CN117405749A - 一种密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件与制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件与制备方法。器件包括基底，按顺序组装于基底上的三维纳米结构层和金属电极阵列；其中，所述三维纳米结构层由氧化锌纳米棒组成，通过磁控溅射种子层再水热生长制备获得；该三维纳米结构层制备方法简单，可通过控制磁控溅射ZnO种子层的条件控制三维纳米结构层的密度，通过对传感器件具有的三维纳米结构进行密度调控，可以改善电极与心肌细胞之间的界面耦合，从而提高细胞内电生理传感质量，延长细胞内电生理传感时间，从而实现细胞内外电生理信号到的精确长时监测。

Description

一种密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件与制备 方法
技术领域
本发明涉及一种细胞内外传感检测器件，尤其涉及一种密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件与制备方法。
背景技术
心律失常作为心血管疾病之一，严重威胁人类的生命健康，开发准确的心律失常监测技术对心脏电生理研究和新型药物开发十分必要。最近的研究报道了各种技术可以从细胞到动物实现心律失常的精确监测。在这些策略中，基于心肌细胞的电生理记录在细胞水平上为心律失常研究提供了一个精确和低成本的模型。心肌细胞的电生理记录包括两大类：细胞内电位记录和细胞外电位记录。与细胞外电位记录相比，细胞内电位记录具有高保真度可以从细胞中获得更多的信息，这对生物医学研究和临床应用有很大的贡献。目前，许多平台已被开发用于记录细胞内电位，膜片钳技术是一种传统的细胞内记录方法，其通过玻璃吸管直接进入细胞内部，测量跨膜电位，是一种具有高信噪比、时间分辨率和信号保真度的金标准技术，然而，由于膜片钳技术对细胞的侵袭性高、记录时间短、实验通量低，限制了其在长时间、大规模并行电生理研究中的应用。近年来，微电极阵列作为一种可以实现长期、多路测量的无创技术越来越多地用于心肌细胞电生理信号的测量，然而，传统的微电极阵列记录细胞外信号质量低且失真，限制了其在跨膜动作电位测量中的应用。
为了克服传统细胞内和细胞外电位记录技术的缺点，研究者利用先进的微/纳米技术制备了各种三维微/纳米结构微电极阵列，以实现高保真、高通量和长期的细胞内记录。同时，各种细胞穿孔技术，包括化学修饰、电穿孔和光穿孔已被集成到三维微/纳米结构微电极阵列中，以改善细胞内电位的记录。与平面结构的微电极阵列相比，不同三维微纳米结构的微电极阵列可以形成更紧密的细胞-电极界面，从而提高信号质量。例如，纳米柱电极和纳米管电极可以与细胞形成更强的耦合，从而实现灵敏和长时间的细胞内记录。然而，这些三维微电极阵列通常需要复杂和耗时的制造过程，如聚焦离子束或电子束光刻，阻碍了它们的高效率和大规模制造。且尽管三维微/纳米结构的几何形状和相应的细胞穿透策略已经迅速发展，但为了进一步改进这些三维设备，人们尚未完全了解三维微/纳米结构密度对电生理记录的影响。因此，建立简易制备、密度可调的三维纳米结构对探索电极-细胞界面，优化细胞内传感，应用于广泛的心脏病学和药理学研究具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于针对现有的细胞内传感检测装置所具备的三维纳米结构加工复杂，很难进行调控的不足，提供一种密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件，该器件不仅能检测细胞电生理信号，而且可以通过密度调控获得质量更高的细胞内外电生理信号。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
一种密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件，包括：
基底，按顺序组装于基底上的三维纳米结构层和金属电极阵列；其中，所述三维纳米结构层由氧化锌纳米棒组成，通过如下方法组装于基底上：
采用磁控溅射在基底上制备ZnO种子层；
将制备有ZnO种子层的基底置于含六亚甲基四胺和Zn(NO3)2·6H2O的水溶液中，水热反应制备获得由氧化锌纳米棒组成的三维纳米结构层。
进一步地，所述基底为玻璃，氧化硅，氧化铝等非导电材料基底。
