后，将混合物过滤并用THF(20mL)洗涤滤饼。将滤液经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩，得到标题化合物(240mg,24％)。LC-MS(M+H)+＝133.1。
步骤3：(R)-4-溴-N-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-2,6-二甲基苯甲酰胺
以类似于实施例A3步骤1中的方式，由4-溴-2,6-二甲基苯甲酸和(R)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙-1-胺制备标题化合物(433mg,70％)。LC-MS(M+H)+＝343.0。
步骤4：(R)-N-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由(R)-4-溴-N-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-2,6-二甲基苯甲酰胺和BPD制备标题化合物(90mg,30％)。LC-MS(M+H)+＝391.2。
步骤5：(R)-4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-2,6-二甲基苯甲酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和(R)-N-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺制备实施例A34(10mg,7％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.25-8.19(m,2H),8.12(s,1H),7.58(s,1H),7.50(s,2H),6.73(s,2H),5.29-5.08(m,1H),4.15-4.09(m,1H),3.36(d,J＝6.5Hz,1H),2.91-2.78(m,5H),2.70-2.53(m,3H),2.35-2.30(m,1H),2.23(s,6H),2.20(s,3H),2.18-1.77(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝537.3。
实施例A35
5-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苯基)吗啉-3-酮
步骤1：5-(4-溴-2,6-二甲基苯基)吗啉-3-酮
在0℃下在氮气下向2-氨基-2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)乙-1-醇盐酸盐(200mg,0.71mmol)和三乙胺(203mg,1.91mmol)于THF(15mL)中的溶液中逐滴添加氯乙酰基氯(91mg,0.76mmol)。在15min后，添加水(10mL)。用EtOAc(10mL×3)萃取混合物。将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物溶解于THF(15mL)中，并在0℃下逐份添加NaH(60％,37mg,0.92mmol)。将混合物升温至室温并搅拌1.5h。添加饱和NH4Cl(50mL)并将混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶色谱(MeOH/DCM＝1:12)纯化，得到标题化合物(123mg,61％)。LC-MS(M+H)+＝284.0。
步骤2：5-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉-3-酮
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由5-(4-溴-2,6-二甲基苯基)吗啉-3-酮和BPD制备标题化合物(123mg,96％)。LC-MS(M+H)+＝332.3。
步骤3：5-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苯基)吗啉-3-酮
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和5-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉-3-酮制备实施例A35(16mg,16％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),8.21(s,1H),8.10(s,1H),7.56(s,1H),7.47(s,2H),6.71(s,2H),5.13-5.03(m,1H),4.18-4.10(m,3H),3.95-3.84(m,1H),3.72-3.59(m,1H),2.90-2.79(m,2H),2.37(s,6H),2.20(s,3H),2.13-1.93(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝478.2。
实施例A36
1-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)-3-乙基脲
步骤1：1-(4-溴-2,6-二甲基苄基)-3-乙基脲
在0℃下向1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)甲胺(150mg,0.70mmol)和三乙胺(142mg,1.40mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加于DCM(5mL)中的异氰酸乙酯(50mg,0.70mmol)。将混合物升温至室温并搅拌3h。使混合物在水(10mL)和DCM(10mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(144mg,72％)。LC-MS(M+H)+＝287.1。
步骤2：1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-3-乙基脲
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由1-(4-溴-2,6-二甲基苄基)-3-乙基脲和BPD制备标题化合物(82mg,59％)。LC-MS(M+H)+＝333.1。
步骤3：1-[[4-(5-氨基-6-[[1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]氧基]吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苯基]甲基]-3-乙基脲
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-3-乙基脲制备实施例A36(18mg,19％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),8.10(s,1H),7.57(s,1H),7.46(s,2H),6.67(s,2H),5.86-5.78(m,1H),5.65-5.57(m,1H),4.21-4.12(m,1H),4.19-4.04(m,2H),3.05-2.93(m,2H),2.90-2.80(m,2H),2.32(s,6H),2.20(s,3H),2.14-1.88(m,6H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝479.4。
实施例A37
1-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)-3-环戊基脲
步骤1：1-(4-溴-2,6-二甲基苄基)-3-环戊基脲
以类似于实施例A26步骤1中的方式，由1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)甲胺和环戊基胺制备标题化合物(68mg,45％)。LC-MS(M-H)-＝323.1。
步骤2：1-环戊基-3-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)脲
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由1-(4-溴-2,6-二甲基苄基)-3-环戊基脲和BPD制备标题化合物(33mg,53％)。LC-MS(M+H)+＝373.2。
步骤3：1-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)-3-环戊基脲
以类似于实施例A1最终步骤中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和1-环戊基-3-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)脲制备实施例A37(9mg,8％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),8.10(s,1H),7.57(s,1H),7.46(s,2H),6.66(s,2H),5.75-5.64(m,2H),4.25-4.05(m,3H),3.89-3.81(m,1H),2.88-2.79(m,2H),2.32(s,6H),2.19(s,3H),2.12-1.90(m,6H),1.80-1.66(m,2H),1.60-1.39(m,4H),1.30-1.14(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝519.4。
实施例A38
N-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)苯磺酰胺
步骤1：N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)苯磺酰胺
以类似于实施例A20步骤5中的方式，由1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)甲胺和苯磺酰氯制备标题化合物(116mg,23％)。LC-MS(M-H)-＝352.0。
步骤2：N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)苯磺酰胺和BPD制备标题化合物(190mg,64％)。LC-MS(M-H)-＝400.1。
步骤3：N-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)苯磺酰胺制备实施例A38(24mg,10％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),8.10(s,1H),7.91-7.84(m,2H),7.72-7.59(m,4H),7.58(s,1H),7.45(s,2H),6.70(s,2H),4.19-4.07(m,1H),3.92-3.84(m,2H),2.92-2.82(m,2H),2.21(d,J＝13.2Hz,9H),2.15-1.93(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝548.4。
实施例A39
N-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)-4-甲氧基苯磺酰胺
步骤1：N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)-4-甲氧基苯磺酰胺
以类似于实施例A20步骤5中的方式，由1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)甲胺和4-甲氧基苯磺酰氯制备标题化合物(107mg,20％)。LC-MS(M-H)-＝382.0。
步骤2：N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-4-甲氧基苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)-4-甲氧基苯磺酰胺和BPD制备标题化合物(118mg,98％)。LC-MS(M+H)+＝432.3。
步骤3：N-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)-4-甲氧基苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-4-甲氧基苯磺酰胺制备实施例A39(26mg,18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),8.10(s,1H),7.84-7.76(m,2H),7.58(s,1H),7.51-7.47(m,1H),7.45(s,2H),7.18-7.10(m,2H),6.70(s,2H),4.22-4.07(m,1H),3.87-3.81(m,5H),2.95-2.85(m,2H),2.26(s,3H),2.21(s,6H),2.14(s,3H),2.17-1.97(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝578.4。
实施例A40
N-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)环戊烷磺酰胺
步骤1：N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)环戊烷磺酰胺
以类似于实施例A20步骤5中的方式，由1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)甲胺和环戊烷磺酰氯制备标题化合物(71mg,23％)。LC-MS(M-H)+＝344.0。
步骤2：N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)环戊烷磺酰胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)环戊烷磺酰胺和BPD制备标题化合物(78mg,96％)。LC-MS(M-H)-＝392.2。
步骤3：N-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)环戊烷磺酰胺
以类似于实施例A1最终步骤中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)环戊烷磺酰胺制备实施例A40(19mg,13％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.10(s,1H),7.57(s,1H),7.48(s,2H),7.12-7.03(m,1H),6.69(s,2H),4.19-4.05(m,3H),3.65-3.52(m,1H),2.91-2.81(m,2H),2.36(s,6H),2.21(s,3H),2.15-1.83(m,10H),1.73-1.47(m,4H)。LC-MS(M+H)+＝540.4。
实施例A41
3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N-甲基-5-(哌啶-1-基)苯磺酰胺
步骤1：3-溴-5-氟-N-甲基苯磺酰胺
以类似于实施例A8步骤3中的方式，由3-溴-5-氟苯磺酰氯制备标题化合物(1.62g,91％)。LC-MS(M+H)+＝267.8。
步骤2：3-溴-N-甲基-5-(哌啶-1-基)苯磺酰胺
将3-溴-5-氟-N-甲基苯磺酰胺(255mg,0.951mmol)、哌啶(476mg,5.6mmol)和K2CO3(309mg,2.24mmol)于DMF(3mL)中的混合物在120℃下在氮气下搅拌16h。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过C18色谱纯化，得到标题化合物(274mg,86％)。LC-MS(M+H)+＝334.9。
步骤3：N-甲基-3-(哌啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由3-溴-N-甲基-5-(哌啶-1-基)苯磺酰胺和BPD制备标题化合物(257mg,82％)。LC-MS(M-pin)+＝299.1。
步骤4：3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N-甲基-5-(哌啶-1-基)苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和N-甲基-3-(哌啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺制备实施例A41(25mg,18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.10(s,1H),7.62-7.54(m,3H),7.38-7.31(m,1H),7.17-7.14(m,1H),6.86(s,2H),4.15-4.02(m,1H),3.28-3.20(m,4H),2.91-2.82(m,2H),2.41(d,J＝5.1Hz,3H),2.21(s,3H),2.10-1.89(m,6H),1.67-1.55(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝527.3。
实施例A42
3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N-甲基-5-吗啉代苯磺酰胺
步骤1：3-溴-N-甲基-5-吗啉代苯磺酰胺
以类似于实施例A41步骤2中的方式，由3-溴-5-氟-N-甲基苯磺酰胺和吗啉制备标题化合物(279mg,88％)。LC-MS(M+H)+＝334.8。
步骤2：N-甲基-3-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由3-溴-N-甲基-5-(吗啉-4-基)苯磺酰胺和BPD制备标题化合物(144mg,66％)。LC-MS(M+H)+＝383.0。
步骤3：3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N-甲基-5-吗啉代苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和N-甲基-3-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺制备实施例A42(28mg,21％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),8.11(s,1H),7.65(s,1H),7.63-7.56(m,2H),7.40-7.34(m,1H),7.18(s,1H),6.88(s,2H),4.15-4.04(m,1H),3.81-3.72(m,4H),3.27-3.18(m,4H),2.91-2.83(m,2H),2.42(d,J＝5.1Hz,3H),2.21(s,3H),2.11-1.88(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝529.3。
实施例A43
(R)-3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N-甲基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯磺酰胺
步骤1：(R)-3-溴-N-甲基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯磺酰胺
以类似于实施例A41步骤2中的方式，由3-溴-5-氟-N-甲基苯磺酰胺和(2R)-2-甲基吡咯烷制备标题化合物(286mg,90％)。LC-MS(M+H)+＝332.8。
步骤2：(R)-N-甲基-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由(R)-3-溴-N-甲基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯磺酰胺和BPD制备标题化合物(202mg,74％)。LC-MS(M-pin)+＝299.1。
步骤3：(R)-3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N-甲基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和(R)-N-甲基-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺制备实施例A43(39mg,30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.08(s,1H),7.60(s,1H),7.41(s,1H),7.38-7.30(m,1H),7.19(s,1H),6.89-6.75(m,3H),4.15-4.01(m,1H),3.97-3.90(m,1H),3.49-3.38(m,1H),3.23-3.11(m,1H),2.93-2.81(m,2H),2.42(d,J＝5.1Hz,3H),2.22(s,3H),2.12-1.90(m,9H),1.74-1.67(m,1H),1.16-1.08(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝527.3。
实施例A44
N-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)苯甲酰胺
步骤1：N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)苯甲酰胺
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在0℃下在氮气下向1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)甲胺(150mg,0.70mmol)和苯甲酰氯(394mg,2.80mmol)于DCM(5mL)中的搅拌混合物中逐滴添加三乙胺(213mg,2.10mmol)。将混合物升温至室温并搅拌2h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝8:1)纯化，得到标题化合物(200mg,89％)。LC-MS(M+H)+＝318.1。
步骤2：N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)苯甲酰胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)苯甲酰胺和BPD制备标题化合物(146mg,66％)。LC-MS(M+H)+＝366.1。
步骤3：N-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)苯甲酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)苯甲酰胺制备实施例A44(7mg,3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51-8.44(m,1H),8.23(s,1H),8.12(s,1H),7.88-7.80(m,2H),7.59(s,1H),7.54-7.46(m,3H),7.46-7.39(m,2H),6.69(s,2H),4.53-4.43(m,2H),4.19-4.07(m,1H),2.90-2.78(m,2H),2.39(app s,6H),2.20(s,3H),2.12-1.90(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝512.4。
实施例A45
N-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)乙酰胺
步骤1：N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)乙酰胺
以类似于实施例A44步骤1中的方式，由1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)甲胺和AcCl制备标题化合物(131mg,84％)。LC-MS(M+H)+＝256.0。
步骤2：N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)乙酰胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)苯甲酰胺和BPD制备标题化合物(88mg,80％)。LC-MS(M+H)+＝304.3。
步骤3：N-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)乙酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)乙酰胺制备实施例A45(19mg,13％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),8.10(s,1H),7.87-7.80(m,2H),7.57(s,1H),7.50-7.45(m,2H),6.68(s,2H),4.28-4.20(m,2H),4.19-4.07(m,1H),2.91-2.80(m,2H),2.35-2.29(m,6H),2.20(s,3H),2.13-1.90(m,6H),1.79(s,3H)。LC-MS(M+H)+＝450.4。
实施例A46
N-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2-甲基苄基)甲磺酰胺
步骤1：(4-溴-2-甲基苯基)甲胺
以类似于实施例A19步骤1中的方式，由4-溴-2-甲基苄腈制备标题化合物(2.29g,47％)。LC-MS(M+H)+＝200.0。
步骤2：N-(4-溴-2-甲基苄基)甲磺酰胺
以类似于实施例A20步骤5中的方式，由(4-溴-2-甲基苯基)甲胺和MsCl制备标题化合物(377mg,59％)。LC-MS(M+H)+＝277.7。
步骤2：N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)甲磺酰胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由N-(4-溴-2-甲基苄基)甲磺酰胺和BPD制备标题化合物(142mg,71％)。LC-MS(M+H)+＝326.2。
步骤3：N-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2-甲基苄基)甲磺酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)甲磺酰胺制备实施例A46(24mg,21％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.09(s,1H),7.70-7.58(m,3H),7.39(t,J＝6.0Hz,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),6.70(s,2H),4.22-4.06(m,3H),2.95-2.81(m,5H),2.33(s,3H),2.21(s,3H),2.11-1.92(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝472.3。
