CN117414470A - 一种基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医用眼科材料技术领域。针对现有人工角膜内皮替代材料缺乏的问题，本发明提供一种基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物及其应用，所述基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物为采用热塑性聚氨酯光学材料，通过明胶甲基丙烯酸缩水甘油酯的环氧开环反应进行表面修饰，植入所述热塑性聚氨酯光学材料的厚度为40‑50μm，与生理状态下后弹力层和内皮细胞层的厚度之和接近；在形变20%时，弹性模量为15.35‑18.55MPa，形变40%时，弹性模量为13.75‑16.71MPa。该人工角膜内皮移植物的亲水性强，生物相容性和粘附性好，植入后该人工角膜内皮移植物不易脱落，有望替代传统的供体角膜内皮植片。
Description
技术领域
本发明属于生物医用眼科材料技术领域，具体涉及一种基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物及其应用。
背景技术
角膜内皮层位于角膜的最内层，内皮细胞作为角膜和房水之间的屏障结构，能够维持角膜透明而不水肿。当各种病因导致角膜内皮细胞失代偿时，角膜发生水肿而严重影响患者的视功能，严重者有明显的眼疼症状，生活质量下降。目前临床上角膜内皮失代偿治疗可采取DMEK(角膜后弹力层内皮移植术)或DSEK(角膜后弹力层剥除内皮移植术)手术治疗，即保留患者自身的角膜基质部分，而仅移植病变的内皮细胞层，但是需要角膜供体，且对供体质量要求较高，角膜供体短缺难以满足需求。
人工角膜是一种用于替代受损或缺失的角膜的医疗器械，主要分为光学镜柱部分和支架部分。光学镜柱材料要求光学性能好，透光率大于90％，屈光率高,同时还要具有良好的生物相容性。光学镜柱部分应用较多的材料是PMMA(聚甲烯丙烯酸甲酯)、PHEMA(聚甲基丙烯酸羟乙酯)、硅胶等。周边支架部分主要材料为PMMA、硅烷聚合物、聚乙烯醇等医用高分子材料。
聚甲基丙烯酸甲酯具有透光高、屈光率较好、性质稳定、加工方便等优点使其成为在人工角膜上应用最多的材料。然而，PMMA有以下几个主要限制：硬度大，植入后测量眼压困难，而且初戴不舒适，需要较长时间适应；表皮细胞粘附差，不能形成连续的角膜上皮，术后有潜伏感染、渗漏、角膜溶解的危险；透氧性低等。大量研究表明PMMA与PHEMA复合使用制成PMMA-PHEMA，可以克服PMMA疏水性强、质硬等缺点。聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol,PVA)水凝胶与人体组织具有高度的相容性，无毒副作用、无降解现象，化学性质稳定，具有良好的弹性，含水量高。Trinkaus-Randall等设计了一种以聚乙烯醇为光学部分、聚丙烯/聚丁烯共聚纤维网为支架部分的人工角膜，并证明能用角膜基质细胞填充，增殖并合成胶(Silicone resin)的主要成分是以二甲基乙烯基硅氧基为端基的聚甲基硅氧烷(简称甲基乙烯基硅油)，由自然界二氧化硅在高温下与碳原子结合成单链，再聚合成高分子。
PMMA的硬度限制了其在人工角膜内皮的应用，难以在极薄的状态下维持与角膜相似曲率的形态。因人工角膜内皮植入眼内后，是介于角膜基质(软组织)与房水(体液)之间，因此对于材料在水中的生物相容性要求极高，聚乙烯醇等均不满足要求。
医疗用热塑性聚氨酯(Thermoplastic Urethane，TPU)是由软段(长链的低聚二醇)及(二异氰酸酯及扩链剂)所组成的线型嵌段聚合物，聚氨酯分子结构中的软硬段存在着极性的相溶性，可用于人工心脏瓣膜、心脏起搏器、血管支架等体内植入物的制造。申请号CN 201810774655.2的专利文献公开了一种基于透明聚氨酯的个性化角膜内植入物，设置有角膜内植入物本体，本体上下方为长方形的卡槽，用于植入角膜两层基质间，通过上下边缘的卡槽防止角膜内植入物移动，以解决屈光不正的问题。但是这种材料含水量低(约10％左右)，亲水性差，发明人在本发明的研究过程中发现，不能作为人工角膜内皮材料使用。
基于此，提出本发明。
发明内容
针对现有人工角膜内皮替代材料缺乏的问题，本发明提供一种基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物及其应用，基于热塑性聚氨酯光学材料，经过表明改性制得，可以用于治疗大泡性角膜病变、角膜内皮失代偿、慢性角膜水肿等眼部疾病，在术中用于替代供体角膜内皮。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物，所述基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物为采用热塑性聚氨酯光学材料经过表面修饰得到，所述热塑性聚氨酯光学材料的厚度为40-50μm，与生理状态下后弹力层和内皮细胞层的厚度之和接近；所述塑性聚氨酯光学材料在形变20％时，弹性模量为15.35-18.55MPa，形变40％时，弹性模量为13.75 -16.71MPa；
