CN117402185A - 三嗪类化合物及其在药物中的应用 - Google Patents

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CN117402185A CN202310856331.4A CN202310856331A CN117402185A CN 117402185 A CN117402185 A CN 117402185A CN 202310856331 A CN202310856331 A CN 202310856331A CN 117402185 A CN117402185 A CN 117402185A
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Abstract

本发明属于药物技术领域，涉及一种三嗪类化合物及其在药物中的应用。具体地说，本发明涉及通式(I)或(Ia)所示的化合物或其的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，及包含所述化合物的药物组合物，及其所述化合物和药物组合物在制备用于预防和/或治疗冠状病毒引起的疾病或症状的药物中的用途，尤其是在制备用于治疗和/或预防SARS‑CoV‑2引起的疾病或症状的药物中的用途，其中，式(I)或(Ia)中的各变量如说明书所定义。

Description

三嗪类化合物及其在药物中的应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，涉及一种三嗪类化合物在制备用于治疗和/或预防冠状病毒引起的疾病或症状的药物中的用途，尤其是在制备用于治疗和/或预防新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的疾病或症状的药物中的用途。本发明还涉及这些三嗪类化合物同其他抗病毒药物组成的药物组合物在制备用于治疗和/或预防冠状病毒如SARS-CoV-2引起的疾病或症状的药物中的用途。
背景技术
冠状病毒(CoVs)隶属巢病毒目，冠状病毒科，正冠状病毒亚科；该亚科包括四个属：α，β，γ和δ。2019年之前，只有6种CoV可以感染人类并引起呼吸系统疾病：其中HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63和HCoV-HKU1仅诱发轻度上呼吸道疾病，在极少数情况下，会引起婴儿、年轻人和老年人的严重感染；SARS-CoV和MERS-CoV可感染下呼吸道并引起人类严重呼吸综合征。
新型冠状病毒为目前发现的第7种可感染人类并引起疾病的冠状病毒，属于β冠状病毒，其传染性强，也可感染下呼吸道并引起肺炎，WHO命名为严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)。SARS-CoV-2的基因组是单股正链RNA，其基因组大小为29903nt，含有5′端帽子结构和3′端多聚腺苷酸尾巴(A new coronavirus associated with human respiratory disease in China[J].Nature，2020，579(7798)：265-269)，电镜下该病毒大多呈球形，有些呈多形性，直径60～140nm。病毒颗粒有明显的棘突，约9～12nm，使病毒呈现日冕状。
新型的冠状病毒性肺炎临床表现以发热，乏力，干咳为主。少数患者伴有鼻塞，流涕，肌痛和腹泻等症状。重型病例多在一周后出现呼吸困难，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征，脓毒症休克，难以纠正的代谢性中毒，凝血功能障碍和多器官衰竭等。
针对新型冠状病毒性肺炎的药物治疗，医院最初采取的临床治疗方案为拜复乐联用奥司他韦和莲花清瘟。瑞德西韦是美国吉利德科技公司研发的抗病毒药物，原用于治疗埃博拉出血热和中东呼吸综合征等疾病，2020年10月FDA紧急批准了瑞德西韦用于新型冠状病毒治疗，使其成为首款获美药管局批准的治疗新型冠状病毒药物的注射剂。继瑞德西韦之后又陆续获批3CL蛋白酶抑制剂Paxlovid(奈玛特韦/利托那韦)、Molnupiravir(莫努匹韦)以及Baricitinib(巴瑞替尼)。其中，Baricitinib(巴瑞替尼)单独用于治疗成人或2岁以上儿童的重症新冠患者。Paxlovid(奈玛特韦/利托那韦)、Molnupiravir(莫努匹韦)，这两款药物均是用于轻中症的、且有发展为重症风险的新冠感染患者。对无基础疾病的轻中度门诊普通患者以及住院中重度患者的治疗，目前还没有太多的药物可供选择。恩赛特韦Ensitrelvir(S-217622)为3CL蛋白酶抑制剂(3CLpro)，能够单独使用，安全性和便利性好，目前已经在日本上市。
因此，目前仍然迫切需要开发新的安全有效地用作治疗和/或预防SARS-CoV-2的药物。
发明摘要
本发明所述的三嗪类化合物是一类3CL蛋白酶抑制剂，其对冠状病毒特别是SARS-CoV-2具有较好的抑制活性，并且其具有较好的药代动力学性质、溶解性好、稳定性好、对肝药酶基本无诱导作用和毒性小等优点，其在治疗和/或预防冠状病毒特别是SARS-CoV-2引起的疾病或症状的药物方面有很好的应用前景。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)或(Ia)所示的化合物或如式(I)或(Ia)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中，各R1独立地为5-6个原子组成的单环杂芳基、3-6个原子组成的杂环基或9-10个环原子组成的双环杂芳基，所述的5-6个原子组成的单环杂芳基、3-6个原子组成的杂环基和9-10个环原子组成的双环杂芳基各自独立地未被取代或被1、2或3个Rw1所取代；
Y为N或CR2；
R2为H、氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
各R3独立地为苯基、萘基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂芳基或3-6个原子组成的杂环基，其中所述的苯基、萘基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂芳基和3-6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2或3个Rw2所取代；
各环A独立地为5-6个原子组成的单环杂芳基、苯基、萘基、C3-6环烷基、3-10个环原子组成的杂环基或9-10个环原子组成的双环杂芳基，其中，所述的5-6个原子组成的单环杂芳基、苯基、萘基、C3-6环烷基、3-10个环原子组成的杂环基和9-10个环原子组成的双环杂芳基各自独立地未被取代或被1、2或3个Rw3所取代；
各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、氘、F、Cl、Br、C1-4烷基、氘取代的C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
各R1a、R1b和R1c独立地为C1-4烷基；
各Rw1和Rw2独立地为氘、F、Cl、Br、OH、＝O、CN、C3-9烷基硅基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘取代的C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其中，所述的C3-9烷基硅基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘取代的C1-4烷基和C1-4卤代烷基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基和乙基的取代基所取代，其中，所述的C3-9烷基硅基是指碳原子总数为3-9的烷基取代的甲硅基；
各Rw3独立地为氘、F、Cl、Br、OH、＝O、CN、苯基、萘基、5-6个原子组成的杂芳基、C3-9烷基硅基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘取代的C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其中，所述的苯基、萘基、5-6个原子组成的杂芳基、C3-9烷基硅基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘取代的C1-4烷基和C1-4卤代烷基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、-COOH、-(C＝O)OC1-4烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基的取代基所取代，其中，所述的C3-9烷基硅基是指碳原子总数为3-9的烷基取代的甲硅基。
在一些实施例中，各R1独立地为呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢吡啶、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯并吡唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基或异喹啉基，其中，所述的呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢吡啶、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯并吡唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基和异喹啉基基各自独立地未被取代或被1、2或3个Rw1所取代，其中，各Rw1具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，R2为H、氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、丙炔基、炔丁基、-CD3、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基或2-丁氧基。
在一些实施例中，各R3独立地为苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢吡啶、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基；其中所述的苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢吡啶、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2或3个Rw2所取代，其中，各Rw2具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、氘、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CD3、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2或-CH2CH2CF3；
各R1a、R1b和R1c独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。
在一些实施例中，各Rw1和Rw2独立地为为氘、F、Cl、Br、OH、＝O、CN、三甲基硅基、三乙基硅基、三正丙基硅基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、-CD3、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2或-CH2CH2CF3，其中所述的三甲基硅基、三乙基硅基、三正丙基硅基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2和-CH2CH2CF3各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基和乙基的取代基所取代。
在一些实施例中，各Rw3独立地为氘、F、Cl、Br、OH、＝O、CN、苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三甲基硅基、三乙基硅基、三正丙基硅基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、-CD3、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2或-CH2CH2CF3，其中，所述的苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三甲基硅基、三乙基硅基、三正丙基硅基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2或-CH2CH2CF3各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、-COOH、-(C＝O)O-CH3、-(C＝O)O-CH2CH3、-(C＝O)O-CH2CH2CH3、-(C＝O)O-CH(CH3)2、-(C＝O)O-(CH2)3CH3、-(C＝O)O-CH2CH(CH3)2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCHF2、-OCHCl2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CH2Cl、-OCH2CHF2、-OCH2CHCl2、-OCHFCH2F、-OCHClCH2Cl、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CH2CHF2或-OCH2CH2CF3的取代基所取代。
在一些实施例中，各环A独立地为呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢吡啶、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-二氢苯并呋喃基、3,4-二氢喹唑啉、苯并吡唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基或异喹啉基，其中所述的呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢吡啶、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-二氢苯并呋喃基、3,4-二氢喹唑啉、苯并吡唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基和异喹啉基各自独立地未被取代或被1、2或3个Rw3所取代，其中，各Rw3具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，各环A独立地为以下子结构式：
其中，各R4独立地为H、氘、F、Cl、Br、OH、CN、三甲基硅基、三乙基硅基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、-CD3、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2或-CH2CH2CF3，其中，所述的三甲基硅基、三乙基硅基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2和-CH2CH2CF3各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基和乙基的取代基所取代，其中，各Rw3具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，各环A独立地为以下子结构式：
其中，各R4独立地为H、氘、F、Cl、Br、OH、CN、三甲基硅基、三乙基硅基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、-CD3、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2或-CH2CH2CF3，其中所述的三甲基硅基、三乙基硅基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2和-CH2CH2CF3各自独立地未必取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基和乙基的取代基所取代。
在一些实施例中，本发明具有为如式(II-a)或(II-b)所示的化合物或如式(II-a)或(II-b)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药
其中，各Y、环A、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、R1a、R1b、R1c和RW1具有如本发明所述的含义。
另一方面，本发明还涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物。
在一些实施例中，本发明所述的药物组合物还包含药学上可接受的辅料。
在一些实施例中，本发明所述的药物组合物更进一步地包含其它抗病毒药物。
在一些实施例中，本发明所述的其它抗病毒药物为瑞德西韦、法匹拉韦、奈玛特韦、利巴韦林、莫努匹韦、巴瑞替尼、莫努匹韦、普克鲁胺、阿兹夫定、卡莫司他、萘莫司他、利托那韦、洛匹那韦、硝唑尼特、氯喹、羟氯喹、达芦那韦、阿比多尔、白藜芦醇、干扰素α、干扰素β、氯丙嗪、伊马替尼、奥司他韦、洛哌丁胺、达鲁那韦、奈非那韦、金花清感颗粒、疏风解毒胶囊、连花清瘟胶囊或它们的任意组合。
另一方面，本发明涉及本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备预防、处理、治疗或减轻患者由冠状病毒感染引起的疾病的药物中的用途。
在一些实施例中，本发明所述的冠状病毒为HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV或SARS-CoV-2。
在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(Ia)、(II-a)或(II-b)所示的化合物或包含式(I)、(Ia)、(II-a)或(II-b)所示的化合物的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV或SARS-CoV-2引起的疾病或症状的药品中的用途。
