CN117337298A - 治疗1型糖尿病(t1d)的mhc ii类t细胞调节多肽及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了T细胞调节多肽(TMP)，其包含1型糖尿病(T1D)相关肽表位、MHC II类多肽、一个或多个免疫调节多肽、TGF‑β多肽和掩蔽多肽。本公开的TMP可用于调节T细胞的活性。因此，本公开提供了用于调节T细胞活性的组合物和方法，以及用于治疗患有T1D的人的组合物和方法。
Description
交叉引用
本申请要求2021年4月21日提交的美国临时专利申请号63/177,641的权益，所述申请通过引用整体并入本文。
作为文本文件提供的序列表以引用方式并入
随案提供作为文本文件“CUEB-142WO_SEQ_LIST_ST25.txt”的序列表，所述文本文件创建于2022年3月25日并且大小为498KB。文本文件的内容通过引用整体并入本文。
引言
哺乳动物免疫系统正常运作的核心是两种专门细胞类型(抗原呈递细胞(“APC”)和T细胞)之间的协调活动和通信。APC用于捕获来自外来生物体的蛋白质或异常蛋白质(例如，来自癌细胞的基因突变的异常蛋白质)并将其分解成适合作为信号的较小片段，以供较大的免疫系统(包括T细胞)进行审查。特别地，APC将蛋白质分解成小肽片段，所述小肽片段然后与主要组织相容性复合物(“MHC”)的蛋白质配对并展示在细胞表面上。MHC与肽片段(也称为T细胞表位)的细胞表面展示提供了由T细胞监视的基础支架，从而允许特异性识别。肽片段可以是病原体衍生的、肿瘤衍生的或衍生自天然宿主蛋白(自身蛋白)。此外，APC可以识别其他外来组分，诸如细菌毒素、病毒蛋白、病毒DNA、病毒RNA等，所述组分的存在表明威胁级别增加。APC通过额外的共刺激信号将此信息传递至T细胞，以便产生更有效的反应。
T细胞通过专门的细胞表面受体(T细胞受体(“TCR”))来识别肽-主要组织相容性复合物(“pMHC”)复合物。每个T细胞的TCR都是独特的；因此，每个T细胞对于特定的pMHC靶标具有高度特异性。为了充分应对各种潜在威胁，人体内存在大量(约10,000,000)的具有不同TCR的不同T细胞。此外，对特定T细胞肽具有特异性的任何给定T细胞最初只占总T细胞群的很小一部分。尽管通常处于休眠状态且数量有限，但携带特定TCR的T细胞可以很容易地被APC激活和扩增，以产生涉及数百万个T细胞的高效T细胞反应。此类激活的T细胞反应能够攻击和清除病毒感染、细菌感染以及包括肿瘤在内的其他细胞威胁，如下所示。相反，过度活跃的T细胞针对自身或共享抗原的反应的广泛、非特异性激活可能会导致T细胞不适当地攻击和破坏健康组织或细胞。
发明内容
本公开提供了T细胞调节多肽(TMP)，其包含1型糖尿病(T1D)相关肽表位、MHC II类多肽、一个或多个免疫调节多肽、TGF-β多肽和掩蔽多肽。本公开的TMP可用于调节T细胞的活性。因此，本公开提供了用于调节T细胞活性的组合物和方法，以及用于治疗患有T1D的人的组合物和方法。
附图说明
图1A至图1H呈现了本公开的TMP的示意图。
图2A至图2D呈现了本公开的TMP的示意图，其中免疫调节多肽位于位置2。
图3A至图3D呈现了本公开的TMP的示意图，其中免疫调节多肽位于位置3。
图4提供了HLA II类DRA(有时称为DRA1)α链的氨基酸序列(SEQ ID NO:1)。
图5提供了HLA II类DRB1β链的氨基酸序列。
图6提供了HLA II类DRB3β链的氨基酸序列(从上到下为SEQ ID NO:37-40)。
图7提供了HLA II类DRB4β链的氨基酸序列(SEQ ID NO:41-42)。
图8提供了HLA II类DRB5β链的氨基酸序列(SEQ ID NO:43)。
图9提供了HLA II类DMAα链的氨基酸序列(SEQ ID NO:44)。
图10提供了HLA II类DMBβ链的氨基酸序列(SEQ ID NO:45)。
图11提供了HLA II类DOAα链的氨基酸序列(SEQ ID NO:46)。
图12提供了HLA II类DOBβ链的氨基酸序列(SEQ ID NO:47)。
图13提供了HLA II类DPA1α链的氨基酸序列(SEQ ID NO:48-49)。
图14提供了HLA II类DPB1β链的氨基酸序列(从上到下为SEQ ID NO:50-61)。
图15提供了HLA II类DQA1α链的氨基酸序列(从上到下为SEQ ID NO:62-72)。
图16提供了HLA II类DQA2α链的氨基酸序列(SEQ ID NO:73)。
图17提供了HLA II类DQB1β链的氨基酸序列(从上到下为SEQ ID NO:74-85)。
图18A至图18B提供了HLA II类DQB2β链的氨基酸序列(分别为SEQ ID NO:86和SEQID NO:87)。
图19A至图19O提供了野生型(图19A)和变体(图19B至图9N)DRA*0101α链的氨基酸序列。
图20A至图20J提供了野生型(图20A)和变体(图20B至图20J)DRB1*0401β链的氨基酸序列。
图21A至图21M提供了免疫球蛋白Fc多肽的氨基酸序列。
图22A至图22F提供了野生型IL-2多肽(图22A)、IL-2Rα(图22B)、IL-2Rβ(图22C)、IL-2Rγ(图22D)、PD-L1胞外域多肽(图22E)和4-1BBL多肽(图22F)的氨基酸序列。
图23A至图23G提供了TGF-β前蛋白原的三种不同同种型(图23A、图23C和图23E)、TGF-β成熟形式蛋白的三种不同同种型(图23B、图23D和图23F)、以及具有C77S取代的TGF-β3的成熟形式(图23G)的氨基酸序列。
图24提供了TGF-β同种型1-3的氨基酸序列的比对，对应于TGF-β2的成熟形式的残基加粗，除了TGF-β2的氨基酸残基Lys 25、Cys 77、Ile 92和Lys 94及其在TGF-β同种型1和3的其他形式中的对应残基，其带下划线并且为斜体但未加粗。
图25A至图25N提供了以下的氨基酸序列：1型TGF-β受体(TβRI)(图25A)及其胞外域(图25B)；2型TGF-β受体(TβRII)(图25C和图25E)、其胞外域(图25D和图25F)和胞外域的片段(图25G至图25J)；以及3型TGF-β受体(TβRIII)(图25K和图25M)及其胞外域(图25L和图25N)。
图26A至图26B提供了示例性TMP(构建体4415-4417)的氨基酸序列。
图27A至图27B提供了示例性TMP(构建体4418-4420)的氨基酸序列。
图28提供了包含支架多肽的TMP的示意图，所述支架多肽具有种间结合序列。
图29A至图29B提供了缺乏MOD的TMP(构建体4415-4416)的氨基酸序列。
图30A至图30B提供了缺乏MOD的TMP(构建体4418-4419)的氨基酸序列。
图31A至图31B提供了缺乏MOD的TMP(构建体3858-3859)的氨基酸序列。
图32A至图32B提供了示例性TMP(构建体3858-3869)的氨基酸序列。
图33A至图33B提供了示例性TMP(构建体3870-3871)的氨基酸序列。
图34A至图34B提供了某些TMP的示意图(图34A)并且描述了TMP的SDS-PAGE分析。
图35描绘了某些TMP对T细胞群体中的FoxP3阳性细胞比例的影响。
图36描绘了某些TMP的SDS-PAGE分析。
定义
本文可互换使用的术语“多核苷酸”和“核酸”是指任何长度的核苷酸(核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸)的聚合形式。因此，此术语包括但不限于单链、双链或多链DNA或RNA、基因组DNA、cDNA、DNA-RNA杂交体或包含嘌呤碱基和嘧啶碱基或其他天然的、化学或生物化学修饰的、非天然的或衍生的核苷酸碱基的聚合物。
术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用并且是指任何长度的氨基酸的聚合形式，其可包括编码和非编码氨基酸、化学或生物化学修饰的或衍生的氨基酸以及具有修饰的肽骨架的多肽。此外，如本文所用，“多肽”是指包括对天然序列的修饰(诸如缺失、添加和取代(在自然界中通常是保守性的，如本领域技术人员已知的))的蛋白质，只要蛋白质保持期望的活性即可。这些修饰可以是故意的，如通过定点突变诱发，或者可以是偶然的，诸如通过产生蛋白质的宿主的突变或由于聚合酶链反应(PCR)扩增或其他重组DNA方法而导致的错误。本文对已知多肽中的特定残基或残基编号的提及，例如人DRA MHC II类多肽的位置72或75，应当理解为是指野生型多肽中该位置处的氨基酸(即，I72或K75)。就通过添加或删除一个或多个氨基酸来改变野生型多肽的序列而言，普通技术人员将理解，对特定残基或残基编号的提及将对应地改变，以便指代改变的多肽中相同的特定氨基酸，所述特定氨基酸将理解为位于改变的位置编号处。例如，如果通过在N末端添加一个氨基酸来改变人DRA MHC II类多肽，则对位置72或75或残基I72或K75的提及应当理解为指示位置73或76处的氨基酸或残基I73和K76。同样，本文对特定位置处的特定氨基酸取代的提及，例如I72C，应当理解为指代半胱氨酸取代野生型多肽中位置72处的氨基酸，即异亮氨酸。例如，如果改变野生型多肽以将位置72处的氨基酸从异亮氨酸改变为替代氨基酸，则对I72C的提及将理解为指代半胱氨酸取代了替代氨基酸。如果在这种情况下，也通过添加或删除一个或多个氨基酸来改变多肽，则对I72C的提及将理解为指代半胱氨酸在改变的位置编号处取代了替代氨基酸。对多肽(例如，DRA MHC II类多肽)中的“非天然存在的Cys残基”的提及意指所述多肽在对应野生型多肽中不存在Cys的位置中包含Cys残基。这可以通过常规蛋白质工程来实现，其中用半胱氨酸取代野生型序列中存在的氨基酸，例如DRA*0101多肽的位置72或75(参见图13G和图13H)，而不是野生型DRA*0101多肽中存在的异亮氨酸(I)或赖氨酸(K)残基(参见图13A)。
多核苷酸或多肽与另一多核苷酸或多肽具有一定的“序列同一性”百分比，这意味着当比对时所述百分比的碱基或氨基酸为相同的，并且当比较两个序列时在相同的相对位置上。可以多种不同方式确定序列同一性。为了确定序列同一性，可使用在包括ncbi.nlm.nili.gov/BLAST、ebi.ac.uk/Tools/msa/tcoffee/、ebi.ac.uk/Tools/msa/muscle/、mafft.cbrc.jp/alignment/software/的万维网网址上可获得的各种方便的方法和计算机程序(例如，BLAST、T-COFFEE、MUSCLE、MAFFT等)来比对序列。参见，例如，Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215:403-10。除非另有说明，否则本文中所指的“序列同一性”是通过BLAS T(Basic Local Alignment Search Tool)确定的，如Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215:403中所述。
如本文所用，“掩蔽”意指分子(例如，掩蔽的多肽或掩蔽的蛋白质)被掩蔽分子(例如，多肽、蛋白质或蛋白质片段)结合或以其他方式接合，所述掩蔽分子限制了掩蔽的分子对与所述掩蔽的分子也具有亲和力的其他蛋白质(例如，细胞表面受体)的可用性。
种间结合序列是允许多肽的不对称配对(异源二聚体形成)的二聚化序列。种间结合序列有利于与其对应物种间结合序列(其同源结合配偶体)形成异源二聚体(而不是形成同源二聚体)。钥匙入孔(Key-in-hole/key-into-hole)Fc多肽对是种间结合序列及其对应物种间结合序列的一个实例。
如本文用于描述MOD多肽的放置的“串联”意指在多肽上彼此相邻排列两个或更多个MOD，其至多通过接头分隔。
如本文所用，术语“体内”是指发生在例如T1D患者身体内部的任何过程或程序。
如本文所用，“体外”是指发生在身体外部的任何过程或程序。
术语“保守氨基酸取代”是指具有类似侧链的氨基酸残基的蛋白质中的可互换性。例如，具有脂肪族侧链的一组氨基酸由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸组成；具有脂肪族-羟基侧链的一组氨基酸由丝氨酸和苏氨酸组成；具有含酰胺侧链的一组氨基酸由天冬酰胺和谷氨酰胺组成；具有芳香族侧链的一组氨基酸由苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸组成；具有碱性侧链的一组氨基酸由赖氨酸、精氨酸和组氨酸组成；具有酸性侧链的一组氨基酸由谷氨酸和天冬氨酸组成；并且具有含硫侧链的一组氨基酸由半胱氨酸和甲硫氨酸组成。示例性保守氨基酸取代基团是：缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸、苯丙氨酸-酪氨酸、赖氨酸-精氨酸、丙氨酸-缬氨酸-甘氨酸和天冬酰胺-谷氨酰胺。
如本文所用，术语“结合”(例如，参考T细胞调节性抗原呈递多肽与T细胞上的多肽(例如，T细胞受体)的结合)是指两个分子之间的非共价相互作用。非共价结合是指由于例如静电、疏水性、离子和/或氢键相互作用(包括诸如盐桥和水桥的相互作用)而引起的两个分子之间的直接缔合。如本文所用，“共价结合”或“共价键”是指在两个不同分子之间形成一种或多种共价化学键。
如本文所用，术语“免疫突触(immunological synapse)”或“免疫突触(immunesynapse)”一般是指适应性免疫反应的两个相互作用的免疫细胞之间的天然界面，包括例如抗原呈递细胞(APC)或靶细胞与效应细胞(例如，淋巴细胞、效应T细胞、自然杀伤细胞等)之间的界面。APC与T细胞之间的免疫突触通常由T细胞抗原受体和主要组织相容性复合物分子的相互作用启动，例如，如Bromley等人,Annu Rev Immunol.2001；19:375-96中所述；其公开内容通过引用整体并入本文。
“T细胞”包括表达CD3的所有类型的免疫细胞，包括辅助T细胞(CD4+细胞)、细胞毒性T细胞(CD8+细胞)、调节性T细胞(Treg)和NK-T细胞。
如本文所用，术语“免疫调节多肽”(也称为“MOD”)包括抗原呈递细胞(APC)(例如树突状细胞、B细胞等)上的多肽或APC上的多肽的一部分，其特异性结合T细胞上的同源共免疫调节多肽，从而除了通过例如TCR/CD3复合物与负载有肽的主要组织相容性复合物(MHC)多肽的结合提供的主要信号之外，提供介导T细胞反应，包括但不限于增殖、激活、分化等的信号。
如本文所用，“异源”意指分别不存在于天然核酸或蛋白质中的核苷酸或多肽序列。
如本文所使用的“重组”意指特定核酸(DNA或RNA)为克隆、限制、聚合酶链反应(PCR)和/或连接步骤的各种组合的产物，所述步骤产生具有可与天然系统中发现的内源核酸区别开的结构编码或非编码序列的构建体。编码多肽的DNA序列可由cDNA片段或由一系列合成寡核苷酸组装以提供能够由包含在细胞中或无细胞转录和翻译系统中的重组转录单元表达的合成核酸。
术语“重组表达载体”或“DNA构建体”在本文中可互换使用，是指包含载体和至少一个插入物的DNA分子。通常出于表达和/或繁殖插入物的目的或出于构建其他重组核苷酸序列而产生重组表达载体。插入物可以或可以不可操作地连接至启动子序列并且可以或可以不可操作地连接至DNA调节序列。
如本文所用，术语“亲和力”是指两种剂(例如，抗体和抗原)的可逆结合的平衡常数并且以解离常数(KD)表示。如本文所用，术语“亲合力”是指在稀释后，两种或更多种剂的复合物对于解离的抗性。
本文使用术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”等一般意指获得期望的药理作用和/或生理作用。就完全或部分预防疾病或其症状而言，所述效果可以是预防性的，并且/或者就部分或完全治愈疾病和/或可归因于所述疾病的副作用而言，所述效果可以是治疗性的。如本文所用，“治疗”涵盖哺乳动物的疾病或症状的任何治疗，并且包括：(a)预防疾病或症状在可能易于获得所述疾病或症状但尚未诊断为患有所述疾病或症状的受试者体内发生；(b)抑制疾病或症状，即阻止其发展；和/或(c)减轻疾病，即引起疾病消退。可在疾病或损伤发作之前、期间或之后施用治疗剂。对其中治疗使患者的不期望临床症状稳定或减少的正在进行的疾病的治疗为特别感兴趣的。此种治疗期望在受影响组织功能完全失去之前进行。本发明疗法将期望在疾病的症状阶段过程中施用，并且在一些情况下在疾病的症状阶段之后施用。
术语“个体”、“受试者”、“宿主”和“患者”在本文中可互换使用，并且是指期望诊断、治疗或疗法的任何哺乳动物受试者。哺乳动物包括例如人类、非人灵长类动物、啮齿类动物(例如，大鼠；小鼠)、兔类动物(例如，兔)、有蹄类动物(例如，牛、绵羊、猪、马、山羊等)等。
除非另有说明，否则术语“基本上”旨在涵盖“完全”和“大部分但不完全”。例如，“基本上不诱导细胞裂解”的Ig Fc是指根本不诱导细胞裂解或大部分但不完全不诱导细胞裂解的Ig Fc。
如本文所用，与量结合使用的术语“约”表示所述量可以变化10％。例如，“约100”是指90-110的量。当在范围的上下文中使用约的情况下，参考所述范围的较低量使用的“约”意指所述较低量包括比所述范围的较低量低10％的量，并且参考所述范围的较高量使用的“约”意指所述较高量包括比所述范围的较高量高10％的量。例如，约100至约1000意指范围从90延伸至1100。
术语“纯化”、“分离”等是指从含有不期望的物质(例如污染物)的溶液中去除期望的物质(例如，TMP)，或者从含有期望物质的溶液中去除不期望的物质，从而基本上只留下期望的物质。在一些情况下，纯化的物质可以基本上不含其他物质，例如污染物。
应理解，本公开不限制于所描述的特定实施方案，当然因而可以发生变化。还应理解，本文所使用的术语只是用于描述特定实施方案的目的，并且不意图是限制性的，因为所附权利要求书中描述的本公开的范围将仅受所附权利要求书限制。
在提供值的范围的情况下，应理解在那个范围的上限与下限之间的每个中介值(intervening value)(除非上下文另外清楚地指出，否则直至下限的单位的十分之一)以及那个陈述的范围内的任何其他陈述值或中介值都涵盖在本公开内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在较小范围中，并且也涵盖在本公开内，属于陈述的范围内的任何明确排除的极限。当陈述的范围包括一个或两个极限时，排除那些包括的极限中的任一个或两个的范围也包括在本公开中。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本公开所属领域中的普通技术人员通常所理解的相同的含义。虽然在实践或检测本公开时也可以使用与本文中描述的方法和材料类似或等同的任何方法和材料，但是现在描述优选的方法和材料。本文提及的所有出版物都以引用的方式并入本文，以结合所引用的出版物公开并描述方法和/或材料。
必须指出，如在本文和所附权利要求中所用，单数形式“一个(a)/一种(an)”和“所述(the)”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地指出。因此，例如，对“免疫调节多肽”的提及包括多个此类免疫调节多肽，并且对“所述Treg”的提及包括提及本领域的技术人员已知的一种或多种Treg及其等效物等。还应当注意的是，权利要求可以被起草为排除任何任选的要素或包括在共享共同通用或特定特征、属性或活性的要素列表或其他叙述中的任何要素。因此，这种陈述意图充当结合权利要求要素的叙述来使用诸如“仅仅”、“仅”等排他性术语或使用“否定”限制的前提基础。
应理解，出于清晰目的而在分开的实施方案的上下文中所描述的本公开的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，出于简明的在单个实施方案的上下文中描述的本公开的各种特征也可分开地或以任何合适的子组合来提供。属于本公开的实施方案的所有组合确切地涵盖在本公开中并且在本文中公开如同每个和每一种组合均单独地和明确地公开一样。另外，各种实施方案及其要素的所有子组合也确切地涵盖在本公开中并且在本文中公开如同每个和每一种此类子组合均单独地和明确地在本文中公开一样。
本文讨论的出版物单独提供，因为它们在本申请的提交日期之前公开。本文中的任何内容都不应解释为承认本公开由于先前的公开而无权早于这种出版物。另外，所提供的出版日期可能不同于实际的出版日期，实际的出版日期可能需要独立确认。本公开的标题仅是为了方便参考，并不限定、描述或限制本公开的范围或所附权利要求书的范围。
具体实施方式
本公开提供了T细胞调节多肽(TMP)，其包含1型糖尿病(T1D)相关肽表位、MHC II类多肽、一个或多个任选的免疫调节多肽(“MOD”)、TGF-β多肽和掩蔽多肽(TGF-β多肽和掩蔽多肽一起构成“掩蔽的TGF-βMOD”)。本公开的TMP可用于调节T细胞的活性。因此，本公开提供了用于调节T细胞活性的组合物和方法，以及用于治疗患有T1D的个体的组合物和方法。在本文所述的任何实施方案中，在一些情况下，TMP不包括MOD；这种TMP可用于递送TGFβ。
