CN117337478A

CN117337478A - 减少对进入具有脉冲辅助ac的离子导向器的离子的ac影响

Info

Publication number: CN117337478A
Application number: CN202280033189.7A
Authority: CN
Inventors: I·谢尔努舍维奇; 马场崇; P·鲁米恩
Original assignee: DH Technologies Development Pte Ltd
Current assignee: DH Technologies Development Pte Ltd
Priority date: 2021-05-06
Filing date: 2022-05-03
Publication date: 2024-01-02
Also published as: WO2022234452A1; EP4334967A1

Abstract

在离子导向器的每个时间周期中的积累时间段期间、并在向至少一组轴向杆施加斜坡AC电压以根据m/z值喷射离子之前，执行多个步骤。离子通过入口孔从离子导向器的外部被接收并进入第一池。低DC电压被施加到势垒电极以将离子从第一池接收到第二池中。以及，高DC电压被施加到出口电极以防止离子离开离子导向器。在AC时间段之前的冷却时间段期间，高DC电压被施加到势垒电极，以捕获和冷却第二池中的离子并继续将离子接收到第一池中而不受斜坡AC电压影响。

Description

减少对进入具有脉冲辅助AC的离子导向器的离子的AC影响

相关申请

本申请要求于2021年5月6日提交的美国临时专利申请序列号63/184,815的权益，其内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本文的教导涉及控制质谱仪在靶向采集实验中将离子包(ion packet)动态地集中在质量分析器的区域中，而不会由于强交流(AC)场导致不期望的碎裂或损失。更具体地，提供了系统和方法来减少施加在顺序地喷射和集中离子包的离子导向器中的斜坡AC电压的持续时间，以便减少或消除AC电压对接近或进入离子导向器的离子的不期望的影响。

本文的系统和方法可以结合处理器、控制器或计算机系统(诸如图1的计算机系统)来执行。

背景技术

串联质谱法背景

一般而言，串联质谱法(或MS/MS)是一种众所周知的用于分析化合物的技术。串联质谱法涉及对来自样品的一种或多种化合物的电离、选择一种或多种化合物的一种或多种前体离子、将一种或多种前体离子碎裂成片段或产物离子、以及对产物离子的质量分析。

串联质谱法可以提供定性信息和定量信息二者。产物离子谱可用于识别关注分子。一种或多种产物离子的强度可用于定量样品中存在的化合物的量。

LC-MS和LC-MS/MS背景

质谱法(MS)(或质谱法/质谱法(MS/MS))和液相色谱法(LC)的组合是用于识别和定量混合物中的化合物的重要分析工具。通常，在液相色谱法中，待分析的流体样品穿过填充有固体吸附材料(通常为小固体颗粒的形式，例如二氧化硅)的柱。由于混合物的各组分与固体吸附材料(通常称为固定相)的相互作用略有不同，不同组分通过经装填的柱的传输(洗脱)时间可以不同，从而导致各种组分的分离。在LC-MS中，可以对离开LC柱的流出物连续进行质谱分析，以生成提取离子色谱图(XIC)或LC峰，其可以将检测到的离子强度(一种或多种特定分析物的总离子强度、检测到的离子的数量的度量)描绘为洗脱或保留时间的函数。

在一些情况下，可以对LC流出物进行串联质谱法(或质谱法/质谱法MS/MS)以识别对应于XIC中的峰的产物离子。例如，可以基于前体离子的质荷比来选择前体离子以进行质量分析的后续阶段。然后可以将所选择的前体离子碎裂(例如，通过碰撞诱导解离)，并且可以通过质谱法的后续阶段来分析碎裂的离子(产物离子)。

碎裂技术背景

基于电子的解离(ExD)、紫外光解离(UVPD)、红外光解离(IRMPD)和碰撞诱导解离(CID)通常用作串联质谱法(MS/MS)的碎裂技术。CID是串联质谱仪中最常规的解离技术。

ExD可包括但不限于电子诱导解离(EID)、有机物中的电子冲击激发(EIEIO)、电子捕获解离(ECD)或电子转移解离(ETD)。

串联质谱法采集方法

可以使用串联质谱仪来执行大量不同类型的实验采集方法或工作流程。这些工作流程的三大类是靶向采集、信息依赖采集(IDA)或数据依赖采集(DDA)以及数据非依赖采集(DIA)。

在靶向采集方法中，为关注化合物预定义或已知前体离子到产物离子的一个或多个转变。当样品被引入串联质谱仪时，在多个时间段或循环中的每个时间段或循环期间询问该一个或多个转变。换言之，质谱仪选择并碎裂每个转变的前体离子，并对转变的产物离子执行靶向质量分析。作为结果，为每个转变产生强度(产物离子强度)。靶向采集方法包括但不限于多反应监测(MRM)和选择反应监测(SRM)。

在IDA方法中，用户可以在将样品引入串联质谱仪的同时指定用于执行产物离子的非靶向质量分析的标准。例如，在IDA方法中，执行前体离子或质谱法(MS)调查扫描以生成前体离子峰列表。用户可以选择标准来过滤峰列表以得到峰列表上的前体离子的子集。然后，对前体离子的子集中的每种前体离子执行MS/MS。为每种前体离子产生产物离子谱。当样品被引入串联质谱仪时，对前体离子的子集中的前体离子重复执行MS/MS。

然而，在蛋白质组学和许多其他样品类型中，化合物的复杂性和动态范围非常大。这对传统的靶向方法和IDA方法提出了挑战，需要非常高速的MS/MS采集来深入询问样品以便既识别又定量广泛范围的分析物。

因此，开发了作为第三大类串联质谱法的DIA方法。这些DIA方法已用于提高从复杂样品中收集数据的可再现性和全面性。DIA方法也可以称为非特定碎裂方法。在传统的DIA方法中，串联质谱仪的动作在MS/MS扫描之间不会基于先前的前体或产物离子扫描中采集的数据而变化。相反，选择的是前体离子质量范围。然后在前体离子质量范围内步进前体离子质量选择窗口。前体离子质量选择窗口中的所有前体离子都被碎裂，并且前体离子质量选择窗口中的所有前体离子的所有产物离子都被质量分析。

用于集中离子包的离子导向器

2008年11月25日颁布的美国专利第7,456,388号(下文称为“‘388专利”)描述了一种用于集中离子包的离子导向器，该专利通过引用并入本文。‘388专利提供了允许例如在宽m/z范围内分析离子且几乎没有传输损失的装置和方法。离子从离子导向器的喷射受到如下创建条件的影响：可以使所有离子(无论m/z多少)按期望的顺序或在期望的时间并且以大致相同的能量到达空间中的指定点，诸如TOF质量分析器的加速器或提取区域。于是以这种方式聚集的离子可以作为组被操纵，例如，通过使用TOF提取脉冲被提取并沿着期望路径被推进，以便到达TOF检测器上的同一点。

为了使具有相同能量的较重离子和较轻离子基本上同时在空间中的一点处(诸如质量分析器的提取区域)相遇，可以在较轻离子之前从离子导向器喷射较重离子。给定电荷的较重离子在电磁场中比具有相同电荷的较轻离子行进得更慢，因此如果以期望顺序在场内释放的话就可以使其相对于较轻离子同时或以选定的间隔到达提取区域或其他点。‘388专利提供了以期望顺序从离子导向器进行质量相关的离子喷射。

图2是质谱仪的示例性示意图200。例如，在‘388专利中描述了图2的质谱仪。装置30包括质谱仪，该质谱仪包括离子源20、离子导向器24和TOF质量分析器28。离子源20可以包括与本文描述的目的兼容的任何类型的源，包括例如通过电喷雾电离(ESI)、基质辅助激光解吸电离(MALDI)、离子轰击、施加静电场(例如场电离和场解吸)、化学电离等提供离子的源。

来自离子源20的离子可以被传送到离子操纵区域22中，在这里离子可以经历离子束聚焦、离子选择、离子喷射、离子碎裂、离子捕获或任何其他普遍已知形式的离子分析、离子化学反应或离子传输。如此操纵的离子可离开操纵区域22并进入由24指示的离子导向器。

离子导向器24限定轴线174并包括入口38、出口42和出口孔46。离子导向器24适于生成或以其他方式提供离子控制场，该离子控制场包括用于限制离子在垂直于导向器轴线的方向上的运动的分量和用于控制离子平行于导向器轴线的运动的分量。

离子导向器24可以包括多个区段或部分和/或辅助电极。如下面将更详细地解释的，谱仪30的离子导向器24可操作以从出口42喷射不同质量和/或m/z比的离子，同时在离子导向器24之内和之外维持沿着轴线174的径向约束，这样离子基本上沿着离子导向器的轴线或者以与离子导向器的轴线的期望接近度、基本上同时或者以期望的顺序到达期望的点，诸如在TOF质量分析器28的提取区域56内、邻近推板54。

