CN117618336A - K-5a2原位凝胶制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂的制备技术领域，具体涉及K‑5a2原位凝胶制剂及其制备方法。所述的K‑5a2原位凝胶制剂，是由以下原料按照重量份数制得：K‑5a2原料药5‑20份；聚合物缓释基质3‑15份；粘性液体载体20‑200份；非水溶剂35‑100份，本发明还提供其制备方法。本发明提供的K‑5a2原位凝胶制剂的制备方法，操作简单，成本低，所制备的K‑5a2原位凝胶制剂，提高了K‑5a2的生物利用度，延长了K‑5a2的作用时间，减少了K‑5a2的用药次数，降低了K‑5a2的药物副作用。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂的制备技术领域，具体涉及K-5a2原位凝胶制剂及其制备方法。
背景技术
目前，艾滋病是一类危害人类生命健康的重大传染性疾病，其主要是由人免疫缺陷病毒1型（Human Immunodeficiency Virus Type1，HIV-1）引起的。目前，高效抗逆转录疗法（Highly Active Antiretroviral Therapy，HAART）的实施显著延长了患者的生存时间，但是耐药问题和药物毒副作用以及长期服用药物的费用等问题，都促进了高效低毒的新型HIV抑制剂的研究。HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）是HAART疗法的重要组成部分，该类药物具有高效低毒、特异性强的优点，但易产生耐药性的缺陷，使该类药物迅速丧失临床效价。因此，新型、高效、低毒、广谱抗耐药性的NNRTIs的研发是目前抗HIV药物研究的热点之一。
K-5a2是一种新合成的抗艾滋病活性化合物，属于治疗艾滋病的非核苷类逆转录酶抑制剂，是山东齐都药业有限公司与山东大学合作开发的结构新颖的噻吩并嘧啶类衍生物。化合物K-5a2是由第2代抗艾滋病药依曲韦林（ETV）作为先导化合物合成而来，与ETV相比，K-5a2药理活性更高且具有较低的细胞毒性和巨大的选择性指数（SI）值。K-5a2对HIV-1野生株的EC50值为1.4nM，是第一代上市药物奈韦拉平的177倍，是最新一代药物依曲韦林的2.8倍。化合物K-5a2亦表现出了极高的安全性，其对HIV-1野生株的选择性指数高达15910，远远高于上市药物，其临床应用前景可期。如CN111793074A公开的K-5a2化合物的晶型及其制备方法和应用以及CN108440560A公开的一种K-5a2前药及其制备方法与应用。
K-5a2其化学名称为：4-((4-((4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯磺酰胺，在常温下为白色或类白色固体粉末，不溶于水，易溶于有机溶剂二甲基甲酰胺（DMF），略溶于二甲基亚砜（DMSO），化学性质比较稳定，分子式为C27H28N6O3S2，分子量为548.68。K-5a2结构式如下所示：。
原位凝胶（in situ gel）是一种以溶液形式给药，能在用药部位发生相转变，形成半固体或固体制剂的新型给药载体制剂，兼具溶液剂与凝胶剂的优点，具有良好的组织相容性，在给药部位滞留时间长，同时可起到贮存药物的作用。
K-5a2在对HIV-1型感染成人患者的治疗上已经取得了较好效果。但由于K-5a2较短的半衰期（t1/2=3.6h）和现有剂型存在的肝肠循环现象，使得药物的生物利用度仅为6%-8%，这在药物的重复使用上具有较大的局限性，大大降低了该药的成药性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术存在的上述缺陷，提供一种K-5a2原位凝胶制剂的制备方法，操作简单，成本低，所制备的K-5a2原位凝胶制剂，提高了K-5a2的生物利用度，延长了K-5a2的作用时间，减少了K-5a2的用药次数，降低了K-5a2的药物副作用。
本发明所述的K-5a2原位凝胶制剂，是由以下原料按照重量份数制得：
K-5a2原料药5-20份；
聚合物缓释基质3-15份；
粘性液体载体20-200份；
非水溶剂35-100份。
聚合物缓释基质为甲氧基聚乙二醇-聚乳酸二嵌段共聚物（mPEG-PDLLA）或聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物（PDLLA-PEG-PDLLA）。