所述表面修饰方法为：制备明胶溶液，向明胶溶液中加入甲基丙烯酸缩水甘油酯，控制反应温度40-70℃，反应时间4-8h；使用平均截留分子量12-14kDa的透析装置除去未反应的甲基丙烯酸缩水甘油酯和寡聚物；真空冻干得到固体白色泡沫；将得到的固体白色泡沫溶解于蒸馏水，将所述超薄聚氨酯膜材料浸泡于上述溶液中，再加入扩链剂；搅拌条件下置于波长为365nm的紫外灯下照射20-40min，用蒸馏水洗涤后得到所述基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物。
进一步的，所述热塑性聚氨酯光学材料表面修饰前后的透光率均为75％-85％。
进一步的，所述明胶溶液与甲基丙烯酸缩水甘油酯的开环聚合温度为50℃，反应时间6h。
进一步的，所述扩链剂为安息香二甲醚(DMPA)。
进一步的，所述基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物的厚度为45μm。
进一步的，所述基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物在形变20％时，弹性模量为14.17-16.83MPa，形变40％时，弹性模量为12.58-14.36MPa。
进一步的，所述基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物的接触角为51.5-58.7°。
进一步的，所述基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物的直径为6.0-8.0mm，进一步优选为6.5-7.5mm。
进一步的，所述基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物的含水量为44.0％-58.0％。
本发明还提供基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物在制备用于治疗角膜内皮失代偿或慢性角膜水肿的医疗器械中的应用。
有益效果：
本发明提供的基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物，是基于透明的、超薄、不降解的热塑性聚氨酯光学材料，其厚度与生理状态下后弹力层和内皮细胞层的厚度之和相似，通过明胶甲基丙烯酸缩水甘油酯的环氧开环反应，进行表面修饰，使人工角膜内皮移植物的亲水性增强，生物相容性更好，粘附性更好，植入后该人工角膜内皮移植物不易脱落，从而降低了术后角膜植片脱落的风险。
本发明提供的基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物，限定其厚度为40-50μm，可作为人工角膜内皮层，用于植入角膜内皮失代偿的患者，起到隔离房水的屏障作用，生物相容性好。可与人供体角膜内皮取得相似的治疗效果，术后可使角膜恢复透明。
本发明提供的基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物价格低廉、容易获得，有望替代传统的供体角膜内皮植片，减少角膜移植的数量。
附图说明
图1为对比例1和实施例1人工角膜内皮移植物的透光率；
图2为对比例1和实施例1人工角膜内皮移植物的接触角；
图3为对比例1和实施例1人工角膜内皮移植物的含水量；
图4为对比例1和实施例1人工角膜内皮移植物的杨氏模量；
图5为应用例1、应用例2和应用例3术后1周角膜的厚度及透明情况；
图6为应用例4、应用例5、应用例6和应用例7术后1周角膜的厚度及透明情况。
具体实施方式
下面结合具体实施例及附图对本发明做进一步详细说明。
(一)材料的制备
以下实施例及对比例中采用的原材料热塑性聚氨酯光学材料均为苏州沃贝得无尘材料有限公司的产品。
实施例1
采用厚度为40μm的超薄热塑性聚氨酯光学材料制作直径为6.5mm的圆片，并进行明胶表面修饰，表面修饰的步骤包括：
(1)向离心管中加入5.0g A型猪皮明胶和45.0mL蒸馏水，升温至50℃并搅拌至完全溶解，形成均匀明胶溶液；
(2)向步骤(1)制备的明胶溶液中加入1.0mL甲基丙烯酸缩水甘油酯，混合均匀并置于50℃水浴锅中反应6h；
(3)反应完毕使用12-14kDa的断流透析管在大量蒸馏水中透析5天，除去未反应的甲基丙烯酸缩水甘油酯和寡聚物；