从离子导向器24喷射的离子可以被聚焦或以其他方式由另外的装置处理，诸如静电透镜26(其可以被认为是导向器24的一部分)和/或质量分析器28。谱仪30还可以包括诸如推板54和加速柱55之类的设备，其可以例如是质量分析器28的提取机制的一部分。

图3是‘388专利的离子导向器、静电透镜和质量分析器以及离子导向器的积累势分布的示例性示意图300。图3的积累势分布58表示沿着离子导向器24的轴线174提供的相对势值，诸如电压或压力。离子导向器24的部分34a处的相对势指示为90，部分34b和34c处提供的势指示为91，并且跨离子导向器24的部分34c和孔46的出口42提供的势梯度指示为92。尽管未示出，但是将RF电压施加到离子导向器24以在径向方向上对离子提供约束。因此，在离子导向器24中提供了离子控制场，该离子控制场包括用于限制离子在垂直于导向器轴线的方向上的运动的分量和用于控制离子平行于导向器轴线的运动的分量。

在离子导向器24内提供诸如在图3所示那样的积累势58允许大离子62(即，具有大m/z值的离子)和小离子66(即，具有小m/z值的离子)沿平行于轴线174的方向横穿离子导向器24并安置到由91处的低势提供的靠近电极34b和34c的优先区域中，但通过在孔46上提供较高势来防止它们离开离子导向器24。如相关领域技术人员所熟悉的，在一些情况下，除了上述DC电压之外，在离子导向器24上还施加DC偏移电压可能是有益的。在这种情况下，总体势分布58将通过对应的DC偏移电压而升高。

图4是‘388专利的离子导向器、静电透镜和质量分析器以及离子导向器的预喷射势分布的示例性示意图400。图4的预喷射势分布70表示沿离子导向器24的轴线174提供的相对势值，诸如电压或压力。在图4所示的示例中，预喷射分布70与图3针对积累势分布58所描述的类似，但是在离子导向器24的部分34b处用势96代替势91并具有势梯度92的对应变化。因此，离子导向器24中提供了修改的离子控制场，其包括用于限制离子在垂直于导向器轴线的方向上的运动的分量以及用于控制离子平行于导向器轴线的运动的分量。

提供诸如在图4所示那样的预喷射分布70可以例如用于致使相对较大m/z的离子62和相对较小m/z的离子66在离子导向器24内沿平行于轴线174的方向移动，并且安置在离子导向器24的位于导向器的部分34b和孔46之间的区域内。在96处的势还可以防止额外的离子进入离子导向器24到达超出部分34b的点。

图5是‘388专利的离子导向器、静电透镜和质量分析器以及离子导向器的喷射势分布的示例性示意图500。图5的喷射势分布74可以通过例如在离子导向器24的部分34c内和/或在出口孔46处施加交流(“AC”)电压来创建，该交流电压叠加在以其他方式施加到离子导向器24的电压上。例如，可以将适当的RF和DC势施加到离子导向器24内的相对的电极对，同时将合适的DC偏移电压施加到各组电极。AC电压可以例如叠加在RF电压上，同时部分34c处的势与出口孔46处的势之间的差减小。

沿着导向器24的轴线的喷射势分布74可以通过例如使用赝势(诸如由图5中的附图标记78处的虚线表示的赝势)来提供。

例如，在诸如图5所示的周期74之类的喷射周期开始时，可以选择赝势78的大小或深度，使得具有较大m/z比的离子62将先离开出口42。当较大m/z的离子62被释放时，AC电压的幅度可以逐渐减小以改变赝势78阱的深度，并且在期望的延迟之后允许较小m/z的离子66离开离子导向器24。可以通过控制AC幅度的变化率来确定延迟，并且可以例如基于离子62和66的质量和/或m/z比来选择延迟以实现期望的延迟。在图5所示的情况下，较小m/z的离子66比较大m/z的离子62行进得更快，并且相应地设置梯度78。梯度78用于描述某参数在空间上而非在时间上的变化。

离子被提供到空间56中的设置在导向器轴线174上或基本沿着导向器轴线174的期望点，例如TOF分析器中的提取区域，以用于使用本领域公知的方法进行检测和质量分析。这表示在图5的右手部分，其中离子62和66的不同行进速率导致离子62和66基本上同时到达推板54前面的正交提取区域56。此时，可将提取脉冲82施加到推板54以使离子62、66脉冲地通过加速柱55。

IDA中离子包的按需集中

在Alexander V.Loboda和Igor V.Chernushevich于2009年7月发表在《美国质谱学会杂志》第20卷第7篇的题为“一种在正交注入TOF质谱仪上实现高占空比和宽m/z范围的新型离子阱”的论文(以下简称为“Loboda论文”)中，建议了可以将‘388专利中描述的集中离子包的方法“按需”应用于IDA采集中。Loboda论文将‘388专利中描述的集中离子包的方法称为Zeno脉冲(Zeno pulsing)。

Loboda论文发现Zeno脉冲“在从120至2000的宽m/z范围内实现几乎100％的占空比，导致从3至14的灵敏度增益，而没有损失质量准确度或分辨率。”然而，由于“线性动态范围减小，应用策略可能涉及仅在MS/MS中使用该方法，其中强度通常比在TOF MS中低几个数量级，并且其中平均增益为7是更有价值的”。

例如，灵敏度增益是在每个给定质量范围观察到的离子电流的变化。例如，检测子系统的线性动态范围是最大线性响应信号除以检测极限(LOD)处的信号。

换句话说，Loboda论文发现，虽然Zeno脉冲允许一次分析宽m/z范围，但检测到的离子数量越多，可能会越容易导致检测子系统饱和，从而降低线性动态范围。

因此，Loboda论文建议在IDA采集实验中按需应用Zeno脉冲，这些实验由在单MS实验(其中大的灵敏度增益更有价值)中发现的低强度前体离子触发。如上所述，在IDA方法中，执行单前体离子或质谱法(MS)调查扫描以生成前体离子峰列表。然后对列表中的每个前体离子执行MS/MS。例如，当样品被引入串联质谱仪时，对列表中的前体离子重复执行MS/MS。

因此，Loboda论文建议监测单MS调查扫描以得到强度低于特定阈值的前体离子。对于强度低于该阈值的那些前体离子，将为每个前体离子的一个或多个MS/MS实验开启Zeno脉冲。

图6是示出Loboda论文的按需IDA方法的MS(前体离子)谱和MS/MS(产物离子谱)的示例图600。在IDA方法中，执行单MS调查扫描，从而产生前体离子谱601。从前体离子谱601获得IDA前体离子峰列表。在这种情况下，峰列表仅包括前体离子610、620和630。

Loboda论文描述了“在由单MS实验中的低强度前体离子触发的那些MS/MS实验中”执行按需Zeno脉冲。例如，在图6中，前体离子610低于强度阈值640，并且前体离子620和630高于强度阈值640。因此，前体离子610是单MS实验的前体离子谱601中的低强度前体离子。

因此，在前体离子610的MS/MS实验中执行Zeno脉冲。前体离子610的MS/MS实验在图6中由产物离子谱611表示。

然而，在前体离子谱601中，前体离子620和630高于强度阈值640，因此在前体离子620和630的MS/MS实验中不执行Zeno脉冲。前体离子620的MS/MS实验在图6中由产物离子谱621和631分别表示。

如图6所示，Loboda论文的按需Zeno脉冲需要基于单前体离子实验中的前体离子的强度而在产物离子实验中选择性地使用Zeno脉冲。

Loboda论文中的Zeno脉冲的实现的一方面有效地将按需Zeno脉冲限制到IDA采集实验。这个方面是正常模式和Zeno脉冲模式之间的切换。更具体地，Loboda论文描述了当在这两种模式之间切换时，改变TOF重复率或脉冲率。其列出了正常模式下TOF重复率在13和18kHz之间以及Zeno脉冲模式下率在1至1.25kHz之间。

TOF重复率的这种变化不是瞬时的。TOF加速器的电子器件需要时间来稳定。例如，可能需要停顿以在改变重复率之后维持相同的脉冲幅度。Loboda论文将这种切换时间或稳定时间描述为在毫秒范围内，更可能是数十或数百毫秒。因此，Loboda论文的实现需要在正常脉冲模式和Zeno脉冲模式之间切换时存在延迟。