实施例A47
1-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2-甲基苄基)-3-甲基脲
步骤1：1-(4-溴-2-甲基苄基)-3-甲基脲
在室温下于氮气下向1-(4-溴-2-甲基苯基)甲胺(460mg,2.292mmol)和N-甲基氨基甲酰基氯(338mg,3.43mmol)于DCM(5mL)中的搅拌混合物中添加三乙胺(473mg,4.58mmol)。在3h后，将混合物倾倒至水(50mL)中并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(550mg,93％)。LC-MS(M+H)+＝259.0。
步骤2：1-甲基-3-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)脲
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由1-(4-溴-2-甲基苄基)-3-甲基脲和BPD制备标题化合物(140mg,68％)。LC-MS(M+H)+＝305.0。
步骤3：1-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2-甲基苄基)-3-甲基脲
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和1-甲基-3-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)脲制备实施例A47(13mg,12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),8.09(s,1H),7.66-7.58(m,3H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),6.67(s,2H),6.24(t,J＝5.6Hz,1H),5.77(q,J＝4.8Hz,1H),4.22-4.08(m,3H),2.94-2.83(m,2H),2.57(d,J＝4.4Hz,3H),2.28(s,3H),2.22(s,3H),2.15-1.90(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝451.4。
实施例A48
5-(3,5-二甲基-4-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯基)-3-((1-(1-甲基哌啶- 4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺
步骤1：4-溴-2,6-二甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-溴-2,6-二甲基苯甲酸(1.5g,6.55mmol)和DMF(2滴)溶解于DCM(20mL)中。在0℃下逐滴添加草酰氯(1.1mL,13.1mmol)并将混合物升温至室温，然后搅拌1h。将混合物在真空下浓缩。将粗制物溶解于无水THF(10mL)中，然后在0℃下将溶液逐滴添加至2,2,2-三氟乙-1-胺(714mg,7.20mmol)和DIPEA(2.55mL,14.41mmol)于无水THF(20mL)中的混合物中。将混合物升温至室温，然后搅拌2h。小心地添加水(100mL)，并用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(1.8g,89％)。LC-MS(M+H)+＝311.0。
步骤2：N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)-2,2,2-三氟乙-1-胺
向4-溴-2,6-二甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(1.7g,5.48mmol)中添加BH3-THF络合物(1.0M,22mL,22mmol)并将混合物加热至回流，保持24h。将混合物冷却至0℃并添加MeOH(10mL)。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(600mg,37％)。LC-MS(M+H)+＝297.0。
步骤3：5-(3,5-二甲基-4-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯基)-3-((1-(1-甲基 哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺
在N2下将N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)-2,2,2-三氟乙-1-胺(200mg,0.675mmol)、BPD(257mg,1.01mmol)、KOAc(133mg,1.35mmol)和Pd(dppf)Cl2(25mg,0.034mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液加热至回流，保持2h。将溶液冷却至室温，然后添加5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺(239mg,0.675mmol)、K2CO3(186mg,1.35mmol)、Pd(dppf)Cl2(25mg,0.034mmol)和水(10mL)。将混合物在N2下加热至回流，保持12h，然后冷却至室温。将溶剂在减压下浓缩，得到实施例A48(80mg,24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),8.12(s,1H),7.58(s,1H),7.47(s,2H),6.67(s,2H),4.14-4.10(m,1H),3.75(d,J＝6.5Hz,2H),3.31-3.27(m,2H),2.86(d,J＝11.2Hz,2H),2.36(s,6H),2.21(s,3H),2.11-1.96(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝490.0。
实施例A49
(R)-3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N-甲基-5-(3-甲基吗啉代)苯磺酰胺
步骤1：3-溴-5-氯-N-甲基苯磺酰胺
以类似于实施例A7步骤1中的方式，由3-溴-5-氯苯磺酰氯制备标题化合物(596mg,61％)。
步骤2：(R)-3-氯-N-甲基-5-(3-甲基吗啉代)苯磺酰胺
在室温下于氮气下向3-溴-5-氯-N-甲基苯磺酰胺(560mg,1.95mmol)和(3R)-3-甲基吗啉(395mg,3.91mmol)于二噁烷(10mL)中的搅拌混合物中添加Pd(dba)2(112mg,0.20mmol)、JohnPhos(58mg,0.20mmol)和t-BuOK(43.9mg,0.39mmol)。将混合物在100℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物通过C18快速色谱纯化，得到标题化合物(268mg,45％)。LC-MS(M+H)+＝305.0。
步骤3：(R)-N-甲基-3-(3-甲基吗啉代)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由(R)-3-氯-N-甲基-5-(3-甲基吗啉代)苯磺酰胺和BPD制备标题化合物(248mg,83％)。LC-MS(M-pin)+＝315.1。
步骤4：(R)-3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-N-甲基-5-(3-甲基吗啉代)苯磺酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和(R)-N-甲基-3-(3-甲基吗啉代)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺制备实施例A49(32mg,21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),8.10(s,1H),7.61-7.57(m,2H),7.53(m,1H),7.40-7.34(m,1H),7.12(s,1H),6.88(s,2H),4.17-4.04(m,1H),4.03-3.91(m,2H),3.77-3.67(m,2H),3.62-3.51(m,1H),3.14-3.04(m,1H),2.94-2.84(m,2H),2.41(d,J＝5.2Hz,3H),2.23(s,3H),2.13-1.89(m,6H),1.04(d,J＝6.5Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝543.3。
实施例A50
(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)二甲基硅烷醇
步骤1：(3-溴-5-甲基苯基)(氯甲基)二甲基硅烷
在-78℃下在氮气下向1,3-二溴-5-甲基苯(2.0g,8.0mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M于己烷中，3.2mL，8.0mmol)。在1h后，添加氯(氯甲基)二甲基硅烷(1.7g,12mmol)。在3h后，将混合物升温至室温，倾倒至水(60mL)中。用EtOAc(60mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗制物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝5:1)纯化，得到标题化合物(2.0g,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(s,1H),7.14(s,1H),7.01(s,1H),2.71(s,2H),2.11(s,3H),0.18(s,6H)。
步骤2：乙酸((3-溴-5-甲基苯基)二甲基甲硅烷基)甲酯
将(3-溴-5-甲基苯基)(氯甲基)二甲基硅烷(2.0g,7.2mmol)和KOAc(2.8g,28.8mmol)于DMF(30mL)中的混合物在90℃下搅拌3h。将混合物冷却至室温，然后用水(60mL)稀释。用EtOAc(60mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗制物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝5:1)纯化，得到标题化合物(1.6g,74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(s,1H),7.33(s,1H),7.20(s,1H),3.91(s,2H),2.31(s,3H),2.02(s,3H),0.32(s,6H)。
步骤3：((3-溴-5-甲基苯基)二甲基甲硅烷基)甲醇
在室温下将乙酸((3-溴-5-甲基苯基)二甲基甲硅烷基)甲酯(1.6g,5.31mmol)和K2CO3(1.46g,10.6mmol)于MeOH(30mL)中的溶液搅拌4h，然后用水(50mL)稀释。用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗制物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝3:1)纯化，得到标题化合物(1.2g,87％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),7.35(s,1H),7.26(s,1H),3.57(s,2H),2.33(s,3H),0.34(s,6H)。
步骤4：(3-溴-5-甲基苯基)二甲基硅烷醇
将10％次氯酸钠(6.8g,9.1mmol)缓慢添加至NaHCO3水溶液(0.50M,37mL)中，然后在0℃下将该溶液缓慢添加至((3-溴-5-甲基苯基)二甲基甲硅烷基)甲醇(1.2g,4.63mmol)、TEMPO(72mg,0.463mmol)和KBr(55mg,0.463mmol)于丙酮(60mL)中的溶液中。将混合物升温至室温并搅拌2h。然后，添加饱和NH4Cl(30mL)，并将混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗制物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝3:1)纯化，得到标题化合物(0.80g,70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),7.36(s,1H),7.29(s,1H),2.33(s,3H),0.39(s,6H)。
步骤5：二甲基(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)硅烷醇
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由(3-溴-5-甲基苯基)二甲基硅烷醇和BPD制备标题化合物(500mg,70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.67(s,1H),7.52(s,1H),2.37(s,3H),1.35(s,12H),0.41(s,6H)。LCMS(M+H)+＝293.1。
步骤6：(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)二甲基硅烷醇
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和二甲基(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)硅烷醇制备实施例A50(30mg,16％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.14(s,1H),7.82(s,1H),7.65(s,1H),7.59(s,1H),7.27(s,1H),6.71(s,2H),6.03(s,1H),4.25-4.08(m,1H),2.96-2.86(m,2H),2.33(s,3H),2.26(s,3H),2.16-1.97(m,6H),0.25(s,6H)。LCMS(M+H)+＝439.3。
实施例A51
1-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲
步骤1：(4-溴-2,6-二甲基苄基)氨基甲酸叔丁酯
向(4-溴-2,6-二甲基苯基)甲胺(300mg,1.4mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加三乙胺(283mg,2.8mmol)、(Boc)2O(448mg,2.8mmol)，然后将混合物在室温下搅拌过夜。添加EtOAc(10mL)并将混合物相继用H2O(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE:EtOAc＝20:1)纯化，得到标题化合物(380mg,86％)。LC-MS(M+H)+＝314.2,316.2。
步骤2：(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由(4-溴-2,6-二甲基苄基)氨基甲酸叔丁酯和BPD制备标题化合物(250mg,69％)。LC-MS(M+H)+＝362.3。
步骤3：(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下将5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺(188mg,0.5mmol)、(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(250mg,0.7mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(43mg,0.05mmol)和K2CO3(219mg,1.6mmol)添加于二噁烷(10mL)和H2O(1mL)中并且将混合物加热至回流，保持过夜。将混合物冷却至室温并添加EtOAc(15mL)。将混合物用盐水(10mL×2)洗涤，并将水层用EtOAc(15mL)反萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝15:1)纯化，得到标题化合物(180mg,67％)。LC-MS(M+H)+＝508.6。
步骤4：5-(4-(氨基甲基)-3,5-二甲基苯基)-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺；双三氟乙酸
在0℃下向(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)氨基甲酸叔丁酯(180mg,0.36mmol)于DCM(4mL)中的溶液中逐滴添加TFA(2mL)。将混合物在室温下搅拌1h，然后在真空下浓缩，得到标题化合物(225mg,100％)。LC-MS(M+H)+＝408.5。
步骤5：1-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲
将2,2,2-三氟乙-1-胺(121mg,1.2mmol)和吡啶(240mg,3.1mmol)于DCM(5mL)中的混合物冷却至0℃，并逐滴添加三光气(134mg,0.45mmol)于DCM(5mL)中的溶液。将反应混合物升温至35℃并搅拌1h，然后在25℃下搅拌2h。在0℃下将混合物的等分试样(1.0mL)添加至5-(4-(氨基甲基)-3,5-二甲基苯基)-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺；双三氟乙酸(20mg,0.031mmol)和三乙胺(15mg,0.15mmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中。在3h后，添加DCM(10mL)并将混合物相继用H2O(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到实施例A51(2.8mg,17％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.12(s,1H),7.58(s,1H),7.49(s,2H),6.70(s,2H),6.26(s,2H),4.24(s,2H),4.16-4.10(m,1H),3.86-3.79(m,2H),2.86-2.81(m,2H),2.34(s,6H),2.21(s,3H),2.03-1.92(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝533.4。
实施例A52
2-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)丙-2-醇
步骤1：3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由3-溴-5-甲基苯甲酸酯和BPD制备标题化合物(800mg,96％)。LC-MS(M+H)+＝277.2。
步骤2：3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯甲酸甲酯
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯制备标题化合物(300mg,71％)。LC-MS(M+H)+＝423.3。
步骤3：2-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)丙-2-醇
在-78℃下在氮气下向3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯甲酸甲酯(84mg,0.10mmol)于无水THF(3mL)中的溶液中逐滴添加于Et2O中的MeLi(1.6M,0.63mL,1.0mmol)。将混合物缓慢升温至室温，然后添加饱和NH4Cl(50mL)。通过EtOAc(100mL)萃取混合物。将有机层在减压下浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到实施例A52(20mg,24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.21(s,1H),8.14(s,1H),7.73(s,1H),7.59(s,1H),7.48(s,1H),7.22(s,1H),6.68(s,2H),5.02(s,1H),4.20-4.11(m,1H),2.89-2.75(m,2H),2.22(s,3H),2.07(s,3H),2.05-1.94(m,6H),1.43(s,6H)。LCMS(M+H)+＝423.3。
实施例A53
1-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)-3-(叔丁基)脲
在0℃下向5-(4-(氨基甲基)-3,5-二甲基苯基)-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺；双-三氟乙酸(100mg,0.158mmol)和Et3N(90mg,0.89mmol)于THF(20mL)中的搅拌混合物中添加2-异氰酸基-2-甲基丙烷(25mg,0.252mmol)。将混合物升温至室温并搅拌3h，然后在减压下浓缩。将粗制物通过制备型HPLC纯化，得到实施例A53(19mg,24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),8.16(s,1H),8.02(s,1H),7.94(s,1H),7.64(s,1H),7.49(s,1H),7.43-7.35(m,1H),6.91(s,2H),4.65-4.52(m,1H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),2.64-2.54(m,3H),2.43(d,J＝5.0Hz,6H),2.37-2.25(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝507.4。
实施例A54
3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)氧杂环丁烷-3-醇
步骤1：3-(3-氯-5-甲基苯基)氧杂环丁烷-3-醇
在-78℃下在氮气下向1-溴-3-氯-5-甲基苯(2.0g,9.8mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加于己烷中的n-BuLi(2.5M,3.9mL,9.8mmol)。在1h后，逐滴添加氧杂环丁烷-3-酮(1.06g,14.7mmol)。将混合物在-78℃下搅拌3h并升温至室温。将混合物倾倒至水(100mL)中，然后用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗制物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝3:1)纯化，得到标题化合物(1.2g,62％)。LC-MS(M+H)+＝199.0。
步骤2：3-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
向3-(3-氯-5-甲基苯基)氧杂环丁烷-3-醇(400mg,2.0mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加BPD(667mg,2.6mmol)、二氯双(三环己基膦)钯(II)(179mg,0.24mmol)和AcOK(297mg,3.03mmol)。将混合物在100℃下搅拌16h，冷却至室温并倾倒至水(100mL)中。用EtOAc(100mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗制物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝3:1)纯化，得到标题化合物(184mg,31％)。LC-MS(M+H)+＝291.1。
步骤3：3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)氧杂环丁烷-3-醇
向5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺(150mg,0.43mmol)于二噁烷(9mL)和水(3mL)中的混合物中添加3-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇(187mg,0.64mmol)、Pd(dppf)Cl2(35mg,0.04mmol)和K2CO3(178mg,1.29mmol)。将混合物在95℃下搅拌16h，冷却至室温，然后倾倒至水(100mL)中。用EtOAc(100mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗制物通过制备型HPLC纯化，得到实施例A54(59mg,32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),8.14(s,1H),7.88(s,1H),7.65-7.55(m,2H),7.34(s,1H),6.73(s,2H),6.35(s,1H),4.86-4.63(m,4H),4.20-4.06(m,1H),2.95-2.80(m,2H),2.37(s,3H),2.21(s,3H),2.11-1.91(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝437.3。
实施例A55
5-(3,5-二甲基-4-((氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基)苯基)-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺
步骤1：N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)氧杂环丁烷-3-胺
在室温下向4-溴-2,6-二甲基苯甲醛(3.0g,14mmol)于DCM(60mL)中的溶液中添加氧杂环丁烷-3-胺(0.85g,11.7mmol)和NaBH(OAc)3(5.0g,23.4mmol)。在16h后，将混合物用饱和NaHCO3溶液(50mL)淬灭并用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化，得到标题化合物(2.0g,63％)。LCMS(M+H)+＝270,272。
步骤2：N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧杂环丁烷-3-胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)氧杂环丁烷-3-胺和BPD制备标题化合物(1.5g,63％)。LCMS(M+H)+＝318.2。
