CN117460533A - 血管内皮抑制素在治疗和预防冠状病毒相关疾病中的应用 - Google Patents
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Abstract
在受试者中预防或治疗冠状病毒相关疾病(尤其是新冠肺炎)的方法，包括以有效量的血管内皮抑制素向所述受试者给药。
Description
本发明涉及冠状病毒相关疾病的治疗和预防，具体而言，涉及血管内皮抑制素及其功能性变体在治疗和预防冠状病毒相关疾病中的应用。
新型冠状病毒肺炎(简称“新冠肺炎”)是一种急性感染性肺炎，目前尚无特效药。严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)，是引起2019-2020年的新冠肺炎暴发的病原体
[1-4]。目前，该病毒已在全世界广泛传播，截至2020年6月28日，全球已有超过1004万确诊病例，死亡50万
[5]。全球至今尚无治疗新冠肺炎的特效药，而研发治疗新冠肺炎的特效药，对于控制疫情、恢复正常社会秩序和经济发展至关重要。
在新冠肺炎药物研发过程中，众多被寄予厚望的单一组分化学药物疗效都不理想，而成分复杂的中药却显现出意外的疗效
[6]。可见，新冠肺炎的治疗很可能需要多靶点的协同作用。细胞膜表面核仁素(Nucleolin,NCL)是血管内皮抑制素(Endostatin,ES)的受体，与多种RNA病毒的感染相关，包括呼吸道合胞病毒(RSV)、人免疫缺陷病毒(HIV)、甲型流感病毒(Influenza A)、脊髓灰质炎病毒(Polro virus)、人副流感病毒(HPIV)等
[7-10]。例如，NCL是RSV融合蛋白的受体
[10]，在细胞培养和动物模型中，干扰NCL-RSV融合蛋白的相互作用可有效治疗RSV感染
[7-10]。NCL与病毒的感染与复制过程密切相关
[11]，在多种病毒的感染过程中，NCL首先会发生膜定位，而膜定位之后的NCL会通过直接接触病毒，帮助病毒进入细胞内，继而进行病毒的复制以及后续的感染。有报道称，SARS-COV的非结构蛋白1(Nonstructural protein 1,nsp1)的存在会增加NCL在细胞质中的含量
[11]。非结构蛋白1在SARS-COV与新冠肺炎病毒的病原体SARS-CoV-2中的相似性高达91.1％，SARS-CoV-2作为一种与严重急性呼吸道疾病相关的RNA病毒，其感染与复制过程可能也与NCL密切相关。
发明概述
本发明提供了血管内皮抑制素在制备用于在受试者中预防或治疗冠状病毒相关疾病的药物中的用途。
本发明还提供了在受试者中预防或治疗冠状病毒相关疾病的方法，包括以有效量的血管内皮抑制素向所述受试者给药。
本发明还提供了用于在受试者中预防或治疗冠状病毒相关疾病的药物组合物，包括：血管内皮抑制素；和药学上可接受的载体。
本发明还提供了用于在受试者中预防或治疗冠状病毒相关疾病的药盒，包含上文所述的药物组合物。
在一些实施方案中，所述冠状病毒选自HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所述冠状病毒相关疾病选自SARS、MERS和COVID-19。
在一些实施方案中，所述受试者是哺乳动物或鸟类，优选是人。
在一些实施方案中，所述药物的剂型选自：静脉注射剂、口腔喷雾、鼻腔喷雾、滴眼液。
在一些实施方案中，所述血管内皮抑制素是人血管内皮抑制素。
在一些实施方案中，所述血管内皮抑制素是YH-16或者M2ES。
在一些实施方案中，所述血管内皮抑制素是聚乙二醇化的人血管内皮抑制素或其功能性变体。
除非另有说明，本文使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员所通常理解的含义。
血管内皮抑制素(Endostatin,ES)是一种已经获批的、能够有效抑制血管新生的内源性蛋白质药物，发明人首次报道ES的受体为NCL
[12]。M2ES是一种长效的重组血管内皮抑制素，其受体也是NCL，该药物肺癌适应症II期临床试验已入组273例，安全性已得到验证。我们推测M2ES可能通过与NCL的结合影响SARS-CoV-2的感染与复制过程。因此，探索M2ES对SARS-CoV-2感染、复制过程的影响对于新型抗病毒药物的研发具有重要意义。
