CN117597334A - 制备金合欢烯的环氧化物衍生物的方法及其在进一步合成中的用途 - Google Patents
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Abstract
本文描述了在从β‑金合欢烯开始的香料成分的生产中制备中间体的方法。特别地，描述了制备乙酰基甲基金合欢醇和羟基金合欢基丙酮的方法。还描述了在所述方法中制备其他中间体的方法。此外，描述了在所述方法中包含中间体的组合物和所述中间体的用途。
Description
技术领域
本发明涉及在以β-金合欢烯为起始原料的香料例如龙涎缩醛(Amberketal)和龙涎缩醛同系物的生产中的中间体的制备方法。特别地，本发明涉及乙酰基甲基金合欢醇和羟基-金合欢基丙酮的生产。
背景
龙涎缩醛提供了一种强力而持久的琥珀和木质气味，其可单独或与其他木质或琥珀成分组合用于香料组合物中。传统上，龙涎缩醛是通过许多化学转化从泪柏醇制备的。然而，天然泪柏醇的供应是有限的。因此，需要提供一种新的有效的且成本有效的合成路线来获得龙涎缩醛和龙涎缩醛同系物。
在WO2021/209482(PCT/EP2021/059618)中已经公开了包括使式B化合物(其中R1为H、甲基或乙基)与角鲨烯-何帕烯环化酶(SHC)或酶变体接触的龙涎缩醛同系物(式A)的合成路线。
因此，希望提供一种新的有效途径来获得式B的化合物，该化合物随后可用于制备龙涎缩醛和龙涎缩醛同系物。
概述
根据本发明的第一方面，提供了一种制备式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法，
其中所述方法分别包括式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的水解和脱羧，
其中R'选自C1-C6烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基)和OR基团，并且其中R选自氢和C1-C6烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基)，
所述方法例如，通过使式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物与酸、碱、水(例如，在极性溶剂例如DMSO中的水)或亲核体(例如，在极性溶剂中的盐，例如卤化物盐、氰化物盐或硫醇盐)接触来进行。
在本发明的第二方面，提供了一种制备式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法，
其中R'为甲基，并且其中所述方法包括使式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物分别与丙酮和钯催化剂接触。
在本发明的第三方面，提供了一种制备式(IX)化合物、式(VIII)化合物或其混合物的方法，其中R'为甲基，
所述方法包括式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物的钯-催化的瓦克(Wacker)氧化，例如使式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物分别与钯催化剂(例如氯化钯(II))和气态氧接触。
根据本发明的第四方面，提供了一种制备式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的方法，
其中所述方法包括使式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物分别与式(VII)化合物和钯催化剂接触，其中R'选自C1-C6烷基和OR基团，并且R选自氢和C1-C6烷基。
在本发明的第五方面，提供了一种制备式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物的方法，
其中所述方法包括式(II)化合物、式(I)化合物或其混合物的铜-催化的烷基化，例如使式(II)化合物、式(I)化合物或其混合物与铜催化剂和格氏试剂例如烯丙基卤化镁接触。
根据本发明的第六方面，提供了一种制备式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物的方法，
其中所述方法包括使式(III)化合物与催化剂接触，所述催化剂包含与萨伦(salen)配体或卟啉配体络合的金属，其中所述萨伦配体具有式(IV)，并且其中所述卟啉配体具有式(XI)
其中
每个环A独立地选自苯基或萘基；
每个R1独立地为氢，烷基，芳基，或者两个R1与R1所连接的碳原子一起形成亚环烷基，亚芳基，通过单键或烷基连接的两个或更多个亚环烷基，或通过单键或烷基连接的两个或更多个亚芳基，或通过单键或烷基连接的亚环烷基和亚芳基；
每个R2独立地为氢或烷基；
R3独立地为烷基，烷氧基，烷基芳基，烷基甲硅烷基醚基或卤化物；
R4独立地为烷基，烷氧基，烷基芳基，烷基甲硅烷基醚基或卤化物；
R9选自氢，任选取代的烷基，任选取代的芳基，羟基，氨基；
每个n选自0至4；
m选自0至4；
每个R6独立地选自氢，任选取代的烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；和
每个R7独立地选自氢，烷基，含酯的烷基(ester-containing alkyl group)或含羧酸的烷基(carboxylic acid containing alkyl group)。
在本发明的第七方面，提供了一种分离式(I)化合物和式(II)化合物的混合物的方法，
所述方法包括蒸馏式(I)化合物和式(II)化合物的混合物。
在本发明的第八方面，提供了式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物，其中R'选自C1-C6烷基和OR基团；并且R选自氢和C1-C6烷基。
在本发明的第九方面，提供了式(X)化合物。
在本发明的第十方面，提供了通过第一方面或第二方面的方法获得或可获得的式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物。
在本发明的第十一方面，提供了通过第三方面的方法获得或可获得的式(IX)化合物。
在本发明的第十二方面，提供了通过第四方面的方法获得或可获得的式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物。
在本发明的第十三方面，提供了通过第五方面的方法获得或可获得的式(X)化合物。
在本发明的第十四方面，提供了通过第六方面的方法获得或可获得的式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物。
在本发明的第十五方面，提供了包含式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的组合物，其中R'选自C1-C6烷基和OR基团；并且R选自氢和C1-C6烷基。
在本发明的第十六方面，提供了包含式(X)化合物的组合物。
在本发明的第十七方面，提供了包含式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的组合物在制备香料组合物的方法中的用途，其中R'选自C1-C6烷基和OR基团；并且R选自氢和C1-C6烷基。
在本发明的第十八方面，提供了包含式(X)化合物的组合物在制备香料组合物的方法中的用途。
在本发明的第十九方面，提供了一种制备香料组合物的方法，其包括根据第一方面，第二方面，第三方面，第四方面，第五方面，第六方面或第七方面的方法。
本文将进一步描述关于本发明的所述方面中的任何特定的一个或多方面所提供的细节、实例和优选，并且这些细节、实例和优选同样适用于本发明的所有方面。本发明包括本文所述的实施方案、实例和优选的任何组合及其所有可能的变化，除非本文另有说明，或者与上下文明显矛盾。
附图简述
图1显示了由式(III)化合物通过各种中间体化合物来制备式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的反应方案。
图2显示式(I)至(XII)。
详细说明
本发明提供了制备式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的新的和令人惊讶的方法，其可用于制备龙涎缩醛和龙涎缩醛同系物。
特别地，本发明至少部分基于令人惊讶的发现，即包含与萨伦配体络合的金属的催化剂在1,3-二烯单元上选择性地氧化式(III)化合物，产生式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物。特别令人惊讶的是，该化合物中的其他双键均未被氧化，仅产生两种可能的区域异构产物，即式(I)化合物和式(II)化合物。这一令人惊奇的发现允许例如选择性制备式(VIII)化合物和式(IX)化合物及其混合物。
尽管已知雅各布森(Jacobsen)环氧化(有时称为雅各布森-胜木(Jacobsen-Katsuki)环氧化)允许未官能化的烷基和芳基取代的烯烃和共轭二烯的对映选择性环氧化，但是式(III)化合物是四烯，这是一种更具挑战性的底物，因为环氧化可能发生在多个不同的双键上。然而，令人惊讶的是，本发明人已经发现，该反应选择性地仅产生式(I)化合物和式(II)化合物，而在剩余的两个碳-碳双键上没有发生环氧化，从而显著减少了由环氧化反应产生的不希望的副产物的数量。
本发明的合成路线概括在图1所示的示意图中。
制备式(I)化合物和式(II)化合物的方法
本发明一方面提供了制备式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物的方法，
其中所述方法包括使式(III)化合物与包含与萨伦配体或卟啉配体络合的金属的催化剂接触，其中所述萨伦配体具有式(IV)；并且其中所述卟啉配体具有式(XI)，
其中每个环A独立地选自苯基或萘基；每个R1独立地为氢，烷基，芳基，或者两个R1与R1所连接的碳原子一起形成亚环烷基，亚芳基，通过单键或烷基连接的两个或更多个亚环烷基，通过单键或烷基连接的两个或更多个亚芳基，或通过单键或烷基连接的亚环烷基和亚芳基；每个R2独立地为氢或烷基；每个R3独立地为烷基，烷氧基，烷芳基，烷基甲硅烷基醚基或卤化物；每个R4独立地为烷基，烷氧基，烷芳基，烷基甲硅烷基醚基或卤化物；R9选自氢，任选取代的烷基，任选取代的芳基，羟基或氨基；每个n选自0至4；m选自0至4；每个R6独立地选自氢，任选取代的烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；并且每个R7独立地选自氢，烷基，含酯的烷基或含羧酸的烷基。
式(III)化合物是金合欢烯的异构体。式(III)化合物是β-金合欢烯，其可称为7,11-二甲基-3-亚甲基-1,6,10-十二碳三烯。式(III)化合物可以为(6E)-β-金合欢烯，其可称为7,11-二甲基-3-亚甲基-1,6E,10-十二碳三烯。式(III)化合物可以为具有CAS号[18794-84-8]的化合物或具有CAS号[77129-48-7]的化合物。在一些实例中，双键的立体化学(即，式(III)化合物的C6和C7之间的双键)在制备式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物的方法中保持不变。
式(III)化合物可以被混合物代替，所述混合物任选地包含金合欢烯的另外的异构体，例如α-金合欢烯(3,7,11-三甲基十二碳-1,3,6,10-四烯)，其包括(E,E)-α-金合欢烯(CAS 502-61-4)和(Z,Z)-α-金合欢烯(CAS 18794-84-8)。
制备式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物的方法可以为制备式(I)化合物和式(II)化合物的混合物的方法。在一些实例中，式(I)化合物和式(II)化合物的混合物可以为约99:1至约1:99的混合物，例如约90:1至约1:90的混合物，约80:20至20:80的混合物，约60:40至约40:60的混合物，例如，约55:45至约45:50的混合物或约50:50的混合物。在一些实例中，所述混合物可以为式(I)化合物和式(II)化合物的约1:1的混合物。
制备式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物的方法可包括使式(III)化合物与包含与萨伦配体或卟啉配体络合的金属的催化剂接触，其中所述萨伦配体具有式(IV)，并且其中所述卟啉配体具有式(XI)。所述金属可以为过渡金属，例如锰，铬，铁，镍，钴，钛，钒，钌或锇。所述金属可以为锰。
包含与萨伦配体或卟啉配体络合的金属的催化剂可包含与萨伦配体或卟啉配体络合的锰或由与萨伦配体或卟啉配体络合的锰组成。包含与萨伦配体或卟啉配体络合的金属的催化剂可包含与萨伦配体或卟啉配体络合的锰(III)或由与萨伦配体或卟啉配体络合的锰(III)组成。
萨伦配体是式(IV)的配体，其中每个环A独立地选自苯基或萘基；每个R1独立地为氢，烷基或芳基，或者两个R1与R1所连接的碳原子一起形成亚环烷基，亚芳基，通过单键或烷基连接的两个或更多个亚环烷基，通过单键或烷基连接的两个或更多个亚芳基，或通过单键或烷基连接的亚环烷基和亚芳基；每个R2独立地为氢或烷基；每个R3独立地为烷基，烷氧基，烷芳基，烷基甲硅烷基醚基或卤化物；每个R4独立地为烷基，烷氧基，烷芳基，烷基甲硅烷基醚基或卤化物；R9选自氢，任选取代的烷基，任选取代的芳基，羟基或氨基；每个n选自0至4，例如，1至4；m选自0至4。
在一些实例中，每个环A独立地选自苯基或萘基。在一些实例中，每个环A为苯基。
在一些实例中，每个R1独立地为氢，C1-C10烷基或C5-C10芳基，或者两个R1与R1所连接的碳原子一起形成C5-C10亚环烷基，C5-C10亚芳基，通过单键或C1-C5烷基(例如甲基)连接的两个或更多个C5-C10亚环烷基，通过单键或C1-C5烷基(例如甲基)连接的两个或更多个C5-C10亚芳基，或通过单键或C1-C5烷基(例如甲基)连接的C5-C10亚环烷基和C5-C10亚芳基。在一些实例中，每个R1是相同或不同的，或者两个R1与R1所连接的碳原子一起形成亚环烷基。在一些实例中，每个R1是相同的。在一些实例中，两个R1与R1所连接的碳原子一起形成亚环烷基，其中m任选地为0。
在一些实例中，每个R1独立地为氢，C1-C10烷基或C5-C10芳基，或者两个R1与R1所连接的碳原子一起形成C5-C10亚环烷基。在一些实例中，两个R1与R1所连接的碳原子一起形成C5-C10亚环烷基，并且其中m为0。在一些实例中，每个R1独立地为C1-C6烷基，或C5或C6芳基，或者两个R1与R1所连接的碳原子一起为C5-C7亚环烷基，并且m任选地为0。在一些实例中，两个R1与R1所连接的碳原子一起形成亚环己基，并且m为0。在一些实例中，每个R2独立地为氢或C1-C10烷基。在一些实例中，每个R2是相同或不同的。在一些实例中，每个R2是相同的。在一些实例中，每个R2为氢。
在一些实例中，每个R3独立地为C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C1-C20烷芳基，C1-C10烷基甲硅烷基醚基或卤化物。
在一些实例中，每个R3独立地为甲基，乙基，丙基，丁基(例如叔丁基)，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基(例如，叔丁氧基)，戊氧基，己氧基，(丁基苯基)丙基(例如，(叔丁基苯基)丙基)，三甲基甲硅烷基醚，三乙基甲硅烷基醚，三丙基甲硅烷基醚(例如，三(异丙基)甲硅烷基醚)，三丁基甲硅烷基醚，三戊基甲硅烷基醚，三己基甲硅烷基醚，碘化物，溴化物，氯化物或氟化物。
在一些实例中，每个R4独立地为C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C1-C20烷芳基，C1-C10烷基甲硅烷基醚基或卤化物。
在一些实例中，每个R4独立地为甲基，乙基，丙基，丁基(例如叔丁基)，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基(例如，叔丁氧基)，戊氧基，己氧基，(丁基苯基)丙基(例如，(叔丁基苯基)丙基)，三甲基甲硅烷基醚，三乙基甲硅烷基醚，三丙基甲硅烷基醚(例如，三(异丙基)甲硅烷基醚)，三丁基甲硅烷基醚，三戊基甲硅烷基醚，三己基甲硅烷基醚，碘化物，溴化物，氯化物或氟化物。
在一些实例中，每个n选自1至4。在一些实例中，n为0。在一些实例中，每个n独立地为1，2，3或4。在一些实例中，每个n是相同或不同的。在一些实例中，每个n是相同的。在一些实例中，每个n为2。
在一些实例中，每个R3 n是相同或不同的。在一些实例中，每个R3 n是相同的。在一些实例中，每个R4 n是相同或不同的。在一些实例中，每个R4 n是相同的。在一些实例中，R3与R4相同。
在一些实例中，R9选自氢，任选取代的C1-C10烷基，任选取代的C6-C14芳基，羟基或氨基。
在一些实例中，m选自0至1。在一些实例中，m为0。
在一些实例中，所述萨伦配体具有式(IV)。在一些实例中，所述萨伦配体具有式(IV)，并且m为0。在一些实例中，所述萨伦配体具有式(IV)，每个环A为苯基，并且m是0。在一些实例中，所述萨伦配体具有式(IV-1)，其中每个R1如本文所定义，每个R2如本文所定义；每个R3如本文所定义；每个R4如本文所定义；并且n如本文所定义。
在一些实例中，所述萨伦配体具有式(IV-2)，其中每个R1如本文所定义，每个R2如本文所定义；每个R3如本文所定义；每个R4如本文所定义；并且n如本文所定义。
在一些实例中，所述萨伦配体具有式(IV-i)，例如式(IV-i-1)，其中每个R4独立地选自如本文所定义的基团，并且每个R4独立地选自如本文所定义的基团。在一些实例中，所述萨伦配体具有式(IV-i)，例如式(IV-i-1)，其中每个R3是相同或不同的，并且每个R4是相同或不同的。在一些实例中，所述萨伦配体具有式(IV-i)，例如式(IV-i-1)，其中每个R3是相同的和/或每个R4是相同的。
在一些实例中，所述萨伦配体具有式(IV-ii)或式(IV-iii)，其中R3和R4如本文所定义。
在一些实例中，所述萨伦配体具有式(IV-iv)或式(IV-v)。
在一些实例中，所述包含与萨伦配体络合的金属的催化剂是雅各布森催化剂，其中雅各布森催化剂具有式(IVa)或式(IVb)或者是式(IVa)和(IVb)的混合物，其可以为光学活性混合物或外消旋混合物。
在一些实例中，所述包含与萨伦配体络合的金属的催化剂是式(IVc)化合物(其包括光学活性混合物或顺式/反式混合物)或式(IVd)化合物。
在一些实例中，所述卟啉配体是式(XI)的配体，其中每个R6独立地选自氢，任选取代的烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；并且每个R7独立地选自氢，烷基，含酯的烷基或含羧酸的烷基。
在一些实例中，所述卟啉配体是式(XI)的配体，其中每个R6独立地选自氢，任选取代的烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；并且每个R7独立地选自氢，烷基，含酯的烷基或含羧酸的烷基；其中任选取代的烷基是其中一个或多个氢原子被烷基或芳基，氨基，羟基，烷氧基，羧酸或其盐，羧酸酯，卤化物例如氯化物，氟化物，磺酸或其盐，硝基替代的烷基；其中任选取代的芳基是其中一个或多个氢原子被烷基或芳基，氨基，羟基，烷氧基，羧酸或其盐，羧酸酯，卤化物例如氯化物，氟化物，磺酸或其盐，硝基替代的芳基；其中任选取代的杂芳基是其中一个或多个氢原子被烷基或芳基替代的杂芳基。所有的取代基都可以形成另外的环系统。
在一些实例中，所述卟啉配体是式(XI)的配体，每个R6独立地选自氢，烷基，芳基或杂芳基；并且每个R7独立地选自氢，烷基，含酯的烷基或含羧酸的烷基。所述卟啉配体是式(XI)的配体，每个R6独立地选自氢，C1-C10烷基，C6-C14芳基或C3-C10杂芳基；并且每个R7独立地选自氢，C1-C10烷基，含酯的C2-C10烷基或含羧酸的C1-C10烷基。
在一些实例中，每个R6是相同或不同的，并且每个R7是相同或不同的。在一些实例中，每个R6是相同的，并且每个R7是相同或不同的。在一些实例中，每个R6是相同或不同的，并且每个R7是相同的。在一些实例中，每个R6是相同的，并且每个R7是相同的。
在一些实例中，每个R6为氢或芳基，例如C6-C10芳基。在一些实例中，每个R7为氢。在一些实例中，每个R6为氢或芳基，例如C6-C10芳基，并且每个R7为氢。在一些实例中，每个R6为芳基，例如C6-C10芳基，并且每个R7为氢。在一些实例中，每个R6为苯基，并且每个R7为氢。
