CN117412739A - 维生素d制剂 - Google Patents
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Abstract
适用于经口施用的药物制剂，其中所述药物制剂每剂型包含至少1000IU，优选5000至400000IU的维生素D，并且其中所述药物制剂包含包封所述维生素D的胶束的水分散体或由包封所述维生素D的胶束的水分散体组成，并且其中所述胶束由生育酚聚亚烷基二醇例如D‑α‑生育酚聚乙二醇琥珀酸酯形成并且基本上由生育酚聚亚烷基二醇例如D‑α‑生育酚聚乙二醇琥珀酸酯组成。
Description
技术领域
本发明涉及维生素D制剂，特别是包含维生素D的药物制剂，及其药盒，以及其在治疗特别是维生素D缺乏或PMS中的用途。
背景技术
维生素D代表一组脂溶性开环甾体，其在钙、镁和磷酸盐的肠吸收、骨健康、细胞生长、神经肌肉功能和平衡的免疫系统中发挥作用。在人中，最重要的维生素D种类之一是维生素D(骨化三醇，活性形式)以及维生素D3(下文称为胆钙化醇)和维生素D2(下文称为麦角钙化醇)，后项二者都是骨化三醇的前体，通过调节许多细胞途径而在全身具有广泛的作用。
数项流行病学研究表明，在欧洲和美国，相当大比例的人群(40％至70％)患有低的维生素D血清水平，特别是在欧洲和美国温带地区日光照射最小的冬季期间。
一般而言，在10％至30％的各研究群体中发现低于25nmol/l的水平，而在多于50％的各研究群体中发现30至50nmol/l的不足水平。应当注意，这不仅仅是欧洲或美国的问题，而且同样地已发现非洲和亚洲的人群表现出不足的维生素D血清水平。
旨在解决人和动物二者中维生素D缺乏的药物制剂以及营养品是公知的。这些制剂大部分是经口剂型：基于液体油的或固体剂型(例如片剂或凝胶胶囊剂)。因为维生素D及其衍生物易于光降解，所以这样的制剂可具有有限的保质期。
尽管可假设通过经口摄入上述制剂可容易地解决维生素D缺乏，但情况并不完全如此。维生素D的摄取和因此维生素D的生物利用度是相当低的，并且因此，通常肌内施用高至300 0000IU的高剂量，以在维生素D缺乏的对象中实现多于30ng/ml的血清水平，即所述对象具有小于20ng/ml的血清水平。
因此，期望解决或至少减轻在现有药物制剂或营养制剂中存在的维生素D有限吸收和生物利用度的上述问题，优选不需要求助于包含高剂量的维生素D的制剂。
发明内容
上述问题可通过根据本发明的制剂及其用途来解决，并由此提供了通过达到所需的维生素D血清水平而无需恢复为含有高至300 000IU剂量的维生素D的注射形式来治疗哺乳动物、特别是人中维生素D缺乏的方法。
本发明的一个目的是提供适合于经口施用的制剂，其中药物制剂包含每剂型至少1 000IU、优选5 000至400 000IU的维生素D、维生素D2、维生素D3或其混合物，并且其中药物制剂包含包封所述维生素D、维生素D2、维生素D3或其混合物的胶束的水性分散体或者由包封所述维生素D、维生素D2、维生素D3或其混合物的胶束的水性分散体组成，并且其中胶束由生育酚聚乙二醇(例如D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)形成并且基本上由生育酚聚乙二醇(例如D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)组成。
制剂可以是例如药物制剂、营养品或膳食补充剂。特别地，制剂是药物制剂。
分散在水性分散体中的胶束的直径小于50nm，并且优选直径为10至50nm、20至50nm、或30至50nm，并且最优选直径为20至30nm。
同样地，本发明的一个目的是提供用于产生根据以上的适合于经口施用的药物制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
a.将一定量的熔融状态的维生素D与一定量的熔融状态的生育酚聚亚烷基二醇(例如D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)组合以形成第一熔融混合物，其中优选地，维生素D的量基于生育酚聚亚烷基二醇和维生素D的总量占第一混合物的1至10重量％，更优选1至5重量％，
b.搅拌并维持第一熔融混合物的温度以保持熔融状态，
c.在搅拌的同时，将第一熔融混合物与具有酸性pH的水溶液组合以获得第二混合物，其中具有酸性pH的水溶液具有与第一混合物熔体大致相同的温度，
d.搅拌并加热第二混合物，直至形成包封维生素D的胶束的水性分散体纳米乳液。
