CN117479955A - 允许免疫细胞浸润到肿瘤中的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开总体上涉及用于允许瘤内免疫浸润和/或用于治疗患有癌症的受试者的方法。本公开的方法基于作为单一剂或在与多西他赛的联合治疗中施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的。还提供了用于这种用途的联合治疗、药物和试剂盒。

Description

允许免疫细胞浸润到肿瘤中的方法
技术领域
本公开总体上涉及用于允许瘤内免疫浸润和/或用于治疗患有癌症的受试者的方法。本公开的方法基于作为单一剂或在与多西他赛的联合疗法中的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的施用。还提供了用于这种用途的联合疗法、药物和试剂盒。
背景
随着关键调节因子的鉴定，负责转移癌发生的分子机制开始得到阐明。越来越多的证据表明，肿瘤细胞向上皮间质转化(EMT)是转移演变的一个重要贡献过程。在肿瘤进展过程中EMT的出现使得非侵袭性和非转移性的上皮肿瘤细胞从原发性肿瘤转移，侵入周围组织，进入血流，最终扩散到继发性部位并在那里增殖。另外，经历EMT的上皮癌细胞采取与癌症干细胞(CSC)非常相似的行为，包括对化学疗法和免疫逃避的固有抗性(Shibue等人，2017；Terry等人2017)。
尽管一线和二线疗法诸如化学治疗剂和免疫检查点抑制剂在癌症疗法中短期有效，但由于肿瘤细胞对抗肿瘤剂的抗性和肿瘤起始细胞的存活(两个最终导致转移增加和受试者存活差的事件)，高比例的受试者对这些疗法变得难治。
对免疫检查点抑制剂产生抗性的机制可以各不相同。然而，普遍认为检查点抑制剂对所谓的免疫上热性肿瘤最有效，所述免疫上热性肿瘤是指被T细胞侵袭而产生发炎肿瘤的肿瘤。相比之下，免疫冷性肿瘤对免疫疗法的反应很差，因为出于未知的原因这些肿瘤尚未被识别或尚未引发强烈的免疫反应，因此T细胞尚未渗透到肿瘤或其微环境中。
在二线中向已接受作为单一剂的先前一线免疫检查点抑制剂的患者提供基于铂的化学疗法。在同时或连续施用的免疫检查点抑制和铂双重化学疗法失败后，可将单剂多西他赛作为二线或三线疗法施用。由于大多数患者在免疫化学疗法后最终进展，并且由于多西他赛在这种情况下的疗效非常有限，因此迫切需要新型疗法。
概述
本申请人意外地发现，用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段诸如AB-16B5治疗导致肿瘤内免疫浸润增加。
本申请人已开发了基于作为单一剂或在与多西他赛的联合疗法中的抗簇集蛋白或其抗原结合片段的施用的治疗。
本公开提供了允许免疫细胞浸润到肿瘤(例如，实体瘤)微环境中的方法，该方法包括向有需要的受试者施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的步骤。
根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段可用于有需要的受试者，以允许免疫细胞浸润到肿瘤(例如，实体瘤)微环境中，或用于制造允许免疫细胞浸润到肿瘤(例如，实体瘤)微环境中的药物。
本公开还提供了用于治疗患有癌症(例如，实体瘤)的受试者的方法，该方法包括向有需要的受试者施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的步骤。
根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段可用于治疗患有癌症的受试者，或者用于制造用于治疗患有癌症的受试者的药物。
在示例性实施方案中，以足以导致免疫细胞浸润到肿瘤(例如，实体瘤)微环境中的剂量和/或施用间隔和/或治疗期施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
本公开的方法还可包括向有需要的受试者施用多西他赛的步骤。
在示例性实施方案中，以足以允许化学疗法诱导的肿瘤免疫原性调节的剂量和/或施用间隔和/或治疗期施用多西他赛。
在示例性实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛均各自以足以允许免疫细胞浸润到肿瘤微环境中和/或化学疗法诱导的肿瘤免疫原性调节的剂量和/或施用间隔和/或治疗期施用。
根据本公开，有需要的受试者是患有肿瘤或癌症且具有功能性免疫系统的受试者。
根据本公开，有需要的受试者是患有肿瘤或癌症且具有足够的器官和免疫功能的受试者。
因此，本公开提供了治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括施用包含抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛的联合疗法的步骤，其中受试者具有功能性免疫系统或足够的器官和免疫功能。
根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛的联合疗法可用于治疗患有癌症的受试者或用于制备治疗患有癌症的受试者的药物，其中受试者具有功能性免疫系统或足够的器官和免疫功能。
根据本公开，该方法可导致肿瘤微环境中免疫细胞的增加(在存在或数量方面)。
根据本公开，该方法可导致肿瘤微环境中免疫细胞活性的增强。
根据本公开，该方法可导致针对肿瘤细胞的免疫反应的调节。
根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段或联合疗法可导致免疫难治性较低的肿瘤微环境。
根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛的联合疗法可有助于创造具有增强的抗肿瘤细胞毒性T细胞活性的更有利的免疫环境。
根据本公开，在用联合疗法治疗后，特异性CD8+细胞毒性T细胞的细胞杀伤活性可得以增强。
根据本公开，该方法可导致肿瘤对免疫疗法治疗更敏感。
根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:9中所示的轻链可变区的互补决定区(CDR),所述重链可变区包含SEQ ID NO:10中所示的重链可变区的CDR。
根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区具有与SEQ ID NO:9中所示的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％同一性、或与SEQ ID NO:9中所示的氨基酸序列相同或包含SEQIDNo:9中所示的氨基酸序列的氨基酸序列，所述重链可变区具有与SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％同一性、或与SEQ IDNO:10中所示的氨基酸序列相同或包含SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列的氨基酸序列。
根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链和重链，所述轻链具有与SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％同一性、或与SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列相同或包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列的氨基酸序列，所述重链具有与SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％同一性、或与SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列相同或包含SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列的氨基酸序列。
根据本公开，抗体或其抗原结合片段能够与抗体竞争结合簇集蛋白(例如，分泌型簇集蛋白(sCLU)或肿瘤相关sCLU(TA-sCLU))或竞争结合包含SEQ ID NO:35中所示的氨基酸序列的多肽，所述抗体包含具有SEQ ID NO:9中所示的氨基酸序列的轻链可变区和具有SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列的重链可变区。
根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含表9中所示的CDR、轻链和重链可变区或轻链和重链的氨基酸序列。
根据本公开，该方法可导致免疫细胞浸润到原发性肿瘤微环境中。
根据本公开，该方法可导致浆细胞浸润到肿瘤微环境中。
根据本公开，该方法可导致T细胞浸润到肿瘤微环境中。在一些实施方案中，T细胞包括CD4+T细胞。在一些实施方案中，T细胞包括CD8+T细胞。在其它实施方案中，T细胞包括CD4+T细胞和CD8+T细胞。
根据本公开，该方法可导致B细胞浸润到肿瘤微环境中。
根据本公开，该方法可导致T细胞和B细胞浸润到肿瘤微环境中。
根据本公开，该方法可导致肿瘤坏死。
在一些实施方案中，每周一次施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，每周施用两次抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，每两周一次施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，每三周一次施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，每四周一次施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，每周一次施用多西他赛。
在一些实施方案中，每两周一次施用多西他赛。
在一些实施方案中，每三周一次施用多西他赛。
在一些实施方案中，每四周一次施用多西他赛。
根据本公开，可以以介于约3mg/kg与约20mg/kg之间，例如，介于约4mg/kg与约20mg/kg之间、介于约5mg/kg与约20mg/kg之间、介于约6mg/kg与约20mg/kg之间、介于约6mg/kg与约18mg/kg之间、介于约6mg/kg与约17mg/kg之间、介于约6mg/kg与约16mg/kg之间、介于约6mg/kg与约15mg/kg之间、介于约6mg/kg与约14mg/kg之间、介于约6mg/kg与约13mg/kg之间、介于约6mg/kg与约12mg/kg之间、介于约7mg/kg与约18mg/kg之间、介于约7mg/kg与约17mg/kg之间、介于约7mg/kg与约16mg/kg之间、介于约7mg/kg与约15mg/kg之间、介于约7mg/kg与约14mg/kg之间、介于约7mg/kg与约13mg/kg之间、介于约7mg/kg与约12mg/kg之间、介于约8mg/kg与约18mg/kg之间、介于约8mg/kg与约17mg/kg之间、介于约8mg/kg与约16mg/kg之间、介于约8mg/kg与约15mg/kg之间、介于约8mg/kg与约14mg/kg之间、介于约8mg/kg与约13mg/kg之间、介于约8mg/kg与约12mg/kg之间、介于约9mg/kg与约18mg/kg之间、介于约9mg/kg与约17mg/kg之间、介于约9mg/kg与约16mg/kg之间、介于约9mg/kg与约15mg/kg之间、介于约9mg/kg与约14mg/kg之间、介于约9mg/kg与约13mg/kg之间、介于约9mg/kg与约12mg/kg之间、介于约10mg/kg与约18mg/kg之间、介于约10mg/kg与约17mg/kg之间、介于约10mg/kg与约16mg/kg之间、介于约10mg/kg与约15mg/kg之间、介于约10mg/kg与约14mg/kg之间、介于约10mg/kg与约13mg/kg之间或介于约10mg/kg与约12mg/kg之间的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，以约6mg/kg的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，以约9mg/kg的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，以约12mg/kg的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
根据本公开，以约约60mg/m2至约100mg/m2，例如，约60mg/m2至约95mg/m2、约60mg/m2至约90mg/m2、约60mg/m2至约85mg/m2、约60mg/m2至约80mg/m2、约60mg/m2至约75mg/m2、约75mg/m2至约95mg/m2、约75mg/m2至约90mg/m2、约75mg/m2至约85mg/m2、约75mg/m2至约80mg/m2、约70mg/m2至约95mg/m2、约70mg/m2至约90mg/m2、约70mg/m2至约85mg/m2、约70mg/m2至约80mg/m2或约70mg/m2至约75mg/m2的剂量施用多西他赛。
在一些实施方案中，以约60mg/m2的剂量施用多西他赛。
在一些实施方案中，以约75mg/m2的剂量施用多西他赛。
在一些实施方案中，受试者用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以约12mg/kg的剂量每周一次治疗，并用多西他赛以约75mg/m2的剂量每三周一次治疗。
在一些实施方案中，受试者用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以约12mg/kg的剂量每周一次治疗，并用多西他赛以约60mg/m2的剂量每三周一次治疗。
在一些实施方案中，受试者用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以约9mg/kg的剂量每周一次治疗，并用多西他赛以约75mg/m2的剂量每三周一次治疗。
在一些实施方案中，受试者用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以约9mg/kg的剂量每周一次治疗，并用多西他赛以约60mg/m2的剂量每三周一次治疗。
在一些实施方案中，受试者用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以约6mg/kg的剂量每周一次治疗，并用多西他赛以约75mg/m2的剂量每三周一次治疗。
在一些实施方案中，受试者用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以约6mg/kg的剂量每周一次治疗，并用多西他赛以约60mg/m2的剂量每三周一次治疗。
在一些实施方案中，受试者用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以约3mg/kg的剂量每周一次治疗，并用多西他赛以约75mg/m2的剂量每三周一次治疗。
在一些实施方案中，受试者用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以约3mg/kg的剂量每周一次治疗，并用多西他赛以约60mg/m2的剂量每三周一次治疗。
在一些实施方案中，可在同一天施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛。
在一些实施方案中，可在同一天分别施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛。
在一些实施方案中，可在大约1小时的时间范围内通过输注施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和/或多西他赛。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛均在整个治疗期过程中施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛基本上均在整个治疗期过程中施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛均在治疗期的第一周期中施用，然后均基本上在治疗期的剩余周期中施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛均在治疗期的第一个、前两个、前三个、前四个或前五个周期中施用，然后基本上均在治疗期的剩余周期中施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛均在每个治疗周期施用。
在一些实施方案中，除抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和/或多西他赛，有需要的受试者不接受同时治疗。
在一些实施方案中，除抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和/或多西他赛外，有需要的受试者不需要同时治疗。
根据本公开，有需要的受试者是有需要的人。
根据本公开，有需要的受试者是患有表征为转移性的肿瘤的受试者。
根据本公开，有需要的受试者是患有癌症的受试者。
根据本公开，有需要的受试者是患有转移性癌的受试者。
根据本公开，有需要的受试者是患有或被选择为患有表征为免疫上冷性(immunologically cold)的肿瘤的受试者。
在一些实施方案中，有需要的受试者是患有或被选择为患有对免疫疗法无反应的表征为免疫上温性(immunologically warm)或热性(immunologically hot)的肿瘤的受试者。
在其它实施方案中，有需要的受试者是患有或被选择为患有在一线免疫检查点疗法治疗后进展的癌症的受试者。
在其它实施方案中，有需要的受试者是患有在利用含铂双重治疗和免疫检查点疗法(同时或依次地)的先前治疗中失败的癌症的受试者。
在其它实施方案中，受试者患有或被选择为患有在利用抗PD-1或抗PD-L1免疫检查点抗体和含铂双重治疗的先前治疗中失败的癌症。
在另外的实施方案中，有需要的受试者是患有或被选择为患有在利用含铂双重治疗和抗PD1或PD-L1免疫检查点抗体(例如，同时或依次地)的先前治疗中失败的癌症的受试者。
根据本公开，有需要的受试者患有表达或分泌簇集蛋白的肿瘤。
在示例性实施方案中，有需要的受试者可能患有例如子宫内膜癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、宫颈癌、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、头颈癌、甲状腺癌、胆管癌、间皮瘤、黑色素瘤。
根据本公开，有需要的受试者是患有非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者。
在一些实施方案中，有需要的受试者是患有转移性NSCLC的受试者。
在一些实施方案中，有需要的受试者是患有III至IV期NSCLC的受试者。
根据本公开，有需要的受试者是患有乳腺癌的受试者。
在一些实施方案中，有需要的受试者是患有转移性乳腺癌的受试者。
根据本公开，有需要的受试者是患有前列腺癌的受试者。
在一些实施方案中，有需要的受试者是患有转移性前列腺癌的受试者。
根据本公开，有需要的受试者是患有胃癌的受试者。
在一些实施方案中，有需要的受试者是患有转移性胃癌的受试者。
根据本公开，有需要的受试者是患有头颈癌的受试者。
在一些实施方案中，有需要的受试者是患有转移性头颈癌的受试者。
根据本公开，有需要的受试者是患有甲状腺癌的受试者。
在一些实施方案中，有需要的受试者是患有转移性甲状腺癌的受试者。
根据本公开，有需要的受试者是患有卵巢癌的受试者。
在一些实施方案中，有需要的受试者是患有转移性卵巢癌的受试者。
根据本公开，有需要的受试者是患有子宫内膜癌的受试者。
在一些实施方案中，有需要的受试者是患有转移性子宫内膜癌的受试者。
根据本公开，有需要的受试者是患有肝癌的受试者。
在一些实施方案中，有需要的受试者是患有转移性肝癌的受试者。
根据本公开，有需要的受试者是患有结直肠癌的受试者。
在一些实施方案中，有需要的受试者是患有转移性结直肠癌的受试者。
根据本公开，有需要的受试者是患有胰腺癌的受试者。
在一些实施方案中，有需要的受试者是患有转移性胰腺癌的受试者。
根据本公开，有需要的受试者是患有胆管癌的受试者。
在一些实施方案中，有需要的受试者是患有转移性胆管癌的受试者。
根据本公开，有需要的受试者是患有间皮瘤的受试者。
在一些实施方案中，有需要的受试者是患有转移性间皮瘤的受试者。
根据本公开，有需要的受试者是患有黑色素瘤的受试者。
在一些实施方案中，有需要的受试者是患有转移性黑色素瘤的受试者。
根据本公开，有需要的受试者是在治疗前14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天内未受到免疫抑制或未接受免疫抑制药物治疗的受试者。
根据本公开，有需要的受试者是之前没有接受过多西他赛治疗的受试者。
根据本公开，对受试者进行一个或多个治疗周期的治疗。在一些实施方案中，一个治疗周期约为21天。
在示例性实施方案中，受试者接受至少一个治疗周期的治疗。
在另一个示例性实施方案中，受试者接受至少两个治疗周期的治疗。
在另外的示例性实施方案中，受试者接受至少三个治疗周期的治疗。
在又一另外的示例性实施方案中，受试者接受至少四个治疗周期的治疗。
在其它示例性实施方案中，受试者接受治疗或接受四个或更多、五个或更多、六个或更多、七个或更多、八个或更多、九个或更多、十个或更多、十一个或更多、十二个或更多、十三个或更多、十四个或更多、十五个或更多、十六个或更多、十七个或更多、十八个或更多、十九个或更多、二十个或更多治疗周期。
在一些实施方案中，治疗周期是连续的。
在一些实施方案中，治疗周期被中断一段时间(从一天至数周或数月)。在一些实施方案中，至少一个治疗周期被中断。在其它实施方案中，不止一个治疗周期被中断。在其它实施方案中，在由医师或临床医师确定的特定一段时间之后，中断治疗。
根据本公开，通过活组织检查证实了免疫细胞浸润到肿瘤微环境中。
根据本公开，通过成像(例如，磁共振成像)来确认免疫细胞浸润到肿瘤微环境中。
根据本公开，该方法包括在一个或多个周期的作为单一剂或与多西他的赛联合疗法中的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段后，施用免疫疗法(免疫检查点抑制剂、细胞免疫疗法等)的步骤。
在一些实施方案中，免疫疗法包括细胞免疫疗法(CAR-T、TIL等)。