在一些实施例中，本发明涉及预防、治疗或减轻患者HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV或SARS-CoV-2引起的疾病或症状的方法，所述方法包含使用本发明所述的式(I)、(Ia)、(II-a)或(II-b)所示的化合物或包含式(I)、(Ia)、(II-a)或(II-b)所示的化合物的药物组合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所描述的范围。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"Organic Chemistry,"Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,and"March's Advanced Organic Chemistry,"by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。一般而言，术语“取代的”，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不止一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基基团含有1-12个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基丙基或异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)、1-甲基丙基或仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、正庚基、正辛基，等等。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个或多个氢原子所得到的饱和的二价或多价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；还在一些实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在另一些实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。亚烷基的实例包括，但不限于亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。
术语“羟基烷基”和“羟基烷氧基”分别表示烷基或烷氧基，视情况而定，被一个或多个羟基基团所取代，其中，“羟基烷基”与“羟烷基”可以交换使用，这样的实例包含，但并不限于，羟甲基(-CH2OH)、羟乙基(-CH2CH2OH,-CHOHCH3)、羟丙基(-CH2CH2CH2OH,-CH2CHOHCH3,-CHOHCH2CH3)、羟基甲氧基(-OCH2OH)等。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基、烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，二氟乙基(-CH2CHF2,-CF2CH3,-CHFCH2F)、三氟乙基(-CH2CF3,-CF2CH2F,-CFHCHF2)、三氟甲基(-CF3)、三氟甲氧基(-OCF3)等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-8个碳原子；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)、乙氧基(EtO,-OCH2CH3)、1-丙氧基(n-PrO,n-丙氧基,-OCH2CH2CH3)、2-丙氧基(i-PrO,i-丙氧基,-OCH(CH3)2)、1-丁氧基(n-BuO,n-丁氧基,-OCH2CH2CH2CH3)、2-甲基-l-丙氧基(i-BuO,i-丁氧基,-OCH2CH(CH3)2)、2-丁氧基(s-BuO,s-丁氧基,-OCH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙氧基(t-BuO,t-丁氧基,-OC(CH3)3)、1-戊氧基(n-戊氧基,-OCH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)等等。
术语“炔基”表示2-12个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少有一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其中一些实施例是，炔基基团含有2-12个碳原子，另外一些实施例是，炔基基团含有2-8个碳原子，另外一些实施例是，炔基基团含有2-6个碳原子，另外一些实施例是，炔基基团含有2-4个碳原子。具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、丙炔基(-C≡C-CH3)、炔丁基(-CH2CH2C≡CH、-CH2C≡CCH3、-C≡CCH2CH3和-CH(CH3)C≡CH)和炔戊基(-CH2CH2CH2C≡CH、-CH2CH2C≡CCH3、-CH2C≡CCH2CH3、-C≡CCH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)C≡CH、-CH(CH3)CH2C≡CH)、-C(CH3)2C≡CH、-CH(CH3)C≡CCH3、-C≡CCH(CH3)CH3和-C≡CCH(CH3)2)等等。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。在一实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-7个碳原子；在又一些实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。环烷基的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。
术语“M-M1个原子组成的”表示所述环状基团由M-M1个环原子所组成，所述的环原子包括碳原子和/或O、N、S、P等杂原子。例如，“5-6个原子组成的单环杂芳基”代表其包括5或6个原子组成的单环杂芳基。
术语“n个原子组成的”，其中n是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6个环原子组成的杂环基。
术语“杂环基”是指包含3-12个环原子的，非芳香族的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮、硫或氧原子。其中，所述杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-或-C(＝S)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化物。在一些实施方案中，杂环基为3-12个环原子组成的杂环基，在一些实施方案中，杂环基为5-10个环原子组成的杂环基，在一些实施方案中，杂环基为3-6个环原子组成的杂环基，在一些实施方案中，杂环基为4-6个环原子组成的杂环基，在一些实施方案中，杂环基为5-6个环原子组成的杂环基，在另一些实施方案中，杂环基为4个原子组成的杂环基，是指包含4个环原子的单价或多价的，饱和或部分不饱和的，非芳香性的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。在另一些实施方案中，杂环基为5个原子组成的杂环基，是指包含5个环原子的单价或多价的，饱和或部分不饱和的，非芳香性的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。在另一些实施方案中，杂环基为6个原子组成的杂环基，是指包含6个环原子的单价或多价的，饱和或部分不饱和的，非芳香性的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环稠合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、环氧丙基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基和N-吡啶基尿素。杂环基团的实例还包括，1,1-二氧代硫代吗啉基，其中环上碳原子被氧代(＝O)取代的实例实例包括，但不限于嘧啶二酮基、1,2,4-噻二唑-5(4H)-酮基，1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基，1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮基等，其中环上碳原子被基团＝S所取代的实例包括，但不限于1,2,4-噁二唑-5(4H)-硫酮基，1,3,4-噁二唑-2(3H)-硫酮基等。
术语“杂原子”表示一个或多个O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”或“卤原子”是指F、Cl、Br或I。
本发明所使用的术语“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环或三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或9-10个环原子，或9个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环是芳香环的，且至少一个芳香环包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“芳杂环”、“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的5-12个原子组成的杂芳基。在另一些实施案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基。在另一些实施案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的9-10个原子组成的杂芳基。在另一些实施案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的9个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的5-6个原子组成的单环杂芳基。并且所述杂芳基可以是取代或非取代的，所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
杂芳环的实例包括以下的单环，但并不限于这些单环：2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡喃基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、二唑基、噻二唑基、三嗪基等；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、苯并吡唑基、苯并吡咯基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、等。
术语“烷基氨基”和“烷氨基”可以相互交换使用，其包括“N-烷氨基”和“N,N-二烷氨基”，其中，氨基基团中的氢原子分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中，一些实施方案是，烷氨基是一个或两个C1-12烷基连接到氮原子上形成的较低级的烷基氨基基团。在另一些实施方案中，烷氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上形成的较低级的烷基氨基基团。在另一些实施方案中，烷氨基是一个或两个C1-4烷基连接到氮原子上形成的较低级的烷基氨基基团。还在另外一些实施方案中，烷氨基是一个或两个C1-3烷基连接到氮原子上形成的较低级的烷基氨基基团。合适的烷氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，烷氨基的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基，N-甲基N-乙基氨基，N-乙基N-正丙基氨基等等。
术语“烷硅基”和“烷基硅基”表示甲硅基(-SiH3)基团中的氢原子分别独立地被1个、2个或3个烷基基团所取代。其中，一些实施方案是，烷基硅基是1个、2个或3个C1-12烷基连接到硅原子上形成的较低级的烷基硅基基团。在另一些实施方案中，烷硅基是1个、2个或3个C1-9烷基连接到硅原子上形成的较低级的烷基硅基基团。在另一些实施方案中，烷硅基是1个、2个或3个C1-6烷基连接到硅原子上形成的较低级的烷基硅基基团。在另一些实施方案中，烷硅基是1个、2个或3个C1-4烷基连接到硅原子上形成的较低级的烷基硅基基团。还在另外一些实施方案中，烷硅基是1个、2个或3个C1-3烷基连接到硅原子上形成的较低级的烷基硅基基团。合适的烷硅基基团可以是单烷基硅基、二烷基硅基或三烷基硅基，烷硅基的实例包括，但并不限于，三甲基硅基(-Si(CH3)3)、三乙基硅基(-Si(CH2CH3)3)、三正丙基硅基(-Si(CH2CH2CH3)3)等等。
术语“环烷基烷基”或“环烷基亚烷基”表示烷基基团可以被一个或多个相同或不同的环烷基基团所取代，其中环烷基和烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于环己基甲基，环丙基乙基等。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少有一个位置的C-C为sp2双键，其中烯基的基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括有“顺”、“反”或"Z"、"E"异构体，其中具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)，丙烯基(-CH＝CHCH3)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等，其中所述烯基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
术语“室温”是指10℃～40℃，在一些实施方案中，“室温”是指10℃～30℃；还在一些实施方案中，“室温”是指20℃～30℃。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)、(Ia)、(II-a)或(II-b)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs asNovel Delivery Systems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and ClinicalApplications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker etal,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化、还原、水解、酰氨化，脱酰氨作用、酯化、脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,NewYork；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",JohnWiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映异构体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子转移的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。如，本发明中式(I)所示化合物中Y为N时的与以及互为互变异构体，再如，本发明中式(I)所示化合物中Y为CR2时的与互为互变异构体，其中，各环A、R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、R1a、R1b和R1c具有如本发明所述的含义。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
本发明式(I)、(Ia)、(Ib)、(II-a)或(II-b)所示化合物的1个或以上氢原子、碳原子或其它的原子可以被氢原子、碳原子或其它的原子的同位素置换。式(I)、(Ia)、(Ib)、(II-a)或(II-b)所示化合物包括式(I)、(Ia)、(Ib)、(II-a)或(II-b)所示化合物的所有放射性标记物。式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)所示化合物的这种“放射性标记化”、“放射性标记物”等分别包含在本发明中，可以用于药代动力学研究以及结合测定中的研究和/或用作诊断工具。作为可以组入到本发明的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II-a)或(II-b)所示的化合物中的同位素的例子，分别包括2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl，这样的氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子和氯原子。本发明的放射性标记化合物可以通过本技术领域中公知的方法制备。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、和有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明化合物的详细描述
本发明所涉及的化合物，及其药学上可接受的组合物，都可以有效抑制SARS-CoV-2引起的疾病或症状感染。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)或(Ia)所示的化合物或如式(I)或(Ia)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中，各Y、环A、R1、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、R1a、R1b和R1c具有如本发明所述的含义。
在一些实施例中，各R1独立地为5-6个原子组成的单环杂芳基、3-6个原子组成的杂环基或9-10个环原子组成的双环杂芳基，所述的5-6个原子组成的单环杂芳基、3-6个原子组成的杂环基和9-10个环原子组成的双环杂芳基各自独立地未被取代或被1、2或3个Rw1所取代，其中，各Rw1具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，Y为N或CR2，其中R2具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，R2为H、氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基。
在一些实施例中，各R3独立地为苯基、萘基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂芳基或3-6个原子组成的杂环基，其中所述的苯基、萘基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂芳基和3-6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2或3个Rw2所取代，其中，各Rw2具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，各环A独立地为5-6个原子组成的单环杂芳基、苯基、萘基、C3-6环烷基、3-10个环原子组成的杂环基或9-10个环原子组成的双环杂芳基，其中，所述的5-6个原子组成的单环杂芳基、苯基、萘基、C3-6环烷基、3-10个环原子组成的杂环基和9-10个环原子组成的双环杂芳基各自独立地未被取代或被1、2或3个Rw3所取代，其中，各Rw3具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、氘、F、Cl、Br、C1-4烷基、氘取代的C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
