CN117442634A - 包含异戊烯基黄酮苷类化合物的组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种包含异戊烯基黄酮苷类化合物的组合物及其用途。其中,本发明所提供的组合物包含异戊烯基黄酮苷类化合物和辅料;所述异戊烯基黄酮苷类化合物为淫羊藿苷或其盐,所述辅料包含甘草酸盐。该组合物,对于预防和/或治疗氧化应激损伤、糖尿病、高脂血症、脂肪肝等病症有效;尤其是,能有效降低血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL‑C)的含量,具有良好的抗高脂血症活性/降血脂效果,有望进一步研发成为药品或功能性保健品。
Description
技术领域
本发明属于医药/保健品技术领域,具体涉及一种包含异戊烯基黄酮苷类化合物(淫羊藿苷或其盐)的组合物及其用途。
背景技术
淫羊藿苷(Icariin,CAS号:489-32-7)为淡黄色针状结晶,溶于乙醇,能够增加心脑血管血流量、促进造血功能、免疫功能及骨代谢,还具有补肾壮阳、抗衰老等功效。
甘草酸二钾(DG)为白色或类白色粉末,具有抗炎、抗过敏、保湿等功效,在医药行业主要用于镇咳祛痰、胃溃疡、急慢性胃炎、湿疹、皮肤瘙痒,以及用于治疗癌症和防治艾滋病等。
高脂血症也称为高血脂,是指血液中胆固醇和/或甘油三酯水平升高的一类疾病。高脂血症是导致心脑血管疾病发病的元凶,我国人群发病率约在7%左右,以中老年者居多。高脂血症的主要危害之一是引起动脉粥样硬化,进而导致冠心病、缺血性脑卒等疾病。此外,高脂血症也是高血压、糖耐量异常、糖尿病发病的一个重要危险因素。
现阶段,临床上常用的降血脂药物主要有以下两大类:
(1)他汀类:常见的有辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等,该类药物的主要作用机理是用来降低胆固醇,效果较好;
(2)贝特类:常见的有非诺贝特、苯扎贝特等,这一类药物的作用是以降低甘油三酯为主。
截止到目前为止,未检索到有将淫羊藿苷或其与甘草酸二钾组合用于预防和/或治疗高脂血症的相关文献报道。
有鉴于此,特提出本发明。
发明内容
针对现有技术存在的问题和/或不足,本发明的目的之一在于一种包含异戊烯基黄酮苷类化合物(淫羊藿苷或其盐)的组合物。该组合物,对于预防和/或治疗氧化应激损伤、糖尿病、高脂血症、脂肪肝等病症有效;尤其是,能有效降低血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的含量,具有良好的抗高脂血症活性/降血脂效果,有望进一步研发成为药品或功能性保健品。
本发明提供了一种组合物,其包含异戊烯基黄酮苷类化合物和辅料(例如,药学上可接受的辅料),其中,所述异戊烯基黄酮苷类化合物为淫羊藿苷或其盐,所述辅料包含甘草酸盐。
在上述任一技术方案(所述的组合物)中,所述异戊烯基黄酮苷类化合物和所述甘草酸盐的质量比为1:2~50(例如,质量比为1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50等);
优选地,所述异戊烯基黄酮苷类化合物和所述甘草酸盐的质量比为1:5~25;
更优选地,所述异戊烯基黄酮苷类化合物和所述甘草酸盐的质量比为1:9~17;例如,所述异戊烯基黄酮苷类化合物和所述甘草酸盐的质量比为1:15。
在上述任一技术方案(所述的组合物)中,所述异戊烯基黄酮苷类化合物为淫羊藿苷;和/或,所述甘草酸盐选自甘草酸钠、甘草酸二钠、甘草酸钾、甘草酸二钾、甘草酸铵、甘草酸二铵中的一种或两种以上;
优选地,所述甘草酸盐选自甘草酸二钾或甘草酸二钠。
在上述任一技术方案(所述的组合物)中,所述辅料包覆所述异戊烯基黄酮苷类化合物;优选地,所述辅料包覆所述异戊烯基黄酮苷类化合物形成纳米颗粒;更优选地,所述纳米颗粒的平均粒径为0.5~300nm(例如,平均粒径为1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、25nm、30nm、35nm、40nm、45nm、50nm、55nm、60nm、65nm、70nm、75nm、80nm、85nm、90nm、95nm、100nm、150nm、200nm、250nm、300nm等),进一步优选为1~100nm。
在上述任一技术方案(所述的组合物)中,所述组合物可以是微球、纳米粒、脂质体等载体包裹后的药物;优选为纳米粒包裹后的药物。
在上述任一技术方案(所述的组合物)中,所述组合物可以是载体纳米颗粒、载体脂质体等;优选为载体纳米颗粒。
在上述任一技术方案(所述的组合物)中,所述异戊烯基黄酮苷类化合物以非晶态形式存在。
在上述任一技术方案(所述的组合物)中,所述异戊烯基黄酮苷类化合物的包封率至少为80%(例如,包封率至少为81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%等);优选地,所述异戊烯基黄酮苷类化合物的包封率≥90%或≥95%。