在一些实施方案中，免疫疗法包括免疫检查点抑制剂。
在一些实施方案中，该方法包括在一个或多个周期的作为单一剂的或与多西他赛的联合疗法中的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段后，施用伊匹木单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、阿替利珠单抗、阿维单抗或德瓦鲁单抗的步骤。在一些实施方案中，用一个或多个周期的作为单一剂或与多西他赛的联合疗法中的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段来治疗受试者，随后用他以前没有接受过的免疫检查点抑制剂治疗。
本公开还提供了包含抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的药物，用于允许患有癌症的受试者中免疫细胞浸润到肿瘤(例如，实体瘤)微环境中。
在一些实施方案中，所述药物用于与多西他赛联合使用。
本公开还提供了用于治疗患有癌症的受试者的包含用于与多西他赛联合使用的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的药物，其中受试者具有功能性免疫系统或足够的器官和免疫功能。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段被配制成浓度约为10mg/mL的注射液。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段被配制成用于递送约3mg/kg至约20mg/kg的剂量的静脉输液。
在一些实施方案中，多西他赛被配制成浓度为约10mg/mL至约40mg/mL的注射液。
在一些实施方案中，多西他赛被配制成用于递送约60mg/m2至约100mg/m2的剂量的静脉输液。
本发明还提供了联合疗法，其包含含有被配制用于以约3mg/kg至约20mg/kg的剂量施用的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含有被配制用于以约60mg/m2至100mg/m2的剂量施用的多西他赛的药物组合物。
根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含本文所述的CDR、可变区或轻链和重链。
根据本公开，联合疗法或药物用于治疗有需要的受试者或供治疗所述受试者使用。
根据本公开，联合疗法或药物用于治疗患有本文所述的癌症的受试者或供治疗所述受试者使用。
在一些示例性实施方案中，联合疗法或药物用于治疗患有癌症的受试者或供治疗所述受试者使用。
在一些示例性实施方案中，联合疗法或药物用于治疗患有转移性癌的受试者或供治疗所述受试者使用。
根据本公开，联合疗法或药物用于治疗患有或被选择为患有在一线免疫检查点疗法后进展的癌症的受试者或供治疗所述受试者使用。
根据本公开，联合疗法或药物用于治疗患有或被选择为患有在利用含铂双重治疗和免疫检查点疗法(例如，同时或依次地)的先前治疗中失败的癌症的受试者，或供治疗所述受试者使用。
根据本公开，联合疗法或药物用于治疗患有或被选择为患有在利用含铂双重治疗和抗PD或抗PD-L1免疫检查点抗体(例如，同时或依次地)的先前治疗中失败的癌症的受试者，或供治疗所述受试者使用。
在一些示例性实施方案中，联合疗法或药物用于治疗患有非小细胞肺癌的受试者或供治疗所述受试者使用。在一些实施方案中，受试者患有转移性NSCLC或III至IV期NSCLC。
在一些示例性实施方案中，联合疗法或药物用于治疗患有乳腺癌、前列腺癌、胃癌、头颈癌、甲状腺癌或卵巢癌的受试者或供治疗所述受试者使用。
在其它示例性实施方案中，联合疗法或药物用于治疗患有转移性乳腺癌、转移性前列腺癌、转移性胃癌、转移性头颈癌、转移性甲状腺癌或转移性卵巢癌的受试者，或供治疗所述受试者使用。
在一些示例性实施方案中，联合疗法或药物用于未受免疫抑制或在治疗前7天内未接受免疫抑制药物治疗的受试者，或供所述受试者使用。
在一些示例性实施方案中，联合疗法或药物用于先前未接受多西他赛治疗的受试者或供所述受试者使用。
在一些实施方案中，包含抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的药物组合物和包含多西他赛的药物组合物均在整个治疗期过程中施用。
根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以本文公开的剂量使用或供使用。
根据本公开，多西他赛以本文公开的剂量使用或供使用。
在示例性实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以12mg/kg的剂量每周使用或供使用一次，并且多西他赛以75mg/m2的剂量每三周使用一次。
在示例性实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以12mg/kg的剂量每周使用或供使用一次，并且多西他赛以60mg/m2的剂量每三周使用一次。
在示例性实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以9mg/kg的剂量每周使用或供使用一次，并且多西他赛以75mg/m2的剂量每三周使用一次。
在示例性实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以9mg/kg的剂量每周使用或供使用一次，并且多西他赛以60mg/m2的剂量每三周使用一次。
在示例性实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以6mg/kg的剂量每周使用或供使用一次，并且多西他赛以75mg/m2的剂量每三周使用一次。
在示例性实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以6mg/kg的剂量每周使用或供使用一次，并且多西他赛以60mg/m2的剂量每三周使用一次。
在示例性实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以3mg/kg的剂量每周使用或供使用一次，并且多西他赛以75mg/m2的剂量每三周使用一次。
在示例性实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以3mg/kg的剂量每周使用或供使用一次，并且多西他赛以60mg/m2的剂量每三周使用一次。
本公开还提供了试剂盒，其包含一个或多个包含至少一个剂量的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的容器、一个或多个包含至少一个剂量的用于联合疗法的多西他赛的容器，以及包含用于治疗有需要的受试者的说明书的包装插页。
本公开的试剂盒包含本文公开的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有癌症的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性癌症的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗如本文所公开的有需要的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有在一线免疫检查点疗法后进展的癌症的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有在利用含铂双重治疗和免疫检查点疗法(例如，同时或依次地)的先前治疗中失败的癌症的患者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有在利用含铂双重治疗和抗PD1或抗PD-L1免疫检查点抗体(例如，同时或依次地)的先前治疗中失败的癌症的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有非小细胞肺癌(NSCLC)诸如晚期NSCLC、III期NSCLC和/或IV期NSCLC的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有乳腺癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性乳腺癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有前列腺癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性前列腺癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有胃癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性胃癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有头颈癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性头颈癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有甲状腺癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性甲状腺癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有卵巢癌的受试者。
在一些实施方案中，包装说明陈述了明联合疗法旨在用于治疗患有转移性卵巢癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有子宫内膜癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性子宫内膜癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有肝癌的受试者。
在一些实施方案中，包装说明书声明联合疗法旨在用于治疗患有转移性肝癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有结直肠癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性结直肠癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有胰腺癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性胰腺癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有胆管癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性胆管癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有间皮瘤的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性间皮瘤的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有黑色素瘤的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性黑色素瘤的受试者。
在一些实施方案中，包装说明陈述了明联合疗法旨在用于治疗患有未受免疫抑制或在治疗前7天内未接受免疫抑制药物的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗之前未接受多西他赛治疗的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了基本上在整个治疗期过程中(例如，在整个治疗期中)施用联合疗法。
本发明还涉及试剂盒，其包含一个或多个含有至少一个剂量的本文所公开的药物的容器和含有用于治疗有需要的受试者的说明书的本文公开的包装插页，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛在单独的容器中提供。
附图简述
图1：4T1肺转移瘤是免疫“冷”性的，这阻止了免疫淋巴细胞的浸润。CD3+和CD8+T细胞存在于4T1肺转移瘤的边缘，这是由于作为上皮细胞向间充质细胞转化的结果而产生阻止淋巴细胞浸润的限制性肿瘤微环境而导致的。
图2A：用16B5抗sCLU mAb抑制EMT导致B(B220)和T(CD3、CD4、CD8)淋巴细胞在4T1肺转移瘤中浸润。
图2B:用AB-16B5作为单一剂治疗的患者的人肿瘤活检物的照片。
图3：用AB-16B5在单一疗法中或在与多西他赛的联合疗法中治疗的植入了4T1的动物中肺结节数量的图。
图4A和图4B：用AB-16B5在单一疗法中或在与多西他赛的联合疗法中治疗的动物的4T1肺转移瘤被B和T淋巴细胞浸润。在植入后第36天解剖4T1肺转移瘤，用胶原酶和透明质酸酶处理，以用于通过流式细胞术进行免疫表型分型。
根据下文给出的非限制性详细描述中，本公开的进一步范围、适用性和有利方面将变得显而易见。然而，应该理解的是，该详细描述虽然指示了本公开的示例性实施方案，但是参考附图仅作为示例给出。
详细描述
定义
除非另有说明，否则所示的二聚化结构域的氨基酸编号是根据EU编号系统的。
在描述实施例的上下文中(尤其是在权利要求的上下文中)，术语“一个/种(a)”和“一个/种(an)”以及“该(the)”和类似的指示物的使用应被解释为涵盖单数和复数，除非在本文中另有说明或者与上下文明显矛盾。
除非具体说明或从上下文中显而易见，否则本文使用的术语“或”应理解为包含性的，涵盖“或”和“和”。
本文使用的术语“和/或”被认为是具有或不具有另一个的每个指定的特征或组分的具体公开。
除非另有说明，否则术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应被解释为开放式术语(即，表示“包括，但不限于”)。术语“由......组成”应被解释为封闭式的。
出于本公开的目的，术语“治疗”是指治疗性治疗和预防性或防治性措施。需要治疗的人包括已经患有该病症的人以及易于患该病症的人或需要预防该病症的人。
相对于给定值的术语“约”或“大约”意指该值的变化是预期的。在一些实施方案中，术语“约”或“大约”通常是指给定值或范围的+/-20％以内、+/-10％以内、+/-5％以内、+/-4％以内、+/-3％以内、+/-2％以内或+/-1％以内的范围。
表述“在治疗期的整个过程中”意指在每个治疗周期施用抗簇集蛋白抗体或抗原结合片段和多西他赛两者。
术语“基本上”用于表征大部分时间执行的动作或大部分时间发生的状态。例如，表述“基本上在治疗期的整个过程中”意指在每个治疗周期和在整个治疗期期间施用抗簇集蛋白抗体或抗原结合片段和多西他赛，但有时可能有意或无意地遗漏抗簇集蛋白抗体或抗原结合片段或多西他赛的剂量或每一种的剂量。
关于受试者的术语“功能性免疫系统”意指受试者的免疫系统基本上不受癌症或药物的影响，或者受试者未被免疫抑制。
表述“足够的器官和免疫功能”是指表7中提供的一个或多个参数。
方法和用途
本公开提供了允许免疫细胞浸润到肿瘤微环境中浸润的方法。
在一些方面和实施方案中，所述方法包括向有需要的受试者施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的步骤。
可将抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段作为单一剂或在本文所述的联合疗法中使用。
例如，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段可与多西他赛联合使用，诸如以产生化学疗法诱导的免疫原性调节。
在一些实施方案中，本公开的方法更具体地包括将抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段与多西他赛联合施用于有需要的受试者。
在其它方面和实施方案中，本公开涉及抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段用于允许有需要的受试者中免疫细胞浸润到肿瘤(例如，实体瘤)微环境中的用途。
在其它方面和实施方案中，本公开涉及抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段在制造药物或试剂盒中的用途，所述药物或试剂盒用于允许有需要的受试者中免疫细胞浸润到肿瘤(例如实体瘤)微环境中。
在另外的方面和实施方案中，本公开涉及抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段在治疗患有癌症(例如，实体瘤)的受试者中的用途。
在另外的方面和实施方案中，本公开涉及抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段在制造用于治疗患有癌症(例如，实体瘤)的受试者的药物或试剂盒中的用途。
在另外的方面和实施方案中，本公开涉及包含抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛的联合疗法在治疗患有癌症(例如，实体瘤)的受试者中的用途。
在另外的方面和实施方案中，本公开涉及抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛在制造用于治疗患有癌症(例如，实体瘤)的受试者的药物或试剂盒中的用途。
在一些实施方案中，有需要的受试者是患有癌症且具有功能性免疫系统的受试者。
在一些实施方案中，有需要的受试者是患有癌症且具有足够器官和免疫功能的受试者。
在一些实施方案中，本公开的方法可导致肿瘤微环境中免疫细胞的增加(在存在或数量方面)。
在一些实施方案中，本公开的方法或用途可导致免疫细胞浸润到原发性肿瘤微环境中。
在一些实施方案中，肿瘤微环境可被免疫细胞诸如浆细胞浸润。
在一些实施方案中，本公开的方法或用途可导致T细胞浸润到肿瘤微环境中。
在一些实施方案中，本公开的方法或用途可导致CD4+T细胞浸润到肿瘤微环境中。
在一些实施方案中，本公开的方法或用途可导致CD8+T细胞浸润到肿瘤微环境中。
在一些实施方案中，本公开的方法或用途可导致B细胞浸润到肿瘤微环境中。
在一些实施方案中，肿瘤微环境中免疫细胞的不存在或存在可通过肿瘤活组织检来证实。
在其它实施方案中，肿瘤微环境中免疫细胞的不存在或存在可通过体内成像(例如，磁共振成像，例如，参见Jiang X.等人，2020)来确认。
当肿瘤微环境未被免疫细胞(尤其是被淋巴细胞)充分浸润时，或者当肿瘤微环境没有发炎时，肿瘤可被表征为“免疫冷性”。相反，当在肿瘤微环境中观察到免疫细胞(尤其是淋巴细胞)的浸润或当肿瘤显示炎症迹象时，肿瘤可被表征为“免疫上温性”或“免疫上热性”。
一般来说，配备有适当的试剂和/或仪器的病理学家、技术专家、受过训练的科学家或受过训练的技术人员，能够确定肿瘤微环境中不存在或存在免疫细胞，从而能够评价肿瘤是“免疫冷性”、“免疫上温性”还是“免疫上热性”。
因此，在确认受试者患有“免疫冷性肿瘤”后，可施用单一剂或联合疗法。
另外，肿瘤微环境中的免疫细胞的检测可以揭示：利用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段作为单一剂或与多西他赛的联合疗法的治疗有效地允许免疫细胞浸润到肿瘤微环境中。
本发明的方法或用途可导致肿瘤对免疫疗法的治疗更敏感。因此，本公开包括在一个或多个周期的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段(作为单一剂或与多西他赛的联合疗法)后施用免疫疗法的步骤。
免疫疗法包括例如免疫检查点抑制剂(抗PD1抗体或抗PDL-1抗体、抗CTL-A4抗体)和细胞免疫疗法(例如,CAR-T细胞、TIL)。
FDA批准的免疫检查点抑制剂的示例性实施方案包括伊匹木单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、阿替利珠单抗、阿维单抗或德瓦鲁单抗。
在一些实施方案中，本公开的方法或用途可导致针对肿瘤细胞的免疫反应的调节。
本公开的方法或用途可导致针对肿瘤细胞的免疫反应增强。
在一些实施方案中，本公开的方法或用途可导致肿瘤坏死。
在其它方面和实施方案中，本公开涉及通过施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段来治疗患有癌症的受试者的方法。受试者可具有功能性免疫系统。
在其它方面和实施方案中，本公开涉及通过施用包含抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛的联合疗法来治疗患有癌症的受试者的方法。受试者可具有功能性免疫系统。受试者可具有足够的器官和免疫功能。
在一些实施方案中，本发明的方法或用途在治疗期间不需要同时进行抗癌治疗。
在一些实施方案中，本发明的方法或用途不包括在治疗期间同时进行抗癌治疗。
根据本公开，该方法或用途包括以约3mg/kg至约20mg/kg的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
此外，根据本公开，所述方法或用途包括以约3mg/kg至约20mg/kg的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段，并以约60mg/m2至约100mg/m2的剂量施用多西他赛。
通常在同一天施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛。然而，也可能在不同的日期施用它们。
抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛均在治疗期的整个过程中施用。在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛均在每个周期施用。
抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛均基本上在治疗期的整个过程中施用。在一些实施方案中，在所有周期施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛。
抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛通常均在每个治疗周期施用。然而，有可能错过一个或多个剂量的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和/或多西他赛，而不会对治疗产生负面影响。还可能施用一种或多种额外剂量的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和/或多西他赛，而不会对治疗产生负面影响。
