CN117460670A - 具有珠大小排除的用于测定装置的转移分配器 - Google Patents

Abstract

公开了用于测定装置的转移分配器。这些分配器提供用于将单个测定组分转移到所述测定装置中的单个孔中。这确保了每个孔中进行的测定仅包含单个组分。这些分配器各自包括通腔，其中所述通腔中的每个通腔具有可变横截面宽度并且可释放地包含单个测定组分，所述单个测定组分具有大于对应通腔内的最小横截面宽度的宽度。每个分配器装配在测定装置上或上方，使得每个通腔与所述测定装置上的单个孔对准，使得在从所述分配器释放所述单个测定组分时，仅所述单个测定组分沉积到单个孔中。

Description

具有珠大小排除的用于测定装置的转移分配器

本申请要求于2021年6月7日提交的美国临时申请号63/197,972和2021年10月29日提交的美国临时申请号63/273,389的优先权，这些美国临时申请特此通过引用整体并入。

技术领域

本公开描述了用于测定装置的转移分配器。这些分配器提供用于在每次使用时将单个测定组分转移到该测定装置中的单个孔中。当该组分的单个单元的存在对于要进行的测定是必要的时，这确保了在每个孔中进行的测定仅包含此类单个单元。

现有技术

组合文库在文献中是众所周知的，并且经常使用珠，其中每个珠包含通过接头与珠结合的单一化合物的多个副本。此外，珠通常包含报道元件诸如DNA，其允许评估珠上单一化合物的结构。这些文库中的许多文库都受到以下事实的限制：被测试的化合物在测定期间保留在珠上。因此，由测定生成的生物数据可能会因结合的化合物不能够有效地结合所选靶标的可能性而受到损害。这可能是由于珠产生的物理干扰以及由于将化合物连接到珠的接头的附接而可能产生的空间干扰。对于后者，这种连接可抑制原本有效的化合物与靶标正确结合的能力，从而提供证明低于该化合物的实际效力的测定结果。此外，当靶标是细胞并且需要将化合物渗透到细胞中作为测定的一部分时，保持与珠结合的化合物不太可能渗透到细胞中。

用于解决这个问题的一种选择包括使用可裂解接头，其在适当的刺激(例如光)下裂解，从而将化合物从珠中释放出来。一旦化合物进入溶液中，诸如在测试孔中，它就可自由地以在测定中提供最大效力的方式自行取向。更进一步，这些化合物的释放可以使得控制释放的化合物的量的方式进行，以便提供有意义的剂量相关数据。参见例如美国专利申请公开号2019/0358629、现在美国专利号10,828,643，这两个专利中的每一者都以全文引用的方式并入本文。

在典型的组合文库中，使用数千个珠，其中每个珠包含相同测试化合物的多个副本。此类珠可通过众所周知的分流/池合成工艺来制备。在一种情况下，珠上化合物的身份由报道分子诸如DNA记录。在另一种情况下，在每个珠上进行的每个反应步骤的身份通过添加与该步骤对应的DNA片段来记录，从而为每种化合物生成独特的DNA链。通常，每个孔包括单个珠以及其他测定组分，诸如单个哺乳动物细胞。如果测定装置中的给定孔提供阳性“命中”(活性化合物)，则DNA会被回收、扩增，然后进行测序。所得序列是用于合成该化合物的特定反应步骤的聚合，从而使合成化学家能够确定活性化合物的结构。

为了增加由测定生成的信息量，一种选择是增加测定装置(例如，高通量装置)中的孔的数量。一般来说，与包含数十至数百个孔的测定装置相比，包含一万个或更多至数百万个孔的测定装置将提供更多关于什么结构提供针对给定靶标的活性的信息。

此外，为了容纳水溶液和其他测定组分，孔大小必须比测定组分诸如珠大得多。这使得在单个孔中仅添加单个小珠成为一项严峻的挑战。如果偶然将各自包含不同化合物的两个或多个珠添加到单个孔中，则评估哪种化合物具有活性(或两者是否具有活性)的能力在最好的情况下也会成为问题。当测定装置包含数千到数百万个单独的孔时，向每个孔仅添加单个珠的能力是一个巨大的挑战。更复杂的是，当测定需要添加两种不同组分(例如，单个孔中的单个珠和单个细胞)时，如何向每个孔添加单个测定组分。

更进一步，市售珠不具有统一的大小。相反，这些珠通常具有高斯曲线(钟形曲线)，其中这些珠的报道的大小是该曲线的平均值。这意味着据报道直径为20微米的珠的群体可能具有这些珠的直径明显小于20微米的子集。由于球体的体积基于公式4/3piR³，因此半径为平均半径的70％大的珠仅占据相当于平均大小的珠的34％的空间。因此，存在两个较小珠可能占据相同空腔从而限制转移装置的价值的风险。

迄今为止，包括多个空腔的分配器已在美国专利号11,027,272B2中进行描述，其通过引用以其整体并入本文。该申请指出，避免该问题的一种方法是将较小珠从珠的群体中进行大小排除。换句话说，可以消除较小珠的大小截取高斯曲线。这可通过例如大小排除技术来完成。然而，这需要在使用前对珠进行进一步处理，并且在某些情况下，使得较小珠不适合使用。

因此，持续需要提供用于向高通量测定装置中的单个孔添加单个测定组分的分配器。

发明内容

以下特征中的一个或多个特征可包括在任何可行的组合中。

在一个实施例中，提供了一种分配器1，该分配器包括顶部表面2和底部表面3以及延伸穿过分配器1的多个通腔4，使得通腔4中的每个通腔具有顶部或第一开口(下文中称为“第一开口”)5和第二开口6，该第二开口与第一开口5相比可更小。在一些实施例中，第二开口6可优选地位于分配器1的底部处或附近。然而，如图5至图7和图11至图12所示，第二开口6也可远离分配器1或通腔4的末端(例如，底部)定位，并且可位于通腔4的内部中。第一开口5被构造成允许测定组分定位到所述通腔4内或其上，而通腔4的第二开口6被构造成允许具有预先确定的直径或更小的直径的较小测定组分穿过所述通腔4并离开分配器1。根据设计，通腔4将可逆地、可释放地或可调换地仅保持/捕获单个测定组分，诸如珠11，因为较小测定组分将穿过通腔4，并且具有超过通腔4的宽度或直径的宽度或直径的较大测定组分将不会装配到所述通腔4上或其中。

在一个实施例中，分配器1被构造成与包括多个孔21的测定装置20装配或配合，使得当装配时，所述分配器1中的每个通腔4与所述测定装置20中的单个孔21对准。释放后，测定组分从分配器1移动到测定装置20中，使得单个测定组分沉积到单个孔21中。

在一个实施例中，分配器1中的通腔4被构造成仅保留单个测定组分，该单个测定组分可以是珠11，该珠包括通过可裂解接头可逆地与其连接的多个相同化合物以及任选地DNA报道子，该DNA报道子记录与其结合的测试化合物的结构或用于产生测试化合物的合成步骤。

在一个实施例中，测定组分10包括是待进行的测定所必需的哺乳动物细胞诸如人类细胞。

在一个实施例中，一种用于将珠(例如，11)分配到测定装置(例如，20)中的系统包括测定装置，该测定装置包括多个孔(例如，21)和分配器(例如，1)，该分配器包括多个通腔(例如，4)。所述通腔中的每个通腔包括可变横截面宽度，并且可释放地包含单个测定组分，该单个测定组分具有大于对应通腔内的最小横截面宽度的宽度。分配器装配在所述测定装置上或上方，使得每个通腔与所述测定装置上的单个孔对准，使得在从所述分配器释放所述单个测定组分时，仅单个测定组分沉积到单个孔中。

在一个实施例中，所述通腔中的第一通腔包括平截头体或沙漏的轮廓。

在一个实施例中，所述通腔中的第一通腔包括圆形横截面，并且第一通腔的横截面宽度指示圆形横截面的直径。

在一个实施例中，通腔中的第一通腔包括在其处宽度相对于第一通腔的高度减小的第一部分和在其处宽度相对于第一通腔的高度增加的第二部分。

在一个实施例中，通腔中的第一通腔包括具有第一宽度的第一部分和具有第二宽度的第二部分。

在一个实施例中，所述通腔中的第一通腔包括其中横截面宽度相对于第一通腔的高度以减小速率减小的部分。

在一个实施例中，所述通腔中的第一通腔包括其中横截面宽度相对于第一通腔的高度以增加速率减小的部分。

在一个实施例中，该系统进一步包括设置在通腔下方的通道(例如，17)，该通道具有通腔的至少最小横截面宽度的高度。该通道被构造成收集一个或多个第二测定组分，该一个或多个第二测定组分具有小于测定组分穿过的对应通腔的最小横截面宽度的第二宽度，以及将第二测定组分转递到包括多个第二通腔的第二分配器。

在一个实施例中，该系统进一步包括第二分配器，其中第二通腔中的每个第二通腔包括第二可变横截面宽度，其中第二通腔中的每个第二通腔的第二最小横截面宽度小于通腔的最小横截面宽度。第二通腔中的每个第二通腔可释放地包含单个第二测定组分，该单个第二测定组分具有大于对应第二通腔内的第二最小横截面宽度的第二宽度。

在一个实施例中，分配器包括出口，一个或多个第三测定组分通过该出口被转递，第三测定组分具有超过对应通腔的开口处的开口宽度的第三宽度。

在一个实施例中，单个测定组分包括珠或细胞。

在一个实施例中，分配器包括多个通腔。所述通腔中的每个通腔包括可变横截面宽度，并且可释放地包含单个测定组分，该单个测定组分具有大于对应通腔内的最小横截面宽度的宽度。所述分配器装配在所述测定装置上或上方，使得每个通腔与所述测定装置上的单个孔对准，使得在从所述分配器释放所述单个测定组分时，仅单个测定组分沉积到单个孔中。