在上述任一技术方案(所述的组合物)中,所述组合物为液体制剂、半固体制剂或固体制剂;和/或,所述组合物中的所述异戊烯基黄酮苷类化合物为治疗有效量的。
在上述任一技术方案(所述的组合物)中,所述组合物为液体制剂,所述液体制剂的溶剂选自水、羧甲基纤维素钠水溶液或PBS缓冲液。
在上述任一技术方案(所述的组合物)中,所述液体制剂为纳米胶束制剂。
在上述任一技术方案(所述的组合物)中,当所述液体制剂中的异戊烯基黄酮苷类化合物含量为1mg/ml时,所述液体制剂满足下述条件①~③中的一项或两项以上:
①、所述液体制剂的平均胶束粒径为0.5~300nm(例如,1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、25nm、30nm、35nm、40nm、45nm、50nm、55nm、60nm、65nm、70nm、75nm、80nm、85nm、90nm、95nm、100nm、150nm、200nm、250nm、300nm等),优选为1~100nm,更优选为50~95nm;
②、所述液体制剂的多分散系数为≤0.5,优选为≤0.3;
③、所述液体制剂的Zeta电位为-20~0mV(例如,-20mV、-19mV、-18mV、-17mV、-16mV、-15mV、-14mV、-13mV、-12mV、-11mV、-10mV、-9mV、-8mV、-7mV、-6mV、-5mV、-2mV、-1mV等),优选为-10~0mV;
优选地,当所述液体制剂中的异戊烯基黄酮苷类化合物含量为1mg/ml时,所述的液体制剂同时满足所述条件①~③。
在上述任一技术方案(所述的组合物)中,所述组合物由包括以下步骤的方法制成:将所述异戊烯基黄酮苷类化合物和所述辅料溶解于有机溶剂中,然后除去所述有机溶剂,即得;
优选地,所述有机溶剂为醇类溶剂;和/或,每毫克所述异戊烯基黄酮苷类化合物对应的所述有机溶剂用量为0.1~20mL(例如,0.1ml、0.2ml、0.5ml、1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、11ml、12ml、13ml、14ml、15ml、16ml、17ml、18ml、19ml、20ml等),优选为2~10mL;
更优选地,所述有机溶剂为乙醇。
在上述任一技术方案(所述的组合物)中,所述的组合物是用于预防和/或治疗氧化应激损伤、糖尿病、高脂血症和/或脂肪肝的组合物;
或者,所述的组合物是用作α-D-葡萄糖苷酶抑制剂、胰脂肪酶抑制剂和/或胆固醇酯酶抑制剂的组合物。
本发明还提供了前面任一项所述组合物在制备用于预防和/或治疗氧化应激损伤、糖尿病、高脂血症和/或脂肪肝的药物中的用途;
例如,
前面任一项所述组合物在制备用于预防和/或治疗氧化应激损伤的药物中的用途;
或者,前面任一项所述组合物在制备用于预防和/或治疗糖尿病的药物中的用途;
或者,前面任一项所述组合物在制备用于预防和/或治疗高脂血症的药物中的用途;
或者,前面任一项所述组合物在制备用于预防和/或治疗脂肪肝的药物中的用途。
本发明还提供了前面任一项所述组合物在制备用于预防氧化应激损伤、糖尿病、高脂血症和/或脂肪肝的功能性保健品中的用途;
例如,
前面任一项所述组合物在制备用于预防氧化应激损伤的功能性保健品中的用途;
或者,前面任一项所述组合物在制备用于预防糖尿病的功能性保健品中的用途;
或者,前面任一项所述组合物在制备用于预防高脂血症的功能性保健品中的用途;
或者,前面任一项所述组合物在制备用于预防脂肪肝的功能性保健品中的用途。
关于使用术语的定义,除非另有说明,本文中术语提供的初始定义适用于全文中的该术语;对于本文没有具体定义的术语,应当根据公开内容和/或上下文以及本领域的常识,给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
术语“药学上可接受的”,是指通常在化学或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容,并在生理上与受体相兼容。
术语“辅料”,是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。
术语“治疗有效量”,是指给予患者的、足以有效治疗疾病的药物化合物的量。治疗有效量将根据药物化合物、疾病种类、疾病的严重度、患者的年龄等变化,可由本领域技术人员视情况进行常规调整。
本发明的有益效果,主要包括以下方面:
(1)本发明开发了异戊烯基黄酮苷类化合物(淫羊藿苷或其盐)的新用途:可用于制备预防和/或治疗氧化应激损伤、糖尿病、高脂血症和/或脂肪肝的药物或功能性保健品;
(2)体外和/或体内的试验结果显示,异戊烯基黄酮苷类化合物(淫羊藿苷或其盐)及其组合物,对于预防和/或治疗氧化应激损伤、糖尿病、高脂血症、脂肪肝等病症有良好的疗效;
