CN117447728A - 一种水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种医用水凝胶，尤其涉及了一种水凝胶及其制备方法和应用，其包括以下步骤：将聚乙烯醇完全溶解于去离子水中，得到呈澄清状态的组分A；将丙烯酰胺溶于去离子水中，然后加N,N‑亚甲基双丙烯酰胺和过硫酸铵，混合均匀得到组分B；将组分A与组分B以体积比为1：1混合并搅拌至完全澄清透明状态，然后加入Ag‑ZnO纳米微粒，最后滴加四甲基乙二胺溶液得到水凝胶预聚液，固化后得到水凝胶。本发明所得水凝胶能够应用于手术训练用器官模型，使得制备的器官模型能够更加准确地模拟生物软组织的性质，使手术训练更加拟真，并且在抑菌、抗疲劳、导电、拉伸、压缩等性能上均具有较好的表现，同时还可以进行电凝止血，内窥镜检查，缝合切割等操作。
Description
技术领域
本发明涉及一种医用水凝胶，尤其涉及了一种水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
手术难度和复杂程度的提升，导致了近年来医疗差错在临床中的普遍发生，其中胃部及肠道的相关疾病带来了医疗挑战，产生了巨大经济成本，急需经验性的且高保真的胃肠手术训练工具，为外科医生提供外科手术训练。
目前的研究大多数使用硅胶作为原料，但是由于其本征理化性能的局限性，使得硅胶无法解决用于外科手术培训模型研究的共性难点：第一，虽然硅胶可以实现外科切割和缝合等常规操作，但是不能纠正机械性能(例如弹性模量)以及提供湿软生物组织的真实感觉；第二，目前手术模拟过程中常规使用的，例如超声刀和ligasure乃至电凝效应，硅胶不能实现电外科器械产生的手术反应拟真，例如电凝可以使材料焦化从而凝血止血、超声刀切割实质性脏器、凝闭血管等；第三，常规3D打印模型应用各种例如mimics等软件是通过将器官或者病灶周围组织去掉，得到所需的stl数据，但是在真正外科手术中，这些周围组织及血管分支正是在显露病灶过程中需要的进行外科处理的部分，无法通过硅胶实现；第四，外科手术都是沿着组织层次进行解剖，这就要求更多细微差别理学性质的材料，而目前的模型难以实现，这正是目前3D打印仿生梯度结构化软质模型用于外科手术培训面临的难点，也是3D打印技术用于外科手术的关键。
水凝胶是一类具有三维(3D)网状结构的亲水高分子材料，是一种湿滑的软质材料，其三维聚合物网络中充满了大量的结合水、界面水和自由水介质。水凝胶具有类似于生物组织和器官的生理特性，在生物医学研究中也有广泛的应用。水凝胶材料外科手术仿真的解剖模型在国内外应用的并不多。
近年来，随着打印技术的发展及更高要求外科培训模型的迫切需要，水凝胶逐渐被应用在更多领域手术训练模型中，尤其是外科领域。然而现有的水凝胶模型很多方面的性能仍然有待进一步提高，如时间稳定性较差，易受微生物入侵，滋生细菌和真菌，再如难以实现电外科器械产生的手术反应拟真等。
发明内容
本发明针对现有技术中水凝胶模型存在的问题，提供了一种水凝胶及其制备方法和应用。
为了解决上述技术问题，本发明通过下述技术方案得以解决：
一种水凝胶的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
步骤(1)、制备组分A：将聚乙烯醇完全溶解于去离子水中，得到呈澄清状态的组分A；
步骤(2)、制备组分B：将丙烯酰胺溶于去离子水中，然后加N,N-亚甲基双丙烯酰胺和过硫酸铵，混合均匀得到组分B；
步骤(3)、将组分A与组分B以体积比为1：1混合并搅拌至完全澄清透明状态，然后加入Ag-ZnO纳米微粒，最后滴加四甲基乙二胺溶液得到水凝胶预聚液；
步骤(4)、水凝胶预聚液固化后得到水凝胶。