甲氧基聚乙二醇-聚乳酸二嵌段共聚物中的甲氧基聚乙二醇段（mPEG-PDLLA）分子量为1000-5000Da，聚乳酸嵌段为外消旋聚乳酸D,L-PLA，聚乳酸嵌段分子量为5000-30000Da。
聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物（PDLLA-PEG-PDLLA）中的聚乙二醇嵌段分子量为1000-5000Da，聚乳酸嵌段为外消旋聚乳酸D,L-PLA，聚乳酸嵌段分子量总和为5000-30000Da。
甲氧基聚乙二醇-聚乳酸二嵌段共聚物（mPEG-PDLLA）中的甲氧基聚乙二醇嵌段重量百分比为25%-50%、聚乳酸嵌段重量百分比为50%-75%。
聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物（PDLLA-PEG-PDLLA）中的聚乙二醇嵌段重量百分比为25%-50%、聚乳酸嵌段重量百分比总和为50%-75%。
粘性液体载体为乙酸异丁酸蔗糖酯（SAIB）。
非水溶剂为苯甲醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。优选为N,N-二甲基甲酰胺。
所述的K-5a2原位凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
1）将K-5a2原料药溶解于非水溶剂中，制得第一溶液；
2）向步骤1）制得的第一溶液中加入聚合物缓释基质、粘性液体载体，磁力搅拌，得到第二溶液；
3）过滤第二溶液，得到药液；
4）药液分装。
步骤1）的溶解温度为45-55℃。
步骤2）的搅拌温度为50-60℃，搅拌速度为150-300rpm。
步骤3）的过滤温度为25-37℃，过滤精度为0.22-0.45μm。
所述的K-5a2原位凝胶制剂的应用：给药方式为注射、外敷涂抹。
具体的，所述的K-5a2原位凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
1）将K-5a2原料药溶解于45-55℃非水溶剂中，制得第一溶液；
2）向步骤1）制得的第一溶液中加入聚合物缓释基质、粘性液体载体，50-60℃磁力搅拌，搅拌速度为150-300rpm，得到第二溶液；
3）无菌条件下，0.22-0.45μm过滤器过滤第二溶液，过滤温度为25-37℃，得到药液；
4）过滤除菌后的药液分装于10mL西林瓶中，得到K-5a2原位凝胶制剂。
本发明所述的K-5a2原位凝胶制剂，以聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物（PDLLA-PEG-PDLLA）或甲氧基聚乙二醇-聚乳酸二嵌段共聚物（mPEG-PDLLA）和乙酸异丁酸蔗糖酯（SAIB）协同，作为生物可降解载体材料，PDLLA-PEG-PDLLA是具有两亲性的生物可降解高分子材料，具备流变性、降解可控性及良好的生物相容性；聚乳酸是一种无毒无刺激性的疏水材料，生物可吸收性较高，其最终产物是水和二氧化碳，可被机体吸收或代谢排出体外，其中间产物乳酸也是体内糖类正常代谢的产物，不会在体内器官聚集而产生不良反应，聚乙二醇（PEG）具有优良的生物兼容性和血液兼容性，以及较好的亲水性和柔软性，在体内能溶于组织液中，能被机体迅速排出体外而不产生任何毒副作用。本发明的PDLLA-PEG-PDLLA有效的调节了制剂的物理机械性能和表面性能，有效预防术后组织粘连、促进组织修复及创面愈合，以其为载体负载药物也可以延长在体内的半衰期。本发明制备的K-5a2原位凝胶制剂通过注射、外敷涂抹的方式起到药物作用。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果是：
（1）本发明制备的K-5a2原位凝胶制剂，为可注射的制剂，用于皮下注射、肌内注射；相比于其他的剂型，其具有给药便捷，可在给药部位形成形态稳定的药物储库，可缓慢持续的释放药物，延长作用时间及提升单种药物治疗效果的优势。
（2）本发明制备的K-5a2原位凝胶制剂，给药便捷，提升了患者的顺应性，同时也扩大了应用范围，作为一种新型的长效制剂提高了药物的作用时间，减少重复给药次数，极大地延缓了药物在人体内的吸收和分布的速度。
（3）本发明制备的K-5a2原位凝胶制剂，采用聚合物缓释基质和粘性液体载体的生物可降解载体材料，明显增加药物的载药剂量，有效降低药物突释，显著提高药物缓释效果，长时间维持有效的稳态治疗效果，实现72-96h的控释效果。