例如,淫羊藿苷-甘草酸二钾(ICA-DG)对α-D-葡萄糖苷酶的抑制活性IC50为0.056±0.009mg/ml(以ICA计),在糖尿病的预防、治疗或辅助治疗中具有潜在应用价值;
和/或,对脂肪酶、胆固醇酯酶的抑制活性IC50分别为1.117±0.164mg/ml、0.659±0.055mg/ml(以ICA计),具有良好的抗高脂血症活性;
和/或,能够有效降低血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的含量,具有良好的降血脂效果;
和/或,能够减轻和/或缓解肝脏脂肪浸润,具有保肝护肝的作用;
(3)试验结果还表明,异戊烯基黄酮苷类化合物(淫羊藿苷或其盐)和甘草酸盐的组合,安全性高,生物相容性好,细胞毒性小,稳定性好,且易于溶解、释放和/或吸收,提高了活性成分的生物利用度,二者具有协同增效作用,取得了比任意单一组分更优越的疗效。
附图说明
图1为实施例1中所得的ICA-DG的外观形态图。
图2为实施例1中ICA、DG、DG&ICA、ICA-DG的微观形态图(SEM电镜图)。
图3为实施例1中ICA、DG、DG&ICA、ICA-DG的XRD对比图谱。
图4为实施例1中ICA、DG、DG&ICA、ICA-DG的FT-IR对比图谱。
图5为实施例2中在不同的ICA和DG配比条件下所得的ICA-DG的包封率图表。
图6为实施例2中ICA、DG&ICA和ICA-DG的水溶性对比图。
图7为实施例2中ICA、DG&ICA和ICA-DG在不同溶剂中的溶解度图表(4h)。
图8为实施例2中ICA、DG&ICA和ICA-DG在不同溶剂中的溶解度图表(24h)。
图9为实施例2中ICA-DG固态下储存12周的ICA保留率图表。
图10为实施例2中ICA-DG水溶液储存3周的ICA保留率图表。
图11为实施例3中ICA和ICA-DG的体外释放曲线对比图表。
图12为实施例4中ICA、DG、DG&ICA和ICA-DG的溶血率对比图表。
图13为实施例4中ICA、DG、DG&ICA和ICA-DG接触鸡胚尿囊膜(CAM)前后的血管对比图。
图14为实施例4中ICA、DG、DG&ICA和ICA-DG接触鸡胚尿囊膜(CAM)后的台盼蓝吸收量对比图表。
图15为实施例4中ICA、DG、DG&ICA和ICA-DG的细胞毒性测试结果对比图表。
图16为实施例6中ICA、DG、DG&ICA和ICA-DG预防和/或治疗氧化应激损伤的效果对比图表。
图17为实施例6中ICA、DG、DG&ICA和ICA-DG对ROS水平的影响对比图表。
图18为实施例6中ICA、DG、DG&ICA和ICA-DG对SOD水平的影响对比图表。
图19为实施例9中ICA、DG、DG&ICA和ICA-DG对血清中TC的影响对比图表。
图20为实施例9中ICA、DG、DG&ICA和ICA-DG对血清中TG的影响对比图表。
图21为实施例9中ICA、DG、DG&ICA和ICA-DG对血清中LDL-C的影响对比图表。
图22为实施例9中ICA、DG、DG&ICA和ICA-DG对血清中HDL-C的影响对比图表。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明进行清楚、完整的描述,本领域技术人员将会理解,下面所述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例,仅用于说明本发明,而不应视为对本发明保护范围的限制。
本发明的实施例中,未注明具体条件的试验,按照本领域常规条件或制造商建议的条件进行,所用试剂和仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
淫羊藿苷(icariin,缩写为“ICA”):购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。
甘草酸二钾(dipotassium glycyrrhizinate,缩写为“DG”):纯度≥98%,购自陕西富捷药业有限公司。
台盼蓝(trypan blue,缩写为“TB”):购自北京索莱宝科技有限公司。
α-D-葡萄糖苷酶(α-D-glucosidase)、胰脂肪酶(pancreatic lipase)、胆固醇酯酶(cholesterol esterase)、4-硝基苯基-α-D-吡喃葡糖苷(4-nitrophenyl-α-D-glucopyranoside)和4-硝基苯基丁酸酯(p-nitrophenyl butyrate):购自上海源叶生物科技有限公司。
雄性昆明小鼠(8周龄):购自济南朋悦实验动物繁育有限公司,所有动物均健康,无临床可观察到的身体异常。
本发明的实施例中,两组数据之间的比较采用SPSS Statistics 25软件进行分析(学生t检验),P<0.05表示具有统计学意义上的显著性。
下述实施例中,所使用的百分数为质量百分数。
实施例1ICA-DG的制备