图7是示出用于正常脉冲模式和Zeno脉冲模式的TOF质量分析器的两种不同TOF提取脉冲以及在两种模式之间切换所需的稳定时间的示例性时序图700。在区域710中，对于10kHz的TOF重复率，正常提取脉冲每0.1ms发生一次。请注意，该重复率用于说明目的，并且如上所述，正常TOF重复率通常较高。

在1ms处，对于Zeno脉冲，TOF重复率切换至1kHz。然而，TOF加速器的电子器件需要时间来稳定。在图7中，区域720代表10ms的稳定时间。同样，用于稳定时间的10ms时间段用于说明目的，并且如上所述，实际的稳定时间通常可以较长。

在稳定时间之后，TOF质量分析器继续以约1kHz的TOF重复率分析样品。该重复率转化为每1ms一个脉冲，这在区域730中示出。

图7示出了当与正常脉冲时间段和Zeno脉冲时间段相比时，如Loboda论文中描述的在正常脉冲模式和Zeno脉冲模式之间的稳定时间或切换时间是显著的。尽管显著，但Loboda论文发现，这种延迟对于IDA采集方法来说是可以接受的。这是因为IDA采集通常用于不需要特定色谱峰的精确形状或面积的识别。换句话说，在IDA识别方法中，不需要像在其他方法(诸如用于定量的靶向方法)中那样在正常脉冲模式和Zeno脉冲模式之间快速切换。

正常脉冲模式与Zeno脉冲模式之间的动态切换

国际专利申请第WO2019/198010号(下文称为“‘010申请”)描述了用于在除了IDA之外的采集方法中在正常脉冲模式与Zeno脉冲模式之间进行切换的系统和方法。如‘010申请中所描述的，通过在同一定量靶向采集实验中在Zeno脉冲模式和正常脉冲模式之间进行动态切换，获得了由Zeno脉冲产生的灵敏度的大增益，并且避免了饱和。此外，脉冲模式之间的切换是由先前产物离子的强度触发的。换句话说，如果先前产物离子的强度超过特定阈值，则关闭Zeno脉冲模式并开启正常脉冲模式。类似地，如果先前产物离子的强度小于或等于特定阈值，则关闭正常脉冲模式并重新开启Zeno脉冲模式。

图8是示出如何使用Zeno脉冲模式和正常脉冲模式之间的动态切换来在增加灵敏度且没有饱和的情况下在定量靶向采集方法中获得XIC的示例图800。在图8中，在九个不同的时间步或周期测量相同的单个前体离子到产物离子的转变801的产物离子强度。在每个时间步，选择并碎裂转变801的前体离子，并且测量转变801的产物离子的强度。

首先，使用Zeno脉冲模式测量转变801的产物离子的强度。例如，在时间步1、2和3，使用Zeno脉冲模式测量强度。首先使用Zeno脉冲是因为强度低，并且可以受益于Zeno脉冲的较高灵敏度。时间步1、2和3处的强度被示出绘制在色谱图810中。

为了防止饱和，例如，将时间步1、2和3处的强度各自与Zeno脉冲模式强度阈值815进行比较。如果测量的强度大于Zeno脉冲模式强度阈值815并且之前在Zeno脉冲模式中测量的强度小于该测量的强度，则串联质谱仪从Zeno脉冲模式切换到正常脉冲模式。例如，在时间步3处，所测量的强度大于Zeno脉冲模式强度阈值815。在时间步3处所测量的强度也大于在时间步2处所测量的强度，这表明所测量的离子强度正在增加。因此，有可能饱和，因此脉冲模式切换到正常模式。

在时间步4，现在使用正常脉冲模式测量转变801的产物离子的强度。该强度被绘制在色谱图820中。注意，在正常脉冲模式中，强度降低至Zeno脉冲模式中的强度的1/7。因此，防止了饱和。

质量分析以正常脉冲模式继续进行，直到测量的强度降低到正常脉冲模式强度阈值825以下。例如，除了时间步4之外，正常脉冲模式还用于测量时间步5和6处的强度。

然而，在时间步6处，所测量的强度小于正常脉冲模式强度阈值825。另外，在时间步6处所测量的强度也小于在时间步5处所测量的强度，这表明所测量的离子强度正在减少。因此，不太可能发生饱和，因此切换回到Zeno脉冲模式以提高灵敏度。因此，在时间步7、8和9，使用Zeno脉冲模式测量强度。时间步7、8和9处的强度被示出绘制在色谱图810中。

由于从Zeno模式脉冲切换到正常模式脉冲并再次切换回到Zeno模式脉冲，色谱图810和820中的转变801的产物离子的强度必须组合才能计算XIC峰。然而，色谱图810和820中的强度标度相差7倍。

因此，其中一个色谱图的强度需要缩放或标准化到另一色谱图的强度。因为用于定量的校准数据通常在正常脉冲模式下获得，所以使用Zeno脉冲模式测量的强度优选地标准化到使用正常脉冲模式测量的强度。换句话说，并且如图8所示，色谱图810的强度被缩放或标准化到色谱图820的强度，从而产生色谱图830。

注意，倍数7是Loboda论文中所描述的用于特定仪器的平均Zeno脉冲增益。实际上，该增益根据机器的几何构造而不同，并且对于具有不同m/z的离子也不同，从3到大约25变动。存在如下公式预测了增益(Gain)对m/z值的依赖关系：其中C是几何因子，(m/z)max是谱中记录的m/z的最大值。

现在色谱图820和色谱图830具有相同的强度标度，因此可以将它们组合。例如，将色谱图820和色谱图830相加，从而产生色谱图840。最终从色谱图840计算XIC峰845。XIC峰845用于定量。

图8示出了通过使Zeno脉冲模式和正常脉冲模式之间的动态切换基于产物离子而不是前体离子，如Loboda论文中所建议的，可以将动态控制的Zeno脉冲模式用于靶向采集方法中。正如Loboda论文中所实现的那样，由于模式之间需要稳定时间，这种模式切换对于靶向采集来说不够快。

在‘010申请中，在不改变TOF重复率的情况下实现Zeno脉冲模式和正常脉冲模式之间的动态切换。因此，模式之间不存在稳定时间延迟。

动态Zeno脉冲中的不期望碎裂或损失

如图8所示，在应用了Zeno脉冲模式和正常脉冲模式之间的动态切换的LC-MS/MS定量实验中，Zeno数据和非Zeno数据被拼接在一起以提供用于定量的峰。例如，将来自色谱图810的Zeno数据添加到来自色谱图820的非Zeno数据。然而，在使Zeno数据和非Zeno数据相加之前必须考虑色谱图810的Zeno脉冲增益。如上所述，存在基于m/z值预测Zeno脉冲增益的理论公式。例如，Zeno脉冲增益还可以基于非Zeno模式中的占空比损失。

然而，最近发现Zeno脉冲模式和正常脉冲模式之间的动态切换可导致离子碎裂、损失，或碎裂和损失两者。当离子遇到AC电压梯度时，这种碎裂、损失或碎裂和损失两者可能发生在至Zeno离子导向器的入口处。在一些极端情况下，发现离子超过理论Zeno脉冲增益高达六倍。这种不可预测的Zeno脉冲增益可能会导致XIC迹线的不连续拼接。这反过来又会产生大的定量误差。

换句话说，与非Zeno模式相比，一些化合物在Zeno模式中没有显示出预测的增益。这似乎是由于在Zeno脉冲中使用的轴向射频(RF)场(或AC电压)的梯度为离子提供能量时的额外的离子碎裂、损失或碎裂和损失两者所致。如上所述，计算理论的或预测的Zeno脉冲增益对于Zeno脉冲模式和正常脉冲模式之间的动态切换至关重要。如果无法使用预测的Zeno脉冲增益，则需要对每种化合物进行校准，从而大大增加在定量中使用Zeno脉冲的复杂性。

因此，需要系统和方法来防止Zeno脉冲期间不期望的离子碎裂、损失或碎裂和损失两者，以便当在Zeno脉冲模式和正常脉冲模式之间动态切换时为所有化合物产生可预测的Zeno脉冲增益。

发明内容

公开了一种离子导向器、方法和计算机程序产品，用于使用斜坡AC电压根据m/z值顺序地喷射离子，同时减少或消除该AC电压对进入离子导向器的离子的影响。

离子导向器包括围绕轴向离子路径的至少一组轴向杆。离子导向器包括在轴向杆的一端处的入口孔，离子通过该入口孔被轴向地接收到该离子路径中。离子导向器包括在轴向杆的另一端处的出口电极，离子通过该出口电极从该离子路径轴向喷射。最后，离子导向器包括位于入口孔和出口电极之间的势垒电极。势垒电极将轴向路径分成在入口孔和势垒电极之间的第一池(例如，碰撞池)以及在势垒电极和出口电极之间的第二池(例如，Zeno池)。