步骤3：5-(3,5-二甲基-4-((氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基)苯基)-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧杂环丁烷-3-胺制备实施例A55(310mg,24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),8.12(s,1H),7.58(s,1H),7.49-7.44(m,2H),6.67(s,2H),4.67-4.58(m,2H),4.40-4.30(m,2H),4.19-4.09(m,1H),3.96-3.86(m,1H),3.60-3.52(s,2H),2.90-2.80(m,2H),2.36(s,6H),2.21(s,3H),2.11-1.96(m,6H)。LCMS(M+H)+＝464.3。
实施例A56
5-(3,5-二甲基-4-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)甲基)苯基)-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺
步骤1：N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺
在室温下向4-溴-2,6-二甲基苯甲醛(1.14g,5.1mmol)和1-甲基吡唑-3-胺(400mg,3.9mmol)于MeOH(5mL)中的搅拌混合物中添加AcOH(50mg,0.78mmol)。在16h后，将混合物冷却至0℃并添加NaBH3CN(492mg,7.8mmol)。将混合物升温至室温并搅拌2h，然后再次冷却至0℃。添加水(5mL)并将通过过滤收集沉淀物。将固体用EtOAc(10mL×3)洗涤并在真空下干燥，得到标题化合物(600mg,35％)。LC-MS(M+H)+＝294.1。
步骤2：N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺和BPD制备标题化合物(116mg,50％)。LC-MS(M+H)+＝342.1。
步骤3：5-(3,5-二甲基-4-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)甲基)苯基)-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺制备实施例A56(10mg,7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.12(s,1H),7.59(s,1H),7.49(s,2H),7.33-7.28(m,1H),6.67(s,2H),5.44-5.40(m,1H),4.98(t,J＝5.6Hz,1H),4.19-4.07(m,3H),3.63(s,3H),2.90-2.81(m,2H),2.36(s,6H),2.20(s,3H),2.12-1.90(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝488.3。
实施例A57
5-(3,5-二甲基-4-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)甲基)苯基)-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺
步骤1：N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺
以类似于实施例A56步骤1中的方式，由4-溴-2,6-二甲基苯甲醛和1-甲基吡唑-4-胺制备标题化合物(216mg,35％)。LC-MS(M+H)+＝294.0。
步骤2：N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺和BPD制备标题化合物(162mg,57％)。LC-MS(M+H)+＝342.1。
步骤3：5-(3,5-二甲基-4-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)甲基)苯基)-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺制备实施例A57(20mg,15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.12(s,1H),7.59(s,1H),7.50(s,2H),7.14(s,1H),6.99(s,1H),6.68(s,2H),4.30-4.22(m,1H),4.19-4.07(m,1H),3.96-3.87(m,2H),3.71(s,3H),2.90-2.81(m,2H),2.35(s,6H),2.20(s,3H),2.11-1.91(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝488.3。
实施例A58
4-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇
步骤1：4-(3-溴-5-甲基苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇
在-78℃下在N2下向1,3-二溴-5-甲基苯(2.0g,8.0mmol)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加于己烷中的n-BuLi(1.6M,5mL,8.0mmol)。在0.5h后，逐滴添加四氢-4H-吡喃-4-酮(960mg,9.6mmol)。再过1h后，向混合物中添加饱和NH4Cl(10mL)。在升温至室温后，将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(40mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗制物通过制备型TLC(PE:EtOAc＝2:1)纯化，得到标题化合物(1.2g,55％)。LC-MS(M+H)+＝271.1,273.1。
步骤2：4-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇
在氮气下将4-(3-溴-5-甲基苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇(1.0g,3.7mmol)、BPD(1.88g,7.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(302mg,0.37mmol)和AcOK(1.0g,11.1mmol)于二噁烷(30mL)中的混合物加热至回流，保持过夜。将混合物冷却至室温，然后用EtOAc(60mL)稀释。将混合物用盐水(30mL×2)洗涤，并将合并的水层用EtOAc(30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝2:1)纯化，得到标题化合物(1.0g,85％)。LC-MS(M+H)+＝319.3。
步骤3：4-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和4-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇制备实施例A58(10mg,7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),8.09(s,1H),7.7(s,1H),7.47(s,1H),7.2(s,1H),6.65(s,2H),4.95(s,1H),4.06-4.07(m,1H),3.77-3.64(m,4H),2.82(d,J＝9.2,2H),2.29(s,3H),2.15(s,3H),2.0-1.9(m,7H),1.5(d,J＝13.6)。LC-MS(M+H)+＝465.2。
化合物A59
(R)-3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-(3-甲基吗啉代)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
步骤1：(R)-4-(3,5-二溴苯基)-3-甲基吗啉
在氮气下向1,3-二溴-5-碘苯(2.0g,5.5mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加(R)-3-甲基吗啉(558mg,5.5mmol)、Pd2(dba)3(250mg,0.28mmol)、XantPhos(310mg,0.55mmol)和Cs2CO3(2.0g,6.1mmol)并且将混合物加热至回流，保持过夜。将混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将粗制物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝20:1)纯化，得到标题化合物(1.0g,54％)。LC-MS(M+H)+＝335.9,337.9。
步骤2：(R)-3-(3-溴-5-(3-甲基吗啉代)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A54步骤1中的方式，由(R)-4-(3,5-二溴苯基)-3-甲基吗啉和氧杂环丁烷-3-酮制备标题化合物(150mg,31％)。LC-MS(M+H)+＝328.0。
步骤3：(R)-3-(3-(3-甲基吗啉代)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由(R)-3-(3-溴-5-(3-甲基吗啉代)苯基)氧杂环丁烷-3-醇和BPD制备标题化合物(147mg,85％)。LC-MS(M+H)+＝376.2。
步骤4：(R)-3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-(3-甲基吗啉代)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和(R)-3-(3-(3-甲基吗啉代)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇制备实施例A59(10mg,5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.08(s,1H),7.53(s,1H),7.48(s,1H),7.23(s,1H),6.97(s,1H),6.67(s,2H),6.25(s,1H),4.76-4.60(m,4H),4.10-3.98(m,1H),3.91-3.78(m,2H),3.75-3.59(m,2H),3.58-3.48(m,1H),3.22-3.12(m,1H),3.07-2.95(m,1H),2.87-2.76(m,2H),2.17(s,3H),2.05-1.79(m,6H),1.00-0.90(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝522.2。
实施例A60
5-(3,5-二甲基-4-(((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)甲基)苯基)-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺
步骤1：N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-胺
以类似于化合物A55步骤1中的方式，由4-溴-2,6-二甲基苯甲醛和3-甲基氧杂环丁烷-3-胺制备标题化合物(1.6g,81％)。LCMS(M+H)+＝284,286。
步骤2：N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-胺
以类似于化合物A1步骤6中的方式，由N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-胺和BPD制备标题化合物(0.70g,38％)。LCMS(M+H)+＝332.2。
步骤3：5-(3,5-二甲基-4-(((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)甲基)苯基)-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-胺制备实施例A60(105mg,52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),8.12(s,1H),7.59(s,1H),7.50-7.42(m,2H),6.67(s,2H),4.60-4.50(m,2H),4.30-4.21(m,2H),4.19-4.07(m,1H),3.59(s,2H),2.91-2.82(m,2H),2.38(s,6H),2.21(s,3H),2.11-1.96(m,6H),1.48(s,3H)。LCMS(M+H)+＝478.3。
实施例A61A/A61B
(S)-5-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)吡咯烷-2-酮和(R)-5-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)吡咯烷-2-酮
步骤1：4-(3-溴-5-甲基苯基)-2-羟基-4-氧代丁酸
在室温下向1-(3-溴-5-甲基苯基)乙酮(4.26g,19.6mmol)于AcOH(70mL)中的溶液中添加2-氧代乙酸(2.90g,19.6mmol)。将混合物在120℃下在氮气下搅拌8h。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝2:1)纯化，得到标题化合物(2.24g,40％)。LCMS(M+H)+＝286.9。
步骤2：4-(3-溴-5-甲基苯基)-4-氧代丁-2-烯酸
在室温下向4-(3-溴-5-甲基苯基)-2-羟基-4-氧代丁酸(2.8g,7.87mmol)于AcOH(60mL)中的溶液中逐滴添加浓HCl(20mL)。将混合物在120℃下在氮气氛下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并用水(50mL)稀释。用乙酸乙酯(200mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(1.8g,84％)。LCMS(M+H)+＝266.6。
步骤3：4-(3-溴-5-甲基苯基)-4-氧代丁酸
在室温下向4-(3-溴-5-甲基苯基)-4-氧代丁-2-烯酸(2.0g,6.63mmol)于AcOH(18mL)和H2O(6mL)中的搅拌溶液中添加Zn粉(500mg,7.26mmol)。在3h后，将混合物用水(50mL)稀释，并过滤。用EtOAc(10mL)冲洗固体。用乙酸乙酯(60mL×3)萃取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在减压下蒸发溶剂并将残余物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝3:1)纯化，得到标题化合物(1.6g,89％)。LCMS(M+H)+＝270.9。
步骤4：5-(3-溴-5-甲基苯基)吡咯烷-2-酮
在室温下向4-(3-溴-5-甲基苯基)-4-氧代丁酸(400mg,1.47mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中逐份添加NH4OAc(7.2g,88.4mmol)和NaBH3CN(488.0mg,7.38mmol)。将混合物在80℃下在氮气下搅拌5h。将混合物冷却至室温并用水(50mL)稀释。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(246mg,66％)。LCMS(M+H)+＝254.0。
步骤5：5-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-酮
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由5-(3-溴-5-甲基苯基)吡咯烷-2-酮和BPD制备标题化合物(149mg,89％)。LC-MS(M+H)+＝302.2。
步骤6：
(S)-5-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)吡咯烷-2-酮和(R)-5-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)吡咯烷-2-酮
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-酮和5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺制备实施例A61A/A61B，然后通过手性HPLC分离异构体。分析型手性HPLC条件：CHIRALPAK IC3，4.6×50mm；(己烷:DCM＝3:1，含有0.1％ Et2NH):IPA＝1:1；1mL/min；25℃。
实施例A61A((R)-5-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)吡咯烷-2-酮)：(34mg,20％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.12(s,1H),8.07(s,1H),7.60-7.53(m,3H),7.04(s,1H),6.74(s,2H),4.69-4.59(m,1H),4.20-4.10(m,1H),2.89-2.79(m,2H),2.48-2.40(m,1H),2.33(s,3H),2.29-2.20(m,2H),2.20(s,3H),2.12-1.91(m,6H),1.85-1.73(m,1H)。LC-MS(M+H)+＝448.3。手性HPLC：tR＝3.50min。
实施例A61B((S)-5-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)吡咯烷-2-酮)：(30mg,18％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.12(s,1H),8.07(s,1H),7.60-7.53(m,3H),7.04(s,1H),6.74(s,2H),4.69-4.59(m,1H),4.20-4.10(m,1H),2.89-2.79(m,2H),2.48-2.40(m,1H),2.33(s,3H),2.29-2.20(m,2H),2.20(s,3H),2.12-1.91(m,6H),1.85-1.73(m,1H)。LC-MS(M+H)+＝448.3。手性HPLC：tR＝5.00min。
实施例A62
5-(4-[[(二甲基氨磺酰基)氨基]甲基]-3,5-二甲基苯基)-3-[[1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]氧基]吡嗪-2-胺
步骤1：[[(4-溴-2,6-二甲基苯基)甲基]氨磺酰基]二甲基胺
以类似于实施例A11步骤2中的方式，由1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)甲胺和二甲基氨磺酰氯制备标题化合物(375mg,71％)。LC-MS(M+H)+＝320.9。
步骤2：([[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]氨磺酰基)二甲基胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由[[(4-溴-2,6-二甲基苯基)甲基]氨磺酰基]二甲基胺和BPD制备标题化合物(168mg,59％)。LC-MS(M+H)+＝369.0。
步骤3：5-(4-[[(二甲基氨磺酰基)氨基]甲基]-3,5-二甲基苯基)-3-[[1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]氧基]吡嗪-2-胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和([[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]氨磺酰基)二甲基胺制备实施例A62(35mg,17％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.10(s,1H),7.57(s,1H),7.48(s,2H),7.27(t,J＝5.4Hz,1H),6.69(s,2H),4.18-4.08(m,1H),4.08-4.02(m,2H),2.90-2.78(m,2H),2.69(s,6H),2.36(s,6H),2.19(s,3H),2.13-1.90(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝515.2。
实施例A63
3-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苯基)氧杂环丁烷-3-醇
步骤1：3-(4-氯-2,6-二甲基苯基)氧杂环丁烷-3-醇
在-78℃下在氮气下向5-氯-2-碘-1,3-二甲基苯(798mg,3.0mmol)于无水THF(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加于己烷中的n-BuLi(2.5M,1.2mL,3.0mmol)。在3h后，添加氧杂环丁烷-3-酮(216mg,3.0mmol)。将混合物在30min内升温至室温，然后添加饱和NH4Cl溶液(50mL)。用EtOAc(50mL)萃取混合物。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制物通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(250mg,39％)。LC-MS(M-OH)+＝195.2。
步骤2：3-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
在氮气下将3-(4-氯-2,6-二甲基苯基)氧杂环丁烷-3-醇(250mg,1.17mmol)、BPD(444mg,1.75mmol)、二氯双(三环己基膦)钯(II)(258mg,0.35mmol)和AcOK(344mg,3.51mmol)于二噁烷(30mL)中的混合物加热至回流，保持过夜。将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将粗制物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝10:1)纯化，得到标题化合物(350mg,98％)。LC-MS(M-OH)+＝287.2。
步骤3：3-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由3-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇和5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺制备实施例A63(55mg,41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.11(s,1H),7.58(s,1H),7.44(s,2H),6.71(s,2H),6.13(s,1H),5.05(s,2H),4.58(s,2H),4.18-4.04(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.21(s,3H),2.13(s,6H),2.08-1.94(m,6H)。LCMS(M+H)+＝451.2。
实施例A64
1-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)脲
将1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酸(18mg,0.12mmol)、二苯基膦酸叠氮化物(diphenylphosphonic azide)(33mg,0.12mmol)和Et3N(12mg,0.12mmol)于甲苯(1mL)中的混合物加热至回流，保持2h。将混合物在减压下浓缩并且再溶解于THF(1mL)中。在0℃下将溶液逐滴添加至5-(4-(氨基甲基)-3,5-二甲基苯基)-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺；双三氟乙酸(50mg,0.079mmol)和Et3N(24mg,0.24mmol)于THF(1mL)中的溶液中。在3h后，添加EtOAc(10mL)并将有机层相继用H2O(5mL)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到实施例A64(24mg,55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),8.12(s,1H),7.58(s,1H),7.49(s,2H),6.70(s,2H),6.58(s,1H),5.97(s,1H),4.21(s,2H),4.20-4.11(m,1H),2.88-2.83(m,2H),2.33(s,6H),2.21(s,3H),2.11-1.94(m,6H),1.16(s,2H),1.02(s,2H)。LC-MS(M+H)+＝559.3。
实施例A65
1-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)环戊-1-醇
步骤1：1-(3-溴-5-甲基苯基)环戊-1-醇
以类似于实施例A54步骤1中的方式，由1,3-二溴-5-甲基苯和环戊酮制备标题化合物(1.5g,74％)。LCMS(M-OH)+＝237,239。
步骤2：1-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环戊-1-醇
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由1-(3-溴-5-甲基苯基)环戊-1-醇和BPD制备标题化合物(1.2g,71％)。LCMS(M-OH)+＝285。
步骤3：1-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)环戊-1-醇
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和1-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环戊-1-醇制备实施例A65(50mg,27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),8.08(s,1H),7.68(s,1H),7.54(s,1H),7.44(s,1H),7.18(s,1H),6.64(s,2H),4.71(s,1H),4.14-4.02(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.28(s,3H),2.19(s,3H),2.12-1.91(m,6H),1.86-1.66(m,8H)。LCMS(M+H)+＝449.4。
实施例A66
5-(3,5-二甲基-4-吗啉代苯基)-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺
步骤1：4-(4-氯-2,6-二甲基苯基)吗啉