在一些实施例中，各R1a、R1b和R1c独立地为C1-4烷基。
在一些实施例中，各Rw1和Rw2独立地为氘、F、Cl、Br、OH、＝O、CN、C3-9烷基硅基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘取代的C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其中，所述的C3-9烷基硅基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘取代的C1-4烷基和C1-4卤代烷基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基和乙基的取代基所取代。
在一些实施例中，各Rw3独立地为氘、F、Cl、Br、OH、＝O、CN、苯基、萘基、5-6个原子组成的杂芳基、C3-9烷基硅基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘取代的C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其中，所述的苯基、萘基、5-6个原子组成的杂芳基、C3-9烷基硅基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘取代的C1-4烷基和C1-4卤代烷基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、-COOH、-(C＝O)OC1-4烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基的取代基所取代，其中，所述的C3-9烷基硅基是指碳原子总数为3-9的烷基取代的甲硅基。
在一些实施例中，各Rw3独立地为氘、F、Cl、Br、OH、＝O、CN、苯基、萘基、5个原子组成的杂芳基、6个原子组成的杂芳基、C3-9烷基硅基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘取代的C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其中，所述的苯基、萘基、5个原子组成的杂芳基、6个原子组成的杂芳基、C3-9烷基硅基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘取代的C1-4烷基和C1-4卤代烷基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、-COOH、-(C＝O)OC1-4烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基的取代基所取代，其中，所述的C3-9烷基硅基是指碳原子总数为3-9的烷基取代的甲硅基。
在一些实施例中，各R1独立地为呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢吡啶、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯并吡唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基或异喹啉基，其中，所述的呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢吡啶、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯并吡唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基和异喹啉基基各自独立地未被取代或被1、2或3个Rw1所取代，其中，各Rw1具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，R2为H、氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、丙炔基、炔丁基、-CD3、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基或2-丁氧基。
在一些实施例中，各R3独立地为苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢吡啶、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基；其中所述的苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢吡啶、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2或3个Rw2所取代，其中，各Rw2具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，各R1a、R1b和R1c独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。
在一些实施例中，各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、氘、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CD3、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2或-CH2CH2CF3。
在一些实施例中，各Rw1和Rw2独立地为为氘、F、Cl、Br、OH、＝O、CN、三甲基硅基、三乙基硅基、三正丙基硅基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、-CD3、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2或-CH2CH2CF3，其中所述的三甲基硅基、三乙基硅基、三正丙基硅基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2和-CH2CH2CF3各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基和乙基的取代基所取代。
在一些实施例中，各Rw3独立地为氘、F、Cl、Br、OH、＝O、CN、苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三甲基硅基、三乙基硅基、三正丙基硅基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、-CD3、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2或-CH2CH2CF3，其中，所述的苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三甲基硅基、三乙基硅基、三正丙基硅基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2或-CH2CH2CF3各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、-COOH、-(C＝O)O-CH3、-(C＝O)O-CH2CH3、-(C＝O)O-CH2CH2CH3、-(C＝O)O-CH(CH3)2、-(C＝O)O-(CH2)3CH3、-(C＝O)O-CH2CH(CH3)2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCHF2、-OCHCl2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CH2Cl、-OCH2CHF2、-OCH2CHCl2、-OCHFCH2F、-OCHClCH2Cl、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CH2CHF2或-OCH2CH2CF3的取代基所取代。
在一些实施例中，各环A独立地为呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢吡啶、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-二氢苯并呋喃基、3,4-二氢喹唑啉、苯并吡唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基或异喹啉基，其中所述的呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢吡啶、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-二氢苯并呋喃基、3,4-二氢喹唑啉、苯并吡唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基和异喹啉基各自独立地未被取代或被1、2或3个Rw3所取代，其中，各Rw3具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，各环A独立地为以下子结构式：
其中，各R4独立地为H、氘、F、Cl、Br、OH、CN、三甲基硅基、三乙基硅基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、-CD3、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2或-CH2CH2CF3，其中，所述的三甲基硅基、三乙基硅基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2和-CH2CH2CF3各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基和乙基的取代基所取代，其中，各Rw3具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，各环A独立地为以下子结构式：
其中，各R4独立地为H、氘、F、Cl、Br、OH、CN、三甲基硅基、三乙基硅基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、-CD3、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2或-CH2CH2CF3，其中所述的三甲基硅基、三乙基硅基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2和-CH2CH2CF3各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基和乙基的取代基所取代。
在一些实施例中，本发明具有为如式(II-a)或(II-b)所示的化合物或如式(II-a)或(II-b)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药
其中，各Y、环A、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、R1a、R1b、R1c和RW1具有如本发明所述的含义。
在一些实施例中，本发明包括以下其中之一的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药：
另一方面，本发明还涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物，及药学上可接受的辅料或其任意组合。
在一些实施例中，本发明所述的药物组合物还包含药学上可接受的辅料或所述辅料的组合。
在一些实施例中，本发明所述的药物组合物更进一步地包含其它抗病毒药物。
在一些实施例中，本发明所述的其它抗病毒药物为瑞德西韦、法匹拉韦、奈玛特韦、利巴韦林、莫努匹韦、巴瑞替尼、莫努匹韦、普克鲁胺、阿兹夫定、卡莫司他、萘莫司他、利托那韦、洛匹那韦、硝唑尼特、氯喹、羟氯喹、达芦那韦、阿比多尔、白藜芦醇、干扰素α、干扰素β、氯丙嗪、伊马替尼、奥司他韦、洛哌丁胺、达鲁那韦、奈非那韦、金花清感颗粒、疏风解毒胶囊、连花清瘟胶囊或它们的任意组合。
在一些实施例中，本发明所述的冠状病毒为HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV或SARS-CoV-2。
本发明另一方面涉及式(I)、(Ia)、(II-a)或(II-b)所示的化合物或包含式(I)、(Ia)、(II-a)或(II-b)所示的化合物的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者冠状病毒引起的疾病或症状的药品中的用途。
在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(Ia)、(II-a)或(II-b)所示的化合物或包含式(I)、(Ia)、(II-a)或(II-b)所示的化合物的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV或SARS-CoV-2引起的疾病或症状的药品中的用途。
另一方面，本发明涉及预防、治疗或减轻患者冠状病毒引起的疾病或症状的方法，所述方法包含使用本发明所述的式(I)、(Ia)、(II-a)或(II-b)所示的化合物或包含式(I)、(Ia)、(II-a)或(II-b)所示的化合物的药物组合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
除非其它方面表明，本发明药物用途中所用到的化合物的所有立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)、(Ia)、(II-a)或(II-b)所示化合物的中间体或式(I)、(Ia)、(II-a)或(II-b)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸、如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、苹果酸、2-羟基丙酸、枸橼酸、草酸、羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸等等或它们的组合。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物，铵，N+(R14)4的盐和碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，N+(R14)4的盐，如R14是H、C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基等，和环状氨，如哌啶、吗啉和哌嗪等，和从钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂得到无机盐。也包括适当的，无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的化合物的药物组合物，制剂，给药和化合物及药物组合物的用途
本发明所述的药物组合物包括式(I)、(Ia)、(II-a)或(II-b)的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例化合物，和药学上可接受的辅料。本发明所述的药物组合物能有效地抑制冠状病毒，适用于冠状病毒感染的治疗，尤其是适用于HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV或SARS-CoV-2引起的疾病或症状。
本发明所述的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或他的残留物。
像本发明所描述的，本发明所述的药物组合物包含任何一种本发明的式(I)、(Ia)、(II-a)或(II-b)所示化合物，进一步包含药学上可接受的辅料，这些辅料，例如像本发明所应用的，包括任何溶剂、固体赋形剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、或其他液体赋形剂、分散剂、矫味剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science andPractice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的辅料可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅料与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂。
本发明提供的药物组合物中还包含其它抗病毒药物。
所述其它抗病毒药物为瑞德西韦、法匹拉韦、利巴韦林、卡莫司他、萘莫司他、利托那韦、洛匹那韦、硝唑尼特、氯喹、羟氯喹、达芦那韦、阿比多尔、白藜芦醇、干扰素α、干扰素β、氯丙嗪、伊马替尼、奥司他韦、洛哌丁胺、达鲁那韦、奈非那韦、金花清感颗粒、疏风解毒胶囊、连花清瘟胶囊等，或它们的任意组合。
本发明所述的化合物或药物组合物，可以以下方面的任意方式施与：口服给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，局部给药，阴道给药，非肠道给药如皮下，静脉，肌内，腹腔内，鞘内，心室内，胸骨内，或颅内注射或输液，或借助一种外植的储器用药。优选的方式为口服给药，肌注，向腹膜内给药或静脉注射。
本发明化合物或含有药学上可接受的组合物可以是以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。
口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸；润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土；崩解剂，如马铃薯淀粉；或可接受的增润剂如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
口服液可以制成水合油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚糖单油酸盐，阿拉伯胶；或非水辅料(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其他甘油酯。
对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的辅料制成。辅料首选水。依照所选辅料和药物浓度的不同，化合物既可溶于辅料中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的辅料中，其中软膏制剂可以使用的辅料包括但不局限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的辅料包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