离子导向器的每个时间周期包括在AC时间段之前的积累时间段和冷却时间段，在AC时间段中将斜坡AC电压施加到轴向杆以根据m/z值喷射离子。

在积累时间段期间，离子从离子导向器外部通过入口孔被接收并进入第一池。将低DC电压施加到势垒电极以将离子从第一池接收到第二池中。以及，将高DC电压施加到出口电极以防止离子离开离子导向器。

在冷却时间段期间，将高DC电压施加到势垒电极以捕获和冷却第二池中的离子并且允许离子继续被接收到第一池中而不受斜坡AC电压的影响。

在本文中阐述了申请人教导的这些和其他特征。

附图说明

技术人员将理解，下面描述的附图仅用于说明目的。附图无意以任何方式限制本教导的范围。

图1是示出可以在其上实现本教导的实施例的计算机系统的框图。

图2是质谱仪的示例性示意图。

图3是美国专利第7,456,388号(下文中称为“‘388专利”)的离子导向器、静电透镜和飞行时间(TOF)质量分析器以及离子导向器的积累势分布的示例性示意图。

图4是‘388专利的离子导向器、静电透镜和TOF质量分析器以及离子导向器的预喷射势分布的示例性示意图。

图5是‘388专利的离子导向器、静电透镜和TOF质量分析器以及离子导向器的喷射势分布的示例性示意图。

图6是示出Alexander V.Loboda和Igor V.Chernushevich于2009年7月发表在《美国质谱学会杂志》第20卷第7篇的题为“一种在正交注入TOF质谱仪上实现高占空比和宽m/z范围的新型离子阱”的论文(以下称为“Loboda论文”)中的按需IDA方法的MS(前体离子)谱和MS/MS(产物离子谱)的示例图。

图7是示出用于正常脉冲模式和Zeno脉冲模式的TOF质量分析器的两种不同TOF提取脉冲以及在两种模式之间切换所需的稳定时间的示例性时序图。

图8是示出如何使用Zeno脉冲模式和正常脉冲模式之间的动态切换来在增加灵敏度且没有饱和的情况下在定量靶向采集方法中获得XIC的示例图。

图9是示出根据各种实施例的Zeno脉冲离子导向器和TOF提取区域的示例性示意图。

图10是示出传统地如何将直流(DC)和交流(AC)电压施加到图9的Zeno脉冲离子导向器和TOF提取区域以便捕获离子并顺序喷射离子的示例性时序图。

图11是示出根据各种实施例的用于在离子导向器之前预捕获离子以防止离子在AC电压开启的同时被注入到离子导向器中的系统的示例性示意图，该离子导向器使用该AC电压根据m/z值顺序地喷射离子。

图12是示出根据各种实施例的如何操作图11的系统以防止离子在系统的离子导向器中的AC电压开启的同时被注入到离子导向器中的示例性时序图。

图13是示出了根据各种实施例的图11的系统的简化版本并且示出了施加到系统以将离子注入到离子导向器及其Zeno池中的电场分布的示例性示意图，该系统用于在离子导向器之前预捕获离子，该离子导向器使用AC电压根据m/z值顺序地喷射离子。

图14是示出根据各种实施例的图13的系统以及示出施加到系统以在冷却捕获在离子导向器的Zeno池中的离子的同时继续将离子从离子阱移动到离子导向器的电场分布的示例性示意图。

图15是示出根据各种实施例的图13的系统以及示出在准备施加AC电压时施加到系统以停止离子从离子阱移动到离子导向器的电场分布的示例性示意图。

图16是示出根据各种实施例的图13的系统以及示出施加到系统以使用斜坡AC电压基于m/z值从离子导向器顺序喷射的电场分布的示例性示意图。

图17是示出根据各种实施例的图13的系统以及示出在AC电压斜坡结束和提取区域中的提取脉冲开始时施加到系统的电场分布的示例性示意图。

图18是示出根据各种实施例的图11的系统、预捕获期间跨系统的电场分布、以及示出在施加AC电压的同时如何关闭预捕获的时序图的示例性示意图。

图19是根据各种实施例的实验数据的示例性绘图，其示出了在Zeno离子导向器之前预捕获离子如何能够将Zeno脉冲产生的增益增加到更接近理论值的值。

图20是根据各种实施例的针对五个前体离子到产物离子的转变的有预捕获和无预捕获的Zeno实验的作为理论增益的百分比的Zeno增益的示例性绘图。

图21是根据各种实施例的示出了如何操作图9的系统以缩短施加Zeno AC电压的时间来减少当离子进入系统时对离子的不期望的AC影响的示例性时序图。

图22是示出根据各种实施例的用于使用斜坡AC电压根据m/z值从离子导向器顺序喷射离子同时减少或消除该AC电压对进入离子导向器的离子的影响的方法的流程图。

图23是根据各种实施例的包括一个或多个不同软件模块的系统的示意图，该软件模块执行用于使用斜坡AC电压根据m/z值从离子导向器顺序喷射离子同时减少或消除该AC电压对进入离子导向器的离子的影响的方法。

在详细描述本教导的一个或多个实施例之前，本领域技术人员将理解，本教导的应用不限于在下面的详细描述中阐述或在附图中示出的构造细节、部件布置和步骤布置。此外，应当理解，本文中使用的措辞和术语是为了描述的目的并且不应被视为限制。

具体实施方式

计算机实现的系统

图1是图示可以在其上实施本教导的实施例的计算机系统100的框图。计算机系统100包括用于传送信息的总线102或其他通信机制，以及与总线102耦合的用于处理信息的处理器104。计算机系统100还包括存储器106，其可以是随机存取存储器(RAM)或其他动态存储设备，并且其耦合到总线102以用于存储要由处理器104执行的指令。存储器106还可以用于存储临时变量或在执行将由处理器104执行的指令期间的其他中间信息。计算机系统100还包括只读存储器(ROM)108或其他静态存储设备，其耦合到总线102以用于存储用于处理器104的静态信息和指令。诸如磁盘或光盘之类的存储设备110被提供并耦合到总线102以用于存储信息和指令。

计算机系统100可以经由总线102耦合到显示器112，诸如阴极射线管(CRT)或液晶显示器(LCD)，用于向计算机用户显示信息。包括字母数字键和其他键的输入设备114耦合到总线102，用于将信息和命令选择传送给处理器104。另一种类型的用户输入设备是光标控件116，诸如用于将方向信息和命令选择传送给处理器104和用于控制显示器112上的光标移动的鼠标、轨迹球或光标方向键。这种输入设备通常具有两个轴(第一轴(即x)和第二轴(即y))中的两个自由度，从而允许设备指定平面中的位置。

计算机系统100可以执行本教导。与本教导的某些实施方式一致，结果由计算机系统100响应于处理器104执行包含在存储器106中的一个或多个指令的一个或多个序列而提供。这些指令可以从另一计算机可读介质(诸如存储设备110)读入存储器106。包含在存储器106中的指令序列的执行导致处理器104执行本文描述的过程。可替代地，可以使用硬连线电路系统代替软件指令或与软件指令结合来实施本教导。因此，本教导的实现不限于硬件电路系统和软件的任何特定组合。

如本文所使用的术语“计算机可读介质”是指参与向处理器104提供指令以供执行的任何介质。这种介质可以采取多种形式，包括但不限于非易失性介质、易失性介质和前体离子质量选择介质。非易失性介质包括例如光盘或磁盘，诸如存储设备110。易失性介质包括动态存储器，诸如存储器106。前体离子质量选择介质包括同轴线缆、铜导线和光纤，包括构成总线102的导线。

计算机可读介质的常见形式包括例如软盘、柔性盘、硬盘、磁带或任何其他磁介质、CD-ROM、数字视频盘(DVD)、蓝光盘、任何其他光学介质、拇指驱动器、存储器卡、RAM、PROM和EPROM、FLASH-EPROM、任何其他存储器芯片或匣，或计算机可以从中读取的任何其他有形介质。

各种形式的计算机可读介质可以涉及将一个或多个指令的一个或多个序列携带到处理器104以供执行。例如，指令最初可能被携带在远程计算机的磁盘上。远程计算机可以将指令加载到其动态存储器中，并使用调制解调器通过电话线发送指令。计算机系统100本地的调制解调器可以在电话线上接收数据并使用红外发射器将数据转换成红外信号。耦合到总线102的红外检测器可以接收红外信号中携带的数据并将数据放置在总线102上。总线102将数据携带到存储器106，处理器104从存储器106检索并执行指令。存储器106接收的指令可以可选地在处理器104执行之前或之后存储在存储设备110上。