在一些实例中，所述卟啉配体是式(XI-1)的配体，其中每个R6如本文所定义。
在一些实例中，所述卟啉配体是式(XI-1)的配体，其中每个R6独立地选自氢，任选取代的烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实例中，所述卟啉配体是式(XI-1)的配体，其中每个R6独立地为C6-C10芳基。
在一些实例中，所述卟啉配体是式(XI-2)的配体。在一些实例中，所述包含与卟啉配体络合的金属的催化剂是式(XIa)的催化剂。
在一些实例中，使式(III)化合物与包含与萨伦配体或卟啉配体络合的金属的催化剂接触可包括使式(III)化合物与包含与萨伦配体或卟啉配体络合的金属的催化剂和氧化剂接触。在一些实例中，使式(III)化合物与包含与萨伦配体或卟啉配体络合的金属的催化剂接触可包括使式(III)化合物与包含与萨伦配体或卟啉配体络合的金属的催化剂和助催化剂或添加剂接触。在一些实例中，使式(III)化合物与包含与萨伦配体或卟啉配体络合的金属的催化剂接触可包括使式(III)化合物与包含与萨伦配体或卟啉配体络合的金属的催化剂、氧化剂和助催化剂或添加剂接触。
在一些实例中，使式(III)化合物与包含与萨伦配体络合的金属的催化剂接触可包括使式(III)化合物与包含与萨伦配体络合的金属的催化剂和氧化剂接触。在一些实例中，使式(III)化合物与包含与萨伦配体络合的金属的催化剂接触可包括使式(III)化合物与包含与萨伦配体络合的金属的催化剂和助催化剂或添加剂接触。在一些实例中，使式(III)化合物与包含与萨伦配体络合的金属的催化剂接触可包括使式(III)化合物与包含与萨伦配体络合的金属的催化剂、氧化剂和助催化剂或添加剂接触。
在一些实例中，所述氧化剂可以选自次氯酸盐，过氧化物，高碘酸盐和分子氧。在一些实例中，所述次氯酸盐可以为次氯酸钠(NaOCl)。在一些实例中，所述过氧化物可以为过氧化氢，无水脲-过氧化氢，二甲基二氧杂环丙烷或叔丁基氢过氧化物(tBuOOH)。在一些实例中，所述高碘酸盐可以为IO4 -或IO6 5-。在一些实例中，所述氧化剂可以为次氯酸钠或过氧化氢。
在一些实例中，所述助催化剂或添加剂可以为能够与催化剂的金属轴向配位的任何化合物。在一些实例中，所述助催化剂或添加剂可以为有机腈，N-氧化物配体，烷基磺酸酯，含氮杂环，盐(例如，乙酸盐，羧酸盐，碳酸盐或季胺盐)，磷酸盐，氧化膦，磷酰胺，醛(例如新戊醛)或其混合物。醛，例如新戊醛，可以与作为氧化剂的分子氧组合使用，并用作例如分子氧的还原剂。
所述有机腈可以为乙腈。所述N-氧化物配体可以为叔胺N-氧化物(例如三甲胺N-氧化物，p-CN-N,N-二甲基苯胺N-氧化物，N-甲基吗啉N-氧化物(NMO))，或吡啶N-氧化物(例如，吡啶N-氧化物，4-叔丁基吡啶N-氧化物，4-甲基吡啶N-氧化物或4-苯基吡啶N-氧化物)。所述烷基磺酸酯可以为三氟甲烷磺酸酯。所述含氮杂环可以为吡啶，烷基吡啶(例如4-叔丁基吡啶或二甲氨基吡啶)或咪唑。在一些实例中，所述乙酸盐可以为乙酸钠(NaOAc)。在一些实例中，所述羧酸盐可以为苯甲酸钠(NaOCOPh)。在一些实例中，所述碳酸盐可以为碳酸氢钠(NaHCO3)。在一些实例中，所述季胺盐可以为NH4BF4，NH4F，NH4CIO4，NH4PF6，NH4Oac，NH4OCHO，奎宁或其衍生物的盐，辛可尼定或其衍生物的盐，金鸡纳生物碱或其衍生物的盐，奎尼定或其衍生物盐，或麻黄碱或其衍生物盐。在一些实例中，所述磷酸盐可以为Na3PO4。所述氧化膦可以为Ph3PO。所述磷酰胺可以为六甲基磷酰胺。
在一些实例中，所述助催化剂或添加剂可以为三甲胺N-氧化物或NH4BF4和Na3PO4的混合物。
在一些实例中，所述方法包括使式(III)化合物与包含与萨伦配体络合的金属的催化剂在溶剂中接触。在一些实例中，所述溶剂可以为能够与催化剂的金属轴向配位的溶剂。在一些实例中，所述溶剂能够与催化剂的金属轴向配位，并且不包括助催化剂或添加剂。在一些实例中，所述溶剂选自苯基氯，甲苯，甲基叔丁基醚，二甲苯，二氯乙烷，二氯甲烷，环己烷，环己烷，二甲基异山梨醇，碳酸二甲酯，二甲氧基乙烷，取代的N-甲基吡咯烷酮(例如N-甲基-吡咯烷酮，N-丁基-吡咯烷酮，N-辛基-吡咯烷酮)，(三氟甲基)苯，苯，取代的酯(例如乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯，新戊酸甲酯，新戊酸乙酯)，取代的二烷基醚(例如二乙醚，二丙醚，二丁醚)，甲基四氢呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷，二甲基二甘醇醚，二甲基四甘醇醚，取代的烷烃(例如戊烷，己烷，庚烷，辛烷，癸烷，十二烷)和环己烷。在一些实例中，所述溶剂是甲醇，甲苯，苯，二甲苯，氯苯，乙酸乙酯，二氯甲烷或(三氟甲基)苯。在一些实例中，不使用有机溶剂。
在一些实例中，使式(III)化合物与包含与萨伦配体或卟啉配体络合的金属的催化剂接触包括使式(III)化合物与包含与萨伦配体络合的金属的催化剂和含水NaOCl和溶剂接触。
在一些实例中，使式(III)化合物与包含与萨伦配体或卟啉配体络合的金属的催化剂接触包括使式(III)化合物与包含与萨伦配体络合的金属的催化剂和a)含水NaOCl，Me3NO和PhMe；或b)含水H2O2，NH4BF4，Na3PO4和MeOH或c)含水NaOCl和甲苯，苯，氯苯，乙酸乙酯或(三氟甲基)苯接触。
在一些实例中，制备式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物的方法包括使式(III)化合物与包含与萨伦配体或卟啉配体络合的金属的催化剂在室温或更低的温度下，例如约0℃至室温，或约5℃至室温下接触。室温可以为约20℃至约25℃的温度。
在一些实例中，制备式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物的方法包括使式(III)化合物与包含与萨伦配体或卟啉配体络合的金属的催化剂在室温(约20℃至约25℃)或更高的温度下，例如约室温到至多150℃(例如至多120℃或至多60℃)的温度下接触，其包括约25℃至约60℃的温度。
在一些实例中，制备式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物的方法包括使式(III)化合物与催化剂在所用各溶剂的回流温度下接触。
在一些实例中，制备式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物的方法包括使式(III)化合物与包含与萨伦配体或卟啉配体络合的金属的催化剂接触1小时或更长的时间，例如5小时-120小时(包括10，12，18，24，30，36,42，48，54，60，66，72，78，84，90，96，102，108，114小时)或更长的时间。
在一些实例中，制备式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物的方法包括使式(III)化合物与包含与萨伦配体或卟啉配体络合的金属的催化剂接触120小时或更少时间，例如至多114小时(其包括5，10，12，18，24，30，36,42，48，54，60，66，72，78，84，90，96，102，108小时)或更少时间。
在一些实例中，所述方法产生式(I)化合物。在一些实例中，所述方法产生式(II)化合物。在一些实例中，所述方法产生式(I)化合物和式(II)化合物的混合物。
在一些实例中，所述方法具有小于100％的转化率，即小于100％的式(III)化合物反应。在一些实例中，至少一些式(III)化合物在所述方法实施后残留。在一些实例中，所述方法产生式(I)化合物和未反应的式(III)化合物的混合物。在一些实例中，所述方法产生式(II)化合物和未反应的式(III)化合物的混合物。在一些实例中，所述方法产生式(I)化合物、式(II)化合物和未反应的式(III)化合物的混合物。在一些实例中，将未反应的式(III)化合物从产物混合物中分离。在一些实例中，将未反应的式(III)化合物保留在部分产物混合物中。
在一些实例中，所述方法产生式(I)化合物和式(II)化合物的混合物，并且所述方法还包括分离式(I)化合物和式(II)化合物。在一些实例中，通过蒸馏分离式(I)化合物和式(II)化合物。式(I)化合物和式(II)化合物在硅胶上降解并具有相似的沸点(式(I)：83℃/0.03mbar；式(II)：78℃/0.03mbar)。然而，令人惊讶地发现，尽管式(I)化合物和式(II)化合物的沸点非常相似，但它们可以通过蒸馏分离。在一些实例中，通过蒸馏的分离也从产物混合物中除去剩余的未反应的试剂。
在一些实例中，式(I)化合物是E-式(I)。在一些实例中，式(II)化合物是E-式(II)。
在一些实例中，式(I)化合物是金合欢烯1,2-环氧化物，其是具有CAS号[83637-40-5]的化合物。
在一些实例中，式(II)化合物是金合欢烯外-环氧化物，其是具有CAS号[1404220-65-0]的化合物。
在一些实例中，所述方法产生式(I)化合物和式(I)化合物的混合物，其中以过量提供式(II)化合物，例如以51:49至99:1(其包括55:45至60:40的范围)的比例产生式(II)化合物和式(I)化合物。
分离式(I)化合物和式(II)化合物的混合物的方法
在一方面，提供了一种分离式(I)化合物和式(II)化合物的混合物的方法，所述方法包括蒸馏式(I)化合物和式(II)化合物的混合物。
在一些实例中，所述蒸馏包括在真空下的分离或刮膜蒸馏(其可称为短程蒸馏)。在一些实例中，所述分离式(I)化合物和式(II)化合物的混合物的方法包括真空蒸馏式(I)化合物和式(II)化合物的混合物。
在一些实例中，真空蒸馏包括在至多约1mbar，例如至多约0.7mbar，至多约0.5mbar，至多约0.3mbar，至多约0.2mbar，至多约0.1mbar，至多约0.09mbar，至多约0.08mbar，至多约0.07mbar，至多约0.06mbar，至多约0.05mbar，至多约0.04mbar，至多约0.03mbar，至多约0.02mbar，至多约0.01mbar的减压下蒸馏。在一些实例中，真空蒸馏包括在约0.01mbar至0.5mbar，例如约0.02mbar至约0.4mbar，约0.03mbar至约0.4mbar，约0.04mbar至约0.2mbar，约0.05mbar至约0.1mbar，约0.03mbar至约0.02mbar的减压下蒸馏。在一些实例中，真空蒸馏可以在约0.03mbar(3Pa)的压力下进行。在0.03mbar下，E-式(I)的沸点为83℃，E-式(II)的沸点为78℃。
制备式(V)化合物和(VI)化合物的方法
在另一方面，本发明提供了制备式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的方法，
其中所述方法包括使式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物分别与式(VII)化合物和钯催化剂接触，其中R选自氢和C1-C6烷基；并且R'选自C1-C6烷基和OR基团。
在一些实例中，制备式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的方法是制备式(V)化合物的方法，其中所述方法包括使式(I)化合物与式(VII)化合物和钯催化剂接触，其中R选自氢和C1-C6烷基；并且R'选自C1-C6烷基和OR基团(例如，如在下面的示意图中所概括的)。
在一些实例中，制备式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的方法是制备式(VI)化合物的方法，其中所述方法包括使式(II)化合物与式(VII)化合物和钯催化剂接触，其中R选自氢和C1-C6烷基；并且R'选自C1-C6烷基和OR基团(例如，如在下面的示意图中所概括的)。
在一些实例中，制备式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的方法是制备式(V)化合物和式(VI)化合物的混合物的方法，其中所述方法包括使式(I)化合物和式(II)化合物的混合物与式(VII)化合物和钯催化剂接触，其中R选自氢和C1-C6烷基；并且R'选自C1-C6烷基和OR基团。
在一些实例中，在制备式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的方法期间，试剂中双键(即，式(III)化合物的C6和C7之间的双键)的立体化学保持不变。
在一些实例中，所述方法产生E,E-和E,Z-式(V)的混合物和/或E,E-和E,Z-式(VI)的混合物。
在一些实例中，所述钯催化剂可以为Pd(0)催化剂，Pd(II)催化剂或负载的多相Pd催化剂。在一些实例中，所述钯催化剂可以选自Pd(PPh3)4，Pd2(dba)3(其中dba是二亚苄基丙酮)，溶剂化的Pd2(dba)3(例如Pd2(dba)3·dba和Pd2(dba)3·CHCl3)，Pd(OAc)2(其中Ac是乙酰基)，Pd(acac)2(其中acac是乙酰基丙酮化物)，Pd(MeCN)2Cl2，Pd(COD)Cl2(其中COD式1,5环辛二烯)，[(C3H5)PdCl]2，PdCl2或Pd/C。在一些实例中，所述钯催化剂是双(乙酰丙酮)钯(II)。
在一些实例中，所述钯催化剂可以为包含钯和配体或阳离子的催化剂，所述配体或阳离子选自PPh3，dba，OAc，acac，MeCN，Cl，COD，C3H5，DPPF(其中DPPF是1,1'-二茂铁二基双(二苯基膦)[CAS12150-46-8])，DPPB(其中DPPB是1,4-双(二苯基膦基)丁烷[CAS 7688-25-7])，BINAP(其中BINAP是rac-BINAP，其中BINAP是2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘[CAS 98327-87-8])，DPEphos(其中DPEphos是双[(2-二苯基膦基)苯基]醚[CAS166330-10-5])，三(4-甲氧基苯基)膦[CAS 855-38-9]，三(2-呋喃基)膦[CAS 5518-52-5]，亚磷酸三乙酯P(OEt)3[CAS122-52-1]和亚磷酸三异丙酯P(iPrO)3[CAS116-17-6]。
式(VII)化合物是氧代链烷酸，氧代链烷酸酯，丙二酸或丙二酸酯。
式(VII)化合物可以为氧代链烷酸酯或丙二酸酯。
在一些实例中，R选自氢和C1-C6烷基。在一些实例中，R选自氢，甲基，乙基，丙基和异丙基。在一些实例中，R选自氢，甲基和乙基。在一些实例中，R为甲基。
在一些实例中，R'选自C1-C6烷基和OR基团。在一些实例中，R'选自C1-C6烷基、羟基和C1-C6烷氧基。在一些实例中，R'选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，羟基，甲氧基，乙氧基，丙氧基和异丙氧基。在一些实例中，R'选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基。在一些实例中，R'为羟基或甲基。在一些实例中，R'为甲基。
在一些实例中，式(VII)化合物是式(VIIa)化合物。在一些实例中，所述方法包括使式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物与式(VIIa)化合物和钯催化剂接触。在一些实例中，R可以如上文所定义，例如，R可以选自氢和C1-C6烷基(例如，甲基)。
在一些实例中，制备式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的方法包括制备式(V)化合物的方法。在一些实例中，制备式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的方法包括制备式(VI)化合物的方法。在一些实例中，制备式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的方法包括制备式(V)化合物和式(VI)化合物的混合物的方法。
在一些实例中，制备式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的方法包括使制备式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物的方法的产物与式(VII)化合物和钯催化剂接触。在一些实例中，制备式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的方法包括通过本文所述的方法制备式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物；和使式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物与式(VII)化合物和钯催化剂接触(例如，如在下面的示意图中所概括的)。在一些实例中，在制备式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的方法期间，未反应的式(III)化合物保留在反应混合物中。
在一些实例中，制备式(V)化合物和式(VI)化合物的混合物的方法包括使制备式(I)化合物和式(II)化合物的混合物的方法的产物与式(VII)化合物和钯催化剂接触。在一些实例中，制备式(V)化合物和式(VI)化合物的混合物的方法包括通过本文所述的方法制备式(I)化合物和式(II)化合物的混合物；和使式(I)化合物和式(II)化合物的混合物与式(VII)化合物和钯催化剂接触。在一些实例中，在制备式(V)化合物和式(VI)化合物的混合物的方法中，未反应的式(III)化合物保留在反应混合物中。
在一些实例中，制备式(V)化合物的方法包括使制备式(I)化合物的方法的产物与式(VII)化合物和钯催化剂接触。在一些实例中，制备式(V)化合物的方法包括通过本文所述的方法制备式(I)化合物和使式(I)化合物与式(VII)化合物和钯催化剂接触。在一些实例中，在制备式(V)化合物的方法中，未反应的式(III)化合物保留在反应混合物中。
在一些实例中，制备式(V)化合物的方法包括通过本文所述的方法制备式(I)化合物和式(II)化合物的混合物；从式(I)化合物和式(II)化合物的混合物中分离式(I)化合物；和使式(I)化合物与式(VII)化合物和钯催化剂接触。在一些实例中，制备式(V)化合物的方法包括通过本文所述的方法制备式(I)化合物和式(II)化合物的混合物；通过蒸馏从所述混合物中分离式(I)化合物以产生式(I)化合物；和使式(I)化合物与式(VII)化合物和钯催化剂接触。在一些实例中，在制备式(V)化合物的方法中，未反应的式(III)化合物保留在反应混合物中。
在一些实例中，制备式(VI)化合物的方法包括使制备式(II)化合物的方法的产物与式(VII)化合物和钯催化剂接触。在一些实例中，制备式(VI)化合物的方法包括通过本文所述的方法制备式(II)化合物和使式(II)化合物与式(VII)化合物和钯催化剂接触。在一些实例中，在制备式(VI)化合物的方法中，未反应的式(III)化合物保留在反应混合物中。
在一些实例中，制备式(VI)化合物的方法包括通过本文所述的方法制备式(I)化合物和式(II)化合物的混合物；从式(I)化合物和式(II)化合物的混合物中分离式(II)化合物；和使式(II)化合物与式(VII)化合物和钯催化剂接触。在一些实例中，制备式(VI)化合物的方法包括通过本文所述的方法制备式(I)化合物和式(II)化合物的混合物；通过蒸馏从所述混合物中分离式(II)化合物以产生式(II)化合物；和使式(II)化合物与式(VII)化合物和钯催化剂接触。在一些实例中，在制备式(VI)化合物的方法中，未反应的式(III)化合物保留在反应混合物中。
在一些实例中，制备式(V)化合物或式(VI)化合物的方法可包括制备式(V)化合物和式(VI)化合物的混合物，并将式(IV)化合物与式(VI)化合物分离。在一些实例中，在制备式(VI)化合物的方法中，未反应的式(III)化合物保留在反应混合物中。
在一些实例中，制备式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的方法产生E,E-和E,Z-异构体的混合物。在一些实例中，所述方法还包括分离所述E,E-和E,Z-异构体。在一些实例中，所述E,E-和E,Z-异构体可以通过色谱法，例如快速色谱法分离。