一般而言，已经证明有利的是无论在人体医药还是在兽医药中，本发明活性化合物的给药总量每24小时为约0.0005-500mg/kg体重，优选0.5-100mg/kg体重，如果合适的话，分多次单剂量给药，以达到所要求的效果。单剂量中含活性化合物的量优选为约1-80mg/kg体重，更优选为1-50mg/kg体重，但也可以不按照上述的剂量，即取决于治疗对象的种类和体重、疾病的性质和严重程度、制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间间隔。
冠状病毒感染的药物可以与包含本发明的化合物的组合物分开给药，作为多给药方案的一部分。或者，那些药物可以是单剂型的一部分，与本发明的化合物混合在一起形成单个组合物。如果给药作为多给药方案的一部分，两个活性剂可以同时连续地或在一段时间内互相传递，从而得到目标试剂活性。
可以结合辅料物质产生单剂型的化合物和组合物的用量(那些包含一个组合物像本发明所描述的)的改变取决于主治和特殊给药模式。正常地，本发明的组合物的量将不超过组合物包含作为唯一的活性剂的正常给药的量。另一方面，现公开的组合物的量的范围大约是现有组合物正常量的50％-100％，包含的试剂作为唯一活性治疗剂。在那些包含的组合物中，组合物将与本发明的化合物起协同作用。
本发明所述化合物的一般合成方法
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)、(Ia)、(II-a)或(II-b)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明，所有的温度定为摄氏度(℃)。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and AlfaChemical Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
色谱柱使用硅胶柱，硅胶(200-300目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet ofdoublets，双二重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)，br.s(broadened singlet，宽单峰)。偶合常数J，单位用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1：梯度洗脱条件
时间(min) A(CH3CN，0.1％HCOOH) B(H2O，0.1％HCOOH)
0-3 5-100 95-0
3-6 100 0
6-6.1 100-5 0-95
6.1-8 5 95
化合物纯度是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
本发明所述化合物的合成方法
以下合成方案列出了制备本发明中公开化合物的一般实验步骤，包括本领域技术人员根据实际情况可做适当方法的修改或原料的调整即可制备得到本发明所述化合物。其中，各Y、环A、R1、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Rd、R1a、R1b和R1c具有如本发明所述的含义。除非特别说明，本发明所述的化合物可以通过以下合成方案描述的方法制备得到。
合成方案1
式(I)所示化合物可以通过合成方案1中所描述的方法制备得到，其中，各X1和X2独立地为Cl、Br或I。首先，化合物(A-1)在碱性条件下(如，K2CO3等)与化合物(A-2)发生亲核取代反应，生成化合物(A-3)，然后，化合物(A-3)在酸性条件下(如TFA等)脱除叔丁基保护基，生成化合物(A-4)或其盐；然后，化合物(A-4)或其盐与化合物(A-5)在碱性条件下(如K2CO3等)发生亲核取代反应，得到化合物(A-6)，最后化合物(A-6)与化合物(A-7)在适当的条件下(如LiHMDS或CH3COOH等)，发生亲核反应，得到式(I)所示化合物。
合成方案2
式(B-4)所示化合物可以通过合成方案2中所描述的方法制备得到，其中，X3为Cl、Br或I；R5为苯基、萘基、5-6个原子组成的杂芳基、C1-4烷基、氘取代的C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其中，所述的苯基、萘基、5-6个原子组成的杂芳基、C1-4烷基、氘取代的C1-4烷基和C1-4卤代烷基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、-COOH、-(C＝O)OC1-4烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基的取代基所取代。首先，化合物(B-1)发生卤代反应(如，NBS、NIS，NCS等条件下)，生成化合物(B-2)，然后，化合物(B-2)在碱性(如碳酸铯、碳酸钾等)和催化剂(如Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、醋酸钯等)条件下，与化合物(B-3)发生偶联反应，得到化合物(B-4)。
实施例1：化合物1的合成
步骤1：化合物1-2合成
向250mL的单口瓶中加入化合物1-1(4.30g,24.42mmol)和甲醇(50mL)，搅拌溶解，然后在冰浴下加入氯化亚砜(4.46mL,61.54mmol)，反应混合物移置室温，然后在70℃下搅拌12.0h。反应液减压蒸除甲醇，加入水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，得到标题化合物为黄色油状液体(3.29g,产率70.87％)。
步骤2：化合物1-3的合成
将化合物1-2(3.29g,17.30mmol)溶解在THF(60mL)中，然后在0℃下分批加入氘代氢化锂铝(1.45g,34.6mmol)，加毕后，反应转移到室温下搅拌5.0h。在0℃下，小心缓慢加入十水合硫酸钠(芒硝，4.35g)淬灭反应，然后转移到室温下搅拌2.0h，接着经硅藻土过滤，并乙酸乙酯(50mL)冲洗滤饼，所得滤液减压浓缩，得到标题化合物为淡黄色油状液体(2.37g,产率83.45％)。
步骤3：化合物1-4的合成
向100mL的单口瓶中加入化合物1-3(2.35g,14.32mmol)，然后加入二氯乙烷(30mL)搅拌溶解，接着在冰浴下逐滴滴加氯化亚砜(2.08mL,28.64mmol)，滴加完毕后恢复到室温下搅拌10min，然后转移到60℃加热搅拌21.0h，最后减压浓缩，得到灰色液体标题化合物(1.00g,产率38.25％)。
步骤4：化合物1-6的合成
向100mL的单口瓶中加入化合物1-5(3.00g,23.60mmol)，用无水DMF(35mL)溶解，0℃、氮气保护下加入氢化钠(0.94g,23.6mmol)，搅拌10min后加入氘代碘甲烷(2.20mL,35.40mmol)，然后升到室温下搅拌19.0h。然后加入水(30mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相合并，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝95/5)纯化，得到标题化合物为黄色固体(1.19g,产率34.97％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:145.30[M+H]+。
步骤5：化合物1-7的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物1-6(1.19g,8.26mmol)和THF(40mL)，搅拌溶解，然后在0℃下分批加入氘代氢化铝锂(0.89g,20.65mmol)，加毕后，在0℃下搅拌反应2h。在0℃下，小心缓慢加入十水合硫酸钠(芒硝，2.67g)淬灭反应，然后转移到室温下搅拌2h，反应完后，经硅藻土过滤，乙酸乙酯(100mL)冲洗滤饼，所得滤液经减压浓缩，得到标题化合物为黄色油状液体(0.51g,产率52.29％)。MS(ESI,pos.ion)m/z 119.2[M+H]+。
步骤6：化合物1-8的合成
将化合物1-7(0.47g,3.98mmol)溶解在DCE(10mL)中，然后加入氯化亚砜(0.61mL,8.36mmol)，反应液在60℃下反应12.0h。减压蒸除溶剂，得到标题化合物为黄色固体(0.54g,产率78.45％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:137.3[M-HCl+H]+。
步骤7：化合物1-11的合成
向50mL的单口瓶中依次加入化合物1-9(5.00g,25.31mmol)、碳酸钠(5.37g,50.62mmol)、碘化钾(4.20g,25.31mmol)和DMF(30mL)，氮气保护下，加入化合物1-10(7.06mL,50.62mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。加入100mL水稀释，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相合并，饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝10/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(0.90g,产率12.53％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:284.1[M+H]+。
步骤8：化合物1-12的合成
向250mL的单口瓶中依次加入化合物1-11(0.90g,3.17mmol)、铁粉(0.71g,12.68mmol)、氯化铵(1.36g,25.36mmol)、EtOH(36mL)和水(12mL)中，氮气保护，80℃回流反应1.0h。然后旋干溶剂，加入(100mL)甲醇，硅藻土过滤，甲醇抽滤洗涤(100mL)，减压旋干，所得残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝2/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(0.56g,产率69.57％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:254.1[M+H]+。
步骤9：化合物1-14的合成
向100mL的单口瓶中依次加入化合物1-13(1.00g,4.36mmol)、碳酸钾(2.41g,17.44mmol)、化合物1-4(1.00g,5.48mmol)和ACN(20mL)，然后80℃加热搅拌5.0h。然后停止加热，减压旋干，加水(80mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，有机相合并，减压旋干，得到褐色标题化合物为油状液体(1.50g,产率91.62％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:320.1[M-tBu+1H]+。
步骤10：化合物1-15的合成
向100mL的单口瓶中加入化合物1-14(1.50g，4.00mmol)，然后在冰冷却下加入TFA(4.47mL,60mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。然后减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物为黑色液体(2.05g,产率118.40％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:320.2[M-TFA+H]+。
步骤11：化合物1-16的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物1-15(457mg,1.05mmol)、化合物1-8(0.62g,4.64mmol)、碳酸钾(0.87g,6.32mmol)和DMF(10mL)，反应混合物在60℃下搅拌4.5h。然后冷却到室温，缓慢加入稀释(10mL)水，然后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相合并，减压旋干，所得残留物经柱层析(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝95/5)纯化，得到标题化合物为黄色油状液体(48mg,产率9.92％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:420.4[M+H]+。
步骤12：化合物1的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物1-16(140mg,0.33mmol)和化合物1-12(108.88mg,0.43mmol)，用THF(10mL)溶解，氮气置换三次，在0℃、氮气保护状态下，逐滴滴加双三甲基硅基氨基锂(0.66mL,0.66mmol)，滴毕，在0℃下搅拌2.0h。然后转移到室温下搅拌2.0h。然后加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(30mL)，分层，然后用乙酸乙酯萃取水相(30mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，所得残留物经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝20/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(47mg,产率：23.04％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:611.2[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.95(s,1H),7.78(s,1H),7.69(d,J＝17.8Hz,2H),7.47–7.38(m,1H),7.04(s,1H),6.91(td,J＝9.6,6.4Hz,1H),4.03(s,2H),0.12(s,9H).
实施例2:化合物2的合成
步骤1：化合物2-2的合成
向250mL的单口瓶中加入化合物2-1(3.40g,24.09mmol)和THF(120mL)，搅拌溶解，然后在0℃下分批加入氘代氢化锂铝(2.40g,57.17mmol)，加毕后，反应混合物转移到室温下搅拌3.0h。在0℃下，小心加入十水合硫酸钠(芒硝，7.2g)淬灭反应，然后转移到室温下搅拌2.0h，再经硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(100mL)，所得滤液减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(1.5g，产率54.08％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:116.2[M+H]+。
步骤2：化合物2-3的合成
向250mL的单口瓶中加入2-2(1.5g,13.03mmol)，用DCE(85mL)溶解，然后加入亚硫酰氯(2.36mL,32.57mmol)。反应在60℃下搅拌22.0h，然后减压蒸除溶剂，残留物加入5mL饱和碳酸氢钠水溶液稀释，再用二氯甲烷萃取(15mL×3)，有机相合并，减压旋干，所得残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝95/5)纯化，得到标题化合物为黄色油状液体(1.04g,产率59.76％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:134.2[M+H]+。
步骤3：化合物2-4的合成
向500mL的单口瓶中依次加入化合物1-13(19.80g,86.35mmol)、碳酸钾(47.74g,345.4mmol)、1-(溴甲基)-2,4,5-三氟苯(23.32g,103.62mmol)和ACN(340mL)，反应混合物在80℃下搅拌2.0h。停止加热，减压旋干，加水(80mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，有机相合并，减压旋干，得到标题化合物为黄色油状液体(35.00g,产率108.55％)，然后直接投下一步。
步骤4：化合物2-5的合成
向500mL的单口瓶中加入化合物2-4(35.00g,93.74mmol)，在冰冷却下中往瓶里加入TFA(100mL,1341.87mmol)，在室温下搅拌反应过夜，然后减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物为白色固体(40.00g,产率98.94％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:318.10[M-TFA+H]+。
步骤5：化合物2-6的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物2-5(0.70g,1.62mmol)、化合物2-3(0.41g,2.43mmol)和碳酸钾(1.12g,8.10mmol)，加入DMF(10mL)搅拌溶解，在60℃下搅拌反应3.5h。然后冷却到室温，缓慢加入水(10mL)，然后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相合并，减压旋干，所得残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝95/5)纯化，得到标题化合物为黄色油状液体(376mg,产率55.91％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:415.1[M+H]+。
步骤,6：化合物2的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物2-6(210mg,0.51mmol)和化合物1-12(168.27mg,0.66mmol)，用THF(10mL)溶解，氮气置换三次，在0℃，氮气保护下，再逐滴滴加双三甲基硅基氨基锂(1.02mL,1.02mmol)，滴毕，反应混合物在0℃下搅拌2.0h，然后转移到室温下搅拌2.0h。然后加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，分层，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取水相，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝20/1)纯化后，得到标题化合物为白色固体(70mg,22.79％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:606.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.94(s,1H),7.77(d,J＝5.2Hz,2H),7.68(s,1H),7.46–7.37(m,1H),7.04(s,1H),6.92(ddd,J＝19.5,10.1,6.5Hz,1H),5.34(s,2H),4.03(s,2H),3.87(s,3H),0.12(s,9H).