在氮气下将2-溴-5-氯-1,3-二甲基苯(1.1g,5.0mmol)、吗啉(522mg,6.0mmol)、XantPhos(286mg,0.50mmol)、Pd(dba)2(287mg,0.50mmol)和t-BuOK(1.12g,10mmol)于甲苯(30mL)中的混合物加热至回流，保持过夜。将混合物冷却至室温，在真空下浓缩，然后用水(100mL)稀释。用DCM(100mL)萃取混合物。将有机层分离并在减压下浓缩。将粗制物通过制备型TLC(PE:EA＝10:1)纯化，得到标题化合物(200mg,18％)。LC-MS(M+H)+＝226.1。
步骤2：4-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉
在氮气下将4-(4-氯-2,6-二甲基苯基)吗啉(100mg,0.44mmol)、BPD(168mg,0.66mmol)、二氯双(三环己基膦)钯(II)(96mg,0.13mmol)和AcOK(130mg,1.32mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物加热至回流，保持过夜。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制物通过硅胶色谱(PE:EA＝10:1)纯化，得到标题化合物(130mg,93％)。LC-MS(M+H)+＝228.1。
步骤3：5-(3,5-二甲基-4-吗啉代苯基)-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由4-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉和5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺制备实施例A66(28mg,30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),8.11(s,1H),7.58(s,1H),7.45(s,2H),6.64(s,2H),4.15-4.10(m,1H),3.69-3.67(m,4H),3.01-2.97(m,4H),2.87-2.85(m,2H),2.32(s,6H),2.21(s,3H),2.09-1.96(m,6H)。LCMS(M+H)+＝464.2。
实施例A67
N-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)噁唑-2-胺
步骤1：N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)噁唑-2-胺
向4-溴-2,6-二甲基苯甲醛(1.0g,4.72mmol)于二噁烷(30mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(877mg,4.72mmol)。将溶液在60℃下搅拌3h并冷却至室温，然后添加t-BuOLi(755mg,9.44mmol)、CuI(116mg,0.61mmol)和噁唑-2-胺(265mg,3.16mmol)。将混合物在100℃下在氮气下搅拌3h并冷却至室温。将混合物倾倒至水(100mL)中，然后用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗制物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝1:1)纯化，得到标题化合物(580mg,44％)。LC-MS(M+H)+＝281.0,283.0。
步骤2：N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)噁唑-2-胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)噁唑-2-胺和BPD制备标题化合物(500mg,74％)。LC-MS(M+H)+＝329.3。
步骤3：N-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)噁唑-2-胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)噁唑-2-胺制备实施例A67(62mg,30％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),8.07(s,1H),7.55(s,1H),7.45(s,2H),7.37(s,1H),7.17(s,1H),6.73(s,1H),6.66(s,2H),4.30(s,2H),4.20-4.03(m,1H),2.92-2.82(m,2H),2.32(s,6H),2.23(s,3H),2.17-1.90(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝475.3。
实施例A68
5-(3,5-二甲基-4-(((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)甲基)苯基)-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺
步骤1：N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺
以类似于实施例A67步骤1中的方式，由4-溴-2,6-二甲基苯甲醛和1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺制备标题化合物(400mg,29％)。LC-MS(M+H)+＝295.1,297.2。
步骤2：N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺和BPD制备标题化合物(290mg,62％)。LC-MS(M+H)+＝343.3。
步骤3：5-(3,5-二甲基-4-(((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)甲基)苯基)-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺制备实施例A68(66mg,32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.12(s,1H),7.97(s,1H),7.60(s,1H),7.47(s,2H),6.68(s,2H),5.80(s,1H),4.24(s,2H),4.21-4.10(m,1H),3.66(s,3H),3.00-2.83(m,2H),2.37(s,6H),2.27(s,3H),2.22-1.92(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝489.3。
实施例A69
3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)四氢呋喃-3-醇
步骤1：3-(3-溴-5-甲基苯基)氧杂环戊烷-3-醇
以类似于实施例A54步骤1中的方式，由1,3-二溴-5-甲基苯和二氢呋喃-3-酮制备标题化合物(434mg,44％)。LC-MS(M-OH)+＝239.0。
步骤2：3-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)四氢呋喃-3-醇
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由3-(3-溴-5-甲基苯基)氧杂环戊烷-3-醇和BPD制备标题化合物(89mg,78％)。LC-MS(M-OH)+＝287.3。
步骤3：3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)四氢呋喃-3-醇
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和3-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)四氢呋喃-3-醇制备实施例A69(25mg,17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.13(s,1H),7.76(s,1H),7.59(s,1H),7.54(s,1H),7.24(s,1H),6.71(s,2H),5.39(s,1H),4.17-4.05(m,1H),4.06-3.94(m,2H),3.83-3.72(m,2H),2.92-2.82(m,2H),2.34(s,3H),2.32-2.23(m,1H),2.21(s,3H),2.15-1.91(m,7H)。LC-MS(M+H)+＝451.3。
实施例A70
2-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)丁-2-醇
步骤1：2-(3-溴-5-甲基苯基)丁-2-醇
以类似于实施例A54步骤1中的方式，由1,3-二溴-5-甲基苯和丁-2-酮制备标题化合物(447mg,41％)。LC-MS(M-OH)+＝224.9。
步骤2：2-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丁-2-醇
/>
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由2-(3-溴-5-甲基苯基)丁-2-醇和BPD制备标题化合物(207mg,90％)。LC-MS(M-OH)+＝273.1。
步骤3：2-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)丁-2-醇
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和2-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丁-2-醇制备实施例A70(20mg,19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),8.14(s,1H),7.69(s,1H),7.59(s,1H),7.47(s,1H),7.17(s,1H),6.65(s,2H),4.80(s,1H),4.17-4.05(m,1H),2.90-2.82(m,2H),2.33(s,3H),2.21(s,3H),2.11-1.92(m,6H),1.77-1.62(m,2H),1.40(s,3H),0.70(t,J＝7.3Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝437.3。
实施例A71
N-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)吗啉-4-磺酰胺
步骤1：N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)吗啉-4-磺酰胺
以类似于实施例A11步骤2中的方式，由1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)甲胺盐酸盐和吗啉-4-磺酰氯制备标题化合物(295mg,62％)。LC-MS(M+H)+＝362.9。
步骤2：N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吗啉-4-磺酰胺
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由N-(4-溴-2,6-二甲基苄基)吗啉-4-磺酰胺和BPD制备标题化合物(130mg,47％)。LC-MS(M+H)+＝411.1。
步骤3：N-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苄基)吗啉-4-磺酰胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和N-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吗啉-4-磺酰胺制备实施例A71(19mg,13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.12(s,1H),7.60(s,1H),7.50(s,3H),6.71(s,2H),4.22-4.12(m,1H),4.12-4.07(m,2H),3.59-3.52(m,4H),3.05-2.98(m,4H),2.94-2.87(m,2H),2.38(s,6H),2.25(s,3H),2.17-2.10(m,2H),2.10-1.92(m,4H)。LC-MS(M+H)+＝557.4。
实施例A72
3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-吗啉代苯基)氧杂环丁烷-3-醇
步骤1：4-(3,5-二溴苯基)吗啉
以类似于实施例A59步骤1中的方式，由1,3-二溴-5-碘苯和吗啉制备标题化合物(1.2g,37％)。LCMS(M+H)+＝322。
步骤2：3-(3-溴-5-吗啉代苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A54步骤1中的方式，由4-(3,5-二溴苯基)吗啉和氧杂环丁烷-3-酮制备标题化合物(0.75g,64％)。LCMS(M+H)+＝314,316。
步骤3：3-(3-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由3-(3-溴-5-吗啉代苯基)氧杂环丁烷-3-醇和BPD制备标题化合物(0.73g,85％)。LCMS(M+H)+＝362。
步骤4：3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-吗啉代苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和3-(3-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇制备实施例A72(100mg,51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.14(s,1H),7.58(s,1H),7.56(s,1H),7.33(s,1H),7.06(s,1H),6.73(s,2H),6.31(s,1H),4.79-4.69(m,4H),4.16-4.04(m,1H),3.81-3.72(m,4H),3.22-3.12(m,4H),2.91-2.83(m,2H),2.22(s,3H),2.11-1.94(m,6H)。LCMS(M+H)+＝508.5。
实施例A73
3-(5-(5-氨基-6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氧基)吡嗪-2-基)-2,3-二甲基苯基)氧杂环丁烷-3-醇
步骤1：1-溴-5-氯-2,3-二甲基苯
以类似于实施例A84步骤1中的方式，由3-溴-4,5-二甲基苯胺制备标题化合物(385mg,46％)。
步骤2：3-(5-氯-2,3-二甲基苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A54步骤1中的方式，由1-溴-5-氯-2,3-二甲基苯和氧杂环丁烷-3-酮制备标题化合物(304mg,82％)。LC-MS(M-OH)+＝195.0。
步骤3：3-(2,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A54步骤2中的方式，由3-(5-氯-2,3-二甲基苯基)氧杂环丁烷-3-醇制备标题化合物(264mg,65％)。LC-MS(M-OH)+＝287.1。
步骤4：3-(5-(5-氨基-6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氧基)吡嗪-2-基)-2,3-二甲基苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和3-(2,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇制备实施例A73(23mg,19％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.07(s,1H),7.63-7.54(m,2H),7.50(s,1H),6.64(s,2H),6.10(s,1H),5.01(d,J＝6.7Hz,2H),4.71(d,J＝6.7Hz,2H),4.15-4.01(m,1H),2.92-2.80(m,2H),2.24(s,3H),2.19(s,3H),2.10-1.90(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝451.3。
实施例A74A/A74B
(S)-3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)四氢呋喃-3-醇和(R)-3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)四氢呋喃-3-醇
通过手性HPLC分离实施例A69(700mg)，得到实施例A74A/A74B。分析型手性HPLC条件：CHIRALPAK IA3，4.6×50mm，3μm；(己烷:DCM＝3:1，含有0.1％ Et2NH):EtOH＝9:1；1mL/min；25℃。
实施例A74A((S)-3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)四氢呋喃-3-醇)：(228mg,33％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.12(s,1H),7.74(s,1H),7.57(s,1H),7.52(s,1H),7.24(s,1H),6.68(s,2H),5.37(s,1H),4.15-4.03(m,1H),4.04-3.92(m,2H),3.81-3.70(m,2H),2.91-2.82(m,2H),2.34(s,3H),2.32-2.23(m,1H),2.21(s,3H),2.15-1.91(m,7H)。LC-MS(M+H)+＝451.3。手性HPLC：tR＝1.59min。
实施例A74B((R)-3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)四氢呋喃-3-醇)：(252mg,36％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.13(s,1H),7.76(s,1H),7.59(s,1H),7.54(s,1H),7.24(s,1H),6.69(s,2H),5.38(s,1H),4.17-4.05(m,1H),4.06-3.94(m,2H),3.83-3.72(m,2H),2.92-2.82(m,2H),2.34(s,3H),2.32-2.23(m,1H),2.21(s,3H),2.15-1.91(m,7H)。LC-MS(M+H)+＝451.3。手性HPLC：tR＝2.08min。
实施例A75
5-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3,5-二甲基苯基)-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺
步骤1：4-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-3,6-二氢-2H-吡喃
将5-溴-2-碘-1,3-二甲基苯(1.55g,5.0mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.15g,5.5mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(204mg,0.25mmol)和K2CO3(2.07g,15mmol)于二噁烷(20mL)和水(2mL)中的混合物在100℃下在氮气下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释并通过DCM(100mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶制备型TLC(PE:EtOAc＝10:1)纯化，得到标题化合物(772mg,58％)。LC-MS(M+H)+＝267.0,269.1。
步骤2：2-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3,5-二甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
在氮气下将4-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-3,6-二氢-2H-吡喃(772mg,2.9mmol)、BPD(810mg,3.19mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(118mg,0.145mmol)和AcOK(853mg,8.7mmol)添加于二噁烷(10mL)中。将反应混合物加热至回流，保持过夜。将混合物冷却至室温并浓缩，然后将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝10:1)纯化，得到标题化合物(900mg,98％)。LC-MS(M+H)+＝315.3。
步骤3：5-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3,5-二甲基苯基)-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由2-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3,5-二甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷和5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺制备实施例A75(57mg,62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),8.05(s,1H),7.53(s,1H),7.43(s,2H),6.61(s,2H),5.47-5.40(m,1H),4.13(s,3H),3.81-3.72(m,2H),2.94-2.79(m,2H),2.25-1.88(m,17H)。LCMS(M+H)+＝461.3。
实施例A76
(R)-3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-(3-(甲氧基甲基)吗啉代)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
步骤1：(R)-4-(3,5-二溴苯基)-3-(甲氧基甲基)吗啉
以类似于实施例A59步骤1中的方式，由1,3-二溴-5-碘苯和(R)-3-(甲氧基甲基)吗啉制备标题化合物(0.41g,37％)。LCMS(M+H)+＝366。
步骤2：(R)-3-(3-溴-5-(3-(甲氧基甲基)吗啉代)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A54步骤1中的方式，由(R)-4-(3,5-二溴苯基)-3-(甲氧基甲基)吗啉和氧杂环丁烷-3-酮制备标题化合物(0.14g,35％)。LCMS(M+H)+＝358,360。
步骤3：(R)-3-(3-(3-(甲氧基甲基)吗啉代)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由(R)-3-(3-溴-5-(3-(甲氧基甲基)吗啉代)苯基)氧杂环丁烷-3-醇和BPD制备标题化合物(0.14g,88％)。LCMS(M+H)+＝406。
步骤4：(R)-3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-(3-(甲氧基甲基)吗啉代)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和(R)-3-(3-(3-(甲氧基甲基)吗啉代)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇制备实施例A76(45mg,21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),8.13(s,1H),7.57(s,1H),7.52(s,1H),7.30(s,1H),7.04(s,1H),6.73(s,2H),6.31(s,1H),4.78-4.69(m,4H),4.15-4.05(m,1H),3.98-3.86(m,3H),3.70-3.53(m,3H),3.32-3.26(m,1H),3.19(s,3H),3.17-3.13(m,1H),3.12-3.03(m,1H),2.91-2.82(m,2H),2.21(s,3H),2.07-1.93(m,6H)。LCMS(M+H)+＝552.2。
实施例A77
5-(3,5-二甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺
步骤1：6-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
/>
在室温下向2-溴-5-氯-1,3-二甲基苯(200mg,0.87mmol)于二噁烷(6mL)中的溶液中添加2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(181mg,1.73mmol)、Cs2CO3(891mg,2.60mmol)、P(t-Bu)3钯环第3代(Palladacycle Gen.3)(53mg,0.09mmol)和P(t-Bu)3·HBF4(27mg,0.09mmol)，然后将混合物升温至90℃并在氮气下搅拌5h。将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用于DCM中的MeOH(0％至13％梯度)洗脱)纯化，得到标题化合物(163mg,79％)。LC-MS(M+H)+＝238.2。
步骤2：6-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
以类似于实施例A54步骤1中的方式，由6-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷制备标题化合物(175mg,78％)。LC-MS(M+H)+＝330.0。
步骤3：5-(3,5-二甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和6-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷制备实施例A77(7mg,9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,2H),7.78(s,1H),7.28(s,2H),6.45(s,2H),4.68(s,4H),4.27(s,4H),4.17-4.07(m,1H),2.91-2.82(m,2H),2.23(d,J＝14.3Hz,9H),2.13-1.91(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝476.4。