本发明的另一个目的是提供根据以上的药物制剂，其通过包括以下的给药方案用作药物，特别是用于治疗维生素D缺乏：
a.在一个月至六个月时间段的第一天，优选在两个月、三个月或四个月时间段的第一天，施用包含至少5000IU，优选5 000至400000IU，并且更优选50000IU至100000IU的维生素D的所述药物制剂的负荷剂量，
b.任选地并且随后在所述一个月至六个月时间段的第二天，优选在所述两个月、三个月或四个月时间段的第二天施用包含少于5000IU，优选500或1000至5000IU维生素D的剂量，并且随后在所述一个月至六个月时间段优选所述两个月、三个月或四个月时间段的剩余时间内每天施用。
本发明的另一个目的是提供根据以上的药物制剂，其通过包括以下的给药方案用于治疗维生素D缺乏：
c.在两个月时间段的第一天施用所述药物制剂的负荷剂量，所述负荷剂量包含50000IU至100000IU的维生素D，
d.任选地并且随后在所述两个月时间段的第二天施用包含少于5000IU，优选500或1000至5000IU的维生素D的剂量，并且随后在所述两个月时间段的剩余时间内每天施用，其中给药方案在六个月时间段内重复三次。
本发明的另一个目的是提供药盒，优选用于治疗维生素D缺乏，所述药盒包含：
a.根据以上的药物制剂的至少一种负荷剂量，其包含至少5 000IU，优选5 000至400 000IU的维生素D，更优选50 000至100 000IU的维生素D，
b.任选的多个日剂量，每个日剂量包含小于5 000IU，优选500IU或者1 000IU至5000IU的维生素D，其中所述多个日剂量中的日剂量数目是使得日剂量可施用一个月至六个月，优选至少所述两个月、三个月或四个月时间段的数目，
c.给药方案说明，其由以下组成
i.在所述一个月至六个月时间段的第一天，优选所述两个月、三个月或四个月时间段的第一天施用所述负荷剂量，并且
ii.在所述一个月至六个月时间段的第二天，优选在所述两个月、三个月或四个月时间段的第二天，施用日剂量，并且此后在所述一个月至六个月时间段优选所述两个月、三个月或四个月时间段的剩余时间内每天施用日剂量。
本发明的另一个目的是提供药盒，优选用于治疗维生素D缺乏，所述药盒包含：
a.根据以上的药物制剂的三个负荷剂量，其包含50 000至100 000IU的维生素D，
b.任选的多个日剂量，每个日剂量包含500或者1 000至5 000IU的维生素D，其中所述多个日剂量中的日剂量数目是使得日剂量可施用6个月时间段的数目，
c.给药方案的说明，其由以下组成
i.在所述六个月时间段的第一月的第一天施用负荷剂量，并且然后在所述六个月时间段的每隔一个月的第一天施用负荷剂量，
ii.在所述六个月时间段的第二天施用日剂量，并且此后在所述六个月时间段的剩余时间内除了施用负荷剂量的天之外每天施用日剂量。
本发明的另一些实施方案在从属权利要求中列出。
具体实施方式
本发明的一个目的是提供适合于经口施用的药物制剂，其中药物制剂包含每剂型至少1 000IU、优选5 000至400 000IU的维生素D，并且其中药物制剂包含包封所述维生素D的胶束的水性分散体或由包封所述维生素D的胶束的水性分散体组成，并且其中胶束由生育酚聚亚烷基二醇(例如D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)形成且基本上由生育酚聚亚烷基二醇(例如D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)组成。
应理解，在本发明的上下文中，“维生素D”应理解为是指维生素D(骨化三醇)、维生素D2(麦角钙化醇)和维生素D3(胆钙化醇)中的任一者或其组合。
根据本发明的药物制剂是水溶性的，意味着其可以在水性溶液中稀释，而纳米乳剂的胶束不会分解成其成分并不会将所包封的载荷(在这种情况下为维生素D)释放到水性溶液中。
药物制剂可以呈固体、半固体或液体形式。固体药物制剂的实例是例如片剂、胶囊剂例如硬或软凝胶胶囊剂、锭剂、糖衣丸剂。液体药物制剂的实例是例如糖浆剂或凝胶剂。
药物制剂包含每剂型至少5 000IU、优选5 000至400 000IU的维生素D。
在药物制剂的一个优选实施方案中，药物制剂包含每剂型5 000至200000IU的维生素D，更优选25 000至200 000IU的维生素D，并且最优选50 000至200 000IU的维生素D，并甚至更优选50 000至100 000IU的维生素D。