实施例3：化合物3的合成
步骤1：化合物3-1的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物2-5(457mg,1.05mmol)、化合物1-8(0.62g,4.64mmol)、碳酸钾(0.80g,5.8mmol)和DMF(10mL)，反应混合物在60℃下搅拌反应4.0h，之后冷却到室温，缓慢加入水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相合并，减压旋干，所得残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝95/5)纯化，得到标题化合物为黄色油状液体(268mg,产率55.38％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:418.4[M+H]+。
步骤2：化合物3的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物3-1(268mg,0.64mmol)和化合物1-12(211.16mg,0.83mmol)，用THF(10mL)溶解，氮气置换三次，在0℃、氮气保护状态下，逐滴滴加双三甲基硅基胺基锂(1.28mL,1.28mmol)，滴毕，反应混合物在0℃下搅拌2.0h。然后转移到室温下搅拌1.0h。然后加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，分层，然后用乙酸乙酯萃取水相(30mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，所得残留物经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝20/1)纯化后，得到标题化合物为白色固体(16mg,产率4.09％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:609.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.95(s,1H),7.78(s,2H),7.68(s,1H),7.41(q,J＝8.8Hz,1H),7.04(s,1H),6.91(td,J＝9.6,6.4Hz,1H),5.33(s,2H),4.03(s,2H),0.12(s,9H).
实施例4：化合物4的合成
步骤1：化合物4-1的合成
在50mL的单口瓶中加入化合物1-15(344mg,0.79mmol)、化合物2-3(0.62g,4.64mmol)和碳酸钾(0.55g,3.95mmol)，加入DMF(10mL)搅拌溶解，在60℃下搅拌反应5.0h。冷却到室温，缓慢加入40mL水，然后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相合并，饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，所得残留物经柱层析(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝19/1)纯化，得到标题化合物为黄色油状液(150mg,产率45.38％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:417.2[M+H]+。
步骤2：化合物4的合成
在50mL的单口瓶中加入4-1(4.94g,11.98mmol)和1-12(2.94g,16.17mmol)，用THF(10mL)溶解，氮气置换三次，在0℃、氮气保护状态下，逐滴滴加双三甲基硅基胺基锂(0.72mL,0.72mmol)，滴毕，在0℃下搅拌2.0h。然后转移到室温下搅拌15h。加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(30mL)，分层，然后用乙酸乙酯萃取水相(70mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，所得残留物经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝20/1)纯化后，得到标题化合物为白色固体(17mg,产率7.76％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:608.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.94(s,1H),7.78(s,2H),7.68(s,1H),7.47–7.36(m,1H),7.04(s,1H),6.91(td,J＝9.6,6.4Hz,1H),4.03(s,2H),3.87(s,3H),0.12(s,9H).
实施例5：化合物5的合成
步骤1：化合物5-1的合成
向250mL圆底烧瓶中依次加入化合物1-6(0.90g,6.24mmol)和THF(20mL)，降温至0℃，加入四氢铝锂(0.47g,12.48mmol)，加完后，反应混合物继续0℃搅拌2h。向反应瓶中加入芒硝(2.0g)，然后室温搅拌2h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤，得到标题化合物为白色固体(0.62g,产率85.5％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:117.2[M+H]+。
步骤2：化合物5-2的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物5-1(0.62g,5.34mmol)、DCE(20mL)和二氯亚砜(1.27g,10.68mmol)，60℃搅拌过夜。减压浓缩除去溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7，以EA(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，旋干除去溶剂。所得残留物经硅胶柱层析分离(PE/EA(V/V)＝1/1)纯化，得到标题化合物为黄色油状液体(0.55g,产率76.6％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:135.2[M+H]+。
步骤3：化合物5-3的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物2-5(785mg,1.82mmol)、DMF(10mL)、碳酸钾(1.08g,7.80mmol)和化合物5-2(350mg,2.60mmol)，60℃搅拌5h。将反应液倒入冰水(50mL)，以EA(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝20/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(630mg,产率58.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:416.2[M+H]+。
步骤4：化合物5的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物5-3(100mg,0.24mmol)、化合物1-12(79.0mg,0.31mmol)和THF(10mL)，降温至0℃，慢慢加入LiHMDS(0.48mL,0.48mmol,1N)，反应混合物继续0℃反应2.5h，然后室温搅拌过夜。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(10mL)中，用EA(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝20/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(24.9mg，产率17.1％)。MS(ESI,pos.ion)m/z 607.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.09–9.65(m,1H),8.41–8.06(m,2H),7.82–7.05(m,4H),5.26–5.15(m,2H),4.93(s,2H),4.12–3.98(m,2H),0.07(s,9H).
实施例6：化合物6的合成
步骤1：化合物6-1的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物2-5(323mg,0.75mmol)、DMF(20mL)、碳酸钾(592mg,4.28mmol)和3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑盐酸盐(180mg,1.07mmol)，反应混合物于60℃搅拌5h。将反应液倒入冰水(50mL)，用EA(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。柱色谱分离(DCM/MeOH(V/V)＝20/1)，得到黄色油状液体产品(130mg，产率42.1％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:413.2[M+H]+。
步骤2：化合物6的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物6-1(160mg,0.39mmol)、化合物1-12(130mg,0.51mmol)和THF(10mL)，降温至0℃，再缓慢加入LiHMDS(0.78mL,0.78mmol,1N)，继续0℃反应2.5h，然后室温反应5h。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中(10mL)，以EA(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。柱色谱分离(DCM/MeOH(V/V)＝20/1)，得到黄色固体产品(66.0mg,28.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:604.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.10–9.66(m,1H),8.44–8.02(m,2H),7.83–7.05(m,4H),5.26–5.20(m,2H),4.94(s,2H),4.12–4.06(m,2H),3.80–3.74(m,3H),0.07(s,9H).
实施例7：化合物7的合成
步骤1：化合物7-1的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物1-15(457mg,1.05mmol)、化合物5-2(0.62g,4.64mmol)、碳酸钾(0.73g,5.25mmol)和DMF(10mL)。反应混合物在60℃下搅拌4.0h，然后冷却到室温，缓慢加入水(10mL)，然后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相合并，减压旋干，所得残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝95/5)纯化，得到标题化合物为黄色油状液体(160mg,产率36.34％)。MS(ESI,pos.ion)m/z::418.10[M+H]+。
步骤2：化合物7的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物7-1(160mg,0.38mmol)和化合物1-12(2.94g,16.17mmol)，用THF(10mL)溶解，氮气置换三次，在0℃，氮气保护下，再逐滴滴加双三甲硅基氨基锂(0.76mL,0.76mmol)，滴毕，反应混合物在0℃下搅拌2.0h，然后转移到室温下搅拌2.0h。反应完后，加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，分层，然后用乙酸乙酯萃取水相(70mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，所得残留物经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝20/1)纯化后，得到标题化合物为红色固体(15mg,产率6.42％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:609.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.94(s,1H),7.79(d,J＝13.0Hz,2H),7.68(s,1H),7.41(q,J＝9.1,7.4Hz,1H),7.04(s,1H),6.91(td,J＝9.6,6.5Hz,1H),5.23(d,J＝85.3Hz,2H),4.03(s,2H),0.12(s,9H).
实施例8：化合物8的合成
步骤1：化合物8-1的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物1-15(0.58g,1.34mmol)、3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑的盐酸盐(0.34g,2.01mmol)、碳酸钾(0.93g,6.7mmol)和DMF(10mL)，反应混合物在60℃下搅拌反应3.5h。冷却到室温，缓慢加入水(10mL)，然后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相合并，减压旋干，所得残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝95/5)纯化，得到标题化合物为白色固体(140m g,产率25.24％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:415.3[M+H]+。
步骤2：化合物8的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物8-1(268mg，0.65mmol)和化合物1-12(214mg,0.85mmol)，用THF(10mL)溶解，氮气置换三次，在0℃，氮气保护下，逐滴滴加入双三甲基硅基氨基锂(1.63mL,1.63mmol)，滴毕，反应混合物在0℃下搅拌2.0h，然后转移到室温下搅拌2.0h。加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(30mL)分层，然后用乙酸乙酯萃取水相(30mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，所得残留物经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝20/1)纯化后，得到标题化合物为白色固体(31mg,产率7.91％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:606.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.93(s,1H),7.81(d,J＝24.0Hz,2H),7.67(s,1H),7.42(ddd,J＝10.8,8.7,6.8Hz,1H),7.04(s,1H),6.91(td,J＝9.6,6.5Hz,1H),5.13(s,2H),4.03(s,2H),3.87(s,3H),0.12(s,9H).
实施例9：化合物9的合成
步骤1：化合物9-1的合成
向250mL圆底烧瓶中加入化合物6(300.2mg,0.50mmol)、DMF(10mL)和NBS(80.1mg,0.45mmol)，室温搅拌30min。将反应液倒入冰水(10mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取，合并有机相，合并的有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝20/1)，得标题化合物为白色固体(290.3mg,产率85.53％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:682.1[M+H]+。
步骤2：化合物9的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物9-1(150.3mg,0.22mmol)、甲苯(10mL)、(4-(甲氧羰基)苯基)硼酸(51.5mg,0.29mmol)、碳酸铯(143.4mg,0.44mmol)和Pd(dppf)Cl2(89.8mg,0.11mmol)，氮气保护，90℃下搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝20/1)，得到标题化合物为白色固体(78.5mg,产率48.32％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:738.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.37–9.53(m,1H),8.34(d,J＝9.3Hz,1H),7.97–7.74(m,4H),7.57–7.37(m,3H),7.14–6.95(m,1H),5.15–5.02(m,1H),4.95–4.82(m,3H),4.06(s,2H),3.90(d,J＝7.4Hz,3H),3.81(d,J＝4.9Hz,3H),0.06(s,9H).