实施例A78
3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
步骤1：6-(3-溴-5-氯苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
以类似于实施例A22步骤1中的方式，由1-溴-3-氯-5-氟苯和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷制备标题化合物(650mg,49％)。LC-MS(M+H)+＝287.9。
步骤2：3-(3-氯-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A54步骤1中的方式，由6-(3-溴-5-氯苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷和3-氧杂环丁烷酮制备标题化合物(320mg,66％)。LC-MS(M+H)+＝282.0。
步骤3：3-(3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由3-(3-氯-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇和BPD制备标题化合物(134mg,51％)。LC-MS(M+H)+＝374.1。
步骤4：3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由3-(3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇和5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺制备实施例A78(17mg,12％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),8.14(s,1H),7.56(s,1H),7.43(s,1H),6.82(s,1H),6.69(s,2H),6.55(s,1H),6.27(s,1H),4.77-4.64(m,8H),4.19-4.07(m,1H),4.01(s,4H),2.91-2.82(m,2H),2.20(s,3H),2.11-1.90(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝520.4。
实施例A79
3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
步骤1：4-(3,5-二溴苯基)氧杂环己烷-4-醇
/>
以类似于实施例A58步骤1中的方式，由1,3,5-三溴苯和四氢吡喃-4-酮制备标题化合物(3.2g,30％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.70-7.61(m,3H),5.31(s,1H),3.77-3.60(m,4H),2.02-1.82(m,2H),1.52-1.41(m,2H)。
步骤2：4-(3,5-二溴苯基)-四氢-2H-吡喃
将4-(3,5-二溴苯基)氧杂环己烷-4-醇(300mg,0.89mmol)、Et3SiH(1.56g,13.4mmol)和TFA(1.63g,14.3mmol)于DCM(5mL)中的混合物在40℃下在氮气下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物通过反相色谱纯化，得到标题化合物(100mg,28％)。
步骤3：3-(3-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A54步骤1中的方式，由4-(3,5-二溴苯基)氧杂环己烷和3-氧杂环丁烷酮制备标题化合物(150mg,17％)。
步骤4：3-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由3-(3-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇制备标题化合物(44mg,13％)。
步骤5：3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和3-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇制备实施例A79(22mg,10％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),8.16(s,1H),7.92(s,1H),7.65(s,1H),7.58(s,1H),7.40(s,1H),6.73(s,2H),6.35(s,1H),4.82-4.71(m,4H),4.18-4.04(m,1H),4.02-3.93(m,2H),3.53-3.39(m,2H),2.92-2.76(m,3H),2.22(s,3H),2.11-1.92(m,6H),1.79-1.67(m,4H)。LC-MS(M+H)+＝507.0。
实施例A80A/A80B
(R)-3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-((R)-3-甲基吗啉代)苯基)四氢呋喃-3-醇和(S)-3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-((R)-3-甲基吗啉代)苯基)四氢呋喃-3-醇
步骤1：3-(3-溴-5-((R)-3-甲基吗啉代)苯基)四氢呋喃-3-醇
以类似于实施例A54步骤1中的方式，由(3R)-4-(3,5-二溴苯基)-3-甲基吗啉和二氢呋喃-3-酮制备标题化合物(500mg,48％)。LC-MS(M+H)+＝341.9。
步骤2：3-(3-((R)-3-甲基吗啉代)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)四氢呋喃-3-醇
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由3-(3-溴-5-((R)-3-甲基吗啉代)苯基)四氢呋喃-3-醇和BPD制备标题化合物(300mg,65％)。LC-MS(M+H)+＝390.1。
步骤3：(R)-3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-((R)-3-甲基吗啉代)苯基)四氢呋喃-3-醇和(S)-3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-((R)-3-甲基吗啉代)苯基)四氢呋喃-3-醇
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和3-(3-((R)-3-甲基吗啉代)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)四氢呋喃-3-醇制备实施例A80A/A80B，然后通过手性HPLC分离异构体。分析型手性HPLC条件：CHIRALPAK IA3，4.6×50mm，3μm；(己烷:DCM＝3:1，含有0.1％Et2NH):IPA＝4:1；1mL/min；25℃。
实施例A80A((S)-3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-((R)-3-甲基吗啉代)苯基)四氢呋喃-3-醇)：(22mg,35％)1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.12(s,1H),7.58(s,1H),7.39(s,1H),7.22(s,1H),6.99(s,1H),6.69(s,2H),5.35(s,1H),4.18-3.51(m,10H),3.26-3.16(m,1H),3.13-2.98(m,1H),2.92-2.82(m,2H),2.39-2.24(m,1H),2.22(s,3H),2.17-1.88(m,7H),1.00(d,J＝6.4Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝536.4。手性HPLC：tR＝1.55min。
实施例A80B((R)-3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-((R)-3-甲基吗啉代)苯基)四氢呋喃-3-醇)：(23mg,39％)1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.12(s,1H),7.58(s,1H),7.39(s,1H),7.22(s,1H),6.99(s,1H),6.69(s,2H),5.35(s,1H),4.18-3.51(m,10H),3.26-3.16(m,1H),3.13-2.98(m,1H),2.92-2.82(m,2H),2.39-2.24(m,1H),2.22(s,3H),2.17-1.88(m,7H),1.00(d,J＝6.4Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝536.4。手性HPLC：tR＝2.57min。
实施例A81
3-(5-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-(丙-1-炔-1-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
步骤1：1-溴-5-氯-2-碘-3-甲基苯
将2-溴-4-氯-6-甲基苯胺(5.0g,22.8mmol)于水(40mL)和浓HCl(30mL)中的悬浮液冷却至-5℃。在保持温度低于0℃的同时，向以上悬浮液中逐滴添加NaNO2(1.73g,25.1mmol)的水溶液。在30min后，在剧烈搅拌下将混合物缓慢添加至于300mL冰水中的KI(4.54g,27.4mmol)中。将混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc(400mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用NaHSO3洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱用PE纯化，得到标题化合物(4.5g,60％)。
步骤2：1-溴-5-氯-3-甲基-2-(丙-1-炔-1-基)苯
向1-溴-5-氯-2-碘-3-甲基苯(2.0g,6.1mmol)于甲苯(30mL)中的溶液中添加三甲基(丙-1-炔-1-基)硅烷(680mg,6.1mmol)、三乙胺(1.85g,18.3mmol)、CuI(348mg,1.8mmol)、Pd(PPh3)4(352mg,0.3mmol)和TBAF(1.6g,6.1mmol)。将混合物在室温下于氮气下搅拌过夜。添加EtOAc(100mL)并将有机相相继用H2O(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱用PE纯化，得到标题化合物(1.2g,82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64(s,1H),7.43(s,1H),2.40(s,3H),2.15(s,3H)。
步骤3：3-(5-氯-3-甲基-2-(丙-1-炔-1-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
在-78℃下在氮气下向1-溴-5-氯-3-甲基-2-(丙-1-炔-1-基)苯(1.2g,5.0mmol)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M于己烷中，2mL)。在40min后，在-78℃下逐滴添加氧杂环丁烷-3-酮(357mg,5.0mmol)并将混合物再搅拌2h。将混合物通过饱和NH4Cl(30mL)淬灭，升温至室温，用EtOAc(40mL)稀释并用盐水(15mL×2)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱用PE:EtOAc＝14:5纯化，得到标题化合物(770mg,66％)。LC-MS(M+H)+＝237.2。
步骤4：3-(3-甲基-2-(丙-1-炔-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
向3-(5-氯-3-甲基-2-(丙-1-炔-1-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇(300mg,1.3mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加BPD(645mg,2.6mmol)、KOAc(250mg,2.5mmol)、Pd2(dba)3(116mg,0.13mmol)和XPhos(121mg,0.25mmol)。将混合物在110℃下在氮气下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc(40mL)稀释，然后相继用H2O(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱用PE:EtOAc＝1:1纯化，得到标题化合物(360mg,86％)。LC-MS(M+H)+＝329.3。
步骤5：3-(5-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-(丙-1-炔-1-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
向3-(3-甲基-2-(丙-1-炔-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇(300mg,0.91mmol)于二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液中添加5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺(322mg,0.91mmol)、K2CO3(628mg,4.6mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(74mg,0.09mmol)，然后在氮气下将混合物升温至100℃。在1h后，将混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，然后相继用H2O(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶制备型TLC用MeOH:DCM＝1:4纯化，然后进一步通过制备型HPLC纯化，得到实施例A81(6mg,14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.10(s,1H),7.70(s,1H),7.58(s,1H),7.55(s,1H),6.81(s,2H),6.04(s,1H),5.11(d,J＝6.9Hz,2H),4.68(d,J＝6.9Hz,2H),4.17-4.06(m,1H),2.90-2.83(m,2H),2.38(s,3H),2.21(s,3H),2.09(s,3H),2.06-1.94(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝475.4。
实施例A82
3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-(甲氧基甲基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
步骤1：(3,5-二溴苯基)甲醇
向3,5-二溴苯甲酸(2.0g,7.1mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加于THF中的BH3(1.0M,14mL,14mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后小心地添加甲醇(10mL)。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝5:1)纯化，得到标题化合物(1.8g,95％)。LC-MS(M+H)+＝265.8,267.8。
步骤2：1,3-二溴-5-(甲氧基甲基)苯
在室温下向(3,5-二溴苯基)甲醇(1.8g,6.7mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加NaH(60％,330mg,8.25mmol)。在1h后，添加MeI(0.70mL,11.2mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加饱和NH4Cl(10mL)和水(10mL)。用EtOAc(40mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝5:1)纯化，得到标题化合物(1.5g,78％)。LC-MS(M+H)+＝278.9,280.9。
步骤3：3-(3-溴-5-(甲氧基甲基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A54步骤1中的方式，由1,3-二溴-5-(甲氧基甲基)苯和氧杂环丁烷-3-酮制备标题化合物(550mg,34％)。LC-MS(M+H)+＝273.0,275.0。
步骤4：3-(3-(甲氧基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由3-(3-溴-5-(甲氧基甲基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇和BPD制备标题化合物(500mg,77％)。LC-MS(M+H)+＝321.2。
步骤5：3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-(甲氧基甲基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和3-(3-(甲氧基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇制备实施例A82(20mg,15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.15(s,1H),8.01(s,1H),7.72(s,1H),7.59(s,1H),7.47(s,1H),6.78(s,2H),6.42(s,1H),4.79-4.71(m,4H),4.47(s,2H),4.11-4.08(m,1H),3.32(s,3H),2.88-2.85(m,2H),2.21(s,3H),2.0-1.9(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝467.2。
实施例A83
3-(5-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)四氢呋喃-3-醇
步骤1：3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡嗪-2-胺
将5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺(2.0g,5.66mmol)和BPD(2.88g,11.3mmol)和Pd2(dba)3(0.26g,0.283mmol)和三环己基膦(0.12g,0.425mmol)和KOAc(1.11g,11.3mmol)于二噁烷(20mL)中的混合物在110℃下在氮气下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱用乙腈/水纯化，得到标题化合物(1.5g,66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),7.90(s,1H),7.56(s,1H),6.97(s,2H),4.15-4.03(m,1H),2.87-2.78(m,4H),2.20(s,3H),2.08-1.79(m,4H),1.16(s,12H)。LC-MS(M-pin+H)+＝319.0。
步骤2：6-(2-溴-4-氯-6-甲基苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
在氮气下向1-溴-5-氯-2-碘-3-甲基苯(2.0g,5.5mmol)于二噁烷(20mL)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(630mg,6.04mmol)中的溶液中添加Cs2CO3(2.83g,8.24mmol)、Pd2(dba)3(159mg,0.17mmol)和XantPhos(201mg,0.33mmol)，然后将混合物升温至90℃。在16h后，将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用于PE中的EtOAc(0％至30％梯度)洗脱)纯化，得到标题化合物(1.52g,91％)。LC-MS(M+1)+＝301.9。
步骤3：3-(5-氯-3-甲基-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)四氢呋喃-3-醇
以类似于实施例A54步骤1中的方式，由6-(2-溴-4-氯-6-甲基苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷和二氢呋喃-3-酮制备标题化合物(150mg,37％)。LC-MS(M+1)+＝310.0。
步骤4：3-(5-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)四氢呋喃-3-醇
在氮气下向3-(5-氯-3-甲基-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)四氢呋喃-3-醇(100mg,0.31mmol)于二噁烷(2mL)和H2O(0.20mL)中的溶液中添加3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡嗪-2-胺(230mg,0.57mmol)、K2CO3(89mg,0.62mmol)和二氯双(三环己基膦)钯(II)(24mg,0.03mmol)。将混合物升温至100℃并搅拌2h。将混合物冷却至室温并用水(30mL)稀释。用DCM(30mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到实施例A83(25mg,15％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.12(s,1H),7.76(s,1H),7.59(s,2H),6.72(s,2H),5.93(s,1H),4.82-4.76(m,4H),4.21-3.96(m,7H),3.94-3.85(m,1H),3.76(d,J＝8.9Hz,1H),2.92-2.83(m,2H),2.41(s,3H),2.37-2.25(m,1H),2.22(s,3H),2.20-2.14(m,1H),2.08-1.97(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝548.4。
实施例A84
3-(5-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2-氯-3-甲基苯基)氧杂环丁烷-3-醇
步骤1：1-溴-2,5-二氯-3-甲基苯
在氮气下向2-溴-4-氯-6-甲基苯胺(1.5g,6.46mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中添加t-BuNO2(1.05g,9.7mmol)和CuCl2(1.10g,7.8mmol)。将混合物升温至60℃并搅拌15h。将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用于PE中的DCM(0％至10％梯度)洗脱)纯化，得到标题化合物(1.36g,88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,1H),7.55(s,1H),2.44(s,3H)。
步骤2：3-(2,5-二氯-3-甲基苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A54步骤1中的方式，由1-溴-2,5-二氯-3-甲基苯和3-氧杂环丁烷酮制备标题化合物(159mg,48％)。LC-MS(M+H)+＝233.0。
步骤3：3-(2-氯-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A54步骤2中的方式，由3-(2,5-二氯-3-甲基苯基)氧杂环丁烷-3-醇和BPD制备标题化合物(125mg,63％)。LC-MS(M+H)+＝325.0。
步骤4：3-(5-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2-氯-3-甲基苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和3-(2-氯-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇制备实施例A84(19mg,18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),8.10(s,1H),7.81(s,1H),7.65-7.57(m,2H),6.81(s,2H),6.23(s,1H),5.08(d,J＝7.1Hz,2H),4.71(d,J＝7.0Hz,2H),4.18-4.05(m,1H),2.91-2.83(m,2H),2.37(s,3H),2.21(s,3H),2.10-1.95(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝471.3。
实施例A85
(S)-3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
步骤1：(S)-(1-(3,5-二溴苯基)吡咯烷-2-基)甲醇
以类似于A59步骤1中的方式，由1,3-二溴-5-碘苯和(S)-脯氨醇制备标题化合物(1.87g,20％)。LC-MS(M+H)+＝335.8。
步骤2：(S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(3,5-二溴苯基)吡咯烷
在室温下向(S)-(1-(3,5-二溴苯基)吡咯烷-2-基)甲醇(1.0g,3.0mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加TBSCl(0.90g,6.0mmol)和咪唑(0.41g,6.0mmol)。将混合物在50℃下在氮气下搅拌16h。将混合物冷却至室温并倾倒至水(30mL)中，然后相继用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱(用于PE中的EtOAc(0％至20％梯度)洗脱)纯化，得到标题化合物(787mg,59％)。LC-MS(M+H)+＝449.1。