作为优选，步骤(1)具体为将聚乙烯醇溶于去离子水中，并在90℃条件下搅拌1-2个小时至聚乙烯醇完全溶解呈澄清状态，然后冷却至室温后得到组分A，聚乙烯醇与去离子水的质量比为1:9。
作为优选，步骤(3)中Ag-ZnO纳米微粒采用化学沉淀法合成，具体为将Zn(Ac)2与NaOH分别溶于去离子水中，然后混合搅拌得到混合溶液，然后在所述混合溶液中加入AgNO3，最后依次经过离心、水洗、醇洗和干燥得到Ag-ZnO纳米微粒。
作为优选，步骤(3)中具体包括：
步骤(31)、先将Zn(Ac)2与NaOH分别溶于去离子水中分别得到Zn(Ac)2溶液和NaOH溶液，然后将Zn(Ac)2溶液和NaOH溶液在65℃条件下混合并搅拌2-4小时得到混合溶液；
步骤(32)、然后在步骤(31)的混合溶液中加入AgNO3后在90℃条件下搅拌2-4小时；
步骤(33)、最后依次经过离心、水洗、醇洗和干燥得到Ag-ZnO纳米微粒。
一种水凝胶，其采用前述的一种水凝胶的制备方法得到。
一种水凝胶的应用，将前述的水凝胶应用于手术训练用器官模型。
作为优选，将所述的水凝胶应用于胃肠模型，具体为：将所述的水凝胶预聚液通过浇注口注入提前准备的3D打印胃肠器官模具中直至充满，待组分B成胶后，放入-20℃的冰柜中进行低温冷冻4-8小时后从冰柜中取出，取出后等待恢复至室温可从模具中脱出，制备得到水凝胶胃肠模型。
作为优选，将所述的水凝胶应用于血管模型，具体为：
通过开源软件(MIMICS)和计算机辅助设计(CAD)数据得到空心状态的3D打印模型；
然后均匀地在3D打印模型表面涂覆所述的水凝胶预聚液，涂覆完成后冷冻4-8小时后取出；得到外表面涂覆有水凝胶的3D血管模型；
最后将外表面涂覆有水凝胶的3D血管模型整体浸入丙酮中，将水凝胶内部的3D打印模型溶解，得到水凝胶血管模型。
本发明由于采用了以上技术方案，具有显著的技术效果：
本发明所得到的PVA/PAM的双网络水凝胶，能够应用于手术训练用器官模型，使得制备的器官模型能够更加准确地模拟生物软组织的性质，使手术训练更加拟真，并且在抑菌、抗疲劳、导电、拉伸、压缩等性能上均具有较好的表现，同时还可以进行电凝止血，内窥镜检查，缝合切割等操作。
附图说明
图1是本发明所制得的水凝胶的抗菌性能示意图。
图2是本发明所制得的水凝胶的类固体弹性特性示意图。
图3是本发明所制得的水凝胶的微观结构示意图。
图4是本发明所制得的水凝胶的生物安全性示意图。
图5是本发明所制得的水凝胶的抗疲劳性示意图。
图6是本发明所制得的水凝胶含水量和保水率示意图。
图7是本发明所制得的水凝胶杨氏模量示意图。
图8本发明所制得的水凝胶模拟真实肠组织示意图。
图9是本发明所制得的水凝胶用于胃肠吻合示意图。
图10是本发明所制得的水凝胶用于胃肠镜检查示意图。
图11是本发明所制得的水凝胶用于血管通透性以及电凝焦痂止血示意图。
具体实施方式
下面结合附图与实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1
一种水凝胶的制备方法，其包括以下步骤：
步骤(1)、制备组分A：将聚乙烯醇完全溶解于去离子水中，得到呈澄清状态的组分A，聚乙烯醇与去离子水的质量比为1:9；
步骤(2)、制备组分B：将丙烯酰胺溶于去离子水中，然后加N,N-亚甲基双丙烯酰胺和过硫酸铵，混合均匀得到组分B；
步骤(3)、将组分A与组分B以体积比为1：1混合并搅拌至完全澄清透明状态，然后加入Ag-ZnO纳米微粒，最后滴加四甲基乙二胺溶液得到水凝胶预聚液；
步骤(4)、水凝胶预聚液固化后得到水凝胶。
本实施例中步骤(1)具体为将10g聚乙烯醇溶于90mL去离子水中，并在90℃条件下搅拌1-2个小时至聚乙烯醇完全溶解呈澄清状态，然后冷却至室温后得到质量分数为10％的组分A。