实施例10：化合物10的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物9-1(100.3mg,0.15mmol)、甲苯(10mL)、4-氯苯硼酸(70.4mg,0.45mmol)、碳酸钾(103.7mg,0.3mmol)和Pd(PPh3)4(86.7mg,0.075mmol)，反应混合物在氮气保护下于90℃搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝20/1)，得到标题化合物为白色固体(35.2mg,产率33.57％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:714.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.33–9.65(m,1H),8.36(d,J＝12.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.74–7.40(m,3H),7.36–7.17(m,4H),5.23–4.95(m,2H),4.90(s,2H),4.08–3.98(m,2H),3.81(d,J＝8.2Hz,3H),0.05(s,9H).
实施例11：化合物11的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物9-1(100.3mg,0.15mmol)、甲苯(10mL)、4-甲氧基苯硼酸(68.4mg,0.45mmol)、碳酸钾(103.7mg,0.3mmol)和Pd(PPh3)4(86.7mg,0.075mmol)，氮气保护，90℃搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝20/1)，得到标题化合物为白色固体(15.7mg,产率15.05％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:710.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.96(s,1H),7.78(s,1H),7.54(s,1H),7.27(s,2H),7.12 -7.04(m,1H),6.96–6.89(m,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),5.26(s,2H),5.06(s,2H),4.01(s,2H),3.88(d,J＝2.7Hz,6H),0.14(s,9H).
实施例12：化合物12的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物9-1(100.3mg,0.15mmol)、甲苯(10mL)、4-氟苯硼酸(25.2mg,0.18mmol)、碳酸铯(97.8mg,0.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(61.3mg,0.075mmol)，氮气保护，90℃搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝20/1)，得到标题化合物为白色固体(25.2mg,产率24.58％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:698.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.27–9.70(m,1H),8.39(s,1H),7.84–7.79(m,1H),7.69–7.65(m 1H),7.61–7.38(m,3H),7.30(s,1H),7.13–6.95(m,2H),5.34–5.08(m,2H),4.91–4.85(m,2H),4.08–4.02(m,2H),3.81(d,J＝6.2Hz,3H),0.05(d,J＝4.7Hz,9H).
实施例13：化合物13的合成
在50mL圆底烧瓶中加入化合物9(42.6mg,0.058mmol)、氢氧化钠(23.2mg,0.58mmol)、甲醇(5mL)和水(1mL)，室温搅拌反应过夜。用浓盐酸将反应液调节至pH＝1，再将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝20/1)，得标题化合物为黄色固体(15.3mg,产率36.61％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:724.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.82(s,1H),11.36(s,1H),8.35(s,1H),8.16–7.70(m,4H),7.48–7.36(m,3H),7.20–7.13(m,1H),5.35–5.10(m,2H),4.95–4.85(m,2H),4.06(s,2H),3.80(s,3H),0.05(s,9H).
实施例14：化合物14的合成
在50mL圆底烧瓶中加入化合物9-1(120.3mg,0.18mmol)、甲苯(10mL)、苯硼酸(26.3mg,0.22mmol)、碳酸铯(105.6mg,0.32mmol)和Pd(dppf)Cl2(73.5mg,0.09mmol)，氮气保护，90℃搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝20/1)，得标题化合物为白色固体(40.2mg,产率33.55％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:680.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.43–10.32(m,1H),8.36(d,J＝11.3Hz,1H),8.09–7.68(m,2H),7.60–6.97(m,7H),5.06–5.01(m,2H),4.90(d,J＝6.5Hz,2H),4.09–3.97(m,2H),3.81(d,J＝7.5Hz,3H),0.06(s,9H).
实施例15：化合物15的合成
在50mL圆底烧瓶中加入化合物9-1(150.3mg,0.22mmol)、甲苯(10mL)、4-三氟甲氧基苯硼酸(181.2mg,0.88mmol)、碳酸钾(182.4mg,1.32mmol)和Pd(PPh3)4(127.1mg,0.11mmol)，氮气保护，90℃搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝20/1)，得标题化合物为白色固体(55.3mg,产率32.84％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:764.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.94(s,1H),7.82(s,1H),7.52(s,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.16–7.05(m,3H),6.91–6.85(m,1H),5.32–5.10(m,2H),5.01(s,2H),4.04–3.95(m,2H),3.88(d,J＝4.6Hz,3H),0.15(d,J＝6.9Hz,9H).
实施例16：化合物16的合成
在50mL圆底烧瓶中加入化合物9-1(100.3mg,0.15mmol)、甲苯(10mL)、3-氟-4-甲氧基苯硼酸(102.0mg,0.60mmol)、碳酸钾(124.4mg,0.90mmol)和Pd(PPh3)4(86.7mg,0.075mmol)，氮气保护，90℃搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝20/1)，得标题化合物为白色固体(25.5mg,产率23.80％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:728.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.93(s,1H),7.78(s,1H),7.52(s,1H),7.06(d,J＝10.5Hz,3H),6.90(d,J＝8.6Hz,2H),5.25(s,2H),4.96(s,2H),4.01(s,2H),3.95(s,3H),3.87(s,3H),0.13(s,9H).
实施例17：化合物17的合成
在50mL圆底烧瓶中加入化合物9-1(150.5mg,0.22mmol)、甲苯(10mL)、3-氟-4-甲基苯硼酸(135.5mg,0.88mmol)、碳酸钾(182.4mg,1.32mmol)和Pd(PPh3)4(127.1mg,0.11mmol)，氮气保护，90℃搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝20/1)，得标题化合物为白色固体(31.2mg,产率19.88％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:712.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.94(s,1H),7.81(s,1H),7.57(s,1H),7.52(s,1H),7.13(t,J＝7.8Hz,1H),7.08–6.99(m,2H),6.89–6.78(m,1H),5.22(s,2H),5.05(s,2H),4.01(s,2H),3.88(s,3H),2.38–2.28(m,3H),0.14(s,9H).
实施例18：化合物18的合成
在50mL圆底烧瓶中加入化合物9-1(100.5mg,0.15mmol)、甲苯(10mL)、4-甲基苯硼酸(61.2mg,0.45mmol)、碳酸钾(103.7mg,0.3mmol)和Pd(PPh3)4(86.7mg,0.075mmol)，氮气保护，90℃搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝20/1)，得标题化合物为白色固体(22.5mg,产率22.03％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:694.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.96(s,1H),7.78(s,1H),7.53(s,1H),7.24(d,J＝7.8Hz,2H),7.14(d,J＝7.8Hz,2H),7.11–7.02(m,1H),6.90–6.78(m,1H),5.24(s,2H),5.05(s,2H),4.00(s,2H),3.88(s,3H),2.41(s,3H),0.13(s,9H).
实施例19：化合物19的合成
步骤1：化合物19-2的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物19-1(5.00g,34.12mmol)、2,4,5-三氟苄基溴(7.68g,34.12mmol)和DMF(15mL)，混合物搅拌均匀后滴加DIEA(8.82g,68.24mmol)，然后再在室温下搅拌反应过夜。将反应液倒入冰水(100mL)中，抽滤，取滤饼。滤饼加EA(200mL)打浆，抽滤，取滤饼，得到标题化合物为白色固体(4.56g,产率45.98％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:291.0[M+H]+。
步骤2：化合物19-3的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物19-2(3.78g,22.5mmol)、3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐(3.78g,22.5mmol)、碳酸钾(7.41g,53.61mmol)、碘化钾(4.45g,26.81mmol)和DMF(30mL)，室温下搅拌反应过夜。将反应液倒入冰水(50mL)中，加EA(50mL×3)萃取，合并有机相，合并的有机相减压浓缩，所得浓缩残余物加EA(30mL)打浆，过滤，滤饼用EA冲洗，得到标题化合物为白色固体(3.6g,产率74.72％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:386.1[M+H]+。
步骤3：化合物19的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物19-3(0.30g,0.78mmol)、化合物1-12(0.18g,0.72mmol)、BINAP(0.097g,0.16mmol)、醋酸钯(0.035g,0.16mmol)、碳酸铯(0.76g,2.34mmol)和甲苯(30mL)，氮气保护，90℃下搅拌反应过夜，然后减压浓缩，所得残留物经柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝20/1)纯化，得到的粗品再经无水乙醇打浆，得到标题化合物为白色固体(0.36g,产率76.75％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:603.2[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.96(ppm)(s,1H),7.80(s,1H),7.79(s,1H),7.59(s,1H),7.46(dd,J＝17.4,8.3Hz,1H),7.06–7.00(m,1H),6.04(s,2H),5.36(s,2H),5.32(s,2H),5.11(s,1H),4.07(s,3H),0.15(s,9H).
实施例20：化合物20的合成
步骤1：化合物20-1的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物19(370.2mg,0.61mmol)、DMF(10mL)和NBS(195.4mg,1.10mmol)，室温搅拌20min。将反应液倒入冰水(10mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取，合并有机相，合并的有机相用水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝20/1)，得到标题化合物为白色固体(250.6mg,产率53.65％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:759.1[M+H]+。
步骤2：化合物20-2的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物20-1(220.2mg,0.29mmol)、甲醇(10mL)和氰基硼氢化钠(63.8mg,1.01mmol)，室温搅拌3h。将反应液倒入冰水(10ml)中，旋干甲醇溶剂，再用EtOAc(100mL×2)萃取，合并有机相，合并的有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝20/1)，得到标题化合物为白色固体(90.5mg,产率45.85％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:681.1[M+H]+。
步骤3：化合物20的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物20-2(90.2mg,0.13mmol)、甲苯(10mL)、苯硼酸(19.0mg,0.16mmol)、碳酸铯(76.2mg,0.23mmol)和Pd(dppf)Cl2(53.1mg,0.065mmol)，氮气保护，90℃反应过夜。将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝20/1)，得到标题化合物为白色固体(38.2mg,产率42.52％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:679.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.76(s,1H),8.28(s,1H),8.10(s,1H),7.94(s,1H),7.59–7.52(m,1H),7.49–7.43(m,2H),7.38–7.31(m,3H),6.79–6.68(m,1H),5.20(d,J＝4.8Hz,2H),4.89(s,2H),4.13(d,J＝2.5Hz,3H),3.75(s,3H),0.06(s,9H)。
实施例21：化合物21的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物20-2(100.1mg,0.15mmol)、甲苯(10mL)、3,5-二氟苯硼酸(71.1mg,0.45mmol)、碳酸铯(195.5mg,0.60mmol)和Pd(PPh3)4(86.7mg,0.075mmol)，氮气保护，90℃反应过夜。将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝20/1)，得到标题化合物为白色固体(12.3mg,产率11.72％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:715.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.99(s,1H),7.86(s,1H),7.55(s,1H),7.30(s,1H),6.86(dd,J＝15.1,7.9Hz,4H),5.72(d,J＝3.7Hz,1H),5.39–5.26(m,3H),4.68(s,1H),4.08–3.98(m,2H),3.88(s,3H),0.14(s,9H).