T细胞调节多肽(“TMP”)
本公开提供了TMP，其包含：i)展示出能够被T细胞受体结合的1型糖尿病相关表位的肽(“T1D肽”)；ii)TGF-β多肽；iii)掩蔽多肽；iv)MHC II类多肽(即，MHC II类α链多肽和MHC II类β链多肽)；以及v)任选地一个或多个MOD；其中TMP任选地包含一个或多个支架多肽(例如，一个或多个免疫球蛋白(Ig)Fc多肽)，并且其中TMP任选地包含一个或多个独立选择的接头多肽(例如，其中所述一个或多个独立选择的接头多肽中的每一个位于上述多肽中的任意两个之间)。TMP可以是单链多肽、异源二聚体多肽以及此类单链和异源二聚体多肽的二聚体或多聚体的形式，并且示例性构型在下文讨论。
此外，尽管本公开的TMP可包含一个或多个掩蔽的TGF-βMOD和一个或多个额外的MOD，诸如野生型或变体IL-2、PD-L1和/或4-1BBL MOD(如上所述)，但如果期望，本公开的TMP可以仅包含一个或多个掩蔽的TGF-βMOD。即，一个或多个额外的MOD，诸如野生型或变体IL-2、PD-L1和/或4-1BBL MOD，不需要包括在本公开的TMP中。因此，在下文的讨论中，应当理解，除了一个或多个掩蔽的TGF-βMOD之外，还存在一个或多个MOD是任选的。
示例性TMP结构的简要概述
A)在一些情况下，本公开的TMP包含异源二聚体，所述异源二聚体包含具有种间结合序列的支架多肽(例如，Ig Fc)，其中所述异源二聚体包含：a)第一多肽，其包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β多肽；iii)MHC II类α多肽以及iv)第一支架多肽，其包含第一种间结合序列；以及b)第二多肽，其包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β多肽；iii)MHC II类α多肽以及iv)第二支架多肽，其包含第一多肽的种间结合序列的对应物种间结合序列，其中种间结合序列和对应物种间结合序列在异源二聚体内彼此相互作用；其中第一或第二多肽包含TGF-β多肽，其中第一或第二多肽包含掩蔽多肽，并且其中第一和/或第二多肽包含掩蔽多肽，并且其中第一和/或第二多肽任选地包含一个或多个MOD；并且其中TMP任选地包含一个或多个独立选择的接头多肽。此类TMP的实例示意性地描绘于图1A至图1D。在一些情况下，如图1E至图1H中示意性地描绘，第一和第二多肽通过例如MHC II类β多肽与MHC II类α多肽之间的二硫键连接。
B)在一些情况下，本公开的TMP包含一个或多个异源二聚体，其中每个异源二聚体包含：a)第一多肽链，其包含：i)T1D肽和第一MHC II类多肽；和b)第二多肽，其包含第二MHCII类多肽，其中第一和/或第二多肽任选地包含一个或多个MOD，其中第一或第二多肽包含TGF-β多肽，并且其中第一或第二多肽包含掩蔽多肽；其中TMP任选地包括一个或多个独立选择的接头多肽，并且其中第一或第二多肽链包含Ig Fc多肽。本公开的TMP可以是包含两个此类异源二聚体的同源二聚体，其中异源二聚体中的一个的Ig Fc多肽与另一个异源二聚体的Ig Fc多肽通过二硫键连接。此类TMP的实例示意性地描绘于图2A至图2D。
C)在一些情况下，本公开的TMP是单链多肽；即，单一多肽链包含：i)T1D肽；ii)MHCII类多肽(例如，MHC II类β多肽和MHC II类α多肽)；iii)任选地一个或多个MODS；iv)TGF-β多肽；v)掩蔽多肽；以及任选地一个或多个独立选择的接头多肽，以及任选地Ig Fc多肽。此类TMP的实例示意性地描绘于图3A至图3D。本公开的TMP可以是包含此类单链多肽的两个拷贝的同源二聚体，其中单链多肽包含Ig Fc多肽，并且其中两个单链多肽中的一个的Ig Fc多肽与两个单链多肽中的另一个的Ig Fc多肽通过二硫键连接。或者，TMP可以包含两个不同单链TMP的异源二聚体，所述异源二聚体通过包含下文讨论的种间结合序列的多肽连接。
前述构型在下文中更详细地讨论。本文对MHC II类α多肽的提及可包括II类MHCα链的α1和α2结构域两者，并且本文对MHC II类β多肽的提及可包括II类MHCβ链的β1和β2结构域两者，这四个结构域代表了表位肽呈递所需的全部或大部分细胞外II类蛋白。
A)包含种间结合序列的异源二聚体TMP
在一些情况下，本公开的TMP包含异源二聚体，所述异源二聚体包含具有种间结合序列的支架多肽(例如，Ig Fc多肽)，其中所述异源二聚体包含：a)第一多肽，其包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β多肽；iii)MHC II类α多肽；以及iv)第一支架多肽，其包含第一种间结合序列；以及b)第二多肽，其包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β多肽；iii)MHC II类α多肽；以及iv)第二支架多肽，其包含第一多肽的种间结合序列的对应物种间结合序列，其中种间结合序列和对应物种间结合序列在异源二聚体内彼此相互作用；其中第一或第二多肽包含TGF-β多肽，其中第一或第二多肽包含掩蔽多肽，并且其中第一和/或第二多肽包含掩蔽多肽，并且其中第一和/或第二多肽任选地包含一个或多个MOD。TMP任选地包含一个或多个独立选择的接头多肽。此类TMP的非限制性实例示意性地描绘于图1A至图1D。尽管图1A至图1D将支架多肽图示为杵臼结构(Knob-in-Hole)(“KiH”)Fc多肽，但应当理解，可以使用具有种间结合序列的其他支架多肽。
组分排列
这种TMP的组分可以以多种方式排列。在一些情况下，TMP包含至少一个异源二聚体，其中所述异源二聚体包含：a)第一多肽，其包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β多肽；iii)MHCII类α多肽；iv)第一支架多肽，其包含第一种间结合序列；以及v)TGF-β多肽；以及b)第二多肽，其包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β多肽；iii)MHC II类α多肽；iv)第二支架多肽，其包含第一多肽的种间结合序列的对应物种间结合序列，其中种间结合序列和对应物种间结合序列在异源二聚体内彼此相互作用；以及v)掩蔽多肽；其中第一和/或第二多肽包含一个或多个MOD。在一些情况下，一个或多个MOD和TGF-β多肽位于同一多肽上。在一些情况下，一个或多个MOD和掩蔽多肽位于同一多肽上。在一些情况下，种间结合序列和对应物种间结合序列包含KiH序列。
在一些情况下，TMP包含至少一个异源二聚体，其中所述异源二聚体包含：a)第一多肽，其包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β多肽；iii)MHC II类α多肽；iv)第一支架多肽，其包含第一种间结合序列；v)掩蔽多肽；以及vi)TGF-β多肽；以及b)第二多肽，其包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β多肽；iii)MHC II类α多肽；以及iv)第二支架多肽，其包含第一多肽的种间结合序列的对应物种间结合序列，其中种间结合序列和对应物种间结合序列在异源二聚体内彼此相互作用；其中第一和/或第二多肽包含一个或多个MOD。在一些情况下，一个或多个MOD位于第一多肽上。在一些情况下，一个或多个MOD位于第二多肽上。在一些情况下，种间结合序列和对应物种间结合序列包含KiH序列。
TMP组分的各种排列的进一步实例示意性地描述于图1A至图1D。在图1A至图1D中，支架多肽为KiH Ig Fc多肽，并且掩蔽多肽被称为“掩蔽”。例如，如图1A示意性地描绘，在一些情况下，TMP是异源二聚体，其包含：a)第一多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β链多肽；iii)MHC II类α链多肽；iv)第一Ig Fc，其包含种间结合序列(图示为KiH序列)；以及v)TGF-β多肽；以及b)第二多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β链多肽；iii)MHC II类α链多肽；iv)第二Ig Fc，其包含种间结合序列(图示为KiH序列)；v)掩蔽多肽；以及vi)一个或多个MOD，其中第一Ig Fc多肽与第二Ig Fc多肽二聚化，并且其中TMP在TMP的任意两个组分(任意两个相邻组分)之间包含任选的肽接头。
作为另一个实例，如图1B示意性地描绘，在一些情况下，TMP是异源二聚体，其包含：a)第一多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β链多肽；iii)MHCII类α链多肽；iv)第一Ig Fc，其包含种间结合序列(图示为KiH序列)；v)掩蔽多肽；以及vi)TGF-β多肽；以及b)第二多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β链多肽；iii)MHC II类α链多肽；iv)第二Ig Fc，其包含种间结合序列(图示为KiH序列)；以及v)一个或多个MOD，其中第一Ig Fc多肽与第二Ig Fc多肽二聚化，并且其中TMP在TMP的任意两个组分(任意两个相邻组分)之间包含任选的肽接头。
作为另一个实例，如图1C示意性地描绘，在一些情况下，TMP是异源二聚体，其包含：a)第一多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β链多肽；iii)MHCII类α链多肽；iv)第一Ig Fc，其包含种间结合序列(图示为KiH序列)；以及v)TGF-β多肽；以及b)第二多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β链多肽；iii)MHCII类α链多肽；iv)一个或多个MOD；v)第二Ig Fc，其包含种间结合序列(图示为KiH序列)；以及vi)掩蔽多肽，其中第一Ig Fc多肽与第二Ig Fc多肽二聚化，并且其中TMP在TMP的任意两个组分(任意两个相邻组分)之间包含任选的肽接头。
作为另一个实例，如图1D示意性地描绘，在一些情况下，TMP是异源二聚体，其包含：a)第一多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β链多肽；iii)MHCII类α链多肽；iv)第一Ig Fc，其包含种间结合序列(图示为KiH序列)；v)掩蔽多肽；以及vi)TGF-β多肽；以及b)第二多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β链多肽；iii)MHC II类α链多肽；iv)一个或多个MOD；以及v)第二Ig Fc，其包含种间结合序列(图示为KiH序列)，其中第一Ig Fc多肽与第二Ig Fc多肽二聚化，并且其中TMP在TMP的任意两个组分(任意两个相邻组分)之间包含任选的肽接头。
在一些情况下，如图1E至图1H示意性地描绘，在一些情况下，MHC II类α链多肽和MHC II类β链多肽包含天然存在的MHC II类α链和MHC II类β链多肽中不存在的Cys残基，其中在Cys残基之间形成二硫键，从而通过二硫键将第一多肽连接至第二多肽。包含引入的Cys残基的合适MHC II类α链和MHC II类β链多肽在下文描述。此外，当支架蛋白是Ig Fc多肽时，可以在第一多肽中的Ig Fc多肽与第二多肽中的Ig Fc多肽之间形成一个或多个二硫键。此类二硫键示意性地描绘于图28。
作为异源二聚体(包含具有种间结合序列的Ig Fc多肽)的示例性TMP的氨基酸序列描绘于1)图26A和图26B，其中第一多肽是“构建体4415”(图26A)并且第二多肽是“构建体4417”(图26B)；2)图27A和图27B，其中第一多肽是“构建体4418”(图27A)并且第二多肽是“构建体4420”(图27B)；3)图32A至图32B，其中第一多肽是“构建体3858”(图32A)并且第二多肽是“构建体3869”(图32B)；以及4)图33A至图33B，其中第一多肽是“构建体3870”(图33A)并且第二多肽是“构建体3871”(图33B)。
不含额外MOD的TMP
如上所述，任何上述实施方案都可以在不含除了掩蔽TGF-βMOD之外的MOD的情况下提供。此类TMP的非限制性实例描绘于：1)图29A图29B，其中第一多肽是“构建体4415”(图29A)并且第二多肽是“构建体4416”(图29B)；2)图30A至图30B，其中第一多肽是“构建体4418”(图30A)并且第二多肽是“构建体4419”图30B)；以及3)图31A至图31B，其中第一多肽是“构建体3858”(图31A)并且第二多肽是“构建体3859”(图31B)。当与TMP中存在的MHC II类多肽复合时，此类TMP可用于例如将TGFβ选择性递送至在其表面上表达对TMP中存在的肽具有特异性的TCR的T细胞。
具有种间结合序列的支架多肽
支架多肽尤其充当结构元件，提供TMP的其他组分在其上组织的框架。当掩蔽多肽和TGF-β多肽以反式定位(在TMP的不同多肽上)时，形成种间和非种间双链体(或更高级的结构)的支架多肽可以保持掩蔽多肽与TGF-β多肽缔合。根据支架的性质，它还可以充当组织元件，在蛋白质折叠和二聚化或多聚化(例如，同源二聚化或异源二聚化)方面提供更高级的结构。支架还可以促进血清稳定性，特别是当它是Ig重链恒定区(例如，Ig Fc)的情况下。在一些情况下，合适的支架多肽是半衰期延长多肽。在一些情况下，与支架多肽具有不同非Ig序列的对照TMP相比，合适的支架多肽将TMP的体内半衰期(例如，血清半衰期)增加至少约10％、至少约15％、至少约25％、至少约50％、至少约2倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约25倍、至少约50倍、至少约100倍、或大于100倍。例如，在一些情况下，与Ig Fc多肽序列被接头(例如，相等序列长度的GGGS氨基酸重复；SEQ ID NO:234)替换的对照TMP相比，IgFc多肽序列(例如，包括种间Ig序列，诸如KiH序列对)增加了TMP的稳定性和/或体内半衰期(例如，血清半衰期)。体内半衰期的增加可以是至少约10％、至少约15％、至少约25％、至少约50％、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约25倍、至少约50倍、至少约100倍、或大于100倍。在TMP中采用Ig Fc多肽的情况下，Ig Fc可以含有阻止TMP二聚体自发形成的突变(参见，例如，Tianlei Ying等人,J.Biol.Chem.,287(23),第19399-19408页(2012年6月1日))，并且可以额外包括降低或基本上消除Ig多肽诱导细胞裂解的能力的突变(例如，下文讨论的LALA突变)，例如，通过补体依赖性细胞毒性(CDC)和/或抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。
当TMP的支架多肽包含允许支架多肽与另一个支架多肽相互作用(特异性结合)的一个或多个氨基酸序列时，TMP可以形成同源二聚体。TMP还可以包含允许支架多肽与其他支架多肽相互作用(特异性结合)，从而形成更高级结构的一个或多个氨基酸序列。形成更高级多聚体结构的序列允许形成更高级的TMP(例如，三聚体、四聚体、五聚体等)。例如，包含IgM Fc区的支架多肽允许形成五聚体(特别是当J链序列也表达时)或六聚体TMP。等人,Med Hypotheses.77(6):959-61(2011)。
以足够的亲和力彼此特异性结合或自身特异性结合的多种多肽可以用作TMP中的二聚化序列(参见，例如，美国专利公开号2003/0138440)。多肽可以具有相对紧凑的大小(例如，诸如小于约300、250、225、200、175、150、125、100、75或50个氨基酸)。二聚化/多聚化多肽包括但不限于：免疫球蛋白重链恒定区(Ig Fc)多肽(包含Ig的CH2-CH3区的多肽；参见例如)；Fc KiH多肽；胶原凝素家族多肽(例如，ACRP30或ACRP30样蛋白)，其含有由胶原重复Gly-Xaa-Yaa组成的胶原结构域；卷曲螺旋结构域(coiled-coil domain)；亮氨酸-拉链结构域；Fos/Jun结合对；Ig重链区1(CH1)和轻链恒定区CL序列(CH1/CL对，诸如CH1序列与κ或λIg轻链恒定区序列的配对)。
在一些情况下，支架多肽包含充当二聚化或多聚化序列的Ig重链恒定区(CH2-CH3)多肽序列(参见，例如，图21A至图21M)。在一些情况下，Ig多肽诱导细胞裂解的能力降低，例如通过补体依赖性细胞毒性(CDC)的和/或抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的激活，并且因此可以包括降低或基本上消除Ig多肽诱导细胞裂解的能力的突变。在一些情况下，Ig Fc多肽包含与图21A至图21M中任一个描绘的Ig Fc多肽具有至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。此类Ig Fc多肽可以将TMP的多肽共价连接在一起，例如通过形成一个或两个链间二硫键。如下文所讨论的，可以引入额外的二硫键来稳定二聚体，特别是在采用一对种间Ig序列(诸如KiH多肽对)的情况下。
在一个实施方案中，TMP的支架多肽包含与图2K中描绘的IgA Fc序列的至少150个连续氨基酸(至少175、至少200、至少225、至少250、至少275、至少300、至少325或至少350个连续氨基酸)或全部氨基酸具有至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，支架多肽包含与图2I中描绘的IgD Fc序列的至少150个连续氨基酸(至少175、至少200、至少225、至少250、至少275、至少300、至少325或至少350个连续氨基酸)或全部氨基酸具有至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，支架多肽包含与图21L中描绘的IgE Fc序列的至少125个连续氨基酸(至少150、至少175或至少200个连续氨基酸)或全部氨基酸具有至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，支架多肽包含与图21A至图21F中任一个描绘的野生型IgG Fc多肽(诸如IgG1 Fc氨基酸序列)的至少125个连续氨基酸(至少150、至少175或至少200个连续氨基酸)或全部氨基酸具有至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，支架多肽包含与图21G中描绘的IgG2 Fc多肽氨基酸序列的至少125个连续氨基酸(至少150、至少175、至少200、至少225、至少250、至少275或至少300个)或全部氨基酸具有至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，支架多肽包含与图21H中描绘的IgG3 Fc氨基酸序列的至少125个连续氨基酸(至少150、至少175、至少200或至少225个)或全部氨基酸具有至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的序列。在一个实施方案中，支架多肽包含与图21M中描绘的IgG4 Fc氨基酸序列的至少125个连续氨基酸(至少150、至少175、至少200、至少225或至少250个)或全部氨基酸具有至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，支架多肽包含与图21J中描绘的IgM Fc多肽序列的至少125个连续氨基酸(至少150、至少175、至少200、至少225或至少250个)或全部氨基酸具有至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。上述支架多肽可以通过在与其铰链区相邻的半胱氨酸之间形成一个或两个链间二硫键而共价连接在一起。
在一些情况下，TMP中存在的支架多肽的二聚化序列与图21F中描绘的人IgG1 Fc多肽具有至少约70％(例如，至少约80％、90％、95％、98％、99％或100％)氨基酸序列同一性，并且包含用丙氨酸取代N297的取代(N297A取代，或图21F中编号的N77)。在一些情况下，TMP中存在的支架多肽的二聚化序列包含图21A中描绘的氨基酸序列(人IgGl Fc)，不同之处在于N297(图21A中描绘的氨基酸序列的N77)被除天冬酰胺外的氨基酸取代。N297处的取代导致碳水化合物修饰的去除，并且产生与野生型蛋白相比补体组分1q(“C1q”)结合减少的抗体序列，因此减少补体依赖性细胞毒性。