在一些实例中，制备式(V)化合物的方法产生E,E-和E,Z-异构体的混合物。在一些实例中，所述方法还包括分离所述E,E-和E,Z-异构体。在一些实例中，所述E,E-和E,Z-异构体可以通过色谱法，例如快速色谱法分离。在一些实例中，所述E,Z异构体是通过所述方法产生的主要异构体。在一些实例中，所述E,E异构体是通过所述方法产生的主要异构体。在一些实例中，反应条件的选择，例如所用的配体和或溶剂，影响哪种异构体是通过所述方法产生的主要异构体。
在一些实例中，制备式(VI)化合物的方法产生E,E-和E,Z-异构体的混合物。在一些实例中，所述方法还包括分离所述E,E-和E,Z-异构体。在一些实例中，所述E,E-和E,Z-异构体可以通过蒸馏或色谱法，例如快速色谱法分离。在一些实例中，所述E,Z-异构体是通过所述方法产生的主要异构体。
在一些实例中，制备式(V)化合物和式(VI)化合物的混合物的方法产生E,E-式(V)、E,Z-式(V)、E,E-式(VI)和E,Z-式(VI)的混合物。在一些实例中，所述方法还包括分离所述E,E-和E,Z-异构体和/或分离式(V)化合物和式(VI)化合物。在一些实例中，所述E,E-和E,Z-异构体和/或式(V)化合物和式(VI)化合物可以通过色谱法，例如快速色谱法分离。
在一些实例中，制备式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的方法包括使式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物与式(VII)化合物和钯催化剂在室温或更高的温度下，例如至多50℃，至多40℃的温度下接触。在一些实例中，制备式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的方法包括使式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物与式(VII)化合物和钯催化剂在20℃至50℃，例如25℃至45℃，25℃至40℃，或30℃至35℃的温度下接触。
在一些实例中，制备式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的方法包括使式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物与式(VII)化合物和钯催化剂接触至少0.5小时，例如至多72小时(其包括1，5，10，12，24，30，36，42，48，54，60，66小时)或甚至更长的时间。
在一些实例中，制备式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的方法包括使式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物与式(VII)化合物和钯催化剂接触约0.5h至约72h(其包括以下范围：1-66，5-60，10-54，12-48，18-42，24-36和30-36小时)。
在一些实例中，制备式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的方法包括使式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物与式(VII)化合物和钯催化剂在溶剂存在下接触。在一些实例中，所述溶剂选自四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，1,2-二甲氧基乙烷，二噁烷，2-甲基四氢呋喃，环戊基甲基醚，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈，丙酮和氯苯或其混合物。
由式(V)化合物和(VI)化合物制备式(VIII)化合物和式(IX)化合物的方法
在另一方面，本发明提供了制备式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法，
其中所述方法分别包括式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的水解和脱羧，
其中R'选自C1-C6烷基和OR基团，并且其中R选自氢或C1-C6烷基。
在一些实例中，[双键的]E/Z比例在制备式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法中保持不变。在一些实例中，试剂包含立体异构体的混合物，并且每种立体异构体的比例在所述方法中保持不变。在一些实例中，试剂包含式(V)化合物的单一异构体，并且双键的E/Z比例在产物中保持不变。在一些实例中，试剂包含式(VI)化合物的单一异构体，并且双键的E/Z比例在产物中保持不变。在一些实例中，试剂包含式(V)化合物的单一异构体和式(VI)化合物的单一异构体，并且双键的E/Z比例在产物中保持不变。
在一些实例中，所述水解和脱羧可包括使式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物与酸或碱接触，其中R'选自C1-C6烷基和OR基团，并且其中R选自氢或C1-C6烷基。在一些实例中，R'和R如式(VII)化合物所定义。在一些实例中，R'选自氢，甲基，乙基，丙基和异丙基，并且R选自氢，甲基，乙基，丙基和异丙基。
在一些实例中，式(V)化合物可以为本文所述的任何式(V)化合物。在一些实例中，式(VI)化合物可以为本文所述的任何式(VI)化合物。在一些实例中，R'为甲基。
在一些实例中，所述水解和脱羧可包括加热式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物。在一些实例中，所述水解和脱羧可包括在水和/或酸，碱，极性溶剂(例如DMSO)，盐，硼酸酐(B2O3)存在下加热式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物。在一些实例中，所述酸可以为HCl或H2SO4。在一些实例中，所述酸可以为含水酸性溶液，例如含水HCl或含水H2SO4。在一些实例中，所述盐可以为卤化物盐，氰化物盐或硫醇盐。在一些实例中，所述盐可以为氯化钠，氯化锂，溴化锂或碘化钾。在一些实例中，所述水解和脱羧可以为Krapcho脱羧反应。在一些实例中，所述碱可以为NaOH，KOH，Na2CO3，NaHCO3，LiOH，Ba(OH)2。在一些实例中，所述碱可以为碱性水溶液，例如NaOH水溶液或KOH水溶液。
在一些实例中，所述水解和脱羧(其可包括使式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物与酸或碱在水存在下接触)可包括加热到至少20℃，例如至少25℃，至少30℃，至少35℃，至少40℃，至少45℃，至少50℃，至少55℃，至少60℃，至少65℃，至少70℃，至少75℃，至少80℃，至少85℃，至少90℃，至少95℃或至少100℃的温度。在一些实例中，所述水解和脱羧(其可包括使式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物与酸或碱在水存在下接触)可包括加热到至多100℃，例如至多95℃，至多90℃，至多85℃，至多80℃，至多75℃，至多70℃，至多65℃，至多60℃，至多55℃，至多50℃，至多45℃，至多40℃，至多35℃，至多30℃，至多25℃或至多20℃的温度。在一些实例中，所述水解和脱羧(其可包括使式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物与酸或碱在水存在下接触)可包括加热到20℃至100℃，例如25℃至65℃，30℃至70℃，35℃至75℃，40℃至80℃，45℃至85℃，50℃至90℃，55℃至95℃或60℃至100℃的温度。
在一些实例中，制备式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法可包括使式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物与酸接触。在一些实例中，制备式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法可包括使式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物与碱接触。在一些实例中，所述酸或碱可以为能够使式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物水解和脱羧的任何酸或碱。在一些实例中，所述碱可以为在水存在下的NaOH或KOH。
在一些实例中，制备式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法包括制备式(VIII)化合物的方法。在一些实例中，制备式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法包括制备式(IX)化合物的方法。在一些实例中，制备式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法包括制备式(VIII)化合物和式(IX)化合物的混合物的方法。
在一些实例中，制备式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法包括制备式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的方法的产物的水解和脱羧，例如，通过使制备式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的方法的产物与酸或碱在水存在下接触。在一些实例中，制备式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法包括通过本文所述的方法制备式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物；和使式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物水解和脱羧，例如，通过使式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物与酸或碱在水存在下接触(例如，如在下面的示意图中所概括的)。
在一些实例中，制备式(VIII)化合物和式(IX)化合物的混合物的方法包括制备式(V)化合物和式(VI)化合物的混合物的方法的产物的水解和脱羧，例如，通过使制备式(V)化合物和式(VI)化合物的混合物的方法的产物与酸或碱接触。在一些实例中，制备式(VIII)化合物和式(IX)化合物的混合物的方法包括通过本文所述的方法制备式(V)化合物和式(VI)化合物的混合物；和使式(V)化合物与式(VI)化合物的混合物水解并脱羧，例如，通过使式(V)化合物和式(VI)化合物的混合物与酸或碱在水存在下接触(例如，如在下面的示意图中所概括的)。
在一些实例中，制备式(VIII)化合物和式(IX)化合物的混合物的方法包括通过本文所述的方法制备式(I)化合物和式(II)化合物的混合物，所述混合物还包含未反应的式(III)化合物，随后使所述混合物与式(VII)化合物和钯催化剂接触，得到包含式(V)化合物、式(VI)化合物和未反应的式(III)化合物的混合物。在一些实例中，制备式(VIII)化合物和式(IX)化合物的混合物的方法包括在一锅法中从包含式(I)化合物、式(II)化合物和任选的式(III)化合物的混合物开始制备式(V)化合物和式(VI)化合物的混合物。
在一些实例中，制备式(VIII)化合物的方法可包括制备式(VIII)化合物和式(IX)化合物的混合物，并从所述混合物中分离式(VIII)化合物，例如通过快速色谱法或蒸馏。在一些实例中，制备式(IX)化合物的方法可包括制备式(VIII)化合物和式(IX)化合物的混合物，并从所述混合物中分离式(IX)化合物，例如通过快速色谱法或蒸馏。
在一些实例中，所述方法产生E,E-和E,Z-式(VIII)的混合物和/或E,E-和E,Z-式(IX)的混合物。
所述方法可以产生E,E-和E,Z-异构体的混合物，并进一步包括例如通过快速色谱法或蒸馏分离所述E,E-和E,Z-异构体。在一些实例中，通过所述方法制备的异构体的混合物对应于用作试剂的式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的异构体的混合物，即所述方法不改变异构体混合物。
在一些实例中，制备式(IX)化合物的方法包括制备式(VI)化合物的方法的产物的水解和脱羧，例如，通过使制备式(VI)化合物的方法的产物与酸或碱在水存在下接触。在一些实例中，制备式(IX)化合物的方法包括通过本文所述的方法制备式(VI)化合物；和式(VI)化合物的水解和脱羧，例如，通过使式(VI)化合物与酸或碱在水存在下接触。
在一些实例中，制备式(IX)化合物的方法包括通过本文所述的方法制备式(V)化合物和式(VI)化合物的混合物；从所述混合物中分离式(VI)化合物；和使式(VI)化合物水解和脱羧，例如，通过使式(VI)化合物与酸或碱在水存在下接触。
在一些实例中，制备式(IX)化合物的方法包括通过本文所述的方法制备式(I)化合物和式(II)化合物的混合物；例如通过本文所述的方法从所述混合物中分离式(II)化合物；通过本文所述的方法由式(II)化合物制备式(VI)化合物；和通过本文所述的方法由式(VI)化合物制备式(IX)化合物。
在一些实例中，制备式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法可包括使式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物与含水酸或含水碱接触至少30min，例如至少1h，至少2h，至少3h，至少4h，至少5h，至少6h，至少7h，至少8h，至少9h，至少10h，至少11h，至少12h。在一些实例中，制备式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法可包括使式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物与含水酸或含水碱接触至多12h，例如至多11h，至多10h，至多9h，至多8h，至多7h，至多6h，至多5h，至多4h，至多3h，至多2h，至多1h，至多30min。在一些实例中，制备式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法可包括使式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物与含水酸或含水碱接触约30min至约12h，例如约1h至约11h，约2h至约10h，约3h至约9h，约4h至约8h，约5h至约7h，约6h至约12。
由式(I)化合物和式(II)化合物和丙酮制备式(VIII)化合物和式(IX)化合物(R'＝Me)的方法
在另一方面，本发明提供了制备式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法，
其中R'为甲基，并且其中所述方法包括使式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物与丙酮和钯催化剂接触。
在一些实例中，在制备式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法期间，双键(即，式(III)化合物的C6和C7之间的双键)的立体化学保持不变。
所述钯催化剂可以为制备式(V)化合物和(VI)化合物的方法中所述的任何钯催化剂。
在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法包括使式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物与丙酮和钯催化剂在室温或更高的温度下，例如至多50℃，至多40℃的温度下接触。在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法包括使式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物与丙酮和钯催化剂在20℃至50℃，例如25℃至45℃，30℃至40℃，或40℃至45℃的温度下接触。
在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法包括使式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物与丙酮和钯催化剂接触至少12h，例如至少18h，至少24h，至少30h，至少36h，至少42h，至少48h，至少54h，至少60h，至少66h，至少72h。在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法包括使式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物与丙酮和钯催化剂接触至多72h，例如至多66h，至多60h，至多54h，至多48h，至多42h，至多36h，至多30h，至多24h，至多18h或至多12h。在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法包括使式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物与丙酮和钯催化剂接触约12h至约72h，例如18h至66h，24h至60h，30h至54h，36h至48h或36h至42h。
在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法包括制备式(VIII)化合物的方法。在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法包括制备式(IX)化合物的方法。在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法包括制备式(VIII)化合物和式(IX)化合物的混合物的方法。
在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法包括使制备式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物的方法的产物与丙酮和钯催化剂接触。在一些实例中，制备式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法包括通过本文所述的方法制备式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物(在一些实例中，未反应的式(III)化合物仍为产物混合物的一部分)；和使式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物与丙酮和钯催化剂接触(例如，如在下面的示意图中所概括的)。
在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(VIII)化合物和式(IX)化合物的混合物的方法包括使制备式(I)化合物和式(II)化合物的混合物的方法的产物与丙酮和钯催化剂接触。在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(VIII)化合物和式(IX)化合物的混合物的方法包括通过本文所述的方法制备式(I)化合物和式(II)化合物的混合物(在一些实例中，未反应的式(III)化合物仍为产物混合物的一部分)；和使式(I)化合物和式(II)化合物的混合物与丙酮和钯催化剂接触。
在一些实例中，制备式(IX)化合物的方法包括制备式(VIII)化合物和式(IX)化合物的混合物，并从所述混合物中分离式(IX)化合物。
在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(IX)化合物的方法包括使制备式(II)化合物的方法的产物与丙酮和钯催化剂接触。在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(IX)化合物的方法包括通过本文所述的方法制备式(II)化合物；和使式(II)化合物与丙酮和钯催化剂接触。
在一些实例中，制备式(IX)化合物的方法包括制备式(I)化合物和式(II)化合物的混合物；从所述混合物中分离式(II)化合物；和使式(II)化合物与丙酮和钯催化剂接触。
制备式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物的方法