“冠状病毒(coronavirus)”指可在脊椎动物、尤其是哺乳动物或鸟类中引起疾病的一类包膜病毒，具有单股正链RNA基因组。它们在系统分类上属套式病毒目(Nidovirales)，冠状病毒科(Coronaviridae)。由冠状病毒引起的动物或人类疾病在本文中称为“冠状病毒相关疾病”或“冠状病毒感染”。迄今已发现7种冠状病毒可感染人类，包括HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV、和SARS-CoV-2。它们引起的疾病中，有些症状比较温和，类似普通流感，而另一些则可能是致命的，例如SARS、MERS和COVID-19。引起COVID-19的冠状病毒为SARS-CoV-2。最常见的COVID-19症状包括发热、干咳和无力。症状轻微 的患者可能仅出现流鼻涕或嗓子痛；而在重症患者中，可出现呼吸困难，细胞因子风暴，甚至最终的器官衰竭。
本发明提供了在受试者中预防或治疗冠状病毒相关疾病的方法，包括以有效量的血管内皮抑制素向该受试者给药。
术语“受试者”指患有或者怀疑患有某种疾病(例如COVID-19)的个体，或者，在预测患病风险时或者用于预防应用时，“受试者”也可以包括健康个体。该术语通常可以和与“患者”、“检测对象”、“治疗对象”等互换使用。在本发明的实施方案中，受试者为脊椎动物，优选哺乳动物和鸟类，更优选人。
“预防”指避免、减少或延迟受试者中特定疾病或疾病相关症状的出现，并且在相关药物给药前这种疾病或疾病相关症状还没有出现。“预防”并非需要完全阻止疾病或疾病相关症状的出现，例如，在相关药物给药后可以减小受试者出现特定疾病或疾病相关症状的风险，或者减弱后来出现的相关症状的严重程度，均可认为是“预防”了该疾病的出现或发展。“治疗”指缓解、减轻、改善、或抑制(例如，阻止发展)受试者已经表现出的或曾经出现过的疾病。就具体疾病来说，“治疗”可以包括“治愈”该疾病，但大多数情况下并不需要完全消除其所有症状，例如，以相关药物给药导致受试者至少一种症状减弱或消除，则可认为是对受试者进行了治疗。
“治疗有效量”指足以在受试者体内引起临床医师所期望的生物学或医学反应的量，通常可由本领域技术人员根据给药途径、受试者的体重、年龄、病情等因素而确定。当用于预防目的时，“治疗有效量”也可以认为是“预防有效量”。例如，典型的日剂量范围可以为受试者每kg体重0.01mg至100mg药物活性成分。
根据医学应用的不同，术语“有效量”可以包括“治疗有效量”和“预防有效量”。
在一些实施方案中，药物活性成分，例如血管内皮抑制素(包括其功能性变体或衍生物)，可以单独使用，或者与药学上可接受的载体配制为药物组合物后使用。
术语“药学可接受的载体”是指对于动物体或人体而言，可以安全地进行施用的固体或液体稀释剂、填充剂、抗氧化剂、稳定剂等物质，这些物质适合于对人和/或动物给药而无过度的不良副反应。依照给药途径的不同，可以采用本领域众所周知的各种不同的载体。常用的给药途径包括例如静脉内输注、肌肉内注射、皮下注射、腹膜下、直肠、舌下、口腔喷雾、鼻腔喷雾或经吸入、透皮等。常用的载体包括但不限于糖类、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽糖、明胶、滑石、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸缓冲液、乳化剂、等渗盐水、和/或无热原水等。
药物组合物可以制备为任何临床上可接受的剂型，例如颗粒、粉末、注射剂(例如静脉注射剂)、滴眼液或喷雾剂等。
本发明还提供了药物组合，包括血管内皮抑制素和其他药物，例如瑞德西韦。
这里“药物组合”指两种或更多种药物活性成分的组合。就包括两种药物活性成分的药物组合来说，其不仅包括这两种药物活性成分共存于同一药物制剂(例如药物组合物)中，还意味着这两种药物活性成分可以作为分开的药物制剂存在于同一药物试剂盒中，或甚至这两种药物活性成分可以作为分开的药物制剂存在于不同的药物试剂盒中。实际上，只要通过给药使得这两种药物活性成分能够在某个时间同时存在于受试者体内，则这种给药方式就采用了这种“药物组合”。这些药物活性成分可以任选地与药学上可接受的载体一起配制。
换言之，药物组合不仅包括药物组合物形式，还包括在受试者体内可能出现不同药物活性成分能够共存的其他形式。在一些实施方案中，药物组合为药物组合物形式；在另一些实施方案中，药物组合为非药物组合物形式，例如，血管内皮抑制素和瑞德西韦存在于不同的药物制剂中。
术语“联合给药”或者“联用”，例如对于血管内皮抑制素和瑞德西韦而言，包括两种药物分别给药，例如血管内皮抑制素在瑞德西韦给药之前或之后给药，还包括两种药物在同一药物制剂中或以分开的药物制剂形式同时给药。