取20mg的淫羊藿苷(ICA),分别与180mg、220mg、260mg、300mg、340mg(重量配比分别为1:9、1:11、1:13、1:15、1:17)的甘草酸二钾(DG)混合,完全溶解于乙醇(50ml)中,然后用旋转蒸发器在35℃下将乙醇完全蒸发,所得粉末过80目筛,即为ICA-DG(白色粉末)。其中,重量配比ICA:DG=1:15所得的ICA-DG,其外观形态如图1所示。
1.1SEM观察
使用扫描电子显微镜(TESCAN MIRA LMS,Czechia)观察ICA-DG粉末的微观形貌。ICA、DG、DG&ICA(ICA和DG的重量比为1:15的物理混合物)、ICA-DG(前述重量配比ICA:DG=1:15所得的ICA-DG)的SEM图,依次如图2中的B、C、D和E所示。
SEM结果显示,ICA包含聚集的棒状物(图2-B),DG呈球状(图2-C),DG&ICA显示分离的或附着在DG球体上的ICA(图2-D),ICA-DG显示为直径大致为1~100nm的纳米颗粒簇(图2-E)。
1.2XRD测试
采用X射线衍射仪(XRD,D/max-2400,日本Rigaku)获得5°~70°扫描范围的XRD图谱。ICA、DG、DG&ICA(ICA和DG的重量比为1:15的物理混合物)、ICA-DG(前述重量配比ICA:DG=1:15所得的ICA-DG)的XRD图谱如图3所示。
结果显示,ICA的XRD图谱在2θ=6.88°、8.18°、9.06°和10.14°处有特征峰,而在ICA-DG的XRD图谱中这些特征峰消失,显示出ICA-DG中的ICA表现为非晶态。
1.3红外光谱(FT-IR)测试
采用傅立叶变换红外光谱法(FTIR,Nicolet iS10,ThermoFisher,Madison,WI,USA)研究ICA-DG中DG与ICA的分子间相互作用。ICA、DG、DG&ICA(ICA和DG的重量比为1:15的物理混合物)、ICA-DG(前述重量配比ICA:DG=1:15所得的ICA-DG)的FT-IR图谱如图4所示。
结果显示,ICA的光谱中显示3360.0cm-1(O-H拉伸振动)、2930.5cm-1(芳香基的拉伸振动)、1650.5cm-1(芳环C=C拉伸振动)、1600.0cm-1(烯烃C=C拉伸振动)、1260.0cm-1(C-O拉伸振动)和1060.0cm-1的红外吸收峰,而在ICA-DG的光谱中没有出现新的红外吸收峰,表明在ICA-DG的制备过程中没有发生化学反应,ICA成功地被包封在DG中。
实施例2ICA-DG性能测试
2.1包封率
将实施例1所得的ICA-DG溶于水中(ICA浓度约为1mg/ml),过0.22μm滤膜,过滤分离未包封的ICA。用甲醇稀释ICA-DG过滤前和过滤后的溶液,以破坏胶束。采用高效液相色谱法(HPLC)测定ICA浓度。包封率为过滤后检测到的ICA浓度与过滤前检测到的ICA浓度之比。
HPLC:安捷伦色谱柱ZORBAX SB-C18(250mm×4.6mm,5μm),柱温为26℃;乙腈-水=70:30(体积比)作为流动相;流速为1.0ml/min;检测波长为270nm;G1367A进样器(进样体积20μl);ICA的保留时间为4.3~4.6min。
淫羊藿苷(ICA)和甘草酸二钾(DG)不同重量配比1:9、1:11、1:13、1:15、1:17所得ICA-DG的包封率如图5所示;结果显示,重量配比ICA:DG=1:15所得ICA-DG的包封率为(99.07±0.56)%。
2.2水溶性
ICA-DG的溶解性:溶解于水,呈现为淡黄色透明溶液(实施例1重量配比ICA:DG=1:15所得的ICA-DG,ICA浓度为1mg/ml),pH值约为6,而ICA和DG&ICA(ICA和DG的重量比为1:15的物理混合物)在水中呈现为悬浮液(ICA含量为1mg/ml)的形式,如图6所示。
其中,前述淡黄色透明溶液(实施例1重量配比ICA:DG=1:15所得的ICA-DG,ICA浓度为1mg/ml),在透射电子显微镜(TEM)下可观察到具有均匀尺寸分布的球形或近球形颗粒。
2.3溶解度
分别将过量的ICA、DG&ICA(ICA和DG的重量比为1:15的物理混合物)和实施例1所得的ICA-DG(重量配比ICA:DG=1:15)加入到1ml下述液体中:水、磷酸盐缓冲液PBS(pH=6.8)、模拟胃液SGF(pH=1.2)、模拟肠液SIF(pH=6.8),在摇床37℃和100rpm的条件下培养4h或24h后,离心,过0.22μm滤膜,甲醇稀释,利用前述HPLC法测定ICA浓度。
4h、24h溶解度的测定结果,分别如图7和图8所示(“*”表示:与ICA相比,P<0.05;“&”表示:与DG&ICA相比,P<0.05)。结果显示,与ICA相比,ICA-DG的ICA在水、PBS、SIF、SGF中的溶解度均有5200多倍以上的增加。
2.4胶束尺寸、多分散指数和Zeta电位
将实施例1所得的ICA-DG(重量配比ICA:DG=1:15)制成水溶液(ICA浓度为1mg/ml),使用Zetasizer Nano ZS90(动态光散射法,DLS)室温下测定胶束尺寸、Zeta电位和多分散指数(Polydispersity Index,缩写为PDI)。