在另一方面，本发明提供了制备式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物的方法，
其中所述方法包括式(II)化合物、式(I)化合物或其混合物的铜-催化的烷基化。
在另一方面，提供了制备式(X)化合物的方法，
其中所述方法包括式(II)化合物的铜-催化的烷基化。
在一些实例中，双键(即，式(III)化合物的C6和C7之间的双键)的立体化学在该过程中保持不变。
在一些实例中，式(II)化合物、式(I)化合物或其混合物的铜-催化的烷基化可包括使式(II)化合物、式(I)化合物或其混合物与格氏试剂接触。在一些实例中，式(II)化合物的铜-催化的烷基化可包括使式(II)化合物与格氏试剂接触。在一些实例中，所述格氏试剂可包含烯丙基。在一些实例中，所述格氏试剂可以为烯丙基卤化镁。在一些实例中，式(II)化合物、式(I)化合物或其混合物的铜-催化的烷基化可包括使式(II)化合物、式(I)化合物或其混合物与烯丙基卤化镁接触。在一些实例中，式(II)化合物的铜-催化的烷基化可包括式(II)化合物与烯丙基卤化镁接触。
在一些实例中，所述烯丙基卤化镁选自烯丙基氯化镁和烯丙基溴化镁。在一些实例中，所述烯丙基卤化镁是烯丙基氯化镁。
在一些实例中，制备式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物的方法包括使式(II)化合物、式(I)化合物或其混合物与格氏试剂和铜催化剂接触。在一些实例中，制备式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物的方法包括使式(II)化合物、式(I)化合物或其混合物与烯丙基卤化镁和铜催化剂接触。在一些实例中，制备式(X)化合物的方法包括使式(II)化合物与格氏试剂和铜催化剂接触。在一些实例中，制备式(X)化合物的方法包括使式(II)化合物与烯丙基卤化镁和铜催化剂接触。在一些实例中，所述铜催化剂选自CuI，CuBr，CuCl或Li2CuCl4。在一些实例中，所述铜催化剂是路易斯碱与CuI、CuBr或CuCl中的一种或多种的组合。在一些实例中，所述铜催化剂是CuBr·SMe2。
在一些实例中，制备式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物的方法产生式(X)的E,E-和E,Z-的混合物和/或式(XII)的E,E-和E,Z-的混合物。在一些实例中，制备式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物的方法产生E,E-和E,Z-式(X)的混合物和/或E,E-和E,Z-式(XII)的混合物，并且所述方法还包括分离所述E,E-异构体和E,Z-异构体。在一些实例中，制备式(X)化合物的方法产生E,E-和E,Z-式(X)的混合物。在一些实例中，制备式(X)化合物的方法产生E,E-和E,Z-式(X)的混合物，并且所述方法还包括分离所述E,E-和E,Z-异构体。
在一些实例中，所述E,Z-和E,E-式(X)的混合物是10:1至1:10的混合物，例如9:1至1:1的混合物，8:1至2:1的混合物，7:1至4:1的混合物，6:1至5:1的混合物。在一些实例中，所述E,Z-和E,E-式(X)的混合物是6:1的混合物。在一些实例中，通过制备式(X)化合物的方法产生的主要异构体是E,Z-式(X)。
在一些实例中，制备式(X)化合物的方法产生E,E-和E,Z-式(X)的混合物，并进一步包括分离所述E,E-和E,Z-异构体。在一些实例中，制备式(XII)化合物的方法产生E,E-和E,Z-式(XII)的混合物，并进一步包括分离所述E,E-和E,Z-异构体。在一些实例中，制备式(X)化合物和式(XII)化合物的混合物的方法产生E,E-和E,Z-式(X)的混合物和E,E-和E,Z-式(XII)的混合物，并且还包括将式(X)化合物与式(XII)化合物分离和/或分离所述E,E-和E,Z-异构体。
在一些实例中，制备式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物的方法包括制备式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物的方法的产物的铜-催化的烷基化，例如，通过使制备式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物的方法的产物与格氏试剂接触。在一些实例中，制备式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物的方法包括通过本文所述的方法制备式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物；和进行式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物的铜-催化的烷基化(例如，如在下面的示意图中所概括的)。
在一些实例中，制备式(X)化合物的方法包括制备式(II)化合物的方法的产物的铜-催化的烷基化，例如，通过使制备式(II)化合物的方法的产物与格氏试剂例如烯丙基卤化镁接触。在一些实例中，制备式(X)化合物的方法包括通过本文所述的方法制备式(II)化合物；和进行式(II)化合物的铜-催化的烷基化，例如，通过使式(II)化合物与格氏试剂例如烯丙基卤化镁接触。
在一些实例中，制备式(X)化合物的方法包括制备式(I)化合物和式(II)化合物的混合物；从所述混合物中分离式(II)化合物；和进行式(II)化合物的铜-催化的烷基化，例如，通过使式(II)化合物与格氏试剂例如烯丙基卤化镁接触。
在一些实例中，制备式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物的方法包括在冷却下，例如在室温或更低的温度下，使式(II)化合物、式(I)化合物或其混合物与烯丙基卤化镁接触。在一些实例中，冷却是到-30℃或更高的温度，例如-25℃或更高，-20℃或更高，-15℃或更高，-10℃或更高，-5℃或更高，0℃或更高，5℃或更高，10℃或更高，15℃或更高，20℃或更高的温度。在一些实例中，冷却是到-30℃至20℃的温度，例如-30℃至0℃，-30℃至-10℃，-25℃至-20℃的温度。在一些实例中，制备式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物的方法包括使式(II)化合物、式(I)化合物或其混合物与烯丙基卤化镁接触至少30min，例如至少1h，至少2h，至少3h，至少4h，至少5h，至少6h，至少7h，至少8h，至少9h，至少10h。在一些实例中，制备式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物的方法包括使式(II)化合物、式(I)化合物或其混合物与烯丙基卤化镁接触至多10h，例如至多9h，至多8h，至多7h，至多6h，至多5h，至多4h，至多3h，至多2h，至多1h，至多30min。在一些实例中，制备式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物的方法包括使式(II)化合物、式(I)化合物或其混合物与烯丙基卤化镁接触约0.5h至约10h，例如1h至9h，2h至8h，3h至7h，4h至6h，5h至19h。
由式(X)化合物和/或式(XII)化合物制备式(IX)化合物和/或式(VIII)化合物的方法
在另一方面，本发明提供了制备其中R'为甲基的式(IX)化合物、式(VIII)化合物或其混合物的方法，所述方法包括式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物的钯-催化的瓦克氧化。在一些实例中，式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物的钯-催化的瓦克氧化包括使式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物与钯催化剂(例如氯化钯)和气态氧接触。在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(IX)化合物、式(VIII)化合物或其混合物的方法包括使式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物与钯催化剂(例如氯化钯)和气态氧接触。
在一些实例中，双键的E/Z比例在该过程中保持不变。在一些实例中，试剂包含立体异构体的混合物，并且在反应过程中异构体比例保持不变。在一些实例中，试剂包含单一立体异构体。
在另一方面，本发明提供了一种制备其中R'为甲基的式(IX)化合物的方法，所述方法包括式(X)化合物的钯-催化的瓦克氧化。在一些实例中，式(X)化合物的钯-催化的瓦克氧化包括使式(X)化合物与钯催化剂(例如氯化钯)和气态氧接触。在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(IX)化合物的方法包括使式(X)化合物与钯催化剂(例如氯化钯)和气态氧接触。
在一些实例中，所述钯催化剂选自氯化钯，Pd(OAc)2，Pd(TFA)2，Pd(PhCN)Cl2，Pd(MeCN)Cl2或负载的Pd(P/C，Pd/ZrO2)。
在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(IX)化合物、式(VIII)化合物或其混合物的方法包括使式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物与钯催化剂(例如氯化钯)、气态氧和铜催化剂(例如氯化铜)接触。在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(IX)化合物的方法包括使式(X)化合物与钯催化剂(例如氯化钯)、气态氧和铜催化剂(例如氯化铜)接触。在一些实例中，所述铜催化剂可以选自CuCl，CuCl2和Cu(OAc)2。
在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(IX)化合物、式(VIII)化合物或其混合物的方法包括对制备式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物的方法的产物进行钯-催化的瓦克氧化，例如，通过使制备式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物的方法的产物与钯催化剂(例如氯化钯)和气态氧接触。在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(IX)化合物、式(VIII)化合物或其混合物的方法包括通过本文所述的方法制备式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物；和进行式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物的钯-催化的瓦克氧化，例如，通过将式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物与钯催化剂(例如，氯化钯)和气态氧接触(例如，如在下面的示意图中所概括的)。
在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(IX)化合物的方法包括对制备式(X)化合物的方法的产物进行钯-催化的瓦克氧化，例如，通过使制备式(X)化合物的方法的产物与氯化钯和气态氧接触。在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(IX)化合物的方法包括通过本文所述的方法制备式(X)化合物；和进行式(X)化合物的钯-催化的瓦克氧化，例如，通过使式(X)化合物与氯化钯和气态氧接触。
在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(IX)化合物的方法包括通过本文所述的方法制备式(II)化合物；通过本文所述的方法由式(II)化合物制备式(X)化合物；以及进行式(X)化合物的钯-催化的瓦克氧化，例如，通过使式(X)化合物与氯化钯和气态氧接触。
在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(IX)化合物的方法包括通过本文所述的方法制备式(I)化合物和式(II)化合物的混合物；例如通过本文所述的方法从所述混合物中分离式(II)化合物；通过本文所述的方法由式(II)化合物制备式(X)化合物；和进行式(X)化合物的钯-催化的瓦克氧化，例如，通过式(X)化合物与氯化钯和气态氧接触(例如，如在下面的示意图中所概括的)。
在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(IX)化合物、式(VIII)化合物或其混合物的方法包括制备式(IX)化合物的方法。在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(IX)化合物、式(VIII)化合物或其混合物的方法包括制备式(VIII)化合物的方法。在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(IX)化合物、式(VIII)化合物或其混合物的方法包括制备式(IX)化合物和式(VIII)化合物的混合物的方法。
在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(IX)化合物、式(VIII)化合物或其混合物的方法包括制备E,E-和E,Z-式(IX)的混合物和/或E,E-和E,Z-式(VIII)的混合物的方法。在一些实例中，所述方法还包括分离所述E,E-和E,Z-异构体。在一些实例中，通过所述方法产生的异构体混合物的比例对应于所述方法中使用的试剂的异构体混合物的比例。
在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(IX)化合物的方法包括制备E,E-和E,Z-式(IX)化合物的混合物的方法。在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(IX)化合物的方法包括制备E,E-式(IX)的方法。在一些实例中，制备E,E-式(IX)的方法包括制备E,E-和E,Z-式(IX)的混合物，并从所述混合物中分离E,E-式(IX)。在一些实例中，制备其中R'为甲基的式(IX)化合物的方法包括制备E,Z-式(IX)的方法。在一些实例中，制备E,Z-式(IX)的方法包括制备E,E-和E,Z-式(IX)的混合物，并从所述混合物中分离E,Z-式(IX)。
在一些实例中，制备E,E-式(IX)的方法包括使制备E,E-式(X)的方法的产物与氯化钯和气态氧接触。在一些实例中，制备E,E-式(IX)的方法包括通过本文所述的方法制备E,E-式(X)；和使E,E-式(X)与氯化钯和气态氧接触。在一些实例中，制备E,E-式(IX)的方法包括通过本文所述的方法制备E,E-和E,Z-式(X)的混合物；从所述混合物中分离E,E-式(X)；和使E,E-式(X)与氯化钯和气态氧接触。
在一些实例中，制备E,Z-式(IX)的方法包括使制备E,Z-式(X)的方法的产物与氯化钯和气态氧接触。在一些实例中，制备E,Z-式(IX)的方法包括通过本文所述的方法制备E,Z-式(X)；和使E,Z-式(X)与氯化钯和气态氧接触。在一些实例中，制备E,Z-式(IX)的方法包括通过本文所述的方法制备E,E-和E,Z-式(X)的混合物；从所述混合物中分离E,Z-式(X)；和使E,Z-式(X)与氯化钯和气态氧接触。
以下编号的段落定义了本公开的附加方面：
1.制备式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法，
其中所述方法包括式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的水解和脱羧，
其中R'选自C1-C6烷基和OR基团，并且其中R选自氢或C1-C6烷基。
2.段落1的方法，其中式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的水解和脱羧包括使式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物与酸、碱任选地在水存在下接触，或与亲核体接触。
3.段落1或2中任一项的方法，其中R'为甲基。
4.段落1至3中任一项的方法，其中所述方法包括使式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物与碱例如NaOH或KOH接触。
5.制备式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法，其中R'为甲基，
其中所述方法包括使式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物与丙酮和钯催化剂接触。
6.段落5的方法，其中所述钯催化剂选自Pd(0)催化剂，例如Pd(PPh3)4，Pd2(dba)3或溶剂化的Pd2(dba)3(例如Pd2(dba)3·dba或Pd2(dba)3·CHCl3)；Pd(II)催化剂，例如Pd(OAc)2，Pd(acac)2，Pd(MeCN)2Cl2，Pd(COD)Cl2，[(C3H5)PdCl]2或PdCl2；或负载的多相Pd催化剂，例如Pd/C。
7.制备式(IX)化合物、式(VIII)化合物或其混合物的方法，其中R'为甲基，
所述方法包括式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物的钯-催化的瓦克氧化。
8.段落7的方法，其中所述方法包括使式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物与钯催化剂(例如氯化钯(II))和气态氧接触。
9.段落7或8中任一项的方法，其中使式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物与钯催化剂(例如氯化钯(II))和气态氧接触包括使式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物与氯化钯、气态氧和铜催化剂(例如氯化铜)接触。
10.段落7至9中任一项的方法，其中所述式(X)化合物是E,E-和E,Z-式(X)的混合物，并且所述方法还包括分离所述E,E-和E,Z-式(IX)；和/或其中所述式(XII)化合物是E,E-和E,Z-式(XII)的混合物，并且所述方法还包括分离所述E,E-和E,Z-式(VIII)。
11.制备式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的方法，
其中所述方法包括使式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物与式(VII)化合物和钯催化剂接触，其中R选自氢和C1-C6烷基；并且R'选自C1-C6烷基和OR基团。
12.段落11的方法，其中所述方法产生E,E-和E,Z-式(V)的混合物和/或E,E-和E,Z-式(VI)的混合物。
13.段落11或12中任一项的方法，其中R'为甲基。
14.段落11至13中任一项的方法，其中所述钯催化剂选自Pd(0)催化剂，例如Pd(PPh3)4，Pd2(dba)3或溶剂化的Pd2(dba)3(例如Pd2(dba)3·dba或Pd2(dba)3·CHCl3；Pd(II)催化剂，例如Pd(OAc)2，Pd(acac)2，Pd(MeCN)2Cl2，Pd(COD)Cl2，[(C3H5)PdCl]2或PdCl2；或负载的多相Pd催化剂，例如Pd/C。
15.段落11至14中任一项的方法，其中所述方法产生式(V)化合物和(VI)化合物的混合物，并且还包括分离所述式(V)化合物和(VI)化合物。
16.段落11至15中任一项的方法，其中所述方法还包括例如通过快速色谱法分离所述E,E-和所述E,Z-异构体。
17.段落1至4中任一项的方法，其中所述式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物通过段落11至16中任一项的方法制备。
18.制备式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物的方法，
其中所述方法包括式(II)化合物、式(I)化合物或其混合物的铜-催化的烷基化。