已发现，即使在每剂型5 000至50 000IU维生素D的相对低剂量下，并且特别是在5000IU的每日剂量下，也可以在人患者中实现约7ng/ml的25(OH)D值的血清水平提高，其几乎不能通过现有的含有小于100 000IU剂量的经口的基于油或基于水的药物制剂来实现。因此，当使用根据本发明的药物制剂时，5 000至50 000IU维生素D的每日剂量已可以有效地用作药物，特别是用于治疗其中其他制剂不能治疗的维生素D缺乏。
药物制剂包含包封所述维生素D的胶束的水性分散体或由包封所述维生素D的胶束的水性分散体组成，其中胶束由生育酚聚亚烷基二醇(例如D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)形成并基本上由生育酚聚亚烷基二醇(例如D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)组成。维生素D被包封在胶束中，并因此与其不溶的水性连续相隔开，从而尽管分散体是水性分散体，但仍可实现高的有效溶解度。不希望受特定理论的束缚，认为本发明的药物制剂中维生素D的出人意料的良好生物利用度是由于这样的事实：即胶束在某种程度上对应于在脂肪吸收期间通过胆盐在肠中以其他方式形成的胶束。包封维生素D的胶束的水性分散体可通过如下进一步描述的方法获得。
合适的生育酚聚亚烷基二醇优选选自生育酚聚乙二醇，例如D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
在本发明的上下文中，维生素D优选为维生素D2、维生素D3或两者的混合物。
在本发明的一个优选实施方案中，药物制剂的剂型为液体、半固体或凝胶的形式，和/或体积为500μl至10 000μl，更优选500μl至1 000μl，特别地约500μl。
在本发明的一个优选实施方案中，药物制剂的剂型呈液体或凝胶的形式，体积为500μl至10 000μl，更优选500μl至1 000μl，特别地约500μl，并包含在一次性容器中。
在本发明的一个优选实施方案中，药物制剂达到至少35ng/ml，优选35至80ng/ml的25(OH)D最大血清浓度，特别是在人中。
应注意的是，在本发明的上下文中，25(OH)D的血清浓度是如通过直接竞争性化学发光免疫测定法，特别是Siemens ADVIA 维生素D总量测定法所测量提供的。
应注意的是，25(OH)D视情况而定是指25(OH)D2或25(OH)D3，这取决于前体是维生素D2还是维生素D3。
在本发明的一个优选实施方案中，药物制剂包含丁基化羟基甲苯(butylatedhydroxytoluene，BHT)。丁基化羟基甲苯具有抗氧化特性，特别是在维生素D3中，并且可以以基于药物制剂总重量的0.05至0.25重量％的量包含在药物制剂中。
在本发明的一个优选实施方案中，药物制剂包含由抗坏血酸形成的酯，例如如抗坏血酸棕榈酸酯或抗坏血酸硬脂酸酯。抗坏血酸棕榈酸酯具有抗氧化特性，并且可以以基于药物制剂总重量的0.05至0.25重量％的量包含在药物制剂中。
在本发明的一个优选实施方案中，已经发现通过在药物制剂中包含α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯的组合也可以实现良好的稳定性。例如，α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯二者可以以基于药物制剂总重量的0.25至0.75重量％被包含，并且优选以基于药物制剂总重量的0.75至1.5重量％的组合量被包含。这样的组合的实例是α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯各为基于药物制剂的总重量的0.5重量％。相比之下，发现将单独α-生育酚用作抗氧化剂时，对药物制剂中维生素D的稳定性有害。
本发明的另一个目的是提供用作药物的药物制剂，特别是用于治疗维生素D缺乏，其给药方案包含：
a.在一个月至六个月的时间段的第一天，优选两个月、三个月或四个月的时间段的第一天，施用包含至少5 000IU，优选5 000至400 000IU维生素D的负荷剂量的根据本发明的药物制剂，
b.任选地并随后在一个月至六个月的时间段的第二天，优选两个月、三个月或四个月的时间段的第二天，施用包含少于5 000IU，优选500至5 000IU维生素D的剂量，并随后在一个月至六个月的时间段，优选两个月、三个月或四个月时间段，的剩余时间内按每天施用。
在一个月至六个月的时间段的第一天施用包含至少5 000IU，优选5000至400000IU维生素D的负荷剂量的药物制剂，允许将维生素D含量(即25-OHD的血清水平)从少于20ng/ml的不足水平快速升高至高于20、25或30ng/ml的水平。