该方法或用途还可包括中断治疗(单一剂或联合疗法)一段时间(例如，持续一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、至少十周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月、十个月、十一个月、至少六个月、至少十个月、至少一年、一个周期、两个周期、三个周期、四个周期、五个周期、六个周期、七个周期、八个周期、九个周期、十个周期、至少十个周期)。之后可以重新开始治疗。
在一些实施方案中，中断至少一个治疗周期。
在其它实施方案中，中断不止一个治疗周期。
在一些实施方案中，中断持续一天至一周。在一些实施方案中，中断持续一天至两周。在一些实施方案中，中断持续一天至三周。在一些实施方案中，中断持续一天至一个月。在一些实施方案中，中断持续一天至两个月。在一些实施方案中，中断持续一天至三个月。在一些实施方案中，中断持续一天至四个月。在一些实施方案中，中断持续一天至五个月。在一些实施方案中，中断持续一天至六个月。在一些实施方案中，中断持续一天至超过六个月。
在一些实施方案中，该方法或用途可包括用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛的联合疗法治疗有需要的受试者一个或多个周期，随后用作为单一剂的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段治疗受试者。
在一些实施方案中，该方法或用途可包括用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段作为单一剂治疗有需要的受试者，随后用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛的联合疗法治疗受试者一个或多个周期。
根据本公开，该方法或用途用于治疗有需要的受试者的癌症。
根据本公开，该方法或用途用于治疗有需要的受试者的转移性癌。
在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。在示例性实施方案中，癌症是转移性NSCLC，例如III至IV期NSCLC。
在一些实施方案中，癌症是乳腺癌。在示例性实施方案中，癌症是转移性乳腺癌。
在一些实施方案中，癌症是前列腺癌。在示例性实施方案中，癌症是转移性前列腺癌。
在一些实施方案中，癌症是胃癌。在示例性实施方案中，癌症是转移性胃癌。
在一些实施方案中，癌症是头颈癌。在示例性实施方案中，癌症是转移性头颈癌。
在一些实施方案中，癌症是甲状腺癌。在示例性实施方案中，癌症是转移性甲状腺癌。
在一些实施方案中，癌症是卵巢癌。在示例性实施方案中，癌症是转移性卵巢癌。
剂量、治疗方案和时间表
抗簇集蛋白抗体
根据本公开，以足以导致免疫细胞浸润到肿瘤微环境中的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的剂量是治疗上有效且安全的剂量。
根据本公开，以足以导致免疫细胞浸润到肿瘤微环境中的施用间隔施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
根据本公开，在足以导致免疫细胞浸润到肿瘤微环境中的治疗期内施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，以足以导致免疫细胞浸润到肿瘤微环境中的剂量、施用间隔和/或治疗期施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
根据本公开的示例性实施方案，每周一次施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
根据本公开的另一个示例性实施方案，每周施用两次抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
根据本公开的另一个示例性实施方案，每周施用三次抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
根据本公开的另外的示例性实施方案，每两周一次施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
根据本公开的又一另外的示例性实施方案，每三周一次施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
根据本公开的另外的示例性实施方案，每四周一次施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
根据本公开，以约3mg/kg至约20mg/kg的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，以约3.0mg/kg的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，以约4.0mg/kg的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，以约5.0mg/kg的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，以约6.0mg/kg的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，以约7.0mg/kg的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，以约8.0mg/kg的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，以约9.0mg/kg的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，以约10.0mg/kg的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，以约11.0mg/kg的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，以约12.0mg/kg的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，以约13.0mg/kg的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，以约14.0mg/kg的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，以约15.0mg/kg的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，以约16.0mg/kg的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，以约17.0mg/kg的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，以约18.0mg/kg的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，以约19.0mg/kg的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，以约20.0mg/kg的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以约3mg/kg至约20mg/kg的剂量施用。
根据本公开，以约4mg/kg至约20mg/kg的剂量施用人源化16B5。
根据本公开，以约5mg/kg至约20mg/kg的剂量施用人源化16B5。
根据本公开，以约6mg/kg至约20mg/kg的剂量施用人源化16B5。
根据本公开，以约6mg/kg至约18mg/kg的剂量施用人源化16B5。
根据本公开，以约6mg/kg至约17mg/kg的剂量施用人源化16B5。
根据本公开，以约6mg/kg至约16mg/kg的剂量施用人源化16B5。
根据本公开，以约6mg/kg至约15mg/kg的剂量施用人源化16B5。
根据本公开，以约6mg/kg至约14mg/kg的剂量施用人源化16B5。
根据本公开，以约6mg/kg至约13mg/kg的剂量施用人源化16B5。
根据本公开，以约6mg/kg至约12mg/kg的剂量施用人源化16B5。
根据本公开，以约7mg/kg至约12mg/kg的剂量施用人源化16B5。
根据本公开，以约8mg/kg至约12mg/kg的剂量施用人源化16B5。
根据本公开，以约9mg/kg至约12mg/kg的剂量施用人源化16B5。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以约3.0mg/kg的剂量施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以约4.0mg/kg的剂量施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以约5.0mg/kg的剂量施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以约6.0mg/kg的剂量施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以约7.0mg/kg的剂量施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以约8.0mg/kg的剂量施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以约9.0mg/kg的剂量施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以约10.0mg/kg的剂量施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以约11.0mg/kg的剂量施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以约12.0mg/kg的剂量施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以约13.0mg/kg的剂量施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以约14.0mg/kg的剂量施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以约15.0mg/kg的剂量施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以约16.0mg/kg的剂量施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以约17.0mg/kg的剂量施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以约18.0mg/kg的剂量施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以约19.0mg/kg的剂量施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以约20.0mg/kg的剂量施用。
多西他赛
根据本公开，以足以允许化学疗法诱导的肿瘤免疫原性调节的剂量施用多西他赛。
在一些实施方案中，多西他赛的剂量是治疗有效且安全的剂量。
根据本公开，以足以允许化学疗法诱导的肿瘤免疫原性调节的施用间隔施用多西他赛。
根据本公开，在足以允许化学疗法诱导的肿瘤免疫原性调节的治疗期内施用多西他赛。
在一些实施方案中，以足以允许化学疗法诱导的肿瘤免疫原性调节的剂量和/或施用间隔和/或治疗期施用多西他赛。
根据本公开的示例性实施方案，每周一次施用多西他赛。
根据本公开的另一个示例性实施方案，每两周一次施用多西他赛。
根据本公开的另一个示例性实施方案，每三周一次施用多西他赛。
根据本公开的另外的示例性实施方案，每四周一次施用多西他赛。
根据本公开的另外的示例性实施方案，每五周一次施用多西他赛。
根据本公开的另外的示例性实施方案，每六周一次施用多西他赛。
根据本公开，以约60mg/m2至约100mg/m2的剂量施用多西他赛。
根据本公开，以约60mg/m2至约95mg/m2的剂量施用多西他赛。
根据本公开，以约60mg/m2至约90mg/m2的剂量施用多西他赛。
根据本公开，以约60mg/m2至约85mg/m2的剂量施用多西他赛。
根据本公开，以约60mg/m2至约80mg/m2的剂量施用多西他赛。
根据本公开，以约60mg/m2至约75mg/m2的剂量施用多西他赛。
根据本公开，以约70mg/m2至约75mg/m2的剂量施用多西他赛。
在一些实施方案中，以约60mg/m2的剂量施用多西他赛。
在一些实施方案中，以约65mg/m2的剂量施用多西他赛。
在一些实施方案中，以约70mg/m2的剂量施用多西他赛。
在一些实施方案中，以约75mg/m2的剂量施用多西他赛。
在一些实施方案中，以约80mg/m2的剂量施用多西他赛。
在一些实施方案中，以约85mg/m2的剂量施用多西他赛。
在一些实施方案中，以约90mg/m2的剂量施用多西他赛。
在一些实施方案中，以约95mg/m2的剂量施用多西他赛。
在一些实施方案中，以约100mg/m2的剂量施用多西他赛。
联合和药物
在一些方面和实施方案中，本公开提供了包含抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的药物，用于允许患有癌症的受试者中免疫细胞的浸润到肿瘤(例如，实体瘤)微环境中。
在一些实施方案中，药物用于与多西他赛联合使用。
在其它方面和实施方案中，本发明提供了联合疗法，其包含含有被配制成以约3mg/kg至约20mg/kg的剂量施用的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的药物组合物，和含有被配制成以约60mg/m2至100mg/m2的剂量施用的多西他赛的组合物。
在一些实施方案中，联合疗法或药物用于允许免疫细胞浸润到肿瘤(例如，实体瘤)微环境中。
在其它实施方案中，联合疗法或药物用于治疗患有癌症的受试者。
在其它实施方案中，联合疗法或药物用于治疗患有癌症且具有功能性免疫系统的受试者。
在其它实施方案中，联合疗法或药物用于治疗患有癌症且具有足够器官和免疫功能的受试者。
根据本公开，将抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛各自以足以允许免疫细胞浸润到肿瘤微环境中和/或化学疗法诱导的肿瘤免疫原性调节的剂量施用。
根据本公开，将抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛各自以足以允许免疫细胞浸润到肿瘤微环境中和/或化学疗法诱导的肿瘤免疫原性调节的施用间隔施用。
根据本公开，将抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛各自在一段治疗期内施用，所述治疗期足以允许免疫细胞浸润到肿瘤微环境中和/或化学疗法诱导的肿瘤免疫原性调节。
根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛各自以足以允许免疫细胞浸润到肿瘤微环境中和/或化学疗法诱导的肿瘤免疫原性调节的剂量、施用间隔和/或治疗期施用。
在一些实施方案中，以约12mg/kg的剂量每周一次施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段，并以约75mg/m2的剂量每三周一次施用多西他赛。
在一些实施方案中，以约12mg/kg的剂量每周一次施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段，并以约60mg/m2的剂量每三周一次施用多西他赛。
在一些实施方案中，以约9mg/kg的剂量每周一次施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段，并以约75mg/m2的剂量每三周一次施用多西他赛。
在一些实施方案中，以约9mg/kg的剂量每周一次施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段，并以约60mg/m2的剂量每三周一次施用多西他赛。
在一些实施方案中，以约6mg/kg的剂量每周一次施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段，并以约75mg/m2的剂量每三周一次施用多西他赛。
在一些实施方案中，以约6mg/kg的剂量每周一次施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段，并以约60mg/m2的剂量每三周一次施用多西他赛。
在一些实施方案中，以约3mg/kg的剂量每周一次施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段，并以约75mg/m2的剂量每三周一次施用多西他赛。
在一些实施方案中，以约3mg/kg的剂量每周一次施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段，并以约60mg/m2的剂量每三周一次施用多西他赛。
用于联合疗法或药物的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是如本文所述的。
例如，用于联合疗法或药物的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段可具有轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:9中所示的轻链可变区的互补决定区(CDR)，所述重链可变区包含SEQ ID NO:10中所示的重链可变区的CDR。
在示例性实施方案中，用于联合疗法或药物的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段可具有轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含具有SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列的CDRL1、具有SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列的CDRL2、具有SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列的CDRL3，所述重链可变区包含具有SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的CDRH1、具有SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列的CDRH2、具有SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列的CDRH3。
在另一个示例性实施方案中，用于联合疗法或药物的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段可具有轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含具有SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列的CDRL1、具有SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列的CDRL2、具有SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列的CDRL3，所述重链可变区包含具有SEQ ID NO:35中所示的氨基酸序列的CDRH1、具有SEQ ID NO:36中所示的氨基酸序列的CDRH2、具有SEQ ID NO:37中所示的氨基酸序列的CDRH3。