19.权利要求18的方法，其中所述式(II)化合物、式(I)化合物或其混合物的铜-催化的烷基化包括使式(II)化合物、式(I)化合物或其混合物与铜催化剂和格氏试剂接触。
20.段落19的方法，其中所述格氏试剂是烯丙基卤化镁。
21.段落20的方法，其中所述烯丙基卤化镁是烯丙基氯化镁。
22.段落19至21中任一项的方法，其中所述铜催化剂是CuBr·SMe2。
23.段落18至22中任一项的方法，其中所述方法产生E,E-和E,Z-式(X)的混合物和/或E,E-和E,Z-式(XII)的混合物，并且所述方法还包括分离所述E,E-异构体和所述E,Z-异构体
24.段落7至9中任一项的方法，其中所述式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物通过段落18至23中任一项的方法制备。
25.段落10的方法，其中所述式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物通过段落17至21中任一项的方法制备。
26.制备式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物的方法，
其中所述方法包括使式(III)化合物与包含与萨伦配体或卟啉配体络合的金属的催化剂接触，其中所述萨伦配体具有式(IV)，并且其中所述卟啉配体具有式(XI)，
其中
每个环A独立地选自苯基或萘基；
每个R1独立地为氢，烷基，芳基，或者两个R1与R1所连接的碳原子一起形成亚环烷基，亚芳基，通过单键或烷基连接的两个或更多个亚环烷基，通过单键或烷基连接的两个或更多个亚芳基，或通过单键或烷基连接的亚环烷基和亚芳基；
每个R2独立地为氢或烷基；
R3独立地为烷基，烷氧基，烷芳基，烷基甲硅烷基醚基或卤化物；
R4独立地为烷基，烷氧基，烷芳基，烷基甲硅烷基醚基或卤化物；
R9选自氢，任选取代的烷基，任选取代的芳基，羟基或氨基；
每个n选自0至4；
m选自0至4；
每个R6独立地选自氢，任选取代的烷基，任选取代的亚烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；和
每个R7独立地选自氢，烷基，含酯的烷基或含羧酸的烷基。
27.段落26的方法，其中所述包含萨伦配体的金属催化剂是选自式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)和式(IVd)化合物的催化剂。
28.段落26或27中任一项的方法，其中所述式(III)化合物是(6E)-β-金合欢烯(7,11-二甲基-3-亚甲基-1,6E,10-十二碳三烯)。
29.段落26至28中任一项的方法，其中使式(III)化合物与包含与萨伦配体或卟啉配体(例如，萨伦配体)络合的金属的催化剂包括使式(III)化合物与包含与萨伦配体或卟啉配体(例如，萨伦配体)络合的金属的催化剂、氧化剂和/或助催化剂接触。
30.段落26至29中任一项的方法，其中使式(III)化合物与包含与萨伦配体络合的金属的催化剂接触包括使式(III)化合物与包含与萨伦配体络合的金属的催化剂和a)含水NaOCl，Me3NO和PhMe；或b)含水H2O2，NH4BF4，Na3PO4和MeOH；或c)含水NaOCl和甲苯，苯，氯苯，乙酸乙酯或(三氟甲基)苯接触。
31.段落26至30中任一项的方法，其中所述方法产生式(I)化合物和式(II)化合物的混合物，并且还包括例如通过蒸馏分离式(I)化合物和式(II)化合物。
32.分离式(I)化合物和式(II)化合物的混合物的方法，
其中所述方法包括蒸馏式(I)化合物和式(II)化合物的混合物。
33.段落32的方法，其中所述蒸馏是真空蒸馏。
34.段落33的方法，其中所述真空蒸馏在0.1mbar至0.01mbar的减压下进行。
35.段落32至34中任一项的方法，其中所述式(I)化合物和式(II)化合物的混合物通过段落26至30中任一项的方法制备。
36.段落5、6或11至25中任一项的方法，其中所述式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物通过段落26至35中任一项的方法制备。
37.式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物，其中R选自氢和C1-C6烷基；并且R'选自C1-C6烷基和OR基团。
38.段落36的式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物，其通过或可通过段落11至17或36中任一项的方法获得。
39.式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物。
40.段落39的化合物，其通过或可通过段落18至23或36中任一项的方法获得。
41.式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物，其通过或可通过段落1至6、17或36中任一项的方法获得。
42.式(IX)化合物，其通过或可通过段落7至10、24、25或36中任一项的方法获得。
43.式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物，其通过或可通过段落26至35中任一项的方法获得。
44.组合物，其包含段落37至43中任一项的化合物。
45.段落44的组合物在制备香料组合物的方法中的用途。
46.制备香料组合物的方法，所述方法包括段落1至36中任一项的方法。
47.段落11至16中任一项的制备式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的方法，其中所述方法包括使包含式(I)化合物、式(II)化合物和式(III)化合物的组合物接触。
48.段落1至4中任一项的制备式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法，其中所述方法包括使进一步包含式(III)化合物的组合物接触。
49.段落5至10中任一项的制备式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法，其中所述方法包括使进一步包含式(III)化合物的组合物接触。
50.段落48的方法，其中式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物通过段落47的方法制备。
51.段落50的方法，其中所述方法是一锅法。
52.段落26、29、30、47、48和49中任一项的方法，其中式(III)化合物被包含式(III)化合物和其另外的异构体例如α-金合欢烯(3,7,11-三甲基十二碳-1,3,6,10-四烯)的混合物代替。
53.段落52的方法，其中所述另外的异构体被异构化成式(III)化合物。
化合物、组合物和用途
在另一方面，提供了式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物，
其中R选自氢和C1-C6烷基；并且R'选自C1-C6烷基和OR基团。
式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物可以为本文所述的任何式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物。式(V)化合物可以为本文所述的任何式(V)化合物。式(VI)化合物可以为本文所述的任何式(VI)化合物。式(V)化合物和式(VI)化合物的混合物可以为本文所述的任何式(V)化合物和式(VI)化合物的混合物。
在另一方面，提供了通过本文的方法，例如通过第四方面的方法获得或可获得的式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物。式(V)化合物可以为通过本文所述的任何方法，例如通过第四方面的方法获得或可获得的任何式(V)化合物。式(VI)化合物可以为通过本文所述的任何方法，例如通过第四方面的方法获得或可获得的任何式(VI)化合物。式(V)化合物和式(VI)化合物的混合物可以为通过本文所述的任何方法，例如通过第四方面的方法获得或可获得的任何式(V)化合物和式(VI)化合物的混合物。
在另一方面，提供了一种组合物，其包含式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物，其中R选自氢和C1-C6烷基；并且R'选自C1-C6烷基和OR基团。所述组合物可包含本文所述的任何式(V)化合物、本文所述的任何式(VI)化合物或本文所述的其任何混合物。在一些实例中，R'可以为甲基。在一些实例中，R可以为甲基。
所述组合物可包含式(V)化合物或由式(V)化合物组成。所述组合物可包含如本文所述的式(V)化合物或由其组成。所述组合物可包含通过本文所述的方法制备或可通过本文所述的方法制备的式(V)化合物或由其组成。
所述组合物可包含式(VI)化合物或由式(VI)化合物组成。所述组合物可包含如本文所述的式(VI)化合物或由其组成。所述组合物可包含通过本文所述的方法制备或可通过本文所述的方法制备的式(VI)化合物或由其组成。
所述组合物可包含式(V)化合物和式(VI)化合物的混合物或由其组成。所述组合物可包含如本文所述的式(V)化合物和式(VI)化合物的混合物或由其组成。所述组合物可包含通过本文所述的方法制备或可通过本文所述的方法制备的式(V)化合物和式(VI)化合物的混合物或由其组成。
在另一方面，提供了式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物。
式(X)化合物可以为本文所述的任何式(X)化合物。式(XII)化合物可以为本文所述的任何式(XII)化合物。式(X)化合物和式(XII)化合物的混合物可以为本文所述的任何式(X)化合物和式(XII)化合物的混合物。
在一些实例中，式(X)化合物可以为通过本文所述的任何方法，例如第五方面的方法获得或可获得的任何式(X)化合物。在一些实例中，式(XII)化合物可以为通过本文所述的任何方法，例如第五方面的方法获得或可获得的任何式(XII)化合物。在一些实例中，式(X)化合物和式(XII)化合物的混合物可以为通过本文所述的任何方法，例如第五方面的方法获得或可获得的任何式(X)化合物和式(XII)化合物的混合物。
在另一方面，提供了包含式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物的组合物。所述组合物可包含式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物或由其组成。所述组合物可包含本文所述的任何式(X)化合物、本文所述的任何式(XII)化合物或本文所述的任何其混合物或由其组成。所述组合物可包含通过本文所述的方法制备或可通过本文所述的方法制备的式(X)化合物、通过本文所述的方法制备或可通过本文所述的方法制备的式(XII)化合物或通过本文所述的方法制备或可通过本文所述的方法制备的其混合物或由其组成。在另一方面，提供了包含式(X)化合物的组合物。所述组合物可包含式(X)化合物或由其组成。所述组合物可包含本文所述的任何式(X)化合物或由其组成。所述组合物可包含通过本文所述的方法制备或可通过本文所述的方法制备的式(X)化合物或由其组成。
在另一方面，本发明提供了通过本文所述的方法，例如第一方面的方法或第二方面的方法获得或可获得的式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物。式(VIII)化合物可以通过本文所述的方法获得或可通过本文所述的方法获得，例如第一方面或第二方面的方法。式(IX)化合物可以通过本文的方法获得或可通过本文所述的方法获得，例如第一方面、第二方面或第三方面的方法。式(VIII)化合物和式(IX)化合物的混合物可以通过本文所述的方法获得或可通过本文所述的方法获得，例如第一方面或第二方面的方法。
式(IX)化合物可以通过第三方面的方法获得或可通过第三方面的方法获得。
在另一方面，提供了通过本文的方法，例如通过第六方面或第七方面的方法获得或可获得的式(II)化合物、式(I)化合物或其混合物。式(II)化合物可以通过第六方面或第七方面的方法获得或可通过第六方面或第七方面的方法获得。式(I)化合物可以通过第六方面或第七方面的方法获得或可通过第六方面或第七方面的方法获得。式(II)化合物和式(I)化合物的混合物可以通过第六方面的方法获得或可通过第六方面的方法获得。在一方面，所获得的混合物包含式(III)的未反应的化合物。
在另一方面，还提供了本文所述的组合物在制备香料组合物的方法中的用途。例如，包含本文所述的任何化合物的组合物可用于制备香料组合物的方法中。在一些实例中，本文所述的方法可包括制备香料组合物的方法。在一些实例中，本文所述的方法可包括制备香料组合物的方法的一部分。在一些实例中，提供了一种制备香料组合物的方法，其包括本文所述的方法。在一些实例中，制备香料组合物的方法可包括如在WO专利申请号PCT/EP20217059618中所述的方法，其中，例如，使通过本文所述方法获得或可获得的化合物与SHC酶或酶变体接触。在一些实例中，制备香料组合物的方法可包括如在WO专利申请号PCT/EP20217059618中所述的方法，其中使通过本文所述方法获得或可获得的式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物与SHC酶或酶变体接触。
在一些实例中，包含式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物或由组成的组合物可用于制备香料组合物的方法中。在一些实例中，包含式(V)化合物或由组成的组合物可用于制备香料组合物的方法中。在一些实例中，包含式(VI)化合物或由其组成的组合物可用于制备香料组合物的方法中。在一些实例中，包含式(V)化合物和式(VI)化合物的混合物或由其组成的组合物可用于制备香料组合物的方法中。
在一些实例中，包含式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物或由组成的组合物可用于制备香料组合物的方法中。在一些实例中，包含式(X)化合物或由其组成的组合物可用于制备香料组合物的方法中。在一些实例中，包含式(XII)化合物或由其组成的组合物可用于制备香料组合物的方法中。在一些实例中，包含式(X)化合物和式(XII)化合物的混合物或由其组成的组合物可用于制备香料组合物的方法中。
在一些实例中，包含式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物或由组成的组合物可用于制备香料组合物的方法中。在一些实例中，包含式(I)化合物或由其组成的组合物可用于制备香料组合物的方法中。在一些实例中，包含式(II)化合物或由其组成的组合物可用于制备香料组合物的方法中。在一些实例中，包含式(I)化合物和式(II)化合物的混合物或由其组成的组合物可用于制备香料组合物的方法中。在一些实例中，包含式(I)化合物、式(II)化合物和式(III)化合物的混合物或由其组成的组合物可用于制备香料组合物的方法中。
在一些实例中，包含式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物或由组成的组合物可用于制备香料组合物的方法中。在一些实例中，包含式(VIII)化合物或由其组成的组合物可用于制备香料组合物的方法中。在一些实例中，包含式(IX)化合物或由其组成的组合物可用于制备香料组合物的方法中。在一些实例中，包含式(VIII)化合物和式(IX)化合物的混合物或由其组成的组合物可用于制备香料组合物的方法中。
在整个说明书和所附权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”以及诸如“包括”和“包含”的变体，将被理解为暗示包括所述的整数或步骤或整数或步骤组，但不排除任何其他整数或步骤或整数或步骤组。术语“包含”还意味着“包括”以及“组成”，例如“包括”X的组合物可以仅由X组成，或者可以包括另外的东西，例如X+Y。还必须注意的是，例如在本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”，“一个”和“所述”包括复数指示物，除非内容另有明确规定。例如，“一种酶”是指“一种或多种酶”。
应当理解，本公开不限于本文所述的特定方法、方案和试剂，因为它们可以变化。还应当理解，这里使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不是要限制本公开的范围，本公开的范围仅由所附权利要求限定。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员通常理解的相同含义。根据本公开，可以采用本领域技术人员所知的常规技术。
本公开在其应用方面不限于在以下描述中阐述或在附图中示出的构造细节和部件布置。本公开能够具有其他实施方案，并且能够以各种方式实践或执行。此外，这里使用的措辞和术语是为了描述的目的，而不应被认为是限制性的。
在本说明书的全文中引用了几篇文献。本文引用的每一篇文献(包括所有专利，专利申请，科学出版物，制造商说明书，说明书，GenBank登录号序列提交等)，无论是在上文还是在下文，均通过引用将其全部内容并入本文。
如本文所用，“烷基”或类似表述(如烷氧基中的“烷基”)可指支链、非支链或环状饱和烃，在一些实例中，其可含有约1至约20个碳原子，或约1至约10个碳原子，或1至约6个碳原子。
如本文所用，“亚烷基”可以指通过从烷烃的一个碳原子上除去两个氢原子或从烷烃的不同碳原子上除去两个氢原子而得到的二价基团，在一些实例中，其可以含有约1至约20个碳原子，或约1至约10个碳原子，或1至约6个碳原子。
如本文所用，“亚环烷基”可以指通过从环烷烃的一个碳原子上除去两个氢原子或从环烷烃的不同碳原子上除去两个氢原子而得到的环状二价基团，在一些实例中，其可以含有约1至约20个碳原子，或约1至约10个碳原子，或1至约6个碳原子。
如本文所用，“亚芳基”可以指通过从芳基的不同碳原子上除去两个氢原子而衍生的环状二价基团，在一些实例中，其可以含有约1至约20个碳原子，或约1至约10个碳原子，或1至约6个碳原子。
如本文所用，“杂芳族”可以指含有至少一个杂原子的芳族烃，其可以含有约3至约20个碳原子，或约5至10个碳原子和1至约5个杂原子，或2个或3个杂原子(例如N，O和/或S)。
如本文所用，交叉双键用于表示未指定构型的双键或包含不同双键构型的化合物的混合物。
本文所述的实施例是对本发明的说明，而不是对本发明的限制。已经根据本公开描述了本公开的不同实施方案。在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可以对这里所描述和示出的技术进行许多修改和变化。因此，应当理解，这些实施例仅是说明性的，而不是对本公开的范围的限制。
实施例
以下示出了本文所述的方法和其他方面的实例。因此，这些实施例不应被认为是对本公开的限制，而仅仅是教导如何制造本公开的实例。
实施例1：(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2-乙烯基环氧乙烷(E-式(II))和(E)-2-(6,10-二甲基十一碳-1,5,9-三烯-2-基)环氧乙烷(E-式(I))
将(E)-β金合欢烯(E-β-式(III)，27.5g，0.135mol)和雅各布森催化剂((S,S)-(+)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二氨基锰(III)氯化物，式(IVa)[135620-04-1]；3.42g，5.4mmol，0.04eq.)在CH2Cl2(120mL)中的溶液冷却至0℃，并用10％NaOCl(159g，0.214mol，1.6eq.)的冷水溶液(4℃)滴加处理。使所得混合物达到室温(r.t.)，在N2下于室温下搅拌24h，并用Et2O(2×100mL)萃取。合并的有机相用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂后得到33.4g(E)-β金合欢烯和(E)-β金合欢烯环氧化物的粗混合物(GC-纯度：8％(E)-β金合欢烯，30％(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2-乙烯基环氧乙烷，28％(E)-2-(6,10-二甲基十一碳-1,5,9-三烯-2-基)环氧乙烷)。粗混合物通过中性Al2O3(失活，5％水)色谱法纯化，用95:5庚烷/AcOEt洗脱，得到18.2g(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2-乙烯基环氧乙烷(E-式(II))/(E)-2-(6,10-二甲基十一碳-1,5,9-三烯-2-基)环氧乙烷(E-式(I))的64:36混合物(GC-纯度：74％)。