在一些情况下，TMP中存在的支架多肽的二聚化序列包含图21A中描绘的氨基酸序列(人IgGl Fc)，不同之处在于L234(图21A中描绘的氨基酸序列的L14)被除亮氨酸外的氨基酸取代。IgG的L234和下部铰链区的其他氨基酸(例如，氨基酸234-LLGGPS-239(SEQ IDNO:172)，其对应于图21A的氨基酸14-19)涉及与Fcλ受体(FcλR)的结合，因此该位置处的突变减少与受体的结合(相对于野生型蛋白)。在一些情况下，TMP中存在的支架多肽的二聚化序列包含图21A中描绘的氨基酸序列(人IgGl Fc)，不同之处在于L235(图21A中描绘的氨基酸序列的L15)被除亮氨酸外的氨基酸取代。在一些情况下，TMP中存在的支架多肽的二聚化序列包含图21A中描绘的氨基酸序列(例如，野生型人IgG1序列)，其具有L234A和L235A(“LALA”)取代(对应于图21A中描绘的野生型氨基酸序列的位置14和15的位置；参见，例如，SEQ ID NO:113)。参见图21B。这两个突变将降低或基本上消除IgG1 Fc诱导细胞裂解的能力，例如通过补体依赖性细胞毒性(CDC)和/或抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的激活。
在一些情况下，TMP中存在的支架多肽的二聚化序列包含图21A中描绘的氨基酸序列(人IgGl Fc)，其P331(图21A中描绘的氨基酸序列的P111)被除脯氨酸外的氨基酸取代；在一些情况下，取代是P331S取代。P331处的取代(如N297处的取代)导致相对于野生型蛋白而言与C1q的结合减少，从而减少补体依赖性细胞毒性。D270、K322和/或P329(对应于图21A的D50、K122和P119)的取代，例如被丙氨酸取代，可以单独利用或代替P331取代以减少与C1q的结合。如上所述，在一些情况下，TMP中存在的支架多肽的二聚化序列是IgG1 Fc多肽，其包含L234A和/或L235A取代(图21A中描绘的氨基酸序列的L14和/或L15处的亮氨酸被丙氨酸取代)。参见图21B。在一些情况下，TMP中存在的支架多肽的二聚化序列包含图21A中描绘的氨基酸序列(野生型人IgG1 Fc)，不同之处在于L234和/或L235(图21A中描绘的氨基酸序列的L14和/或L15)被除亮氨酸外的氨基酸取代，并且P331(图2D中描绘的氨基酸序列的P111)被除脯氨酸外的氨基酸取代。在一些情况下，TMP中存在的支架多肽的二聚化序列包含图21E中描绘的“三重突变体”氨基酸序列(人IgG1 Fc)，其包含L234F、L235E和P331S取代(对应于图21E中描绘的氨基酸序列的氨基酸位置14、15和111)。
如上所述，异源二聚体TMP的每条多肽链的Ig Fc多肽可包含种间二聚化序列，例如允许两条链选择性地二聚化的KiH序列。种间结合序列有利于与其同源多肽序列(即，种间序列及其对应物种间序列)形成异源二聚体，特别是基于Ig Fc序列变体的异源二聚体。此类种间多肽序列包括KiH和促进形成一个或多个二硫键的KiH序列。例如，一个种间结合对包含IgG1的CH3结构域界面中的T366Y和Y407T突变体对，或其他免疫球蛋白的对应残基。参见Ridgway等人,Protein Engineering 9:7,617-621(1996)。第二种间结合对涉及通过T366W取代形成杵，以及通过互补Ig Fc序列上的三重取代T366S、L368A和Y407V形成臼。参见Xu等人mAbs 7:1,231-242(2015)。另一个种间结合对具有：第一Fc多肽，其具有Y349C、T366S、L368A和Y407V取代；以及第二Ig Fc多肽，其具有S354C和T366W取代(可以在Y349C与S354C之间形成二硫键)。参见，例如，Brinkmann和Konthermann,mAbs 9:2,182–212(2015)。具有或不具有KiH修饰的Ig Fc多肽序列可以通过在Ig Fc多肽之间形成二硫键(例如，铰链区二硫键)来稳定。
下表1总结了若干种基于免疫球蛋白序列的种间结合序列，并交叉引用了它们出现在图21A中列出的以括号“{}”示出的野生型IgG1序列中的氨基酸位置的编号。在图21A中：i)铰链：氨基酸1-10；ii)CH2：氨基酸11-120；iii)CH3：氨基酸121-227；iv)Fc氨基酸11-227。
表1.种间免疫球蛋白序列及其同源对应物种间序列
表1由Ha等人,Frontiers in Immunol.7:1-16(2016)修改。
*氨基酸形成稳定的二硫键。
除了表1中的种间序列对之外，Ig Fc多肽还可包括种间“SEED”序列，其具有衍生自种间序列的IgG1 CH3结构域中的IgA的45个残基，以及衍生自对应物种间序列的IgA CH3中的IgG1的57个残基。参见Ha等人,Frontiers in Immunol.7:1-16(2016)。
TMP中存在的Ig Fc多肽可以包含种间结合序列或其对应物种间结合序列，其选自由以下组成的组：杵臼结构(KiH)；二硫键稳定的杵臼结构(KiHs-s)；HA-TF；ZW-1；7.8.60；DD-KK；EW-RVT；EW-RVTs-s；A107；或SEED序列。
TMP可以包含有包含T146W KiH序列取代的Ig Fc多肽，并且其对应物种间结合配偶体多肽包含具有T146W、L148A和Y187V KiH序列取代的Ig Fc多肽，其中所述Ig Fc多肽包含与图21A的野生型IgG1的至少100个(例如，至少125、150、170、180、190、200、210、220或全部227个)连续氨基酸具有至少80％、至少90％、至少95％或至少97％序列同一性的序列。IgFc多肽之一或两者任选地包含以下一个或多个位置处的取代：L234和L235(例如，L234A/L235A“LALA”或L234F/L235E)；N297(例如，N297A)；P331(例如，P331S)；L351(例如，L351K)；T366(例如，T366S)；P395(例如，P395V)；F405(例如，F405R)；Y407(例如，Y407A)；和K409(例如，K409Y)。这些取代出现在：图21A的野生型IgG1序列中的L14和L15(例如，L14A/L15A“LALA”或L14F/L15E)；N77(例如，N77A)；P111(例如，P111S)L131(例如，L131K)；T146(例如，T146S)；P175(例如，P175V)；F185(例如，F185R)；Y187(例如，Y187A)；和K189(例如，K189Y)。
在一些情况下，TMP包含有包含T146W KiH序列取代的Ig Fc多肽，并且其对应物种间结合配偶体Ig Fc多肽包含T146S、L148A和Y187V KiH序列取代，其中Ig Fc多肽包含与图21A的野生型IgG1的至少100个(例如，至少125、150、170、180、190、200、210、220或全部227个)连续氨基酸具有至少80％、至少90％、至少95％或至少97％序列同一性的氨基酸序列；其中Ig Fc多肽之一或两者可包含额外的取代，诸如L14和/或L15取代(例如，“LALA”取代L234A和L235A)和/或N77(N297，例如，N297A或N297G)。
在一些情况下，TMP包含有包含T146W和S134C KiHs-s取代的Ig Fc多肽，并且其对应物种间结合配偶体Ig Fc多肽包含T146S、L148A、Y187V和Y129C KiHs-s取代，其中Ig Fc多肽包含与图21A的野生型IgG1的至少100个(例如，至少125、150、170、180、190、200、210、220或全部227个)连续氨基酸具有至少80％、至少90％、至少95％或至少97％序列同一性的氨基酸序列；其中Ig Fc多肽之一或两者可包含额外的取代，诸如L14和/或L15取代(例如，“LALA”取代L234A和L235A)和/或N77(N297，例如，N297A或N297G)。
在一些情况下，TMP包含有包含S144H和F185A HA-TF取代的Ig Fc多肽，并且其对应物种间结合配偶体Ig Fc多肽包含Y129T和T174F HA-TF取代，其中Ig Fc多肽包含与图21A的野生型IgG1的至少100个(例如，至少125、150、170、180、190、200、210、220或全部227个)连续氨基酸具有至少80％、至少90％、至少95％或至少97％序列同一性的氨基酸序列；其中Ig Fc多肽之一或两者可包含额外的取代，诸如L14和/或L15取代(例如，“LALA”取代L234A和L235A)和/或N77(N297，例如，N297A或N297G)。
在一些情况下，TMP包含有包含T130V、L131Y、F185A和Y187VZW1取代的Ig Fc多肽，并且其对应物种间结合配偶体Ig Fc多肽包含T130V、T146L、K172L和T174W ZW1取代，其中Ig Fc多肽包含与图21A的野生型IgG1的至少100个(例如，至少125、150、170、180、190、200、210、220或全部227个)连续氨基酸具有至少80％、至少90％、至少95％或至少97％序列同一性的氨基酸序列；其中Ig Fc多肽序列之一或两者可包含额外的取代，诸如L14和/或L15取代(例如，“LALA”取代L234A和L235A)和/或N77(N297，例如，N297A或N297G)。
在一些情况下，TMP包含有包含K140D、D179M和Y187A 7.8.60取代的Ig Fc多肽，并且其对应物种间结合配偶体Ig Fc多肽包含T130V E125R、Q127R、T146V和K189V 7.8.60取代，其中Ig Fc多肽包含与图21A的野生型IgG1的至少100个(例如，至少125、150、170、180、190、200、210、220或全部227个)连续氨基酸具有至少80％、至少90％、至少95％或至少97％序列同一性的氨基酸序列；其中Ig Fc多肽序列之一或两者可包含额外的取代，诸如L14和/或L15取代(例如，“LALA”取代L234A和L235A)和/或N77(N297，例如，N297A或N297G)。
在一些情况下，TMP包含有包含K189D和K172D DD-KK取代的Ig Fc多肽，并且其对应物种间结合配偶体Ig Fc多肽包含具有T130V D179K和E136K DD-KK取代的IgG1序列，其中Ig Fc多肽包含与图21A的野生型IgG1的至少100个(例如，至少125、150、170、180、190、200、210、220或全部227个)连续氨基酸具有至少80％、至少90％、至少95％或至少97％序列同一性的氨基酸序列；其中Ig Fc多肽之一或两者可包含额外的取代，诸如L14和/或L15取代(例如，“LALA”取代L234A和L235A)和/或N77(N297，例如，N297A或N297G)。
在一些情况下，TMP包含有包含K140E和K189W EW-RVT取代的Ig Fc多肽，其对应物种间结合配偶体Ig Fc多肽包含T130VQ127R、D179V和F185T EW-RVT取代，其中Ig Fc多肽包含与图21A的野生型IgG1的至少100个(例如，至少125、150、170、180、190、200、210、220或全部227个)连续氨基酸具有至少80％、至少90％、至少95％或至少97％序列同一性的氨基酸序列；其中Ig Fc多肽之一或两者可包含额外的取代，诸如L14和/或L15取代(例如，“LALA”取代L234A和L235A；对应于图21A中描绘的氨基酸序列的L14和L15)和/或N77(N297，例如，N297A或N297G)。
在一些情况下，TMP包含有包含K140E、K189W和Y129CEW-RVTs-s取代的Ig Fc多肽，其对应物种间结合配偶体Ig Fc多肽包含T130V Q127R、D179V、F185T和S134C EW-RVTs-s取代，其中Ig Fc多肽包含与图21A的野生型IgG1的至少100个(例如，至少125、150、170、180、190、200、210、220或全部227个)连续氨基酸具有至少80％、至少90％、至少95％或至少97％序列同一性的氨基酸序列。Ig Fc多肽之一或两者可包含额外的取代，诸如L14和/或L15取代(例如，“LALA”取代L234A和L235A；对应于图21A中描绘的氨基酸序列的L14和L15)和/或N77(N297，例如，N297A或N297G)。
在一些情况下，TMP包含有包含K150E和K189W A107取代的Ig Fc多肽，其对应物种间结合配偶体Ig Fc多肽包含T130V E137N、D179V和F185T A107取代，其中Ig Fc多肽包含与图21A的野生型IgG1的至少100个(例如，至少125、150、170、180、190、200、210、220或全部227个)连续氨基酸具有至少80％、至少90％、至少95％或至少97％序列同一性的氨基酸序列；其中Ig Fc多肽之一或两者可包含额外的取代，诸如L14和/或L15取代(例如，“LALA”取代L234A和L235A)和/或N77(N297，例如，N297A或N297G)。
作为一个非限制性实例，在一些情况下：a)TMP的第一多肽包含Ig Fc多肽(在图26A中称为“IgG Fc(LALA)KiH A链(S354C；T366W)”)，其包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％或至少98％序列同一性的氨基酸序列：
其中氨基酸14是Leu，氨基酸15是Leu，氨基酸134是Cys，并且氨基酸146是Trp。
并且b)TMP的第二多肽包含Ig Fc多肽(在图26B中称为“IgG Fc(LALA)KiH B链(Y349C、T366S、L368A、Y407V)”)，其包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％或至少98％序列同一性的氨基酸序列：
其中氨基酸14是Leu，氨基酸15是Leu，氨基酸129是Cys，氨基酸146是Ser，氨基酸148是Ala，并且氨基酸187是Val。
在一些情况下，a)TMP的第一多肽包含Ig Fc多肽(在图26A中被称为“IgG Fc(LALA)KiH A链(S354C；T366W)”)，其具有以下氨基酸序列：
并且b)TMP的第二多肽包含IgFc多肽(在图26B中称为“IgG Fc(LALA)KiH B链(Y349C、T366S、L368A、Y407V)”)，其具有以下氨基酸序列：
B)包含二硫键的异源二聚体TMP
在一些情况下，本公开的TMP包含一个或多个异源二聚体，其中每个异源二聚体包含：a)第一多肽链，其包含：i)T1D肽和第一MHC II类多肽；和b)第二多肽，其包含第二MHCII类多肽，其中第一和/或第二多肽包含一个或多个MOD，其中第一或第二多肽包含TGF-β多肽，并且其中第一或第二多肽包含掩蔽多肽；其中TMP任选地包括一个或多个独立选择的接头多肽，并且其中第一或第二多肽链包含Ig Fc多肽。在一些情况下，第一多肽包含TGF-β多肽并且第二多肽包含掩蔽多肽。在一些情况下，第一多肽包含掩蔽多肽并且第二多肽包含TGF-β多肽。在一些情况下，第一多肽包含TGF-β多肽和掩蔽多肽，并且第二多肽不包含TGF-β多肽或掩蔽多肽。在一些情况下，第一多肽不包含TGF-β多肽或掩蔽多肽，并且第二多肽包含TGF-β多肽和掩蔽多肽。本公开的TMP可以是包含两个此类异源二聚体的同源二聚体，其中异源二聚体中的一个的Ig Fc多肽与另一个异源二聚体的Ig Fc多肽通过二硫键连接。此类TMP的非限制性实例示意性地描绘于图2A至图2D。TMP可包含两个通过二硫键连接的异源二聚体。当两个异源二聚体都包括Ig Fc多肽时，二硫键将在各自的Ig Fc多肽之间自发形成，以将两个异源二聚体彼此共价连接。或者，本公开的TMP可以是包含两个此类异源二聚体的异源二聚体，其中使用如上所述的种间结合序列将异源二聚体中的一个的Ig Fc多肽与另一个异源二聚体的Ig Fc多肽通过二硫键连接。
组分排列
在一些情况下，TMP包含至少一个异源二聚体，其中每个异源二聚体包含：a)第一多肽，其包含：i)T1D肽；以及ii)第一MHC II类多肽；以及iii)任选地接头，其将T1D肽连接至第一MHC II类多肽；以及b)第二多肽，其包含第二MHC II类多肽，其中第一和/或第二多肽包含一个或多个MOD，其中第一或第二多肽包含TGF-β多肽，并且其中第一或第二多肽包含掩蔽多肽，并且任选地其中异源二聚体的第一多肽和第二多肽经由至少一个二硫键彼此共价连接。
在一些情况下，TMP包含至少一个异源二聚体，其中每个异源二聚体包含：a)第一多肽，其包含：i)T1D肽；ii)MHC II类α链多肽或MHC II类β链多肽；iii)任选地接头，其将T1D肽连接至第一MHC II类多肽；以及b)第二多肽，其包含i)如果第一多肽包含MHC II类β链多肽，则MHC II类α链多肽，或ii)如果第一多肽包含MHC II类α链多肽，则MHC II类β链多肽，其中：i)第一和/或第二多肽包含一个或多个MOD；ii)第一或第二多肽包含TGF-β多肽；以及iii)第一或第二多肽包含掩蔽多肽；任选地，其中异源二聚体的第一多肽和第二多肽经由至少一个二硫键彼此共价连接；并且任选地，其中TMP任选地包含一个或多个独立选择的接头多肽(例如，其中一个或多个独立选择的接头多肽中的每一个位于前述多肽中的任意两个之间)。
作为第一个非限制性实例，在一些情况下，TMP包含：a1)第一多肽，其包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β多肽；以及b1)第二多肽，其包含：i)MHC II类α多肽；ii)TGF-β多肽；iii)掩蔽多肽；iv)一个或多个MOD；以及v)Ig Fc多肽。在一些情况下，第一多肽的组分通过一个或多个独立选择的接头连接，并且在一些情况下，第二多肽的组分通过一个或多个独立选择的接头连接。
作为第二个非限制性实例，在一些情况下，TMP包含：a2)第一多肽，其包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β多肽；以及iii)TGF-β多肽或掩蔽多肽，以及b2)第二多肽，其包含：i)MHCII类α多肽；ii)如果第一多肽包含TGF-β多肽，则掩蔽多肽，或者如果第一多肽包含掩蔽多肽，则TGF-β多肽；iii)一个或多个MOD；以及iv)Ig Fc多肽。在一些情况下，第一多肽的组分通过一个或多个独立选择的接头连接，并且在一些情况下，第二多肽的组分通过一个或多个独立选择的接头连接。
作为第三个非限制性实例，在一些情况下，TMP包含：a3)第一多肽，其包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β多肽；iii)TGF-β多肽或掩蔽多肽；以及iv)Ig Fc多肽，以及b3)第二多肽，其包含：i)MHC II类α多肽；ii)如果第一多肽包含TGF-β多肽，则掩蔽多肽，或者如果第一多肽包含掩蔽多肽，则TGF-β多肽；iii)一个或多个MOD。在一些情况下，第一多肽的组分通过一个或多个独立选择的接头连接，并且在一些情况下，第二多肽的组分通过一个或多个独立选择的接头连接。
作为第四个非限制性实例，在一些情况下，TMP包含：a4)第一多肽，其包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β多肽；iii)TGF-β多肽或掩蔽多肽；以及iv)一个或多个MOD，以及b4)第二多肽，其包含：i)MHC II类α多肽；ii)如果第一多肽包含TGF-β多肽，则掩蔽多肽，或者如果第一多肽包含掩蔽多肽，则TGF-β多肽；iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，第一多肽的组分通过一个或多个独立选择的接头连接，并且在一些情况下，第二多肽的组分通过一个或多个独立选择的接头连接。
作为第五个非限制性实例，在一些情况下，TMP包含：a5)第一多肽，其包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β多肽；iii)TGF-β多肽或掩蔽多肽；以及iv)一个或多个MOD；以及v)Ig Fc多肽；以及b5)第二多肽，其包含：i)MHC II类α多肽；以及ii)如果第一多肽包含TGF-β多肽，则掩蔽多肽，或者如果第一多肽包含掩蔽多肽，则TGF-β多肽。在一些情况下，第一多肽的组分通过一个或多个独立选择的接头连接，并且在一些情况下，第二多肽的组分通过一个或多个独立选择的接头连接。
作为第六个非限制性实例，在一些情况下，TMP包含：a6)第一多肽，其包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β多肽；iii)TGF-β多肽；iv)掩蔽多肽；v)一个或多个MOD；以及vi)Ig Fc多肽；以及b6)第二多肽，其包含MHC II类α多肽。在一些情况下，第一多肽的组分通过一个或多个独立选择的接头连接。