在另一个示例性实施方案中，用于联合疗法或药物的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段可具有轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区具有与SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％同一性的氨基酸序列，所述重链可变区具有与SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区具有与SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列相同的氨基酸序列，所述重链可变区具有与SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区具有与SEQ ID NO:9中所示的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％同一性的氨基酸序列，所述重链可变区具有与SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区具有与SEQ ID NO:9中所示的氨基酸序列相同的氨基酸序列，所述重链可变区具有与SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链和重链，所述轻链具有与SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％同一性的氨基酸序列，所述重链具有与SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链和重链，所述轻链具有与SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列相同的氨基酸序列，所述重链具有与SEQ IDNO:12中所示的氨基酸序列相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以12mg/kg的剂量每周一次施用，并且以75mg/m2的剂量每三周一次施用多西他赛。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以12mg/kg的剂量每周一次施用，并且以60mg/m2的剂量每三周一次施用多西他赛。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以9mg/kg的剂量每周一次施用，并且以75mg/m2的剂量每三周一次施用多西他赛。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以9mg/kg的剂量每周一次施用，并且以60mg/m2的剂量每三周一次施用多西他赛。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以6mg/kg的剂量每周一次施用，并且以75mg/m2的剂量每三周一次施用多西他赛。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以6mg/kg的剂量每周一次施用，并且以60mg/m2的剂量每三周一次施用多西他赛。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以3mg/kg的剂量每周一次施用，并且以75mg/m2的剂量每三周一次施用多西他赛。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以3mg/kg的剂量每周一次施用，并且以60mg/m2的剂量每三周一次施用多西他赛。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以约3mg/kg至约20mg/kg的剂量每周一次施用，并且以约60mg/m2至约100mg/m2的剂量每三周一次施用多西他赛，并且两者均基本上在治疗期的整个过程中施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以约4mg/kg至约18mg/kg的剂量每周一次施用，并且以约60mg/m2至约100mg/m2的剂量每三周一次施用多西他赛，并且两者均基本上在治疗期的整个过程中施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以约5mg/kg至约16mg/kg的剂量每周一次施用，并且以约60mg/m2至约100mg/m2的剂量每三周一次施用多西他赛，并且两者均基本上在治疗期的整个过程中施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以约6mg/kg至约15mg/kg的剂量每周一次施用，并且以约60mg/m2至约100mg/m2的剂量每三周一次施用多西他赛，并且两者均基本上在治疗期的整个过程中施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以约6mg/kg至约12mg/kg的剂量每周一次施用，并且以约60mg/m2至约100mg/m2的剂量每三周一次施用多西他赛，并且两者均基本上在治疗期的整个过程中施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以12mg/kg的剂量每周一次施用，并且以60mg/m2的剂量每三周一次施用多西他赛，并且两者均基本上在治疗期的整个过程中施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以9mg/kg的剂量每周一次施用，并且以75mg/m2的剂量每三周一次施用多西他赛，并且两者均基本上在治疗期的整个过程中施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以9mg/kg的剂量每周一次施用，并且以60mg/m2的剂量每三周一次施用多西他赛，并且两者均基本上在治疗期的整个过程中施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以6mg/kg的剂量每周一次施用，并且以75mg/m2的剂量每三周一次施用多西他赛，并且两者均基本上在治疗期的整个过程中施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以6mg/kg的剂量每周一次施用，并且以60mg/m2的剂量每三周一次施用多西他赛，并且两者均基本上在治疗期的整个过程中施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以3mg/kg的剂量每周一次施用，并且以75mg/m2的剂量每三周一次施用多西他赛，并且两者均基本上在治疗期的整个过程中施用。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化16B5，并以3mg/kg的剂量每周一次施用，并且以60mg/m2的剂量每三周一次施用多西他赛，并且两者均基本上在治疗期的整个过程中施用。
在一些实施方案中，在受试者接受抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛两者后约7天的时期后，治疗周期被认为完成。
例如，当每周施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛两者时，治疗周期被认为是7天。
例如，当每周施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段，并且每两周施用多西他赛时，治疗周期被认为是14天。
例如，当每周施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段，并且每三周施用多西他赛时，治疗周期被认为是21天。
在一些示例性实施方案中，一个治疗周期约为21天。
在一些示例性实施方案中，基本上所有的治疗周期都约为21天。
在一些示例性实施方案中，每个治疗周期约为21天。
根据本公开，受试者因此可以每21天接受一个新的治疗周期。
根据本公开，受试者可以接受至少1个治疗周期。
根据本公开，受试者可以接受至少2个治疗周期。
根据本公开，受试者可以接受至少3个治疗周期。
根据本公开，受试者可以接受至少4个治疗周期。
根据本公开，受试者可以接受4个或更多个治疗周期。
根据本公开，受试者可以接受至少5个治疗周期。
根据本公开，受试者可以接受至少6个治疗周期。
根据本公开，受试者可以接受至少7个治疗周期。
根据本公开，受试者可以接受至少8个治疗周期。
根据本公开，受试者可以接受至少9个治疗周期。
根据本公开，受试者可以接受至少10个治疗周期。
根据本公开，受试者可以接受至少11个治疗周期。
根据本公开，受试者可以接受至少12个治疗周期。
根据本公开，受试者可以接受至少13个治疗周期。
根据本公开，受试者可以接受至少14个治疗周期。
根据本公开，受试者可以接受至少15个治疗周期。
根据本公开，受试者可以接受至少16个治疗周期。
根据本公开，受试者可以接受至少17个治疗周期。
根据本公开，受试者可以接受至少18个治疗周期。
根据本公开，受试者可以接受至少19个治疗周期。
根据本公开，受试者可以接受至少20个治疗周期。
根据本公开，受试者可以接受超过20个治疗周期。
在一些实施方案中，通过输注在约1小时的时间范围内施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，在约1小时的时间范围内通过输注施用多西他赛。
根据本公开，在同一天施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛。
可以分别施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛。
可以依次施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛。
在一些实施方案中，在约1小时的时间范围内通过输注施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段，并且随后在同一天在约1小时的时间范围内通过输注施用多西他赛。
在一些实施方案中，在约1小时的时间范围内通过输注施用多西他赛，随后在同一天在约1小时的时间范围内通过输注施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
根据本公开，联合疗法或药物可用于患有癌症的受试者。
根据本公开，联合疗法或药物可用于患有转移性癌的受试者。
在一些实施方案中，联合疗法或药物可用于患有非小细胞肺癌(NSCLC)诸如转移性NSCLC或III至IV期NSCLC的受试者。
在示例性实施方案中，联合疗法或药物可用于患有乳腺癌、前列腺癌、胃癌、头颈癌、甲状腺癌或卵巢癌的受试者。
在示例性实施方案中，联合疗法或药物可用于患有转移性乳腺癌、转移性前列腺癌、转移性胃癌、转移性头颈癌、转移性甲状腺癌或转移性卵巢癌的受试者。
根据本公开，包含抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的药物组合物和包含多西他赛的药物组合物均基本上在治疗期的整个过程中施用。
抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段
本公开涉及单独的(单一剂)或与诱导免疫原性调节的化学治疗剂诸如多西他赛联合的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的用途。
在一些实施方案中，本公开的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段能够抑制上皮细胞向间质细胞转化。
在一些实施方案中，本公开的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段能够结合人簇集蛋白β亚基的C末端部分(SEQ ID NO:35，参见公开号为WO2007/030930的PCT/CA2006/001505和公开号为WO2011/063523的国际申请号PCT/CA2010/0001882，其全部内容通过引用并入本文)的氨基酸421和443。
在一些实施方案中，本公开的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段能够结合包含在人簇集蛋白的β亚基的C-末端部分(SEQ ID NO:35，参见公开号为WO2007/030930的PCT/CA2006/001505和公开号为WO2011/063523的国际申请号PCT/CA2010/0001882，其全部内容通过引用并入本文)的氨基酸421和443内的表位。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含本公开的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的CDR。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段是能够与本公开的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段竞争结合簇集蛋白(例如，分泌型簇集蛋白(sCLU)或肿瘤相关sCLU(TA-sCLU))或竞争结合包含SEQ ID NO:35中所示的氨基酸序列的多肽的抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，使用本领域技术人员已知的方法鉴定CDR，所述方法综述于Andrew C.R.Martin的Antibody Engineering第2卷第3章(其全部内容通过引用并入本文)。
在特定实施方案中，所有CDR都使用作为最常用的定义的Kabat定义(Wu和Kabat，1970)来鉴定。
在特定实施方案中，使用接触定义(MacCallum等人，1996)来鉴定所有CDR，这对于希望进行诱变以改变抗体的亲和力的人来说可能是最有用的，因为这些残基是参与与抗原相互作用的残基。
在特定实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:9中所示的轻链可变区的互补决定区(CDR)，所述重链可变区包含SEQ ID NO:10中所示的重链可变区CDR。
在一些示例性实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区，所述轻链可变区包含具有SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列的CDRL1、具有SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列的CDRL2、具有SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列的CDRL3。
在一些示例性实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含具有SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的CDRH1、具有SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列的CDRH2、具有SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列的CDRH3。
在一些示例性实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含具有SEQ ID NO:35中所示的氨基酸序列的CDRH1、具有SEQ ID NO:36中所示的氨基酸序列的CDRH2、具有SEQ ID NO:37中所示的氨基酸序列的CDRH3。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含具有SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列的CDRL1、具有SEQ IDNO:2中所示的氨基酸序列的CDRL2、具有SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列的CDRL3，所述重链可变区包含具有SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的CDRH1、具有SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列的CDRH2、具有SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列的CDRH3。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含具有SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列的CDRL1、具有SEQ IDNO:2中所示的氨基酸序列的CDRL2、具有SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列的CDRL3，所述重链可变区包含具有SEQ ID NO:35中所示的氨基酸序列的CDRH1、具有SEQ ID NO:36中所示的氨基酸序列的CDRH2、具有SEQ ID NO:37中所示的氨基酸序列的CDRH3。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区具有与SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述重链可变区具有与SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区具有与SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列，所述重链可变区具有与SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区具有与SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列相同的氨基酸序列，所述重链可变区具有与SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段能够与包含具有SEQ IDNO:7中所示的氨基酸序列的轻链可变区和具有SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列的重链可变区的抗体竞争结合簇集蛋白(例如，分泌型簇集蛋白(sCLU)或肿瘤相关sCLU(TA-sCLU))，或竞争结合包含SEQ ID NO:35中所示的氨基酸序列的多肽。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区具有与SEQ ID NO:9中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述重链可变区具有与SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区具有与SEQ ID NO:9中所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列，所述重链可变区具有与SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区具有与SEQ ID NO:9中所示的氨基酸序列相同的氨基酸序列，所述重链可变区具有与SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段能够与包含具有SEQ IDNO:9中所示的氨基酸序列的轻链可变区和具有SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列的重链可变区的抗体竞争结合簇集蛋白(例如，分泌型簇集蛋白(sCLU)或肿瘤相关sCLU(TA-sCLU))，或竞争结合包含SEQ ID NO:35中所示的氨基酸序列的多肽。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链和重链，所述轻链具有与SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述重链具有与SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链和重链，所述轻链具有与SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列，所述重链具有与SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链和重链，所述轻链具有与SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列相同的氨基酸序列，所述重链具有与SEQ IDNO:12中所示的氨基酸序列相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段能够与包含具有SEQ IDNO:11中所示的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列的重链的抗体竞争结合簇集蛋白(例如，分泌型簇集蛋白(sCLU)或肿瘤相关sCLU(TA-sCLU))，或竞争结合包含SEQ ID NO:35中所示的氨基酸序列的多肽。
在其它具体实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区，所述轻链可变区包含具有SEQ ID NO:15中所示的氨基酸序列的CDRL1、具有SEQ ID NO:16中所示的氨基酸序列的CDRL2、具有SEQ ID NO:17中所示的氨基酸序列的CDRL3。
在一些示例性实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含具有SEQ ID NO:18中所示的氨基酸序列的CDRH1、具有SEQ ID NO:19中所示的氨基酸序列的CDRH2、具有SEQ ID NO:20中所示的氨基酸序列的CDRH3。