在一个实施例中，所述通腔中的第一通腔包括平截头体或沙漏的轮廓。

在一个实施例中，通腔中的第一通腔包括在其处宽度相对于第一通腔的高度减小的第一部分和在其处宽度相对于第一通腔的高度增加的第二部分。

在一个实施例中，所述通腔中的第一通腔包括圆形横截面，并且第一通腔的横截面宽度指示圆形横截面的直径。

在一个实施例中，通腔中的第一通腔包括具有第一宽度的第一部分和具有第二宽度的第二部分。

在一个实施例中，所述通腔中的第一通腔包括其中横截面宽度相对于第一通腔的高度以减小速率减小的部分。

在一个实施例中，分配器包括设置在通腔下方的通道，该通道具有通腔的至少最小横截面宽度的高度。该通道被构造成收集一个或多个第二测定组分，该一个或多个第二测定组分具有小于测定组分穿过的对应通腔的最小横截面宽度的第二宽度，以及将第二测定组分转递到包括多个第二通腔的第二分配器。

在一个实施例中，分配器包括出口，一个或多个第三测定组分通过该出口被转递，第三测定组分具有超过对应通腔的开口处的开口宽度的第三宽度。

在一个实施例中，单个测定组分包括珠或细胞。

在查看以下附图、具体实施方式和权利要求书之后，将更全面地理解所公开的主题的这些和其他能力。

附图说明

根据以下结合附图进行的详细描述，将更容易地理解这些和其他特征。

图1示出了具有顶部表面2和底部表面3的分配器1的顶视图，包括穿过其中的通腔4。根据示例性实施例，一个通腔4以三维形式示出。

图2A示出了根据示例性实施例的大小被设计成装配单个测定组分的通腔4，出于例示性目的，该单个测定组分是基本上球形的珠11。

图2B示出了根据示例性实施例的将珠11插入到通腔4中。在该实施例中，珠11在通腔4的变窄的宽度或直径防止珠11进一步穿过通腔4的点处卡到通腔4中。

图2C示出了根据示例性实施例的珠11部分插入到通腔4中足以捕获珠11。

图2D示出了移除具有小于通腔4的最窄宽度或直径的宽度或直径的较小珠12。在这种情况下，较小珠12离开通腔4的底部处的第二开口6。

图3A和图3B示出了将测定组分装载到空的分配器1中。图3A示出了根据示例性实施例的配备有与漏斗状锥体40结合使用以将珠11递送到分配器1的通腔4中的入口31和出口32的密封盖30。

图3B示出了根据示例性实施例的递送到分配器1的通腔4中的珠11。不在通腔4内的额外的珠离开密封盖30以回收到单独分配器中。例如，超过第一开口5的宽度的珠11可沿着正x方向被引导通过出口32。从单独分配器，额外的珠可被分析和/或重新引导到与通腔4相比不同大小的通腔中。

图3C和图3D示出了将未保留在通腔4内的较小珠12从通腔4转递到通道17。较小珠12可被单独收集，以及/或者转递到较小通腔54中，该较小通腔可保留一些或全部较小珠12。图3C示出了向下倾斜的通道17，较小珠通过该通道被转递。

图3D示出了水平的、平坦倾斜的通道17，较小珠通过该通道被转递。

图3E示出了使用打开阀和关闭阀的控制的大小排除机构，以在两个阶段(第一阶段和第二阶段)中获得具有特定宽度范围的珠，在该第一阶段中，排除或移除大于第二阈值宽度的珠，在该第二阶段中，排除或移除小于第一阈值宽度的珠。

图3F和图3G示出了大小排除机构，以在两个阶段(第一阶段和第二阶段)中获得具有特定宽度范围的珠，在该第一阶段中，排除或移除大于第二阈值宽度的珠，在该第二阶段中，排除或移除小于第一阈值宽度的珠。因此，获得第一阈值宽度与第二阈值宽度之间的珠。

图4A示出了将分配器1与测定装置20集成或装配以将珠11从通腔4递送到测定装置20的孔21。可用任选的锁定机构23来促进分配器1与测定装置20的对准。当锁定在适当位置时，分配器1和测定装置20不需要彼此齐平。可存在任选的间隙22，只要间隙22比根据示例性实施例的珠11或其他测定组分的宽度更小或更窄。

图4B示出了根据示例性实施例的图4A中的设置的倒置以及将珠11或其他测定组分从分配器1递送到测定装置20的孔21中。

图5至图12和图13A至图13D示出了具有不同外形或轮廓的示例性通腔4。在图5至图7中，通腔4具有不同沙漏外形或轮廓。图5示出了另选的实施例，其中通腔4的最窄宽度或直径位于通腔4的内部。在图5中，宽度或直径减小的速率相对于通腔4的高度是恒定的。

同样，在图6至图7中，通腔4的最窄宽度或直径不位于通腔的末端处。在图6中，宽度或直径减小的速率相对于通腔4的高度减小。

在图7中，宽度或直径减小的速率相对于通腔4的高度增加。

在图8中，通腔4具有凹形外形或轮廓。

在图9中，通腔4具有凸形外形或轮廓。

在图10至图11中，通腔4具有不同的区域、部分或区段，这些不同的区域、部分或区段中的每一者具有恒定或接近恒定的横截面宽度。在图10中，通腔4被示出为包括两个不同的区域。

在图11中，通腔4被示出为包括三个不同的区域。

在图12中，通腔4具有沙漏外形或轮廓并且具有一个或多个拐点。

在图13A中，通腔4具有锯齿形外形，其包括变化的横截面宽度和恒定或接近恒定的横截面宽度的交替区域。

在图13B至图13D中，图13A的通腔4示出为具有不同大小的珠。

应当注意，附图未必按比例绘制。附图仅意图描绘本文所公开的主题的典型方面，并且因此不应被视为限制本公开的范围。所属领域的技术人员将理解，本文中具体描述且附图中示出的结构、系统、装置和方法是非限制性的示例性实施例，并且本发明的范围仅由权利要求书限定。

具体实施方式

公开了用于将测定组分装载到测定装置20中的分配器，如图4A和4B所示，其能够测定通过组合化学技术生成的测试化合物库。然而，在更详细地描述这些实施例之前，将首先定义以下术语。如果没有定义，本文所使用的术语具有其普遍接受的科学含义。

为了便于参考，本文所使用的众多装置和数字总结如下：

分配器

分配器1——将如图2A、图2B、图2C、图2D、图3A和图5所示的测定组分诸如珠11递送到测定装置20。在本文中，可以单数或复数形式提及珠11。分配器1包括顶部表面2、底部表面3以及延伸穿过分配器1的一个或多个通腔、通道、凹口或空腔(下文中称为“通腔”或“多个通腔”)4。图1以放大视图示出了具有一个通腔4的分配器1的实施例。通腔4可具有可变横截面宽度或直径(下文中称为“直径”)。在一些实例或场景中，通腔4可具有圆形横截面，并且横截面宽度可指直径。在其中通腔4具有圆形横截面的实例中，如图1所示，通腔4的直径7在第二开口6处与第一开口5相比可更窄。在所示的实施例中，通腔4的形状基本上是截锥体，使得锥体的底部部分已经被移除(附图不一定按比例绘制)。在图3A至图3B中，通腔4的深度或高度(下文中称为“高度”)h₁指示通腔4沿着y轴延伸多远。同时，通腔4的横截面宽度或直径可沿着不同的xz平面测量。在其他实例或场景中，通腔4可具有椭圆形横截面，并且通腔4的横截面宽度可指短轴。

如将在后续的图5至图12中描述的，通腔4不应被解释为限于截锥体。此外，术语“宽度”或“横截面宽度”可指短轴或长轴，这取决于上下文和/或所指的是哪个实体(例如，通腔4或珠11)。例如，提及通腔4的宽度或横截面宽度大于珠11的宽度或横截面宽度可被解释为意味着通腔4的短轴大于珠11的长轴。

珠

珠11优选地基本上是球形的，其中与其他珠相比，每个珠包括相同独特化合物的多个副本。当珠11是球形时，直径和高度是相同的。当珠11是非球形的，或者沿着不同轴(例如，长轴、短轴、高度)具有不同尺寸时，只要珠11的第一尺寸超过通腔4的短轴并且珠11的第二尺寸超过通腔4的长轴，珠11将被捕获或保留在通腔4内。珠11是测定组分的实例，例如如图2A至图2C、图3A、图5和图11所示。

测定装置

测定装置20——对应于包含多个孔21的高通量测定装置，其中使用单一测试化合物的多个副本进行测定，如图4A至图4B所示。

密封盖

密封盖30——对应于大小被设计成装配在分配器1上方的盖，如图3A至图3B所示。密封盖30包括进入端口31，该进入端口将珠11递送到分配器1的通腔4，从而在每个通腔4中产生单个珠11。密封盖30任选地在其相对侧上具有出口端口或出口(下文中称为“出口”)32，以便取回未被通腔4捕获的珠11。此类珠11沿着正x方向转递到出口32。密封盖30允许珠11流入通腔4中。一经沉积，就可移除密封盖30。此外，可收集离开出口32或通过通腔4的底部6的多余珠11以供进一步使用。在一个实施例中，一个或多个较小珠12(这些较小珠中的每个珠具有小于通腔4内的最小宽度的宽度)可流过或穿过通腔4进入通腔4下方的通道或过道(下文中称为“通道”)17，如图3C至图3D所示。

细胞

细胞是哺乳动物细胞，诸如鼠细胞、猪细胞、灵长类细胞(包括人类细胞)等。细胞可用于测定装置20中以评价测试化合物的生物活性。

本文所使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，而不旨在限制本发明。如本文所使用的，除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式“一个/种(a/an)”和“所述(the)”旨在也包含复数形式。