应注意的是，施用至少5 000IU根据本发明的维生素D的负荷剂量的药物制剂，可以随后施用或可以不随后施用包含少于5 000IU维生素D的剂量，因为已经观察到，在一些情况下，负荷剂量本身可以在延长的时间内，即一个月至六个月的时间段内，提供高于30ng/ml的25-OHD水平。
在仅施用负荷剂量的药物制剂的情况下，在该时间段的剩余时间内不再施用另外剂量的维生素D，直到其最终被重复。
在负荷剂量的药物制剂和随后后续剂量的维生素D二者均被施用情况下，后续剂量通常低于维生素D的量，并且可包含少于5 000IU，优选500至5 000IU的维生素D。
后续剂量的维生素D在一个月至六个月的时间段的第二天施用，在优选两个月、三个月或四个月的时间段的第二天施用，并随后在一个月至六个月的时间段，优选两个月、三个月或四个月时间段的剩余时间内按每天施用。虽然这些剂量也可使用如上所述的制剂施用，但并不要求其必须如此。后续剂量的维生素D可以通过维生素D的基于油的溶液或通过维生素D的基于水的分散体来施用。在一个优选实施方案中，后续剂量的维生素D通过根据本发明的制剂施用。
在本发明的一个优选实施方案中，给药方案每年重复一次或更多次，或者两次或三次。例如，根据需要，每年可以重复六个月的时间段一次，可以重复四个月的时间段两次，可以重复三个月的时间段三次，可以重复两个月的时间段五次，等等。
本发明的另一个目的是提供药盒，优选用于治疗维生素D缺乏，所述药盒包含：
a.至少一种负荷剂量的根据本发明的药物制剂，其包含至少5 000IU，优选50 000至100 000IU的维生素D，
b.多个日剂量，每个日剂量包含少于5 000IU，优选500至5 000IU的维生素D，其中所述多个日剂量使得日剂量可以施用一个月至六个月的时间段段，优选两个、三个或四个月的时间段，
c.给药方案的说明由以下组成：
i.在一个月至六个月的时间段段的第一天，优选两个月、三个月或四个月的时间段的第一天，施用负荷剂量，以及
ii.在一个月至六个月的时间段的第二天，优选两个月、三个月或四个月的时间段的第二天，施用每日剂量，并此后在一个月至六个月的时间段的剩余时间内，优选在两个月、三个月或四个月时间段的剩余时间内，每天施用。
在本发明药盒的一个优选实施方案中，药盒可包含负荷剂量、每日剂量和用于重复一次或更多次第一次施用负荷剂量和随后的后续每日剂量的给药方案的说明书，例如用于在一年或一至两个月的时间段期间进行两次，三次或四次给药方案。
在本发明的一个目的中，根据上述的制剂可用于治疗经前综合征，优选通过包括每日施用包含至少1 000IU，优选1 000至10 000IU维生素D的药物制剂剂量的给药方案。已知维生素D和维生素E的组合可用于治疗经前综合征，并因此，根据上述的制剂由于其高生物利用度可用于治疗经前综合征，特别是当生育酚聚亚烷基二醇是D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯时，因为D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯表现出维生素E活性。
实验数据
根据本发明的药物制剂的制备
根据本发明的药物制剂通过以下来制备：在搅拌下将约50g在约50℃下呈熔融状态的维生素D3与约990g在约50℃下呈熔融状态的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯组合以形成第一熔融混合物，并且在约50℃下将第一熔融混合物维持在熔融状态，并随后在以约250rpm搅拌的同时，将第一熔融混合物与在约50℃下的5g山梨酸钾和2.5g柠檬酸在约3952g水中的水溶液组合以得到第二混合物，并且最后继续搅拌和加热第二混合物直到形成包封维生素D的胶束的水性分散体。包封维生素D的胶束的水性分散体的形成通过澄清的(即不混浊的)且透明的凝胶样物质的形成来证实。
动物数据