在一些示例性实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含具有SEQ ID NO:38中所示的氨基酸序列的CDRH1、具有SEQ ID NO:39中所示的氨基酸序列的CDRH2、具有SEQ ID NO:40中所示的氨基酸序列的CDRH3。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含具有SEQ ID NO:15中所示的氨基酸序列的CDRL1、具有SEQ IDNO:16中所示的氨基酸序列的CDRL2、具有SEQ ID NO:17中所示的氨基酸序列的CDRL3，所述重链可变区包含具有SEQ ID NO:18中所示的氨基酸序列的CDRH1、具有SEQ ID NO:19中所示的氨基酸序列的CDRH2、具有SEQ ID NO:20中所示的氨基酸序列的CDRH3。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含具有SEQ ID NO:15中所示的氨基酸序列的CDRL1、具有SEQ IDNO:16中所示的氨基酸序列的CDRL2、具有SEQ ID NO:17中所示的氨基酸序列的CDRL3，所述重链可变区包含具有SEQ ID NO:38中所示的氨基酸序列的CDRH1、具有SEQ ID NO:39中所示的氨基酸序列的CDRH2、具有SEQ ID NO:40中所示的氨基酸序列的CDRH3。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区具有与SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述重链可变区具有与SEQ ID NO:22中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区具有与SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列，所述重链可变区具有与SEQ ID NO:22中所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区具有与SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列相同的氨基酸序列，所述重链可变区具有与SEQ ID NO:22中所示的氨基酸序列相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段能够与包含具有SEQ IDNO:21中所示的氨基酸序列的轻链可变区和具有SEQ ID NO:22中所示的氨基酸序列的重链可变区的抗体竞争结合簇集蛋白(例如，分泌型簇集蛋白(sCLU)或肿瘤相关sCLU(TA-sCLU))，或竞争结合包含SEQ ID NO:35中所示的氨基酸序列的多肽。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区具有与SEQ ID NO:23中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述重链可变区具有与SEQ ID NO:24中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区具有与SEQ ID NO:23中所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列，所述重链可变区具有与SEQ ID NO:24中所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区具有与SEQ ID NO:23中所示的氨基酸序列相同的氨基酸序列，所述重链可变区具有与SEQ ID NO:24中所示的氨基酸序列相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段能够与包含具有SEQ IDNO:23中所示的氨基酸序列的轻链可变区和具有SEQ ID NO:24中所示的氨基酸序列的重链可变区的抗体竞争结合簇集蛋白(例如，分泌型簇集蛋白(sCLU)或肿瘤相关sCLU(TA-sCLU))，或竞争结合包含SEQ ID NO:35中所示的氨基酸序列的多肽。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链和重链，所述轻链具有与SEQ ID NO:25中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述重链具有与SEQ ID NO:26中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链和重链，所述轻链具有与SEQ ID NO:25中所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列，所述重链具有与SEQ ID NO:26中所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链和重链，所述轻链具有与SEQ ID NO:25中所示的氨基酸序列相同的氨基酸序列，所述重链具有与SEQ IDNO:26中所示的氨基酸序列相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段能够与包含具有SEQ IDNO:25中所示的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID NO:26中所示的氨基酸序列的重链的抗体竞争结合簇集蛋白(例如，分泌型簇集蛋白(sCLU)或肿瘤相关sCLU(TA-sCLU))，或竞争结合包含SEQ ID NO:35中所示的氨基酸序列的多肽。
在其它具体实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含表9所列的抗体或其抗原结合片段的CDR、可变区或全链氨基酸序列。鉴定为16B5、21B12、20E11、11E2和16C11的抗体的氨基酸序列公开于2006年9月13日提交并于2007年3月22日以公开号WO2007/030930公开的国际申请号PCT/CA2006/001505(其全部内容通过引用并入本文)中。鼠16B5、人源化16B5、鼠21B12和人源化21B12的氨基酸序列公开于2010年11月24日提交于2011年6月3日以公开号WO2011/063523公开的国际申请号PCT/CA2010/001882(其全部内容通过引用并入本文)中。
在另外的特定实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段可以能够与表9所列的一种或多种抗体或其抗原结合片段竞争。
受试者
通常向人受试者施用本文公开的单一和联合疗法。
在本公开的一些方面和实施方案中，有需要的受试者是患有癌症的受试者。
在本公开的其它方面和实施方案中，有需要的受试者是患有癌症且具有功能性免疫系统的受试者。
在本公开的其它方面和实施方案中，有需要的受试者是患有癌症且具有足够的器官和免疫功能的受试者。
在一些示例性实施方案中，受试者不接受用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段作为单一剂进行的同时抗癌治疗。
在一些示例性实施方案中，受试者不接受用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛的联合疗法进行的同时抗癌治疗。
在一些示例性实施方案中，受试者不需要用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段作为单一剂进行的同时抗癌治疗。
在一些示例性实施方案中，受试者不需要用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛的联合疗法进行的同时抗癌治疗。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有癌症。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有转移性癌。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有患有非小细胞肺癌(NSCLC)。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有转移性NSCLC。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有患有III至IV期NSCLC。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有乳腺癌。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有转移性乳腺癌。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有前列腺癌。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有转移性前列腺癌。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有胃癌。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有转移性胃癌。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有头颈癌。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有转移性头颈癌。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有甲状腺癌。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有转移性甲状腺癌。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有卵巢癌。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有转移性卵巢癌。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有子宫内膜癌。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有转移性子宫内膜癌。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有肝癌。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有转移性肝癌。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有结直肠癌。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有转移性结直肠癌。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有胰腺癌。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有转移性胰腺癌。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有胆管癌。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有转移性胆管癌。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有间皮瘤。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有转移性间皮瘤。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有黑色素瘤。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有转移性黑色素瘤。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有或被选择为患有表征为免疫上冷性的肿瘤。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有或被选择为患有对免疫疗法无反应的表征为免疫上温性或热性的肿瘤。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有或被选择为患有在一线免疫检查点疗法后进展的癌症。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有或被选择为患有在利用含铂双重治疗和免疫检查点疗法的先前治疗中失败的癌症。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有或被选择为患有在利用同时或依次施用的含铂双重治疗和免疫检查点疗法的先前治疗中失败的癌症。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有或被选择为患有在利用含铂双重治疗和抗-PD1或PDL-1免疫检查点抗体的先前治疗中失败的癌症。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有或被选择为患有在利用含铂双重治疗和伊匹木单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、阿替利珠单抗、阿维单抗或德瓦鲁单抗的先前治疗中失败的癌症。
在一些实施方案中，有需要的受试者患有或被选择为患有在用同时或依次施用的含铂双重治疗和抗PD1或PDL-1免疫检查点抗体的先前治疗中失败的癌症。
在一些实施方案中，有需要的受试者未受免疫抑制。
在一些实施方案中，有需要的受试者在治疗前14天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天内未接受过免疫抑制药物治疗。在一些实施方案中，有需要的受试者在治疗前可能已接受过皮质类固醇。
在一些实施方案中，有需要的受试者未接受过多西他赛的先前治疗。
在一些实施方案中，治疗有需要的受试者，持续至少两个周期的治疗。
试剂盒
在一些方面和实施方案中，本公开提供了试剂盒，其包括一个或多个包含至少一个剂量的本文公开的药物的容器、以及包含用于治疗有需要的受试者的说明书的包装插页。
在其它方面和实施方案中，本公开提供了试剂盒，其包括一个或多个包含至少一个剂量的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的容器、一个或多个包含至少一个剂量的用于联合疗法的多西他赛的容器，以及包含用于治疗有需要的受试者的说明书的包装插页。
根据本公开，在分开的容器中提供抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛。
根据本公开，抗体或其抗原结合片段是如本文所述的。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有癌症的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有在一线免疫检查点疗法后进展的癌症的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有在用含铂双重治疗和免疫检查点疗法的先前治疗中失败的癌症的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有在用同时或依次施用的含铂双重治疗和免疫检查点疗法的先前治疗中失败的癌症的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有在用含铂双重治疗和抗-PD1或PDL-1免疫检查点抗体的先前治疗中失败的癌症的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有在用同时或相继施用的含铂双重治疗和抗PD1或PDL-1免疫检查点抗体的先前治疗中失败的癌症的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有在用同时或依次施用的含铂双重治疗和伊匹木单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、阿替利珠单抗、阿维单抗或德瓦鲁单抗的先前治疗中失败的癌症的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有晚期NSCLC的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有III期NSCLC的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有IV期NSCLC的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有乳腺癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性乳腺癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有前列腺癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性前列腺癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有胃癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性胃癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有头颈癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性头颈癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有甲状腺癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性甲状腺癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有卵巢癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性卵巢癌的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗在治疗前14天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天内未接受免疫抑制药物治疗的未受免疫抑制的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗之前未接受多西他赛治疗的受试者。
在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法用于基本上在整个治疗期过程中或整个治疗期间施用。
实施例
实施例1-非临床药代动力学
在Sprague-Dawley大鼠和恒河猴的单剂量和重复剂量研究中，研究了AB-16B5(人源化16B5)的药代动力学。一般来说，在开始输注后不久达到峰值血清AB-16B5浓度。在大鼠中，AB-16B5在24小时内的全身暴露以剂量成比例的方式随剂量水平升高而增加。从第1天至第26天重复施用后，全身暴露增加了约70％，这与AB-16B5的消除半衰期和给药间隔一致。在猴子中，AB-16B5的全身暴露随着剂量水平的升高以总体上大于剂量成比例的方式增加。对于重复给药，无论是每周一次施用还是每周两次施用，对AB-16B5的全身暴露没有显著差异。没有就Cmax而言的药物累积的证据，而对于AUC0-72观察到较低程度的累积。有趣的是，在恒河猴中单剂量施用AB-16B5后，sCLU血清浓度在给药后显著降低。sCLU浓度通常在3至5天后回到其基线水平。用AB-16B5给药后sCLU浓度立即同时降低与抗原沉积现象一致。
实施例2-非临床毒性
在Sprague-Dawley大鼠中，每周施用AB-16B5(人源化16B5)没有导致任何与治疗相关的临床体征或任何与治疗相关的体重、食物消耗量、眼科、临床病理学和器官重量的变化。同样，也没有与治疗相关的宏观变化。在高剂量组动物的肠系膜淋巴结(2/20)和下颌淋巴结(1/20)中观察到极低的最小淋巴细胞增生发生率。在28天恢复期后，在任何恢复期动物中未看到这种微观发现，表明完全可逆。这一发现很可能反映了AB-16B5在这两个区域淋巴结中的轻微抗原刺激。因此，无可见不良反应水平(No Observable Adverse EffectLevel)(NOAEL)被确定为100mg/kg/剂量。
在恒河猴中，每周施用AB-16B5没有导致任何明显毒性的迹象。在所有剂量水平的动物中，在输注AB-16B5期间观察到少数呕吐发作。在体重、眼科、心电图和器官重量方面没有观察到与治疗相关的影响。在60mg/kg(仅雄性)和100mg/kg(雄性和雌性)下，观察到平均白细胞计数略有下降。在20mg/kg、60mg/kg和/或100mg/kg的剂量下，也观察到白蛋白、球蛋白、A/G和磷的平均水平略有变化。尽管可能与AB-16B5相关，但这些变化是轻微的、可逆的，缺乏剂量反应关系，并且与任何组织病理学相关因素无关。因此，不认为它们具有毒理学意义。在以100mg/kg给药的2只动物(1只主要(main)动物和1只恢复动物)的肝脏中观察到肝细胞空泡形成。这一发现与用AB-16B5治疗的关系仍不确定，因为发病率低，而且已知这一发现是自发发生的。在缺乏临床病理学(肝酶)和器官重量(肝重)相关性的情况下，这一发现被认为是适应性变化且无副作用。因此，NOAEL被确定为100mg/kg/剂量。
另外，进行了组织交叉反应性研究，以确定AB-16B5与来自人、恒河猴和Sprague-Dawley大鼠组织的冷冻组织的潜在交叉反应性。在人、恒河猴和Sprague-Dawley大鼠组织小组中在许多组织成分中观察到2μg/mL和10μg/mL的AB-16B5染色。然而，在本研究检查的任何组织中都没有观察到膜染色，表明不存在因脱靶结合而导致的潜在毒理学问题。
实施例3-I期临床研究
在具有经组织学或细胞学证实的晚期实体恶性肿瘤的受试者中进行了评估AB16B5(人源化16B5)的安全性和耐受性的首个人体I期试验(临床试验注册号：NCT2412462)(Ferrario等人，2017)，所述晚期实体恶性肿瘤对先前的疗法是难治性的，并且不可能从已知的疗法中获益。已在15名参加1期、单中心、开放标签、剂量递增研究(AB-16B5-101)的受试者中施用了AB-16B5。
研究期间评估的AB-16B5的剂量水平为1.5mg/kg、3.0mg/kg、6.0mg/kg、9.0mg/kg和12.0mg/kg。使用2种剂量递增方案进行剂量递增；加速剂量递增方案和标准剂量递增方案。按照方案(加速剂量递增方案)，前两个队列的每一个中仅招募1名受试者。按照方案，将最后一个队列(12mg/kg)扩大到至少6名受试者。
在每个治疗周期的第1天、第8天和第15天，受试者通过每周一次的60分钟IV输注接受AB-16B5。一个治疗周期由21天组成。
受试者特征
大多数接受AB-16B5治疗的受试者为女性(15名受试者中的10名，67％)，并且受试者的平均年龄为61岁(范围：32-79岁)。受试者群体中发现的最常见癌症诊断为乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌和甲状腺癌(各2名受试者，13％)。在每种癌症的不超过1名受试者(7％)中发现其它肿瘤类型，包括子宫内膜癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、软组织肉瘤和外阴黑色素瘤。
研究时间
14名受试者(93％)接受了至少两个周期的治疗(范围：2至17个周期)。一名受试者(受试者004)完成了17个周期的治疗。从第1周期至第7周期，该受试者接受了6mg/kg的AB-16B5，此后剂量逐步增加至9mg/kg。13名受试者(87％)因疾病进展而中止研究；2名受试者因不良事件而中止研究(患有3级支气管阻塞的受试者004；与疾病进展相关，患有3级胆道梗阻的受试者011)。研究者在一剂AB-16B5后中止队列12mg/kg中的受试者011，并用新的受试者代替；然而，受试者011不包括在RECIST可评估的群体中。RECIST可评估群体中接受的平均周期数为4.4个周期。
安全性特征
AB-16B5以每周60分钟IV输注的方式施用，在剂量高达12mg/kg时是安全且耐受性良好的。未观察到剂量限制性毒性。