在一些情况下，如图2A示意性地描绘，TMP包含：a)第一多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β链多肽；iii)掩蔽多肽；以及iv)Ig Fc多肽；以及b)第二多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)MHC II类α链多肽；ii)TGF-β多肽；以及iii)一个或多个MOD，其中TMP任选地在任意两个组分之间包括一个或多个独立选择的接头多肽。第一和第二多肽通过二硫键彼此共价连接，例如，在MHC II类α和β链中的Cys残基之间形成的二硫键，如下所述。
在一些情况下，TMP包含：a)第一多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β链多肽；iii)TGF-β多肽；以及iv)Ig Fc多肽；以及b)第二多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)MHC II类α链多肽；ii)掩蔽多肽；以及iii)一个或多个MOD，其中TMP任选地在任意两个组分之间包括一个或多个独立选择的接头多肽。第一和第二多肽通过二硫键彼此共价连接，例如，在MHC II类α和β链中的Cys残基之间形成的二硫键，如下所述。
在一些情况下，如图2B示意性地描绘，TMP包含：a)第一多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β链多肽；iii)掩蔽多肽；iv)Ig Fc多肽；以及v)一个或多个MOD；以及b)第二多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)MHC II类α链多肽；ii)TGF-β多肽，其中TMP任选地在任意两个组分之间包括一个或多个独立选择的接头多肽。第一和第二多肽通过二硫键彼此共价连接，例如，在MHC II类α和β链中的Cys残基之间形成的二硫键，如下所述。
在一些情况下，TMP包含：a)第一多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β链多肽；iii)TGF-β多肽；iv)Ig Fc多肽；以及v)一个或多个MOD；以及b)第二多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)MHC II类α链多肽；ii)掩蔽多肽，其中TMP任选地在任意两个组分之间包括一个或多个独立选择的接头多肽。第一和第二多肽通过二硫键彼此共价连接，例如，在MHC II类α和β链中的Cys残基之间形成的二硫键，如下所述。
在一些情况下，如图2C示意性地描绘，TMP包含：a)第一多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β链多肽；iii)掩蔽多肽；以及iv)Ig Fc多肽；以及b)第二多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)一个或多个MOD；ii)MHC II类α链多肽；以及iii)TGF-β多肽，其中TMP任选地在任意两个组分之间包括一个或多个独立选择的接头多肽。第一和第二多肽通过二硫键彼此共价连接，例如，在MHC II类α和β链中的Cys残基之间形成的二硫键，如下所述。
在一些情况下，TMP包含：a)第一多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β链多肽；iii)TGF-β多肽；以及iv)Ig Fc多肽；以及b)第二多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)一个或多个MOD；ii)MHC II类α链多肽；以及iii)掩蔽多肽，其中TMP任选地在任意两个组分之间包括一个或多个独立选择的接头多肽。第一和第二多肽通过二硫键彼此共价连接，例如，在MHC II类α和β链中的Cys残基之间形成的二硫键，如下所述。
在一些情况下，如图2D示意性地描绘，TMP包含：a)第一多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β链多肽；iii)掩蔽多肽；以及iv)TGF-β多肽；以及b)第二多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)一个或多个MOD；ii)MHC II类α链多肽；以及iii)Ig Fc多肽，其中TMP任选地在任意两个组分之间包括一个或多个独立选择的接头多肽。第一和第二多肽通过二硫键彼此共价连接，例如，在MHC II类α和β链中的Cys残基之间形成的二硫键，如下所述。
在一些情况下，TMP包含：a)第一多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β链多肽；iii)TGF-β多肽；以及iv)掩蔽多肽；以及b)第二多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)一个或多个MOD；ii)MHC II类α链多肽；以及iii)Ig Fc多肽，其中TMP任选地在任意两个组分之间包括一个或多个独立选择的接头多肽。第一和第二多肽通过二硫键彼此共价连接，例如，在MHC II类α和β链中的Cys残基之间形成的二硫键，如下所述。
二硫键
如上所述，TMP的异源二聚体的第一多肽和第二多肽经由至少一个二硫键彼此共价连接。例如，至少一个二硫键存在于：i)第一MHC II类多肽中存在的Cys与第二MHC II类多肽中存在的Cys之间；或ii)第一多肽中的肽接头中存在的Cys与第二多肽中存在的MHCII类多肽中存在的Cys之间；或iii)第二多肽中的肽接头中存在的Cys与第一多肽中存在的MHC II类多肽中存在的Cys之间；或iv)第一多肽中的接头中存在的Cys与第二多肽中的接头中存在的Cys之间。
1)两个MHC II类多肽之间的二硫键
如上所述，在一些情况下，TMP的异源二聚体的第一多肽包含第一MHC II类多肽，其包含导致Cys(“第一Cys”)的氨基酸取代；并且第二多肽包含第二MHC II类多肽，其包含导致Cys(“第二Cys”)的氨基酸取代；其中异源二聚体包含在第一Cys与第二Cys之间形成的二硫键。例如，在一些情况下，第一多肽包含MHC II类β多肽，其包含导致Cys(“第一Cys”)的氨基酸取代；并且第二多肽包含MHC II类α多肽，其包含导致Cys(“第二Cys”)的氨基酸取代；其中异源二聚体包含在第一Cys与第二Cys之间形成的二硫键。
组分排列
在一些情况下，例如，TMP包含：a)第一多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；以及ii)第一MHC II类多肽，其包含氨基酸(除Cys外)被Cys(“第一Cys”)取代，第一多肽的组分任选地通过不包含Cys的接头连接；以及b)第二多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)一个或多个MOD；ii)第二MHC II类多肽，其包含氨基酸(除Cys外)被Cys(“第二Cys”)取代；以及iii)任选地Ig Fc多肽，第二多肽的组分任选地通过一个或多个不包含Cys的接头连接；其中第一多肽和第二多肽经由第一Cys与第二Cys之间的二硫键连接；其中第一或第二多肽包含TGF-β多肽，并且其中第一或第二多肽包含掩蔽多肽。在任何上述实施方案中，在一些情况下，一个或多个MOD是PD-L1多肽或其变体，在一些情况下，一个或多个MOD是4-1BBL多肽或其变体，在一些情况下，一个或多个MOD是IL-2多肽或其变体，并且在一些情况下，一个或多个MOD是FasL多肽或其变体。在一些情况下，T1D肽是胰岛素原肽。在一些情况下，T1D肽是GAD肽。在任何上述实施方案中，在一些情况下，第一MHC II类多肽是MHCII类β链多肽并且第二MHC II类多肽是MHC II类α链多肽。
作为另一个实例，在一些情况下，TMP包含：a)第一多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；以及ii)第一MHC II类多肽，其包含氨基酸(除Cys外)被Cys(“第一Cys”)取代，第一多肽的组分任选地通过不包含Cys的接头连接；以及b)第二多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)第二MHC II类多肽，其包含氨基酸(除Cys外)被Cys(“第二Cys”)取代；ii)一个或多个MOD；以及iii)任选地Ig Fc多肽，第二多肽的组分任选地通过一个或多个不包含Cys的接头连接；其中第一多肽和第二多肽经由第一Cys与第二Cys之间的二硫键连接；其中第一或第二多肽包含TGF-β多肽，并且其中第一或第二多肽包含掩蔽多肽。在任何上述实施方案中，在一些情况下，一个或多个MOD是PD-L1多肽或其变体，在一些情况下，一个或多个MOD是4-1BBL多肽或其变体，在一些情况下，一个或多个MOD是IL-2多肽或其变体，并且在一些情况下，一个或多个MOD是FasL多肽或其变体。在一些情况下，T1D肽是胰岛素原肽。在一些情况下，T1D肽是GAD肽。在任何上述实施方案中，在一些情况下，第一MHC II类多肽是MHC II类β链多肽并且第二MHC II类多肽是MHC II类α链多肽。
作为另一个实例，在一些情况下，TMP包含：a)第一多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；以及ii)第一MHC II类多肽，其包含氨基酸(除Cys外)被Cys(“第一Cys”)取代，第一多肽的组分任选地通过不包含Cys的接头连接；以及b)第二多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)第二MHC II类多肽，其包含氨基酸(除Cys外)被Cys(“第二Cys”)取代；ii)Ig Fc多肽；以及iii)一个或多个MOD，第二多肽的组分任选地通过不包含Cys的接头连接；其中第一多肽和第二多肽经由第一Cys与第二Cys之间的二硫键连接；其中第一或第二多肽包含TGF-β多肽，并且其中第一或第二多肽包含掩蔽多肽。在任何上述实施方案中，在一些情况下，一个或多个MOD是PD-L1多肽或其变体，在一些情况下，一个或多个MOD是4-1BBL多肽或其变体，在一些情况下，一个或多个MOD是IL-2多肽或其变体，并且在一些情况下，一个或多个MOD是FasL多肽或其变体。在一些情况下，T1D肽是胰岛素原肽。在一些情况下，T1D肽是GAD肽。在任何上述实施方案中，在一些情况下，第一MHC II类多肽是MHC II类β链多肽并且第二MHC II类多肽是MHC II类α链多肽。
作为另一个实例，在一些情况下，TMP包含：a)第一多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)一个或多个MOD；ii)T1D肽；以及iii)第一MHC II类多肽，其包含氨基酸(除Cys外)被Cys(“第一Cys”)取代，第一多肽的组分任选地通过一个或多个不包含Cys的接头连接；以及b)第二多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)第二MHC II类多肽，其包含氨基酸(除Cys外)被Cys(“第二Cys”)取代；以及ii)任选地Ig Fc多肽，其中当存在任选的Ig Fc时，第二多肽的组分任选地通过不包含Cys的接头连接；其中第一多肽和第二多肽经由第一Cys与第二Cys之间的二硫键连接；其中第一或第二多肽包含TGF-β多肽，并且其中第一或第二多肽包含掩蔽多肽。在任何上述实施方案中，在一些情况下，一个或多个MOD是PD-L1多肽或其变体，在一些情况下，一个或多个MOD是4-1BBL多肽或其变体，在一些情况下，一个或多个MOD是IL-2多肽或其变体，并且在一些情况下，一个或多个MOD是FasL多肽或其变体。在一些情况下，T1D肽是胰岛素原肽。在一些情况下，T1D肽是GAD肽。在任何上述实施方案中，在一些情况下，第一MHC II类多肽是MHC II类β链多肽并且第二MHC II类多肽是MHC II类α链多肽。
作为另一个实例，在一些情况下，TMP包含：a)第一多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)第一MHC II类多肽，其包含氨基酸(除Cys外)被Cys(“第一Cys”)取代，以及iii)一个或多个MOD，第一多肽的组分任选地通过一个或多个不包含Cys的接头连接；以及b)第二多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)第二MHC II类多肽，其包含氨基酸(除Cys外)被Cys(“第二Cys”)取代；以及ii)任选地Ig Fc多肽，其中当存在任选的Ig Fc时，第二多肽的组分任选地通过不包含Cys的接头连接；其中第一多肽和第二多肽经由第一Cys与第二Cys之间的二硫键连接；其中第一或第二多肽包含TGF-β多肽，并且其中第一或第二多肽包含掩蔽多肽。在任何上述实施方案中，在一些情况下，一个或多个MOD是PD-L1多肽或其变体，在一些情况下，一个或多个MOD是4-1BBL多肽或其变体，在一些情况下，一个或多个MOD是IL-2多肽或其变体，并且在一些情况下，一个或多个MOD是FasL多肽或其变体。在一些情况下，T1D肽是胰岛素原肽。在一些情况下，T1D肽是GAD肽。在任何上述实施方案中，在一些情况下，第一MHC II类多肽是MHC II类β链多肽并且第二MHC II类多肽是MHC II类α链多肽。
Cys残基的位置
如上所述，在一些情况下，TMP在一些情况下包含有包含第一多肽链的异源二聚体，所述第一多肽链包含：i)T1D肽；以及ii)第一MHC II类多肽；以及b)第二多肽，其包含第二MHC II类多肽，其中第一和/或第二多肽包含一个或多个MOD，其中第一或第二多肽包含掩蔽多肽，并且其中第一或第二多肽包含TGF-β多肽，任选地其中第一和/或第二多肽包含Ig Fc多肽；其中第一MHC II类多肽包含氨基酸(除Cys外)被Cys(“第一Cys”)取代，并且第二MHC II类多肽包含氨基酸(除Cys外)被Cys(“第二Cys”)取代，其中第一多肽和第二多肽通过第一Cys与第二Cys之间形成的二硫键连接。
第一MHC II类多肽可以是DRB MHC II类多肽，其包含与图5或图20A中描绘的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有选自P5C、F7C、Q10C、N19C、G20C、H33C、G151C、D152C和W153C的氨基酸取代。第二MHC II类多肽可以是DRA MHC II类多肽，其包含与图4或图19A中描绘的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有选自E3C、E4C、F12C、G28C、D29C、I72C、K75C、T80C、P81C、I82C、T93C、N94C和S95C的氨基酸取代。
作为一个实例，在一些情况下，第一MHC II类多肽是DRB MHC II类多肽，其包含选自由P5C、H33C、G151C和W153组成的组的残基处的取代，并且第二MHC II类多肽是DRA MHCII类多肽，其包含选自由P81C、I82C和D29C组成的组的残基处的取代。例如，MHC II类β链多肽可以包含与图5或图20A中描绘的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述多肽包含选自由5、33、151和153组成的组的残基位置处的Cys；并且MHC II类α链多肽可以包含与图4或图19A中描绘的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述多肽包含选自由81、82和29组成的组的残基位置处的Cys。
作为另一个实例，二硫键可以在下表2中的特定Cys残基对之一之间形成：
表2
例如，DRB MHC II类多肽可以包含与图5或图20A中描绘的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且DRA MHC II类多肽可以包含与图4或图19A中描绘的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中β链多肽和α链多肽通过Cys残基对之间形成的二硫键连接，所述Cys残基对选自由以下组成的组：β链多肽残基5和α链多肽残基81；β链多肽残基33和α链多肽残基81；β链多肽残基33和α链多肽残基82；β链多肽残基151和α链多肽残基29；和β链多肽残基153和α链多肽残基29。
在一些情况下，TMP包含有包含P5C取代的DRB MHC II类多肽和包含P81C取代的DRA MHC II类多肽；其中TMP的第一多肽和第二多肽经由DRB MHC II类多肽中的残基5处的Cys与DRA MHC II类多肽中的残基81处的Cys之间的二硫键连接。在一些情况下，不包含Cys的接头任选地可以用于连接第一或第二多肽的组分。在一些情况下，TMP中存在的一个或多个MOD是PD-L1多肽或其变体、IL-2多肽或其变体、或FasL多肽或其变体。在一些情况下，TMP包含Ig Fc多肽，并且在一些情况下，IgFc多肽是人IgG1 Fc多肽，其任选地包含L234A和L235A取代(图21A中描绘的氨基酸序列的L14A和L15A)。在一些情况下，DRB MHC II类多肽包含与图20B中描绘的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且包含位置5处的Cys。在一些情况下，DRAMHC II类多肽包含与图19J中描绘的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且包含位置81处的Cys。在一些情况下，T1D肽是胰岛素原肽。在一些情况下，T1D肽是选自SLQPLALEGSLQKRG(SEQ IDNO:175；proIns 76-90)、SLQPLALEGSLQSRG(SEQ ID NO:159；proIns 76-90；K88S)和GAGSLQPLALEGSLQKRG(SEQ ID NO:176；proIns 73-90)的胰岛素原肽。在一些情况下，T1D肽是GAD肽。在一些情况下，T1D肽是选自NFFRMVISNPAAT(SEQ ID NO:177；GAD65 555-567)和NFIRMVISNPAAT(SEQ ID NO:163；GAD65 555-567；F557I)的GAD肽。
在一些情况下，TMP包含有包含H33C取代的DRB MHC II类多肽和包含P81C取代的DRA MHC II类多肽；其中TMP的第一多肽和第二多肽经由DRB MHC II类多肽中的残基33处的Cys与DRA MHC II类多肽中的残基81处的Cys之间的二硫键连接。在一些情况下，不包含Cys的接头任选地可以用于连接第一或第二多肽的组分。在一些情况下，TMP中存在的一个或多个MOD是PD-L1多肽或其变体、IL-2多肽或其变体、或FasL多肽或其变体。在一些情况下，TMP包含Ig Fc多肽，并且在一些情况下，IgFc多肽是人IgG1 Fc多肽，其任选地包含L234A和L235A取代(图21A中描绘的氨基酸序列的L14A和L15A)。在一些情况下，DRB MHC II类多肽包含与图20G中描绘的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且包含位置33处的Cys。在一些情况下，DRA MHC II类多肽包含与图19J中描绘的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且包含位置81处的Cys。在一些情况下，T1D肽是胰岛素原肽。在一些情况下，T1D肽是选自SLQPLALEGSLQKRG(SEQ ID NO:175；proIns 76-90)、SLQPLALEGSLQSRG(SEQ ID NO:159；proIns76-90；K88S)和GAGSLQPLALEGSLQKRG(SEQ ID NO:176；proIns73-90)的胰岛素原肽。在一些情况下，T1D肽是GAD肽。在一些情况下，T1D肽是选自NFFRMVISNPAAT(SEQ ID NO:177；GAD65555-567)和NFIRMVISNPAAT(SEQ ID NO:163；GAD65 555-567；F557I)的GAD肽。