（4）本发明的K-5a2原位凝胶制剂的制备方法，简单易于操作，具有较高的载药量，易于工业化推广应用。
附图说明
图1为实施例1-6和对比例1-7制备的K-5a2原位凝胶制剂在不同时间的累计释放度的曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例中用到的所有原料除原料药外，均为市购。来源如表1所示。以下实施例所述的重量份数均按照质量mg来计。所述的mPEG-PDLLA和PDLLA-PEG-PDLLA均为根据分子量、嵌段含量占比不同的定制产品。
表1原料来源
| 名称 | 厂家 |
| K-5a2 | 山东齐都药业有限公司 |
| 甲氧基聚乙二醇-聚乳酸二嵌段共聚物（mPEG-PDLLA） | 济南聚福凯生物技术有限公司 |
| 聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物（PDLLA-PEG-PDLLA） | 济南聚福凯生物技术有限公司 |
| 乙酸异丁酸蔗糖酯（SAIB） | 伊士曼化工（EMN） |
实施例1
所述的K-5a2原位凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
1）将K-5a2原料药45℃下溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，制得第一溶液；
2）向步骤1）制得的第一溶液中加入PDLLA-PEG-PDLLA（PDLLA的分子量总和为5000Da、PEG的分子量为1000Da，PDLLA嵌段的重量百分比总和为75%，PEG嵌段的重量百分比为25%）、SAIB，50℃磁力搅拌，搅拌速度为150rpm，得到澄清均一的第二溶液；
3）无菌条件下，0.45μm过滤器过滤第二溶液，过滤温度为25℃，得到药液；
4）过滤除菌后的药液分装于10mL西林瓶中，得到K-5a2原位凝胶制剂。
所述的K-5a2原位凝胶制剂，是由以下原料按照重量份数制得：
K-5a2原料药100mg；
PDLLA-PEG-PDLLA75mg；
SAIB100mg；
N,N-二甲基甲酰胺175mg。
实施例2
所述的K-5a2原位凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
1）将K-5a2原料药45℃下溶解于二甲基亚砜中，制得第一溶液；
2）向步骤1）制得的第一溶液中加入PDLLA-PEG-PDLLA（PDLLA的分子量总和为5000Da、PEG的分子量为1000Da，PDLLA嵌段的重量百分比总和为50%，PEG嵌段的重量百分比为50%）、SAIB，50℃磁力搅拌，搅拌速度为300rpm，得到第二溶液；
3）无菌条件下，0.45μm过滤器过滤第二溶液，过滤温度为25℃，得到澄清均一的药液；
4）过滤除菌后的药液分装于10mL西林瓶中，得到K-5a2原位凝胶制剂。
所述的K-5a2原位凝胶制剂，是由以下原料按照重量份数制得：
K-5a2原料药100mg；
PDLLA-PEG-PDLLA75mg；
SAIB75mg；
二甲基亚砜500mg。
实施例3
所述的K-5a2原位凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
1）将K-5a2原料药45℃下溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，制得第一溶液；
2）向步骤1）制得的第一溶液中加入mPEG-PDLLA（PDLLA和mPEG的分子量均为5000Da，PDLLA嵌段的重量百分比为75%、mPEG嵌段的重量百分比为25%）、SAIB，55℃磁力搅拌，搅拌速度为300rpm，得到第二溶液；
3）无菌条件下，0.45μm过滤器过滤第二溶液，过滤温度为25℃，得到药液；
4）过滤除菌后的药液分装于10mL西林瓶中，得到K-5a2原位凝胶制剂。
所述的K-5a2原位凝胶制剂，是由以下原料按照重量份数制得：
K-5a2原料药25mg；
mPEG-PDLLA75mg；
SAIB1000mg；
N,N-二甲基甲酰胺500mg。
实施例4
所述的K-5a2原位凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
1）将K-5a2原料药55℃下溶解于苯甲醇中，制得第一溶液；