根据各种实施例，被配置为由处理器执行以执行方法的指令存储在计算机可读介质上。计算机可读介质可以是存储数字信息的设备。例如，计算机可读介质包括本领域已知的用于存储软件的致密盘只读存储器(CD-ROM)。计算机可读介质由适合于执行被配置为被执行的指令的处理器访问。

为了说明和描述的目的，已经呈现了本教导的各种实施方式的以下描述。其不是穷举的并且不将本教导限制为所公开的精确形式。根据以上教导，修改和变化是可能的，或者可以从本教导的实践中获得。此外，所描述的实施方式包括软件，但是本教导可以被实施为硬件和软件的组合或单独的硬件。本教导可以用面向对象的编程系统和非面向对象的编程系统二者来实现。

消除或减少ZENO脉冲中的AC影响

如上所述，美国专利第7,456,388号(下文称为“‘388专利”)提供了允许在宽m/z范围内分析离子而几乎没有传输损失的装置和方法。具体地，‘388专利的离子导向器在TOF质量分析器之前捕获离子并根据离子的m/z来顺序喷射离子，使得所有离子无论其m/z如何都同时到达并集中在TOF质量分析器的提取区域处。

Alexander V.Loboda和Igor V.Chernushevich于2009年7月发表在《美国质谱学会杂志》第20卷第7篇的题为“一种在正交注入TOF质谱仪上实现高占空比和宽m/z范围的新型离子阱”的论文(以下称为“Loboda论文”)将从离子导向器顺序喷射离子称为Zeno脉冲。Loboda论文还建议在IDA采集实验中以按需模式执行Zeno脉冲。

国际专利申请第WO2019/198010号(下文中称为“‘010申请”)描述了用于在除了IDA之外的采集方法中在正常脉冲模式和Zeno脉冲模式之间进行切换的系统和方法。如‘010申请中所描述的，通过在同一定量靶向采集实验中在Zeno脉冲模式和正常脉冲模式之间进行动态切换，获得了由Zeno脉冲产生的灵敏度上的大增益，并且避免了饱和。

如图8所示，在应用Zeno脉冲模式和正常脉冲模式之间的动态切换的LC-MS/MS定量实验中，Zeno数据和非Zeno数据被拼接在一起以提供用于定量的峰。然而，在将Zeno数据和非Zeno数据相加之前，必须考虑Zeno数据的预测的Zeno脉冲增益。

最近发现，对于一些化合物来说，实际的Zeno脉冲增益可以超过预测的Zeno脉冲增益多达六个数量级。这似乎是由于这些化合物的离子进入Zeno离子导向器并遇到AC电压梯度时出现意外的离子碎裂、损失或碎裂和损失两者所致。这种不可预测的Zeno脉冲增益可能会导致XIC迹线的不连续拼接。这反过来又会产生大的定量误差。

图9是示出根据各种实施例的Zeno脉冲离子导向器和TOF提取区域的示例性示意图900。如上所述，离子导向器910在TOF质量分析器之前捕获离子并根据离子的m/z顺序喷射离子，使得所有离子无论其m/z如何都同时到达并集中在TOF质量分析器的提取区域920处。离子导向器910包括入口孔911、离子导向杆或电极912、Zeno门(ZG)电极913以及IQ3端盖或出口电极914。

图10是示出DC和AC电压如何传统地应用于图9的Zeno脉冲离子导向器和TOF提取区域以便捕获离子和顺序喷射离子的示例性时序图1000。在时间T₀处，Zeno周期(T_Z)开始。参照图9，在T₀处，ZG电极913处的DC电压被设置为低，IQ3电极914处的DC电压保持为高，离子导向电极912上的AC电压保持关闭，并且提取区域920中的脉冲保持关闭。这允许离子通过入口孔911连续地进入离子导向器910以移动到ZG电极913和IQ3电极914之间的Zeno池中。

返回到图10，在T_Z的时间T₁处，离子被捕获并且AC电压启动。参照图9，在T₁处，ZG电极913处的DC电压升高以将离子捕获在ZG电极913和IQ3电极914之间的Zeno池中。此外，启动离子导向电极912上的AC电压。

返回到图10，在T_Z的时间T₂处，即T₁之后过了短时间，Zeno离子导向器的出口孔开启。参见图9，在T₂处，IQ3电极914处的DC电压被设置为低，从而开启离子导向器910的出口。然而，ZG电极913和IQ3电极914之间的Zeno池中的离子保持被捕获。这些离子保持被捕获并且由于离子导向电极912上的AC电压而被允许冷却。

返回到图10，在T_Z的时间T₃处，将AC电压斜坡化以基于m/z值顺序地喷射离子。参照图9，在T₃处，离子导向电极912上的AC电压的幅度被斜坡化以将ZG电极913和IQ3电极914之间的Zeno池的离子通过IQ3电极914喷射到提取区域920。

返回图10，在T_Z的时间T₄处，将AC电压关闭并且使离子在质量分析器中进行脉冲。参照图9，在T₄处，将离子导向电极912上的AC电压设置为低并且使在质量分析器的提取区域920中的所喷射离子在质量分析器中进行脉冲。在提取区域920中的脉冲之后，IQ3电极914处的DC电压升高以防止离子从离子导向器910释放。此后不久，随着ZG电极913处的DC电压的降低，Zeno周期再次开始。

返回图10，请注意，传统上在Zeno脉冲中，一旦Zeno池被充满并关闭，就会施加AC电压。因此，AC电压用于在Zeno池中的离子被释放之前捕获和冷却它们。不幸的是，如上所述，这种长持续时间的AC电压会导致在整个时间T_Z内持续进入Zeno离子导向器的离子在施加AC电压的同时经历碎裂、损失或碎裂和损失两者。换言之，在离子移动到Zeno离子导向器中的同时在Zeno离子导向器中施加AC电压会导致碎裂、损失或者碎裂和损失两者。

因此，在各种实施例中，提供了系统和方法以在离子移向或移入Zeno离子导向器的同时消除或减少在Zeno离子导向器中施加AC电压的时间量。

通过预捕获消除AC影响

在各种实施例中，附加的离子阱被放置在Zeno离子导向器之前，以在将AC电压施加在Zeno离子导向器中的同时防止离子被注入到Zeno离子导向器中。在开启Zeno导向器的AC电压的同时，附加的离子阱允许缓冲或捕获来自离子束连续流的离子。因此，系统的吞吐量得以维持。由于在将AC电压施加在Zeno离子导向器中的同时没有离子被注入Zeno离子导向器中，因此消除了离子碎裂或损失。

图11是示出根据各种实施例的用于在离子导向器之前预捕获离子以便防止离子在AC电压开启的同时被注入到离子导向器中的系统的示例性示意图1100，该离子导向器使用AC电压根据m/z值顺序地喷射离子。图11的系统包括离子阱1110、离子导向器1120和质量分析器的区域1130。

在图11中，离子阱1110和离子导向器1120被示出为单个设备的部分。该单个设备是“Chimera”ECD设备，由马萨诸塞州弗雷明汉的SCIEX生产。Chimera ECD设备包括ECD池1110和CID池1120。因此，离子导向器1120被示出为针对Zeno脉冲而修改的CID池。因此，图11示出了解离也可以在离子阱1110或离子导向器1120中执行。

然而，离子阱1110不限于图11的Chimera ECD设备并且可以是任何类型的离子阱，包括但不限于线性离子阱、静电线性离子阱(ELIT)、ExD设备、傅立叶变换离子回旋共振(FT-ICR)设备或轨道阱。类似地，离子导向器1120不限于图11的CID池并且可以是能够进行Zeno脉冲的任何类型的离子导向器。

在图11中，区域1130被示出为例如TOF质量分析器的提取区域。然而，区域1130可以是另一设备中的有利于同时集中具有不同m/z值的离子的任何区域。例如，美国临时专利申请第62/779,372号涉及使用Zeno脉冲将离子注入静电线性离子阱(ELIT)。这允许具有不同m/z值的离子同时聚焦在ELIT中的同一位置，以增加ELIT的m/z范围并防止测量的离子强度的位置依赖性。

离子阱1110、离子导向器1120和提取区域1130被操作以防止离子在离子导向器1120中的AC电压开启的同时被注入到离子导向器1120中。

图12是根据各种实施例的示例性时序图1200，其示出了图11的系统如何被操作以防止离子在系统的离子导向器中的AC电压开启的同时被注入到离子导向器中。在时间T₀处，Zeno周期(T_Z)开始。