在一些情况下，TMP包含有包含H33C取代的DRB MHC II类多肽和包含I82C取代的DRA MHC II类多肽；其中TMP的第一多肽和第二多肽经由DRB MHC II类多肽中的残基33处的Cys与DRA MHC II类多肽中的残基81处的Cys之间的二硫键连接。在一些情况下，不包含Cys的接头任选地可以用于连接第一或第二多肽的组分。在一些情况下，TMP中存在的一个或多个MOD是PD-L1多肽或其变体、IL-2多肽或其变体、或FasL多肽或其变体。在一些情况下，TMP包含Ig Fc多肽，并且在一些情况下，IgFc多肽是人IgG1 Fc多肽，其任选地包含L234A和L235A取代(图21A中描绘的氨基酸序列的L14A和L15A)。在一些情况下，DRB MHC II类多肽包含与图20G中描绘的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且包含位置33处的Cys。在一些情况下，DRA MHC II类多肽包含与图19K中描绘的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且包含位置82处的Cys。在一些情况下，T1D肽是胰岛素原肽。在一些情况下，T1D肽是选自SLQPLALEGSLQKRG(SEQ ID NO:175；proIns 76-90)、SLQPLALEGSLQSRG(SEQ ID NO:159；proIns76-90；K88S)和GAGSLQPLALEGSLQKRG(SEQ ID NO:176；proIns73-90)的胰岛素原肽。在一些情况下，T1D肽是GAD肽。在一些情况下，T1D肽是选自NFFRMVISNPAAT(SEQ ID NO:177；GAD65555-567)和NFIRMVISNPAAT(SEQ ID NO:163；GAD65 555-567；F557I)的GAD肽。
在一些情况下，TMP包含有包含G151C取代的DRB MHC II类多肽和包含D29C取代的DRA MHC II类多肽；其中TMP的第一多肽和第二多肽经由DRB MHC II类多肽中的残基33处的Cys与DRA MHC II类多肽中的残基81处的Cys之间的二硫键连接。在一些情况下，不包含Cys的接头任选地可以用于连接第一或第二多肽的组分。在一些情况下，TMP中存在的一个或多个MOD是PD-L1多肽或其变体、IL-2多肽或其变体、或FasL多肽或其变体。在一些情况下，TMP包含Ig Fc多肽，并且在一些情况下，IgFc多肽是人IgG1 Fc多肽，其任选地包含L234A和L235A取代(图21A中描绘的氨基酸序列的L14A和L15A)。在一些情况下，DRB MHC II类多肽包含与图20H中描绘的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且包含位置151处的Cys。在一些情况下，DRA MHC II类多肽包含与图19F中描绘的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且包含位置29处的Cys。在一些情况下，T1D肽是胰岛素原肽。在一些情况下，T1D肽是选自SLQPLALEGSLQKRG(SEQ ID NO:175proIns 76-90)、SLQPLALEGSLQSRG(SEQ ID NO:159；proIns 76-90；K88S)和GAGSLQPLALEGSLQKRG(SEQ ID NO:176；proIns 73-90)的胰岛素原肽。在一些情况下，T1D肽是GAD肽。在一些情况下，T1D肽是选自NFFRMVISNPAAT(SEQ ID NO:177；GAD65 555-567)和NFIRMVISNPAAT(SEQ ID NO:163；GAD65 555-567；F557I)的GAD肽。
在一些情况下，TMP包含有包含W153C取代的DRB MHC II类多肽和包含D29C取代的DRA MHC II类多肽；其中TMP的第一多肽和第二多肽经由DRB MHC II类多肽中的残基33处的Cys与DRA MHC II类多肽中的残基81处的Cys之间的二硫键连接。在一些情况下，不包含Cys的接头任选地可以用于连接第一或第二多肽的组分。在一些情况下，TMP中存在的一个或多个MOD是PD-L1多肽或其变体、IL-2多肽或其变体、或FasL多肽或其变体。在一些情况下，TMP包含Ig Fc多肽，并且在一些情况下，IgFc多肽是人IgG1 Fc多肽，其任选地包含L234A和L235A取代(图21A中描绘的氨基酸序列的L14A和L15A)。在一些情况下，DRB MHC II类多肽包含与图20J中描绘的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且包含位置153处的Cys。在一些情况下，DRA MHC II类多肽包含与图19F中描绘的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且包含位置29处的Cys。在一些情况下，T1D肽是胰岛素原肽。在一些情况下，T1D肽是选自SLQPLALEGSLQKRG(SEQ ID NO:175；proIns76-90)、SLQPLALEGSLQSRG(SEQ ID NO:159；proIns 76-90；K88S)和GAGSLQPLALEGSLQKRG(SEQ ID NO:176；proIns 73-90)的胰岛素原肽。在一些情况下，T1D肽是GAD肽。在一些情况下，T1D肽是选自NFFRMVISNPAAT(SEQ ID NO:177；GAD65 555-567)和NFIRMVISNPAAT(SEQ ID NO:163；GAD65 555-567；F557I)的GAD肽。
2)肽接头与MHC II类多肽之间的二硫键
在一些情况下，TMP包含T1D肽与MHC II类多肽之间的肽接头。当期望时，接头可包含可用于在异源二聚体中的两个多肽之间形成二硫键的Cys。
组分排列
在一些情况下，TMP包含：a)第一多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)包含Cys的肽接头；iii)MHC II类β多肽；以及b)第二多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含(任选地包括一个或多个不包含Cys的接头)：i)一个或多个MOD；ii)MH C II类α链；以及(任选地)iii)Ig Fc多肽；其中第一或第二多肽包含TGF-β多肽，并且其中第一或第二多肽包含掩蔽多肽。包含Cys的肽接头可以包含选自(CGGGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:178)、(GCGGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:179)、(GGCGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:180)、(GGGCS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:181)和(GGGGC)(GGGG S)n(SEQ ID NO:182)的氨基酸序列，其中n是1至10的整数(例如，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)。在任何上述实施方案中，在一些情况下，MOD是PD-L1多肽或其变体，在一些情况下，MOD是IL-2多肽或其变体，并且在一些情况下，MOD是FasL多肽或其变体。在一些情况下，T1D肽是胰岛素原肽。在一些情况下，T1D肽是GAD肽。在任何上述实施方案中，在一些情况下，MHC II类α链包含氨基酸(除Cys外)被Cys取代，使得MHC II类α链中的Cys与第一多肽接头中的Cys形成二硫键。
在一些情况下，TMP包含：a)第一多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)包含Cys的肽接头；以及iii)MHC II类β多肽；以及b)第二多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含(任选地包括一个或多个不包含Cys的接头)：i)MHC II类α链；ii)一个或多个MOD；以及iii)Ig Fc多肽；其中第一或第二多肽包含TG F-β多肽，并且其中第一或第二多肽包含掩蔽多肽。包含Cys的肽接头可以包含例如选自(CGGGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:178)、(GCGGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:179)、(GGCGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:180)、(GGGCS)(GGGGS)n(SEQID NO:181)和(GGGGC)(GGGGS)n(SEQ ID NO:182)的氨基酸序列，其中n是1至10的整数(例如，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)。可以使用包含Cys的其他肽接头。在任何上述实施方案中，在一些情况下，一个或多个MOD是PD-L1多肽或其变体，在一些情况下，一个或多个MOD是4-1BBL多肽或其变体，在一些情况下，一个或多个MOD是IL-2多肽或其变体，并且在一些情况下，一个或多个MOD是FasL多肽或其变体。在一些情况下，T1D肽是胰岛素原肽。在一些情况下，T1D肽是GAD肽。在任何上述实施方案中，在一些情况下，MHC II类α链包含氨基酸(除Cys外)被Cys取代，使得MHC II类α链中的Cys与接头中的Cys形成二硫键。
在一些情况下，TMP包含：a)第一多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)包含Cys的肽接头；以及iii)MHC II类β多肽；以及b)第二多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含(任选地包括一个或多个不包含Cys的接头)：i)MHC II类α链；以及ii)一个或多个MOD；其中第一或第二多肽包含Ig Fc多肽，其中第一或第二多肽包含TGF-β多肽，并且其中第一或第二多肽包含掩蔽多肽。包含Cys的肽接头可以包含例如选自(CGGGS)(GGGGS)n(SEQID NO:178)、(GCGGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:179)、(GGCGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:180)、(GGGCS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:181)和(GGGGC)(GGGGS)n(SEQ ID NO:182)的氨基酸序列，其中n是1至10的整数(例如，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)。可以使用包含Cys的其他肽接头。在任何上述实施方案中，在一些情况下，一个或多个MOD是PD-L1多肽或其变体，在一些情况下，一个或多个MOD是4-1BBL多肽或其变体，在一些情况下，一个或多个MOD是IL-2多肽或其变体，并且在一些情况下，一个或多个MOD是FasL多肽或其变体。在一些情况下，T1D肽是胰岛素原肽。在一些情况下，T1D肽是GAD肽。在任何上述实施方案中，在一些情况下，MHCII类α链包含氨基酸(除Cys外)被Cys取代，使得MHC II类α链中的Cys与接头中的Cys形成二硫键。
在一些情况下，TMP包含：a)第一多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含i)一个或多个MOD；ii)T1D肽；ii)包含Cys的肽接头；以及iii)MHC II类β多肽；以及b)第二多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)MHC II类α链；以及(任选地)ii)Ig Fc多肽，其任选地通过不包含Cys的接头连接；其中第一或第二多肽包含TGF-β多肽，并且其中第一或第二多肽包含掩蔽多肽。包含Cys的肽接头可以包含例如选自(CGGGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:178)、(GCGGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:179)、(GGCGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:180)、(GGGCS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:181)和(GGGGC)(GGGGS)n(SEQ ID NO:182)的氨基酸序列，其中n是1至10的整数(例如，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)。可以使用包含Cy s的其他肽接头。在任何上述实施方案中，在一些情况下，一个或多个MOD是PD-L1多肽或其变体，在一些情况下，一个或多个MOD是4-1BBL多肽或其变体，在一些情况下，一个或多个MOD是IL-2多肽或其变体，并且在一些情况下，一个或多个MOD是FasL多肽或其变体。在一些情况下，T1D肽是胰岛素原肽。在一些情况下，T1D肽是GAD肽。在任何上述实施方案中，在一些情况下，MHC II类α链包含氨基酸(除Cys外)被Cys取代，使得MHC II类α链中的Cys与接头中的Cys形成二硫键。
在一些情况下，TMP包含：a)第一多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含i)T1D肽；ii)包含Cys的肽接头；iii)MHC II类β多肽；以及iv)一个或多个MOD；以及b)第二多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)MHC II类α链；以及(任选地)ii)Ig Fc多肽，其任选地通过不包含Cys的接头连接；其中第一或第二多肽包含TGF-β多肽，并且其中第一或第二多肽包含掩蔽多肽。包含Cys的肽接头可以包含例如选自(CGGGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:178)、(GCGGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:179)、(GGCGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:180)、(GGGCS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:181)和(GGGGC)(GGGGS)n(SEQ ID NO:182)的氨基酸序列，其中n是1至10的整数(例如，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)。可以使用包含Cy s的其他肽接头。在任何上述实施方案中，在一些情况下，一个或多个MOD是PD-L1多肽或其变体，在一些情况下，一个或多个MOD是4-1BBL多肽或其变体，在一些情况下，一个或多个MOD是IL-2多肽或其变体，并且在一些情况下，一个或多个MOD是FasL多肽或其变体。在一些情况下，T1D肽是胰岛素原肽。在一些情况下，T1D肽是GAD肽。在任何上述实施方案中，在一些情况下，MHC II类α链包含氨基酸(除Cys外)被Cys取代，使得MHC II类α链中的Cys与接头中的Cys形成二硫键。
Cys残基的位置
如上所述，在一些情况下，TMP包含有包含第一多肽链的异源二聚体，所述第一多肽链包含：i)T1D肽；ii)包含Cys的肽接头；以及iii)第一MHC II类多肽；以及b)包含第二MHC II类多肽的第二多肽，其中第一和/或第二多肽包含一个或多个MOD，其中第一或第二多肽包含TGF-β多肽，其中第一或第二多肽包含掩蔽多肽，任选地其中第一或第二多肽包含Ig Fc多肽，其中第二MHC II类多肽包含氨基酸(除Cys外)被Cys取代；并且其中第一和第二多肽经由肽接头中的Cys与第二MHC II类多肽中的取代提供的Cys之间的二硫键连接。
例如，在一些情况下，肽接头可包含选自以下的氨基酸序列：(CGGGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:178)、(GCGGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:179)、(GGCGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:180)、(GGGCS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:181)和(GGGGC)(GGGGS)n(SEQ ID NO:182)，其中n是1至10的整数(例如，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，n＝2或3通常是有用的)；第一MHC II类多肽是DRB MHC II类多肽；并且第二MHC II类多肽是DRA MHC II类多肽，其包含氨基酸(除Cys外)被Cys取代。
T1D肽与DRB MHC II类多肽之间的含有Cys的接头以及DRA MHC II类多肽中可形成二硫键的Cys残基的具体实例在下表3中提供：
表3
在其中第一和第二MHC II类多肽分别为DRB和DRA多肽的一些情况下，DRB MHC II类多肽可以包含与图5或图20A中描绘的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。DRA MHC II类多肽可以包含与图4或图19A中描绘的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且可以包含例如位置72或位置75处的Cys。在任何上述实施方案中，n＝0、1、2、3、4或更大，其中2或3通常用于产生15或20个氨基酸的总接头长度，尽管更长的长度也是可能的。在任何上述实施方案中，不包含Cys的接头任选地可以用于连接第一或第二多肽的其他组分。在一些情况下，Ig Fc多肽存在并且是人IgG1 Fc多肽，其任选地包含L234A和L235A取代(图21A中描绘的氨基酸序列的L14A和L15A)。在一些情况下，T1D肽是胰岛素原肽。在一些情况下，T1D肽是选自SLQPLALEGSLQKRG(SEQ ID NO:175；proIns 76-90)、SLQPLALEGSLQSRG(SEQ ID NO:159；proIns76-90；K88S)和GAGSLQPLALEGSLQKRG(SEQ ID NO:176；proIns73-90)的胰岛素原肽。在一些情况下，T1D肽是GAD肽。在一些情况下，T1D肽是选自NFFRMVISNPAAT(SEQ ID NO:177；GAD65555-567)和NFIRMVISNPAAT(SEQ ID NO:163；GAD65 555-567；F557I)的GAD肽。在任何上述实施方案中，在一些情况下，一个或多个MOD是PD-L1多肽或其变体、4-1BBL多肽或其变体、IL-2多肽或其变体、或FasL多肽或其变体。
3)第一和第二多肽中的肽接头之间的二硫键
在一些情况下，TMP包含第一多肽中的T1D肽与MHC II类多肽之间的含有Cys的第一肽接头，以及第二多肽中的两个组分之间的含有Cys的第二肽接头。在此类情况下，含有Cys的第一和第二接头中的Cys残基可用于在异源二聚体中的两个多肽之间形成二硫键。
在一些情况下，TMP包含：a)第一多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)包含Cys的第一肽接头；以及iii)MHC II类β多肽(例如，DRB MHC II类多肽，其包含与图5或图20A中描绘的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列)；以及b)第二多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)一个或多个MOD；ii)MHC II类α链(例如，DRA MHC II类多肽，其包含与图4或图19A中描绘的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列)；以及(任选地)iii)Ig Fc多肽；其中第一或第二多肽包含TGF-β多肽，并且其中第一或第二多肽包含掩蔽多肽。第二多肽包含有包含Cys的第二肽接头，其中第二肽接头位于一个或多个MOD与MHC II类α链之间或位于MHC II类α链与Ig Fc(如果存在)之间。第二多肽任选地可以包括一个或多个不包含Cys的接头。包含Cys的肽接头可以包含选自(CGGGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:178)、(GCGGS)(GGGGS)n(SEQID NO:179)、(GGCGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:180)、(GGGCS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:181)和(GGGGC)(GGGGS)n(SEQ ID NO:182)的氨基酸序列，其中n是1至10的整数(例如，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)。在任何上述实施方案中，在一些情况下，一个或多个MOD是PD-L1多肽或其变体，在一些情况下，一个或多个MOD是4-1BBL多肽或其变体，在一些情况下，一个或多个MOD是IL-2多肽或其变体，并且在一些情况下，一个或多个MOD是FasL多肽或其变体。在一些情况下，T1D肽是胰岛素原肽。在一些情况下，T1D肽是GAD肽。