(4)将步骤(3)所得样品真空冻干72小时，得到的固体白色泡沫，保存在4℃环境下，待再次使用；
(5)向离心管中加入200.0mg步骤(4)的固体白色泡沫和4.0mL蒸馏水，放置于50℃水浴锅中10h，直至白色固体完全溶解，制得聚合物溶液；
(6)将人工内皮片置于步骤(5)制备的聚合物溶液中，于烧瓶中浸泡1h；(7)向步骤(6)浸泡人工内皮的溶液中加入8.0μL 10％DMPA溶液，在磁力搅拌器的作用下，带有溶液和人工内皮片的烧瓶置于波长为365nm的紫外灯下照射30min；
(7)用蒸馏水洗涤至少6次，得到经明胶化修饰的基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物。
实施例2
采用厚度为50μm的超薄热塑性聚氨酯光学材料，其它条件和操作过程与实施例1相同。
对比例1
采用厚度为40μm的超薄热塑性聚氨酯光学材料制作直径为6.5mm的圆片，不经过表面处理，直接作为人工角膜内皮移植物。
对比例2
采用厚度为60μm的普通热塑性聚氨酯光学材料制作直径为6.5mm的圆片，不经过表面处理，直接作为人工角膜内皮移植物。
对比例3
采用厚度为60μm的普通热塑性聚氨酯光学材料制作直径为6.5mm的圆片，并参照实施例1的步骤进行明胶表面修饰，制备人工角膜内皮移植物。
对比例4
采用厚度为20μm的普通热塑性聚氨酯光学材料制作直径为6.5mm的圆片，不经过表面处理，直接作为人工角膜内皮移植物。
对比例5
采用厚度为20μm的普通热塑性聚氨酯光学材料制作直径为6.5mm的圆片，并参照实施例1的步骤进行明胶表面修饰，制备人工角膜内皮移植物。
(二)材料的植入
应用例1
将健康的新西兰大白兔(体重3.0-3.5Kg)麻醉后，使用盐酸丙美卡因滴眼液进行局部镇痛，刮除角膜中央6.5mm区域的后弹力层和内皮层，将实施例1的人工角膜内皮移植物折叠并植入前房，利用眼内器械辅助其展开，并定位于刮除内皮的区域，使其与暴露的角膜基质紧密贴附，最后前房注入空气。术后的七天内，每天涂典必殊眼水及眼膏各1次。
应用例2
植入对实施例2得到的人工角膜内皮移植物，其他操作同应用例1。
应用例3
植入对比例1得到的人工角膜内皮移植物，其他操作同应用例1。
应用例4
植入对比例2得到的人工角膜内皮移植物，其他操作同应用例1。
应用例5
植入对比例3得到的人工角膜内皮移植物，其他操作同应用例1。
应用例6
植入对比例4得到的人工角膜内皮移植物，其他操作同应用例1。
应用例7
植入对比例5得到的人工角膜内皮移植物，其他操作同应用例1。
(三)性能测试及结果分析
测试例1
使用紫外分光光度计(SpectraMax M2，Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)，使用300nm至800nm之间的光谱区域来测量实施例1和实施例2得到的人工角膜内皮移植片的透光率。透光率根据以下方程计算：其中A表示测量的吸光率。从图1中的a为对比例1的人工角膜内皮移植物，b为实施例1的经明胶表面修饰的人工角膜内皮移植物，两者的透光率均为75％-85％。
测试例2
将对比例1和实施例1得到的人工角膜内皮移植物，在25℃下，使用接触角分析仪，采用座滴法进行接触角测量，每个接触角测量值是样品表面上至少五个不同位置的平均值。图2中，a为对比例1的一个人工角膜内皮移植物样本的接触角99.2°，b为实施例1得到的明胶表面修饰后的一个人工角膜内皮移植物样本的接触角55.8°，c表示对比例1的接触角为98.4°±1.1°，实施例1的接触角为55.1°±3.6°，亲水性增强。
测试例3
将对比例1和实施例1得到的人工角膜内皮移植物，干燥状态下测量其初始重量(W0)在室温下浸入PBS溶液(pH＝7.4)中，在不同的时间点将其取出，用滤纸轻轻地吸干膜表面的水分，立即测量湿重(Wt)。含水量根据以下方程计算：图3中，可见在2小时之后水含量达到平衡，对比例1的人工角膜内皮移植物的含水量为13.0％±5.7％，实施例1得到的明胶表面修饰后的人工角膜内皮移植物的含水量为51.0％±7.0％。
测试例4
将对比例1和实施例1得到的人工角膜内皮移植物，使用具有双轴测压元件的Bioester 5000CellScale系统进行拉伸测试。测量数据是从实时应力-应变曲线中收集的。图4中，可见对比例1的人工角膜内皮移植物在形变20％时，弹性模量为16.95±1.60MPa，形变40％时，弹性模量为15.23±1.48MPa，实施例1得到的明胶表面修饰后的人工角膜内皮移植物，在形变20％时，弹性模量为15.50±1.33MPa，形变40％时，弹性模量为13.47±0.89MPa。
测试例5