实施例22：化合物22的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物20-2(100.1mg,0.15mmol)、甲苯(10mL)、4-甲基苯硼酸(61.2mg,0.45mmol)、碳酸钾(103.7mg,0.75mmol)和Pd(PPh3)4(86.7mg,0.075mmol)，氮气保护，90℃反应过夜。将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝20/1)，得到标题化合物为白色固体(53.6mg,产率52.52％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:693.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.73(s,1H),8.28(s,1H),8.09(s,1H),7.91(s,1H),7.60–7.52(m,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,2H),7.15(d,J＝7.6Hz,2H),6.77–6.68(m,1H),5.21(s,2H),4.96–4.83(m,2H),4.12(d,J＝2.0Hz,3H),3.76(s,3H),2.35(s,3H),0.06(s,9H).
实施例23:化合物23的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物19(0.17g,0.28mmol)、N-氯代丁二酰亚胺(0.0370g,0.28mmol)和DMF(9mL)，室温搅拌反应4h，加水(30mL)，然后用EA萃取(30mL×3)，有机相合并，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝40/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(80mg,产率44.52％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:638.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)8.18(s,1H),7.76(s,1H),7.65(s,1H),7.15(s,1H),7.04(dd,J＝17.8,8.4Hz,1H),6.65–6.57(m,1H),5.32(s,2H),5.02(s,2H),4.03(s,2H),3.91(s,3H),0.08(s,9H).
实施例24：化合物24的合成
步骤1：化合物24-1的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物1-3(4g,24.37mmol)和THF(30mL)，在0℃下滴加三溴化磷(7.92g,29.24mmol)，加完在0℃下搅拌5min后转移至室温搅拌反应17h，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚)，得标题化合物为微黄色油状物(3.65g,产率65.97％)。
步骤2：化合物24-2的合成
将化合物19-1(6.00g,40.95mmol)溶解在DMF(30mL)中，然后加入化合物24-1(9.30g,40.95mmol)和DIPEA(14ml,84.49mmol)，室温反应约21h。反应完成后，反应液中加入冰水(100mL)中，过滤，收集滤饼，滤液用EA(200mL)萃取一遍，合并有机相，减压浓缩。合并浓缩物和滤饼，然后加EA(100mL)室温打浆6h，过滤，得到标题化合物为白色固体(5.53g,产率46.13％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:293.1[M+H]+。
步骤3：化合物24-3的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物24-2(1.00g,3.42mmol)、化合物5-2(1.08g,6.31mmol)、DMF(10mL)、碳酸钾(1.89g,13.68mmol)和碘化钾(1.15g,6.84mmol)，室温搅拌25h。反应结束，反应液中加水(30mL)稀释，再用EA(30mL)萃取，水相再用EA(20mL)萃取，合并有机相，有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(EA)，得到标题化合物为黄色固体(790.6mg,产率59.66％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:391.1[M+H]+。
步骤4：化合物24的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物24-3(0.10g,0.26mmol)、化合物1-12(73.00mg,0.29mmol)、BINAP(32.00mg,0.052mmol)、醋酸钯(12.00mg,0.052mmol)、碳酸铯(0.13g,0.39mmol)和甲苯(10mL)，反应混合物氮气保护下加热至90℃搅拌反应16.6h。反应结束，反应液过滤，滤饼用甲苯(10mL)洗涤，旋干溶剂，所得残留物经薄层色谱分离纯化(DCM/甲醇(V/V)＝20/1)，得到标题化合物为黄色固体(27.9mg,产率17.93％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:608.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.84(s,1H),8.34(s,1H),8.31(s,1H),7.86(s,1H),7.74(s,1H),7.63(dd,J＝16.5,10.1Hz,1H),7.29(dd,J＝17.4,8.7Hz,1H),4.96(s,2H),4.16(s,3H),0.07(s,9H).
实施例25：化合物25的合成
步骤1：化合物25-1的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物19-2(400mg,1.38mmol)、化合物2-3(0.47g,2.76mmol)、DMF(5mL)、碘化钾(0.46g,2.76mmol)和碳酸钾(0.76g,5.52mmol)，在室温下搅拌13h后，加入水(30mL)稀释，再用EA(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥半小时后，过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/甲醇(V/V)＝100/3)，得到标题化合物为黄色固体(450mg,产率84.32％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:388.4[M+H]+。
步骤2：化合物25的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物25-1(150mg,0.39mmol)、化合物1-12(0.089g,0.35mmol)、碳酸铯(0.19g,0.58mmol)、醋酸钯(18mg,0.08mmol)、2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(49mg,0.034mmol)和甲苯(10mL)，反应混合物氮气保护，并移至90℃下搅拌反应15h后，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/甲醇(V/V)＝20/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(33mg,产率11.75％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:605.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.93(d,J＝6.5Hz,1H),7.77(d,J＝4.1Hz,2H),7.56(s,1H),7.43(dd,J＝17.2,8.4Hz,1H),7.00(td,J＝9.6,6.5Hz,1H),6.02(s,1H),5.34(s,2H),5.08(s,1H),4.05(s,2H),3.87(s,3H),0.12(s,9H).
实施例26：化合物26的合成
步骤1：化合物26-1的合成
将化合物19-2(100mg,0.34mmol)和化合物5-2(0.087g,0.51mmol)溶解在DMF(5mL)中，再加入碘化钠(0.15g,1.02mmol)和碳酸钠(0.14g,1.36mmol)，在室温下搅拌48h后，加入水(20mL)稀释，用EA(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥半小时后，过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/甲醇＝(V/V)＝100/3)，得到标题化合物为淡黄色固体(65mg,产率48.59％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:389.4[M+H]+。
步骤2：化合物26的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物26-1(65mg,0.17mmol)、化合物1-12(0.039g,0.15mmol)、碳酸铯(0.083g,0.26mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.031g,0.034mmol)、2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(0.021g,0.034mmol)和甲苯(5mL)，反应混合物氮气保护，并移至90℃下搅拌反应11h，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/甲醇(V/V)＝20/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(15mg,产率13.90％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:606.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.94(s,1H),7.77(d,J＝4.6Hz,2H),7.56(s,1H),7.48–7.39(m,1H),7.04–6.95(m,1H),6.01(s,1H),5.34(s,2H),5.29(s,2H),5.08(s,1H),4.05(s,2H),0.12(s,9H).
实施例27：化合物27的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物19(0.06g,0.099mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(0.0180g,0.099mmol)和DMF(6mL)，反应混合物于室温搅拌反应约1.5h。加水(30mL)稀释，然后用EA萃取(30mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物加EA和PE的混合物溶剂(10mL,EA/PE(V/V)＝1/1)打浆，得到标题化合物为白色固体(36mg,产率53.06％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:681.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)8.19(s,1H),7.77(s,1H),7.66(s,1H),7.15(s,1H),7.03(dd,J＝18.2,8.0Hz,1H),6.66–6.57(m,1H),5.33(s,2H),5.02(s,2H),4.03(s,2H),3.91(s,3H),0.11(s,9H).
实施例28：化合物28的合成
步骤1：化合物28-1的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物24-2(60mg,0.21mmol)、3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑盐酸盐(0.07g,0.42mmol)、DMF(3mL)、碳酸钾(0.12g,0.84mmol)和碘化钾(0.070g,0.42mmol)，反应混合物室温搅拌16h。反应结束，反应液中加水(10mL)，再用EA(20mL)萃取，合并有机相用，并用饱和食盐水(20mL)洗涤，浓缩有机相，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化(EA)，得到标题化合物为白色固体(46.2mg,产率58.11％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:388.3[M+H]+。
步骤2：化合物28的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物28-1(60mg,0.15mmol)、化合物1-12(38mg，0.15mmol)、BINAP(19.00mg,0.030mmol)、醋酸钯(6.7mg,0.030mmol)、碳酸铯(73.00mg,0.22mmol)和甲苯(5mL)，氮气保护下加热至90℃反应24h。反应结束，反应液用EA(5mL)稀释，过滤，滤饼用EA(3mL)洗涤，收集滤液，减压浓缩旋出大部分溶剂后，剩余物薄层制备(DCM/甲醇(V/V)＝20/1)，得到标题化合物为白色固体(27.60mg,产率29.48％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:605.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.84(s,1H),8.34(s,1H),8.31(s,1H),7.87(s,1H),7.75(s,1H),7.63(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),7.30(dd,J＝18.1,8.4Hz,1H),4.96(s,2H),4.17(s,1H),4.16(s,2H),3.78(s,3H),0.07(s,9H).
实施例29：化合物29的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物20-2(100mg,0.15mmol)、甲苯(10mL)、4-氯苯硼酸(82.1mg,0.53mmol)、碳酸钾(114.0mg,0.82mmol)和Pd(PPh3)4(86.7mg,0.075mmol)，氮气保护，90℃反应过夜。将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝20/1)，得到标题化合物为白色固体(54.2mg,产率51.59％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:713.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.74(s,1H),8.28(s,1H),8.13(s,1H),7.96(s,1H),7.66–7.34(m,5H),6.87–6.74(m,1H),5.21(s,2H),4.90(s,2H),4.13–4.06(m,3H),3.76(s,3H),0.05(s,9H).