步骤(2)中具体为将40g的丙烯酰胺在室温下溶于100mL去离子水中，加入0.3mol％总计180mg的N,N-亚甲基双丙烯酰胺和2mg/mL总计200mg的过硫酸铵，混合均匀得到组分B。
步骤(3)中具体为将A组分和B组分以体积比为1：1混合并搅拌至完全澄清透明，加入质量分数0.125％的Ag-ZnO纳米微粒混匀，最后滴加1μL/mL总计200μL的四甲基乙二胺溶液混合均匀得到水凝胶预聚液；
步骤(4)水凝胶预聚液固化后得到水凝胶。
另外，本实施例中步骤(3)中Ag-ZnO纳米微粒采用化学沉淀法合成，具体为将Zn(Ac)2与NaOH分别溶于去离子水中，然后混合搅拌得到混合溶液，然后在所述混合溶液中加入AgNO3，最后依次经过离心、水洗、醇洗和干燥得到Ag-ZnO纳米微粒，具体包括：
步骤(31)、先将Zn(Ac)2与NaOH分别溶于去离子水中分别得到Zn(Ac)2溶液和NaOH溶液，然后将Zn(Ac)2溶液和NaOH溶液在65℃条件下混合并搅拌2-4小时得到混合溶液；
步骤(32)、然后在步骤(31)的混合溶液中加入AgNO3后在90℃条件下搅拌2-4小时；
步骤(33)、最后依次经过离心、水洗、醇洗和干燥得到Ag-ZnO纳米微粒。
实施例2
一种水凝胶，其采用实施例1中的一种水凝胶的制备方法得到。
实施例3
一种水凝胶的应用，将实施例2中的水凝胶应用于手术训练用器官模型。
本实施例中具体应用包括以下两种：
(1)将所述的水凝胶应用于胃肠模型，具体为：将所述的水凝胶预聚液通过浇注口注入提前准备的3D打印胃肠器官模具中直至充满，待组分B由于自由基聚合而率先成胶后，放入-20℃的冰柜中进行低温冷冻4-8小时后从冰柜中取出，取出后等待恢复至室温可从模具中脱出，制备得到水凝胶胃肠模型。
(2)将所述的水凝胶应用于血管模型，具体为：
通过开源软件(MIMICS)和计算机辅助设计(CAD)数据得到空心状态的3D打印模型；具体为先通过计算机断层扫描(CT)血管造影或磁共振成像(MRI)扫描获得的血管医学成像数据(由MIMICS提取)，然后通过计算机辅助设计(CAD)将该数据转换成立体模型，提取模型中的血管部分，转换成可3D打印的STL数据，然后将STL数据通过3D打印机用可溶性3D打印材料制作成空心状态的3D打印模型；其中计算机断层扫描(CT)血管造影或磁共振成像(MRI)扫描获得的血管医学成像数据可修改为所需的血管形状，根据需要的血管的直径来制定3D打印模型的直径。
然后均匀地在3D打印模型表面涂覆所述的水凝胶预聚液，涂覆完成后冷冻4-8小时后取出；得到外表面涂覆有水凝胶的3D血管模型；
最后将外表面涂覆有水凝胶的3D血管模型整体浸入丙酮中，将水凝胶内部的3D打印模型溶解，得到水凝胶血管模型。
如图9、图10所示本实施中具体将水凝胶胃肠模型应用与胃肠吻合和胃肠镜检查训练中，如图11所示，将水凝胶血管模型应用于血管通透性以及电凝焦痂止血训练中。
本实施例中还对制备的水凝胶(PVA-AM@Ag-ZnO)进行各项性能测试，具体包括：
(1)如图1所示，大肠杆菌与所制备的水凝胶共培养12小时后的抑菌圈情况，其中添加了0.125％(左上)、0.075％(右上)Ag-ZnO纳米粒子的PVA-AM水凝胶有明显的圈，说明有较好的抑菌性能，添加了0％(左下)、0.025％(右下)Ag-ZnO纳米粒子的PVA-AM水凝胶没有清晰的抑菌圈，抑菌效果不佳，综上，我们筛选出0.125％质量分数的Ag-ZnO纳米粒子作为最终含量。