实施例2：(E)-2-(6,10-二甲基十一碳-1,5,9-三烯-2-基)环氧乙烷(E-式(I))的分离
将(E)-β金合欢烯(E-β-式(III)，10.22g，0.05mol)和雅各布森催化剂((S,S)-(+)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己烷二氨基锰(III)氯化物，式(IVa)，[135620-04-1]；1.27g，2.0mmol，0.04eq.)在CH2Cl2(50mL)中的溶液冷却至0℃，并用10％NaOCl(45g，0.076mol，1.5eq.)的冷水溶液(4℃)滴加处理。使所得混合物达到室温，在N2下于室温下搅拌24h，并用Et2O(2×50mL)萃取。将合并的有机相用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂后得到13.40g(E)-β金合欢烯和(E)-β金合欢烯环氧化物的粗混合物。粗混合物通过SiO2色谱法纯化；用90:10庚烷/AcOEt(1％Et3N)洗脱，导致(E)-2-(4,8-二甲基壬基-3,7-二烯-1-基)-2-乙烯基环氧乙烷(E-式(II))在柱上因分解而损失，并分离出(E)-2-(6,10-二甲基十一碳-1,5,9-三烯-2-基)环氧乙烷(E-式(I))(2.2g，20％产率)。
实施例3：通过蒸馏分离的环氧化物混合物
将(E)-β金合欢烯(E-β-式(III)，120g，0.587mol)和雅各布森催化剂((S,S)-(+)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己烷二氨基锰(III)氯化物，式(IVa)，[135620-04-1]；14.9g，23.5mmol，0.04eq.)在CH2Cl2(500mL)中的溶液冷却至0℃，并用10％NaOCl(525mL，0.881mol，1.5eq.)的冷水溶液(4℃)滴加处理。使所得混合物达到室温(在室温下15min后放热至35℃)，在N2下于室温下搅拌24h，并用戊烷(3×50mL)萃取。将合并的有机相用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂后得到109.2g(E)-β金合欢烯和(E)-β金合欢烯环氧化物的粗混合物。粗混合物的刮膜蒸馏得到75g(E)-β金合欢烯和(E)-β金合欢烯环氧化物的混合物，使用Sulzer柱蒸馏该混合物得到(E)-β金合欢烯(8g，bp72℃，0.06mbar)，(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2-乙烯基环氧乙烷(E-式(II)，18.1g，bp 78℃，0.03mbar)，(E)-2-(6,10-二甲基十一碳-1,5,9-三烯-2-基)环氧乙烷(E-式(I)，1g，bp 83℃，0.03mbar)，和(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2-乙烯基环氧乙烷/(E)-2-(6,10-二甲基十一碳-1,5,9-三烯-2-基)环氧乙烷的混合物(8.6g，约45:55，E-式(II)/E-式(I))。
实施例4：蒸馏分离的放大
将通过雅各布森环氧化(由顺式/反式-1,2-二氨基环己烷制备的催化剂式(IVc)，[694-83-7])由(E)-β金合欢烯(E-β式(III)，457g，2.2mol)获得的暗棕色液体(452g)进行刮膜蒸馏(130℃，0.05mbar)，得到丢弃的残余物和浅黄色液体(353g)，将其在50×2.5cmSulzer EX填充柱上精馏(加入3％生育酚作为稳定剂)。首先收集未反应的(E)-β金合欢烯(E-β-式(III))(72℃，0.03mbar)，然后可以分离出纯态的低沸点(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2-乙烯基环氧乙烷(E-式(II))。蒸馏得到等份的纯的低沸点环氧化物，混合馏分和纯的较高沸点(E)-2-(6,10-二甲基十一碳-1,5,9-三烯-2-基)环氧乙烷(E-式(I))。将混合馏分再蒸馏以获得纯物质。
实施例5：(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2-乙烯基环氧乙烷(E-式(II))和(E)-2-(6,10-二甲基十一碳-1,5,9-三烯-2-基)环氧乙烷(E-式(I))
根据Ebrahimian，G.R.；Mollat du Jourdin，X.；Fuchs，P.L.Org.Lett.，2012，14，2630-2633(雅各布森Protocols for Large-Scale Epoxidation of Cyclic DienylSulfones：Application to the(+)-Pretazettine Core)，在作为氧化剂的H2O2(代替NaOCl)存在下，使用NH4BF4/Na3PO4作为添加剂。
将(E)-β金合欢烯(E-β-式(III)，10g，48.9mmol)和MeOH(50mL)的混合物冷却至0℃，用Na3PO4(3.34g，96％纯度，19.57mmol，0.4eq.)，NH4BF4(6.35g，97％纯度，58.7mmol，1.2eq.)，雅各布森催化剂((R,R)-(+)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己烷二氨基锰(III)氯化物，式(IVb)，[138124-32-0]；0.093g，0.147mmol，0.003eq.)处理，并用30％H2O2水溶液(5mL，48.9mmol，1.0eq.)缓慢滴加处理所得混合物，在5℃下搅拌1h，使其达到室温，在室温下搅拌24h，用AcOEt稀释，用Na2S2O4水溶液淬灭，并用AcOEt萃取三次。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，减压蒸发溶剂后得到10.3g(E)-β金合欢烯(E-β-式(III))和(E)-β金合欢烯环氧化物的粗混合物(1H-NMR：65:20:14(E)-β金合欢烯/(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2-乙烯基环氧乙烷(E-式(II))/(E)-2-(6,10-二甲基十一碳-1,5,9-三烯-2-基)环氧乙烷(E-式(I)))。
实施例6a：(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2-乙烯基环氧乙烷(E-式(II))和(E)-2-(6,10-二甲基十一碳-1,5,9-三烯-2-基)环氧乙烷(E-式(I))
在作为氧化剂的NaOCl和0.04eq.的在AcOEt中的雅各布森催化剂存在下，使用Me3NO2H2O作为添加剂。
将(E)-β金合欢烯(E-β-式(III)，5g，24.5mmol)，雅各布森催化剂((R,R)-(+)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己烷二氨基锰(III)氯化物，式(IVb)，[138124-32-0]，0.622g，0.979mmol，0.04eq.)和Me3NO2H2O(0.549g，4.9mmol，0.2eq.)在AcOEt(25mL)中的溶液冷却至5℃，并用15％NaOCl(18.2g，36.7mmol，1.5eq.)的冷水溶液(6℃)滴加处理。1h后，使所得混合物达到室温，在室温下搅拌19h，并将水相用AcOEt(2×25mL)萃取。将合并的有机相用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，减压蒸发溶剂后得到5.6g(E)-β金合欢烯(E-β-式(III))和(E)-β金合欢烯环氧化物的粗混合物(GC-纯度：33％(E)-β金合欢烯，23％(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2-乙烯基环氧乙烷(E-式(II))，23％(E)-2-(6,10-二甲基十一碳-1,5,9-三烯-2-基)环氧乙烷(E-式(I)))。
实施例6b：(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2-乙烯基环氧乙烷(E-式(II))和(E)-2-(6,10-二甲基十一碳-1,5,9-三烯-2-基)环氧乙烷(E-式(I))
在作为氧化剂的NaOCl和0.004eq.的在PhMe中的雅各布森催化剂存在下，使用Me3NO2H2O作为添加剂。
将(E)-β金合欢烯(E-β-式(III)，3g，14.7mmol)，雅各布森催化剂((R,R)-(+)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己烷二氨基锰(III)氯化物，式(IVb)，[138124-32-0]；0.037g，0.059mmol，0.004eq.)和Me3NO2H2O(0.33g，2.9mmol，0.2eq.)在PhMe(15mL)中的混合物冷却至5℃，并用15％NaOCl(10.9g，22.0mmol，1.5eq.)的冷水溶液(5℃)滴加处理。1h后，使所得混合物达到室温，在室温下搅拌28h，用AcOEt稀释，倒入水中并用AcOEt(3×25mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，减压蒸发溶剂后得到3g(E)-β金合欢烯(E-β-式(III))和(E)-β金合欢烯环氧化物的粗混合物(GC-纯度：46％(E)-β金合欢烯，26％(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2-乙烯基环氧乙烷(E-式(II))，20％(E)-2-(6,10-二甲基十一碳-1,5,9-三烯-2-基)环氧乙烷(E-式(I))；1H-NMR：43:34:23(E)-β金合欢烯/(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2-乙烯基环氧乙烷/(E)-2-(6,10-二甲基十一碳-1,5,9-三烯-2-基)环氧乙烷)。
实施例6c：(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2-乙烯基环氧乙烷(E-式(II))和(E)-2-(6,10-二甲基十一碳-1,5,9-三烯-2-基)环氧乙烷(E-式(I))
不含Me3NO2H2O和0.004eq.的在PhMe中的雅各布森催化剂。
将(E)-β金合欢烯(E-β-式(III)，3g，14.7mmol)，雅各布森催化剂((R,R)-(+)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己烷二氨基锰(III)氯化物，式(IVb)，[138124-32-0]；0.037g，0.059mmol，0.004eq.)在PhMe(15mL)中的混合物冷却至5℃，并用15％NaOCl(10.9g，22.0mmol，1.5eq.)的冷水溶液(5℃)滴加处理。1h后，使所得混合物达到室温，在室温下搅拌47h，用AcOEt稀释，倒入水中并用AcOEt(3×25mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，减压蒸发溶剂后得到2.8g(E)-β金合欢烯(E-β-式(III))和(E)-β金合欢烯环氧化物的粗混合物(GC-纯度：59％(E)-β金合欢烯，21％(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2-乙烯基环氧乙烷(E-式(II))，17％(E)-2-(6,10-二甲基十一碳-1,5,9-三烯-2-基)环氧乙烷(E-式(I))；1H-NMR：53:28:18(E)-β金合欢烯/(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2-乙烯基环氧乙烷/(E)-2-(6,10-二甲基十一碳-1,5,9-三烯-2-基)环氧乙烷)。
实施例7a：(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2-乙烯基环氧乙烷(E-式(II))的分析数据
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.77(dd，J＝17.4，10.8Hz，1H)，5.34(dd，J＝17.4，1.2Hz，1H)，5.20(dd，J＝10.8，1.2Hz，1H)，5.15-5.05(m，2H)，2.80(d，J＝5.3Hz，1H)，2.65(d，J＝5.4Hz，1H)，2.14-2.02(m，4H)，2.00-1.94(m，2H)，1.78-1.69(m，2H)，1.67(br.s，3H)，1.59(s，6H)。
13CNMR(100MHz，CDCl3)δppm 137.43(d，1C)，135.55(s，1C)，131.21(s，1C)，124.18(d，1C)，123.38(d，1C)，116.29(t，1C)，58.40(s，1C)，54.95(t，1C)，39.58(t，1C)，33.54(t，1C)，26.55(t，1C)，25.60(q，1C)，23.50(t，1C)，17.59(q，1C)，15.89(q，1C)。
GC-MS(EI)：220(1，[M]+·)，202(1)，187(1)，177(6)，159(3)，149(6)，137(2)，135(6)，123(9)，107(12)，93(13)，83(3)，81(44)，79(18)，69(100)，67(25)，55(21)，53(20)，41(67)，39(16)。
实施例7b：(E)-2-(6,10-二甲基十一碳-1,5,9-三烯-2-基)环氧乙烷(E-式(I))的分析数据
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.16(br.s，1H)，5.15-5.06(m，2H)，4.97(q，J＝1.4，1H)，3.35(br.dd，J＝2.8，4.0，1H)，2.88(dd，J＝4.2，5.6，1H)，2.65(dd，J＝2.7，5.6，1H)，2.21-2.12(m，2H)，2.12-1.94(m，6H)，1.68(br.s，3H)，1.61(s，6H)。
13CNMR(100MHz，CDCl3)δppm 145.25(s，1C)，135.59(s，1C)，131.29(s，1C)，124.24(d，1C)，123.51(d，1C)，112.26(t，1C)，53.77(d，1C)，47.91(t，1C)，39.63(t，1C)，30.83(t，1C)，26.63(t，1C)，26.57(t，1C)，25.65(q，1C)，17.65(q，1C)，16.00(q，1C)。
GC-MS(EI)：220(1，[M]+·)，205(1)，187(1)，159(3)，149(4)，137(4)，135(4)，123(6)，107(15)，91(15)，83(3)，81(25)，79(17)，69(100)，67(18)，55(18)，53(16)，41(62)，39(16)。
实施例8：在乙酸乙酯中于回流条件下制备的(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2-乙烯基环氧乙烷(E-式(II))和(E)-2-(6,10-二甲基十一碳-1,5,9-三烯-2-基)环氧乙烷(E-式(I))
将(E)-β金合欢烯(E-β-式(III)，50g，0.245mol)和雅各布森催化剂N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-乙二氨基锰(III)氯化物，式(IVd)；2.84g，4.89mmol，0.02eq.)和溴化四丁基铵(0.5g，1.55mmol)在EtOAc(450mL)中的溶液加热到回流(77℃)，并在3.5小时的过程中用10％NaOCl(182g，0.367mol，1.5eq.)的水溶液滴加处理。加完后，在回流下继续搅拌1小时。使所得混合物达到室温(r.t.)。然后将各层分离。将深棕色有机层用饱和NH4Cl溶液(200mL)洗涤两次，然后转移到Erlenmeyer烧瓶(1000mL)中。加入水(160mL)和H2O2(35％)和溴化四丁基铵(0.5g，1.55mmol)。反应是放热的，温度升至35℃，并观察到气体逸出。在室温下搅拌混合物1.5小时，得到透明的棕色混合物。分离各层，并将有机溶液用偏亚硫酸氢钠溶液(5％，250mL)洗涤一次，用水/盐水(2:1，300mL)洗涤两次，然后再用盐水(100mL)洗涤一次。将溶液用MgSO4干燥并在真空中浓缩，得到透明的棕色液体(57.8g)。将粗产物混合物进行刮膜蒸馏(85℃，0.04mbar)，得到42.3g含有(E)-β金合欢烯和(E)-β金合欢烯环氧化物的无色混合物(GC-纯度：29％(E)-β金合欢烯，32％(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2-乙烯基环氧乙烷(E-式(II))，22％(E)-2-(6,10-二甲基十一碳-1,5,9-三烯-2-基)环氧乙烷)(E-式(I))。将粗混合物原样用于后续步骤。
实施例9：(4Z,8E)-2-乙酰基-5-(羟基甲基)-9,13-二甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲酯(E,Z-式(VI))和(4E,8E)-2-乙酰基-5-(羟基甲基)-9,13-二甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲酯(E,E-式(VI))
在室温下将Pd(PPh3)4(21.0mg，0.018mmol，0.02eq.)在THF(20mL)中的溶液用(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2-乙烯基环氧乙烷(E-式(II)，200mg，0.91mmol)处理，搅拌5min，并将所得溶液用乙酰乙酸甲酯(式(VII)，R＝Me，R'＝Me；158mg，1.36mmol，1.5eq.)处理，并在50℃下加热2h。将所得混合物冷却至室温并用饱和氯化钠水溶液处理。分离有机相，用饱和NaCl水溶液(2x 20mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂后，分离出粗混合物(300mg)，将其通过SiO2快速色谱法(石油醚/Et2O 1:1)纯化，得到(4Z,8E)-2-乙酰基-5-(羟基甲基)-9,13-二甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲酯(E,Z-式(VI)，R＝Me，R'＝Me，170mg，55％收率)和(4E,8E)-2-乙酰基-5-(羟基甲基)-9,13-二甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲酯(E,E-式(VI)，R＝Me，R'＝Me，30mg，9％收率)。
(4Z,8E)-2-乙酰基-5-(羟基甲基)-9,13-二甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲酯
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 5.13(t，J＝7.7，1H)，5.08-5.03(m，2H)，4.13(d，J＝11.9，1H)，4.07(d，J＝12.2，1H)，3.70(s，3H)，3.52(t，J＝7.3，1H)，2.66-2-54(m，2H)，2.40-2.20(br.s，OH)，2.21(s，3H，MeCO)，2.14-1.97(m，6H)，1.96-1.90(m，2H)，1.65(br.s，3H)，1.57(s，3H)，1.56(s，3H)。
13CNMR(125MHz，CDCl3)δppm 202.90(s，1C，C＝O)，170.09(s，1C，CO2)，142.06(s，1C)，135.47(s，1C)，131.33(s，1C)，124.29(d，1C)，123.74(d，1C)，123.25(d，1C)，60.02(t，1C，CH2OH)，59.39(d，1C)，52.56(q，1C，OMe)，39.71(t，1C)，35.54(t，1C)，29.47(q，1C，MeCO)，26.73(t，2C)，26.48(t，1C)，25.70(q，1C)，17.68(q，1C)，16.07(q，1C)。