生物学测试
1、体外生化反应评价本发明化合物抑制Mpro/3CLpro蛋白酶的活性
采用荧光共振能量转移(fluorescence resonance energy transfer,FRET)的方法，其检测原理如下：Edans是荧光供体，Dabcyl是荧光受体或称为淬灭基团，这两个荧光基团的吸收光谱有一定的重叠，当这两个荧光基团间的距离合适时，荧光能量由供体向受体转移，导致供体荧光分子自身的荧光强度衰减。Edans和Dabcyl被连接到SARS-COV-2Mpro/3CLpro蛋白酶的天然底物上的两端，即Dabcyl-KTSAVLQSGFRKME-Edans。当SARS-COV-2Mpro/3CLpro蛋白酶没有切割该底物时，两个基团足够接近，发生荧光共振能量转移，即Dabcyl可淬灭Edans的荧光而导致检测不到荧光；当该底物被SARS-COV-2Mpro/3CLpro蛋白酶切割后，多肽的首尾两端分离，两个基团分开，Edans的荧光不再被Dabcyl淬灭，即可检测到Edans的荧光，这样通过荧光检测就可以非常灵敏地检测SARS-COV-2Mpro/3CLpro蛋白酶的酶活性。如果在反应体系中加入SARS-COV-2Mpro/3CLpro的抑制剂，荧光的生成会被抑制，荧光强度与抑制剂的抑制效果成反比，这样就可以检测出SARS-COV-2Mpro/3CLpro蛋白酶抑制剂的抑制效果。Edans的最大激发波长为340nm，最大发射波长为490nm。
化合物配制：用DMSO溶解化合物配成20mM母液，进一步用DMSO稀释成200μM工作液，然后进行4倍稀释8个浓度点。
酶学活性测定：使用改良后的碧云天“新型冠状病毒Mpro/3CLpro抑制剂筛选试剂盒”进行化合物活性测定，使用前将试剂盒中Assay Buffer、Substrate解冻并平衡至室温，SARS-COV-2Mpro/3CLpro蛋白酶置于冰上。每孔需加入Assay Buffer 92.75μL，SARS-COV-2Mpro/3CLpro蛋白酶0.25μL，根据样品数量(含相关对照)，计算所需Assay Buffer和SARS-COV-2Mpro/3CLpro蛋白酶总量，充分混匀后，加入96孔板中，每孔93μL。空白对照每孔加入93μL Assay Buffer，不加酶。100％酶活性对照同样品孔每孔加入Assay Buffer 92.75μL，SARS-COV-2Mpro/3CLpro蛋白酶0.25μL。然后向样品孔中每孔加入5μL的上述系列稀释的化合物工作液，每个浓度设置2个复孔，盐野义3CLpro抑制剂S-217622作为阳性对照化合物。空白对照和100％酶活性对照每孔加入5μL DMSO。96孔板放入37℃孵育10分钟。各孔快速加入2μL基质，混匀。总反应体系为100μL，化合物最高测试终浓度均为10μM。37℃避光孵育25分钟后使用多功能酶标进行荧光强度测定。激发波长为340nm，发射波长为490nm。计算每个样品的抑制百分率。计算公式如下：
抑制率(％)＝(RFU100％酶活性对照-RFU样品)/(RFU100％酶活性对照-RFU空白对照)×100％
RFU，Relative Fluorescence Unit(相对荧光单位)。
用Graphpad Prism 7软件处理浓度-抑制率，通过四参数非线性回归模型计算化合物抑制SARS-COV-2Mpro/3CLpro蛋白酶的IC50。本发明化合物对SARS-COV-2Mpro/3CLpro蛋白酶具有较好的抑制活性，部分化合物的实验结果见表A。
表A：本发明化合物体外抑制SARS-COV-2Mpro/3CLpro蛋白酶实验结果
结论：实验结果表明，本发明化合物对SARS-COV-2Mpro/3CLpro蛋白酶具有较好的抑制活性。
2、本发明化合物在小鼠组织分布中的测试。
实验方法：对12只雄性C57BL/6小鼠灌胃给药10mg/kg，于给药后0.5h、2h、7h、24h采集动物的血浆、全血及各组织(心、肝、脾、肺、肾、大脑、胃、小肠、皮肤、肌肉、脂肪、睾丸、附睾)，每时间点为3只动物。组织采集后进行称重，并按照100mg组织加入500μL或1000μL体积的甲醇的比例进行匀浆，再离心，离心后，取上清液得到组织匀浆样品。取20μL血浆、全血及组织匀浆样品，加入150μL体积的乙腈进行沉淀蛋白，涡旋混匀，并离心取上清，取100μL上清液中加入150μL的超纯水稀释后进行LC-MS/MS分析。
结论：本发明化合物在雄性C57BL/6小鼠主要靶器官，如肺部和心脏等组织的浓度较高。
3、本发明化合物在不同种属中的肝微粒体稳定性实验
实验方法：向96孔板中加入待测化合物与肝微粒体的混合溶液30μL平行做两份样品。37℃预孵育10min后按时间点加入15μL NADPH溶液(6mM)，待测化合物的终浓度为1μM，肝微粒体的浓度为0.5mg/mL，NADPH终浓度为2mM。分别孵育0、15、30、60min，孵育结束后将150mL乙腈(含内标)加入混合体系中。乙腈稀释后的样品在4000rpm下离心5min，取150μL上清液至LC-MS/MS进行分析。本发明化合物在不同种属中的肝微粒体稳定性较好，部分化合物的肝微粒体稳定性实验结果见表B。
表B:本发明化合物在不同种属中的肝微粒体稳定性实验
\表示无
结论：本发明化合物在不同种属中的肝微粒体稳定性较好。
4、本发明化合物PK实验
实验方法：雄性C57BL/6小鼠静脉注射给予2mg/kg或灌胃给予5mg/kg的加入待测化合物，于给药后0.083h(仅静脉给药)、0.25h、0.5h、1h、2h、5h、7h、24h采集动物全血于含有EDTA-2K抗凝剂的EP管中，离心后取上清血浆进行冷冻保存。血浆样品在常温条件解冻后，取适量体积加入一定比例的乙腈进行沉淀蛋白，涡旋混匀，并离心取上清液，在上清液中加入一定比例的水稀释后进行LC-MS/MS分析。本发明化合物在小鼠体内具有较好的药代动力学性质，部分化合物PK实验结果见表C。
表C:本发明化合物在小鼠体内的PK实验结果
结论：本发明化合物在小鼠体内具有较好的药代动力学性质。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (15)

1.一种化合物，其为如式(I)或(Ia)所示的化合物或如式(I)或(Ia)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中，各R1独立地为5-6个原子组成的单环杂芳基、3-6个原子组成的杂环基或9-10个环原子组成的双环杂芳基，所述的5-6个原子组成的单环杂芳基、3-6个原子组成的杂环基和9-10个环原子组成的双环杂芳基各自独立地未被取代或被1、2或3个Rw1所取代；
Y为N或CR2；
R2为H、氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
各R3独立地为苯基、萘基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂芳基或3-6个原子组成的杂环基，其中所述的苯基、萘基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂芳基和3-6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2或3个Rw2所取代；
各环A独立地为5-6个原子组成的单环杂芳基、苯基、萘基、C3-6环烷基、3-10个环原子组成的杂环基或9-10个环原子组成的双环杂芳基，其中，所述的5-6个原子组成的单环杂芳基、苯基、萘基、C3-6环烷基、3-10个环原子组成的杂环基和9-10个环原子组成的双环杂芳基各自独立地未被取代或被1、2或3个Rw3所取代；
各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、氘、F、Cl、Br、C1-4烷基、氘取代的C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
各R1a、R1b和R1c独立地为C1-4烷基；
各Rw1和Rw2独立地为氘、F、Cl、Br、OH、＝O、CN、C3-9烷基硅基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘取代的C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其中，所述的C3-9烷基硅基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘取代的C1-4烷基和C1-4卤代烷基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基和乙基的取代基所取代；
各Rw3独立地为氘、F、Cl、Br、OH、＝O、CN、苯基、萘基、5-6个原子组成的杂芳基、C3-9烷基硅基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘取代的C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其中，所述的苯基、萘基、5-6个原子组成的杂芳基、C3-9烷基硅基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘取代的C1-4烷基和C1-4卤代烷基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、-COOH、-(C＝O)OC1-4烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基的取代基所取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，各R1独立地为呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢吡啶、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯并吡唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基或异喹啉基，其中，所述的呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢吡啶、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯并吡唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基和异喹啉基基各自独立地未被取代或被1、2或3个Rw1所取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，R2为H、氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、丙炔基、炔丁基、-CD3、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基或2-丁氧基。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，各R3独立地为苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢吡啶、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基；其中所述的苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢吡啶、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2或3个Rw2所取代。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、氘、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CD3、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2或-CH2CH2CF3；
各R1a、R1b和R1c独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物，各Rw1和Rw2独立地为氘、F、Cl、Br、OH、＝O、CN、三甲基硅基、三乙基硅基、三正丙基硅基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、-CD3、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2或-CH2CH2CF3，其中所述的三甲基硅基、三乙基硅基、三正丙基硅基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2和-CH2CH2CF3各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基和乙基的取代基所取代。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的化合物，各Rw3独立地为氘、F、Cl、Br、OH、＝O、CN、苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三甲基硅基、三乙基硅基、三正丙基硅基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、-CD3、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2或-CH2CH2CF3，其中，所述的苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三甲基硅基、三乙基硅基、三正丙基硅基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2和-CH2CH2CF3各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、-COOH、-(C＝O)O-CH3、-(C＝O)O-CH2CH3、-(C＝O)O-CH2CH2CH3、-(C＝O)O-CH(CH3)2、-(C＝O)O-(CH2)3CH3、-(C＝O)O-CH2CH(CH3)2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCHF2、-OCHCl2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CH2Cl、-OCH2CHF2、-OCH2CHCl2、-OCHFCH2F、-OCHClCH2Cl、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CH2CHF2或-OCH2CH2CF3的取代基所取代。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的化合物，各环A独立地为呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢吡啶、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-二氢苯并呋喃基、3,4-二氢喹唑啉、苯并吡唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基或异喹啉基，其中所述的呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢吡啶、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-二氢苯并呋喃基、3,4-二氢喹唑啉、苯并吡唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基和异喹啉基各自独立地未被取代或被1、2或3个Rw3所取代。
9.根据权利要求1-8任意一项所述的化合物，各环A独立地为以下子结构式：
其中，各R4独立地为H、氘、F、Cl、Br、OH、CN、三甲基硅基、三乙基硅基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、-CD3、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2或-CH2CH2CF3，其中，所述的三甲基硅基、三乙基硅基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2和-CH2CH2CF3各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基和乙基的取代基所取代。
10.根据权利要求1-8任意一项所述的化合物，各环A独立地为以下子结构式：
其中，各R4独立地为H、氘、F、Cl、Br、OH、CN、三甲基硅基、三乙基硅基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、-CD3、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2或-CH2CH2CF3，其中，所述的三甲基硅基、三乙基硅基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2和-CH2CH2CF3各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基和乙基的取代基所取代。
11.根据权利要求1-10任意一项所述的化合物，其具有为如式(II-a)或(II-b)所示的化合物或如式(II-a)或(II-b)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
12.根据权利要求1-11任意一项所述的化合物，其包括以下其中之一的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药：
13.一种药物组合物，其包含权利要求1-12任意一项所述的化合物，任选地，进一步包含药学上可接受的辅料。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，所述的药物组合物更进一步地包含其它抗病毒药物，所述的其它抗病毒药物为瑞德西韦、法匹拉韦、奈玛特韦、利巴韦林、莫努匹韦、巴瑞替尼、莫努匹韦、普克鲁胺、阿兹夫定、卡莫司他、萘莫司他、利托那韦、洛匹那韦、硝唑尼特、氯喹、羟氯喹、达芦那韦、阿比多尔、白藜芦醇、干扰素α、干扰素β、氯丙嗪、伊马替尼、奥司他韦、洛哌丁胺、达鲁那韦、奈非那韦、金花清感颗粒、疏风解毒胶囊、连花清瘟胶囊或它们的任意组合。
15.权利要求1-12任意一项所述的化合物或权利要求13-14任意一项所述的药物组合物在制备预防、处理、治疗或减轻患者由冠状病毒感染引起的疾病的药物中的用途，所述的冠状病毒为HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV或SARS-CoV-2。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12091420B2 (en) 2022-08-05 2024-09-17 Gilead Sciences, Inc. SARS-COV2 main protease inhibitors

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