(2)如图2所示，在整个频率范围内，两组水凝胶的存储模量(G')始终高于损耗模量(G")，这意味着水凝胶具有较高的弹性特性，证明了水凝胶的类固体弹性特性。粘弹性计算中的指标tanδ(G"/G')是一种常用的描述粘弹性特性的参数。通过计算tanδ，可以评估模拟组织水凝胶的粘弹性特征，进一步揭示其在类组织模拟中的适用性。PVA-AM@Ag-ZnO体系中模拟水凝胶胃肠组织的粘弹性在0.01207-0.17586，在天然组胃肠织/器官的0.1-0.45粘弹性之间，表明该水凝胶具有接近活体胃肠组织的流动特性。而纯PVA-AM体系中模拟水凝胶胃肠组织的粘弹性在0.01633以下，粘弹性与生物软组织有所差异。
(3)如图3所示，生物软组织具有出色的柔韧性和力学性能，这归功于其特殊的疏松多孔结构。这种结构使得生物软组织在各种应力下能够保持其形状和功能。如SEM电镜图显示出PVA/PAM水凝胶胃肠有与真实人体胃肠组织有惊人的相似的疏松多孔结构，两者有着类似的微观结构，从而使其机械性能也类似。
(4)如图4所示，为了评估类组织弹性水凝胶在进行手术训练时的生物安全性，于是使用MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑)对4类水凝胶的体外细胞相容性进行了评估。我们是采用不同浓度7天水凝胶浸出液与L929小鼠成纤维细胞共同培养以观察细胞的生存能力来评估的。如图所示,L929的存活率与添加0.125％质量分数的Ag-ZnO纳米粒子存在一定关系，与不添加纳米粒子的组细胞存活率有略微下降，其中，100mg/mL模拟胃的并添加0.125％质量分数的Ag-ZnO纳米粒子的水凝胶浸泡7天的浸出液孵育L929的细胞活力为87.4±2.13％，100mg/mL模拟肠的并添加0.125％质量分数的Ag-ZnO纳米粒子的水凝胶浸泡7天的浸出液孵育L929的细胞活力为89.54±2.26％，其余组L929的细胞活力均达到了90％以上，说明各类组织弹性水凝胶具有低的细胞毒性。根据ISO 10993-5-2016，超过80％的细胞活力可被视为无细胞毒性。
(5)如图5所示，为了对DN水凝胶的抗疲劳性进行评估，将纯PVA-AM策略的DN水凝胶，与PVA-AM@Ag-ZnO策略的DN水凝胶进行了50次连续的压缩松弛循环，以在50％的压缩应变条件下模拟人体组织的重复受力情况。从结果可以观察到，在最初的几个循环后，最大载荷有轻微的下降，随后趋于稳定，并在之后的循环中保持几乎不变。这表明DN水凝胶在模拟的应力环境下表现出持久的稳定性和可靠的力学性能，而加了Ag-ZnO纳米粒子不会影响其抗疲劳特性，甚至能增加其最大载荷。
(6)如图6所示，测试了在室温下干燥不同时间后，DN水凝胶的含水量和保水率。从图中可以看出，在室温下干燥12h后，纯PVA-AM水凝胶的含水量和保水率分别高于65％和60％，同样的PVA-AM@Ag-ZnO水凝胶含水量和保水率仍然分别高于65％和60％，这表明我们设计PVA-AM@Ag-ZnO水凝胶具有良好的保水性能。
(7)如图7所示，在0.125％的Ag-ZnO纳米微粒添加量，PVA/PAM水凝胶的杨氏模量出现了较大程度的提高，接近真实人体胃的杨氏模量，可能是过量的纳米粒子的加入可以填充PVA/PAM水凝胶中的空隙和缺陷，增加了凝胶的密实性和强度，从而提高了杨氏模量使得杨氏模量与真实人体胃组织接近。
(8)如图8所示，为了进一步模拟真实肠组织，我们采用二次冻融的方式，来增强PVA/PAM水凝胶机械性能，目的是为了接近真实人体肠道的断裂伸长率以及杨氏模量。
(9)在实际应用中，用于外科手术训练的水凝胶器官模型需要承受手术器械的反复摩擦。因此，模型的耐久性和稳定性是成功的保证。从图可观察到DN水凝胶具备出色的柔韧性和高变形能力，例如能够抵御打结和扭曲等强烈变形。此外，当去除压缩力后，水凝胶迅速恢复至原始形状，表现出卓越的形状记忆性能。如图所示，经过500次弯曲后，DN水凝胶仍保持与初始形状一致，并且未出现明显的形变和裂纹。这些结果充分证明了DN水凝胶的持久稳定性和优异的抗弯性能。