术后1周，对应用例1、应用例2和应用例3中术后的角膜进行大体观察及测厚，测试方法为使用裂隙灯显微镜及OCT扫描进行观察，测试结果如图5所示，对照组为刮除内皮层和后弹力层后，不植入内皮移植物，1周内表现为角膜持续水肿混浊。应用例3可见未经过表面处理的人工角膜内皮移植物与角膜贴附欠佳，角膜水肿混浊，应用例1和应用例2可见明胶表面修饰后的人工角膜内皮移植物与角膜后基质贴附较好，可使角膜恢复透明。
测试例6
术后1周，对应用例4、应用例5、应用例6和应用例7中术后的角膜进行大体观察及测厚，测试方法为使用裂隙灯显微镜及OCT扫描进行观察，测试结果如图6所示，应用例4至应用例7均会导致实验失败，60μm厚度及20μm厚度的TPU人工角膜内皮移植物，不论是否经过表面处理，均不能与基质贴附紧密，角膜无法恢复透明。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (10)
1. 一种基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物，其特征在于，所述基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物为采用热塑性聚氨酯光学材料经过表面修饰得到，所述热塑性聚氨酯光学材料的厚度为40-50μm，与生理状态下角膜后弹力层和内皮细胞层的厚度之和接近；所述热塑性聚氨酯光学材料在形变20%时，弹性模量为15.35-18.55MPa，形变40%时，弹性模量为13.75 -16.71MPa；
所述表面修饰的方法为：制备明胶溶液，向明胶溶液中加入甲基丙烯酸缩水甘油酯，控制反应温度40-70℃，反应时间4-8h；使用平均截留分子量12-14kDa的透析装置除去未反应的甲基丙烯酸缩水甘油酯和寡聚物；真空冻干得到固体白色泡沫；将得到的固体白色泡沫溶解于蒸馏水，将所述热塑性聚氨酯光学材料浸泡于上述溶液中，再加入扩链剂；搅拌条件下置于波长为365nm的紫外灯下照射20-40min，用蒸馏水洗涤后得到所述人工角膜内皮移植物。
2.根据权利要求1所述的基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物，其特征在于，所述热塑性聚氨酯光学材料经表面修饰前后的透光率均为75%-85%。
3.根据权利要求1所述的基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物，其特征在于，所述明胶溶液与甲基丙烯酸缩水甘油酯的开环聚合温度为50℃，反应时间6h。
4.根据权利要求1所述的基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物，其特征在于，所述扩链剂为安息香二甲醚。
5.根据权利要求1所述的基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物，其特征在于，所述基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物的厚度为45μm。
6.根据权利要求1所述的基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物，其特征在于，所述基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物在形变20%时，弹性模量为14.17-16.83MPa，形变40%时，弹性模量为12.58-14.36MPa。
7.根据权利要求1所述的基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物，其特征在于，所述基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物的接触角为51.5-58.7°。
8.根据权利要求1所述的基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物，其特征在于，所述基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物的直径为6.0-8.0mm。
9.根据权利要求1所述的基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物，其特征在于，所述基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物的含水量为44.0%-58.0%。
10.根据权利要求1-9任一项所述的基于热塑性聚氨酯的人工角膜内皮移植物在制备用于治疗角膜内皮失代偿或慢性角膜水肿的医疗器械中的应用。
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