术语“血管内皮抑制素”或者“血管内皮抑制素”(Endostatin，简称ES)应当做广义的理解，包括天然血管内皮抑制素，优选人血管内皮抑制素，但不限于此，例如，还可以是来自于其它哺乳动物，例如小鼠、大鼠、猪、狗、兔、绵羊、山羊、猫等的天然血管内皮抑制素。“血管内皮抑制素”还包括血管内皮抑制素的功能性变体，例如工程化的功能性变体，它与天然血管内皮抑制素相比具有一个或几个氨基酸的取代、缺失或添加，并具有基本相同的生物学功能，例如抑制血管内皮细胞增殖、迁移和体内血管生成的活性。“血管内皮抑制素”还包括天然血管内皮抑制素或其功能性变体的衍生物或修饰产物，例如聚乙二醇修饰产物。
本文使用的术语“功能性变体”包括在氨基酸序列中含有一个或几个(例如1-5个、1-10个或者1-15个，具体地，例如可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个甚至更多个)氨基酸的取代、缺失或添加的血管内皮抑制素的突变体，并且所述突变体具有与血管内皮抑制素类似的抑制血管内皮细胞增殖、迁移和体内血管生成的生物学活性。血管内皮抑制素的“功能性变体”的生物学活性例如可以是天然血管内皮抑制素，例如天然人血管内皮抑制素的30％或更高、50％或更高、60％或更高、70％或更高、80％或更高或90％或更高。所述“功能性变体”可以是自然产生的突变体，也可以是人工突变体，例如通过定点诱变获得的突变体，或通过基因重组方法产生的突变体。
所述“功能性变体”的生物学活性可以通过本领域众所周知的用于检测血管内皮抑制素活性的方法来检测。例如可以选择HMEC细胞，采用Migration(Tranwell Assay)方法分析功能性变体对HMEC细胞迁移的抑制率，计细胞数反映蛋白活性(可参考Luo yongzhang等，Endostatin inhibits tumourlymphangiogenesis and lymphatic metastasis via cell surface nucleolin on lymphangiogenic endothelial cells(J Pathol 2010；222:249–260)。
血管内皮抑制素的功能性变体可以通过对天然血管内皮抑制素(例如天然人血管内皮抑制素或天然哺乳动物血管内皮抑制素)的改造获得。
可用于本发明的血管内皮抑制素(包括其功能性变体、衍生物或修饰产物)的具体实例可参见以下专利：中国专利申请号CN201610997233.2、201510079486.7、201280078261.4、200610011247.9。
本领域已知，当人血管内皮抑制素在大肠杆菌中重组表达时，其第一个氨基酸M可能被随机删除。当ES在酵母中重组表达时，可能会由于N末端发生随机剪切而产生N末端缺失4个氨基酸的ES变体。
优选的ES包括YH-16(也称恩度)，它是在ES的N-末端添加了9个额外氨基酸(MGGSHHHHH)而得到的ES变体，以便于增加可溶性表达和方便纯化(Fu Y et al.IUBMB Life 2009；61:613-626；Wang J et al.Zhongguo fei ai za zhi 2005；8:283-290；Han B et al.J Thorac Oncol 2011；6(6):1104-1109，通过引用的方式将其全部内容合并入本文)。
优选的ES还包括PCT国际申请PCT/CN2012/081210中公开的那些ES变体，如ES006、ES008、ES011、S02、S09、Z006、Z008、ZN1等(通过引用的方式将其全部内容合并入本文)。
优选的ES还包括PCT国际公开号WO2016/070798中公开的那些血管内皮抑制素变体，如003、007、Z101、009、S03、36、249、381、57、114、124、125、160、163、119(通过引用的方式将其全部内容合并入本文)。
优选的ES还包括M2ES(参见例如200610011247.9)。“M2ES”是指聚乙二醇重组人血管内皮抑制素。M2ES是一种长效的重组血管内皮抑制素，目前该药物肺癌适应症已经进入II期临床试验。
优选的ES还包括PEG双修饰的ES。
本文所述“相应于天然血管内皮抑制素……位置”是指利用本领域众所周知的软件或算法将血管内皮抑制素功能性变体与天然血管内皮抑制素的氨基酸序列进行比对后，血管内皮抑制素功能性变体上与天然血管内皮抑制素的氨基酸序列上相应氨基酸残基对应的位置。所述软件或算法包括但不限于BLAST、FASTA。
除非另有说明，否则本说明书中所使用的方法及技术一般根据本领域公知的和常规的方法和本说明书中所阐述的或引用的各种参考文献中所述的方式来进行。
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Claims (37)
- 血管内皮抑制素在制备用于在受试者中预防或治疗冠状病毒相关疾病的药物中的用途。