图13是示出了根据各种实施例的图11的系统的简化版本并且示出了施加到该系统以将离子注入到离子导向器及其Zeno池中的电场分布的示例性示意图1300，该系统用于在离子导向器之前预捕获离子，该离子导向器使用AC电压根据m/z值顺序地喷射离子。如上所述，预阱或离子阱1310、离子导向器1320和提取区域1330被操作以防止离子在离子导向器1320中的AC电压开启的同时被注入到离子导向器1320中。离子导向器1320包括IQ2B入口电极1321、离子导向杆或电极1322、线性粒子加速器(LINAC)电极1323、Zeno门(ZG)电极1324和IQ3端盖或出口电极1325。

在Zeno周期T_Z的时间T₀处，图13的系统被操作以允许离子阱1310将离子注入到离子导向器1320及其位于ZG电极1324和IQ3电极1325之间的Zeno池中。如电场分布1340所示，在T₀处，IQ2B电极1321处的DC电压保持低，ZG电极1324处的DC电压设置为低，IQ3电极1325处的DC电压保持高，离子导向电极1322上的AC电压保持关闭，并且提取区域1330中的脉冲保持关闭。这允许离子连续地通过IQ2B电极1321进入离子导向器1320以移动到ZG电极1324和IQ3电极1325之间的Zeno池中。

IQ2B电极1321在低时将离子转移到离子导向器1320，并且在高时将离子积累在离子阱1310中。ZG电极1324仅短时间开启，因为离子需要在ZG电极1324和IQ3电极1325之间的Zeno池中被冷却。

返回到图12，IQ2B电极被设为低达时间段(T₂-T₀)+(T₇-T₆)(例如～400μs)，并且设为高达时间段T₆-T₂(例如～270μs)。ZG电极开启达时间段T₁-T₀(例如，～100μs，IQ2B电极开启时间的一小部分)。

在T_Z的时间T₁处，ZG电极关闭以将离子捕获在Zeno池中。然而，离子继续转移至Zeno离子导向器。

图14是示出根据各种实施例的图13的系统并示出了施加到该系统以在冷却捕获在离子导向器的Zeno池中的离子的同时继续将离子从离子阱移动到离子导向器的电场分布的示例性示意图1400。如电场分布1440所示，在T₁处，ZG电极1324处的DC电压升高，以将离子捕获在ZG电极1324和IQ3电极1325之间的Zeno池中。

那些由于ZG电极1324已经关闭而没有进入Zeno池的离子在下一个周期之前正好被捕获在ZG电极1324之前。离子从IQ2B电极1321转移到ZG电极1324需要一毫秒或更久，因此可能需要几个周期才能使离子进入Zeno池。重要的是没有离子会损失。LINAC电极1323用于加速从IQ2B电极1321到ZG电极1324的离子转移并保持离子捕获在靠近ZG电极1324处。

返回到图12，在T_Z的时间T₂处，IQ2B电极设为高以结束离子从离子阱到离子导向器中的转移。IQ2B电极设为高以在施加AC电压之前停止到离子导向器的所有离子转移。这消除了来自AC电压的任何不期望影响。

在时间段T₂-T₁中，在继续将离子从离子阱转移到离子导向器的同时对Zeno池中捕获的离子进行冷却。该冷却时间段是通过改变IQ2B电极和ZQ电极的DC电压来创建的。这允许减少AC电压的时间段T₆-T₃。换句话说，AC电压不用于冷却Zeno池中捕获的离子。图12与图10的比较表明，传统的Zeno脉冲不具有与图12的时间段T₂-T₁类似的用于使用DC电压冷却Zeno池中的离子的时间段。

图15是示出根据各种实施例的图13的系统并且示出了在准备施加AC电压时施加到该系统以停止离子从离子阱移动到离子导向器的电场分布的示例性示意图1500。如电场分布1540所示，在T₂处，IQ2B电极1321处的DC电压升高以停止将离子从离子阱1310移动到离子导向器1320。

返回到图12，在T_Z的时间T₃处，即IQ2B电极关闭后不久，AC电压初始地施加到离子导向器的电极杆。延迟T₃-T₂确保IQ2B电极在AC电压启动之前关闭。

在T_Z的时间T₄处，即AC电压启动后不久，IQ3电极开启。延迟T₄-T₃确保AC电压完全开启并且能够在IQ3电极开启之前继续将离子捕获在Zeno池中。换句话说，IQ3电极使用DC电压保持离子被捕获，直到AC电压完全开启。然后，DC捕获被AC赝势捕获取代。IQ3电极被设为高达时间段T₄-T₀(例如～450μs)以维持DC捕获。

在T_Z的时间T₅处，如上所述，将AC电压的幅度斜坡化，以顺序地喷射离子。AC电压保持恒定达短时间段T₅-T₄(例如，～40μs)。该时间段与图10中的恒定AC电压的时间段相比是短的，因为在冷却时间段内不再使用AC电压来将离子捕获在Zeno中。

图16是示出根据各种实施例的图13的系统并示出施加到该系统以使用斜坡AC电压基于m/z值从离子导向器顺序喷射的电场分布的示例性示意图1600。如电场分布1640所示，在T₅处，将离子导向电极1322上的AC电压斜坡化以根据m/z值将离子从离子导向器1320顺序喷射到提取区域1330。

返回到图12，在T_Z的时间T₆处，AC电压斜坡结束。另外，此时质量分析器启动TOF提取脉冲。在提取脉冲后不久，在T_Z的T₇处，Zeno周期再次开始。每个Zeno周期T_Z例如是每隔667μs(以1.5kHz的频率)重复的。

图17是示出根据各种实施例的图13的系统并且示出在AC电压斜坡结束和提取区域中的提取脉冲开始时施加到该系统的电场分布的示例性示意图1700。如电场分布1740所示，在T₆处，在离子导向电极1322上斜坡化的AC电压结束，并且在提取区域1330中启动脉冲1731。

图18是示出根据各种实施例的图11的系统、预捕获期间跨系统的电场分布、以及示出在施加AC电压的同时如何关闭预捕获的时序图的示例性示意图1800。图11的离子阱1110和离子导向器1120再次在图18中示出以说明离子的预捕获。如电场分布1840中所示，例如，将分离的前体离子注入离子阱1110中。由于施加到IQ2B电极1821的电压，离子被捕获在离子阱1110中。电场分布1840示出了由施加到IQ2B电极1821的电压所创建的电场势垒1841。施加电场势垒1841以将离子捕获在离子阱1110中。

时序图1850示出了施加到IQ2B电极1821的电压在AC电压开启时施加。换句话说，当AC电压开启时，离子被捕获在离子阱1110中。注意，图18示出了IQ2B电极1821的关闭和AC电压的启动同时发生。然而，如上所述，关于图12，IQ2B电极1821可以在AC电压启动之前关闭，以确保没有离子受到AC电压的影响。

在Zeno周期中，仅在整个Zeno周期的特定时间段期间(即，在从Zeno阱喷射离子期间)施加AC电压。如果防止离子到达在AC电压开启的时间段期间创建的任何阱的边缘，则离子不会经历有害的势或AC梯度，否则会导致意外的碎裂、损失或碎裂和损失。

如图17所示，离子在质量分析器中与Zeno周期同步并且仅当AC电压关断时进行脉冲。在图18的非限制性示例中，ECD阱1110用于在离子导向器1120之前预捕获离子并且当Zeno AC电压关断时将离子注入离子导向器1120中。ECD阱1110的有利但非必要的特征是其保持在相对高压1-10mTorr下，这有助于存储离子。

返回图12，注意，通过预捕获离子，AC电压也可用于冷却离子。然而，如图12所示，如果增加AC电压开启的时间，则将离子转移到离子导向器中的时间量T₂-T₀就会减少。该时间减少是因为当AC电压开启时，IQ2B电极必须开启并阻止离子转移。因此，在优选实施例中，AC电压不再用于冷却离子。

图19是根据各种实施例的实验数据的示例性绘图1900，示出了在Zeno离子导向器之前预捕获离子如何能够将Zeno脉冲产生的增益增加到更接近理论值的值。绘图1900显示，平均而言，有预捕获的Zeno实验1910产生的增益比无预捕获的Zeno实验1920更接近理论增益。具体而言，对于有预捕获的Zeno实验1910而言，作为理论增益的百分比的平均增益是83.0。对于无预捕获的Zeno实验1920而言，作为理论增益的百分比的平均增益是73.6。此外，与对有预捕获的Zeno实验1910的预期相比具有可接受的偏差的离子的百分比为94.3。相比之下，与对无预捕获的Zeno实验1920的预期相比具有可接受的偏差的离子的百分比为90.1。