将平均体重为约200g的雄性Wistar大鼠(Charles River,Cologne,Germany)在没有食物的情况下饲养，但是在实验之前1天可以自由饮水，通过管饲法以不同剂量施用数种维生素D3制剂(水性分散体、油溶液、胶束)；在不同的时间间隔和在30分钟之后采集血液。将血液样品以10000×g离心5分钟。通过化学发光测定法确定血清中25(OH)D3的浓度，该测定法于2010年11月在美国国立卫生研究院(NIH)膳食补充剂办公室(Office of DietarySupplement，ODS)维生素D标准化计划(Vitamin D Standardization Program，VDSP)中得到验证(Siemens ADVIA Centaur Vitamin D Assay：https：//cdn0.scrvt.com/39b415fb07de4d96 56c7b516d8e2d907/1800000001964888/5e8060a74747/ADVIA_Centaur_Vitamin_D_Total_standardization_1800000001964888.pdf.)。
不同制剂中维生素D3的吸收效率即生物利用度，通过25-(OH)D3浓度的曲线下面积(areas under the curve，AUC)的比率来确定。
表1示出了在体内与维生素D3分散体(24小时)相比，维生素D3制剂(胶束和油性)的25(OH)D3的相对生物利用度。在大鼠中单次施用各自制剂之后获得数值。
表1
| 胶束制剂 | 油性制剂 | 分散体 | |
| 10,000IU | 5，4 | 2，4 | 1 |
| 5,000IU | 3，7 | 1，5 | 1 |
| 2,500IU | 3，0 | 2，5 | 1 |
| 1,250IU | 2，7 | 2，3 | 1 |
可以看出，根据本发明的胶束制剂显示出比油性溶液或水性分散体更好的生物利用度，特别是在5000 IU或更高的剂量下。
人数据
图1示出了在具有低水平维生素D3的6名健康人志愿者中每日施用根据本发明实施方案的维生素D3胶束制剂的作用。测定了每日剂量为5000 IU，持续多至6周对25(OH)D3血清水平的作用。对于每个患者，左栏示出了开始时的血清水平，并且右栏示出了每日施用2、3、4或6周之后的血清水平。
从图1中可以看出，血清中25(OH)D3的平均增加为每周约7 ng/ml，表明在5 000IU的日剂量下，根据本发明的制剂产生了明显的治疗益处。
稳定性数据
制备胆钙化醇制剂，并在1个月、2个月和3个月之后测试剩余的胆钙化醇。从表中的读数可以看出，BHT在仅0.05％时就已经具有稳定作用，并且在0.2％时更是如此，而0c一生育酚单独使用时没有稳定作用。另一方面，0c一生育酚与抗坏血酸棕榈酸酯一起具有与0.05％BHT相当的稳定作用。在此，“％”是指基于药物制剂总重量的重量百分比。
数据汇总在下表中：
AP＝抗坏血酸棕榈酸酯
BHT＝丁基化羟基甲苯。
Claims (14)
1.适用于经口施用的制剂，优选药物制剂，其中所述药物制剂每剂型包含至少1000IU，优选5000至400000IU的维生素D，并且其中所述药物制剂包含包封所述维生素D的胶束的水分散体或由包封所述维生素D的胶束的水分散体组成，并且其中所述胶束由生育酚聚亚烷基二醇例如D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯形成并且基本上由生育酚聚亚烷基二醇例如D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯组成，并且其中优选地所述维生素D是维生素D2、维生素D3或其混合物。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述剂型为液体、半液体或凝胶的形式，和/或其体积为约500μl至10000μl。
3.根据权利要求1或2所述的制剂，其经调整使得实现25(OH)D的最大血清浓度为至少35，优选35至80ng/ml。
4.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述胶束的直径为10nm至50nm。
5.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含至少50000IU并且优选50000IU至100000IU的维生素D。
6.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中维生素D的量占生育酚聚亚烷基二醇和维生素D总重量的1至10重量％，优选1至5重量％。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的制剂，其用作药物，特别是用于治疗维生素D缺乏。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的制剂，其通过包括以下的给药方案用作药物，特别是用于治疗维生素D缺乏：