结果显示,ICA-DG水溶液的平均胶束粒径为73.39±20.21nm,粒径分布窄(PDI=0.217±0.021),Zeta电位为-(8.37±0.82)mV。
2.5储存稳定性
将实施例1所得的ICA-DG(重量配比ICA:DG=1:15)分别在4℃、25℃下避光储存12周,每三周取1次样品按照前述的HPLC法检测包封率,按照下式计算ICA保留率:ICA保留率=取样时的包封率检测数据/初始的包封率数据,初始的包封率为(99.07±0.56)%;结果如图9所示。
结果显示,ICA-DG在固态下表现出很好的稳定性,在4℃、25℃下储存12周,ICA的保留率仍然高达(97.98±1.67)%、(97.54±1.58)%。
将实施例1所得的ICA-DG(重量配比ICA:DG=1:15)制成水溶液(ICA浓度为1mg/ml),在25℃下避光储存3周,分别在第1天、第11天和第21天取样品按照前述的HPLC法检测包封率并计算ICA保留率;结果如图10所示。
结果显示,ICA-DG水溶液储存3周(21天),ICA的保留率为(93.71±2.00)%,ICA-DG在水溶液状态下也具有良好的储存稳定性。
此外,ICA-DG还具有良好的pH稳定性和盐稳定性,即:ICA-DG水溶液可以在较宽的pH值或氯化钠浓度的范围内保持较高的包封率。
实施例3体外释放试验
3.1采用透析法分析评估ICA-DG的体外释放特性
测试溶液:(1)ICA-DG水溶液(实施例1重量配比ICA:DG=1:15所得的ICA-DG,ICA浓度为1mg/ml);(2)ICA悬液:ICA分散在水中,ICA的含量为1mg/ml。
分别将1ml上述测试溶液置于透析袋中(截留分子量[MWCO] =3500 Da),浸入100ml磷酸盐缓冲液(pH=6.8)中,在37℃下以100 rpm摇床培养,在设定的时间点分别取1ml透析液(同时补充1ml磷酸盐缓冲液),过0.22μm滤膜,用前述HPLC法进行检测,体外释放曲线如图11所示(“*”表示:与ICA相比,P<0.05)。
结果显示,ICA在1h、4h和24h时的累计释放量分别只有(1.30±0.52)%、(3.07±0.98)%和(4.71±1.15)%,而ICA-DG在1h、4h和24h时的ICA累计释放量分别为(5.81±2.47)%、(23.34±5.61)%和(59.79±7.04)%;ICA-DG相比ICA表现出更快的体外释放速率。
3.2体外消化测定和生物利用度
模拟不同阶段的体外人工消化液,分别用来消化ICA和ICA-DG。
口腔阶段:将20mg测试粉末溶解在含有2mgα-淀粉酶的10ml磷酸盐缓冲液(pH=6.8)中,5分钟;胃部阶段:用盐酸将测试溶液的pH值调节至2,然后加入1330mg胃蛋白酶并完全溶解,1小时(SGF);肠道阶段:用氢氧化钠将测试溶液的pH值调节至7.0,然后加入250mg脂肪酶和50mg胆汁盐,2小时(SIF)。收集每个阶段的测试溶液,10000rpm离心30分钟,测量上清液中ICA的含量。
按照以下公式,计算生物利用度:
生物利用度(%)=Mss/Mst×100%。
其中,Mss:表示上清液中ICA的含量;Mst:表示ICA的总含量。
结果显示,ICA、ICA-DG在SGF中的生物利用度均低于10%,转移至SIF时ICA、ICA-DG的生物利用度分别为47.13±3.15%、88.54±0.31%,表明ICA-DG在SIF中的生物利用度显著高于ICA(p<0.05)。
实施例4生物相容性和安全性试验
4.1溶血试验
对于ICA、DG、DG&ICA(ICA和DG的重量比为1:15的物理混合物)、ICA-DG(实施例1重量配比ICA:DG=1:15所得的ICA-DG),采用生理盐水作为阴性对照、0.1% Triton X-100作为阳性对照进行溶血试验(参照:CN 115212221 A)。
从外观看,除了阳性对照组上清液呈现血红色,出现了明显的溶血现象,其他组的颜色都与生理盐水阴性对照组相近,溶血率在5%以下(如图12所示),符合安全性要求,表明ICA-DG具有良好的血液生物相容性。
4.2鸡胚绒毛尿囊膜(HET-CAM)-台盼蓝染色试验
将试验鸡胚随机分成以下7组,每组3~5只:
①、阴性对照:0.9%NaCl溶液(生理盐水);
②、阳性对照:0.1M NaOH溶液;
③、ICA组:水悬液,1mg/ml;
④、DG组:水溶液,15mg/ml;
⑤、DG&ICA组(ICA和DG的重量比为1:15的物理混合):水悬液,ICA含量为1mg/ml;
⑥、ICA-DG组(实施例1重量配比ICA:DG=1:15所得的ICA-DG):水溶液,ICA浓度为1mg/ml;
⑦、ICA-DG组(实施例1重量配比ICA:DG=1:15所得的ICA-DG):水溶液,ICA浓度为5mg/ml。