2）向步骤1）制得的第一溶液中加入PDLLA-PEG-PDLLA（PDLLA和PEG的分子量均为5000Da，PDLLA嵌段的重量百分比总和为50%，PEG嵌段的重量百分比为50%）、SAIB，60℃磁力搅拌，搅拌速度为200rpm，得到第二溶液；
3）无菌条件下，0.22μm过滤器过滤第二溶液，过滤温度为37℃，得到药液；
4）过滤除菌后的药液分装于10mL西林瓶中，得到K-5a2原位凝胶制剂。
所述的K-5a2原位凝胶制剂，是由以下原料按照重量份数制得：
K-5a2原料药25mg；
PDLLA-PEG-PDLLA75mg；
SAIB300mg；
苯甲醇500mg。
实施例5
所述的K-5a2原位凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
1）将K-5a2原料药45℃下溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，制得第一溶液；
2）向步骤1）制得的第一溶液中加入mPEG-PDLLA（PDLLA的分子量为30000Da，mPEG的分子量为1000Da，PDLLA嵌段的重量百分比为50%、mPEG嵌段的重量百分比为50%）、SAIB，55℃磁力搅拌，搅拌速度为300rpm，得到第二溶液；
3）无菌条件下，0.45μm过滤器过滤第二溶液，过滤温度为25℃，得到药液；
4）过滤除菌后的药液分装于10mL西林瓶中，得到K-5a2原位凝胶制剂。
所述的K-5a2原位凝胶制剂，是由以下原料按照重量份数制得：
K-5a2原料药25mg；
mPEG-PDLLA75mg；
SAIB1000mg；
N,N-二甲基甲酰胺500mg。
实施例6
所述的K-5a2原位凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
1）将K-5a2原料药55℃下溶解于苯甲醇中，制得第一溶液；
2）向步骤1）制得的第一溶液中加入PDLLA-PEG-PDLLA（PDLLA的分子量总和为30000Da、PEG的分子量为4000Da，PDLLA嵌段的重量百分比总和为60%，PEG嵌段的重量百分比为40%）、SAIB，60℃磁力搅拌，搅拌速度为200rpm，得到第二溶液；
3）无菌条件下，0.22μm过滤器过滤第二溶液，过滤温度为37℃，得到药液；
4）过滤除菌后的药液分装于10mL西林瓶中，得到K-5a2原位凝胶制剂。
所述的K-5a2原位凝胶制剂，是由以下原料按照重量份数制得：
K-5a2原料药25mg；
PDLLA-PEG-PDLLA75mg；
SAIB300mg；
苯甲醇500mg。
对比例1
本对比例与实施例1的药物制剂的成分与制备方法都是相同的，仅仅是将成分中的SAIB100mg去掉，将N,N-二甲基甲酰胺175mg替换为275mg，其他都与实施例1完全相同。
对比例2
本对比例与实施例1的药物制剂的成分与制备方法都是相同的，仅仅是将成分中的PDLLA-PEG-PDLLA 75mg替换成完全采用PEG 75mg，其他都与实施例1完全相同。
其中PEG的分子量为6000Da。
对比例3
本对比例与实施例1的药物制剂的成分与制备方法都是相同的，仅仅是将成分中的PDLLA-PEG-PDLLA 75mg替换成完全采用PDLLA 75mg，其他都与实施例1完全相同。
其中PDLLA的分子量为6000Da。
对比例4
本对比例与实施例1的药物制剂的成分与制备方法都是相同的，仅仅是将成分中的N,N-二甲基甲酰胺替换成乙酸乙酯，其他都与实施例1完全相同。
对比例5
本对比例与实施例1的药物制剂的成分与制备方法都是相同的，仅仅是将成分中的N,N-二甲基甲酰胺替换成N-甲基吡咯烷酮，其他都与实施例1完全相同。
对比例6
本对比例与实施例1的药物制剂的成分与制备方法都是相同的，仅仅是将成分中的PDLLA-PEG-PDLLA的“PDLLA的分子量总和为5000Da、PEG的分子量为1000Da，PDLLA嵌段的重量百分比总和为75%，PEG嵌段的重量百分比为25%”替换成“PDLLA的分子量总和为5500Da、PEG的分子量为500Da，PDLLA嵌段的重量百分比总和为40%，PEG嵌段的重量百分比为60%”，其他都与实施例1完全相同。
对比例7
本对比例与实施例3的药物制剂的成分与制备方法都是相同的，仅仅是将成分中的mPEG-PDLLA的“PDLLA嵌段的重量百分比为75%、mPEG嵌段的重量百分比为25%”替换为“PDLLA嵌段的重量百分比为15%、mPEG嵌段的重量百分比为85%”，其他都与实施例1完全相同。