“任选的”或“任选地”意味着，随后描述的事件或情形可能会或可能不会发生，并且该描述包含事件或情形发生的例项及事件或情形未发生的例项。

当在数值指示例如温度、时间、量、浓度等，包括范围之前使用时，术语“约”指示可变化(+)或(-)10％、5％、1％或其间的任何子范围或子值的近似值。

例如，当关于量使用时，术语“约”意味着该量可变化+/-20％。设想珠的直径可以是所述平均直径的±10％或±20％。

“包括(comprising或comprises)”旨在意味着组合物和方法包含所叙述的要素，但不排除其他要素。

当用于定义组合物和方法时，“基本上由……组成”应当意指排除对用于所述目的的组合具有任何重要意义的其他元件。因此，基本上由本文定义的元素组成的组合物不排除不会实质上影响要求保护的发明的基本和新颖特征的其它材料或步骤。

“由……组成”应当意味着排除超过痕量要素的其它成分和大量方法步骤。由这些过渡术语中的每个定义的实施例在本发明的范围内。

术语“测定装置”是指能够针对靶标每次在单个孔中同时测定多种测试化合物的装置。此类装置包含多个孔，其中每个孔优选地包含提供基本上相同化合物的多个副本的测定组分诸如珠。该装置包括多个孔，诸如多达2,000,000个或更多个。在一个实施例中，孔的数量范围为从5,000个至约2,000,000个。在一个实施例中，该装置上的孔密度为每平方毫米至少10个孔并且孔的数量为至少约50,000个。

术语“测定组分”是指用于进行特定测定的微米大小、形状的组分。在一个实施例中，测定组分是珠。在另一个实施例中，测定组分是哺乳动物细胞。在又一个实施例中，测定组分包括珠和细胞两者。

术语“珠”是指本领域公知的用于组合化学的珠11。在一个实施例中，珠11的表面包括通过可裂解接头与其结合的多个相同的测试化合物。珠11也可包括记录测试化合物的结构或用于合成化合物的合成步骤的DNA条形码和/或任选地可与DNA条形码组合的mRNA捕获组分。这些条形码通过可裂解接头或不可裂解接头附接到珠11。如果条形码经由可裂解接头附接，则优选地，与条形码一起使用的可裂解接头通过与从珠中释放测试化合物所需的机构不同的机构进行裂解。

在另一个实施例中，珠11包含相同报道分子的多个副本。报道分子的一个实例是经由可裂解接头连接到珠11的荧光分子。优选地，报道分子使用用于将测试化合物结合到珠11的相同可裂解接头来附接。当如此使用时，珠11可包括猝灭剂分子(未示出)，该猝灭剂分子结合在珠11上的荧光分子附近，以便减弱生成的荧光。通常，猝灭剂分子通过不可裂解键或通过可裂解键与珠结合，该可裂解键通过与用于将荧光分子结合到珠的可裂解接头不同的机构进行裂解。

另选地，猝灭剂通过用于将测试化合物结合到珠的相同接头而结合到珠。在该实施例中，荧光化合物通过不可裂解键或通过可裂解键而与接头结合，该可裂解键通过与用于将猝灭剂结合到珠的可裂解接头不同的机构进行裂解。

在测定期间，了解通过裂解可裂解键的刺激从珠11释放测试化合物的程度可能对于该测定是必要的。使用具有报道分子的珠11可通过针对标准曲线测量通过将荧光化合物从猝灭剂解偶联所生成的荧光变化来提供该知识。

例如，当报道分子和测试化合物通过相同可裂解接头结合到珠时，通过破坏可裂解接头的刺激释放测试化合物也将以相同可定量方式释放报道分子。在此过程中，报道分子和猝灭剂解偶联，并且产生的荧光变化与释放的测试化合物的量相关。参见例如美国专利申请公开号2019/0358629、现在美国专利号10,828,643，这两个专利中的每一者都以全文引用的方式并入本文。

另选地，当猝灭剂分子和测试化合物通过相同可裂解接头结合到珠时，通过破坏可裂解接头的刺激释放测试化合物也将以相同可定量方式释放猝灭剂。在此过程中，报道分子和猝灭剂解偶联，并且产生的荧光变化与释放的测试化合物的量相关。

在另一个另选的实施例中，猝灭剂分子、测试化合物和报道化合物均通过相同可裂解接头附接到珠11，使得所有这些都通过施加的刺激从珠11裂解。这样做时，报道分子和猝灭剂分子在测定的水性环境中彼此解偶联。这导致与释放的测试化合物的量相关的荧光变化。

珠11通常为聚合物形式。许多珠11是可商购获得的并且具有不同的大小，例如，约0.1微米至约50微米或更大微米，包括氨基官能化珠、羧基官能化珠、具有官能团的磁珠等。参见例如美国伊利诺斯州森林湖Spherotech公司(Spherotech,Inc.,Lake Forest,Illinois,USA)和美国加利福尼亚圣克拉拉安捷伦公司(Agilent,Inc.,Santa Clara,California,USA)。使用本领域众所周知的常规化学，这些珠很容易被官能化以包含测试化合物和/或报道分子。应当理解，具有约25微米的标称直径的珠包括小于和大于约25微米且具有数均值为约25微米的珠。

在一个实施例中，测定组分是活的哺乳动物细胞，诸如人类细胞。该细胞用于测定中以评价给定测试化合物的生物活性(如果有的话)。使用哺乳动物细胞的测定是本领域众所周知的。合适的细胞包括癌细胞、负责胰岛素表达的β细胞、神经元等。

术语“测试化合物”是指可释放地结合到珠11的化合物，该化合物当被释放时，将在测定装置20的孔21中进行的测定中测试其生物活性。

术语“可释放地结合”是指结合到珠11的测试化合物可通过施加破坏该键的刺激来释放。此类键在本文中有时称为“可裂解”键。现有技术中充满了可裂解键和破坏该键的适当刺激的实例。可裂解键的非限制性实例包括通过pH变化、酶活性、氧化变化、氧化还原、紫外(UV)光、红外光、超声波、磁场变化等释放的那些实例。Taresco,V.,Alexander,C.,Singh,N.和Pearce,A.K.(2018),Stimuli-Responsive Prodrug Chemistries for DrugDelivery.Adv.Therap.,1:1800030,onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adtp.201800030提供了对此类可裂解键以及裂解这些键所需的对应刺激的全面总结，其全部内容通过引用并入本文。

术语“通腔”指的是从分配器1的顶部表面2横穿并穿过底部表面3的通腔、凹口、空腔或孔洞4。所述通腔4的大小和/或形状被设计成捕获并保持一种或多种测定组分，诸如珠11，如本文所述。通腔4的大小与测定组分3的大小相关，以便确保在单个通腔4中仅捕获一个测定组分，诸如单个珠11。通腔4捕获单个测定组分，使得单个成分可以可靠的方式转移到测定装置21中的单个孔21。因此，获取的测定结果可直接归因于该单个测定组分上存在的化合物或与其相关，或者由该单个测定组分上存在的化合物引起。另一方面，如果多个测定组分同时转移到单个孔21，则测定结果不能直接归因于各个测定组分中的任一者或各个测定组分上存在的对应化合物。以此类方式，通过一次仅将单个测定组分转移或引导到单个孔21，可确定特定化合物的测定结果，因此大大提高测定的准确性、可靠性和效率。在一个实施例中，通腔4的捕获/释放机构基于与第一开口5相比在第二开口6处减小的直径而受到重力辅助。

测定组分的捕获机构基于通腔4的直径7以及该直径相对于通腔4的高度h₁的减小率，这又指示测定组分可沿通腔4向下行进多远。在一个实施例中，第一开口5是测定组分诸如珠11的平均宽度的至少约110％。通腔4的高度h₃被设定为测定组分诸如珠11的平均宽度的至少约110％，以便排除2个或更多个测定组分可同时装配到并保留在通腔4中的可能性。如果两个或更多个测定组分同时保留在通腔4内，则两个或更多个测定组分可同时转移到单个孔21，导致不确定和/或不可靠的测定结果。在一个实施例中，第二开口6(其可以是通腔4内最窄的开口、宽度或直径)是测定组分的平均大小或宽度的约70％。在另一个实施例中，第二开口6是测定组分10的宽度或直径的约80％或约85％或约90％。使用第一开口5和第二开口6的前述相对尺寸，通腔4可保留具有足够范围的宽度或直径的测定组分。另外，利用这些相对尺寸可减少在已经捕获测定组分之后通腔4内的死区或无关空间的量。死区或无关空间的减少的量将防止或减少在捕获已捕获的测定组分之后附加测定组分可能被困在或卡在已捕获的测定组分的顶部或缝隙内的可能性。否则，如果第一开口5与第二开口6之间的宽度或直径的相对差异太大，或者超过阈值比例，则具有不同宽度或直径的宽范围的珠可能被通腔4捕获，但是在通腔4内捕获珠后可能会留下过量的未使用空间。