在一些情况下，TMP包含：a)第一多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)包含Cys的第一肽接头；以及iii)MHC II类β多肽(例如，DRB MHC II类多肽，其包含与图5或图20A中描绘的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列)；以及
b)第二多肽，其按从N末端至C末端的顺序包含：i)MHC II类α链(例如，DRA MHC II类多肽，其包含与图4或图19A中描绘的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列)；ii)Ig Fc多肽；以及iii)一个或多个MOD；其中第一或第二多肽包含TGF-β多肽，并且其中第一或第二多肽包含掩蔽多肽。第二多肽包含有包含Cys的第二肽接头，其中第二肽接头位于MHC II类α链与Ig Fc之间或位于Ig Fc与一个或多个MOD之间。第二多肽任选地可以包括一个或多个不包含Cys的接头。包含Cys的肽接头可以包含选自(CGGGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:178)、(GCGGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:179)、(GGCGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:180)、(GGGCS)(GGGGS)n(SEQ IDNO:181)和(GGGGC)(GGGGS)n(SEQ ID NO:182)的氨基酸序列，其中n是1至10的整数(例如，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)。在任何上述实施方案中，在一些情况下，一个或多个MOD是PD-L1多肽或其变体，在一些情况下，一个或多个MOD是4-1BBL多肽或其变体，在一些情况下，一个或多个MOD是IL-2多肽或其变体，并且在一些情况下，一个或多个MOD是FasL多肽或其变体。在一些情况下，T1D肽是胰岛素原肽。在一些情况下，T1D肽是GAD肽。
C)单链TMP
如上所述，在一些情况下，本公开的TMP是单链(单多肽链)TMP。单链TMP包含i)T1D肽；ii)MHC II类β链多肽；iii)MHC II类α链多肽；iv)一个或多个MOD；v)TGF-β多肽；以及vi)掩蔽多肽；以及任选地一个或多个独立选择的接头多肽。本公开的单链TMP还可以包括Ig Fc多肽。单链TMP可以包含两个或更多个MOD，其中两个或更多个MOD可以具有相同的氨基酸序列或不同的氨基酸序列。单链TMP的非限制性实例示意性地描述于图3A至图3D。
组分排列
单链TMP的组分排列可以有所不同。作为第一个非限制性实例，在一些情况下，单链TMP按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β多肽；iii)MHC II类α多肽；iv)TGF-β多肽或掩蔽多肽；v)掩蔽多肽或TGF-β多肽；vi)Ig Fc多肽；以及vii)一个或多个MOD。单链TMP的组分可以通过一个或多个独立选择的接头连接。
作为第二个非限制性实例，在一些情况下，单链TMP按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β多肽；iii)MHC II类α多肽；iv)TGF-β多肽或掩蔽多肽；v)掩蔽多肽或TGF-β多肽；vi)一个或多个MOD；以及vii)Ig Fc多肽。第一多肽的组分可通过一个或多个独立选择的接头连接。
作为第三个非限制性实例，在一些情况下，单链TMP按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β多肽；iii)MHC II类α多肽；iv)一个或多个MOD；v)TGF-β多肽或掩蔽多肽；vi)掩蔽多肽或TGF-β多肽；以及vii)Ig Fc多肽。单链TMP的组分可以通过一个或多个独立选择的接头连接。
作为第四个非限制性实例，在一些情况下，单链TMP按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β多肽；iii)MHC II类α多肽；iv)一个或多个MOD；v)Ig Fc多肽；vi)TGF-β多肽或掩蔽多肽；以及vii)掩蔽多肽或TGF-β多肽。单链TMP的组分可以通过一个或多个独立选择的接头连接。
作为第五个非限制性实例，在一些情况下，单链TMP按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β多肽；iii)MHC II类α多肽；iv)Ig Fc多肽；v)一个或多个MOD；vi)TGF-β多肽或掩蔽多肽；以及vii)掩蔽多肽或TGF-β多肽。单链TMP的组分可以通过一个或多个独立选择的接头连接。
作为第六个非限制性实例，在一些情况下，单链TMP按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β多肽；iii)MHC II类α多肽；iv)一个或多个MOD；v)TGF-β多肽或掩蔽多肽；vi)掩蔽多肽或TGF-β多肽；以及vii)Ig Fc多肽。单链TMP的组分可以通过一个或多个独立选择的接头连接。
作为第七个非限制性实例，在一些情况下，单链TMP按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β多肽；iii)MHC II类α多肽；iv)Ig Fc多肽；v)TGF-β多肽或掩蔽多肽；vi)掩蔽多肽或TGF-β多肽；以及vii)一个或多个MOD。单链TMP的组分可以通过一个或多个独立选择的接头连接。
在一些情况下，如图3A中示意性地描绘，在一些情况下，单链TMP按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β链多肽；iii)MHC II类α链多肽；iv)掩蔽多肽；v)TGF-β多肽；vi)Ig Fc多肽；以及vii)一个或多个MOD；以及任选地一个或多个独立选择的接头多肽。在一些情况下，单链TMP按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β链多肽；iii)MHC II类α链多肽；iv)TGF-β多肽；v)掩蔽多肽；vi)Ig Fc多肽；以及vii)一个或多个MOD；以及任选地一个或多个独立选择的接头多肽。在一些情况下，如图3B中示意性地描绘，在一些情况下，单链TMP按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β链多肽；iii)MHC II类α链多肽；iv)一个或多个MOD；v)Ig Fc多肽；vi)掩蔽多肽；以及vii)TGF-β多肽；以及任选地一个或多个独立选择的接头多肽。在一些情况下，单链TMP按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β链多肽；iii)MHC II类α链多肽；iv)一个或多个MOD；v)Ig Fc多肽；vi)TGF-β多肽；以及vii)掩蔽多肽；以及任选地一个或多个独立选择的接头多肽。在一些情况下，如图3C中示意性地描绘，在一些情况下，单链TMP按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β链多肽；iii)MHC II类α链多肽；iv)Ig Fc多肽；v)掩蔽多肽；vi)TGF-β多肽；以及vii)一个或多个MOD；以及任选地一个或多个独立选择的接头多肽。在一些情况下，单链TMP按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β链多肽；iii)MHC II类α链多肽；iv)Ig Fc多肽；v)TGF-β多肽；vi)掩蔽多肽；以及vii)一个或多个MOD；以及任选地一个或多个独立选择的接头多肽。在一些情况下，如图3D中示意性地描绘，在一些情况下，单链TMP按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β链多肽；iii)MHC II类α链多肽；iv)Ig Fc多肽；v)一个或多个MOD；vi)掩蔽多肽；以及vii)TGF-β多肽；以及任选地一个或多个独立选择的接头多肽。在一些情况下，单链TMP按从N末端至C末端的顺序包含：i)T1D肽；ii)MHC II类β链多肽；iii)MHC II类α链多肽；iv)Ig Fc多肽；v)一个或多个MOD；vi)TGF-β多肽；以及vii)掩蔽多肽；以及任选地一个或多个独立选择的接头多肽。在上述实施方案中的任一个中，TMP可以包括单个MOD。在上述实施方案中的任一个中，TMP可以包括2个MOD拷贝；2个拷贝可以是串联的，或可以通过接头分开。在上述实施方案中的任一个中，TMP可以包括3个MOD拷贝；3个拷贝可以是串联的，或可以通过接头分开。
在上述实施方案中的任一个中，TMP可以包含以下一项或多项之间的肽接头：i)T1D肽与MHC II类β链多肽之间；ii)MHC II类β链多肽与MHC II类α链多肽之间；iii)MHC II类α链多肽与掩蔽多肽之间；iv)MHC II类α链多肽与MOD之间；v)MHC II类α链多肽与Ig Fc多肽之间；vi)掩蔽多肽与TGF-β多肽之间；vii)TGF-β多肽与Ig Fc多肽之间；viii)Ig Fc多肽与MOD之间；ix)MOD与Ig Fc多肽之间；或TMP的任何其他两个组分之间。示例性合适的接头包括(GGGGS)n(SEQ ID NO:183)，其中n是1、2、3、4、5、6、7或8；AAAGG(SEQ ID NO:184)和GGSAAAGG(SEQ ID NO:162)。在任何上述实施方案中，在一些情况下，Ig Fc是IgGl Fc多肽或其变体。在任何上述实施方案中，在一些情况下，Ig Fc是IgG4 Fc多肽或其变体。在任何上述实施方案中，在一些情况下，一个或多个MOD是PD-L1多肽或其变体，在一些情况下，一个或多个MOD是4-1BBL多肽或其变体，在一些情况下，一个或多个MOD是IL-2多肽或其变体，并且在一些情况下，一个或多个MOD是FasL多肽或其变体。在一些情况下，T1D肽是胰岛素原肽。在一些情况下，T1D肽是GAD肽。在任何上述实施方案中，在一些情况下，TMP包括一个或多个链内二硫键。
在一些情况下，单链TMP包含一个或多个链内二硫键，其中链内二硫键可以在以下之间形成：a)MHC II类α链多肽中存在的Cys与MHC II类β链多肽中存在的Cys之间；b)肽接头中存在的Cys与MHC II类多肽之间。
TMP可包含两个相同单链TMP的同源二聚体。当单链TMP包含Ig Fc多肽时，同源二聚体可以包含在同源二聚体中存在的两个单链TMP中的每一个的Ig Fc多肽之间形成的一个或多个二硫键。或者，TMP可以包含两个不同单链TMP的异源二聚体，其包含具有如上所述的种间结合序列的多肽，例如包含KiH序列的Ig Fc多肽。
同源二聚体和异源二聚体
本公开提供了一种包含本公开的两种TMP的蛋白质。在一些情况下，蛋白质是包含两个TMP异源二聚体的同源二聚体。在一些情况下，蛋白质是包含两个单链TMP的同源二聚体。在一些情况下，蛋白质是包含两个TMP异源二聚体的异源二聚体。在一些情况下，蛋白质是包含两个单链TMP的异源二聚体。
本公开提供了一种作为同源二聚体的蛋白质，其包含两个TMP异源二聚体，例如第一TMP异源二聚体和第二TMP异源二聚体，其中第一TMP异源二聚体和第二TMP异源二聚体是相同的(即，第一TMP异源二聚体和第二TMP异源二聚体的第一多肽具有相同的氨基酸序列；并且第一TMP异源二聚体和第二TMP异源二聚体的第二多肽具有相同的氨基酸序列)。第一TMP异源二聚体和第二TMP异源二聚体可以经由例如第一TMP异源二聚体中存在的Ig Fc多肽与第二TMP异源二聚体中存在的Ig Fc多肽之间的一个或多个二硫键彼此共价连接。
本公开提供了一种作为异源二聚体的蛋白质，其包含两个TMP异源二聚体，例如第一TMP异源二聚体和第二TMP异源二聚体，其中第一TMP异源二聚体和第二TMP异源二聚体不相同(即，第一TMP异源二聚体和第二TMP异源二聚体的第一多肽具有不同的氨基酸序列；且/或第一TMP异源二聚体和第二TMP异源二聚体的第二多肽具有不同的氨基酸序列)。在一些情况下，第一和第二TMP异源二聚体的第一和第二多肽是相同的，除了MOD不同。例如，在一些情况下，第一TMP异源二聚体包含一个或多个MOD，其中一个或多个MOD包含IL-2多肽；并且第二TMP异源二聚体包含一个或多个MOD，其中一个或多个MOD包含一个或多个PD-L1多肽。作为另一个实例，在一些情况下，第一TMP异源二聚体包含一个或多个MOD，其中一个或多个MOD包含IL-2多肽；并且第二TMP异源二聚体包含一个或多个MOD，其中一个或多个MOD包含一个或多个4-1BBL多肽。
本公开提供了一种作为同源二聚体的蛋白质，其包含两个单链TMP，例如第一单链TMP和第二单链TMP，其中第一单链TMP和第二单链TMP相同(具有相同的氨基酸序列)。第一单链TMP和第二单链TMP可以经由例如第一单链TMP中存在的Ig Fc多肽与第二单链TMP中存在的Ig Fc多肽之间的一个或多个二硫键彼此共价连接。
本公开提供了一种作为异源二聚体的蛋白质，其包含两个单链TMP，例如第一单链TMP和第二单链TMP，其中第一单链TMP和第二单链TMP不相同(具有不同的氨基酸序列)。在此类情况下，两个单链TMP可以包含具有如上所述的种间结合序列的多肽，例如包含KiH序列的Ig Fc多肽。在一些情况下，第一和第二单链TMP的第一和第二多肽是相同的，除了MOD不同。例如，在一些情况下，第一单链TMP包含一个或多个MOD，其中一个或多个MOD包含IL-2多肽；并且第二单链TMP包含一个或多个MOD，其中一个或多个MOD包含一个或多个PD-L1多肽。作为另一个实例，在一些情况下，第一单链TMP包含一个或多个MOD，其中一个或多个MOD包含IL-2多肽；并且第二单链TMP包含一个或多个MOD，其中一个或多个MOD包含一个或多个4-1BBL多肽。第一单链TMP和第二单链TMP可以经由例如第一单链TMP中存在的Ig Fc多肽与第二单链TMP中存在的Ig Fc多肽之间的一个或多个二硫键彼此共价连接。
免疫调节多肽(“MOD”)
适合包括在本公开的TMP中的MOD包括但不限于IL-2、CD7、B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、PD-L1、PD-L2、4-1BBL、OX40L、Fas配体(FasL)、诱导型共刺激配体(ICOS-L)、细胞间粘附分子(ICAM)、CD30L、CD40、CD70、CD83、HLA-G、MICA、MICB、HVEM、淋巴毒素β受体、3/TR6、ILT3、ILT4和HVEM。在一些情况下，MOD选自IL-2多肽、4-1BBL多肽、ICOS-L多肽、OX-40L多肽、CD80多肽、CD86多肽、PD-L1多肽、FasL多肽和PD-L2多肽。在一些情况下，MOD选自IL-2多肽、PD-L1多肽、4-1BBL多肽和FasL多肽。
还如上所述，MOD可以包含野生型氨基酸序列，或者可以包含相对于野生型氨基酸序列的一个或多个氨基酸取代。MOD可以仅包含全长MOD的细胞外部分。因此，例如，在一些情况下，MOD可以排除通常在天然存在的MOD中发现的信号肽、跨膜结构域和细胞内结构域中的一种或多种。
在一些情况下，适合包括在TMP中的MOD包含天然存在的MOD的氨基酸序列的全部或一部分(例如，细胞外部分)。在其他情况下，适合包括在TMP中的MOD是与天然存在的MOD的氨基酸序列相比包含至少一个氨基酸取代的变体MOD。在一些情况下，变体MOD表现出的对共免疫调节多肽(“co-MOD”)的结合亲和力低于对应的天然存在的MOD(例如，不包含变体中存在的氨基酸取代的MOD)对co-MOD的亲和力。
对co-MOD表现出降低的亲和力的合适MOD可以与野生型MOD具有1个氨基酸(aa)至20个氨基酸的差异。例如，在一些情况下，TMP中存在的变体MOD在氨基酸序列方面与对应的野生型MOD具有1个氨基酸、2个氨基酸、3个氨基酸、4个氨基酸、5个氨基酸、6个氨基酸、7个氨基酸、8个氨基酸、9个氨基酸或10个氨基酸的差异。作为另一个实例，在一些情况下，TMP中存在的变体MOD在氨基酸序列方面与对应的野生型MOD具有11个氨基酸、12个氨基酸、13个氨基酸、14个氨基酸、15个氨基酸、16个氨基酸、17个氨基酸、18个氨基酸、19个氨基酸或20个氨基酸的差异。例如，在一些情况下，与对应的参考(例如，野生型)MOD相比，TMP中存在的变体MOD包括1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代。
与对应的野生型MOD对同源co-MOD的亲和力相比，适合包括在TMP中的变体MOD表现出对同源co-MOD的亲和力降低。
示例性的MOD和同源co-MOD对包括但不限于下表4中列出的那些：
表4
| 免疫调节多肽(MOD) | 同源共免疫调节多肽(co-MOD) |
| 4-1BBL | 4-1BB |
| PD-L1 | PD-1 |
| IL-2 | IL-2受体 |
| CD80 | CD28 |
| CD86 | CD28 |
| OX40L(CD252) | OX40(CD134) |
| Fas配体 | Fas |
| ICOS-L | ICOS |
| ICAM | LFA-1 |
| CD30L | CD30 |
| CD40 | CD40L |
| CD83 | CD83L |
| HVEM(CD270) | CD160 |
| JAG1(CD339) | Notch |
| JAG1 | CD46 |
| CD80 | CTLA4 |
| CD86 | CTLA4 |
| CD70 | CD27 |
| TGFβ | TGFβ受体 |
可以遵循公开的PCT申请WO 2020/132138 A1中阐述的程序，使用纯化的MOD和纯化的同源co-MOD，通过生物层干涉测量法(BLI)确定MOD与其同源co-MOD的结合亲和力。
MOD和变体，包括亲和力降低的变体，诸如PD-L1、CD80、CD86、4-1BBL和IL-2，在公布的文献中描述，例如公布的PCT申请WO2020132138A1和WO2019/051091，其属于PD-L1、CD80、CD86、4-1BBL、IL-2的MOD和特定变体MOD的公开内容通过引用明确并入本文，具体包括WO2020132138A1的段落[00260]-[00455]和WO2019/051091的段落[00157]-[00352]。
特别令人感兴趣的是作为细胞因子IL-2变体的MOD。野生型IL-2与T细胞表面上的IL-2受体(IL-2R)结合。野生型IL-2对IL-2R具有强亲和力，并且结合激活大多数或基本上所有的CD8+T细胞。因此，已知野生型IL-2的合成形式(诸如药物Aldesleukin(商品名))在施用于人类以治疗癌症时具有严重的副作用，因为IL-2不加区别地激活靶标和非靶标T细胞。
在一些情况下，IL-2受体是异源三聚体多肽，其包含α链(IL-2Rα；也称为CD25)、β链(IL-2Rβ；也称为CD122、以及γ链(IL-2Rγ；也称为CD132)。人IL-2、人IL-2Rα、IL2Rβ和IL-2Rγ的氨基酸序列是已知的。参见，例如，上文讨论的公开的PCT申请WO2020132138A1和WO2019/051091。例如，野生型IL-2多肽可以具有图22A描绘的氨基酸序列。人IL-2Rα、人IL-2Rβ和人IL-2Rγ的氨基酸序列分别描绘于图22B、图22C和图22D。