前述7组溶液或悬液分别与鸡胚尿囊膜(CAM)接触5min后,CAM的血管情况如图13所示;然后用台盼蓝进行染色并测定台盼蓝吸收量,结果如图14所示(“*”表示:与阴性对照组(0.9%NaCl溶液)相比,P<0.05)。
结果显示,阳性对照组(0.1M NaOH溶液)表现出了充血、血栓等症状以及较高的台盼蓝吸收量,表明其具有严重刺激性;而ICA-DG组与生理盐水组基本上类似,未表现出明显的刺激性,这从另一方面说明了ICA-DG具有良好的生物相容性和安全性。
4.3细胞毒性测试
采用MTT法检测DG、ICA、DG&ICA(ICA和DG的重量比为1:15的物理混合物)和ICA-DG(实施例1重量配比ICA:DG=1:15所得的ICA-DG)对HepG2细胞的影响:细胞存活率越高,表明其细胞毒性越低;结果如图15所示。
结果显示,24h时,ICA和ICA-DG在ICA浓度为7.8~500μg/ml(水溶液)范围内未表现出细胞毒性,而DG&ICA物理混合物在ICA含量500μg/ml时表现出了一定的细胞毒性。
实施例5体外抗氧化活性试验
分别通过2,2'-联氨-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二胺盐(ABTS法)和1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH法)检测ICA、DG、DG&ICA(ICA和DG的重量比为1:15的物理混合物)、ICA-DG(实施例1重量配比ICA:DG=1:15所得的ICA-DG)的抗氧化活性,以维生素C(Vc)作为阳性对照。
ABTS法和DPPH法的结果均显示,本发明的ICA-DG与ICA相比表现出了更强的抗氧化活性;其中,ABTS法在250μg/ml和5分钟条件下测定DG、ICA、DG&ICA、ICA-DG、维生素C的抗氧化活性值分别为0.39、0.44、0.54、0.64和0.73当量Trolox(水溶性维生素E)。
实施例6预防和/或治疗氧化应激损伤
H2O2作为氧化剂对HepG2细胞诱导氧化应激损伤(H2O2浓度为1mM,24小时;MEM培养基);分成以下实验组:
①、阳性对照组:不加药物;
②、Vc对照组:31.3μg/ml;
③、ICA组:31.3μg/ml(给药的安全剂量);
④、DG组:468.8μg/ml;
⑤、DG&ICA组:ICA(31.3μg/ml)&DG(468.8μg/ml);
⑥、ICA-DG组(实施例1重量配比ICA:DG=1:15所得ICA-DG):ICA 31.3μg/ml。
在多孔细胞培养板中,以前述各实验组水溶液处理HepG2细胞24小时,之后向每孔中加入终浓度为1mM的H2O2,继续培养24小时,用细胞存活率来评估各实验组预防和/或治疗氧化应激损伤的效果,结果如图16所示;并用试剂盒测定细胞的活性氧(ROS)和超氧化物歧化酶(SOD)水平,结果如图17和18所示。另设不加药物且不加H2O2的实验组作为正常对照组。
图16(“*”表示:与正常对照组相比,P<0.05;“#”表示:与阳性对照组相比,P<0.05;“&”表示:与Vc组相比,P<0.05;“@”表示:与ICA组相比,P<0.05)的结果显示,ICA-DG可以有效预防和/或治疗氧化应激损伤,其细胞存活率高达(91.76±4.86)%,接近正常对照组水平。
图17和18(“*”表示:与正常对照组相比,P<0.05;“#”表示:与阳性对照组相比,P<0.05;“&”表示:与Vc组相比,P<0.05;“@”表示:与ICA组相比,P<0.05;“%”表示:与DG组相比,P<0.05;“^”表示:与DG&ICA组相比,P<0.05)的结果显示,ICA-DG可调节细胞氧化应激导致的ROS和SOD的变化,使其恢复至正常水平。
实施例7预防和/或治疗糖尿病
抑制α-D-葡萄糖苷酶是预防和/或治疗糖尿病的一种重要方法。从α-D-葡萄糖苷酶抑制活性的角度来评定ICA-DG(实施例1重量配比ICA :DG=1:15所得的ICA-DG)的体外抗糖尿病活性:以4-硝基苯基α-D-吡喃葡糖苷(PNPG)为显色底物,通过α-D-葡萄糖苷酶的裂解作用产生黄色溶液。
对于每种测试溶液,抑制活性表示为IC50(根据不同浓度下的抑制百分比数据计算而来)。将50μl测试溶液与50μlα-D-葡萄糖苷酶(0.5U/ml)在微孔板中混合,在37℃下培养10分钟,然后加入50μl PNPG(10mM)继续培养15~20分钟,在405nm处测量吸光度。以阿卡波糖(Acarbose)作为阳性对照,磷酸盐缓冲液作为对照溶液。
按照以下公式,计算抑制百分比(%):
抑制百分比(%)=[1-(A测试溶液-A测试空白)/(A对照溶液-A对照空白)]×100%。
其中,
A测试溶液:表示加酶测试溶液测得的吸光度;
A测试空白:表示不加酶测试溶液测得的吸光度;
A对照溶液:表示对照溶液加酶(没有测试溶液)测得的吸光度;
A对照空白:表示对照溶液不加酶(没有测试溶液)测得的吸光度。
抗糖尿病活性的测试结果,见表1。