图20是根据各种实施例的针对五个前体离子到产物离子的转变的有预捕获和无预捕获的Zeno实验的作为理论增益的百分比的Zeno增益的示例性绘图2000。绘图2000显示，对于所有五个前体离子到产物离子的转变而言，有预捕获的Zeno实验2010产生的Zeno增益是比无预捕获的Zeno实验2010更高的理论增益的百分比。

通过短暂施加Zeno AC电压来减少AC影响

在各种实施例中，通过缩短AC电压持续时间来减少由于Zeno AC电压导致的意外碎裂或损失。当AC电压开启时，在离子接近或进入离子导向器的时候，仍然可能会发生一些碎裂或损失。然而，只要AC电压持续时间占总Zeno周期时间的比例比传统Zeno脉冲中使用的AC电压持续时间小，就会减少不期望的AC影响。如上面在预捕获实施例中所描述的，可以通过使用DC电压冷却Zeno池中的离子来缩短AC电压持续时间。

返回到图9，在无预捕获的情况下，离子连续地流入离子导向器910。因此，限制Zeno AC电压施加到离子导向电极912的时间减少了对通过入口孔911进入的离子的不期望的AC影响。

图21是根据各种实施例的示出了图9的系统如何操作以缩短施加Zeno AC电压的时间来减少当离子进入系统时对离子的不期望的AC影响的示例性时序图2100。请注意，与图12相比，没有IQ2B电极。这意味着没有用于关闭IQ2B电极的时间T₂，并且在整个Zeno周期T_Z中离子连续地转移到离子导向器。

然而，类似于图12，在时间段T₃-T₁中，在离子继续从离子阱转移到离子导向器的同时冷却捕获在Zeno池中的离子。该冷却时间段是通过改变ZQ电极的DC电压并延迟AC电压的启动而创建的。这进而允许减少AC电压的时间段T₆-T₃。换句话说，AC电压不用于冷却捕获在Zeno池中的离子。图21与图10的比较还表明，传统的Zeno脉冲没有与图21的时间段T₃-T₁类似的用于使用DC电压冷却Zeno池中的离子的时间段。

与预捕获情况不同，在AC电压的时间段T₆-T₃期间，离子仍然进入离子导向器并且可能受到AC电压的不利影响。然而，由于时间段T₆-T₃减少，所以AC电压的不期望影响也减少。

继续上述示例时间，整个Zeno周期T_Z是667μs。AC电压的时间段T₆-T₃是～267μs。那么AC电压持续时间与Zeno周期的比率为～0.4。因此，AC电压仅在大约40％的时间内开启。在传统的Zeno脉冲中，如图10所示，AC电压的时间段或AC电压持续时间为～500μs，或约为Zeno周期时间的75％。

在各种实施例中，可以增加Zeno周期时间或者可以进一步减少AC电压持续时间以使AC电压持续时间成为Zeno周期时间的更小部分。例如，如果AC电压持续时间T₆-T₃保持在～267μs，并且Zeno周期T_Z增加到2.67ms，则AC电压仅在大约10％的时间内开启。类似地，如果Zeno周期T_Z保持在667μs并且AC电压持续时间T₆-T₃减少到～167μs，则AC电压仅在大约25％的时间内开启。

用于减少Zeno AC电压的不期望影响的系统

返回到图9，根据各种实施例，离子导向器910使用斜坡AC电压根据m/z值顺序地喷射离子，同时减少或消除AC电压对进入离子导向器910的离子的影响。离子导向器910包括围绕轴向离子路径的至少一组轴向杆。在图9中，仅使用了一组轴向杆。例如，在图11中，使用了两组轴向杆。

在图9中，离子导向器910包括在至少一组轴向杆912的一端处的入口孔911，离子通过入口孔911被轴向地接收到离子路径中。离子导向器910包括在至少一组轴向杆912的另一端处的出口电极914，离子通过该出口电极914从离子路径轴向喷射。最后，离子导向器910包括位于入口孔911和出口电极914之间的势垒电极913。势垒电极913将轴向路径分成入口孔911和势垒电极913之间的第一池(例如，碰撞池)以及势垒电极913和出口电极914之间的第二池(例如，Zeno池)。

离子导向器910的每个时间周期包括在AC时间段之前的积累时间段和冷却时间段，在AC时间段中将斜坡AC电压施加到至少一组轴向杆912以根据m/z值喷射离子。

在积累时间段期间，离子从离子导向器910的外部通过入口孔911被接收并进入第一池。将低DC电压施加到势垒电极913以将离子从第一池接收到第二池中。以及，将高DC电压施加到出口电极914以防止离子离开离子导向器910。

在冷却时间段期间，将高DC电压施加到势垒电极913以捕获和冷却第二池中的离子，并且允许离子继续被接收到第一池中而不受斜坡AC电压的影响。

在各种实施例中，离子阱(未示出)和入口电极(未示出)用于消除斜坡AC电压对接近或进入离子导向器910的离子的任何影响。离子阱1310和入口电极1321例如在图13中示出。

返回到图9，离子阱沿着离子路径位于入口孔911之前并且入口电极位于入口孔911处。在积累时间段和冷却时间段期间，离子阱将离子通过入口电极注入第一池。在AC时间段期间，将高DC电压施加到入口电极以防止离子从离子阱被接收到第一池中。以及，离子阱积累离子，以便消除斜坡AC电压对从离子阱移动到第一池的离子的任何影响。

离子导向器可以是但不限于基于电子的解离(ExD)设备、电子捕获解离(ECD)设备、线性离子阱、静电线性离子阱(ELIT)、傅立叶变换离子回旋共振(FT-ICR)设备或轨道阱。

在各种实施例中，通过使AC时间段成为离子导向器910的整个时间周期中的较小部分来减少斜坡AC电压对接近或进入离子导向器910的离子的任何影响。例如，电压被施加到至少一组轴向杆912、出口电极914和势垒电极913，使得AC时间段与离子导向器912的每个时间周期的比率在两个值之间的范围内，以便减少来自斜坡AC电压对进入第一池的离子的任何影响。该范围可以包括这两个值。例如，该范围可以是0至0.1、0.1至0.2、0.2至0.3、0.3至0.4、或0.4至0.5。

在各种实施例中，处理器(未示出)用于控制或提供指令给离子导向器910、离子阱和入口电极。处理器通过例如控制一个或多个电压、电流或压力源来控制或提供指令。处理器可以是单独的设备或者可以是质谱仪的一个或多个设备的处理器或控制器。处理器可以是但不限于控制器、计算机、微处理器、图1的计算机系统或能够发送和接收控制信号和数据的任何设备。

用于减少Zeno AC电压的不期望影响的方法

图22是示出根据各种实施例的用于使用斜坡AC电压根据m/z值从离子导向器顺序喷射离子同时减少或消除该AC电压对进入离子导向器的离子的影响的方法2200的流程图。

在方法2200的步骤2210中，在离子导向器的每个时间周期中的积累时间段期间并在每个时间周期中的AC时间段(其中，向离子导向器的至少一组轴向杆施加斜坡AC电压以根据m/z值喷射离子)之前，使用处理器执行多个步骤。离子从离子导向器的外部通过离子导向器的入口孔被接收并进入离子导向器的第一池。将低DC电压施加到离子导向器的势垒电极以将离子从第一池接收到离子导向器的第二池中。以及，将高DC电压施加到离子导向器的出口电极以防止离子离开离子导向器。

入口孔位于至少一组轴向杆的一端。出口电极位于至少一组轴向杆的另一端。势垒电极位于入口孔和出口电极之间，并且将离子导向器分成势垒电极之前的第一池和势垒电极之后的第二池。

在步骤2220中，在每个时间周期中的冷却时间段期间并且在AC时间段之前，使用处理器执行附加步骤。将高DC电压施加到势垒电极，以捕获和冷却第二池中的离子，并允许离子继续被接收到第一池中而不受斜坡AC电压的影响。

用于减少Zeno AC电压的不期望影响的计算机程序产品

在各种实施例中，计算机程序产品包括非暂时性有形计算机可读存储介质，其内容包括具有指令的程序，所述指令在处理器上执行以便执行用于使用斜坡AC电压根据m/z值从离子导向器顺序喷射离子同时减少或消除AC电压对进入离子导向器的离子的影响的方法。该方法由包括一个或多个不同软件模块的系统来执行。

更一般地，图23是根据各种实施例的包括一个或多个不同软件模块的系统2300的示意图，所述软件模块执行用于使用斜坡AC电压根据m/z值从离子导向器顺序喷射离子同时减小或消除AC电压对进入离子导向器的离子的影响的方法。系统2300包括控制模块2310。