GC-MS(EI)：336(1)，175(4)，167(5)，159(8)，139(19)，133(17)，121(12)，107(15)，93(14)，81(31)，79(21)，69(100)，67(17)，59(5)，55(16)，43(62)，41(56)，31(2)。
(4E,8E)-2-乙酰基-5-(羟基甲基)-9,13-二甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲酯:
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.31(t，J＝7.3，1H)，5.15-5.03(m，2H)，4.01(s，2H)，3.73(s，3H)，3.48(t，J＝7.5，1H)，2.65-2-57(m，2H)，2.23(s，3H，MeCO)，2.16-2.01(m，6H)，2.01-1.94(m，2H)，1.92-1.85(br.s，OH)，1.67(br.s，3H)，1.59(s，6H)。
13CNMR(100MHz，CDCl3)δppm 202.57(s，1C，C＝O)，169.81(s，1C，CO2)，141.98(s，1C)，135.83(s，1C)，131.35(s，1C)，124.17(d，1C)，123.48(d，1C)，121.23(d，1C)，66.50(t，1C，CH2OH)，59.39(d，1C)，52.41(q，1C，OMe)，39.63(t，1C)，29.13(q，1C，MeCO)，28.08(t，1C)，26.67(t，1C)，26.60(t，1C)，26.14(t，1C)，25.62(q，1C)，17.62(q，1C)，15.96(q，1C)。
GC-MS(EI)：336(1)，318(1)，303(1)，175(4)，167(4)，159(6)，139(12)，133(16)，121(10)，107(12)，95(13)，93(13)，81(32)，79(19)，69(100)，67(17)，59(5)，55(14)，43(56)，41(53)，31(2)。
实施例10：(4Z,8E)-2-乙酰基-5-(羟基甲基)-9,13-二甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲酯(E,Z-式(VI)，R＝Me，R'＝Me)，(4E,8E)-2-乙酰基-5-(羟基甲基)-9,13-二甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲酯(E,E-式(VI)，R＝Me，R'＝Me)，(4Z,7E)-2-乙酰基-4-(2-羟基亚乙基)-8,12-二甲基十三碳-7,11-二烯酸甲酯(E,Z-式(V)，R＝Me，R'＝Me)和(4E,7E)-2-乙酰基-4-(2-羟基亚乙基)-8,12-二甲基十三碳-7,11-二烯酸甲酯(E,E-式(V)，R＝Me，R'＝Me)
在室温下将Pd(PPh3)4(1.05g，0.908mmol，0.1eq.)在THF(250mL)中的溶液用(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2-乙烯基环氧乙烷(E-式(II))/(E)-2-(6,10-二甲基十一碳-1,5,9-三烯-2-基)环氧乙烷(E-式(I))的1:1混合物(2g，9.08mmol)处理，搅拌5min，并将所得溶液用乙酰乙酸甲酯(式(VII)，R＝Me，R'＝Me；3.16g，27.2mmol，3eq.)处理，并在室温下搅拌24h。将所得混合物用饱和NaCl水溶液处理，分离有机相，并用Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂后，分离出粗混合物，将其通过SiO2快速色谱法(庚烷/AcOEt 9:1至1:9)纯化，得到(4Z,8E)-2-乙酰基-5-(羟基甲基)-9,13-二甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲酯(E,Z-式(VI)，R＝Me，R'＝Me；0.79g，25％收率)和(4Z,7E)-2-乙酰基-4-(2-羟基亚乙基)-8,12-二甲基十三碳-7,11-二烯酸甲酯(E,Z-式(V)，R＝Me，R'＝Me；410mg，13％收率)和(4E,8E)-2-乙酰基-5-(羟基甲基)-9,13-二甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲酯(E,E-式(VI)，R＝Me，R'＝Me)和(4E,7E)-2-乙酰基-4-(2-羟基亚乙基)-8,12-二甲基十三碳-7,11-二烯酸甲酯(E,E-式(V)，R＝Me，R'＝Me)的混合物。
(4Z,8E)-2-乙酰基-5-(羟基甲基)-9,13-二甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲酯和(4E,8E)-2-乙酰基-5-(羟基甲基)-9,13-二甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲酯的分析数据描述于实施例9中。
(4Z,7E)-2-乙酰基-4-(2-羟基亚乙基)-8,12-二甲基十三碳-7,11-二烯酸甲酯:
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 5.51(t，J＝7.2，1H)，5.07-5.01(m，2H)，4.15-4.02(m，2H)，3.69(s，3H)，3.66(dd，J＝6.7，8.5，1H)，2.66(dd，J＝8.8，14.0，1H)，2.54(dd，J＝6.7，14.0，1H)，2.40-2.23(br.s，OH)，2.20(s，3H，MeCO)，2.12-1.88(m，8H)，1.63(br.s，3H)，1.55(s，6H)。
13CNMR(125MHz，CDCl3)δppm 202.43(s，1C，C＝O)，169.99(s，1C，CO2)，138.20(s，1C)，135.66(s，1C)，131.18(s，1C)，127.02(d，1C)，124.06(d，1C)，123.08(d，1C)，58.33(t，1C，CH2OH)，57.48(d，1C)，52.37(q，1C，OMe)，39.49(t，1C)，35.65(t，1C)，29.26(q，1C，MeCO)，28.29(t，1C)，26.50(t，1C)，26.21(t，1C)，25.51(q，1C)，17.50(q，1C)，15.88(q，1C)。
(4E,7E)-2-乙酰基-4-(2-羟基亚乙基)-8,12-二甲基十三碳-7,11-二烯酸甲酯:
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.34(t，J＝6.9，1H)，5.12-4.99(m，2H)，4.05(d，J＝6.9，2H)，3.68(s，3H)，3.64(t，J＝7.6，1H)，2.60-2.52(m，2H)，2.19(s，3H，MeCO)，2.25-2.04(br.s，OH)，2.12-1.87(m，8H)，1.63(br.s，3H)，1.55(s，6H)。
13CNMR(100MHz，CDCl3)δppm 202.39(s，1C，C＝O)，169.73(s，1C，CO2)，138.70(s，1C)，136.05(s，1C)，131.23(s，1C)，126.33(d，1C)，124.00(d，1C)，122.95(d，1C)，58.58(t，1C，CH2OH)，57.94(d，1C)，52.30(q，1C，OMe)，39.49(t，1C)，34.44(t，1C)，30.25(t，1C)，28.85(q，1C，MeCO)，26.63(t，1C)，26.46(t，1C)，25.50(q，1C)，17.50(q，1C)，15.87(q，1C)。
实施例11：(5Z,9E)-6-(羟基甲基)-10,14-二甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮:
将(4Z,8E)-2-乙酰基-5-(羟基甲基)-9,13-二甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲酯(E,Z-式(VI)，R＝Me，R'＝Me，1.7g，5.05mmol)和10％NaOH水溶液(40mL)的混合物加热回流1h。将所得混合物冷却至室温，通过加入饱和NH4Cl水溶液中和至pH 7，并用Et2O萃取。将有机相分离，并用Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂后得到2.0g粗混合物，为深色油状物。通过Kugelrohr蒸馏(175℃，0.018mbar)纯化，得到(5Z,9E)-6-(羟基甲基)-10,14-二甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮(E,Z-式(IX)，R'＝Me，0.855g，60％收率)，为油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.17(t，J＝7.6，1H)，5.13-5.05(m，2H)，4.14(s，2H)，3.00-2.55(br.s，OH)，2.55(t，J＝6.7，2H)，2.35(dt，J＝6.9，7.1，2H)，2.13(s，3H，MeCO)，2.17-2.01(m，6H)，2.00-1.92(m，2H)，1.67(br.s，3H)，1.60(br.s，3H)，1.59(br.s，3H)。
13CNMR(100MHz，CDCl3)δppm 209.02(s，1C，C＝O)，139.79(s，1C)，135.30(s，1C)，131.27(s，1C)，126.65(d，1C)，124.26(d，1C)，123.85(d，1C)，60.20(t，1C)，43.19(t，1C)，39.66(t，1C)，35.60(t，1C)，30.15(q，1C)，26.74(t，1C)，26.69(t，1C)，25.66(q，1C)，21.73(t，1C)，17.65(q，1C)，16.01(q，1C)。
GC-MS(EI)：278(1)，260(1，[M-H2O]+·)，245(1)，217(3)，202(1)，178(5)，159(4)，141(5)，137(4)，133(19)，123(13),105(11)，95(16)，93(16)，81(34)，79(15)，69(100)，67(19)，55(15)，43(87)，41(62)，31(1)。
实施例12：(5E,9E)-6-(羟基甲基)-10,14-二甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮：
将(4E,8E)-2-乙酰基-5-(羟基甲基)-9,13-二甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲酯(E,E-式(VI)，R＝Me，R'＝Me，0.811g，2.4mmol)和10％NaOH水溶液(10mL)的混合物加热回流1h。将所得混合物冷却至室温，用Et2O萃取，并将有机相经Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂后得到0.602g粗混合物，为深色油状物。通过SiO2快速色谱法纯化，得到(5E,9E)-6-(羟基甲基)-10,14-二甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮(E,E-式(IX)，R'＝Me，0.455g，67％收率)，为油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.33(t，J＝7.2，1H)，5.13-5.01(m，2H)，3.98(br.s，2H)，2.46(t，J＝7.3，2H)，2.29(dt，J＝7.1，7.3，2H)，2.22-2.05(br.s，OH)，2.10(s，3H，MeCO)，2.13-1.98(m，6H)，1.97-1.90(m，2H)，1.64(br.s，3H)，1.56(br.s，6H)。
13CNMR(100MHz，CDCl3)δppm 208.37(s，1C)，139.91(s，1C)，135.46(s，1C)，131.19(s，1C)，124.42(d，1C)，124.11(d，1C)，123.60(d，1C)，66.54(t，1C)，43.40(t，1C)，39.57(t，1C)，29.75(q，1C)，27.96(t，1C)，26.75(t，1C)，26.51(t，1C)，25.52(q，1C)，21.68(t，1C)，17.51(q，1C)，15.84(q，1C)。
GC-MS(EI)：278(1)，260(1，[M-H2O]+·)，245(1)，217(3)，202(2)，178(5)，159(5)，141(6)，137(5)，133(24)，123(12),105(11)，95(16)，93(17)，81(36)，69(100)，67(18)，58(3)，55(15)，53(13)，43(85)，41(63)，31(1)。
实施例13：(5Z,8E)-5-(2-羟基亚乙基)-9,13-二甲基十四碳-8,12-二烯-2-酮和(5E,8E)-5-(2-羟基亚乙基)-9,13-二甲基十四碳-8,12-二烯-2-酮
步骤a)将(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2-乙烯基环氧乙烷(E-式(II))/(E)-2-(6,10-二甲基十一碳-1,5,9-三烯-2-基)环氧乙烷(E-式(I))的20:70混合物(1g，4.54mmol)，乙酰乙酸甲酯(式(VII)，R＝Me，R'＝Me；1.17g，9.98mmol，2.2eq.)，双(乙酰丙酮)钯(II)(1.9mg，0.0091mmol，0.002eq.)，三苯基膦(9.6mg，0.036mmol，0.008eq.)和碳酸钾(1.28g，9.08mmol，2.0eq.)在THF(9mL)中的混合物在40℃下搅拌24h。将反应混合物冷却至室温，用水处理并用EtOAc萃取三次。将有机相合并，用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂后得到粗混合物(1.9g，为黄色油状物)。
步骤b)将在前述步骤中获得的粗产物(1.89g)在MeOH(5.3mL)中的溶液用2M KOH水溶液(5.6mL，11.3mmol)处理，并在40℃下加热6h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用2M HCl水溶液淬灭，并将水相用EtOAc萃取。将有机相合并，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂后得到粗混合物(1.24g，为棕色油状物；1H-NMR：20％(5Z,9E)-6-(羟基甲基)-10,14-二甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮(E,Z-式(IX)，R'＝Me)和80％(5Z,8E)-5-(2-羟基亚乙基)-9,13-二甲基十四碳-8,12-二烯-2-酮(E,Z-式(VIII)，R'＝Me)和(5E,8E)-5-(2-羟基亚乙基)-9,13-二甲基十四碳-8,12-二烯-2-酮(E,E-式(VIII)，R'＝Me)的80:20混合物。通过SiO2快速色谱法(庚烷/AcOEt 1:0至2:8)纯化，首先得到(5Z,9E)-6-(羟基甲基)-10,14-二甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮(56％)和(5Z,8E)/(5E,8E)-异构体(44％，2:1)的混合物(0.19g，15％产率)和2:1比例的(5Z,8E)-5-(2-羟基亚乙基)-9,13-二甲基十四碳-8,12-二烯-2-酮(E,Z-式(VIII)，R'＝Me)和(5E,8E)-5-(2-羟基亚乙基)-9,13-二甲基十四碳-8,12-二烯-2-酮(E,E-式(VIII)，R'＝Me，0.48g，38％收率)的混合物的第二级分。
(5Z,8E)-5-(2-羟基亚乙基)-9,13-二甲基十四碳-8,12-二烯-2-酮:
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.45(t，J＝7.2，1H)，5.10-5.02(m，2H)，4.11(d，J＝7.1，2H)，2.53(t，J＝7.4，2H)，2.32(t，J＝7.4，2H)，2.11(s，3H，MeCO)，2.10-1.90(m，8H)，1.65(br.s，3H)，1.57(s，6H)。
13CNMR(100MHz，CDCl3)δppm 208.47(s，1C)，141.50(s，1C)，135.45(s，1C)，131.19(s，1C)，124.81(d，1C)，124.15(d，1C)，123.42(d，1C)，58.50(t，1C)，41.89(t，1C)，39.56(t，1C)，36.14(t，1C)，29.96(q，1C)，26.57(t，1C)，26.34(t，1C)，25.56(q，1C)，23.96(t，1C)，17.55(q，1C)15.92(q，1C)。
(5E,8E)-5-(2-羟基亚乙基)-9,13-二甲基十四碳-8,12-二烯-2-酮:
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.35(br.t，J＝6.9，1H)，5.10-5.02(m，2H)，4.10(d，J＝6.9，2H)，2.57-2.52(m，2H)，2.28(t，J＝7.1，2H)，2.13(s，3H，MeCO)，2.10-1.90(m，8H)，1.65(br.s，3H)，1.57(s，6H)。
13CNMR(100MHz，CDCl3)δppm 208.23(s，1C)，141.48(s，1C)，135.92(s，1C)，131.28(s，1C)，124.27(d，1C)，124.08(d，1C),123.25(d，1C)，58.77(t，1C)，41.93(t，1C)，39.56(t，1C)，30.64(t，1C)，30.16(t，1C)，29.80(q，1C)，26.81(t，1C)，26.52(t，1C)，25.56(q，1C)，17.55(q，1C)，15.89(q，1C)。
(5Z,8E)-和(5E,8E)-5-(2-羟基亚乙基)-9,13-二甲基十四碳-8,12-二烯-2-酮的混合物：
GC-MS(EI)：260(1，[M]+·-H2O)，217(2)，209(1)，202(2)，191(4)，175(4)，159(4)，149(5)，133(32)，121(12)，105(16)，93(21)，91(19)，81(32)，79(16)，69(100)，67(16)，55(15)，43(65)，41(59)。
实施例14：(5Z,9E)-6-(羟基甲基)-10,14-二甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮(E,Z-式(IX)，R'＝Me)，(5E,9E)-6-(羟基甲基)-10,14-二甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮(E,E-式(IX)，R'＝Me)，(5Z,8E)-5-(2-羟基亚乙基)-9,13-二甲基十四碳-8,12-二烯-2-酮(E,Z-式(VIII)，R'＝Me)和(5E,8E)-5-(2-羟基亚乙基)-9,13-二甲基十四碳-8,12-二烯-2-酮(E,E-式(VIII)，R'＝Me)