表1α-D-葡萄糖苷酶抑制活性(n=3)
测试对象 | 抑制活性IC50(mg/ml) |
ICA | >10 |
DG | 4.925±0.303 |
DG&ICA(ICA和DG的重量比为1:15) | 0.131±0.001 |
ICA-DG | 0.056±0.009 |
阿卡波糖 | (3.123±0.660)×10-6 |
结果显示,本发明的ICA-DG对α-D-葡萄糖苷酶的抑制活性IC50为0.056±0.009mg/ml(以ICA计),低于ICA、DG和DG&ICA的IC50值;这表明,ICA-DG的抗糖尿病活性更优,在糖尿病的预防、治疗或辅助治疗中具有潜在应用价值。
实施例8预防和/或治疗高脂血症
从胰脂肪酶(pancreatic lipase)、胆固醇酯酶(cholesterol esterase)抑制活性的角度来评定ICA-DG(实施例1重量配比ICA:DG=1:15所得的ICA-DG)的体外抗高脂血症活性:以4-硝基苯基丁酸酯(PNPB)为底物,通过胰脂肪酶或胆固醇酯酶的裂解作用产生对硝基苯氧化物。
对于每种测试溶液,抑制活性表示为IC50(根据不同浓度下的抑制百分比数据计算而来)。将20μl测试溶液与150μl胰脂肪酶或胆固醇酯酶在微孔板中混合,在37℃培养10分钟,然后加入20μl PNPB(10mM)继续培养15~20分钟,在405nm处测量吸光度。奥利司他(Orlistat)作为胰脂肪酶阳性对照,辛伐他汀(Simvastatin)作为胆固醇酯酶阳性对照,Tris-HCI作为对照溶液。
按照以下公式,计算抑制百分比(%):
抑制百分比(%)=[1-(A测试溶液-A测试空白)/(A对照溶液-A对照空白)]×100%。
其中,
A测试溶液:表示加酶测试溶液测得的吸光度;
A测试空白:表示不加酶测试溶液测得的吸光度;
A对照溶液:表示对照溶液加酶(没有测试溶液)测得的吸光度;
A对照空白:表示对照溶液不加酶(没有测试溶液)测得的吸光度。
抗高脂血症活性的测试结果,见表2。
表2酶抑制活性(n=3)
结果显示,本发明ICA-DG对脂肪酶、胆固醇酯酶的抑制活性IC50为1.117±0.164mg/ml、0.659±0.055mg/ml(以ICA计),低于ICA、DG和DG&ICA的IC50值,尤其是,ICA-DG显示出比辛伐他汀(IC50=0.847±0.025mg/ml)对胆固醇酯酶更强的抑制活性;这表明,ICA-DG具有良好的抗高脂血症活性。
实施例9预防和/或治疗高脂血症(体内实验)
将50只昆明小鼠随机分为10组,分别给予以下给药治疗:
①健康对照组:不给药;
②阴性对照组(NS组):给药生理盐水;
③非诺贝特治疗组(FEN组):给药剂量60mg/kg;
④辛伐他汀治疗组(SIM组):给药剂量10mg/kg;
⑤ICA治疗组:给药剂量60mg/kg;
⑥DG治疗组:给药剂量900mg/kg;
⑦DG&ICA治疗组:给药剂量(60mg/kg ICA和900mg/kg DG);
⑧低剂量ICA-DG(L)(实施例1重量配比ICA:DG=1:15所得的ICA-DG)治疗组:给药剂量20mg/kg(以ICA计);
⑨中剂量ICA-DG(M)(实施例1重量配比ICA:DG=1:15所得的ICA-DG)治疗组:给药剂量40mg/kg(以ICA计);
⑩高剂量ICA-DG(H)(实施例1重量配比ICA:DG=1:15所得的ICA-DG)治疗组:给药剂量60mg/kg(以ICA计)。
前述各组小鼠口服给药,每天1次,持续给药7天。除了健康对照组之外,第7天晚上向②~⑩组小鼠腹腔注射泊洛沙姆407(简称为P-407,300mg/kg)诱导高脂血症,注射P-407后24小时处死小鼠,抽取血液并制备血清。使用试剂盒测定血清中的总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。收集肝脏并将其固定在4%福尔马林中,用于进一步的组织病理学检查。
TC、TG、LDL-C和HDL-C的测定结果分别如图19~22所示(“*”表示:与健康对照组相比,P<0.05;“#”表示:与NS组相比,P<0.05;“&”表示:与FEN组相比,P<0.05;“$”表示:与SIM组相比,P<0.05;“@”表示:与ICA组相比,P<0.05;“%”表示:与DG组相比,P<0.05;“^”表示:与DG&ICA组相比,P<0.05;“+”表示:与低剂量ICA-DG组相比,P<0.05;“!”表示:与中剂量ICA-DG组相比,P<0.05)。
结果显示:
(1)相对于NS组(给药生理盐水),DG&ICA和中、高剂量的ICA-DG能够有效降低血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的含量,具有良好的降血脂效果;