图5至图12和图13A至图13D中示出了不同的通腔4。图5至图12和图13A至图13D中任一者所示的通腔4可结合图1、图2A至图2D、图3A至图3G和图4A至图4B中任一者来实现。在图5中，通腔4可包括沙漏外形或轮廓。具体地，通腔4可包括位于第一开口5与第二开口6之间的第一部分或第一区段(下文中称为“第一部分”)和在第二开口6与在通腔4的底部处的第三开口15之间的第二部分或第二区段(下文中称为“第二部分”)，在该第一部分处，横截面宽度或直径相对于通腔4的高度h₁减小(例如，沿负y方向移动)，在该第二部分处，横截面宽度或直径相对于通腔4的高度h₁增加。第二开口6可位于通腔4的内部内。在图5中，第二开口6表示第一部分与第二部分之间的界限，并且第二开口6可以是或对应于在通腔4内与任何其他横截面相比具有最小宽度或直径的横截面。在一个实施例中，如图5所示，第二部分直接连接到第一部分而没有任何中间部分。然而，在另一个实施例中，中间部分可连接在第一部分与第二部分之间。该中间部分可具有恒定或可变的宽度，其例如沿着高度h₁(例如，沿着负y方向移动)减小或增加、或者交替地减小和增加。第二开口6可相对于第一开口5和第三开口15等距，或者可更靠近第一开口5或第三开口15。换句话说，第一区段的高度h₃可等于或不同于第二区段的高度h₄。在图5中，横截面宽度或直径相对于通腔4的高度h₁减小的第一速率在第一区段中是恒定的，并且/或者横截面宽度或直径相对于通腔4的高度h₁增加的第二速率在第二区段中是恒定的。第一速率可等于或不同于第二速率。此类沙漏外形可促进珠11粘附到通腔4。与第一开口5的宽度相比，第三开口15可具有更小或更大的宽度。

在图6中，通腔4可包括不同的沙漏外形或轮廓。与图5所示的通腔4不同，图6中的通腔4可表现出第一可变或非恒定速率和/或第二可变或非恒定速率，在第一部分中横截面宽度或直径以该第一可变或非恒定速率相对于通腔4的高度h₁减小(例如，沿负y方向移动)，在第二部分中横截面宽度或直径以该第二可变或非恒定速率相对于通腔4的高度h₁增加。第一部分可位于第一开口5与第二开口6之间并且具有高度h₃，而第二部分可位于第二开口6与第三开口15之间并且具有高度h₄。高度h₃可等于或不同于高度h₄。在一个实施例中，如图6所示，第二部分直接连接到第一部分而没有任何中间部分。然而，在另一个实施例中，中间部分可连接在第一部分与第二部分之间。该中间部分可具有恒定或可变的宽度，其例如沿着高度h₁(例如，沿着负y方向移动)减小或增加、或者交替地减小和增加。相对于通腔4的高度h₁，第一可变速率的变化速率可以是负的或减小的，这意味着，从第一开口5接近第二开口6，横截面宽度或直径减小得越来越慢。相对于通腔4的高度h₁，第二可变速率的变化速率可以是正的或增加的，这意味着，从第二开口6接近第三开口15，横截面宽度或直径增加得越来越快。图6中的通腔4可具有凹形轮廓或外形。与第一开口5的宽度相比，第三开口15可具有更小或更大的宽度。

在图7中，通腔4可包括与图5和图6中的沙漏外形或轮廓不同的沙漏外形或轮廓。图7中的通腔4可具有第一可变或非恒定速率和/或第二可变或非恒定速率，在第一部分中横截面宽度或直径以该第一可变或非恒定速率相对于通腔4的高度h₁减小(例如，沿负y方向移动)，在第二部分中横截面宽度或直径以该第二可变或非恒定速率相对于通腔4的高度h₁增加。第一部分可位于第一开口5与第二开口6之间并且具有高度h₃，而第二部分可位于第二开口6与第三开口15之间并且具有高度h₄。高度h₃可等于或不同于高度h₄。在一个实施例中，如图7所示，第二部分直接连接到第一部分而没有任何中间部分。然而，在另一个实施例中，中间部分可连接在第一部分与第二部分之间。该中间部分可具有恒定或可变的宽度，其例如沿着高度h₁(例如，沿着负y方向移动)减小或增加、或者交替地减小和增加。相对于通腔4的高度h₁，第一可变速率的变化速率可以是增加的，这意味着，从第一开口5接近第二开口6，横截面宽度或直径减小得越来越快。相对于通腔4的高度h₁，第二可变速率的变化速率可以是减小的，这意味着，从第二开口6接近第三开口15，横截面宽度或直径增加得越来越慢。图6中的通腔4可具有凸形轮廓或外形。与第一开口5的宽度相比，第三开口15可具有更小或更大的宽度。

在图8中，通腔4可包括凹形外形或轮廓，类似于图6所示的通腔4的第一部分。图8中的通腔4可表现出横截面宽度或直径相对于通腔4的高度h₁减小(例如，沿负y方向移动)的可变或非恒定速率。相对于通腔4的高度h₁，可变速率的变化速率可以是负的或减小的，这意味着，沿负y方向沿通腔4向下移动，并且从第一开口5接近第二开口6，横截面宽度或直径减小得越来越慢。

在图9中，通腔4可包括凹形外形或轮廓，类似于图6所示的通腔4的第一部分。图8中的通腔4可表现出横截面宽度或直径相对于通腔4的高度h₁减小(例如，沿负y方向移动)的可变或非恒定速率。相对于通腔4的高度h₁，可变速率的变化速率可以是增加的，这意味着，沿负y方向沿通腔4向下移动，并且从第一开口5接近第二开口6，横截面宽度或直径减小得越来越快。

在图10中，通腔4可包括延伸高度h₃的第一部分和延伸高度h₄的第二部分，在该第一部分中直径或宽度w₂是恒定的或几乎恒定的，在该第二部分中直径或宽度w₃是恒定或几乎恒定的。w₃小于w₂。h₃可小于或大于、或者等于h₄。在一个实施例中，如图10所示，第二部分直接连接到第一部分而没有任何中间部分。然而，在另一个实施例中，中间部分可连接在第一部分与第二部分之间。该中间部分可具有恒定或可变的宽度，其例如沿着高度h₁(沿着负y方向移动)减小。

在图11中，通腔4除了包括如图10所示的第一部分和第二部分之外，还可进一步包括延伸高度h₅的第三部分，其中直径或宽度w₄是恒定的或几乎恒定的。w₄大于w₃。w₄可大于、小于或等于w₂。第三部分可最终形成第三开口15。在一个实施例中，如图11所示，第三部分直接连接到第二部分而没有任何中间部分。然而，在另一个实施例中，中间部分可连接在第二部分与第三部分之间。该中间部分可具有恒定或可变的宽度，其例如沿着高度h₁(沿着负y方向移动)减小。

在图12中，通腔4可包括与图5至图7中的沙漏外形或轮廓不同的沙漏外形或轮廓。图12中的通腔4可具有第一可变或非恒定速率和/或第二可变或非恒定速率，在第一部分中横截面宽度或直径以该第一可变或非恒定速率相对于通腔4的高度h₁减小(例如，沿负y方向移动)，在第二部分中横截面宽度或直径以该第二可变或非恒定速率相对于通腔4的高度h₁增加。第一部分可位于第一开口5与第二开口6之间并且具有高度h₃，而第二部分可位于第二开口6与第三开口15之间并且具有高度h₄。高度h₃可等于或不同于高度h₄。在一个实施例中，如图12所示，第二部分直接连接到第一部分而没有任何中间部分。然而，在另一个实施例中，中间部分可连接在第一部分与第二部分之间。该中间部分可具有恒定或可变的宽度，其例如沿着高度h₁(例如，沿着负y方向移动)减小或增加、或者交替地减小和增加。在第一部分中，通腔4的外形可具有拐点61。从第一开口5直到拐点61，相对于通腔4的高度h₁，第一可变速率的变化速率可以是增加的，这意味着，从第一开口5接近拐点61，横截面宽度或直径减小得越来越快。然而，从拐点61直到第二开口6，相对于通腔4的高度h₁，第一可变速率的变化速率可以是减小的，这意味着，从拐点61接近第二开口6，横截面宽度或直径减小得越来越慢。

在第二部分中，通腔4的外形可具有第二拐点62。从第二开口6直到拐点62，相对于通腔4的高度h₁，第二可变速率的变化速率可以是增加的，这意味着，从第二开口6接近拐点62，横截面宽度或直径增加得越来越快。然而，从拐点62直到第三开口15，相对于通腔4的高度h₁，第二可变速率的变化速率可以是减小的，这意味着，从拐点62接近第三开口15，横截面宽度或直径增加得越来越慢。与第一开口5的宽度相比，第三开口15可具有更小或更大的宽度。

在图13A至图13D中，通腔4可包括锯齿形外形，其中变化的横截面宽度的区域与恒定或几乎恒定的宽度的区域交替。具体地，通腔4可包括具有横截面宽度为w₂的第一开口5。沿着负y方向移动，紧接第一开口5下方可以是第一区域71，其中横截面宽度从w₂减小到w₃。第一区域71可在负y方向上延伸高度h₂。沿着负y方向移动，紧接第一区域71下方可以是第二区域72，其中横截面宽度w₃保持恒定或相对恒定。第二区域72可在负y方向上延伸高度h₃。沿着负y方向移动，紧接第二区域72下方可以是第三区域73，其中横截面宽度从w₃减小到w₄。第三区域73可在负y方向上延伸高度h₄。沿着负y方向移动，紧接第三区域73下方可以是第四区域74，w₄保持恒定或相对恒定。第四区域74可在负y方向上延伸高度h₅。沿着负y方向移动，紧接第四区域74下方可以是第五区域75，其中横截面宽度从w₄减小到w₅。第五区域75可在负y方向上延伸高度h₆。沿着负y方向移动，紧接第五区域75下方可以是第六区域76，其中横截面宽度w₅保持恒定或相对恒定。第六区域76可在负y方向上延伸高度h₇并且终止于第二开口6处。在一些实施例中，h₂、h₃、h₄、h₅、h₆和h₇的值可相等，或者前述值中的至少一些值可不同。然而，在一些实施例中，前述值可彼此相对相等。例如，h₂、h₃、h₄、h₅、h₆和h₇的值中的最大值与h₂、h₃、h₄、h₅、h₆和h₇的值中的最小值之间的比率可不超过二，或可不得超过1.5。另外，第一区域71、第三区域73和第五区域75相对于y轴的角度可彼此相等，或者前述角度中的至少一个角度可不同。为了说明的目的，第一区域71相对于y轴的角度在图13C中被示出为θ。在一些实施例中，第一区域71、第三区域73和第五区域75相对于y轴的角度可小于45度，或小于60度。在一些实施例中，第一区域71、第三区域73和第五区域75相对于y轴的角度可在30度与60度之间。在一些实施例中，第一区域71、第三区域73和第五区域75相对于y轴的角度可在15度与75度之间。尽管图13A至图13D中示出了六个区域，但是可设想任何数量的区域。