报告了总共167起AE。在这些AE中，167起AE中有68起与AB-16B5相关(可能、大概或肯定)，十二(12)起属于3至5级。
最常报告的AE(全因果关系)为恶心、腹痛、背痛、呕吐、寒战、呼吸困难、便秘和瘙痒。
这些AE的发生率没有剂量相关趋势。最常报告的与AB-16B5相关的AE为恶心、瘙痒、头痛和皮疹。药物相关AE的发生率没有剂量相关趋势。药物相关AE主要为1级或2级。
8名受试者报告了12起3至5级的AE。其中只有2例与AB-16B5相关(3级输注相关反应和3级皮疹)。研究中报告了两例死亡病例(受试者004和014)。在这两种情况下，死亡都与疾病的进展相关。
15名受试者中共有5名(33％)报告了6起严重不良事件(SAE)。所有SAE都被认为与AB-16B5无关。两名受试者(13％)因不良事件而中止研究；受试者004(3级支气管阻塞；与疾病进展相关)和受试者011(3级胆道梗阻)。
抗肿瘤活性和最佳总体缓解
RECIST可评估群体中的最佳总体缓解率(best overall response,BOR)如下表1所示：
表1：最后评估时的肿瘤缓解(tumorresponse)和最佳总体缓解
该群体中的最佳总体缓解是8名受试者(57％)中稳定的疾病(SD)和6名受试者(43％)中进行性疾病(PD)。持续4个或更多个周期的AB-16B5治疗可能表明临床益处。
值得注意的是，在治疗期间进展的大多数受试者的进展是由于出现了新病变。事实上，受试者003、007、008、009、013、014和015在最后一次评估时的肿瘤缓解与目标病变处的稳定疾病一致，但由于新病变的出现而与非目标病变处的进行性疾病一致。这一发现与AB-16B5的作用机制一致。事实上，由于间质细胞向上皮细胞转化，新病变含有主要属于上皮表型的肿瘤细胞。因此，这些新病变含有少量的TA-sCLU，因为它们未被暴露于促进EMT的条件诸如化学疗法或缺氧而限制对AB-16B5的暴露。
AB-16B5-101：药效动力学
在标准剂量递增期间收集肿瘤活检物，以研究AB-16B5在肿瘤内的存在。总共4个治疗前和5个治疗后肿瘤活检物适合用于分析。这些治疗后肿瘤活检物是在第2周期第15天(在第2周期第15天与第2周期第18天之间)给药后收集的。活检部位为肝(n＝2)、淋巴结(n＝2)、膀胱、皮肤和外阴。
表2：肿瘤活检物中AB-16B5的检测
受试者 诊断 活检部位 治疗前活检物 治疗后活检物
009 肺 肝 NA 阳性
010 结直肠 肝 NA 阳性
011 结直肠 淋巴结 阴性 NA
012 乳腺 皮肤 阴性 阳性
013 前列腺 膀胱 NA 阳性
014 外阴黑色素瘤 外阴 阴性 NA
015 卵巢 淋巴结 阴性 阳性
NA：不可及
所有治疗前肿瘤活检物对AB-16B5的存在呈阴性，而在所有分析的治疗后肿瘤活检物中证实了AB-16B5的存在。这证实了AB-16B5优先与TA-sCLU结合，并且肿瘤可代表重要的储库。
对成对的肿瘤活检物进行免疫组织化学研究，以确定用AB-16B5治疗是否与上皮表型的重新获得相关。在4个可评估的配对肿瘤活检物中，有两个病例显示E-钙粘蛋白表达增加(受试者006和007)，其中一个病例伴有波形蛋白表达缺失(受试者007)。一个病例(受试者013)在治疗前活检物中显示出强烈的上皮特征，该特征在AB-16B5治疗后没有改变。
表3：E-钙粘蛋白的表达和AB-16B5的免疫反应
基于这些有限的结果，AB-16B5治疗可增强上皮特征并诱导坏死。
AB-16B5-101：药代动力学
利用Phoenix WinNonlin使用非区室模型分析(Noncompartmental Analysis)(NCA)从第1周期第1剂和第2周期第1剂后的浓度-时间曲线推导出AB-16B5的血浆PK参数。
在第1周期，各剂量水平间的中位AB-16B5 Tmax相似。平均Cmax和AUC0-t随剂量增加而增加。在3.0至12.0mg/kg的剂量范围内，这种增加似乎与剂量成比例。AB-16B5终相得到很好表征，总残值<20.00％。当与在其它剂量下观察到的情况相比时，在12.0mg/kg下，终相的表征有所改善。平均T一半在1.5mg/kg、3.0mg/kg和6.0mg/kg剂量水平下相似，但在9.0mg/kg和12.0mg/kg剂量水平下略高。
在第2周期，各剂量水平间的中位AB-16B5 Tmax相似，其数值范围为1.00h至1.08h。平均Cmax和AUC0-t随剂量增加而增加。在3.0至12.0mg/kg的剂量范围内，这种增加似乎与剂量成比例。第2周期的AB-16B5终相被很好地表征，其中总残值<15.00％。当与在较低剂量下观察到的情况相比时，在9.0mg/kg和12.0mg/kg(<1.00％)时，终相的表征得到改善。在1.5mg/kg至6.0mg/kg的剂量范围内，平均t1/2相似，而在9.0mg/kg和12.0mg/kg的剂量水平下，平均T一半略高。
在第1周期与第2周期之间未观察到AB-16B5的显著累积。
药代动力学参数的概述如表4所示。
表4：AB-16B5的平均(CV％)药代动力学参数概述
a:数值为平均值(CV％)，Tmax除外，其中显示了中位数(范围)；NC：未计算
肿瘤生物标志物
评价了几种良好建立的循环生物标志物以监测对疗法的反应。它们包括CA 15-3、CA 15、CA 19-9、CEA、LDH和PSA。
一般来说，肿瘤生物标志物水平随着时间的推移而升高，这与疾病进展相关。有趣的是，在少数患者中CEA水平保持稳定或下降。
结论
患者接受了1至53次每周剂量(中位数：9剂)。最常报告的治疗突发不良事件(treatment-emergent adverse event，TEAE，所有因果关系)为恶心、腹痛、背痛、呕吐、寒战、便秘和瘙痒。大多数AE属于1级或2级。在等级≥3的AE中，只有2例(3级输注相关反应和皮疹)被判定与AB-16B5相关。对于任何患者，在第1治疗周期期间未鉴定出剂量限制性毒性。报告了5起严重AE(败血症、发热、呼吸困难、腹腔内出血和主支气管梗阻)，其中无一例被判定与研究治疗相关。所有剂量水平的药代动力学分析证实，对AB-16B5的全身暴露以剂量成比例的方式增加。在其中可产生治疗后肿瘤裂解物的所有5名患者中证实了AB-16B5在肿瘤部位的存在。配对肿瘤活检物中的生物标志物分析为EMT抑制提供了一些证据，如通过2名患者中用AB-16B5治疗后E-钙粘蛋白表达增加所观察到的。在这2名患有晚期胃癌的患者中的1名中，还伴有波形蛋白表达缺失。该患者具有稳定的病情(SD),具有临床疗效，并持续治疗24周。另一名滤泡性甲状腺癌患者具有持续了近1年的SD。
高达12mg/kg的AB-16B5的每周输注被良好地耐受。对肿瘤组织的早期相关研究提供了人体中肿瘤环境的分子调节的证据。
实施例4-AB-16B5对肿瘤微环境中免疫细胞浸润的影响
将5X105个4T1细胞正位植入Balb/c小鼠的第4个乳房脂肪垫。动物每周三次接受IP盐水治疗。在植入后第16天手术切除原发性肿瘤。在第36天处死动物，并切取肺。将组织固定在多聚甲醛中并进行处理以用于石蜡包埋。用抗小鼠CD3、抗小鼠CD8和抗小鼠B220抗体探测组织切片。用缀合有辣根过氧化物酶的特异性二抗显示信号，并用苏木精和伊红进行复染。图1显示的结果表明，4T1肺转移瘤产生了免疫冷性微环境，所述微环境阻止B和T淋巴细胞浸润到肿瘤中。描绘的区域表明，作为EMT的结果，CD3和CD8 T淋巴细胞被限制在肿瘤边缘。
用AB-16B5抗体(鼠16B5)以10mg/kg通过IP每周三次治疗荷有4T1肿瘤的动物。在植入后第16天手术切除原发性肿瘤。在第36天处死动物，并切取肺。将组织固定在多聚甲醛中并进行处理以用于石蜡包埋。用抗小鼠CD3、抗小鼠CD8和抗小鼠B220抗体探测组织切片。用缀合有辣根过氧化物酶的特异性二抗显示信号，并用苏木精和伊红进行复染。图2A显示的结果表明，被CD3和CD8 T细胞密集浸润的肺转移瘤更少且小得多。在16B5治疗的肿瘤中也有浆细胞穿透的证据。
因此，在具有免疫能力的小鼠中，AB-16B5允许免疫细胞浸润到肿瘤微环境中。AB-16B5可能代表一种新治疗途径，产生更加温性的肿瘤环境以刺激针对肿瘤的强免疫反应。
平行分析了用AB-16B5作为单一剂治疗的患者的人肿瘤活检物(图2B-图2E)。将从患有转移性甲状腺癌的患者和患有不可手术的转移性胃癌的患者获得的针活检物切片并用苏木精和伊红染色。在用AB-16B5的第2周期治疗后，从患有甲状腺癌转移至肺的患者获得治疗中的活检物。如图2B所示，基本上所有的肿瘤碎片都是坏死的。沿着展示的碎片边缘观察到淋巴浆细胞浸润。在坏死区域内观察到载有含铁血黄素的巨噬细胞，一些反映了与坏死相关的红细胞外渗(未显示)。图2C显示了来自同一患者的沿肿瘤碎片边缘的由浆细胞组成的血管周围浸润。可在展示中找到。对转移性胃癌病例的治疗前活检物的分析显示了被弥漫性低分化胃癌(印戒细胞)浸润的几个胃粘膜碎片。展示的碎片显示坏死灶，主要是急性中性粒细胞浸润。图2E显示用AB-16B5治疗第2个周期后获得的治疗中的活检物，由三个肿瘤碎片组成。较大的碎片由正常的浅表胃粘膜组成，较小的碎片被混合嗜中性和单核免疫细胞浸润物浸润。
实施例5-AB-16B5和多西他赛的联合疗法对肿瘤微环境中免疫细胞浸润的影响
选择具有免疫能力的小鼠癌症模型，用于测试采用小鼠16B5、经AB-16B5单一疗法或AB-16B5与多西他赛联合疗法治疗后的免疫反应程度。
五组(每组由10只雌性Balb/c小鼠组成)被分配到本研究中(见下表5)。所有动物接受4T1小鼠乳腺癌细胞在第4腹股沟乳腺的皮下移植。在植入当天(定义为第1天)开始治疗。第1组的动物(Gr.1)在研究期间，每周两次接受盐水媒介物对照的IP治疗。第2组的动物(Gr.2)通过IP施用每周接受10mg/kg的多西他赛，持续五周。第3组的动物(Gr.3)每周接受10mg/kg的多西他赛，持续两周，并且接受10mg/kg的AB-16B5，每周两次，持续五周。第4组的动物(Gr.4)在各治疗为期五周的治疗过程中，每周接受10mg/kg的多西他赛并且每周两次接受5mg/kg的16B5。第5组的动物(Gr.5)接受AB-16B5，每周两次，持续五周。在第36天，切取原发性肿瘤，在第37天，处死动物，并计数肺表面肉眼可见的转移性结节的数量。
表5：给药方案：
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图3所示的结果显示，第4组和第5组动物的肺相比于盐水对照治疗的小鼠包含更少的转移性肺结节。同样，在利用多西他赛的单一疗法中治疗的小鼠与盐水对照组具有同样多的转移性肺结节。与第1组和第2组中相比，用多西他赛联合16B5治疗两周导致更少的转移性肺结节，但是对治疗的反应不如第4组和第5组中广泛。第4组中未能检测到结节的动物比任何其它组都多。这些结果表明，AB-16B5单一疗法或与多西他赛的联合疗法在具有免疫能力的小鼠中有效抑制了转移性侵袭。这些结果还表明，在整个治疗过程中施用AB-16B5和多西他赛可以是优选的。
用胶原酶和透明质酸酶处理植入后第16天切取的原发性肿瘤，用涂覆有抗CD45抗体的磁性胶乳珠通过阳性选择纯化免疫细胞。将纯化的细胞转移到含有补充了IL2和IL7的培养基的小培养皿中进行表型分析。发现在从第1组和第2组动物获取的原发性肿瘤中存在非常少的CD45+。相反，从第3组、第4组和第5组动物获取的肿瘤中有更多的免疫细胞。
用多西他赛(DTX 5W)对植入了4T1肿瘤细胞的小鼠进行的治疗相对无效。4T1肿瘤具有导致对包括多西他赛在内的许多化学治疗剂的抗性的EMT-高特征。用多西他赛治疗小鼠2周并用16B5治疗小鼠5周不如用16B5单一疗法治疗有效，这可能是因为肿瘤短暂暴露于多西他赛导致肿瘤的抗性增加。多西他赛与16B5联合疗法5周被证明是最有效的治疗方案。与单一疗法中的16B5相比，多西他赛引起的脱落抗原的增加和EMT的抑制组合导致免疫反应增强，反映为该组中存在更少的肺转移瘤。
因此，AB-16B5单一疗法以及AB-16B5与多西他赛联合疗法允许在具有免疫能力的小鼠中免疫细胞浸润到肿瘤微环境中。这些结果还表明，原发性肿瘤可受到AB-16B5单一疗法或联合疗法的影响。
实施例6-肿瘤浸润淋巴细胞的表征
将5X105个4T1细胞正位植入Balb/c小鼠的第4个乳房脂肪垫。动物接受每周2次腹膜内(IP)AB-16B5(鼠16B5)10mg/kg联合每周IP多西他赛10mg/kg(第15组：动物1501、1502和1503)或每周2次IP AB-16B5 10mg/kg(第25组：动物)。在植入后第16天手术切除原发性肿瘤。在第36天处死动物，切取肺，仔细解剖每个可见的肺转移瘤。切取每个可见的转移结节(如果有的话)，并进行处理以用于肿瘤浸润淋巴细胞快速扩增方案。将转移性结节切成2-3mm边缘的小碎片，将所述小碎片单个地在24孔板中生长，所述孔板含有补充有FBS、IL2、IL7、ITS(1000U/mL IL2、2.0ng/mL IL7和1X胰岛素-转铁蛋白-硒混合物(Gibco 41400-045))的培养基。
培养三周后，从每个淋巴细胞培养物中取出100,000个细胞(6个培养物对应于第15组的三只动物和第25组的三只动物)，并置于含有100,000个4T1肿瘤细胞的培养物中。共培养过夜后，回收上清液，用于通过ELISA进行INFγ定量。
在4T1细胞存在的情况下淋巴细胞培养物的INFγ分泌结果表明，从肺转移性结节分离的淋巴细胞高水平分泌INFγ，在多西他赛-16B5组中观察到最高水平(见表6)。这些结果证实：用抗sCLU 16B5 mAb抑制EMT有助于产生“温性”肿瘤微环境，所述温性肿瘤微环境允许T淋巴细胞浸润到肿瘤中。
表6
样品 INFγpg/mL
1501 5370,0
1502 12488,8
1503 2326,3
2501 8538,8
2502 3770,0
2503 4538,8
用抗CD3和抗CD28单克隆抗体刺激淋巴细胞。合并来自每个供体动物的淋巴细胞，并进行处理以用于使用针对CD45(淋巴细胞共同抗原)、CD3、CD4、CD8和CD19(B细胞生物标志物)的抗体进行的流式细胞术分析(图4A和图4B)。最初根据其大小选择得到的单细胞制剂，以选择对应于免疫细胞的那些。将它们进一步在FSC/SSC图上进行门控，以排除死亡细胞和碎片。然后用针对CD45、CD3、CD19、CD3、CD4和CD8的抗体进行流式细胞术。将CD45阳性免疫细胞针对CD3和CD19(P3)进行门控。将CD3+细胞进一步针对CD4和CD8(Q1-LR)进行门控。
结果表明两组的CD45+细胞的细胞活力为80-90％。来自第15组的CD45+细胞(图4A)包含40.2％至55.0％的CD19细胞和14.0％至21.1％的CD3+细胞。CD3+细胞包含63.7％至66.5％的CD4+T细胞和20.6％至27.0％的CD8+T细胞。来自第25组的CD45+细胞(图4B)包含14.0％至35.0％的CD19细胞和21.3％至42.0％的CD3+细胞。CD3+细胞包含47.5％至67.8％的CD4+T细胞和25.9％至41.1％的CD8+T细胞。
这些结果再次表明，原发性肿瘤可能受到AB-16B5单一疗法或联合疗法的影响，并且在具有免疫能力的小鼠中，在AB-16B5单一疗法或联合疗法中均发生肿瘤细胞的浸润。
因此，用AB-16B5增强肿瘤T细胞浸润可使肿瘤对利用检查点抑制剂或利用细胞免疫疗法的免疫疗法更敏感。
实施例7-II期临床研究
本申请人将评估抗簇集蛋白抗体与多西他赛的联合在先前治疗的患有转移性非小细胞肺癌的受试者中的用途。
这项II期研究招募了40名转移性非小细胞肺癌患者，所述患者在用同时或相继施用的含铂双重治疗和抗PD1或PDL-1免疫检查点抗体的治疗中失败。所有招募的患者接受每周一次剂量为12mg/kg的AB-16B5(本文称为人源化16B5)与每3周一次剂量为75mg/m2的多西他赛的联合。
目的
本研究的主要目的是确定接受AB-16B5与多西他赛的联合疗法的受试者的根据RECIST 1.1的客观缓解率(objective response rate,ORR)。
本研究的另一个主要目的是确定接受AB-16B5与多西他赛联合疗法的受试者中根据RECIST 1.1的客观缓解率(ORR)。
本研究的另一个主要目的是确定AB-16B5与多西他赛联合的安全性和耐受性。
本研究的第二目的是确定在接受AB-16B5与多西他赛联合疗法的受试者中根据RECIST 1.1的临床受益率(完全缓解(CR)、部分缓解(PR)和稳定的疾病(SD))。
本研究的另一个次要目的是确定接受AB-16B5与多西他赛联合疗法的受试者中根据RECIST 1.1的缓解持续时间(CR和PR)。
本研究的另一个次要目的是确定接受AB-16B5与多西他赛联合疗法的受试者中根据RECIST 1.1的稳定疾病的持续时间。
本研究的另一个次要目标是确定接受AB-16B5与多西他赛联合疗法的受试者中根据RECIST 1.1的无进展生存期(PFS)。
本研究的另一个次要目的是确定接受AB-16B5与多西他赛的联合疗法的受试者的总生存期(OS)。
本研究的另一个次要目的是确定AB-16B5在该受试者群体中的药代动力学。
本研究的一个探索性目的是对AB-16B5与多西他赛联合针对肿瘤活检物中上皮细胞向间质细胞转化(EMT)的生物标志物、免疫细胞生物标志物和免疫检查点的影响进行探索性药效动力学评估。
本研究的一个探索性目的是在追求进展后治疗(treatment beyondprogression)的受试者中使用iRECIST评估疾病缓解(disease response)。
研究设计
该研究是在先前治疗的患有转移性非小细胞肺癌的受试者中进行的AB-16B5与多西他赛联合的开放标记、单臂、多中心II期试验，所述受试者在接受同时或依次施用的含铂双重治疗和抗PD1或PDL-1免疫检查点抗体治疗后经历了疾病进展。约40名受试者参加了该试验，并且接受在第1天、第8天和第15天以12mg/kg的剂量每周一次施用的AB-16B5与在第1天以75mg/m2的剂量每三周一次施用的多西他赛的联合。一个治疗周期由21天(3周)组成。在安全导入期期间检查AB-16B5与多西他赛联合的安全性特征，前8名受试者完成一个治疗周期。
每6周用放射成像对受试者进行评估，以使用实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1标准评估对治疗的反应，所述标准用于确定客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)。进行无效性分析，以最大限度减少受试者对无效治疗的暴露。在所有受试者中收集配对的肿瘤活检物(治疗前和治疗中)。在整个研究过程中监测不良事件，并根据NCI不良事件通用术语标准(CTCAE)对其严重程度进行分级。继续研究治疗直至出现疾病进展(根据RECIST 1.1定义的)、严重程度不可接受的治疗相关不良事件、受试者要求停药或研究者确定进一步治疗不符合受试者的最佳利益。如果研究者认为受试者临床上稳定，则允许进行进展后治疗。由于毒性而必须停止多西他赛的受试者继续接受AB-16B5治疗。
安全导入期
在安全导入期期间检查在第1天、第8天和第15天以12mg/kg的剂量每周一次施用的AB-16B5与在第1天以75mg/m2的剂量每3周一次施用的多西他赛的联合的安全性特征，前8名受试者完成一个治疗周期。可以使用改进的毒性概率区间法(mTPI)来决定降低AB-16B5的剂量。
如果在接受治疗的前8名受试者的第一个周期中观察到不超过3个剂量限制毒性(DLT)，则认为研究治疗是可接受的。
出于这些目的，DLT被定义为在第1个治疗周期中发生的等级≥3的非血液学毒性。另外，以下血液学毒性被视为DLT：
·等级≥4中性白细胞减少症或血小板减少症＞7天
·等级≥3伴有出血的血小板减少症
·等级≥3发热性中性粒细胞减少症
明显且无可争议地由疾病进展或外部原因引起的毒性不被视为DLT。另外，以下非血液学毒性不被视为DLT：
·3级关节痛或肌痛，在适当的支持治疗下在7天内恢复至等级≤1
·3级恶心、呕吐或腹泻，在适当的支持治疗下在<72小时内恢复至等级≤1的
·3级疲劳，持续<7天
·3级电解质异常，持续时间少于72小时且与临床症状无关
·3级淀粉酶或脂肪酶升高，与胰腺炎的症状或临床表现无关
如果在接受治疗的前8名受试者中观察到超过3个DLT，则进行AB-16B5的逐步减量。
在这种情况下，接下来的三名受试者接受在第1天、第8天和第15天以9mg/kg AB-16B5每周一次施用的AB-16B5与在第1天以75mg/m2的剂量每3周一次施用多西他赛的联合疗法。如果在这3名受试者中第1周期观察到0或1个DLT，则认为剂量为9mg/kg的AB-16B5是可接受的。
如果观察到超过1个DLT，则将AB-16B5最终逐步减量至6mg/kg，并使用与上述相同的方法评估安全性。
纳入标准
参与本研究的受试者符合以下纳入标准：
·签署知情同意书当日年满18岁的受试者(男性或未怀孕女性)。
·经组织学或细胞学确诊为(III-IV期)非小细胞肺癌(NSCLC)且具有至少有一处根据RECIST 1.1定义的可测量病变的受试者。
·在用同时或依次施用的抗PD1或PDL-1免疫检查点抗体和含铂二重疗法治疗后经历疾病进展的受试者。
·在可用的靶向治疗失败后并且在用同时或依次施用的抗PD1或PDL-1免疫检查点抗体和含铂双重疗法治疗后经历了疾病进展，在EGFR或ALK基因中具有可靶向驱动因子突变的受试者被允许进行试验。
·具有如下表7所示的足够的器官和免疫功能的受试者：
·具有适合活组织检查的肿瘤病变且无活组织检查禁忌症的受试者。
·东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态≤2的受试者。
·预期寿命为至少3个月的受试者。
·已从最近一次癌症治疗产生的毒性反应中恢复至1级或更低级的受试者。如果受试者接受了大手术或放射疗法，他们已经从并发症和/或毒性中康复。
·在接受第一剂研究治疗前72小时内尿液或血清妊娠检测呈阴性的具有生育能力的女性受试者。如果尿液检测呈阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠检测。为了符合条件，受试者的血清妊娠检测最好呈阴性。
·具有生殖潜力的受试者(男性和女性)愿意在整个研究期间以及最后一次服用研究药物后长达90天内使用高效避孕方法。禁欲是可以接受的，如果这是受试者的通常生活方式。
·如果女性受试者有手术不孕史或绝经后状态的迹象(定义为以下任何一种),则认为其没有生育能力：
ο≥45岁，且超过2年没有月经。
ο闭经<2年，未行子宫切除术和卵巢切除术，筛选时卵泡刺激素(FSH)值在绝经后范围内。
ο子宫切除术、卵巢切除术或输卵管结扎后。记录在案的子宫切除术或卵巢切除术必须通过实际手术的医疗记录或超声波进行确认。输卵管结扎必须通过实际手术的医疗记录来确认。
在本文中应当理解的是，纳入标准仅用于临床试验的目的，并不被认为是对批准用于治疗的药物的限制。
排除标准
参与研究的受试者符合以下排除标准：