在一些情况下，本公开的IL-2变体MOD表现出与IL-2Rα的结合减少，从而最大程度地减少或显著减少IL-2变体对Treg的激活。或者或另外，在一些情况下，本公开的IL-2变体MOD表现出与IL-2Rβ和/或IL-2Rγ的结合减少，使得IL-2变体MOD表现出对IL-2R的总亲和力降低。在一些情况下，本公开的IL-2变体MOD表现出两种性质，即，其表现出与IL-2Rα的结合减少或基本上没有，并且还表现出与IL-2Rβ和/或IL-2Rγ的结合减少，使得IL-2变体多肽表现出对IL-2R的总亲和力降低。例如，在H16和F42处具有取代的IL-2变体已显示出与IL-2Rα和IL-2Rβ的结合减少。参见Quayle等人,Clin Cancer Res；26(8)2020年4月15日，其公开了与野生型IL2结合相比，具有H16A和F42A取代的IL-2多肽对人IL-2Rα和IL-2Rβ的结合亲和力分别降低了110倍和3倍，这主要是由于这些相互作用中每一种的更快的解离速率。包含此类变体(包括表现出与IL-2Rα和IL-2Rβ的结合减少的变体)的TMP已显示出优先结合并激活T细胞上的IL-2受体的能力，所述T细胞含有对TMP上的肽表位具有特异性的靶标TCR，因此不太可能将IL-2递送至非靶标T细胞，即，不含有特异性结合TMP上的肽表位的TCR的T细胞。即，IL-2变体MOD与其在T细胞上的共刺激多肽的结合基本上由MHC-表位部分的结合驱动，而不是由IL-2的结合驱动。
因此，合适的IL-2变体MOD包括多肽，所述多肽包含与图22A中描绘的野生型IL-2氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述多肽与图22A中描绘的野生型IL-2氨基酸序列具有一个或多个氨基酸的差异。在一些情况下，与包含图22A中描绘的野生型IL-2氨基酸序列的IL-2多肽的结合亲和力相比，本公开的此类变体IL-2多肽表现出对IL-2R的结合亲和力降低。例如，在一些情况下，当在相同条件下测定时，变体IL-2多肽结合IL-2R的结合亲和力比包含图22A中描绘的野生型IL-2氨基酸序列的IL-2多肽对IL-2R(例如，包含多肽的IL-2R，所述多肽包含图22B至图22D中描绘的氨基酸序列)的结合亲和力低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或大于95％。
在一些情况下，合适的变体IL-2多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：
即，变体IL-2多肽具有野生型IL-2的氨基酸序列，但具有H16A和F42A取代(以粗体显示)。或者，可采用前述序列，但在H16和/或F42处具有除Ala外的取代，例如可采用H16T代替H16A。在一些情况下，TMP中存在的变体IL-2多肽包含以下氨基酸序列：
在一些情况下，TMP中存在的变体IL-2多肽包含以下氨基酸序列：
在一些情况下，TMP包含此类变体IL-2多肽的两个拷贝。
在一些情况下，TMP中存在的MOD是PD-L1多肽。可能适合作为MOD的PD-L1变体公开于已公开的PCT申请WO 2019/051091和WO 2017/201131。在一些情况下，TMP的PD-L1多肽包含与以下PD-L1胞外域氨基酸序列具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：FT VTVPKDLYVVEYGSNMTIEC KFPVEKQLDL AALIVYWEME DKNIIQFVHG EEDLKVQHSS YRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAG VYRCMISYGG ADYKRITVKVNAPYNKINQR ILVVDPVTSE HELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTT TTNSKREEKL FNVTSTLRIN TTTNEIFYCTFRRLDPEENH TAELVIPGNILNVSIKI(SEQ ID NO:130)。另见图22E。
在一些情况下，TMP中存在的MOD是4-1BBL多肽。在一些情况下，TMP的4-1BBL多肽包含与以下4-1BBL氨基酸序列具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：DPAGLLDLRQG MFAQLVAQNVLLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYKEDTKELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGSVSLALHLQPLRSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQRLGVHLHTEA RARHAWQLTQGATVLGLFRV TPEIPA(SEQ ID NO:131)。另见图22F。
在一些情况下，TMP中存在的MOD是FasL多肽，例如FasL多肽的细胞外结构域。在一些情况下，TMP的FasL多肽包含与以下FasL细胞外结构域氨基酸序列具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：QLFHLQKE LAELRESTSQ MHTASSLEKQ IGHPSPPPEK KELRKVAHLT GKSNSRSMPLEWEDTYGIVL LSGVKYKKGG LVINETGLYF VYSKVYFRGQ SCNNLPLSHK VYMRNSKYPQ DLVMMEGKMMSYCTTGQMWA RSSYLGAVFN LTSADHLYVN VSELSLVNFE ESQTFFGLYK L(SEQ ID NO:187)。
II类MHC多肽
如上所述，本公开的TMP包括MHC II类多肽。TMP可以包括各种物种的MHC II类多肽，包括人MHC多肽(HLA多肽)、啮齿动物(例如，小鼠、大鼠等)MHC多肽，以及其他哺乳动物物种(例如，兔类动物、非人灵长类动物、犬科动物、猫科动物、有蹄类动物(例如，马科动物、牛科动物、绵羊科动物、山羊科动物等)等)的MHC多肽。MHC II类多肽的实例呈现于图4至图18、图19A至图19N和图20A至图20J。
MHC蛋白在人类中被称为人白细胞抗原(HLA)。HLA II类基因座包括HLA-DM(HLA-DMA和HLA-DMB，其分别编码HLA-DMα链和HLA-DMβ链)、HLA-DO(HLA-DOA和HLA-DOB，其分别编码HLA-DOα链和HLA-DOβ链)、HLA-DP(HLA-DPA和HLA-DPB，其分别编码HLA-DPα链和HLA-DPβ链)、HLA-DQ(HLA-DQA和HLA-DQB，其分别编码HLA-DQα链和HLA-DQβ链)和HLA-DR(HLA-DRA和HLA-DRB，其分别编码HLA-DRα链和HLA-DRβ链)。
出于本公开的目的，术语“MHC多肽”意图包括II类MHC多肽，包括α链和β链或其部分。更具体地，MHC II类多肽包括II类MHCα链的α1和α2结构域，以及II类MHCβ链的β1和β2结构域，它们代表了表位肽呈递所需的全部或大部分细胞外II类蛋白。在一些情况下，TMP中的α和βII类MHC多肽序列都是人类来源的，或者是此类多肽的变体。
除非另有明确说明，否则TMP中的MHC II类多肽不旨在包括表达TMP的细胞(例如，真核细胞，诸如哺乳动物细胞，诸如中国仓鼠卵巢或“CHO”细胞)膜中的MHC II类α和β链的膜锚定结构域(跨膜区)、或其任何足以锚定所得TMP的部分、或其肽。同样，除非另有明确说明，否则本文所述的TMP中的MHC II类多肽不包括可能存在于一些天然存在的MHC II类蛋白中的前导和/或细胞内部分(例如，胞质尾区)。
本公开的TMP包含MHC II类多肽。天然存在的II类MHC多肽包含α链和β链(例如，HLAα链和β链)。MHC II类多肽包括MHC II类DPα和β多肽、DMα和β多肽、DOα和β多肽、DQα和β多肽以及DRα和β多肽。如本文所用，“II类MHC多肽”可包含II类MHCα链多肽、II类MHCβ链多肽、或仅II类MHCα和/或β链多肽的一部分。例如，“II类MHC多肽”可以是包括以下的多肽：i)仅II类MHCα链的α1结构域；ii)仅II类MHCα链的α2结构域；iii)仅II类MHCα链的α1结构域和α2结构域；iv)仅II类MHCβ链的β1结构域；v)仅II类MHCβ链的β2结构域；vi)仅II类MHCβ链的β1结构域和β2结构域；vii)II类MHCα链的α1结构域、II类MHCβ链的β1结构域和II类MHC的β2结构域；等。在许多情况下，MHC II类α链多肽仅包括II类MHCα链多肽的α1结构域和α2结构域；并且MHC II类β链多肽仅包括II类MHCβ链多肽的β1结构域和β2结构域。
人MHC或HLA基因座在自然界中具有高度多态性，并且由Anthony Nolan研究所运行的HLA命名网站(可在万维网hla.alleles.org/nomenclature/index.html获得)表明，截至2019年4月8日，存在7个DRA等位基因、2,479个DRB1等位基因、1个DRB2等位基因、225个DRB3等位基因、121个DRB4等位基因、85个DRB5等位基因、3个DRB6等位基因、2个DRB7等位基因、1个DRB8等位基因、6个DRB9等位基因、149个DQA1等位基因、1,561个DQB1等位基因、106个DPA1、1,360个DPB1等位基因、7个DMA等位基因、13个DMB等位基因、12个DOA等位基因和13个DOB等位基因。如本文所用，术语“II类MHC多肽”包括任何已知的II类MHC多肽的等位基因形式。
TMP可以包含II类MHCα链，不具有天然存在的II类MHCα链中可能存在的前导、跨膜和细胞内部分(例如，胞质尾区)。因此，TMP可以仅包含II类MHCα链的α1和α2部分；并且不包括天然存在的II类MHCα链中可能存在的前导、跨膜和细胞内部分(例如，胞质尾区)。
TMP可以包含II类MHCβ链，不具有天然存在的II类MHCβ链中可能存在的前导、跨膜和细胞内部分(例如，胞质尾区)。因此，TMP可以仅包含II类MHCβ链的β1和β2结构域部分；并且不包括天然存在的II类MHCβ链中可能存在的前导、跨膜和细胞内部分(例如，胞质尾区)。
a)MHC II类α链
MHC II类α链包含α1结构域和α2结构域。在一些情况下，抗原呈递细胞中存在的α1和α2结构域来自相同的MHC II类α链多肽。在一些情况下，抗原呈递细胞中存在的α1和α2结构域来自两种不同的MHC II类α链多肽。如上所述，本文对MHC II类α多肽的提及可以包括II类MHCα链的α1和α2结构域。
适合包括在TMP中的MHC II类α链可能缺乏信号肽。适合包括在TMP中的MHC II类α链可以具有约60个氨基酸(aa)至约200个氨基酸的长度；例如，适合包括在TMP中的MHC II类α链可以具有约60个氨基酸至约80个氨基酸、80个氨基酸至约100个氨基酸、约100个氨基酸至约140个氨基酸、约140个氨基酸至约170个氨基酸、约170个氨基酸至约200个氨基酸的长度。适合包括在TMP中的MHC II类α1结构域可以具有约30个氨基酸至约95个氨基酸的长度；例如，适合包括在TMP中的MHC II类α1结构域可以具有约30个氨基酸至约50个氨基酸、约50个氨基酸至约70个氨基酸、或约70个氨基酸至约95个氨基酸的长度。在一个实施方案中，TMP的MHC II类α1结构域为约70个氨基酸至约95个氨基酸。适合包括在TMP中的MHC II类α2结构域可以具有约30个氨基酸至约95个氨基酸的长度；例如，适合包括在TMP中的MHCII类α2结构域可以具有约30个氨基酸至约50个氨基酸、约50个氨基酸至约70个氨基酸、或约70个氨基酸至约95个氨基酸的长度。在一个实施方案中，TMP的MHC II类α2结构域为约70个氨基酸至约95个氨基酸。
DRA多肽
在一些情况下，合适的MHC II类α链多肽是DRA多肽。DRA多肽(包括其天然存在的等位基因变体)可以与图4中描绘的DRA氨基酸序列的氨基酸26至氨基酸203的氨基酸序列的至少150个、至少160个或至少170个连续氨基酸具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一些情况下，DRA多肽具有约178个氨基酸(例如，175、176、177、178、179或180个氨基酸)的长度。
“DRA多肽”包括等位基因变体，例如天然存在的等位基因变体。因此，在一些情况下，合适的DRA多肽包含DRA*01:02:01(参见图4)的氨基酸26-203或其等位基因变体。在一些情况下，等位基因变体是DRA*01:01:01:01等位基因变体，其与DRA*01:02的不同之处在于242位置处的亮氨酸被缬氨酸代替(参见图4)。
适合包括在TMP中的DRA可以与图4中描绘的DRA*01:02序列的氨基酸26至氨基酸216的序列的至少160个、至少170个或至少180个连续氨基酸具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。“DRA多肽”包括等位基因变体，例如天然存在的等位基因变体。
因此，在一些情况下，合适的DRA多肽包含以下氨基酸序列：IKEEH VIIQAEFYLNPDQSGEFMFD FDGDEIFHVD MAKKETVWRL EEFGRFASFE AQGALANIAV DKANLEIMTKRSNYTPITNVPPEVTVLTNS PVELREPNVL ICFIDKFTPP VVNVTWLRNG KPVTTGVSET VFLPREDHLFRKFHYLPFLP STEDVYDCRV EHWGLDEPLL KHW(SEQ ID NO:188，DRA*01:02的氨基酸26-203，参见图4)，或其等位基因变体。在一些情况下，等位基因变体是DRA*01:01:01:01等位基因变体，其与DRA*01:02:01的不同之处在于图4中的242位置处的亮氨酸被缬氨酸代替。在一些情况下，适合包括在TMP中的DRA多肽相对于野生型DRA多肽包含氨基酸取代，其中氨基酸取代用Cys替换氨基酸(除Cys外)。
TMP可包含变体DRA多肽，所述变体DRA多肽包含非天然存在的Cys残基。例如，TMP可包含变体DRA多肽，所述变体DRA多肽包含选自E3C、E4C、F12C、G28C、D29C、I72C、K75C、T80C、P81C、I82C、T93C、N94C和S95C的氨基酸取代。
适合包括在TMP中的DRAα1结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与以下氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VIIQAEFYLN PDQSGEFMFD FDGDEIFHVD MAKKETVWRLEEFGRFASFE AQGALANIAV DKANLEIMTK RSNYTPITN(SEQ ID NO:189)；并且可以具有约84个氨基酸(例如，80、81、82、83、84、85或86个氨基酸)的长度。
适合包括在TMP中的DRAα2结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与以下氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：V PPEVTVLTNSPVELREPNVL ICFIDKFTPPVVNVTWLRNG KPVTTGVSET VFLPREDHLF RKFHYLPFLP STEDVYDCRV EHWGLDEPLL KHW(SEQ IDNO:190)；并且可以具有约94个氨基酸(例如，90、91、92、93、94、95、96、97或98个氨基酸)的长度。
DMA多肽
在一些情况下，合适的MHC II类α链多肽是DMA多肽。DMA多肽(包括其天然存在的等位基因变体)可以与图9中描绘的DMA*01:01氨基酸序列的氨基酸27-217具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一些情况下，DMA多肽具有约191个氨基酸(例如，188、189、190、191、192或193个氨基酸)的长度。
“DMA多肽”包括等位基因变体，例如天然存在的等位基因变体。因此，在一些情况下，合适的DMA多肽包含DMA*01:01:01的氨基酸27-217(参见图9)或其等位基因变体。
合适的DMAα1结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与以下氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VPEA PTPMWPDDLQ NHTFLHTVYC QDGSPSVGLS EAYDE DQLFFFDFSQNTRVP RLPEFADWAQ EQGDAPAILF DKEFCEW MIQ QIGPKLDGKIPVSR(SEQ ID NO:191)；并且可以具有约98个氨基酸(例如，94、95、96、97、98、99、100或101氨基酸)的长度。
合适的DMAα2结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与以下氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：GFPIAE VFTLKPLEFG KPNTLVCFVS NLFPPMLTVN WQHH SVPVEGFGPTFVSAVD GLSFQAFSYL NFTPEPSDIF SCIVTHEI DR YTAIAYW(SEQ ID NO:192)；并且可以具有约93个氨基酸(例如，90、91、92、93、94、95、96或97个氨基酸)的长度。
DOA多肽
在一些情况下，合适的MHC II类α链多肽是DOA多肽。DOA多肽可以与图11中描绘的DOA*01:01氨基酸序列的氨基酸26-204具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一些情况下，DOA多肽具有约179个氨基酸(例如，175、176、177、178、179、180、181或182个氨基酸)的长度。
“DOA多肽”包括等位基因变体，例如天然存在的等位基因变体。因此，在一些情况下，合适的DOA多肽包含DOA*01:011的氨基酸26-204(参见图11)或其等位基因变体。在一些情况下，等位基因变体可能是相对于DOA*01:01用精氨酸代替位置80处的半胱氨酸(R80C)的DOA*01:02或用缬氨酸代替位置74处的亮氨酸(L74V)的DOA*01:03变体。
合适的DOAα1结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与以下氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：TKADH MGSYGPAFYQ SYGASGQFTH EFDEEQLFSV DLKKSEAVWRLPEFGDFARF DPQGGLAGIA AIKAHLDILV ERSNRSRAIN(SEQ ID NO:193)；并且可以具有约85个氨基酸(例如，83、84、85、86、87或88个氨基酸)的长度。合适的α1结构域序列可以掺入DOA*01:02和DOA*01:03中存在的L74V和/或R80C取代(对应于L74和R80的氨基酸以斜体和粗体示出)。
合适的DOAα2结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与以下氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VPPRVTVLPK SRVELGQPNI LICIVDNIFP PVINITWLRN GQTVTEGVAQTSFYSQPDHL FRKFHYLPFV PSAEDVYDCQ VEHWGLDAPL LRHW(SEQ ID NO:194)；并且可以具有约94个氨基酸(例如，91、92、93、94、95、96或97个氨基酸)的长度。
DPA1多肽
在一些情况下，合适的MHC II类α链多肽是DPA1多肽。DPA1多肽可以与图13中描绘的DPA1氨基酸序列的氨基酸29-209具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一些情况下，DPA1多肽具有约181个氨基酸(例如，178、179、180、181、182、183或184个氨基酸)的长度。
“DPA1多肽”包括等位基因变体，例如天然存在的等位基因变体。因此，在一些情况下，合适的DPA1多肽包含DPA1*01:03的氨基酸29-209(参见图13)或其等位基因变体。