步骤3：(S)-3-(3-溴-5-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A54步骤1中的方式，由(S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(3,5-二溴苯基)吡咯烷和3-氧杂环丁烷酮制备标题化合物(292mg,42％)。LC-MS(M+H)+＝443.9。
步骤4：(S)-3-(3-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由(S)-3-(3-溴-5-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇和BPD制备标题化合物(127mg,58％)。LC-MS(M+H)+＝490.2。
步骤5：(S)-3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和(S)-3-(3-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇制备标题化合物(117mg,90％)。LC-MS(M+H)+＝636.4。
步骤6：(S)-3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
在室温下向(S)-3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇(100mg,0.157mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加TBAF(82.3mg,0.314mmol)并且在氮气下保持1h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到实施例A85(31mg,37％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.13(s,1H),7.60(s,1H),7.33(s,1H),6.99(s,1H),6.76(s,1H),6.66(s,2H),6.23(s,1H),4.81(s,1H),4.76-4.72(m,4H),4.17-4.04(m,1H),3.81-3.72(m,1H),3.58-3.50(m,1H),3.48-3.39(m,1H),3.26-3.16(m,1H),3.16-3.06(m,1H),2.90-2.81(m,2H),2.21(s,3H),2.10-1.83(m,10H)。LC-MS(M+H)+＝522.4。
实施例A86
3-(5-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基苯基)氧杂环丁烷-3-醇
步骤1：4-(2-溴-4-氯-6-甲基苯基)-3,6-二氢-2H-吡喃
以类似于实施例A75步骤1中的方式，由1-溴-5-氯-2-碘-3-甲基苯和2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备标题化合物(446mg,56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(s,1H),7.38(s,1H),5.60(s,1H),4.27-4.11(m,2H),3.91-3.75(m,2H),2.62-2.58(m,2H),2.27(s,3H)。
步骤2：3-(5-氯-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A54步骤1中的方式，由4-(2-溴-4-氯-6-甲基苯基)-3,6-二氢-2H-吡喃和3-氧杂环丁烷酮制备标题化合物(286mg,66％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.27(s,1H),7.02(s,1H),6.20(s,1H),5.59(s,1H),5.05(d,J＝7.1Hz,1H),4.91(d,J＝6.9Hz,1H),4.55-4.45(m,2H),4.23-4.03(m,2H),3.87-3.66(m,2H),2.55-2.46(m,2H),2.21(s,3H)。
步骤3：3-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A54步骤2中的方式，由3-(5-氯-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基苯基)氧杂环丁烷-3-醇和BPD制备标题化合物(369mg,97％)。LC-MS(M-H2O+H)+＝355.2。
步骤4：3-(5-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和3-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇制备实施例A86(20mg,49％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),8.10(s,1H),7.64(s,1H),7.60(s,1H),7.43(s,1H),6.72(s,2H),6.10(s,1H),5.59(s,1H),5.11(d,J＝6.9Hz,1H),4.96(d,J＝6.7Hz,1H),4.54(t,J＝6.3Hz,2H),4.21-4.05(s,3H),3.87-3.70(m,2H),2.92-2.82(m,2H),2.43-2.29(m,2H),2.27-2.17(m,6H),2.11-1.92(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝519.4。
实施例A87
3-(5-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-甲基苯基)氧杂环丁烷-3-醇
步骤1：2-溴-4-氯-6-甲基苯甲醛
在室温下向4-氯-2-甲基苯甲醛(14g,86mmol)于DCE(280mL)中的溶液中添加NBS(N-溴琥珀酰亚胺)(19.3g,103mmol)、TFA(56.0mL,757mmol)、4-氯-2-(三氟甲基)苯胺(3.54g,17.2mmol)和Pd(OAc)2(2.03g,8.60mmol)。将混合物在60℃下在氮气下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱(用于PE中的DCM(0％至25％梯度)洗脱)纯化，得到标题化合物(17g,85％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),7.79(s,1H),7.51(s,1H),2.50(s,3H)。
步骤2：2-(2-溴-4-氯-6-甲基苯基)-1,3-二氧戊环
在室温下向2-溴-4-氯-6-甲基苯甲醛(14.0g,59.9mmol)于甲苯(500mL)中的搅拌溶液中添加TsOH(2.17g,12.0mmol)和乙二醇(5.87g,89.9mmol)。将混合物在迪安-斯塔克接收器(Dean-Stark receiver)下在120℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱(用于PE中的DCM(0％至40％梯度)洗脱)纯化，得到标题化合物(13.0g,79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62(s,1H),7.37(s,1H),6.13(s,1H),4.22-3.93(m,4H)。
步骤3：3-(5-氯-2-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-甲基苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A54步骤1中的方式，由2-(2-溴-4-氯-6-甲基苯基)-1,3-二氧戊环和3-氧杂环丁烷酮制备标题化合物(9.45g,77％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.28(s,1H),7.18(s,1H),6.49(s,1H),5.52(s,1H),4.99(d,J＝6.9Hz,2H),4.68(d,J＝6.7Hz,2H),4.15-4.08(m,2H),3.95-3.88(m,2H),2.38(s,3H)。LC-MS(M+H)+＝271.0。
步骤4：3-(2-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A54步骤2中的方式，由3-(5-氯-2-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-甲基苯基)氧杂环丁烷-3-醇和BPD制备标题化合物(240mg,95％)。LC-MS(M+H)+＝363.2。
步骤5：3-(5-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-甲基苯基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和3-(2-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇制备实施例A87(33mg,30％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),8.11(s,1H),7.65(s,1H),7.60(s,1H),7.54(s,1H),6.80(s,2H),6.38(s,1H),5.56(s,1H),5.07-4.98(m,2H),4.75-4.67(m,2H),4.20-4.07(m,3H),3.94-3.88(m,2H),2.92-2.82(m,2H),2.41(s,3H),2.21(s,3H),2.13-1.92(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝509.3。
实施例A88
3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)四氢-2H-吡喃-3-醇
步骤1：3-(3-溴-5-甲基苯基)四氢-2H-吡喃-3-醇
以类似于实施例A54步骤1中的方式，由1,3-二溴-5-甲苯和二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮制备标题化合物(1.8g,83％)。LCMS(M-OH)+＝253,255。
步骤2：3-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-3-醇
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由3-(3-溴-5-甲基苯基)四氢-2H-吡喃-3-醇和BPD制备标题化合物(2.0g,94％)。LCMS(M-OH)+＝301。
步骤3：3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯基)四氢-2H-吡喃-3-醇
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和3-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-3-醇制备实施例A88(165mg,84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.21(s,1H),7.86(s,1H),7.58(s,1H),7.54(s,1H),7.27(s,1H),6.71(s,2H),5.26(s,1H),4.20-4.05(m,1H),3.88-3.74(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.56-3.38(m,2H),2.94-2.81(m,2H),2.34(s,3H),2.22(s,3H),2.11-1.96(m,8H),1.77-1.67(m,1H),1.48-1.37(m,1H)。LCMS(M+H)+＝465.5。
实施例A89
3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-((R)-3-甲基吗啉代)苯基)四氢-2H-吡喃-3-醇
步骤1：3-(3-溴-5-((R)-3-甲基吗啉代)苯基)四氢-2H-吡喃-3-醇
在-78℃下在氮气下向(R)-4-(3,5-二溴苯基)-3-甲基吗啉(900mg,2.70mmol)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M于己烷中，1.08mL)，然后在-78℃下搅拌30min。在该温度下逐滴添加二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(405mg,4.05mmol)并且再搅拌2h。将混合物通过饱和NH4Cl(30mL)淬灭，升温至室温，并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层相继用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC用PE:EtOAc＝1:3纯化，得到标题化合物(800mg,83％)。LC-MS(M+H)+＝356.2,358.3。
步骤2：3-(3-((R)-3-甲基吗啉代)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-3-醇
向3-(3-溴-5-((R)-3-甲基吗啉代)苯基)四氢-2H-吡喃-3-醇(800mg,2.25mmol)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加BPD(744mg,2.93mmol)、KOAc(331mg,3.37mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(184mg,0.22mmol)。将混合物在100℃下在氮气下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，相继用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC用EtOAc纯化，得到标题化合物(684mg,75％)。LC-MS(M+H)+＝404.2。
步骤3：3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-((R)-3-甲基吗啉代)苯基)四氢-2H-吡喃-3-醇
向5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺(300mg,0.85mmol)于二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液中添加3-(3-((R)-3-甲基吗啉代)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-3-醇(684mg,1.69mmol)、K2CO3(351mg,2.55mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(69mg,0.08mmol)，然后在100℃下在氮气下搅拌5h。将混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，相继用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC用MeOH:DCM＝1:7纯化，之后通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(190mg,41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.17(s,1H),7.57(s,1H),7.47(s,1H),7.21(s,1H),7.02(s,1H),6.69(s,2H),5.17(s,1H),4.15-4.05(m,1H),3.94-3.85(m,2H),3.83-3.70(m,2H),3.68-3.40(m,5H),3.26-3.13(m,1H),3.13-2.91(m,1H),2.93-2.79(m,2H),2.22(s,3H),2.14-1.90(m,8H),1.79-1.65(m,1H),1.51-1.38(m,1H),1.03-0.94(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝550.2。
实施例90A/90B
(S)-3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-((R)-3-甲基吗啉代)苯基)四氢-2H-吡喃-3-醇和(R)-3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-((R)-3-甲基吗啉代)苯基)四氢-2H-吡喃-3-醇
通过手性HPLC分离3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-((R)-3-甲基吗啉代)苯基)四氢-2H-吡喃-3-醇(97mg)来制备实施例A90A/A90B。分析型手性HPLC条件：CHIRALPAK IH3，4.6×50mm，3μm；(MTBE，含有0.1％Et2NH):EtOH＝9:1；1mL/min；25℃。
实施例A90A：(38mg,39％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.17(s,1H),7.57(s,1H),7.47(s,1H),7.21(s,1H),7.02(s,1H),6.68(s,2H),5.16(s,1H),4.20-4.04(m,1H),3.94-3.85(m,2H),3.83-3.70(m,2H),3.68-3.40(m,5H),3.25-3.16(m,1H),3.10-2.99(m,1H),2.93-2.79(m,2H),2.23(s,3H),2.13-1.93(m,8H),1.75-1.65(m,1H),1.51-1.38(m,1H),1.03-0.94(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝550.2。手性HPLC：tR＝1.28min。
实施例A90B：(45.2mg,46％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.17(s,1H),7.57(s,1H),7.47(s,1H),7.21(s,1H),7.02(s,1H),6.69(s,2H),5.17(s,1H),4.15-4.05(m,1H),3.94-3.85(m,2H),3.83-3.70(m,2H),3.68-3.40(m,5H),3.26-3.13(m,1H),3.09-2.98(m,1H),2.93-2.79(m,2H),2.22(s,3H),2.14-1.90(m,8H),1.79-1.69(m,1H),1.48-1.38(m,1H),1.03-0.94(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝550.4。手性HPLC：tR＝1.73min。
实施例A91
1-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡咯烷-2-酮
步骤1：1-(3,5-二溴苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯
将3,5-二溴苯胺(5.0g,20mmol)、己烷-2,5-二酮(2.5g,22mmol)和TsOH(68.8mg,0.4mmol)于甲苯(30mL)中的溶液在迪安-斯塔克接收器下加热至回流，保持3h。将混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，相继用1N HCl(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(6.0g,90％)。LC-MS(M+H)+＝327.9,329.9,331.9。
步骤2：3-(3-溴-5-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
在-78℃下在氮气下向1-(3,5-二溴苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯(6.0g,18.2mmol)于THF(20ml)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M于己烷中，8mL，20.2mmol)。在0.5h后，逐滴添加氧杂环丁烷-3-酮(1.9g,27.3mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1h。添加饱和NH4Cl(10mL)并将混合物升温至室温，然后用EtOAc(40mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(4.0g,68％)。LC-MS(M+H)+＝322.0。
步骤3：3-(3-氨基-5-溴苯基)氧杂环丁烷-3-醇
向3-(3-溴-5-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇(1.0g,3.1mmol)于EtOH(14mL)和水(7mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(6.5g,93mmol)和KOH(3.4g,62mmol)。将混合物加热至100℃，保持过夜，然后冷却至室温。添加水(20mL)并用EtOAc(40mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(700mg,92％)。LC-MS(M+H)+＝244.0。
步骤4：4-((3-溴-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)丁酸乙酯
向3-(3-氨基-5-溴苯基)氧杂环丁烷-3-醇(400mg,1.64mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加K2CO3(452mg,3.28mmol)和4-溴丁酸乙酯(703mg,3.6mmol)。将混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，然后添加水(20mL)。用EtOAc(40mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(120mg,20％)。LC-MS(M+H)+＝358.1。
步骤5：1-(3-溴-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡咯烷-2-酮
向4-((3-溴-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)丁酸乙酯(120mg,0.33mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加TFA(190mg,1.67mmol)并且将混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并浓缩。将粗制物通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(80mg,76％)。LC-MS(M+H)+＝312.1。
步骤6：1-(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-酮
在氮气下将1-(3-溴-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡咯烷-2-酮(80mg,0.25mmol)、BPD(127mg,0.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg,0.025mmol)和AcOK(73.5mg,0.75mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物加热至回流，保持过夜。将混合物冷却至室温，添加EtOAc(60mL)并将有机层用盐水(20mL×2)洗涤，并且将合并的水层用EtOAc(30mL)反萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(50mg,54％)。LC-MS(M+H)+＝360.2。
步骤7：1-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡咯烷-2-酮
在氮气下将5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺(50mg,0.14mmol)、1-(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-酮(50mg,0.14mmol)、Pd(dppf)Cl2(12mg,0.014mmol)和K2CO3(38mg,0.28mmol)于二噁烷(10mL)和H2O(3mL)中的混合物加热至回流，保持过夜。将混合物冷却至室温，然后添加EtOAc(30mL)。将混合物用盐水(10mL×2)洗涤，并将水层用EtOAc(20mL)反萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到实施例A91(13mg,18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.23(s,1H),8.10(s,1H),7.8(s,1H),7.59(s,1H),6.81(s,2H),6.45(s,1H),4.79-4.73(m,4H),4.15-4.18(m,1H),3.91-3.90(m,2H),2.88-2.86(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.21(s,3H),2.11-1.98(m,8H)。LC-MS(M+H)+＝506.2。
实施例A92
3-(5-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯基)四氢呋喃-3-醇
步骤1：2-(2-溴-4-氯-6-甲基苯基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷
以类似于实施例A83步骤2中的方式，由1-溴-5-氯-2-碘-3-甲基苯和7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷制备标题化合物(1.13g,63％)。LC-MS(M+H)+＝330.0。
步骤2：3-(5-氯-3-甲基-2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯基)四氢呋喃-3-醇
以类似于实施例A54步骤1中的方式，由2-(2-溴-4-氯-6-甲基苯基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷和二氢呋喃-3-酮制备标题化合物(100mg,31％)。LC-MS(M+H)+＝338.1。
步骤3：3-(5-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯基)四氢呋喃-3-醇