将以上实施例和对比例制备的K-5a2原位凝胶制剂进行体外释放度的测试。
将实施例1-6和对比例1-7按照释放度测定法进行释放度测定，取K-5a2原位凝胶制剂2mL（约相当于K-5a2原料药50mg）于溶出杯中，加入900mL含有0.025M磷酸盐缓冲液（3.9g/L的NaH2PO4 2H2O，氢氧化钠试液调节pH至7.4±0.05）和0.03%SDS（即0.3g/L）介质，置于37℃±0.5℃溶出仪中，转速为50rpm，在放置的第0h、8h、16h、24h、48h、72h、96h取样1.0mL，不补液。
将取出的样品经0.45μm滤膜过滤，作为供试样品溶液；依照高效液相色谱法（《中国药典》2020版四部通则0512）测定，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.1%三氟乙酸溶液-乙腈（75:25）为流动相，流速为1.0mL/min，柱温为45℃，检测波长为238nm，进样体积5µL。另精密称取K-5a2对照品适量，加80%乙腈溶液溶解并稀释制成每1mL中含K-5a2约0.1mg的溶液，作为对照溶液。按外标法以峰面积计算在不同时间的累计释放度，并绘制成累计释放曲线图，如图1所示。K-5a2累计释放度的测定结果如表2所示。
表2K-5a2累计释放度的测定结果
由表2和图1可以看出，实施例1-6制备的K-5a2原位凝胶制剂具有明显的缓释作用，说明在体系中加入聚合物缓释基质和粘性液体载体后，使得制剂中的药物缓慢释放，作用时间延长，从而减少了给药次数，大大提高了患者顺应性。
Claims (9)
1.一种K-5a2原位凝胶制剂，其特征在于：是由以下原料按照重量份数制得：K-5a2原料药5-20份；
聚合物缓释基质3-15份；
粘性液体载体20-200份；
非水溶剂35-100份。
2.根据权利要求1所述的K-5a2原位凝胶制剂，其特征在于：聚合物缓释基质为甲氧基聚乙二醇-聚乳酸二嵌段共聚物或聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物。
3.根据权利要求2所述的K-5a2原位凝胶制剂，其特征在于：甲氧基聚乙二醇-聚乳酸二嵌段共聚物中的甲氧基聚乙二醇嵌段分子量为1000-5000Da，聚乳酸嵌段为外消旋聚乳酸D,L-PLA，聚乳酸嵌段分子量为5000-30000Da；聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物中的聚乙二醇嵌段分子量为1000-5000Da，聚乳酸嵌段为外消旋聚乳酸D,L-PLA，聚乳酸嵌段分子量总和为5000-30000Da。
4.根据权利要求2所述的K-5a2原位凝胶制剂，其特征在于：甲氧基聚乙二醇-聚乳酸二嵌段共聚物中的甲氧基聚乙二醇嵌段重量百分比为25%-50%、聚乳酸嵌段重量百分比为50%-75%；聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物中的聚乙二醇嵌段重量百分比为25%-50%、聚乳酸嵌段的重量百分比总和为50%-75%。
5.根据权利要求1所述的K-5a2原位凝胶制剂，其特征在于：粘性液体载体为乙酸异丁酸蔗糖酯。
6.根据权利要求1所述的K-5a2原位凝胶制剂，其特征在于：非水溶剂为苯甲醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
7.一种权利要求1-6任一项所述的K-5a2原位凝胶制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）将K-5a2原料药溶解于非水溶剂中，制得第一溶液；
2）向步骤1）制得的第一溶液中加入聚合物缓释基质、粘性液体载体，磁力搅拌，得到第二溶液；
3）过滤第二溶液，得到药液；
4）药液分装。
8.根据权利要求7所述的K-5a2原位凝胶制剂的制备方法，其特征在于：步骤1）的溶解温度为45-55℃；步骤2）的搅拌温度为50-60℃，搅拌速度为150-300rpm。
9.根据权利要求7所述的K-5a2原位凝胶制剂的制备方法，其特征在于：步骤3）的过滤温度为25-37℃，过滤精度为0.22-0.45μm。
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Non-Patent Citations (1)
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