·接受过利用AB-16B5的先前治疗的受试者。
·接受过利用多西他赛治疗NSCLC的先前治疗的受试者。
·在第一剂研究治疗前21天内，当前正在参与或已经参与研究剂的研究或使用研究设备的研究的受试者。21天窗口应当使用抗肿瘤研究剂的最后一剂或具有抗肿瘤目的的研究设备的最后一次使用来计算。
·接受第一剂研究治疗前3周内接受过任何抗癌治疗或2周内接受过放射疗法的受试者，或未从不良事件中恢复到1级或更低级的受试者。患有脱发的受试者有资格参与。
·预计在试验期间需要任何其它形式的全身或局部抗肿瘤疗法的受试者。这包括利用另一种剂的维持疗法或放射疗法。
·在接受第一剂研究治疗或任何其它形式的免疫抑制药物(允许在皮质类固醇治疗前和/或多西他赛治疗后)前7天内接受>10mg/天的剂量的泼尼松(或等效药物)的受试者。
·需要使用强CYP3A4抑制剂(例如，酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素和伏立康唑)治疗的受试者。如果有利用弱CYP3A4抑制剂的替代治疗，并且受试者愿意在随机化之前改变，则受试者可被纳入。如果受试者同意从强抑制剂改为弱CYP3A4抑制剂，则必须在接受第一剂研究治疗前至少7天停用强抑制剂。
·患有另一种正在进展或需要积极治疗的恶性肿瘤的受试者。例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或正位宫颈癌。
·已知患有活动性中枢神经系统转移瘤和/或癌性脑膜炎的受试者。如果在接受第一剂研究治疗之前，患有先前治疗过的脑转移瘤的受试者已经临床稳定至少2周，如果他们没有新的或扩大的脑转移瘤的迹象，并且如果他们在接受第一剂研究治疗之前的7天内没有接受>10mg/天的剂量的泼尼松(或等效药物)，则他们可以参与。
·具有临床上显著的ECG异常的受试者。
·在接受第一剂研究治疗之前的30天内接受过或将接受活疫苗的受试者。
·已知有人免疫缺陷病毒(HIV)病史的受试者。
·患有活动性乙型或丙型肝炎感染的受试者。
·需要抗生素疗法的活动性感染的受试者。
·已知在过去一年内有酒精或其它物质滥用史的受试者。
·已知对多西他赛或聚山梨酯80配制的药物超敏的受试者。
·具有可混淆试验结果的任何状况、疗法或实验室异常的历史或当前迹象，干扰受试者在试验的整个持续时间内的参与，或者如果参与试验将不符合其最佳利益的受试者。
·具有在治疗研究者看来可能影响安全性或对研究程序的依从性的医学、社会或心理社会因素的受试者。
·在最后一剂AB-16B5或最后一剂多西他赛后的90天内，怀孕或哺乳或预计怀孕或生育的受试者。
在本文中应该理解的是，排除标准仅用于临床试验的目的，并不被认为是对批准的治疗药物的限制。
研究治疗
研究药物、剂量和施用方式
AB-16B5
AB-16B5是靶向sCLU以抑制癌症相关的EMT的人源化IgG2单克隆抗体(人源化16B5)。将AB-16B5以10.0mg/mL的蛋白质浓度在10mL小瓶中提供。在pH 6.0的柠檬酸盐缓冲溶液中配制AB-16B5。
将AB-16B5小瓶在2-8℃下直立储存
受试者将在第1天(多西他赛输注前)、第8天和第15天通过每周一次60分钟的IV输注接受AB-16B5(有关输注条件，请参考Pharmacy Manual)。AB-16B5的剂量将在安全导入期确定。
经历与输注相关的反应的受试者将用皮质类固醇诸如地塞米松治疗。如果认为合适，也可以使用抗组胺剂和对乙酰氨基酚。
最初将不采用预防AB-16B5相关输注反应的术前用药法(Premedication)。经历输注相关反应的受试者将按如下方式接受术前用药法：
·1级(轻度)：后续给药时无术前用药法
·2级(中度)：地塞米松8mg，PO BID，在AB-16B5输注前一天；对乙酰氨基酚650mg，PO；和苯海拉明25-50mg，PO，在AB-16B5输注前30-60分钟
·3级(严重)和4级(危及生命)：受试者将停止接受AB-16B5的进一步治疗
在研究期间的任何时候，如果在多名受试者中观察到临床上显著的输注相关反应，则研究者可以与资助者协商决定对所有新受试者实施术前用药法。
多西他赛
将在第1天以75mg/m2的剂量通过60分钟IV输注施用多西他赛，每3周一次。多西他赛将按照批准的产品标签/专论进行制备和施用。
根据医院标准惯例，所有受试者应用皮质类固醇进行术前用药法。静脉外渗和意外溢出应根据医院标准惯例进行处理。
治疗持续时间
一个治疗周期将由21天(3周)组成。
研究治疗将持续到出现疾病进展、不可接受的毒性、受试者要求停止研究治疗或研究者感觉进一步治疗不符合受试者的最佳利益。由于毒性而必须停止多西他赛的受试者将继续使用AB-16B5。
如果研究者认为受试者临床稳定，则将允许进行进展后治疗。该部位的临床判断决定应基于如下定义的受试者的临床稳定性：
临床稳定性定义如下：
·指示疾病的临床显著进展(包括实验室值的恶化)的症状和体征不存在
·ECOG性能状态没有下降
·不存在疾病的快速进展
·在需要紧急替代医疗干预的关键解剖部位(例如，脊髓压迫)不存在进行性肿瘤
任何被认为临床不稳定的受试者应在首次出现PD的放射学证据时停止试验治疗。
研究治疗、安全导入后减少剂量
AB-16B5剂量减少
经历任何被判断为或许、大概或可能与AB-16B5相关且不需要停止治疗的等级≥3的不良事件的受试者应使AB-16B5剂量减少一个剂量水平(下表8)。
只有在不良事件恢复至≤1级后，才会以较低剂量重新开始治疗。
起始剂量水平 减少的剂量
12mg/kg 9mg/kg
9mg/kg 6mg/kg
6mg/kg 停止使用AB-16B5
其最初AB-16B5剂量因毒性而减少的受试者将不会再次恶化。
多西他赛剂量减少
出现发热性中性粒细胞减少症、中性粒细胞<500个细胞/mm3超过一周、严重或累积皮肤反应或其它经判定与多西他赛相关的等级≥3的非血液学毒性的受试者应暂停治疗，直到毒性消退，然后恢复60mg/m2的治疗。根据受试者的情况，在此期间可能会继续使用AB-16B5进行治疗。
发展等级≥3的周围神经病变的受试者应停用多西他赛。
本文所述的实施方案和实施例是说明性的，并不意味着限制权利要求的范围。前述实施方案的变型，包括替换、修改和等同物，被本发明人认为涵盖于权利要求中。本申请中所列的引文通过引用并入本文。
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表9：序列列表
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Claims (209)

1.一种允许免疫细胞浸润到肿瘤微环境中的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法导致肿瘤微环境中免疫细胞的增加。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中以足以导致免疫细胞浸润到肿瘤微环境中的剂量和/或施用间隔和/或治疗期施用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用多西他赛的步骤。
5.根据权利要求4所述的方法，其中以足以允许化学疗法诱导的肿瘤免疫原性调节的剂量和/或施用间隔和/或治疗期施用多西他赛。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法导致针对肿瘤细胞的免疫反应的调节。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者具有功能性免疫系统。
8.一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括施用包含抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛的联合疗法，其中所述受试者具有功能性免疫系统。
9.根据权利要求4至8中任一项所述的方法，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛各自以足以允许免疫细胞浸润到肿瘤微环境中和/或化学疗法诱导的肿瘤免疫原性调节的剂量和/或施用间隔和/或治疗期施用。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:9中所示的轻链可变区的互补决定区(CDR)，所述重链可变区包含SEQ ID NO:10中所示的重链可变区的CDR。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区具有与SEQ ID NO:9中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述重链可变区具有与SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链和重链，所述轻链具有与SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述重链具有与SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段能够与包含具有SEQ ID NO:9中所示的氨基酸序列的轻链可变区和具有SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列的重链可变区的抗体竞争结合簇集蛋白。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法导致免疫细胞浸润到原发性肿瘤微环境中。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述免疫细胞包括浆细胞。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述免疫细胞包括T细胞。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述T细胞包括CD4+T细胞。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述T细胞包括CD8+T细胞。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述免疫细胞包括B细胞。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗导致肿瘤坏死。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每周一次施用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每周施用两次所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每两周一次施用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每三周一次施用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每四周一次施用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
26.根据权利要求4至25中任一项所述的方法，其中每周一次施用多西他赛。
27.根据权利要求4至25中任一项所述的方法，其中每两周一次施用多西他赛。
28.根据权利要求4至25中任一项所述的方法，其中每三周一次施用多西他赛。
29.根据权利要求4至25中任一项所述的方法，其中每四周一次施用多西他赛。
30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中以约3mg/kg至约20mg/kg的剂量施用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中以约6mg/kg的剂量施用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
32.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中以约9mg/kg的剂量施用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
33.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中以约12mg/kg的剂量施用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
34.根据权利要求4至33中任一项所述的方法，其中以约60mg/m2至约100mg/m2的剂量施用多西他赛。
35.根据权利要求4至34中任一项所述的方法，其中以约60mg/m2的剂量施用多西他赛。
36.根据权利要求4至34中任一项所述的方法，其中以约75mg/m2的剂量施用多西他赛。
37.根据权利要求4至30、33、34或36中任一项所述的方法，其中以约12mg/kg剂量每周一次用抗所述簇集蛋白抗体或其抗原结合片段并以约75mg/m2剂量每三周一次用多西他赛治疗所述受试者。
38.根据权利要求4至30、33、34或35中任一项所述的方法，其中以约12mg/kg剂量每周一次用抗所述簇集蛋白抗体或其抗原结合片段并以约60mg/m2剂量每三周一次用多西他赛治疗所述受试者。
39.根据权利要求4至30、32、34或36中任一项所述的方法，其中以约9mg/kg剂量每周一次用抗所述簇集蛋白抗体或其抗原结合片段并以约75mg/m2剂量每三周一次用多西他赛治疗所述受试者。
40.根据权利要求4至30、32、34或35中任一项所述的方法，其中以约9mg/kg剂量每周一次用抗所述簇集蛋白抗体或其抗原结合片段并以约60mg/m2剂量每三周一次用多西他赛治疗所述受试者。
41.根据权利要求4至30、31、34或36中任一项所述的方法，其中以约6mg/kg剂量每周一次用抗所述簇集蛋白抗体或其抗原结合片段并以约75mg/m2剂量每三周一次用多西他赛治疗所述受试者。
42.根据权利要求4至30、31、34或35中任一项所述的方法，其中以6mg/kg的剂量每周一次用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段并以约60mg/m2的剂量每三周一次用多西他赛治疗所述受试者。
43.根据权利要求4至30、34或36中任一项所述的方法，其中用以约3mg/kg的剂量每周一次用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段并以约75mg/m2的剂量每三周一次用多西他赛治疗所述受试者。
44.根据权利要求4至30、34或35中任一项所述的方法，其中用以约3mg/kg的剂量每周一次用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段并以约60mg/m2的剂量每三周一次用多西他赛治疗所述受试者。
45.根据权利要求4至44中任一项所述的方法，其中在同一天施用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛。
46.根据权利要求4至45中任一项所述的方法，其中在约1小时的时间范围内通过输注施用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和/或多西他赛。
47.根据权利要求4至46中任一项所述的方法，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛均基本上在整个治疗期过程中施用。
48.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有癌症。
49.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性的。
50.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有需要的受试者患有或被选择为患有表征为免疫上冷性的肿瘤。
51.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有需要的受试者患有或被选择为患有对免疫疗法无反应的表征为免疫上温性或热性的肿瘤。
52.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有或被选择为患有在一线免疫检查点治疗后进展的癌症。
53.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有或被选择为患有在利用含铂双重治疗和免疫检查点疗法的先前治疗中失败的癌症。
54.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有或被选择为患有在利用含铂双重治疗和抗PD1或PDL-1免疫检查点抗体的先前治疗中失败的癌症。
55.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有需要的受试者患有子宫内膜癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、头颈癌、甲状腺癌、胆管癌、间皮瘤或黑色素瘤。
56.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有需要的受试者患有转移性子宫内膜癌、转移性乳腺癌、转移性肝癌、转移性前列腺癌、转移性肾癌、转移性卵巢癌、转移性结直肠癌、转移性胰腺癌、转移性肺癌、转移性胃癌、转移性头颈癌、转移性甲状腺癌、转移性胆管癌、转移性间皮瘤或转移性黑色素瘤。
57.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中所述受试者患有非小细胞肺癌(NSCLC)。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述NSCLC是转移性NSCLC。
59.根据权利要求57所述的方法，其中NSCLC是III至IV期NSCLC。
60.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中所述受试者患有乳腺癌。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述乳腺癌是转移性乳腺癌。
62.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中所述受试者患有前列腺癌。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性前列腺癌。
64.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中所述受试者患有胃癌。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述胃癌是转移性的。
66.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中所述受试者患有头颈癌。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述头颈癌是转移性的。
68.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中所述受试者患有甲状腺癌。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述甲状腺癌是转移性的。
70.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中所述受试者患有卵巢癌。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述卵巢癌是转移性的。
72.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗前7天内未受到免疫抑制或未接受过免疫抑制药物治疗。
73.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者未接受利用受多西他赛的先前治疗。
74.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者接受至少两个治疗周期的治疗。
75.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过活组织检查确认免疫细胞浸润到肿瘤微环境中。
76.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过成像来确认免疫细胞浸润到肿瘤微环境中。
77.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗导致所述肿瘤对免疫疗法治疗更敏感。
78.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗包括在一个或多个周期的联合疗法后施用免疫疗法。
79.根据权利要求77或78所述的方法，其中所述免疫疗法包括细胞免疫疗法。
80.根据权利要求77或78所述的方法，其中所述免疫疗法包括免疫检查点抑制剂。
81.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者不接受除所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和/或多西他赛联合疗法外同时进行的抗癌治疗。
82.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者为人受试者。
83.一种联合疗法，其包含含有被配制成以约3mg/kg至约20mg/kg的剂量施用的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的药物组合物，和含有被配制成以约60mg/m2至100mg/m2的剂量施用的多西他赛的组合物。
84.根据权利要求83所述的联合疗法，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:9中所示的轻链可变区的互补决定区(CDR),所述重链可变区包含SEQ ID NO:10中所示的重链可变区的CDR。
85.根据权利要求83或84所述的联合疗法，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区具有与SEQ ID NO:9中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述重链可变区具有与SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列。