以类似于实施例A83步骤4中的方式，由3-(5-氯-3-甲基-2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯基)四氢呋喃-3-醇和3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡嗪-2-胺制备实施例A92(32mg,25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.12(s,1H),7.77(d,J＝2.2Hz,1H),7.59(d,J＝2.9Hz,2H),6.72(s,2H),6.29(s,1H),4.15-4.07(m,1H),4.05-3.98(m,1H),4.02-3.93(m,1H),3.97-3.88(m,1H),3.86-3.77(m,3H),3.69(d,J＝6.5Hz,2H),3.59-3.52(m,4H),2.90-2.83(m,2H),2.56(s,3H),2.43-2.31(m,1H),2.21(s,3H),2.19-2.10(m,1H),2.10-1.94(m,6H),1.85-1.78(m,4H)。LC-MS(M+H)+＝576.5。
实施例A93
3-(5-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2-氟-3-甲基苯基)四氢呋喃-3-醇
步骤1：3-(5-氯-2-氟-3-甲基苯基)-四氢呋喃-3-醇
以类似于实施例A54步骤1中的方式，由1-溴-5-氯-2-氟-3-甲苯和二氢呋喃-3-酮制备标题化合物(400mg,95％)。LC-MS(M-OH)+＝213.0。
步骤2：3-(5-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-2-氟-3-甲基苯基)四氢呋喃-3-醇
以类似于实施例A83步骤4中的方式，由3-(5-氯-2-氟-3-甲基苯基)-四氢呋喃-3-醇和3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡嗪-2-胺制备实施例A93(36mg,14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.14(s,1H),7.94-7.87(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.61(s,1H),6.73(s,2H),5.56(s,1H),4.18-4.06(m,1H),4.06-3.82(m,4H),2.90-2.83(m,2H),2.42-2.30(m,1H),2.29-2.24(m,3H),2.23-2.16(m,4H),2.11-1.93(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝469.1。
实施例A94
3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-((R)-3-甲基吗啉代)苯基)-2-甲基四氢呋喃-3-醇
步骤1：3-(3-溴-5-((R)-3-甲基吗啉代)苯基)-2-甲基四氢呋喃-3-醇
在-78℃下在氮气下向(R)-4-(3,5-二溴苯基)-3-甲基吗啉(570mg,1.7mmol)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M于己烷中，0.68mL，1.7mmol)，然后在-78℃下搅拌30min。在该温度下逐滴添加2-甲基二氢呋喃-3(2H)-酮(257mg,2.6mmol)并且再搅拌2h。将混合物通过饱和NH4Cl(15mL)淬灭并升温至室温。将混合物用EtOAc(25mL)萃取，相继用H2O(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC用PE:EtOAc＝1:3纯化，得到标题化合物(500mg,82％)。LC-MS(M+H)+＝356.1,358.1。
步骤2：2-甲基-3-(3-((R)-3-甲基吗啉代)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)四氢呋喃-3-醇
向3-(3-溴-5-((R)-3-甲基吗啉代)苯基)-2-甲基四氢呋喃-3-醇(500mg,1.4mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加BPD(715mg,2.8mmol)、KOAc(275mg,2.8mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(115mg,0.1mmol)，然后将混合物在100℃下于氮气下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，用H2O(15mL)、盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC用EtOAc纯化，得到标题化合物(550mg,97％)。LC-MS(M+H)+＝404.4。
步骤3：3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-((R)-3-甲基吗啉代)苯基)-2-甲基四氢呋喃-3-醇
向5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺(480mg,1.4mmol)于二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液中添加2-甲基-3-(3-((R)-3-甲基吗啉代)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)四氢呋喃-3-醇(550mg,1.4mmol)、K2CO3(565mg,4.1mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(112mg,0.14mmol)，然后在100℃下在氮气下将混合物搅拌5h。将混合物冷却至室温并用EtOAc(40mL)稀释。将有机层用H2O(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC用MeOH:DCM＝1:7纯化，然后通过制备型HPLC纯化，得到实施例A94(66mg,9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.13(s,1H),7.57(s,1H),7.41-7.36(m,1H),7.19(s,1H),7.04-6.98(m,1H),6.69(s,2H),5.10(s,1H),4.14-4.04(m,1H),4.04-3.96(m,1H),3.95-3.85(m,3H),3.84-3.78(m,1H),3.77-3.68(m,2H),3.62-3.53(m,1H),3.23-3.17(m,1H),3.09-3.00(m,1H),2.90-2.82(m,2H),2.21(s,3H),2.16-1.94(m,7H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),0.94(d,J＝6.1Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝550.3。
实施例A95A/A95B
(2R,3S)-3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-((R)-3-甲基吗啉代)苯基)-2-甲基四氢呋喃-3-醇和(2S,3R)-3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-((R)-3-甲基吗啉代)苯基)-2-甲基四氢呋喃-3-醇
通过手性HPLC分离3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-((R)-3-甲基吗啉代)苯基)-2-甲基四氢呋喃-3-醇(66mg)来制备实施例A95A/A95B。分析型手性HPLC条件：CHIRALPAK IA3，4.6×50mm，3μm；(己烷，含有0.5％于MeOH中的2M NH3):EtOH＝7:3；1mL/min；25℃。
实施例A95A：(23mg,35％)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.13(s,1H),7.57(s,1H),7.41-7.36(m,1H),7.19(s,1H),7.04-6.98(m,1H),6.69(s,2H),5.10(s,1H),4.14-4.04(m,1H),4.04-3.96(m,1H),3.95-3.85(m,3H),3.84-3.78(m,1H),3.77-3.68(m,2H),3.62-3.53(m,1H),3.23-3.17(m,1H),3.09-3.00(m,1H),2.90-2.82(m,2H),2.23(s,3H),2.16-1.94(m,7H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),0.94(d,J＝6.1Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝550.3。手性HPLC：tR＝2.19min。
实施例A95B：(23mg,35％)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.12(s,1H),7.57(s,1H),7.41-7.36(m,1H),7.19(s,1H),7.04-6.98(m,1H),6.69(s,2H),5.10(s,1H),4.14-4.04(m,1H),4.04-3.96(m,1H),3.95-3.85(m,3H),3.84-3.78(m,1H),3.77-3.68(m,2H),3.62-3.53(m,1H),3.25-3.17(m,1H),3.09-3.00(m,1H),2.93-2.82(m,2H),2.22(s,3H),2.16-1.94(m,7H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),0.94(d,J＝6.1Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝550.3。手性HPLC：tR＝2.99min。
实施例A96
3-(5-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-吗啉代苯基)四氢呋喃-3-醇
步骤1：4-(2-溴-4-氯-6-甲基苯基)吗啉
将1-溴-5-氯-2-碘-3-甲基苯(3.0mg,8.3mmol)、Pd2(dba)3(241mg,0.25mmol)、XantPhos(304mg,0.50mmol)、t-BuONa(927mg,9.2mmol)和吗啉(764mg,8.3mmol)于甲苯(30mL)中的混合物在110℃下在氮气下搅拌16h。将混合物过滤，并将滤饼用DCM(15mL×3)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱纯化，得到标题化合物(820mg,31％)。LC-MS(M+H)+＝291.9。
步骤2：4-(4-氯-2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-6-甲基苯基)吗啉
以类似于实施例A75步骤1中的方式，由4-(2-溴-4-氯-6-甲基苯基)吗啉和2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备标题化合物(473mg,47％)。LC-MS(M+H)+＝280.1。
步骤3：3-(5-氯-3-甲基-2-吗啉代苯基)四氢呋喃-3-醇
在0℃下，向三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮酸)锰(III)(108mg,0.17mmol)和4-(4-氯-2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-6-甲基苯基)吗啉(500mg,1.70mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加i-PrOH(3.5mL)、苯基硅烷(387mg,3.40mmol)。将混合物在0℃下在氧气下搅拌3h。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过反相色谱纯化，得到标题化合物(170mg,34％)。LC-MS(M+H)+＝298.2。
步骤4：3-(5-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-吗啉代苯基)四氢呋喃-3-醇
以类似于实施例A83步骤4中的方式，由3-(5-氯-3-甲基-2-吗啉代苯基)四氢呋喃-3-醇和3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡嗪-2-胺制备实施例A96(90mg,35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.11(s,1H),7.76(s,1H),7.61-7.55(m,2H),6.72(s,2H),5.95(s,1H),4.36-4.29(m,1H),4.17-4.07(m,1H),3.99-3.89(m,2H),3.87-3.81(m,1H),3.81-3.74(m,2H),3.70-3.59(m,2H),3.56-3.46(m,1H),3.39-3.34(m,1H),2.91-2.82(m,3H),2.74-2.67(m,1H),2.43(s,3H),2.42-2.31(m,1H),2.30-2.23(m,1H),2.21(s,3H),2.07-1.96(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝536.4。
实施例A97A/A97B
(S)-3-(5-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-吗啉代苯基)四氢呋喃-3-醇和(R)-3-(5-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-吗啉代苯基)四氢呋喃-3-醇
通过手性HPLC分离3-(5-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-吗啉代苯基)四氢呋喃-3-醇(58mg)来制备实施例A97A/A97B。分析型手性HPLC条件：CHIRALPAK IA3，4.6×50mm，3μm；(己烷:DCM＝3:1，含有0.1％ Et2NH):EtOH＝7:3；1mL/min；25℃。
实施例A97A：(26mg,45％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.10(s,1H),7.76(s,1H),7.61-7.55(m,2H),6.72(s,2H),5.95(s,1H),4.35-4.29(m,1H),4.15-4.07(m,1H),3.99-3.87(m,2H),3.87-3.81(m,1H),3.81-3.73(m,2H),3.70-3.59(m,2H),3.56-3.45(m,1H),3.42-3.30(m,1H),2.91-2.82(m,3H),2.74-2.66(m,1H),2.43(s,3H),2.42-2.31(m,1H),2.31-2.22(m,1H),2.20(s,3H),2.09-1.93(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝536.4。手性HPLC：tR＝1.54min。
实施例A97B：(26mg,45％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.10(s,1H),7.76(s,1H),7.61-7.55(m,2H),6.72(s,2H),5.95(s,1H),4.36-4.29(m,1H),4.17-4.07(m,1H),3.99-3.87(m,2H),3.87-3.81(m,1H),3.81-3.73(m,2H),3.70-3.59(m,2H),3.56-3.45(m,1H),3.42-3.32(m,1H),2.91-2.83(m,3H),2.74-2.67(m,1H),2.43(s,3H),2.39-2.31(m,1H),2.31-2.23(m,1H),2.21(s,3H),2.09-1.94(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝536.4。手性HPLC：tR＝2.14min。
实施例A98
3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)苯基)四氢呋喃-3-醇
步骤1：4-(3,5-二溴苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷
以类似于实施例A59步骤1中的方式，由1,3-二溴-5-碘苯和1,4-氧杂氮杂环庚烷制备标题化合物(365mg,42％)。LC-MS(M+H)+＝335.9。
步骤2：3-(3-溴-5-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)苯基)四氢呋喃-3-醇
以类似于实施例A54步骤1的方式，由4-(3,5-二溴苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷和二氢呋喃-3-酮制备标题化合物(83mg,50％)。LC-MS(M+H)+＝342.0。
步骤3：3-(3-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-5-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)苯基)四氢呋喃-3-醇
以类似于实施例A83步骤4中的方式，由3-(3-溴-5-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)苯基)四氢呋喃-3-醇和3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡嗪-2-胺制备实施例A98(27mg,22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.07(s,1H),7.59(s,1H),7.19(s,1H),7.05(s,1H),6.81(s,1H),6.65(s,2H),5.29(s,1H),4.14-3.95(m,3H),3.82-3.73(m,2H),3.76-3.69(m,2H),3.65-3.53(m,6H),2.89-2.82(m,2H),2.35-2.23(m,1H),2.20(s,3H),2.14-1.86(m,10H)。LC-MS(M+H)+＝536.4。
实施例B1
5-(2-(二乙基氨基)-6-((甲基氨基)甲基)吡啶-4-基)-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺
步骤1：4-氯-6-(二乙基氨基)吡啶甲酸甲酯
在室温下向4,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(4.0g,18.4mmol)于甲苯(25mL)中的溶液中添加二乙胺(11.4g,148mmol)、Pd(OAc)2(218mg,0.922mmol)、XPhos(1481mg,2.95mmol)和K2CO3(4025mg,27.7mmol)。将混合物在100℃下在氮气下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(EtOAc:己烷＝1:4)纯化，得到标题化合物(2.1g,47％)。LC-MS(M+H)+＝243.2。
步骤2：(4-氯-6-(二乙基氨基)吡啶-2-基)甲醇
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在0℃下经5min向4-氯-6-(二乙基氨基)吡啶甲酸甲酯(2.20g,8.36mmol)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加于THF中的BH3(1M,28.7mL,28.7mmol)。将混合物在氮气下加热至70℃。在2h后，将混合物冷却至0℃，然后小心地添加MeOH(5mL)。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶色谱(EtOAc:己烷＝1:4)纯化，得到标题化合物(1.47g,82％)。LC-MS(M+H)+＝215.2。
步骤3：4-氯-6-(二乙基氨基)吡啶-2-甲醛
在室温下向(4-氯-6-(二乙基氨基)吡啶-2-基)甲醇(1.50g,6.24mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(7.96g,17.8mmol)。在2h后，在0℃下添加饱和NaHCO3(10mL)和饱和Na2S2O3(10mL)。用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(1.24g,93％)。LC-MS(M+H)+＝213.2。
步骤4：4-氯-N,N-二乙基-6-((甲基氨基)甲基)吡啶-2-胺
在室温下向4-氯-6-(二乙基氨基)吡啶-2-甲醛(1.16g,5.437mmol)和于THF中的甲胺(2M,3.9mL,7.8mmol)于MeOH(15mL)中的搅拌溶液中添加HOAc(1mL)。在15min后，将溶液冷却至0℃，并逐份添加NaBH3CN(0.58g,8.8mmol)。将混合物升温至室温并搅拌1h，然后冷却回到0℃。添加水(50mL)并用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(10mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(1.1g,88％)。LC-MS(M+H)+＝228.3。
步骤5：((4-氯-6-(二乙基氨基)吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
以类似于实施例A20步骤1中的方式，由4-氯-N,N-二乙基-6-((甲基氨基)甲基)吡啶-2-胺制备标题化合物(400mg,88％)。LC-MS(M+H)+＝328.3。
步骤6：((6-(二乙基氨基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由((4-氯-6-(二乙基氨基)吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和BPD制备标题化合物(249mg,52％)。LC-MS(M+H)+＝420.4。
步骤7：((4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-6-(二乙基氨基)吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和((6-(二乙基氨基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物(35mg,34％)。LC-MS(M+H)+＝566.5。
步骤2：5-(2-(二乙基氨基)-6-((甲基氨基)甲基)吡啶-4-基)-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺
以类似于实施例A20步骤4中的方式，由((4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-6-(二乙基氨基)吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯制备实施例B1(3mg,11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.06(s,1H),7.61(s,1H),6.98(s,1H),6.90(s,2H),6.80(s,1H),4.14-4.03(m,1H),3.57(s,2H),3.55-3.45(m,4H),2.90-2.82(m,2H),2.33(s,3H),2.20(s,3H),2.09-1.90(m,6H),1.10(t,J＝6.9Hz,6H)。LC-MS(M+H)+＝466.3。
实施例B2
(R)-5-(2-((甲基氨基)甲基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺
步骤1：(R)-4-氯-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶甲酸甲酯
以类似于实施例B1步骤1中的方式，由4,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯和(2R)-2-甲基吡咯烷制备标题化合物(1.8g,31％)。LC-MS(M+H)+＝255.2。
步骤2：(R)-(4-氯-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲醇
以类似于实施例B1步骤2中的方式，由(R)-4-氯-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶甲酸甲酯制备标题化合物(1.1g,68％)。LC-MS(M+H)+＝227.2。
步骤3：(R)-4-氯-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲醛
以类似于实施例B1步骤3中的方式，由(R)-(4-氯-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲醇制备标题化合物(864mg,85％)。LC-MS(M+H)+＝225.2。
步骤4：(R)-1-(4-氯-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-N-甲基甲胺
以类似于实施例B1步骤4中的方式，由(R)-4-氯-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲醛制备标题化合物(864mg,85％)。LC-MS(M+H)+＝240.2。
步骤5：(R)-((4-氯-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
以类似于实施例A20步骤1中的方式，由(R)-1-(4-氯-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-N-甲基甲胺制备标题化合物(1.05g,86％)。LC-MS(M+H)+＝340.2。
步骤6：(R)-甲基((6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由(R)-((4-氯-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和BPD制备标题化合物(473mg,87％)。LC-MS(M-pin)+＝350.3。
步骤7：(R)-((4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由(R)-甲基((6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯和5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺制备标题化合物(94mg,46％)。LC-MS(M+H)+＝578.4。