尽管前述假设第一区域71、第三区域73和第五区域75中的斜率是恒定的，但是在一些另选的实施例中，第一区域71、第三区域73和/或第五区域75中的斜率的至少一部分可以是非恒定的。换句话说，第一区域71、第三区域73和/或第五区域75中的横截面宽度沿着负y方向的减小速率可以是可变的，例如如图6至图9和图12所示。

在图13B中，珠11可接触并固定在第一区域71与第二区域72之间的边界或相交处的侧壁处。珠11可在任何其他位置处不接触通腔4。在图13C中，比珠11更小的珠81可接触并固定在第三区域73与第四区域74之间的边界或相交处的侧壁处。珠81可在任何其他位置处不接触通腔4。在图13D中，比珠81更小的珠91可接触并固定在第五区域75与第六区域76之间的边界或相交处的侧壁处。珠91可在任何其他位置处不接触通腔4。因此，图13B至图13D示出了可各自在单个位置处卡在通腔4内的各种大小的珠。因为珠11、81和91可各自沿着y轴在仅单个位置处、在两个区域之间的边界处固定在通腔4的侧壁内，所以珠11、81和91可在通腔4被调换时被释放到测定孔中，而不会困在通腔4中。

除了在图2A至图2D、图5至图12和图13A至图13D中明确示出的那些外形或轮廓之外，还可设想通腔4的其他外形或轮廓。可设想关于前述特征示出或描述的特征的任何组合。例如，通腔4可包括具有恒定宽度或直径的一个或多个部分，如图10至图11所示，以及具有可变宽度或直径的一个或多个部分，如图5至图9、图12和图13A至图13D所示。又如，通腔4可包括具有可变宽度或直径的一个或多个部分，使得宽度或直径的变化速率是恒定的，以及具有可变宽度或直径的一个或多个部分，使得宽度或直径的变化速率是增加的或减小的。对一个通腔4或多个通腔4的任何提及可指代关于图2A至图2D、图5至图12和图13A至图13D示出和描述的任何外形或轮廓。在图6至图9和图12中，不同区域中的横截面宽度沿着负y方向的减小速率可以是可变的。

虽然优选使用基本上球形的测定组分，其中最长轴始终是均匀的，但是也可使用其他形状。本文中有用的一种此类非球形形状是圆球形的，其是实心的，具有始终均匀的宽度并且能够滚动。本文中有用的其他形状还有椭圆形形状。具有椭圆形横截面的优选形状包括具有长轴与短轴的比率大于约1且小于约1.5并且优选地小于约1.2的椭圆体。当在本文中使用时，术语“轴”是指测定组分中的最长轴。

分配器

测定非常大的化合物组合文库的能力通常需要将单个测定组分诸如珠11递送到测定装置20的单个孔21中。实际上，可能存在多达约2+百万个孔21并入到测定装置20中。如图3A、图3B、图4A和图4B所示，这些测定装置20中的孔21的直径显著大于分配器1的通腔4的直径或宽度。此类大小差异使得将单个测定组分添加到测定组分(示出为珠11)的单个孔21中在技术上具有挑战性。

珠作为测定组分

在本节中，测定组分是珠11。这些珠优选地为球形的至基本上球形的，并且优选地具有从约0.5至约100微米的直径。图1示出了具有多个通腔4的分配器1。

更一般而言，图1的分配器1具有优选地至少约0.1mm至约5mm的顶部到底部厚度8，并且包含多个通腔4。厚度8可以是所列举范围内的任何值或子范围，包括端点。分配器1包括多种生物相容性材料中的任一种，其包括但不限于聚合物，诸如可从Zeon Corporation(日本东京)以商品名ZEONEX商购获得的环烯烃聚合物(COP)、可从多个来源诸如Polyplastics USA,Inc.(美国密歇根州法明顿希尔斯)商购获得的环烯烃共聚物(COC)、可从多个来源诸如Putnam Plastics(美国康涅狄格州戴维尔)商购获得的聚酰亚胺、可从多个来源诸如Foster Corporation(美国康涅狄格州帕特南)商购获得的聚碳酸酯、可从EdgeEmbossing(美国马萨诸塞州德福德)商购获得的聚二甲基硅氧烷和可从Parchem Fine&Specialty Chemicals(美国纽约新罗谢尔)商购获得的聚甲基丙烯酸甲酯。

本文所述的分配器1可通过本领域公知的热压花方法容易地制备。此类热压花方法使用热塑性聚合物片材，将其加热至略高于其玻璃化转变温度的温度以便软化塑料。选择的印模包括在其表面上以所需图案放置的多个尖头。每个尖头的大小被设计成具有与如上所述的通腔4的大小和形状相关的宽度或直径和深度。在一些实施例中，尖头可包括或类似于本质上的截锥体或平截头体，但另外可以是任何期望的形状，只要横截面宽度是可变的即可。使用尖头，可生成或制备分配器1，使得第二开口6可比第一开口5更窄，或者具有不同横截面宽度。印模的大小被设计成使得整个尖头穿过片材装配到预先确定的深度。对印模施加足够的力，以确保所需长度的尖头沉入并穿过片材。所需的力取决于片材的柔软程度并且可由本领域技术人员容易地确定。当片材冷却时，移除尖头以便提供现在包含如图1所示的通腔4的片材。

另选地，图1的分配器1可通过使用两个半模的常规注塑成型来制备——一个具有与印模的突出部对应的突出部(阳半模)，并且另一个形成装置的基部(阴半模)。半模彼此并置以形成图1所示装置1的形状的通腔4。将单体或反应性低聚物组合物注入到该空腔中，随后进行聚合，提供了现在包含如图1所示的通腔4的分配器1。

在实施例中，分配器1可与测定装置20结合制造，以确保通腔4与孔21正确对准。

至于图2A，该图示出了并置在通腔4上方的球形珠11，其被构造成使得其大小被设计成将珠11完全装配在通腔4的内部中。图2B示出了通腔4内部的球形珠11；然而，图2C示出了具有大于顶部开口5的直径的球形珠11，该珠部分位于通腔4内部并且部分位于该通腔外部。在这种情况下，以将所述珠牢固地保留在所述通腔中的方式，在通腔4内部存在足够体积的珠11。图2D示出了具有小于通腔4的最窄直径的直径的较小珠12的移除，其中较小珠12离开通腔4的底部。换句话说，在图2D中，较小珠12未被保留或捕获在通腔4内。因此，单个珠4在通腔4内的装载或捕获以及较小珠12的大小排除可在单个步骤中无缝地完成，无需人工干预。在图3C和图3D中示出了其中较小珠12未被保留或捕获的这种情况的进一步细节，并且在相关联的描述中进行了阐明。

返回参考图2A和图2B，第一开口5的直径大于球形珠11的直径，使得珠位于通腔内部。在一个实施例中，第一开口5的直径范围高达球形珠11的直径的150％，或者球形珠11的平均直径的150％。因此，在此类实施例中，第一开口5的直径大小可被设计成避免留下过量的未占用空间，以便减少或消除在珠已经被捕获或保留在通腔4内之后第二珠完全或部分地卡在已经捕获的珠11的顶部上，或者卡在通腔4的缝隙内的可能性。此外，该第二珠可能不能够穿过已经被该珠占用的空间，并且可能不能够通过通腔4离开，因为第二珠被已经捕获的珠阻挡。例如，如果第一开口5的直径是球形珠11的平均直径的1000％(例如，十倍)，则多个珠被困在或卡在通腔4内的概率可超过允许的阈值概率。同时，第一开口5的直径的大小应当被设计成允许不同大小的珠11充分分布到通腔4中，否则过多数量的珠11将无法保留在通腔4内。具有可变或非恒定宽度或直径的通腔4以及球形或椭圆形珠11的使用允许较小珠简单地穿过通腔4，而不是两个珠同时保留在通腔4内。因此，两个珠将不会同时填充单个孔21。

装载

将珠11装载到分配器1的通腔4中可以多种本领域公认的过程中的任何过程来完成。如图3A所示，密封盖30包括用于引入珠11的入口端口31和用于回收多余珠11的出口端口32。密封盖30的大小被设计成装配在分配器1上方并且与分配器1对准，使得入口端口31和出口端口32两者在分配器1上方对准。

在一个优选的实施例中，密封盖30的大小和形状被设计成以任何数量的众所周知的特征部(包括从分散器1向上延伸的延伸到密封盖30的主体中的孔洞中的互锁突出部)配合到分配器1上。另选地，夹具或其他锁定装置/构造可装配到分配器1或密封盖30上，该夹具或其他锁定装置/构造卡扣到分配器1和密封盖30两者上并将该两者锁定到固定构造。具体的锁定机构并不重要。

漏斗状锥体40的大小被设计成使得该锥体的较窄端部装配到密封盖30的入口端口31中；然而，所述锥体的较宽端部允许添加珠11。珠11单独地或以流体形式递送通过入口端口31并且以其中珠11从入口端口31朝向出口端口32移动(例如，沿着正x方向)的方式而递送到分配器1的表面上。珠11可汇集到通腔4中，直到每个通腔4保留单个珠11，并且任何多余珠通过出口端口32回收以回收到另一个分配器1中。多余珠可能超过阈值宽度或直径，例如第一开口5的宽度或直径，并且因此不能够经由第一开口5进入通腔4中的任一者。在一个实施例中，多余珠可被分析和/或重新引导到与通腔4相比具有更大宽度或直径的不同的一组通腔中。因此，多余珠可在接替的迭代或阶段中根据其大小自动运输和处理，而无需人工干预或需要最少的人工干预。