步骤a)：将(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2-乙烯基环氧乙烷(E-式(II))/(E)-2-(6,10-二甲基十一碳-1,5,9-三烯-2-基)环氧乙烷(E-式(I))的64:36混合物(2g，9.08mmol)，乙酰乙酸甲酯(式(VII)，R＝Me，R'＝Me，2.13g，18.15mmol，2.0eq.)，双(乙腈)钯(II)二氯化物(1.190mg，0.00454mmol，0.0005eq.)，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁[CAS12150-46-8](5.18mg，0.009mmol，0.001eq.)和碳酸钾(2.56g，18.15mmol，2.0eq.)在THF(8mL)中的溶液在40℃下搅拌24h。将反应混合物冷却至室温，用水处理并用EtOAc萃取三次。将有机相合并，用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂后得到粗混合物(3.45g，橙色油)。
步骤b)：将在前面步骤中获得的粗产物(3.34g)，32％ NaOH水溶液(4.37mL，34.9mmol)和水(4.37mL)的混合物加热回流1h。将反应混合物冷却至室温，并用MTBE(甲基叔丁基醚)萃取三次。合并的有机相用饱和NH4Cl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂后得到粗混合物(2.16g，为橙色油；1H-NMR：32:27(5E,9E)-6-(羟基甲基)-10,14-二甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮/(5Z,9E)-6-(羟基甲基)-10,14-二甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮和16:24(5Z,8E)-5-(2-羟基亚乙基)-9,13-二甲基十四碳-8,12-二烯-2-酮/(5E,8E)-5-(2-羟基亚乙基)-9,13-二甲基十四碳-8,12-二烯-2-酮。通过球-球(Kugelrohr)蒸馏(180℃，0.04-0.01mbar)纯化，得到异构体的蒸馏馏分(1.53g，91％纯度，两步收率57％)。
实施例15：(5Z,9E)-6-(羟基甲基)-10,14-二甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮(E,Z-式(IX)，R'＝Me)，(5E,9E)-6-(羟基甲基)-10,14-二甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮(E,E-式(IX)，R'＝Me)，(5Z,8E)-5-(2-羟基亚乙基)-9,13-二甲基十四碳-8,12-二烯-2-酮(E,Z-式(VIII)，R'＝Me)和(5E,8E)-5-(2-羟基亚乙基)-9,13-二甲基十四碳-8,12-二烯-2-酮(E,E-式(VIII)，R'＝Me)
步骤a)：在装有磁力搅拌器、回流冷凝器和温度计的25mL两颈烧瓶中，将β金合欢烯/(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2-乙烯基环氧乙烷(E-式(II))/(E)-2-(6,10-二甲基十一碳-1,5,9-三烯-2-基)环氧乙烷(E-式(I))(1g；32％β金合欢烯，28％ E-式(II)，23％ E-式(I)；2.36mmol环氧化物)，乙酰乙酸甲酯((式(VII)，R＝Me，R'＝Me；0.554g，4.7mmol，2.0eq.)，双(乙酰丙酮)钯(II)(2mg，0.009mmol，0.004eq.)，PPh3(10mg，0.038mmol，0.016eq.)和碳酸钾(0.666g，4.7mmol，2.0eq.)在四氢呋喃(4mL)中的混合物在40℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用MTBE(甲基叔丁基醚)稀释并倒入水中。水相用MTBE萃取三次。将有机相合并，用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂后得到粗混合物(1.27g，为黄色油状物)。
步骤b)：在装有磁力搅拌器、回流冷凝器和温度计的25mL两颈烧瓶中，将前述步骤中获得的粗产物(1.27g)，32％ NaOH水溶液(0.98mL，7.85mmol)和水(0.98mL)的混合物加热回流1h。将反应混合物冷却至室温，用MTBE萃取三次，并将合并的有机相用饱和NH4Cl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂后得到粗混合物(1.0g，为橙色油；GC：41％β-金合欢烯，45％产物异构体(E,E-式(IX)，R'＝Me)/E,Z-式(IX)，R'＝Me/E,Z-式(VIII)，R'＝Me/E,E-式(VIII)，R'＝Me)；13C-NMR：10:31(5E,9E)-6-(羟基甲基)-10,14-二甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮/(5Z,9E)-6-(羟基甲基)-10,14-二甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮和38:13(5Z,8E)-5-(2-羟基亚乙基)-9,13-二甲基十四碳-8,12-二烯-2-酮/(5E,8E)-5-(2-羟基亚乙基)-9,13-二甲基十四碳-8,12-二烯-2-酮)，将其通过Kugelrohr蒸馏纯化，在100℃(0.03mbar)下得到β金合欢烯的蒸馏馏分(0.21g，83％纯度，62％产率)并在180℃(0.03mbar)下得到异构体的蒸馏馏分((E,E-式(IX)，R'＝Me)/E,Z-式(IX)，R'＝Me/E,Z-式(VIII)，R'＝Me/E,E-式(VIII)，R'＝Me；0.25g，88％纯度，40％收率)。
实施例16：(5Z,9E)-6-(羟基甲基)-10,14-二甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮(E,Z-式(IX)，R'＝Me)，(5E,9E)-6-(羟基甲基)-10,14-二甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮(E,E-式(IX)，R'＝Me)，(5Z,8E)-5-(2-羟基亚乙基)-9,13-二甲基十四碳-8,12-二烯-2-酮(E,Z-式(VIII)，R'＝Me)和(5E,8E)-5-(2-羟基亚乙基)-9,13-二甲基十四碳-8,12-二烯-2-酮(E,E-式(VIII)，R'＝Me)
在装有磁力搅拌器、回流冷凝器和温度计的100mL三颈烧瓶中，将β金合欢烯/(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2-乙烯基环氧乙烷(E-式(II))/(E)-2-(6,10-二甲基十一碳-1,5,9-三烯-2-基)环氧乙烷(E-式(I))(10g；29％β金合欢烯，32％ E-式(II)，22％E-式(I)；25mmol环氧化物)，乙酰乙酸甲酯(式(VII)，R＝Me，R'＝Me；5.87g，50mmol，2.0eq.)，双(乙酰丙酮)钯(II)(10.4mg，0.05mmol，0.002eq.)，PPh3(53mg，0.20mmol，0.008eq.)和碳酸钾(7.05g，50mmol，2.0eq.)在四氢呋喃(40mL)中的混合物在40℃下搅拌6h。然后将反应混合物用水(15mL)处理，冷却至5℃，用32％ NaOH水溶液(12.5mL，100mmol，2eq.)逐滴处理，并在回流(66℃)下加热1h。将所得混合物冷却至室温并用MTBE(甲基叔丁基醚)和水稀释。水相用MTBE萃取三次，并将合并的有机相用饱和NH4Cl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，减压蒸发溶剂后得到粗混合物(11.3g，为橙色油；GC：39％β-金合欢烯，48％产物异构体(E,E-式(IX)，R'＝Me)/E,Z-式(IX)，R'＝Me/E,Z-式(VIII)，R'＝Me/E,E-式(VIII)，R'＝Me)；13C-NMR：14:40(5E,9E)-6-(羟基甲基)-10,14-二甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮/(5Z,9E)-6-(羟基甲基)-10,14-二甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮和33:14(5Z,8E)-5-(2-羟基亚乙基)-9,13-二甲基十四碳-8,12-二烯-2-酮/(5E,8E)-5-(2-羟基亚乙基)-9,13-二甲基十四碳-8,12-二烯-2-酮，将其通过Kugelrohr蒸馏纯化，在100℃(0.03mbar)下得到β金合欢烯的蒸馏馏分(2.0g，90％纯度，63％产率)，并在180℃(0.02mbar)下得到异构体的蒸馏馏分(E,E-式(IX)，R'＝Me)/E,Z-式(IX)，R'＝Me/E,Z-式(VIII)，R'＝Me/E,E-式(VIII)，R'＝Me；5.0g，92％纯度，66％收率)。
实施例17：(5Z,9E)-6-(羟基甲基)-10,14-二甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮:
在室温下将(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2-乙烯基环氧乙烷(E-式(II)，150mg，0.68mmol)在丙酮(20mL)中的溶液用Pd(PPh3)4(31.5mg，0.027mmol，0.04eq.)处理，并在50℃下加热24h。将所得混合物冷却至室温，用饱和NaCl水溶液处理，将有机相分离并用Na2SO4干燥，通过SiO2垫过滤，减压蒸发溶剂后得到粗混合物，将其通过SiO2快速色谱法(庚烷/EtOAc 88:12至0:100)纯化，得到(5Z,9E)-6-(羟基甲基)-10,14-二甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮(E,Z-式(IX)，R'＝Me，9.8mg，5％收率)，为油状物。
Rf 0.28(庚烷/AcOEt 1:1)
实施例18：(2E,5E)-6,10-二甲基-2-(戊-4-烯-1-亚基)十一碳-5,9-二烯-1-醇(E,E-式(X))和(2Z,5E)-6,10-二甲基-2-(戊-4-烯-1-亚基)十一碳-5,9-二烯-1-醇(E,Z-式(X))
在-30℃下将(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2-乙烯基环氧乙烷(E-式(II)，200mg，0.908mmol)在THF(0.6mL)中的搅拌溶液用溴化铜二甲硫络合物(4.85mg，0.024mmol，0.026eq.)处理，然后滴加(1h)2M烯丙基氯化镁的THF溶液(0.681mL，1.361mmol，1.5eq.)。在-30℃下搅拌2h后，将反应混合物加热到-20℃，用饱和NH4Cl水溶液和盐水溶液处理。将有机相分离，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到残余物(295mg)，将其通过快速色谱法(庚烷/AcOEt 95:5至60.40)纯化，得到(2E,5E)-6,10-二甲基-2-(戊-4-烯-1-亚基)十一碳-5,9-二烯-1-醇和(2Z,5E)-6,10-二甲基-2-(戊-4-烯-1-亚基)十一碳-5,9-二烯-1-醇的85:15混合物(165mg，69％收率，无色油)。
13CNMR(100MHz，CDCl3，主要异构体(2E,5E))δppm 139.17(s，1C)，138.20(d，1C)，135.38(s，1C)，131.19(s，1C)，126.06(d，1C)，124.20(d，1C)，123.79(d，1C)，114.61(t，1C)，66.90(t，1C)，39.61(t，1C)，33.75(t，1C)，28.07(t，1C)，26.86(t，2C)，26.57(t，1C)，25.57(q，1C)，17.56(q，1C)，15.87(q，1C)。
13CNMR(100MHz，CDCl3，次要异构体(2Z,5E))δppm 138.65(s，1C)，138.08(d，1C)，135.20(s，1C)，131.15(s，1C)，127.73(d，1C)，124.23(d，1C)，123.90(d，1C)，114.86(t，1C)，59.97(t，1C)，39.61(t，1C)，34.99(t，1C)33.95(t，1C)，26.92(t，1C)，26.74(t，1C)，26.63(t，1C)，25.57(q，1C)，17.56(q，1C)，15.95(q，1C)。
异构体混合物的数据:
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.88-5.73(m，1H)，5.42(br.t，J＝6.8，0.85H)，5.30(br.t，J＝7.2，0.15H)，5.17-4.93(m，4H)，4.10(s，2x0.15 H)，4.02(s，2x0.85 H)，2.21-1.93(m，12H)，1.93-1.80(br.s，1H，OH)，1.67(br.s，3H)，1.59(s，6H)。
GC-MS(EI)：262(1)，244(1)，229(1)，219(1)，201(2)，173(2)，162(4)，147(3)，137(7)，133(7)，121(15)，107(9)，105(9)，95(18)，93(16)，91(16)，81(34)，79(17)，69(100)，67(21)，59(1)，55(19)，43(8)，41(62)，31(2)。
实施例19：(5E,9E)-6-(羟基甲基)-10,14-二甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮(E,E-式(IX)，R'＝Me)和(5Z,9E)-6-(羟基甲基)-10,14-二甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮(E,Z-式(IX)，R'＝Me)
在室温下将CuCl(64.7mg，0.65mmol，1eq.)和PdCl2(19.3mg，0.109mmol，0.2eq.)在6:1的DMF/H2O(7mL)中的溶液在O2气氛下搅拌2h。加入从实施例17获得的(2E,5E)-6,10-二甲基-2-(戊-4-烯-1-亚基)十一碳-5,9-二烯-1-醇(E,E-式(X))和(2Z,5E)-6,10-二甲基-2-(戊-4-烯-1-亚基)十一碳-5,9-二烯-1-醇(E,Z-式(X))的85:15混合物(165mg，0.63mmol)，并将所得溶液搅拌过夜，用乙醚稀释并用饱和氯化铵水溶液处理。将有机层用水和盐水洗涤三次，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到160mg粗产物，将其通过快速色谱法(庚烷/AcOEt)纯化，得到(5E,9E)-6-(羟基甲基)-10,14-二甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮和(5Z,9E)-6-(羟基甲基)-10,14-二甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮的85:15混合物(75mg，43％收率，无色油)。
虽然已经参考某些实施例描述了本发明，但是本领域的技术人员将理解，在不脱离本公开的精神的情况下，可以进行各种修改，改变，省略和替换。因此，本发明旨在由所附权利要求及其等同物的范围来限定。除非另有说明，任何从属权利要求的特征可以与任何其他从属权利要求和任何独立权利要求的特征组合。
Claims (15)
1.制备式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物的方法，
其中所述方法包括使式(III)化合物与包含与萨伦配体或卟啉配体络合的金属的催化剂接触，其中所述萨伦配体具有式(IV)，并且其中所述卟啉配体具有式(XI)，
其中
每个环A独立地选自苯基或萘基；
每个R1独立地为氢，烷基，芳基，或者两个R1与R1所连接的碳原子一起形成亚环烷基，亚芳基，通过单键或烷基连接的两个或更多个亚环烷基，通过单键或烷基连接的两个或更多个亚芳基，或通过单键或烷基连接的亚环烷基和亚芳基；
每个R2独立地为氢或烷基；
R3独立地为烷基，烷氧基，烷芳基，烷基甲硅烷基醚基或卤化物；
R4独立地为烷基，烷氧基，烷芳基，烷基甲硅烷基醚基或卤化物；
R9选自氢，任选取代的烷基，任选取代的芳基，羟基或氨基；
每个n选自0至4；
m选自0至4；
每个R6独立地选自氢，任选取代的烷基，任选取代的亚烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；和
每个R7独立地选自氢，烷基，含酯的烷基或含羧酸的烷基；
任选地随后使式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物与式(VII)化合物和钯催化剂接触，以获得式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物，
任选地随后式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的水解和脱羧，以获得式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物，
其中R选自氢和C1-C6烷基；并且R'选自C1-C6烷基和OR基团。
2.制备式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的方法，
其中所述方法包括使式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物与式(VII)化合物和钯催化剂接触，其中R选自氢和C1-C6烷基；并且R'选自C1-C6烷基和OR基团，
3.权利要求2的方法，其中所述方法产生E,E-和E,Z-式(V)的混合物和/或E,E-和E,Z-式(VI)的混合物，
4.制备式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法，
其中所述方法包括式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的水解和脱羧，
其中R'选自C1-C6烷基和OR基团，并且其中R选自氢或C1-C6烷基。
5.权利要求4的方法，其中式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物的水解和脱羧包括使式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物与酸、碱任选地在水存在下接触，或与亲核体接触。
6.制备式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物的方法，其中R'为甲基，
其中所述方法包括使式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物与丙酮和钯催化剂接触，
7.制备式(IX)化合物、式(VIII)化合物或其混合物的方法，其中R'为甲基，
所述方法包括式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物的钯-催化的瓦克氧化。
8.制备式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物的方法，
其中所述方法包括式(II)化合物、式(I)化合物或其混合物的铜-催化的烷基化。
9.权利要求2、6或8的方法，其中所述式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物通过权利要求1的方法制备。
10.分离式(I)化合物和式(II)化合物的混合物的方法，
其中所述方法包括蒸馏式(I)化合物和式(II)化合物的混合物。
11.式(V)化合物、式(VI)化合物或其混合物，
其中R选自氢和C1-C6烷基；并且R'选自C1-C6烷基和OR基团。
12.式(X)化合物、式(XII)化合物或其混合物，
13.通过权利要求4至6中任一项的方法获得或可获得的式(VIII)化合物、式(IX)化合物或其混合物。
14.通过权利要求7的方法获得或可获得的式(IX)化合物。
15.通过权利要求1的方法获得或可获得的式(I)化合物、式(II)化合物或其混合物。
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