在离子导向器的每个时间周期中的积累时间段期间并在每个时间周期中的AC时间段(其中，向离子导向器的至少一组轴向杆施加斜坡AC电压以根据m/z值喷射离子)之前，控制模块2310执行多个步骤。离子从离子导向器的外部通过离子导向器的入口孔被接收并进入离子导向器的第一池。将低DC电压施加到离子导向器的势垒电极以将离子从第一池接收到离子导向器的第二池中。以及，将高DC电压施加到离子导向器的出口电极以防止离子离开离子导向器。

在每个时间周期中的冷却时间段期间并且在AC时间段之前，控制模块2310执行附加步骤。将高DC电压施加到势垒电极以捕获并冷却第二池中的离子，并允许离子继续被接收到第一池中而不受斜坡AC电压的影响。

虽然结合各种实施例描述了本教导，但并不旨在将本教导限制于此类实施例。相反，如本领域技术人员将理解的，本教导涵盖各种替代、修改和等同方案。

此外，在描述各种实施例时，说明书可能已经将方法和/或过程呈现为特定的步骤序列。然而，就该方法或过程不依赖于本文阐述的步骤的特定顺序的程度而言，该方法或过程不应限于所描述的特定的步骤序列。如本领域普通技术人员将理解的，其他步骤序列也是可能的。因此，说明书中阐述的步骤的特定顺序不应被解释为对权利要求的限制。另外，针对方法和/或过程的权利要求不应限于按所写顺序执行它们的步骤，并且本领域技术人员可以容易地理解，序列可以改变并且仍然保持在各种实施例的精神和范围内。

Claims

1.一种离子导向器，用于使用斜坡交流AC电压根据质荷比m/z值顺序地喷射离子同时减少或消除所述AC电压对进入所述离子导向器的离子的影响，所述离子导向器包括：

围绕轴向离子路径的至少一组轴向杆；

在所述至少一组轴向杆的一端处的入口孔，离子通过所述入口孔被轴向地接收到所述离子路径中；

在所述至少一组轴向杆的另一端处的出口电极，离子通过所述出口电极从所述离子路径轴向地喷射；以及

位于所述入口孔和所述出口电极之间的势垒电极，所述势垒电极将轴向路径分成所述入口孔和所述势垒电极之间的第一池以及所述势垒电极和所述出口电极之间的第二池，其中，对于所述离子导向器的每个时间周期，

在积累时间段期间并在AC时间段之前，离子从所述离子导向器的外部通过所述入口孔被接收并进入所述第一池，低直流DC电压被施加到所述势垒电极以将离子从所述第一池接收到所述第二池中，以及高DC电压被施加到所述出口电极以防止离子离开所述离子导向器，在所述AC时间段中向所述至少一组轴向杆施加斜坡AC电压以根据m/z值喷射离子，以及，

在冷却时间段期间并在所述AC时间段之前，高DC电压被施加到所述势垒电极以捕获和冷却所述第二池中的离子并允许离子继续被接收到所述第一池中而不受所述斜坡AC电压的影响。

2.根据前述离子导向器权利要求的任意组合所述的离子导向器，还包括沿着所述离子路径位于所述入口孔之前的离子阱和位于所述入口孔处的入口电极，

其中，在所述积累时间段和所述冷却时间段期间，所述离子阱将离子通过所述入口电极注入到所述第一池中，以及

其中，在所述AC时间段期间，高DC电压被施加到所述入口电极以防止离子从所述离子阱接收到所述第一池中，并且所述离子阱积累离子以便消除所述斜坡AC电压对从所述离子阱移动到所述第一池的离子的任何影响。

3.根据前述离子导向器权利要求的任意组合所述的离子导向器，其中，所述离子阱包括基于电子的解离ExD设备。

4.根据前述离子导向器权利要求的任意组合所述的离子导向器，其中，所述离子阱包括电子捕获解离ECD设备。

5.根据前述离子导向器权利要求的任意组合所述的离子导向器，其中，所述离子阱包括线性离子阱。

6.根据前述离子导向器权利要求的任意组合所述的离子导向器，其中，所述离子阱包括静电线性离子阱ELIT。

7.根据前述离子导向器权利要求的任意组合所述的离子导向器，其中，所述离子阱包括傅立叶变换离子回旋共振FT-ICR设备。

8.根据前述离子导向器权利要求的任意组合所述的离子导向器，其中，所述离子阱包括轨道阱。

9.根据前述离子导向器权利要求的任意组合所述的离子导向器，其中，电压被施加到所述至少一组轴向杆、所述出口电极和所述势垒电极，使得所述AC时间段与所述离子导向器的所述每个时间周期的比率在0至0.1的范围内，以便减少来自所述斜坡AC电压对进入所述第一池的离子的任何影响。

10.根据前述离子导向器权利要求的任意组合所述的离子导向器，其中，电压被施加到所述至少一组轴向杆、所述出口电极和所述势垒电极，使得所述AC时间段与所述离子导向器的所述每个时间周期的比率在0.1至0.2的范围内，以便减少来自所述斜坡AC电压对进入所述第一池的离子的任何影响。

11.根据前述离子导向器权利要求的任意组合所述的离子导向器，其中，电压被施加到所述至少一组轴向杆、所述出口电极和所述势垒电极，使得所述AC时间段与所述离子导向器的所述每个时间周期的比率在0.2至0.3的范围内，以便减少来自所述斜坡AC电压对进入所述第一池的离子的任何影响。

12.根据前述离子导向器权利要求的任意组合所述的离子导向器，其中，电压被施加到所述至少一组轴向杆、所述出口电极和所述势垒电极，使得所述AC时间段与所述离子导向器的所述每个时间周期的比率在0.3至0.4的范围内，以便减少来自所述斜坡AC电压对进入所述第一池的离子的任何影响。

13.根据前述离子导向器权利要求的任意组合所述的离子导向器，其中，电压被施加到所述至少一组轴向杆、所述出口电极和所述势垒电极，使得所述AC时间段与所述离子导向器的所述每个时间周期的比率在0.4至0.5的范围内，以便减少来自所述斜坡AC电压对进入所述第一池的离子的任何影响。

14.一种用于使用斜坡交流AC电压根据质荷比m/z值从离子导向器顺序地喷射离子同时减少或消除所述AC电压对进入所述离子导向器的离子的影响的方法，所述方法包括：

使用处理器在离子导向器的每个时间周期中的积累时间段期间并在所述每个时间周期中的AC时间段之前，从所述离子导向器的外部通过所述离子导向器的入口孔接收离子并使离子进入所述离子导向器的第一池，将低直流DC电压施加到所述离子导向器的势垒电极以将离子从所述第一池接收到所述离子导向器的第二池中，以及将高DC电压施加到所述离子导向器的出口电极以防止离子离开所述离子导向器，在所述AC时间段中向所述离子导向器的至少一组轴向杆施加斜坡AC电压以根据m/z值喷射离子，

其中，所述入口孔位于所述至少一组轴向杆的一端，所述出口电极位于所述至少一组轴向杆的另一端，并且所述势垒电极位于所述入口孔和所述出口电极之间并将所述离子导向器分成所述势垒电极之前的所述第一池以及所述势垒电极之后的所述第二池；以及

使用所述处理器在所述每个时间周期中的冷却时间段期间并在所述AC时间段之前，将高DC电压施加到所述势垒电极以捕获和冷却所述第二池中的离子并允许离子继续被接收到所述第一池中而不受所述斜坡AC电压的影响。

15.一种计算机程序产品，包括非暂时性有形计算机可读存储介质，所述非暂时性有形计算机可读存储介质的内容包括具有指令的程序，所述指令在处理器上被执行以便执行用于使用斜坡交流AC电压根据质荷比m/z值从所述离子导向器顺序地喷射离子同时减少或消除所述AC电压对进入所述离子导向器的离子的影响的方法，所述方法包括：

提供系统，其中，所述系统包括一个或多个不同的软件模块，并且其中，所述不同的软件模块包括控制模块；

使用所述控制模块在离子导向器的每个时间周期中的积累时间段期间并在所述每个时间周期中的AC时间段之前，从所述离子导向器的外部通过所述离子导向器的入口孔接收离子并使离子进入所述离子导向器的第一池，将低直流DC电压施加到所述离子导向器的势垒电极以将离子从所述第一池接收到所述离子导向器的第二池中，以及将高DC电压施加到所述离子导向器的出口电极以防止离子离开所述离子导向器，在所述AC时间段中向所述离子导向器的至少一组轴向杆施加斜坡AC电压以根据m/z值喷射离子，

使用所述控制模块在所述每个时间周期中的冷却时间段期间并在所述AC时间段之前，将高DC电压施加到所述势垒电极以捕获和冷却所述第二池中的离子并允许离子继续被接收到所述第一池中而不受所述斜坡AC电压的影响。