如图3A和图3B所示，通腔4的高度h₁表示通腔4沿着y方向延伸的距离。高度h₁可足以保留单个珠11，但同时被限制以减少通腔4内的死区或无关空间的量。因此，可减少在捕获珠11之后附加珠被困在或卡在已经捕获的珠11顶部或者被困在或卡在缝隙内的可能性。在一个实施例中，高度h₁可在珠11的平均直径的0.5倍与2倍之间。在另一个实施例中，高度h₁可在珠11的平均直径的0.5倍与1.25倍之间。在另一个实施例中，高度h₁可在珠11的平均直径的0.75倍与1.25倍之间。

在一个实施例中，一个或多个通腔4可包括截锥体或平截头体。通腔4可具有在第一开口5和横向表面或侧表面之间测量的倾斜角或底角(下文中称为“倾斜角”)。该倾斜角相对于分配器1的顶部表面2可在约50度至80度的范围内。倾斜角越小，通腔4的宽度或直径相对于高度h₁的变化速率越快。如果变化速率超过阈值，则即使在一个珠11已经卡在或固定在通腔4内之后剩余的空余空间量也可能增加附加珠可被卡在该一个珠11上方或卡在通腔4的剩余缝隙内的可能性。因此，倾斜角可选择为高于阈值角度，诸如30度。同时，应当选择倾斜角以允许具有足够且不过分窄的分布范围的珠被引导到通腔4中。例如，如果倾斜角太接近90度，则通腔4的宽度或直径相对于高度h₁的变化速率可能最小，并且仅会将具有窄范围的珠大小的珠引导到通腔4中。因此，倾斜角可选择为低于阈值角度，诸如85度。

在一个实施例中，锥体40是倾斜的，使得珠11在部分水平的方向上流动，从而允许珠填充通腔4。在另一个实施例中，分配器1轻微倾斜，其中邻近密封盖30的入口端口31的一侧高于邻近密封盖30的出口端口32的一侧。这可通过应用如从入口端口到出口端口测量的至少约1°的轻微倾斜来实现。优选以从至少约1°至约10°、更优选地约1°至约5°(或所述范围内的任何值或子范围，包括端点)的倾斜使得珠11能够以这样的速率横穿倾斜，即它们容易被分配器1中的通腔4捕获，同时允许较小珠11穿过通腔4并且允许较大的多余珠11传输通过回收端口32并且然后被捕获。通腔4的圆锥形形状的大小和轮廓被设计成以可能导致两个珠11同时沉积到单个孔21中的方式移除填充这些通腔的任何较小珠。如图3B所示，该过程成功地允许具有宽度d₁(例如，表明长轴或两个轴具有宽度d₁)的单个珠11沉积到分配器1的单个通腔4中。

如图3C所示，具有小于通腔4的最窄宽度或直径m₁的相应宽度或直径d₂的较小珠12被引导出通腔4。在一个实施例中，较小珠12被引导出通腔4到达通道17。通道17可以是流体通道，诸如微流体通道。虽然通道17在图3C中示出为向下倾斜，使得重力可推动或辅助较小珠12通过通道17，但是通道17也可具有水平的或平坦的斜坡，如图3D所示。在一些实施例中，除了重力之外或者作为重力的替代，较小珠12可经由流体压力和/或其他力(诸如吸力或真空力)沿着通道17被推动或辅助。通道17的沿着y轴延伸的最小高度h₂可至少是通腔4的最小宽度m₁，使得一旦较小珠12穿过通腔4，较小珠12将避免困在通道17内。在图3D中，较小珠12可横穿通道17并传递到接收器或容器(下文中称为“接收器”)18中。较小珠12可从接收器18转递或引导到漏斗、管件、管、通道、导管或引导件(下文中称为“漏斗”)19中，其可以与漏斗形锥体40类似、相似或相同的方式实现。漏斗19的最小宽度或直径可至少为w，使得所有较小珠12将穿过漏斗19而不会被困住。珠从接收器8进入漏斗19中可使用门13或其他类似机构来调节。门13可被机械控制和/或电控制。在其他实例中，门13可以某些固定或可变的时间间隔转动或切换打开，同时在其他时间间隔保持关闭。在一些实例中，较小珠12可直接从通道17传递到漏斗19中，而不是暂时保留在接收器18内。换句话说，通道17可直接连接或通到漏斗19中。

一旦较小珠12进入漏斗19，较小珠12然后可被传递或引导到一组较小通腔54中，该组较小通腔具有小于通腔4的最小宽度或直径的最小宽度或直径m₂。较小珠12的子集可被捕获在较小通腔内，而剩余的较小珠可进一步穿过较小通腔。以此类方式，较小珠12可通过较小通腔接替地或迭代地传输，直到所有或几乎所有的珠已被保留在单独的通腔内并且准备好被放置到待测定的孔中，而无需人工干预或需要最少的人工干预。在每次迭代或循环期间，较小珠可保留在通腔内和/或进行测定。又一个益处可以是，如果连接到珠的化合物的量与珠的宽度或直径相关或成比例，接替的或连续的测定可进一步确认或确定化合物的量是否以及如何影响测定结果。仅作为例示性的、非限制性的场景，第一迭代可涉及对宽度或直径为阈值宽度或直径的0.8倍与1倍之间的珠11进行测定。第二迭代可涉及对宽度或直径在阈值宽度或直径的0.64倍与0.8倍之间的较小珠12进行测定。然而第三迭代可涉及对宽度或直径为阈值宽度或直径的0.512倍与0.64倍之间的更小的珠进行测定，等等。尽管仅在图3D中示出了接收器18和漏斗19，但是接收器18和漏斗19可以相同或类似的方式在图3C中实现。

同时，图3E至图3G示出了大小排除机构，以在两个阶段(第一阶段和第二阶段)中获得具有特定宽度范围的珠，在该第一阶段中，经由初级通道排除或移除大于第二阈值宽度的珠，在该第二阶段中，排除或移除小于第一阈值宽度的珠。第一阈值宽度可小于第二阈值宽度。因此，保留第一阈值宽度与第二阈值宽度之间的珠。图3E示出了在不同过程(诸如珠装载或分配、释放堵塞或困在通道55和/或56中的大于第二阈值宽度的珠、释放小于第一阈值宽度的珠、以及释放困在路径43内但未卡在通道45、46、47或48内的珠)中使用阀24、25、26和27的关闭和打开的实施方式。

在图3E至图3G中，与图3A所示的漏斗状锥体相同或类似的漏斗状锥体40可储存或容纳具有各种宽度的珠11、41和51。例如，珠11具有宽度d₁，珠41具有小于d₁的宽度d₃，并且珠51具有大于d₁的宽度d₄。珠11、41和51可经由漏斗状锥体40或存储珠的其他机构或装置引入到第一阶段52中。珠11、41和51可进入第一阶段52到达路径或通道(下文中称为“路径”)53。一旦珠11、41和51进入路径53，珠11、41和51可穿过漏斗或通道55(下文中称为“通道”)或通道56。通道55和56允许小于第二阈值宽度m₃的珠通过，同时防止大于第二阈值宽度m₃的珠通过。通道55和56在图3E至图3G中示出为沿着负y方向移动具有增加的宽度。具体地，通道55和56在它们的相应入口处具有宽度m₃并且在它们的相应出口处具有宽度m₄。m₄可大于m₃。尽管通道55和56的宽度被示出为贯穿通道55和56的整个高度(沿着y方向)增加，但是在一些替代实施例中，通道55和56的宽度可仅在通道55和56中的每一者相对于y方向的顶部区段诸如上半部、顶部三分之一或顶部三分之二处增加，同时在通道55和56的剩余部分处保持相对恒定或恒定。通道55和56相对于x轴的倾斜角可在30度至85度之间。在其他替代实施例中，通道55和56可具有相对于负y方向恒定或相对恒定的宽度。尽管仅示出了两个通道，但是可设想任意数量的通道。

这里，珠51可具有超过通道55的宽度m₃的宽度d₄。因此，可防止珠51穿过通道55。同时，珠11和41可分别具有宽度d₁和d₃。d₁和d₃两者都可小于m₃。因此，珠11和41可穿过通道56。卡在或困在通道55或56的至少一部分(诸如通道55或56的顶部部分)内的珠(诸如珠51)可经由超声处理、重力和/或流体流而释放或移出。

通过通道56释放的珠11和41可传递到第二阶段42中。在第二阶段42处，珠11和41可穿过路径43并进入通道45、46、47和48中的一者中。通道45、46、47和48中的每一者可在通道45、46、47和48的相应底部处具有较小宽度m₁(例如，第一阈值)。同时，通道45、46、47和48的较大宽度(在通道45、46、47和48的相应顶部处表示为m₅)可等于或大于m₃。这里，与珠11对应的宽度d₁可大于m₁，并且与珠41对应的宽度d₃可小于m₁。因此，珠11可被保留在通道45内，而珠41可穿过通道45。保留在通道内的任何珠诸如珠11可被调换和/或传递到待测定的测定装置中，如将在图4A和图4B中示出的。例如，如图3F中虚线矩形内所示的一组通道45、46、47和48可被移除并调换到测定装置上。尽管示出了四个通道45、46、47和48，但是可在第二阶段42内实现任意数量的通道。