86.根据权利要求83或84所述的联合疗法，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链和重链，所述轻链具有与SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述重链具有与SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列。
87.根据权利要求83至86中任一项所述的联合疗法，其中所述抗体或其抗原结合片段能够与包含具有SEQ ID NO:9中所示的氨基酸序列的轻链可变区和具有SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列的重链可变区的抗体竞争结合簇集蛋白。
88.根据权利要求83至87中任一项所述的联合疗法，其中所述联合疗法用于允许有需要的受试者中免疫细胞浸润到肿瘤微环境中。
89.根据权利要求83至88中任一项所述的联合疗法，其中所述联合疗法用于治疗患有癌症的受试者。
90.根据权利要求89所述的联合疗法，其中所述癌症是癌。
91.根据权利要求90所述的联合疗法，其中所述癌是转移性的。
92.根据权利要求83至91中任一项所述的联合疗法，其中所述有需要的受试者患有或被选择为患有表征为免疫上冷性的肿瘤。
93.根据权利要求83至92中任一项所述的联合疗法，其中所述有需要的受试者患有或被选择为患有对免疫疗法无反应的表征为免疫上温性或热性的肿瘤。
94.根据权利要求83至93中任一项所述的联合疗法，其中所述联合疗法用于治疗患有或被选择为患有在一线免疫检查点疗法后进展的癌症的受试者。
95.根据权利要求83至94中任一项所述的联合疗法，其中所述联合疗法用于治疗患有或被选择为患有在利用含铂双重治疗和免疫检查点疗法的先前治疗中失败的癌症的受试者。
96.根据权利要求83至95中任一项所述的联合疗法，其中所述组合疗法用于治疗患有或被选择为患有在利用含铂双重治疗和抗PD1或PDL-1免疫检查点抗体的先前治疗中失败的癌症的受试者。
97.根据权利要求83至96中任一项所述的联合疗法，其中所述联合疗法用于治疗患有子宫内膜癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、头颈癌、甲状腺癌、胆管癌、间皮瘤或黑色素瘤的受试者。
98.根据权利要求83至96中任一项所述的联合疗法，其中所述联合疗法用于治疗患有转移性子宫内膜癌、转移性乳腺癌、转移性肝癌、转移性前列腺癌、转移性肾癌、转移性卵巢癌、转移性结直肠癌、转移性胰腺癌、转移性肺癌、转移性胃癌、转移性头颈癌、转移性甲状腺癌、转移性胆管癌、转移性间皮瘤或转移性黑色素瘤的受试者。
99.根据权利要求83至96中任一项所述的联合疗法，其中所述联合疗法用于治疗患有非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者。
100.根据权利要求99所述的联合疗法，其中NSCLC是转移性NSCLC。
101.根据权利要求99所述的联合疗法，其中NSCLC是III至IV期NSCLC。
102.根据权利要求83至98中任一项所述的联合疗法，其中所述联合疗法用于治疗患有乳腺癌的受试者。
103.根据权利要求102所述的联合疗法，其中所述乳腺癌是转移性乳腺癌。
104.根据权利要求83至98中任一项所述的联合疗法，其中所述联合疗法用于治疗患有前列腺癌的受试者。
105.根据权利要求104所述的联合疗法，其中所述前列腺癌是转移性前列腺癌。
106.根据权利要求83至98中任一项所述的联合疗法，其中所述联合疗法用于治疗患有胃癌的受试者。
107.根据权利要求106所述的联合疗法，其中所述胃癌是转移性的。
108.根据权利要求83至98中任一项所述的联合疗法，其中所述组合疗法用于治疗患有头颈癌的受试者。
109.根据权利要求108所述的联合疗法，其中所述头颈癌是转移性的。
110.根据权利要求83至98中任一项所述的联合疗法，其中所述联合疗法用于治疗患有甲状腺癌的受试者。
111.根据权利要求110所述的联合疗法，其中所述甲状腺癌是转移性的。
112.根据权利要求83至98中任一项所述的联合疗法，其中所述联合疗法用于治疗患有卵巢癌的受试者。
113.根据权利要求112所述的联合疗法，其中所述卵巢癌是转移性的。
114.根据权利要求83至113中任一项所述的联合疗法，其中所述联合疗法用于未受免疫抑制或在治疗前7天内未接受免疫抑制药物治疗的受试者。
115.根据权利要求83至114中任一项所述的联合疗法，其中所述联合疗法用于未接受利用多西他赛的先前治疗的受试者。
116.根据权利要求83至115中任一项所述的联合疗法，其中所述包含抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的药物组合物和所述包含多西他赛的药物组合物均基本上在整个治疗期过程中施用。
117.根据权利要求83至116中任一项所述的联合疗法，其中所述受试者是人受试者。
118.根据权利要求83至117中任一项所述的联合疗法，其中所述受试者具有功能性免疫系统。
119.根据权利要求83至118中任一项所述的联合疗法，其中以约6mg/kg的剂量使用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
120.根据权利要求83至118中任一项所述的联合疗法，其中以约9mg/kg的剂量使用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
121.根据权利要求83至118中任一项所述的联合疗法，其中以约12mg/kg的剂量使用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
122.根据权利要求83至121中任一项所述的联合疗法，其中以约60mg/m2的剂量使用多西他赛。
123.根据权利要求83至121中任一项所述的联合疗法，其中以约75mg/m2的剂量使用多西他赛。
124.根据权利要求83至118、121或123中任一项所述的联合疗法，其中以约12mg/kg的剂量每周一次使用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段，并且以约75mg/m2的剂量每三周一次使用多西他赛。
125.根据权利要求83至118或121或122中任一项所述的联合疗法，其中以约12mg/kg的剂量每周一次使用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段，并且以约60mg/m2的剂量每三周一次使用多西他赛。
126.根据权利要求83至118、120或123中任一项所述的联合疗法，其中以约9mg/kg的剂量每周一次使用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段，并且以约75mg/m2的剂量每三周一次使用多西他赛。
127.根据权利要求83至118、120或122中任一项所述的联合疗法，其中以约9mg/kg的剂量每周一次使用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段，并且以约60mg/m2的剂量每三周一次使用多西他赛。
128.根据权利要求83至118、119或123中任一项所述的联合疗法，其中以约6mg/kg的剂量每周一次使用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段，并且以约75mg/m2的剂量每三周一次使用多西他赛。
129.根据权利要求83至118、119或122中任一项所述的联合疗法，其中以约6mg/kg的剂量每周一次使用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段，并且以约60mg/m2的剂量每三周一次使用多西他赛。
130.根据权利要求83至118、122或123中任一项所述的联合疗法，其中以约3mg/kg的剂量每周一次使用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段，并且以约75mg/m2的剂量每三周一次使用多西他赛。
131.根据权利要求83至118、122或123中任一项所述的联合疗法，其中以约3mg/kg的剂量每周一次使用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段，并且以约60mg/m2的剂量每三周一次使用多西他赛。
132.一种试剂盒，其包括包含至少一个剂量的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的一个或多个容器、包含至少一个剂量的用于联合疗法的多西他赛的一个或多个容器，以及包含用于治疗有需要的受试者的说明书的包装插页。
133.根据权利要求132的试剂盒，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:9中所示的轻链可变区的互补决定区(CDR),所述重链可变区包含SEQ ID NO:10中所示的重链可变区的CDR。
134.根据权利要求132或133的试剂盒，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区具有与SEQ ID NO:9中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述重链可变区具有与SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列。
135.根据权利要求132或133的试剂盒，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链和重链，所述轻链具有与SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述重链具有与SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列。
136.根据权利要求132至135中任一项所述的试剂盒，其中所述抗体或其抗原结合片段能够与包含具有SEQ ID NO:9中所示的氨基酸序列的轻链可变区和具有SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列的重链可变区的抗体竞争结合簇集蛋白。
137.根据权利要求132至136中任一项所述的试剂盒，其中所述包装插页陈述所述联合疗法旨在用于治疗患有癌症的受试者。
138.根据权利要求137所述的试剂盒，其中所述癌症是转移性的。
139.根据权利要求132至138中任一项所述的试剂盒，其中所述有需要的受试者患有或被选择为患有表征为免疫上冷性的肿瘤。
140.根据权利要求132至139中任一项所述的试剂盒，其中所述有需要的受试者患有或被选择为患有对免疫疗法无反应的表征为免疫上温性或热性的肿瘤。
141.根据权利要求132至140中任一项所述的试剂盒，其中所述包装插页陈述所述联合疗法旨在用于治疗患有在一线免疫检查点疗法后进展的癌症的受试者。
142.根据权利要求132至141中任一项所述的试剂盒，其中所述包装插页陈述所述联合疗法旨在用于治疗患有在利用含铂双重治疗和免疫检查点疗法的先前治疗中失败的癌症的受试者。
143.根据权利要求132到142中任一项所述的试剂盒，其中所述包装插页陈述所述联合疗法旨在用于治疗患有在利用含铂双重治疗和抗PD1或PDL-1免疫检查点抗体的先前治疗中失败的癌症的受试者。
144.根据权利要求132至143中任一项所述的试剂盒，其中所述包装插页陈述了所述联合疗法旨在用于治疗患有癌症的受试者，且其中所述癌症选自子宫内膜癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、头颈癌、甲状腺癌、胆管癌、间皮瘤或黑色素瘤。
145.根据权利要求132至143中任一项所述的试剂盒，其中所述包装插页陈述所述联合疗法旨在用于治疗患有癌症的受试者，并且其中所述癌症选自转移性子宫内膜癌、转移性乳腺癌、转移性肝癌、转移性前列腺癌、转移性肾癌、转移性卵巢癌、转移性结直肠癌、转移性胰腺癌、转移性肺癌、转移性胃癌、转移性头颈癌、转移性甲状腺癌、转移性胆管癌、转移性间皮瘤或转移性黑色素瘤。
146.根据权利要求132至143中任一项所述的试剂盒，其中所述包装插页陈述所述联合疗法旨在用于治疗患有非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者。
147.根据权利要求146的试剂盒，其中NSCLC是晚期NSCLC。
148.根据权利要求146的试剂盒，其中NSCLC是III至IV期NSCLC。
149.根据权利要求132至143中任一项所述的试剂盒，其中所述包装插页陈述所述联合疗法旨在用于治疗患有乳腺癌的受试者。
150.根据权利要求149的试剂盒，其中所述乳腺癌是转移性乳腺癌。
151.根据权利要求132至143中任一项所述的试剂盒，其中所述包装插页陈述所述联合疗法旨在用于治疗患有前列腺癌的受试者。
152.根据权利要求151所述的试剂盒，其中所述前列腺癌是转移性前列腺癌。
153.根据权利要求132至143中任一项所述的试剂盒，其中所述包装插页陈述所述联合疗法旨在用于治疗患有胃癌的受试者。
154.根据权利要求153所述的试剂盒，其中所述胃癌是转移性的。
155.根据权利要求132至143中任一项所述的试剂盒，其中所述包装插页陈述所述联合疗法旨在用于治疗患有头颈癌的受试者。
156.根据权利要求155所述的试剂盒，其中所述头颈癌是转移性的。
157.根据权利要求132至143中任一项所述的试剂盒，其中所述包装插页陈述所述联合疗法旨在用于治疗患有甲状腺癌的受试者。
158.根据权利要求157所述的试剂盒，其中所述甲状腺是转移性的。
159.根据权利要求132至143中任一项所述的试剂盒，其中所述包装插页陈述所述联合疗法旨在用于治疗患有卵巢癌的受试者。
160.根据权利要求159所述的试剂盒，其中所述卵巢是转移性的。
161.根据权利要求132至143中任一项所述的试剂盒，其中所述包装说明书陈述所述联合疗法旨在用于治疗未受免疫抑制或在治疗前7天内未接受免疫抑制药物治疗的受试者。
162.根据权利要求132至161中任一项所述的试剂盒，其中所述包装插页陈述所述联合疗法旨在用于治疗未接受利用多西他赛的先前治疗的受试者。
163.根据权利要求132至162中任一项所述的试剂盒，其中所述包装插页陈述所述联合疗法用于基本上在整个治疗期过程中施用。
164.一种包含抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的药物，其用于允许患有癌症的受试者中免疫细胞浸润到肿瘤微环境中。
165.根据权利要求164的药物，其中所述药物用于与多西他赛联合使用。
166.根据权利要求164或165的药物，其中所述受试者具有功能性免疫系统。
167.一种包含抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段与多西他赛联合使用的药物，其用于治疗患有癌症的受试者，其中所述受试者具有功能性免疫系统。
168.根据权利要求164至167中任一项所述的药物，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:9中所示的轻链可变区的互补决定区(CDR)，所述重链可变区包含SEQ ID NO:10中所示的重链可变区的CDR。
169.根据权利要求164至168中任一项所述的药物，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区具有与SEQ ID NO:9中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述重链可变区具有与SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列。
170.根据权利要求164至168中任一项所述的药物，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链和重链，所述轻链具有与SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述重链具有与SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列。
171.根据权利要求164至170中任一项所述的药物，其中所述抗体或其抗原结合片段能够与包含具有SEQ ID NO:9中所示的氨基酸序列的轻链可变区和具有SEQ ID NO:10中所示氨基酸序列的重链可变区的抗体竞争结合簇集蛋白。
172.根据权利要求164至171中任一项所述的药物，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段被配制成浓度约为10mg/mL的注射液。
173.根据权利要求164至172中任一项所述的药物，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段被配制成用于递送约3mg/kg至约20mg/kg的剂量的静脉内输液。
174.根据权利要求164至173中任一项所述的药物，其中多西他赛被配制成浓度约为10mg/mL至约40mg/mL的注射液。
175.根据权利要求164至174中任一项所述的药物，其中多西他赛被配制成用于递送约60mg/m2至约100mg/m2的剂量的静脉内输液。
176.根据权利要求164至175中任一项所述的药物，其中所述受试者患有癌症。
177.根据权利要求176所述的药物，其中所述癌症是转移性的。
178.根据权利要求164至177中任一项所述的药物，其中所述有需要的受试者患有或被选择为患有表征为免疫上冷性的肿瘤。
179.根据权利要求164至178中任一项所述的药物，其中所述有需要的受试者患有或被选择为患有对免疫疗法无反应的表征为免疫上温性或热性的肿瘤。
180.根据权利要求164至179中任一项所述的药物，其中所述受试者患有在一线免疫检查点疗法后进展的癌症。
181.根据权利要求164至180中任一项所述的药物，其中所述受试者患有在利用含铂双重治疗和免疫检查点疗法的先前治疗中失败的癌症。
182.根据权利要求164至181中任一项所述的药物，其中所述受试者患有在利用含铂双重治疗和抗PD1或PDL-1免疫检查点抗体的先前治疗中失败的癌症。
183.根据权利要求164至182中任一项所述的药物，其中所述受试者患有子宫内膜癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、头颈癌、甲状腺癌、胆管癌、间皮瘤或黑色素瘤。
184.根据权利要求164至182中任一项所述的药物，其中所述受试者患有转移性子宫内膜癌、转移性乳腺癌、转移性肝癌、转移性前列腺癌、转移性肾癌、转移性卵巢癌、转移性结直肠癌、转移性胰腺癌、转移性肺癌、转移性胃癌、转移性头颈癌、转移性甲状腺癌、转移性胆管癌、转移性间皮瘤或转移性黑色素瘤。
185.根据权利要求164至182中任一项所述的药物，其中所述受试者患有非小细胞肺癌(NSCLC)。
186.根据权利要求185所述的药物，其中NSCLC是晚期NSCLC。
187.根据权利要求185所述的药物，其中NSCLC是III至IV期NSCLC。
188.根据权利要求164至182中任一项所述的药物，其中所述受试者患有乳腺癌。
189.根据权利要求188所述的药物，其中所述乳腺癌为转移性乳腺癌。
190.根据权利要求164至182中任一项所述的药物，其中所述受试者患有前列腺癌。
191.根据权利要求190所述的药物，其中所述前列腺癌是转移性前列腺癌。
192.根据权利要求164至182中任一项所述的药物，其中所述受试者患有胃癌。
193.根据权利要求192所述的药物，其中所述胃癌是转移性的。
194.根据权利要求164至182中任一项所述的药物，其中所述受试者患有头颈癌。
195.根据权利要求194所述的药物，其中所述头颈癌是转移性的。
196.根据权利要求164至182中任一项所述的药物，其中所述受试者患有甲状腺癌。
197.根据权利要求196所述的药物，其中甲状腺是转移性的。
198.根据权利要求164至182中任一项所述的药物，其中所述受试者患有卵巢癌。
199.根据权利要求198所述的药物，其中卵巢是转移性的。
200.根据权利要求164至199中任一项所述的药物，其中所述受试者未受到免疫抑制或在治疗前7天内未接受免疫抑制药物治疗。
201.根据权利要求164至200中任一项所述的药物，其中所述受试者未接受多西他赛的先前治疗。
202.根据权利要求164至201中任一项所述的药物，其中所述抗簇集蛋白抗体或抗原结合片段和多西他赛中的每一种均基本上在所述整个治疗期中施用。
203.一种试剂盒，其包括包含至少一个剂量的权利要求164至202中任一项所述的药物或权利要求83至131中任一项所述的联合疗法的一个或多个容器，以及包含用于治疗有需要的受试者的说明书的包装插页，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛在单独的容器中提供。
204.抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段用于允许有需要的受试者中免疫细胞浸润到肿瘤微环境中的用途。
205.抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段在制备药物或试剂盒中的用途，所述药物或试剂盒用于允许有需要的受试者中免疫细胞浸润到肿瘤微环境中。
206.根据权利要求204或205中所定义的用途，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段与多西他赛联合使用。
207.根据权利要求204至206中任一项的用途，其中所述受试者具有功能性免疫系统。
208.包含抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛的联合疗法在治疗患有癌症的受试者中的用途，其中所述受试者具有功能性免疫系统。
209.抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛在制备用于治疗患有癌症的受试者的药物或试剂盒中的用途，其中所述受试者具有功能性免疫系统。
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