a.在一个月至六个月时间段的第一天，优选在两个月、三个月或四个月时间段的第一天，施用包含至少5000IU，优选5 000至400000IU，并且更优选50000IU至100000IU的维生素D的所述制剂的负荷剂量，
b.任选地并且随后在所述一个月至六个月时间段的第二天，优选在所述两个月、三个月或四个月时间段的第二天施用包含少于5000IU，优选500或1000至5000IU维生素D的剂量，并且随后在所述一个月至六个月时间段优选所述两个月、三个月或四个月时间段的剩余时间内每天施用。
9.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的用于治疗根据权利要求8所述的维生素D缺乏的所述制剂，其中所述给药方案每年重复两次、三次、四次或六次。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的制剂，其用于通过包括以下的给药方案来治疗维生素D缺乏：
a.在两个月时间段的第一天施用所述制剂的负荷剂量，所述负荷剂量包含50000IU至100000IU的维生素D，
b.任选地并且随后在所述两个月时间段的第二天施用包含少于5000IU，优选500或1000至5000IU的维生素D的剂量，并且随后在所述两个月时间段的剩余时间内每天施用，
其中所述给药方案在六个月时间段内重复三次。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的制剂，其用于优选地通过包括以下的给药方案来治疗经前期综合征：
每日施用包含至少1000IU，优选1000至10000IU的维生素D的所述药物制剂的剂量。
12.用于产生根据权利要求1至6中任一项所述的适用于经口施用的制剂的方法，所述方法包括步骤
a.将一定量的熔融状态的维生素D与一定量的熔融状态的生育酚聚亚烷基二醇例如D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯组合以形成第一熔融混合物，其中优选地所述维生素D的量基于生育酚聚亚烷基二醇和维生素D的总量占所述第一混合物的1至10重量％，更优选1至5重量％，
b.搅拌并维持所述第一熔融混合物的温度以保持所述熔融状态，
c.在搅拌的同时，将所述第一熔融混合物与具有酸性pH的水溶液组合以获得第二混合物，其中所述具有酸性pH的水溶液具有与所述第一混合物熔体大致相同的温度，
d.搅拌并加热所述第二混合物，直到形成包封所述维生素D的胶束的水分散体。
13.药盒，优选地用于治疗维生素D缺乏，所述药盒包含：
a.根据权利要求1至6中任一项所述的制剂的至少一种负荷剂量，其包含至少5000IU，优选5000至400000IU的维生素D，更优选50000至100000IU的维生素D，特别是维生素D2、维生素D3或二者的混合物，
b.任选的多个日剂量，每个日剂量包含少于5000IU，优选500或1000至5000IU的维生素D，特别是维生素D2、维生素D3或二者的混合物，其中所述多个日剂量中的日剂量数目是使得日剂量可施用一个月至六个月，优选至少所述两个月、三个月或四个月时间段的数目，
c.给药方案说明，其由以下组成
i.在所述一个月至六个月时间段的第一天，优选所述两个月、三个月或四个月时间段的第一天施用所述负荷剂量，并且
ii.在所述一个月至六个月时间段的第二天，优选在所述两个月、三个月或四个月时间段的第二天，施用日剂量，并且此后在所述一个月至六个月时间段优选所述两个月、三个月或四个月时间段的剩余时间内每天施用日剂量。
14.药盒，优选地用于治疗维生素D缺乏，所述药盒包含：
a.根据权利要求1至6中任一项所述的制剂的三个负荷剂量，其包含50000至100000IU的维生素D，特别是维生素D2、维生素D3或二者的混合物，
b.任选的多个日剂量，每个日剂量包含500至5000IU的维生素D，特别是维生素D2、维生素D3或二者的混合物，其中所述多个日剂量中的日剂量数目是使得日剂量可施用6个月时间段的数目，
c.给药方案的说明，其由以下组成
i.在所述六个月时间段的第一月的第一天施用负荷剂量，并且然后在所述六个月时间段的每隔一个月的第一天施用负荷剂量，
ii.在所述六个月时间段的第二天施用日剂量，并且此后在所述六个月时间段的剩余时间内除了施用负荷剂量的天之外每天施用日剂量。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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