进一步地，所述三维纳米结构层中，氧化锌纳米棒的直径为100～500nm，密度为0.5～10个/μm2。
进一步地，磁控溅射的条件为：磁控溅射时间为30s～2min；将制备有ZnO种子层的基底置于含35mM六亚甲基四胺和35mM Zn(NO3)2·6H2O的水溶液中，水热反应的条件为：反应温度为90℃，反应时间为2.5小时。
进一步地，所述金属电极阵列由图案化的有效电极位点和引线组成，其中，有效电极位点由10nm Ti层和100nm Au层或Pt层组成，有效电极位点的直径为10～30μm；引线由10nm Ti层、100nm Au层或Pt层和绝缘层组成。
一种所述密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件的制备方法，包括以下步骤：
(1)在基底上组装三维纳米结构层：
采用磁控溅射在基底上制备ZnO种子层；
将制备有ZnO种子层的基底置于含六亚甲基四胺和Zn(NO3)2·6H2O的水溶液中，水热反应制备获得由氧化锌纳米棒组成的三维纳米结构层；通过控制磁控溅射ZnO种子层的条件控制三维纳米结构层的密度；
(2)在三维纳米结构层上制备金属电极阵列。
进一步地，所述步骤(2)具体为：
在三维纳米结构层上旋涂光刻胶，紫外曝光显影，然后通过磁控溅射或热蒸10nmTi层和100nm Au层或Pt层，丙酮剥离后再旋涂5μm厚的绝缘光刻胶，紫外曝光显影后作为绝缘层覆盖电极引线并定义有效电极位点，制备获得金属电极阵列。
一种心肌细胞内生物传感检测装置，包括所述的密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件、参考电极、玻璃培养腔和印刷电路板适配器，其中，玻璃培养腔固定于所述的密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件上方，覆盖有效电极位点区域，用于后续心肌细胞培养，印刷电路板适配器与所述的密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件的引线及参考电极连接，用于将密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件检测的信号传输给外部设备，外部设备为集成电信号记录设备。
进一步地，外部设备还包括电脉冲调节仪器，电脉冲调节仪器用于对心肌细胞施加电穿孔脉冲信号。
本发明的有益效果是，本发明的制备方法简单，可大规模制备密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件，有利于优化电极-细胞耦合界面，本发明的一种密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件可获得质量更高的细胞内电生理信号，延长细胞内电生理传感时间，从而实现细胞内外电生理信号到的精确长时监测。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明；
图1是不同密度三维纳米结构层的扫描电子显微镜图，其中左图为低密度的三维纳米结构层的扫描电子显微镜图，磁控溅射时间为30s，右图为高密度的三维纳米结构层的扫描电子显微镜图，磁控溅射时间为2min；
图2是金属电极阵列的布局图；
图3是密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件的显微镜图；
图4是密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件的分解示意图；
图5是不同密度的三维纳米结构细胞内外传感器件的细胞生物传感检测结果图；
图6是低密度的三维纳米结构细胞内外传感器件在不同时间(60、600、4980s)对应的心肌细胞内动作电位检测结果图；
图中，参考电极1、玻璃培养腔2、三维纳米结构细胞内外传感器件3、印刷电路板适配器4。
具体实施方式
本发明提供了一种密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件，包括：
基底，按顺序组装于基底上的三维纳米结构层和金属电极阵列；其中，所述三维纳米结构层由氧化锌纳米棒组成，通过磁控溅射种子层再水热生长制备获得；该三维纳米结构层制备方法简单，可通过控制磁控溅射ZnO种子层的条件控制三维纳米结构层的密度，从而优化电极-细胞耦合界面，获得质量更高的细胞内外电生理信号。下面结合附图及具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1：