综上，本实施例所得到的PVA/PAM的双网络水凝胶，能够应用于手术训练用器官模型，使得制备的器官模型能够更加准确地模拟生物软组织的性质，使手术训练更加拟真，并且在抑菌、抗疲劳、导电、拉伸、压缩等性能上均具有较好的表现，同时还可以进行电凝止血，内窥镜检查，缝合切割等操作。
容易理解的是，本领域技术人员在本申请提供的一个或几个实施例基础上，可以对本申请的实施例进行结合、拆分、重组等得到其他实施例，这些实施例均没有超出本申请的保护范围。
总之，以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所作的均等变化与修饰，皆应属本发明专利的涵盖范围。
Claims (8)
1.一种水凝胶的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
步骤(1)、制备组分A：将聚乙烯醇完全溶解于去离子水中，得到呈澄清状态的组分A；
步骤(2)、制备组分B：将丙烯酰胺溶于去离子水中，然后加N,N-亚甲基双丙烯酰胺和过硫酸铵，混合均匀得到组分B；
步骤(3)、将组分A与组分B以体积比为1：1混合并搅拌至完全澄清透明状态，然后加入Ag-ZnO纳米微粒，最后滴加四甲基乙二胺溶液得到水凝胶预聚液；步骤(4)、水凝胶预聚液固化后得到水凝胶。
2.根据权利要求1所述的一种水凝胶的制备方法，其特征在于：
步骤(1)具体为将聚乙烯醇溶于去离子水中，并在90℃条件下搅拌1-2个小时至聚乙烯醇完全溶解呈澄清状态，然后冷却至室温后得到组分A，聚乙烯醇与去离子水的质量比为1:9。
3.根据权利要求1所述的一种水凝胶的制备方法，其特征在于：
步骤(3)中Ag-ZnO纳米微粒采用化学沉淀法合成，具体为将Zn(Ac)2与NaOH分别溶于去离子水中，然后混合搅拌得到混合溶液，然后在所述混合溶液中加入AgNO3，最后依次经过离心、水洗、醇洗和干燥得到Ag-ZnO纳米微粒。
4.根据权利要求3所述的一种水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤(3)中具体包括：
步骤(31)、先将Zn(Ac)2与NaOH分别溶于去离子水中分别得到Zn(Ac)2溶液和NaOH溶液，然后将Zn(Ac)2溶液和NaOH溶液在65℃条件下混合并搅拌2-4小时得到混合溶液；
步骤(32)、然后在步骤(31)的混合溶液中加入AgNO3后在90℃条件下搅拌2-4小时；
步骤(33)、最后依次经过离心、水洗、醇洗和干燥得到Ag-ZnO纳米微粒。
5.一种水凝胶，其特征在于：其采用权利要求1-4任意一项所述的一种水凝胶的制备方法得到。
6.一种水凝胶的应用，其特征在于：将权利要求5所述的水凝胶应用于手术训练用器官模型。
7.根据权利要求6所述的水凝胶的应用，其特征在于：将所述的水凝胶应用于胃肠模型，具体为：将所述的水凝胶预聚液通过浇注口注入提前准备的3D打印胃肠器官模具中直至充满，待组分B成胶后，放入-20℃的冰柜中进行低温冷冻4-8小时后从冰柜中取出，取出后等待恢复至室温可从模具中脱出，制备得到水凝胶胃肠模型。
8.根据权利要求6所述的水凝胶的应用，其特征在于：将所述的水凝胶应用于血管模型，具体为：
通过开源软件(MIMICS)和计算机辅助设计(CAD)数据得到空心状态的3D打印模型；
然后均匀地在3D打印模型表面涂覆所述的水凝胶预聚液，涂覆完成后冷冻4-8小时后取出，得到外表面涂覆有水凝胶的3D血管模型；
最后将外表面涂覆有水凝胶的3D血管模型整体浸入丙酮中，将水凝胶内部的3D打印模型溶解，得到水凝胶血管模型。
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