以此类方式，可保留第一阈值宽度与第二阈值宽度之间的珠用于后续测定。例如，第一阈值宽度可以是9微米或8微米，而第二阈值宽度可以是11微米或12微米。因此，分配器1内的珠可具有在目标宽度的阈值范围内的相应宽度。例如，珠的宽度范围可在特定目标宽度(其可以是10微米)的百分之10或百分之20内。在其他实施例中，珠的宽度范围可在特定目标宽度的百分之2内或百分之5内。此类大小控制对于进行可靠测定以便确保跨孔比较化合物的均匀或接近均匀的量或浓度可能是重要的。因为珠包含化学物质，并且珠的表面积与宽度的平方相关，所以一个珠的宽度是另一个珠的两倍可能意味着一个珠的化学物质是另一个珠的四倍。因此，即使珠大小的微小差异也可能导致珠上化学物质的量或浓度的较大差异。例如，图3E至图3G的实施方式可与图3C至图3D中的实施方式组合，以在不同迭代中接替地获得珠大小的特定范围，如上面提到的。

图3E示出了在不同过程期间被控制打开和关闭的阀。这些阀包括设置在分配器40的出口处的第一阀24、设置在收集器57的出口处的第二阀25、设置在路径43的出口处的第三阀26以及设置在通道45、46、47和48下方和下游的第四阀27。阀24、25、26和27中的任一者或全部可以是流体阀或微流体阀，并且可电子地和/或机械地控制。阀24、25、26和27中的任一者或全部可以是二通阀。

在通过分配器40装载珠(例如，珠11、41和51)期间，可打开第一阀24以允许珠流动通过分配器40。第二阀25和第三阀26可关闭。第四阀27可打开以清除较小珠并防止较小珠的积聚。在释放困在通道55和56内、路径53内以及收集器57内的珠(例如，珠51)期间，可打开第二阀25，使得珠51穿过并离开收集器57。在一些实施例中，第三阀26也可根据流体流301沿相反方向(例如，朝向负x方向而不是正x方向)打开。因此，在流体流301中，流体的反冲和/或反压可导致流体通过通道55和56进入第三阀26，以进一步引导珠通过第二阀25。在一些实施例中，附加地或另选地，流体射流58可将珠推出收集器57。同时，第一阀24和第四阀27可在珠释放期间关闭。在通过底部3推出小于第一阈值宽度的珠41的过程中，第四阀27可打开，使得任何流体流(诸如来自流体射流68的流体流)可推动珠41沿着x方向通过第四阀27流出。在一些实施例中，第三阀26也可沿相反方向打开，使得流体的反压可从路径43沿负x方向穿过通道45、46、47和48，以进一步根据流体流302将珠引导通过第四阀27流出。尽管流体流302仅示出为穿过通道48，但是来自第四阀27的流体也可穿过通道47、46和/或45。在一些实施例中，附加地或另选地，流体射流68和/或流体射流49可推动珠通过第四阀27。具体地，来自流体射流49的流体可流动通过通道45、46、47和48。同时，第一阀24和第二阀25可关闭。

在提取所需珠11的过程中，在通道45、46、47和48内捕捉的任何珠可通过第三阀26收集。因此，第三阀26可打开。在一些实施例中，任选地，第四阀27也可沿相反方向打开，使得来自第四阀27的沿负x方向的流体反冲和/或反压可推动珠通过路径43并经过第三阀26，类似于流体流302。在一些实施例中，附加地或另选地，移出可经由超声处理和/或重力发生。

另选地，如果所需珠11将被保留在通道45、46、47和48内，则可跳过提取所需珠的前述过程。通过保留所需珠11，通道可翻转180度、倒转或调换，使得所需珠11将落入测定装置中，如将在图4A和图4B中所示的。

在一些实施例中，装载珠、释放珠、推出珠和提取所需大小的珠的前述操作可以某些时间间隔进行。时间间隔可以是固定的和/或周期性的。例如，在第一时间间隔期间，可装载珠。在第一时间间隔之后的第二时间间隔期间，困在或捕捉在通道55和56内、路径53内和收集器57的珠可被推出。在第一时间间隔之后的第三时间间隔期间，珠41可被从底部3推出。在第四时间间隔期间，可提取所需大小的珠11，并将其倒转到测定装置20上，如图4A和图4B所示。在另选的实施例中，不是以时间间隔进行，而是可基于通道55和56内、路径53内、收集器57内、底部3处以及通道45、46、47和48内检测到的珠的浓度来进行前述操作。检测可经由成像诸如荧光检查来进行。

一旦来自分配器40的所有珠已被处理或第二阶段42的通道中的每个通道已保留珠，如图3F中虚线矩形内部所示的通道45、46、47和48可被移除或拆卸并翻转、倒转或调换到测定装置中。来自分配器的珠的处理可能需要使珠通过第一阶段52的通道或将珠转递到收集器57。因此，卡在通道45、46、47和48以及第二阶段42的任何其他通道内的珠可被转移到测定装置。

分配

如前所述，分配器1上的通腔4中的每个通腔被预先选择以与测定装置20上的单个孔21对准。任何附加珠(其可卡在或困在通腔4内已经捕获的珠的顶部上)可经由空气、流体或真空压力沿着或接近顶部表面2从通腔4朝向出口32转递。如图4A和图4B所示，将珠11分配到孔21中是通过将测定装置20放置在分配器1上方并确保每个通腔4与对应孔21对准来完成的。分配器1和测定装置20优选地通过锁定机构23锁定在适当位置，这确保通腔4在分配期间保持与孔21对准。可通过将测定装置20上的标记(未示出)与分配器1上的对应标记(未示出)对准来确认对准。图4A和图4B中描述的机构可结合其他图(诸如图1、图2A至图2D、图3A至图3K、图5至图12和图13A至图13D)的相关部分来实现。

在图4A中，任选的小间隙22可存在于分配器1与测定装置20之间，只要间隙22小于珠11的宽度或直径，并且优选地比珠11的宽度或直径小约50％。间隙22可使用锁定机构23调整高度(例如，沿着y轴)，并且可机械地控制和/或电控制。例如，锁定机构23可固定在测定装置20和/或通腔4上的脊或轨道内，并且可调整锁定机构23在其处固定在脊或轨道上的相对位置。因此，可基于珠11的宽度或直径的范围或分布来调整间隙22。在一些示例性实施例中，可提供测定装置20而没有任选的间隙22。

当确认对准时，仅翻转分配器1和测定装置20的组合，使得分配器1位于测定装置20的顶部上。对于基于重力的释放，可能需要例如在分配器1上的力或能量，以将珠11释放到孔21中。在一个实施例中，力或能量为至少约1牛顿或至少约0.01焦耳。这可通过任何方法来施加，诸如反压、真空或抽吸压力、敲击、振动、超声处理、向心力、温度变化等。由于珠的大小分布，一些珠在分配器内可能比其他珠更紧密地相关联，并且可能需要力(或附加力)来将它们移出。移出珠所需的力的大小可与珠11的宽度或直径成反比。通腔4和孔21的对准确保单个珠11沉积到单个孔21中，而珠11不会溢出到与其预期孔不同的孔中。

细胞作为测定组分

测定组分的另一个实例是细胞，其用于评估其在测定期间对接触和/或摄取测试化合物的反应。可以与珠11类似的方式将细胞添加到分配器1中，但需要注意以下事项：

·在其中通腔4具有截锥形外形的实例中，通腔4的形状基于截锥形的倾斜角，该倾斜角可通过公知的几何原理来评价。在一个实施例中，相对于分配器1的顶部表面2，倾斜角可小于90度。在一个实施例中，相对于分配器1的顶部表面2，倾斜角范围为约30度至约85度。通腔4的长度、深度或高度取决于分配器1的厚度并且通常在约0.1mm至约5mm的范围内。

·由于人类细胞的直径4的范围可从约6微米至大于约50微米，因此容纳此类细胞的通腔4的形状在低侧上优选地应当在约3微米至约25微米的范围内，并且高侧上优选地应当在约9微米至约75微米的范围内(或所述范围内的任何值或子范围，包括端点)，每个范围是相对于细胞的大小和限定通腔4的截锥体的角度来选择的；和

·所选细胞应当能够跨分配器1的表面滚动。

另外，以与珠11基本上类似的方式将细胞添加到分配器1中，并且随后添加到测定装置20的孔21中。在一些情况下，需要将相同细胞的多个副本添加到测定装置20的单个孔21中。在此类情况下，结构上与分配器1相同或类似的单独的分配器可装载有这些细胞，其中每分配器1具有单个细胞。以类似于细胞的第一添加的方式将附加细胞添加到测定装置20的孔21中。同样，可类似地添加其他测定组分10。

系统

在一个实施例中，提供了一种用于将珠分配到测定装置中的系统。该系统包括：

分配器1，该分配器包括多个通腔4，其中所述通腔4中的每个通腔：

包括可变横截面宽度；以及

可释放地仅包含单个测定组分(例如，珠11)，该单个测定组分具有大于对应通腔内的最小横截面宽度的宽度；并且

所述分配器1装配在所述测定装置20上或上方，使得每个通腔4与所述测定装置20上的单个孔21对准，使得在从所述分配器1释放所述单个测定组分时，仅单个测定组分沉积到单个孔21中；和

测定装置20，该测定装置包括多个孔21。

本发明不限于本公开的组合物、试剂、方法、系统、诊断、实验室数据等。此外，本发明不限于本文公开的任何优选的实施例。

根据所需的构造，本文所述的主题可体现在系统、装置、方法和/或制品中。前述描述中所阐述的实施例并不表示与本文所述的主题一致的所有实施例。相反，所述实施方案只是与所描述的主题相关的方面一致的一些实例。尽管上文已经详细描述了若干变型，但其它修改或添加是可能的。确切地说，除了本文阐述的特征和/或变型之外，还可提供另外的特征和/或变型。例如，上文所述的实施例可涉及所公开的特征的各种组合和子组合和/或上文所公开的若干另外特征的组合和子组合。另外，在附图中描绘的和/或本文所描述的逻辑流程不一定需要所展示的特定次序或循序次序来实现期望的结果。其他实施例可在所附权利要求书的范围内。