一种密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件的制备方法，包括以下步骤：
(1)在基底上组装三维纳米结构层：
采用20mm×20mm和0.16mm厚的玻璃片作为基底，用丙酮和乙醇洗涤后，采用磁控溅射ZnO种子层，磁控溅射的时间为30s、2min；然后竖直置于含有35mM六亚甲基四胺和35mMZn(NO3)2·6H2O的水溶液中，放置在90℃的烘箱中2.5h，最后在去离子水中漂洗3次，得到表面具有三维纳米结构层的玻璃基底。图1为制备得到的三维纳米结构层扫描电镜图，其中左图为低密度的三维纳米结构层的扫描电子显微镜图，磁控溅射时间为30s，右图为高密度的三维纳米结构层的扫描电子显微镜图，磁控溅射时间为2min，可以看出，本发明通过控制磁控溅射ZnO种子层的条件即可控制三维纳米结构层的密度，有利于优化电极-细胞耦合界面。
(2)在三维纳米结构层上制备金属电极阵列：
金属电极阵列由图案化的有效电极位点和引线组成，图2所示为两种常见的金属电极阵列图案化结构，其中一般有效电极位点的直径为10～30μm。可采用标准的微加工技术制备，具体地，在具有三维纳米结构的玻璃基底上旋涂2.8μm厚的光刻胶nLOF 2035，紫外曝光显影，然后通过磁控溅射10nm Ti和100nm Au，丙酮剥离后得到金属电极阵列，最后，旋涂5μm厚的SU8，紫外曝光显影后作为绝缘层覆盖电极引线并定义有效电极位点，完成金属电极阵列的制备。
图3为本实施例最终密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件的显微镜图，其中，三维纳米结构层和金属电极阵列按顺序组装于基底上。
实施例2：
一种心肌细胞内生物传感检测装置，如图4所示，包括参考电极1、玻璃培养腔2、三维纳米结构细胞内外传感器件3和印刷电路板适配器4。玻璃培养腔2用聚二甲基硅氧烷固定在三维纳米结构细胞内外传感器件3上方，覆盖有效电极位点区域，用于后续心肌细胞培养，密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件3固定在印刷电路板适配器4上，每个电极位点通过引线与印刷电路板适配器4各通道用导电银浆连通，并焊接排针，用于后续将传感检测信号传输至外部设备(为集成电信号记录设备)，或传输外部设备(电脉冲调节仪器)的控制信号至电极位点，铂丝作为参考电极，一端置于玻璃培养腔中，另一端与印刷电路板适配器4连接，参考电极与有效电极位点构成检测电路结构，检测细胞内外信号。
将一种心肌细胞内生物传感检测装置用于心肌细胞内外电生理信号检测，具体地：
三维纳米结构细胞内外传感器件用75vol％的乙醇和紫外线消毒灭菌2小时，然后用纤维连接蛋白溶液在玻璃培养腔2中修饰三维纳米结构细胞内外传感器件3，分离1日龄新生大鼠的心室组织，用预冷的培养基洗涤心室组织，并将其切成约1mm3的小块后置于0.07vol％胰蛋白酶和0.05vol％II型胶原酶消化10～12次，然后离心、重悬、过滤、差速贴壁，最后将纯化的心肌细胞富集计数，种植于玻璃培养腔2内、三维纳米结构细胞内外传感器件3上。
在心肌细胞出现自发节律性搏动后，将外部设备(集成电信号记录设备和电脉冲调节仪器)通过焊接的排针与心肌细胞内生物传感检测装置连接好后，心肌细胞内生物传感检测装置置于培养箱内，其中集成电信号记录和电脉冲调节仪器的前端(电路部分)也置于培养箱中，利用集成电信号记录设备实时采集细胞内外电生理信号，对细胞电信号的采样率为15kHz，带通滤波为1Hz～7.5kHz。其中，采集细胞内电生理信号时，先使用电脉冲调节仪器对心肌细胞施加的电穿孔，电穿孔脉冲为3V,200μs,20Hz。图5分别为利用实施例1制备得到的两种不同密度的三维纳米结构细胞内外传感器件构成的心肌细胞内生物传感检测装置的细胞内外传感检测结果。可以看出，密度可调控的三维纳米结构可以与心肌细胞形成不同程度的耦合，从而改善细胞-电极界面，得到优化的细胞内生物传感检测。相比于高密度的纳米结构，低密度的三维纳米结构获得的心肌细胞信号质量更好，大大优化了细胞生物传感。经实验可知，所述三维纳米结构层中，氧化锌纳米棒的直径为100～500nm，密度为0.5～10个/μm2时，均具有良好的信号质量。