步骤8：(R)-5-(2-((甲基氨基)甲基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺
以类似于实施例A20步骤4中的方式，由(R)-((4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯制备实施例B2(6mg,7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.11(s,1H),7.73(s,1H),6.99(s,1H),6.94(s,2H),6.84(s,1H),4.45-4.37(m,2H),3.58(s,3H),3.55-3.47(m,4H),3.10(t,J＝6.4Hz,2H),2.34(s,3H),1.12(t,J＝7.0Hz,6H)。LC-MS(M+H)+＝478.4。
实施例B3
(R)-2-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-2-基)丙-2-醇
步骤1：4-氯-6-氟吡啶甲酸甲酯
在室温下于氮气下向4-氯吡啶-2-甲酸甲酯(5.0g,27.7mmol)于乙腈(120mL)中的溶液中添加AgF(5.55g,41.5mmol)。在24h后，将混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用于PE中的EtOAc(0％至50％梯度)洗脱)纯化，得到标题化合物(4.17g,80％)。LC-MS(M+H)+＝189.9。
步骤2：(R)-4-氯-6-(3-甲基吗啉代)吡啶甲酸甲酯
将4-氯-6-氟吡啶-2-甲酸甲酯(1.36g,7.2mmol)、DIPEA(2.63mL,14.3mmol)和(3R)-3-甲基吗啉(840mg,7.9mmol)于DMSO(20mL)中的混合物在50℃下在氮气下搅拌。将混合物冷却至室温，用盐水(30mL)稀释，并且相继用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱纯化，得到标题化合物(864mg,44％)。LC-MS(M+H)+＝270.9。
步骤3：(R)-2-(4-氯-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-2-基)丙-2-醇
在0℃下，在氮气下向(R)-4-氯-6-(3-甲基吗啉代)吡啶甲酸甲酯(700mg,2.48mmol)于乙醚(10mL)中的溶液中逐滴添加于乙醚中的MeMgBr(3.0M,2.2mL,6.6mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h。用饱和NH4Cl(10mL)淬灭混合物。用EtOAc(20mL×3)萃取水层。将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用于PE中的EtOAc(0％至50％梯度)洗脱)纯化，得到标题化合物(500mg,74％)。LC-MS(M+H)+＝271.0。
步骤4：(R)-2-(6-(3-甲基吗啉代)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由(R)-2-(4-氯-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-2-基)丙-2-醇和BPD制备标题化合物(276mg,69％)。LC-MS(M+H)+＝362.2。
步骤5：(R)-2-(4-(5-氨基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-2-基)丙-2-醇
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和(R)-2-(6-(3-甲基吗啉代)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)丙-2-醇制备实施例B3(32mg,22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.15(s,1H),7.59(s,1H),7.38(s,1H),7.00-6.88(m,3H),5.07(s,1H),4.42-4.34(m,1H),4.16-4.06(m,1H),3.99-3.82(m,2H),3.78-3.60(m,2H),3.58-3.46(m,1H),3.14-3.01(m,1H),2.92-2.82(m,2H),2.22(s,3H),2.12-1.90(m,6H),1.42(s,6H),1.11(d,J＝6.5Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝509.4。
实施例B4
(R)-3-(4-(5-氨基-6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氧基)吡嗪-2-基)-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-醇
步骤1：(R)-4-(6-溴-4-氯吡啶-2-基)-3-甲基吗啉
以类似于B1步骤1中的方式，由2,6-二溴-4-氯吡啶和(3R)-3-甲基吗啉制备标题化合物(2.4g,59％)。LC-MS(M+H)+＝291.0。
步骤2：(R)-3-(4-氯-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A54步骤1中的方式，由(R)-4-(6-溴-4-氯吡啶-2-基)-3-甲基吗啉和3-氧杂环丁烷酮制备标题化合物(280mg,48％)。LC-MS(M+H)+＝285.1。
步骤3：(R)-3-(6-(3-甲基吗啉代)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-醇
以类似于实施例A1步骤6中的方式，由(R)-3-(4-氯-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-醇和BPD制备标题化合物(90mg,69％)。LC-MS(M+H)+＝295.2。
步骤4：(R)-3-(4-(5-氨基-6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氧基)吡嗪-2-基)-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-醇(化合物4，005-2468-0)
以类似于实施例A1步骤7中的方式，由5-溴-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺和(R)-3-(6-(3-甲基吗啉代)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-醇制备实施例B4(26mg,22％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.10(s,1H),7.56(s,1H),7.33(s,1H),7.05(s,1H),6.96(s,2H),6.30(s,1H),4.94-4.86(m,2H),4.62-4.54(m,2H),4.49-4.41(m,1H),4.16-4.00(m,1H),4.00-3.89(m,2H),3.79-3.70(m,1H),3.70-3.60(m,1H),3.58-3.44(m,1H),3.17-3.03(m,1H),2.91-2.81(m,2H),2.20(s,3H),2.11-1.84(m,6H),1.13(d,J＝6.6Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝523.4。
生物活性
1mM ATP下的HPK激酶活性测定
1mM ATP下的HPK激酶活性测定
在基于时间分辨荧光-共振能量转移(TR-FRET)方法的测定中，测试本文所公开的化合物对HPK1激酶(aa1-346,Life Technologies)活性的抑制。在384孔低容量黑色板中，在含有50mM HEPES、0.01％ BSA、0.1mM正钒酸盐、10mM MgCl2、1mM DTT(pH＝7.0)、0.005％Tween-20的缓冲液中，在含有HPK1激酶(40nM)、1mM ATP、0.5μM STK1底物和0-10μM化合物的反应混合物中进行测定。将激酶与本文所公开的化合物或DMSO在室温下孵育60分钟并且通过添加ATP和STK1底物来引发反应。在室温下反应120分钟后，根据制造商的说明书(CisBio)添加等体积的终止/检测溶液。终止/检测溶液含有于检测缓冲液中的STK抗体-穴状化合物和XL665缀合的链霉抗生物素蛋白。在PHERAstar FS板读数器(BMG Labtech)上记录TR-FRET信号(665nm处的荧光发射与620nm处的发射的比率，激发波长为337nm)。STK1底物的磷酸化导致STK抗体-穴状化合物与生物素化的STK1底物结合，这将荧光供体(Eu3+穴状化合物)置于紧邻受体(链霉抗生物素蛋白-XL665)处，从而产生高度的荧光共振能量转移。基于665nm处的荧光与620nm处的荧光的比率计算在存在增加浓度的化合物的情况下对HPK1的抑制。通过使用Dotmatics拟合抑制百分比相对于抑制剂浓度对数的曲线进行IC50确定。本文所公开的化合物显示出如表1中的酶促活性值。
表1.本文所公开的化合物的酶促活性IC50(nM)
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细胞pSLP76(S376)HTRF测定
将Jurkat细胞系用于该研究中。将细胞维持在补充有热灭活的10％胎牛血清(Thermo Fisher)、50单位/mL青霉素和链霉素(Thermo Fisher)的RPMI 1640中，并在空气中5％ CO2的加湿气氛中保持在37℃。从所购买的原始细胞经过30代以内繁殖累积(laiddown)的冷冻储备物中恢复细胞。在测定缓冲液(补充有热灭活的0.1％胎牛血清的RPMI1640)中细胞饥饿18小时后，将细胞以每孔150,000个细胞的密度接种至圆底96孔板中。用9点稀释系列的测试化合物处理细胞。最终化合物浓度为0至2μM。在2h化合物处理后，在37℃下用0.05μg/mL抗人CD3(OKT3,Bioxcell)将细胞刺激30min。然后将细胞溶解，并且通过HTRF试剂盒(Cisbio)检测细胞溶解产物中的pSLP76(S376)水平。来自96孔板的每一孔的总共16μL细胞溶解产物转移至384孔低容量白色测定板中。将来自每个孔的溶解产物与2μLEu3+-穴状化合物(供体)标记的抗磷酸-SLP76和2μL D2(受体)标记的抗磷酸-SLP76抗体(Cisbio)在室温下在黑暗中孵育过夜。使用PHERAstar FSX读数器(BMG Labtech)测量FRET信号(655nm)。通过使用Dotmatics拟合抑制百分比相对于抑制剂浓度对数的曲线进行IC50确定。本文所公开的化合物显示出如表2中的细胞活性值。
表2.本文所公开的化合物的细胞活性IC50(nM)
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应当理解，如果在本文提及任何现有技术的出版物，则此类提及并不构成承认该出版物形成任何国家的本领域公知常识的一部分。
本文以识别引用的方式提及的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容均在此以引用方式整体并入本文。
尽管出于理解清楚的目的已通过说明和实施例的方式相当详细地描述了上述发明，但是对本领域技术人员显而易见的是，可实施某些小的改变和修改。因此，不应当将描述和实施例解释为限制本发明的范围。

Claims (16)

1.一种药物组合物，其包含式(I)化合物
或其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中
X为N或CR2，其中R2选自氢、-C1-8烷基、-C2-8炔基、卤素、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-NRcRd、-ORd、-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-NRcRd、-(CRaRb)n-CONRcRd、-CONRc-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-NRcCORd、-NRc-CO-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-SO2-NRcRd、-(CRaRb)n-NRc-SO2-Rd、-SO2-NRc-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-NRc-CS-NRdRe或-(CRaRb)n-NRc-CO-NRdRe；所述-C1-8烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的每一个均任选地经至少一个Rf取代；
R1和R3各自独立地选自氢、-C1-8烷基、卤素、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-NRcRd、-ORd、-SiRaRbRc、-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-NRcRd、-(CRaRb)n-CONRcRd、-CONRc-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-NRcCORd、-NRc-CO-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-SO2-NRcRd、-(CRaRb)n-NRc-SO2-Rd、-SO2-NRc-(CRaRb)n-Rd或-(CRaRb)n-NRc-CO-NRdRe，其中所述-C1-8烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的每一个均任选地经至少一个Rf取代；
R4选自氢、-C1-8烷基、环烷基、杂环基(诸如单环杂环基)，所述杂环基包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或硫的杂原子作为一个或多个环成员，其中所述-C1-8烷基、环烷基或杂环基中的每一个均任选地经Rf取代；
每个Rf独立地选自氧代基、卤素、-C1-8烷基、羟基、-NR1cR1d、-C1-8烷氧基或杂环基，所述杂环基或-C1-8烷基任选地经至少一个Rg取代，其中R1c和R1d各自独立地为氢或-C1-8烷基；
R51、R52、R61、R62、R71、R72、R81、R82和R9各自独立地选自氢、卤素、-C1-8烷基或-C1-8烷氧基；或
(R51和R61)、(R51和R62)、(R52和R61)或(R52和R62)连同它们所连接的原子一起形成7至12元桥接杂环基，其中所述桥含有1-6个选自碳、氧、氮或硫的原子；
Ra和Rb各自独立地为氢、-C1-8烷基或杂环基；或
Ra和Rb连同它们所连接的碳原子一起形成3至6元环，所述3至6元环包含0、1或2个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员；
Rc、Rd和Re各自独立地为氢、-C1-8烷基、芳基、CN、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基或-NR1cR1d，其中所述-C1-8烷基、环烷基、芳基或杂环基或杂芳基中的每一个均任选地经至少一个Rg取代，其中R1c和R1d各自独立地为氢或-C1-8烷基；
每个Rg独立地选自氧代基、羟基、卤素、卤代烷基、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、环烷基或杂环基；并且
n各自独立地为0、1、2、3或4，和
药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中
X为N或CR2，其中R2选自氢、-C1-8烷基、-C2-8炔基、C3-7环烷基、芳基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员的5至6元杂芳基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员的3至7元杂环基、-NRcRd、-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-NRcRd、-(CRaRb)n-CONRcRd、-CONRc-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-NRcCORd、-(CRaRb)n-SO2-NRcRd、-(CRaRb)n-NRc-CO-NRdRe、-(CRaRb)n-NRc-CS-NRdRe、-(CRaRb)n-NRc-SO2-Rd或-(CRaRb)n-NRc-CO-NRdRe；所述-C1-8烷基、C3-7环烷基、芳基、3至7元杂环基或5至6元杂芳基中的每一个均任选地经至少一个Rf取代；
R1选自氢、-C1-8烷基、卤素、C3-7环烷基、5至6元杂芳基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员的3至7元杂环基、-NRcRd或-ORd；所述-C1-8烷基、C3-7环烷基、5至6元杂芳基或3至7元杂环基中的每一个均任选地经至少一个Rf取代；
R3选自氢、-C1-8烷基、C3-7环烷基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧、硅或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员的3至7元杂环基、-(CRaRb)n-NRcRd、-(CRaRb)n-CONRcRd、-SiRaRbRc、-(CRaRb)n-NRcCORd、-CONRc-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-SO2-NRcRd、-SO2-NRc-(CRaRb)n-Rd、-(CRaRb)n-NRc-SO2-Rd、-(CRaRb)n-NRc-CO-NRdRe或-(CRaRb)n-NRcRd，其中所述-C1-8烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基任选地经至少一个Rf取代；
R4选自氢、-C1-8烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基，所述3至7元杂环基包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员；所述-C1-8烷基、C3-7环烷基或3至7元杂环基中的每一个均任选地经Rf取代；
每个Rf独立地选自氧代基、卤素、-C1-8烷基、羟基、-NR1cR1d、-C1-8烷氧基、3至7元杂环基；所述杂环基或-C1-8烷基任选地经至少一个Rg取代，其中R1c和R1d各自独立地为氢或-C1-8烷基；
R51、R52、R61、R62、R71、R72、R81和R82各自独立地选自氢、卤素、-C1-8烷基或-C1-8烷氧基；或
(R51和R61)、(R51和R62)、(R52和R61)或(R52和R62)连同它们所连接的原子一起形成7至12元桥接杂环基，其中所述桥含有1-6个选自碳、氧、氮或硫的原子；
Ra和Rb各自独立地为氢、-C1-8烷基或杂环基；或
Ra和Rb连同它们所连接的碳原子一起形成3至6元环，所述3至6元环包含0、1或2个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员；
Rc、Rd和Re各自独立地为氢、-C1-8烷基、5至6元杂芳基、芳基、CN、羟基、-C1-8烷氧基、C3-7环烷基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子的3至7元杂环基或-NR1cR1d；所述-C1-8烷基、5至6元杂芳基、C3-7环烷基、芳基或3至7元杂环基中的每一个均任选地经至少一个Rg取代；其中R1c和R1d各自独立地为氢或-C1-8烷基；每个Rg独立地选自氧代基、羟基、卤素、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基或3至7元杂环基；并且
n各自独立地为0、1、2、3或4。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中
R1选自卤素、-NRcRd或-ORc、-C1-4烷基、C3-6环烷基、包含1至3个选自氮、氧、硅或硫的杂原子的4至6元C连接的杂环基、包含0、1或2个选自氮、氧或硫的另外的杂原子的4至6元Si连接的杂环基、包含0、1或2个选自氮、氧或任选地氧化的硫的另外的杂原子作为一个或多个环成员的5元、6元或7元N连接的杂环基或5至6元杂芳基；
其中所述-C1-4烷基、C3-6环烷基、4至6元C连接的杂环基、4至6元Si连接的杂环基或5元、6元或7元N连接的杂环基或5至6元杂芳基中的每一个均任选地经至少一个选自卤素、羟基、氧代基、-NH(C1-4烷基)或-C1-4烷基的取代基取代；Rc和Rd各自独立地为氢或-C1-4烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中
R1选自氢、甲基、叔丁基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基、己基、氯、氟、甲氧基、-CHF2、-NHCH3、-N(C2H5)2、-OCH(CH3)2、-S(O)2-NHCH3、-Si(CH3)2OH、-Si(C2H5)2OH、-CH(CH3)2OH、-CH2OCH3、
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中
X为-CR2，其中R2选自氢、-C1-4烷基、芳基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子的5至6元杂芳基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子的3至7元杂环基、-(CH2)n-CONHRd、-CONH-(CH2)n-Rd、-CONH-Rd、-(CH2)n-NHRd、-(CH2)n-NHCORd、-(CH2)n-Rd、-SO2-NH-(CH2)n-Rd、-(CH2)n-SO2-NHRd、-(CH2)n-NH-CO-NRdRe、-(CH2)n-NH-CS-NRdRe或-(CH2)n-NH-SO2-Rd；其中所述芳基、5至6元杂芳基或3至7元杂环基中的每一个均任选地经至少一个选自-C1-4烷基或氧代基的取代基取代；并且n为1或2；
Rd和Re各自独立地选自氢、羟基、-C1-4烷基、苯基、-C1-4烷氧基、C3-6环烷基、芳基、5至6元杂环基、5至6元杂芳基或-NR1cR1d，其中所述-C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、5至6元杂芳基或5至6元杂环基中的每一个均任选地经至少一个卤素、CF3、-C1-4烷基或氧代基取代；
R1c和R1d各自独立地为氢或-C1-4烷基。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中
R2选自氢、羟基、甲基、卤素、-CONHCH3、-CONHOCH3、 -SO2NHCH3、-CH2NHCONHCH3、-CH2NHCSNHCH3、-CH2NHCOCH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCONHC2H5、/>-C2H4NHSO2CH3、-CH2SO2NHCH3、-CH2NHCH2CF3、-CH2NHCONHCH2CF3、-CH2NHCONHC(CH3)3、-CH2NHCOCN(CH3)2、
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中
R3选自氢、-C1-4烷基、C3-6环烷基、包含1至3个选自氮、氧、硅或硫的杂原子的4至6元杂环基、-(CH2)n-CONHRd、-CONH-(CH2)n-Rd、-CONH-Rd、-(CH2)n-NHCORd、-SO2-NH-(CH2)n-Rd、-(CH2)n-SO2-NHRd、-(CH2)n-NH-CO-NRdRe、-(CH2)n-NH-SO2-Rd、
-SiRaRbRc、或5至6元杂芳基，其中所述-C1-4烷基、C3-6环烷基、4至6元杂环基或5至6元杂芳基任选地经-C1-4烷基、卤素、氧代基或羟基取代；
n为0、1或2；
Rd和Re各自独立地选自氢、-C1-4烷基、苯基、-C1-4烷氧基、CN、C3-6环烷基、5至6元杂环基或-NR1cR1d，其中所述-C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基或5至6元杂环基中的每一个均任选地经-C1-4烷基、卤素或氧代基中的至少一个取代；并且R1c和R1d各自独立地为氢或-C1-4烷基。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中
R3选自甲基、乙基、丙基、环丙基、CH(OH)CH3、-C(OH)(CH3)2、-SO2NHCH3、-SO2NH2、-SO2NHC2H5、-CH(OH)CF3、-C(OH)(CF3)2、-C(OH)(CH3)2、Si(CH3)2OH、-Si(C2H5)2OH、-CH2NHCH3、
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中
R4选自C3-6环烷基或-C1-4烷基，其任选地经4至6元单环杂环基取代。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中
R4选自甲基、乙基、异丙基、环丙基或(氧杂环丁烷-3-基甲基)。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中
R51、R52、R61和R62为氢。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中
R51和R61连同它们所连接的原子一起形成8元桥接杂环基，其中所述桥含有两个碳原子(即，-CH2-CH2-)；并且R52和R62为氢。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其中
R71、R72、R81和R82和R9为氢。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其为式(II)，
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
15.一种药物组合物，其包含一种化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体和药学上可接受的赋形剂，所述化合物选自
/>
/>
/>
/>
/>
16.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用权利要求1至15中任一项所述的药物组合物。
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