此外，虽然可能已相对于若干实施方式中的仅一者公开了本主题创新的特定特征，但此类特征可与其他实施方式的至少一个其他特征组合，这可能对于任何给定或特定的应用来说是所需的且有利的。此外，在具体实施方式或权利要求中使用术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或其变体以及其他类似词语的情况下，这些术语旨在包括在以类似于术语“包括(comprising)”的方式作为开放过渡词，而不排除任何附加或其他元素。

此外，词语“实例”或“示例性”在本文中用于意谓充当实例、例子或说明。本文中描述为“示例性”的任何方面或设计不必被解释为优于或有利于其他方面或设计。相反，使用词语“实例”或“示例性”旨在以具体方式呈现概念。如在本申请中所使用的，术语“或”旨在表示包含性的“或”而不是排他性的“或”。也就是说，除非另有说明，或从上下文清楚地看出，“X采用A或B”旨在表示任何自然的包含性置换。也就是说，如果X采用A；X采用B；或者X采用A和B两者，则“X采用A或B”在上述任何情况下均成立。此外，在本申请和所附权利要求中使用的冠词“一”和“一个”通常应被解释为意指“一个或多个”，除非另有说明或从上下文中清楚地指示单数形式。

本文所使用的术语仅出于描述特定实施例的目的而非旨在限制本公开。如本文所使用的，除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式“一个/种(a/an)”和“所述(the)”旨在也包含复数形式。应进一步理解，在用于本说明书中时，术语“包括(comprises及/或comprising)”指定所陈述特征、整体、步骤、操作、元素及/或组分的存在，但并不排除一个或多个其他特征、整体、步骤、操作、元素、组分及/或其群组的存在或添加。如本文所使用的，术语“和/或”包括一个或多个相关联的所列物品的任何和所有组合。

尽管至少一个示例性实施例被描述为使用多个单元来执行示例性过程，但是应当理解的是，示例性过程也可由一个或多个模块来执行。

本文中术语“第一”、“第二”、“第三”等的使用被提供来识别各种结构、尺寸或操作，而不描述任何顺序，并且除非上下文中明确指定了特定顺序，否则可以与所述顺序不同的顺序执行结构、尺寸或操作。

如本文在整个说明书和权利要求书中所使用，近似语言可以被用来修改可以允许变化的任何定量表示，而不引起其所涉及的基本功能的改变。因此，由诸如“约”和“基本上”等一个或多个术语修饰的值不限于指定的精确值。在至少一些例项中，近似语言可对应于用于测量所述值的仪器的精度。此处以及在整个说明书和权利要求书中，范围限制可以是组合和/或互换的，除非上下文或语言另外指示，否则此类范围经识别并且包含其中所含的所有子范围。

在上文描述中以及在权利要求书中，例如“中的至少一个”或“中的一个或多个”等短语可以出现在元件或特征的组合列表之前。术语“和/或”也可以出现在两个或两个以上元件或特征的列表中。除非另外隐含地或明确地与使用其的上下文相矛盾，否则此短语打算意指个别地列出的任何元件或特征，或任何列举的元件或特征与任何其它列举的元件或特征相结合。举例来说，短语“A和B中的至少一个”；“A和B中的一个或多个”；以及“A和/或B”各自意图表示“单独A、单独B，或A和B一起”。类似的解释还适用于包含三个或更多个项目的列表。例如，短语“A、B和C中的至少一个”；“A、B和C中的一个或多个”；以及“A、B和/或C”各自意图表示“单独A、单独B、单独C、A和B一起、A和C一起、B和C一起，或A、B和C一起”。另外，在上文和权利要求书中，使用术语“基于”打算意指“至少部分地基于”，使得也允许未列举的特征或元件。

Claims (28)

1.一种用于将珠分配到测定装置中的系统，所述系统包括：

测定装置，所述测定装置包括多个孔；和

分配器，所述分配器包括多个通腔，其中所述通腔中的每个通腔：

包括可变横截面宽度；以及

可释放地包含单个测定组分，所述单个测定组分具有大于对应通腔内的最小横截面宽度的宽度；并且

所述分配器装配在所述测定装置上或上方，使得每个通腔与所述测定装置上的单个孔对准，使得在从所述分配器释放所述单个测定组分时，仅所述单个测定组分沉积到所述单个孔中。

2.根据权利要求1所述的系统，其中所述通腔中的第一通腔包括平截头体或沙漏的轮廓。

3.根据权利要求1所述的系统，其中所述通腔中的第一通腔包括圆形横截面，并且所述第一通腔的横截面宽度指示所述圆形横截面的直径。

4.根据权利要求1所述的系统，其中所述通腔中的第一通腔包括在其处宽度相对于所述第一通腔的高度减小的第一部分和在其处宽度相对于所述第一通腔的高度增加的第二部分。

5.根据权利要求1所述的系统，其中所述通腔中的第一通腔包括具有第一宽度的第一部分和具有第二宽度的第二部分。

6.根据权利要求1所述的系统，其中所述通腔中的第一通腔包括其中横截面宽度相对于所述第一通腔的高度以减小速率减小的部分。

7.根据权利要求1所述的系统，其中所述通腔中的第一通腔包括其中横截面宽度相对于所述第一通腔的高度以增加速率减小的部分。

8.根据权利要求1所述的系统，其进一步包括设置在所述通腔下方的通道，所述通道具有所述通腔的至少所述最小横截面宽度的高度，并且被构造成：

收集一个或多个第二测定组分，所述一个或多个第二测定组分具有小于所述测定组分穿过的所述对应通腔的所述最小横截面宽度的第二宽度；以及

将所述第二测定组分转递到包括多个第二通腔的第二分配器。

9.根据权利要求8所述的系统，其进一步包括所述第二分配器，其中所述第二通腔中的每个第二通腔：

包括第二可变横截面宽度，其中所述第二通腔中的每个第二通腔的第二最小横截面宽度小于所述通腔的所述最小横截面宽度；以及

可释放地包含单个第二测定组分，所述单个第二测定组分具有大于对应第二通腔内的所述第二最小横截面宽度的第二宽度。

10.根据权利要求1所述的系统，其中所述分配器包括出口，一个或多个第三测定组分通过所述出口转递，所述第三测定组分具有超过所述对应通腔的开口处的开口宽度的第三宽度。

11.根据权利要求1所述的系统，其中所述单个测定组分包括珠或细胞。

12.一种分配器，所述分配器包括多个通腔，其中所述通腔中的每个通腔：

包括可变横截面宽度；以及

可释放地包含单个测定组分，所述单个测定组分具有大于对应通腔内的最小横截面宽度的宽度；并且

所述分配器装配在所述测定装置上或上方，使得每个通腔与所述测定装置上的单个孔对准，使得在从所述分配器释放所述单个测定组分时，仅所述单个测定组分沉积到单个孔中。

13.根据权利要求12所述的分配器，其中所述通腔中的第一通腔包括平截头体或沙漏的轮廓。

14.根据权利要求12所述的分配器，其中所述通腔中的第一通腔包括在其处宽度相对于所述第一通腔的高度减小的第一部分和在其处宽度相对于所述第一通腔的高度增加的第二部分。

15.根据权利要求12所述的分配器，其中所述通腔中的第一通腔包括圆形横截面，并且所述第一通腔的横截面宽度指示所述圆形横截面的直径。

16.根据权利要求12所述的分配器，其中所述通腔中的第一通腔包括具有第一宽度的第一部分和具有第二宽度的第二部分。

17.根据权利要求12所述的分配器，其中所述通腔中的第一通腔包括其中横截面宽度相对于所述第一通腔的高度以减小速率减小的部分。

18.根据权利要求12所述的分配器，其进一步包括设置在所述通腔下方的通道，所述通道具有所述通腔的至少所述最小横截面宽度的高度，并且被构造成：

收集一个或多个第二测定组分，所述一个或多个第二测定组分具有小于所述测定组分穿过的所述对应通腔的所述最小横截面宽度的第二宽度；以及

将所述第二测定组分转递到包括多个第二通腔的第二分配器。

19.根据权利要求12所述的分配器，其进一步包括出口，一个或多个第三测定组分通过所述出口转递，所述第三测定组分具有超过所述对应通腔的开口处的开口宽度的第三宽度。

20.根据权利要求12所述的分配器，其中所述单个测定组分包括珠或细胞。

21.根据权利要求1所述的系统，其中所述通腔中的第一通腔包括在其处横截面宽度相对于所述第一通腔的高度减小的第一部分和邻近所述第一部分的横截面宽度贯穿其间保持恒定的第二部分，并且与所述第一通腔对应的所述测定组分在所述第一部分与所述第二部分之间的边界处固定到所述第一通腔。

22.根据权利要求1所述的系统，其中所述通腔中的每个通腔中的所述单个测定组分具有在第一阈值宽度与第二阈值宽度之间的相应宽度。

23.根据权利要求1所述的系统，其中所述通腔中的每个通腔中的所述单个测定组分具有在目标宽度的阈值范围内的相应宽度。

24.根据权利要求23所述的系统，其中所述阈值范围是所述目标宽度的百分之十。

25.根据权利要求22所述的系统，其中所述分配器进一步包括一个或多个初级通道，具有小于所述第二阈值宽度的宽度的珠通过所述一个或多个初级通道，而具有大于所述第二阈值宽度的宽度的珠被保留并转递到收集器，所述初级通道设置在所述通腔的上游。

26.根据权利要求25所述的系统，其中所述初级通道的所述宽度贯穿所述初级通道的相应高度是恒定的，或者相对于所述初级通道的所述高度减小。

27.根据权利要求25所述的系统，其中所述宽度包括所述初级通道的顶部开口的第四宽度和所述初级通道的底部开口的第五宽度，其中所述第四宽度小于所述第五宽度。

28.根据权利要求25所述的系统，其进一步包括设置在所述初级通道的相应入口和出口处的阀。