图6为利用实施例1中制备的低密度三维纳米结构细胞内外传感器件进行长时的心肌细胞内动作电位检测结果。密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件可以获得改善的细胞-电极界面，从而允许更有效的电穿孔和延长的细胞内通路，大大提高细胞内记录的时间。在电穿孔后4980s时，器件依然能持续保持细胞内访问，获得长时的细胞内记录。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其他不同形式的变化或变动。这里无需也无法把所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件，其特征在于，包括：
基底，按顺序组装于基底上的三维纳米结构层和金属电极阵列；其中，所述三维纳米结构层由氧化锌纳米棒组成，通过如下方法组装于基底上：
采用磁控溅射在基底上制备ZnO种子层；
将制备有ZnO种子层的基底置于含六亚甲基四胺和Zn(NO3)2·6H2O的水溶液中，水热反应制备获得由氧化锌纳米棒组成的三维纳米结构层。
2.根据权利要求1所述的密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件，其特征在于，所述基底为玻璃，氧化硅或氧化铝基底。
3.根据权利要求1所述的密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件，其特征在于，所述三维纳米结构层中，氧化锌纳米棒的直径为100～500nm，密度为0.5～10个/μm2。
4.根据权利要求3所述的密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件，其特征在于，磁控溅射的条件为：磁控溅射时间为30s～2min；将制备有ZnO种子层的基底置于含35mM六亚甲基四胺和35mM Zn(NO3)2·6H2O的水溶液中，水热反应的条件为：反应温度为90℃，反应时间为2.5小时。
5.根据权利要求1所述的密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件，其特征在于，所述金属电极阵列由图案化的有效电极位点和引线组成，其中，有效电极位点由10nm Ti层和100nm Au层或Pt层组成，有效电极位点的直径为10～30μm；引线由10nm Ti层、100nm Au层或Pt层和绝缘层组成。
6.一种权利要求1-5任一项所述密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在基底上组装三维纳米结构层：
采用磁控溅射在基底上制备ZnO种子层；
将制备有ZnO种子层的基底置于含六亚甲基四胺和Zn(NO3)2·6H2O的水溶液中，水热反应制备获得由氧化锌纳米棒组成的三维纳米结构层；通过控制磁控溅射ZnO种子层的条件控制三维纳米结构层的密度；
(2)在三维纳米结构层上制备金属电极阵列。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)具体为：
在三维纳米结构层上旋涂光刻胶，紫外曝光显影，然后通过磁控溅射或热蒸10nm Ti层和100nm Au层或Pt层，丙酮剥离后再旋涂5μm厚的绝缘光刻胶，紫外曝光显影后作为绝缘层覆盖引线并定义有效电极位点，制备获得金属电极阵列。
8.一种心肌细胞内生物传感检测装置，其特征在于，包括权利要求1-5任一项所述的密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件、参考电极、玻璃培养腔和印刷电路板适配器，其中，玻璃培养腔固定于所述的密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件上方，覆盖有效电极位点区域，用于后续心肌细胞培养，印刷电路板适配器与所述的密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件的引线及参考电极连接，用于将密度可调控的三维纳米结构细胞内外传感器件检测的信号传输给外部设备，外部设备为集成电信号记录设备。
9.根据权利要求8所述的装置，其特征在于，外部设备还包括电脉冲调节仪器，电脉冲调节仪器用于对心肌细胞施加电穿孔脉冲信号。
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