- 如权利要求1所述的用途，其中所述冠状病毒选自HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2。
- 如权利要求1所述的用途，其中所述冠状病毒是SARS-CoV-2。
- 如权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述冠状病毒相关疾病选自SARS、MERS和COVID-19。
- 如权利要求1-4任一项所述的用途，其中所述冠状病毒相关疾病是COVID-19。
- 如权利要求1-5任一项所述的用途，其中所述受试者是哺乳动物或鸟类。
- 如权利要求1-6任一项所述的用途，其中所述受试者是人。
- 如权利要求1-7任一项所述的用途，其中所述药物的剂型选自：静脉注射剂、口腔喷雾、鼻腔喷雾、滴眼液。
- 如权利要求1-8任一项所述的用途，其中所述血管内皮抑制素是人血管内皮抑制素。
- 如权利要求1-8任一项所述的用途，其中所述血管内皮抑制素是YH-16。
- 如权利要求1-8任一项所述的用途，其中所述血管内皮抑制素是M2ES。
- 如权利要求1-8任一项所述的用途，其中所述血管内皮抑制素是聚乙二醇化的人血管内皮抑制素或其功能性变体。
- 在受试者中预防或治疗冠状病毒相关疾病的方法，包括以有效量的血管内皮抑制素向所述受试者给药。
- 如权利要求13所述的方法，其中所述冠状病毒选自HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2。
- 如权利要求13所述的方法，其中所述冠状病毒是SARS-CoV-2。
- 如权利要求13-15任一项所述的方法，其中所述冠状病毒相关疾病选自SARS、MERS和COVID-19。
- 如权利要求13-15任一项所述的方法，其中所述冠状病毒相关疾病是COVID-19。
- 如权利要求13-17任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物或鸟类。
- 如权利要求13-17任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
- 如权利要求13-19任一项所述的方法，其中所述药物通过静脉注射、口腔喷雾、鼻腔喷雾或滴眼液方式进行给药。
- 如权利要求13-20任一项所述的方法，其中所述血管内皮抑制素是人血管内皮抑制素。
- 如权利要求13-20任一项所述的方法，其中所述血管内皮抑制素是YH-16。
- 如权利要求13-20任一项所述的方法，其中所述血管内皮抑制素是M2ES。
- 如权利要求13-20任一项所述的方法，其中所述血管内皮抑制素是聚乙二醇化的人血管内皮抑制素或其功能性变体。
- 用于在受试者中预防或治疗冠状病毒相关疾病的药物组合物，包括：血管内皮抑制素；和药学上可接受的载体。
- 如权利要求25所述的药物组合物，其中所述冠状病毒选自HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2。
- 如权利要求25所述的药物组合物，其中所述冠状病毒是SARS-CoV-2。
- 如权利要求25-27任一项所述的药物组合物，其中所述冠状病毒相关疾病选自SARS、MERS和COVID-19。
- 如权利要求25-27任一项所述的药物组合物，其中所述冠状病毒相关疾病是COVID-19。
- 如权利要求25-29任一项所述的药物组合物，其中所述受试者是哺乳动物或鸟类。
- 如权利要求25-29任一项所述的药物组合物，其中所述受试者是人。
- 如权利要求25-31任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的剂型选自：静脉注射剂、口腔喷雾、鼻腔喷雾、滴眼液。
- 如权利要求25-32任一项所述的药物组合物，其中所述血管内皮抑制素是人血管内皮抑制素。
- 如权利要求25-32任一项所述的药物组合物，其中所述血管内皮抑制素是YH-16。
- 如权利要求25-32任一项所述的药物组合物，其中所述血管内皮抑制素是M2ES。
- 如权利要求25-32任一项所述的药物组合物，其中所述血管内皮抑制素是聚乙二醇化的人血管内皮抑制素或其功能性变体。
- 用于在受试者中预防或治疗冠状病毒相关疾病的药盒，包含权利要求25-36任一项所述的药物组合物。
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Legal Events
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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