(2)尤其是,高剂量ICA-DG降低TC(2.87±1.11mM)、TG(1.59±0.61mM)、LDL-C(0.50±0.34mM)含量的效果,甚至比非诺贝特、辛伐他汀等临床用药的效果更好,进一步表明了ICA-DG具有良好的抗高脂血症活性,在高脂血症的预防、治疗或辅助治疗中具有潜在应用价值,有望进一步研究开发成为降血脂药物和/或功能性食品;
(3)肝脏组织病理学观察结果显示,ICA-DG能够减轻和/或缓解肝脏脂肪浸润,促进肝脏恢复健康形态;ICA-DG还可以作为脂肪肝的潜在研发药物品种和/或用于保肝的功能性食品等。
当然,本发明还可以有其它多种实施方式,在不违背本发明精神及其实质的情况下,熟悉本领域的技术人员可以根据本发明作出各种相应的改变和/或变形,这些相应的改变和/或变形都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种组合物,其包含异戊烯基黄酮苷类化合物和辅料,其中,所述异戊烯基黄酮苷类化合物为淫羊藿苷或其盐,所述辅料包含甘草酸盐。
2.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于:所述异戊烯基黄酮苷类化合物和所述甘草酸盐的质量比为1:2~50;
优选地,所述异戊烯基黄酮苷类化合物和所述甘草酸盐的质量比为1:5~25;
更优选地,所述异戊烯基黄酮苷类化合物和所述甘草酸盐的质量比为1:9~17;例如,所述异戊烯基黄酮苷类化合物和所述甘草酸盐的质量比为1:15。
3.根据权利要求1或2所述的组合物,其特征在于:所述异戊烯基黄酮苷类化合物为淫羊藿苷,和/或,所述甘草酸盐选自甘草酸钠、甘草酸二钠、甘草酸钾、甘草酸二钾、甘草酸铵、甘草酸二铵中的一种或两种以上;
优选地,所述甘草酸盐选自甘草酸二钾或甘草酸二钠。
4.根据权利要求1或2所述的组合物,其特征在于:所述组合物中,所述辅料包覆所述异戊烯基黄酮苷类化合物;优选地,所述辅料包覆所述异戊烯基黄酮苷类化合物形成纳米颗粒;更优选地,所述纳米颗粒的平均粒径为0.5~300nm,进一步优选为1~100nm;
和/或,所述异戊烯基黄酮苷类化合物以非晶态形式存在;
和/或,所述异戊烯基黄酮苷类化合物的包封率至少为80%;优选地,所述异戊烯基黄酮苷类化合物的包封率≥90%或≥95%。
5.根据权利要求1或2所述的组合物,其特征在于:所述组合物为液体制剂、半固体制剂或固体制剂;和/或,所述组合物中的所述异戊烯基黄酮苷类化合物为治疗有效量的;
优选地,所述组合物为液体制剂,所述液体制剂的溶剂选自水、羧甲基纤维素钠水溶液或PBS缓冲液;
更优选地,所述液体制剂为纳米胶束制剂。
6.根据权利要求5所述的组合物,其特征在于:当所述液体制剂中的所述异戊烯基黄酮苷类化合物含量为1mg/ml时,所述液体制剂满足下述条件①~③中的一项或两项以上:
①、所述液体制剂的平均胶束粒径为0.5~300nm,优选为1~100nm,更优选为50~95nm;
②、所述液体制剂的多分散系数为≤0.5,优选为≤0.3;
③、所述液体制剂的Zeta电位为-20~0mV,优选为-10~0mV;
优选地,当所述液体制剂中的所述异戊烯基黄酮苷类化合物含量为1mg/ml时,所述液体制剂同时满足所述条件①~③。
7.根据权利要求1或2所述的组合物,其特征在于:所述组合物由包括以下步骤的方法制成:将所述异戊烯基黄酮苷类化合物和所述辅料溶解于有机溶剂中,然后除去所述有机溶剂,即得;
优选地,所述有机溶剂为醇类溶剂;和/或,每毫克所述异戊烯基黄酮苷类化合物对应的所述有机溶剂用量为0.1~20mL,优选为2~10mL;
更优选地,所述有机溶剂为乙醇。
8.根据权利要求1或2所述的组合物,其特征在于:所述的组合物是用于预防和/或治疗氧化应激损伤、糖尿病、高脂血症和/或脂肪肝的组合物;
或者,所述的组合物是用作α-D-葡萄糖苷酶抑制剂、胰脂肪酶抑制剂和/或胆固醇酯酶抑制剂的组合物。
9.权利要求1~8任意一项所述的组合物在制备用于预防和/或治疗氧化应激损伤、糖尿病、高脂血症和/或脂肪肝的药物中的用途;
例如,
权利要求1~8任意一项所述的组合物在制备用于预防和/或治疗氧化应激损伤的药物中的用途;
或者,权利要求1~8任意一项所述的组合物在制备用于预防和/或治疗糖尿病的药物中的用途;
或者,权利要求1~8任意一项所述的组合物在制备用于预防和/或治疗高脂血症的药物中的用途;
或者,权利要求1~8任意一项所述的组合物在制备用于预防和/或治疗脂肪肝的药物中的用途。
10.权利要求1~8任意一项所述的组合物在制备用于预防氧化应激损伤、糖尿病、高脂血症和/或脂肪肝的功能性保健品中的用途;
例如,
权利要求1~8任意一项所述的组合物在制备用于预防氧化应激损伤的功能性保健品中的用途;
或者,权利要求1~8任意一项所述的组合物在制备用于预防糖尿病的功能性保健品中的用途;
或者,权利要求1~8任意一项所述的组合物在制备用于预防高脂血症的功能性保健品中的用途;
或者,权利要求1~8任意一项所述的组合物在制备用于预防脂肪肝的功能性保健品中的用途。
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