合适的DPA1α1结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与以下氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：AIKADHVSTY AAFVQTHRPT GEFMFEFDED EMFYVDLDKK ETVWHLEEFGQAFSFEAQGG LANIAILNNN LNTLIQRSNH TQATN(SEQ ID NO:195)；并且可以具有约87个氨基酸(例如，84、85、86、87、88或89个氨基酸)的长度。
合适的DPA1α2结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与以下氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：DPPEV TVFPKEPVEL GQPNTLICHIDKFFPPVLNV TWLCNGELVTEGVAESLFLP RTDYSFHKFH YLTFVPSAED FYDCRVEHWG LDQPLLKHW(SEQ ID NO:196)；并且可以具有约97个氨基酸(例如，91、92、93、94、95、96或97个氨基酸)的长度。
另一种DPA1多肽包含DPA1*02:01的氨基酸的29-209(参见图13)，或其具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的变体。合适的DPA1α1结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与DPA1*02:01的氨基酸29-115具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且可以具有约87个氨基酸(例如，84、85、86、87、88或89个氨基酸)的长度。合适的DPA1α2结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与DPA1*02:01:01:01的氨基酸116至209具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且可以具有约97个氨基酸(例如，91、92、93、94、95、96或97个氨基酸)的长度。
DQA1多肽
在一些情况下，合适的MHC II类α链多肽是DQA1多肽。合适的DQA1多肽，包括其天然存在的等位基因变体，可包含与图15中描绘的DQA1氨基酸序列中任一个的氨基酸24-204具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，DQA1多肽具有约181个氨基酸(例如，177、178、179、180、181、182或183个氨基酸)的长度。在一个实施方案中，DQA1α链多肽可以与图15中的DQA1*01:01α链氨基酸序列(ImMunoGeneTics(“IMGT”)/HLA登录号：HLA00601)的氨基酸24-204具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，DQA1α链多肽可以与图15中的DQA1*01:02α链氨基酸序列(IMGT/HLA登录号：HLA00603，GenBank NP_002113)的氨基酸24-204具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，DQA1α链多肽可以与图15中的DQA1*02:01α链氨基酸序列(IMGT/HLA登录号：HLA00607)的氨基酸24-204具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，DQA1α链多肽可以与图15中的DQA1*03:01:α链氨基酸序列(IMGT/HLA登录号：HLA00609)的氨基酸24-204具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，DQA1α链多肽可以与图15中的DQA1*04:01α链氨基酸序列(IMGT/HLA登录号：HLA00612)的氨基酸24-204具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，DQA1α链多肽可以与图15中的DQA1*05:01α链氨基酸序列(IMGT/HLA登录号：HLA00613)的氨基酸24-204具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，DQA1α链多肽可以与图15中的DQA1*06:01α链氨基酸序列(IMGT/HLA登录号：HLA00620)的氨基酸24-204具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。
“DQA1多肽”包括等位基因变体，例如天然存在的等位基因变体。因此，在一些情况下，合适的DQA1多肽包含以下氨基酸序列：EDI VADH VASCGVNLYQ FYGPSGQYTH EFDGDEQFYVDLERKETAWR WPEFSKFGGF DPQGALRNMA VAKHNLNIMI KRYNSTAATN EVPEVTVFSK SPVTLGQPNTLICLVDNIFP PVVNITWLSNGQSVTEGVSE TSFLSKSDHS FFKISYLTFL PSADEIYDCK VEHWGLDQPLLKHW(SEQ ID NO:197)，或其等位基因变体。
合适的DQA1α1结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与以下氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：EDIVADH VASCGVNLYQ FYGPSGQYTH EFDGDEQFYV DLERKETAWRWPEFSKFGGF DPQGALRNMA VAKHNLNIMI KR YNSTAATN(SEQ ID NO:198)；并且可以具有约87个氨基酸(例如，84、85、86、87、88或89个氨基酸)的长度。
合适的DQA1α2结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与以下氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：EVPEVTVFSK SPVTLGQPNT LICLVDNIFP PVVNITWLSN GQSVTEGVSETSFLSKSDHS FFKISYLTFL PSADEIYDCK VEHW GLDQPL LKHW(SEQ ID NO:199)；并且可以具有约94个氨基酸(例如，91、92、93、94、95、96或97个氨基酸)的长度。
DQA2多肽
在一些情况下，合适的MHC II类α链多肽是DQA2多肽。DQA2多肽可以与图16中描绘的DQA2氨基酸序列的氨基酸24-204具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一些情况下，DQA2多肽具有约181个氨基酸(例如，177、178、179、180、181、182或183个氨基酸)的长度。
“DQA2多肽”包括等位基因变体，例如天然存在的等位基因变体。因此，在一些情况下，合适的DQA2多肽包含以下氨基酸序列：EDI VADH VASYGVNFYQ SHGPSGQYTH EFDGDEEFYVDLETKETVWQ LPMFSKFISF DPQSALRNMA VGKHTLEFMM RQSNSTAATN EVPEVTVFSK FPVTLGQPNTLICLVDNIFP PVVNITWLSN GHSVTEGVSE TSFLSKSDHS FFKISYLTFL PSADEIYDCK VEHWGLDEPLLKHW(SEQ ID NO:200)，或其等位基因变体。
合适的DQA2α1结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与以下氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：EDIVADH VASYGVNFYQ SHGPSGQYTH EFDGDEEFYV DL ETKETVWQLPMFSKFISF DPQSALRNMA VGKHTLEFMM RQS NSTAATN(SEQ ID NO:201)；并且可以具有约87个氨基酸(例如，84、85、86、87、88或89个氨基酸)的长度。
合适的DQA2α2结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与以下氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：EVPEVTVFSK FPVTLGQPNT LICLVDNIFP PVVNITWLSN GHSVTEGVSETSFLSKSDHS FFKISYLTFL PSADEIYDCK VEHW GLDEPL LKHW(SEQ ID NO:202)；并且可以具有约94个氨基酸(例如，91、92、93、94、95、96或97个氨基酸)的长度。
b)MHC II类β链
MHC II类β链包含β1结构域和β2结构域。在一些情况下，TMP中存在的β1和β2结构域来自相同的MHC II类β链多肽。在一些情况下，TMP中存在的β1和β2结构域来自两种不同的MHC II类β链多肽。如上所述，本文对MHC II类β多肽的提及可以包括II类MHCβ链的β1和β2结构域。
适合包括在TMP中的MHC II类β链序列缺乏信号肽。适合包括在TMP中的MHC II类β链可以具有约60个氨基酸至约210个氨基酸的长度；例如，适合包括在TMP中的MHC II类β链可以具有约60个氨基酸至约90个氨基酸、约90个氨基酸至约120个氨基酸、约120个氨基酸至约150个氨基酸、约150个氨基酸至约180个氨基酸、约180个氨基酸至210个氨基酸的长度。适合包括在TMP中的MHC II类β1结构域可以具有约30个氨基酸至约105个氨基酸的长度；例如，适合包括在TMP中的MHC II类β1结构域可以具有约30个氨基酸至约50个氨基酸、约50个氨基酸至约70个氨基酸、约70个氨基酸至约90个氨基酸、约90个氨基酸至约105鹅氨基酸的长度。适合包括在TMP中的MHC II类β2结构域可以具有约30个氨基酸至约105个氨基酸的长度；例如，适合包括在TMP中的MHC II类β2结构域可以具有约30个氨基酸至约50个氨基酸、约50个氨基酸至约70个氨基酸、约70个氨基酸至约90个氨基酸、或约90个氨基酸至约105个氨基酸的长度。
相对于野生型MHC II类β链多肽，适合包括在TMP中的MHCII类β链多肽可以包含氨基酸取代，其中所述氨基酸取代用Cys替换氨基酸(除Cys外)。例如，在一些情况下，MHC II类β链多肽是变体DRB1 MHC II类多肽，其包含选自由以下组成的组的氨基酸取代：P5C、F7C、Q10C、N19C、G20C、H33C、G151C、D152C和W153C。在一些情况下，MHC II类β链多肽是变体DRB1多肽，其包含与以下DRB1氨基酸序列具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：GDTRPRFLEQVKHECHFFNGTERVRFLDRYFYHQEEY VRFDSDVGEYRAVTELGRPDAEYWNS QKDLLEQKRAAVDTYCRHNYGVGESFTVQRRVYPEVTVYPAKTQPLQHHNLLVCSVNGFYPA SIEVRWFRNGQEEKTGVVSTGLIQNGDWTFQTLVMLETVPRSGEVYTCQVEHPSLTSPLTVEWR ARSESAQSKM(SEQ ID NO:103)，并且包含选自由以下组成的组的氨基酸取代：P5C、F7C、Q10C、N19C、G20C、H33C、G151C、D152C和W153C。在一些情况下，MHC II类β链多肽是变体DRB3多肽、变体DRB4多肽或变体DR B5多肽，其包含对应于变体DRB1多肽中任何前述氨基酸取代的氨基酸取代。例如，如图7B所描绘的：i)对应于DRB1的P5的氨基酸将是成熟DRB3多肽的P5(缺少N末端信号肽MVCLKLPGGSSL AALTVTLMVLSSRLAFA(SEQ ID NO:203))；ii)对应于DRB1的F7的氨基酸将是成熟DRB3多肽的F7；iii)对应于DRB1的Q10的氨基酸将是成熟DRB3多肽的L10；iv)对应于DRB1的N19的氨基酸将是成熟DRB3多肽的N19；v)对应于DRB1的G20的氨基酸将是成熟DRB3多肽的G20；vi)对应于DRB1的H33的氨基酸将是成熟DRB3多肽的N33；vii)对应于DRB1的G151的氨基酸将是成熟DRB3多肽的G151；viii)对应于DRB1的D152的氨基酸将是成熟DRB3多肽的D152；并且ix)对应于DRB1的W153的氨基酸将是成熟DRB3多肽的W153。作为另一个实例，如图7C所描绘的，i)对应于DRB1的P5的氨基酸将是成熟DRB4多肽的P15(缺少N末端信号肽MVCLKLPGGSCMAALTVTL(SEQ ID NO:204))；ii)对应于DRB1的F7的氨基酸将是成熟DRB4多肽的F17；iii)对应于DR B1的Q10的氨基酸将是成熟DRB4多肽的Q20；iv)对应于DRB1的N19的氨基酸将是成熟DRB4多肽的N29；v)对应于DRB1的G20的氨基酸将是成熟DRB4多肽的G30；vi)对应于DRB1的H33的氨基酸将是成熟DRB4多肽的N43；vii)对应于DRB1的G151的氨基酸将是成熟DRB4多肽的G161；viii)对应于DRB1的D152的氨基酸将是成熟DRB4多肽的D162；并且ix)对应于DRB1的W153的氨基酸将是成熟DRB4多肽的W153。作为另一个实例，如图7D所描绘的，i)对应于DRB1的P5的氨基酸将是成熟DRB5多肽的P15(缺少N末端信号肽MVCLKLPGGSYMAKLTVTL(SEQ ID NO:205))；ii)对应于DRB1的F7的氨基酸将是成熟DRB5多肽的F17；iii)对应于DRB1的Q10的氨基酸将是成熟DRB5多肽的Q20；iv)对应于DRB1的N19的氨基酸将是成熟DRB5多肽的N29；v)对应于DRB1的G20的氨基酸将是成熟DRB5多肽的G30；vi)对应于DRB1的H33的氨基酸将是成熟DRB5多肽的N43；vii)对应于DRB1的G151的氨基酸将是成熟DRB5多肽的G161；viii)对应于DRB1的D152的氨基酸将是成熟DRB5多肽的D162；并且ix)对应于DRB1的W153的氨基酸将是成熟DRB5多肽的W163。
DRB1多肽
在一些情况下，合适的MHC II类β链多肽是DRB1多肽。在一个实施方案中，DRB1多肽(包括其天然存在的等位基因变体)可以与图5中描绘的任何DRB1氨基酸序列的氨基酸30至氨基酸227的序列的至少170个、至少180个、或至少190个连续氨基酸具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。图5显示了DRB1前体蛋白，其中氨基酸1-29为信号序列(下划线)，30-124形成β1区域(粗体)，125-227为β2区域(粗体和下划线)，并且228-250为跨膜区域。在一些情况下，适合包括在TMP中的DRB1多肽相对于野生型DRB1多肽包含氨基酸取代，其中所述氨基酸取代用Cys替换氨基酸(除Cys外)。
在一个实施方案中，TMP的DRB1β链多肽可以与图5中的DRB1-1(DRB1*01:01)β链氨基酸序列Swiss-Prot/UniProt参考(“sp”)P04229.2的氨基酸30至氨基酸227的序列的至少170个、至少180个、或190个连续氨基酸具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，TMP的DRB1β链多肽可以与图5中的DRB1-3(DRB1*03:01)β链氨基酸序列sp P01912.2的氨基酸30至氨基酸227的序列的至少170个、至少180个、或190个连续氨基酸具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，TMP的DRB1β链多肽可以与图5中的DRB1-4(DRB1*04:01)β链氨基酸序列spP13760.1的氨基酸30至氨基酸227的序列的至少170个、至少180个、或190个连续氨基酸具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，TMP的DRB1β链多肽可以与图5中的DRB1-7(DRB1*07:01)β链氨基酸序列sp P13761.1的氨基酸30至氨基酸227的序列的至少170个、至少180个、或190个连续氨基酸具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，TMP的DRB1β链多肽可以与图5中的DRB1-8(DRB1*08:01)β链氨基酸序列sp Q30134.2的氨基酸30至氨基酸227的序列的至少170个、至少180个、或190个连续氨基酸具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，TMP的DRB1β链多肽可以与图5中的DRB1-9(DRB1*09:01)β链氨基酸序列sp Q9TQE0.1的氨基酸30至氨基酸227的序列的至少170个、至少180个、或190个连续氨基酸具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，TMP的DRB1β链多肽可以与图5中的DRB1-10(DRB1*10:01)β链氨基酸序列spQ30167.2的氨基酸30至氨基酸227的序列的至少170个、至少180个、或190个连续氨基酸具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，TMP的DRB1β链多肽可以与图5中的DRB1-11(DRB1*11:01)β链氨基酸序列sp P20039.1的氨基酸30至氨基酸227的序列的至少170个、至少180个、或190个连续氨基酸具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，TMP的DRB1β链多肽可以与图5中的DRB1-12(DRB1*12:01)β链氨基酸序列sp Q95IE3.1的氨基酸30至氨基酸227的序列的至少170个、至少180个、或190个连续氨基酸具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，TMP的DRB1β链多肽可以与图5中的DRB1-13(DRB1*13:01)β链氨基酸序列sp Q5Y7A7.1的氨基酸30至氨基酸227的序列的至少170个、至少180个、或190个连续氨基酸具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，TMP的DRB1β链多肽可以与图5中的DRB1-14(DRB1*14:01)β链氨基酸序列spQ9GIY3.1的氨基酸30至氨基酸227的序列的至少170个、至少180个、或190个连续氨基酸具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，TMP的DRB1β链多肽可以与图5中的DRB1-15(DRB1*15:01)β链氨基酸序列sp P01911的氨基酸30至氨基酸227的序列的至少170个、至少180个、或190个连续氨基酸具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，TMP的DRB1β链多肽可以与图5中的DRB1-16(DRB1*16:01)β链氨基酸序列sp Q29974.1的氨基酸30至氨基酸227的序列的至少170个、至少180个、或190个连续氨基酸具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一些情况下，DRB1β链多肽具有约198个氨基酸(例如，195、196、197、198、199、200、201或202个氨基酸)的长度。
适合包括在TMP中的“DRB1多肽”可以包括等位基因变体，例如天然存在的等位基因变体。因此，在一些情况下，合适的DRB1多肽包含图5中提供的DRB1*04:01(DRB1-4)的氨基酸31-227或其等位基因变体。
另一种合适的DRB1多肽可包含与以下DRB1*04:01氨基酸序列的至少170个、至少180个或至少190个连续氨基酸具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的序列：
GDTRPRFLEQVKHECHFFNGTERVRFLDRYFYHQEEYVRFDSDVGEYRAVTELGRPDAEYWNSQKDLLEQKRAAVDTYCRHNYGVGESFTVQRRVYPEVTVYPAKTQPLQHHNLLVCSVNGFYPASIEVRWFRNGQEEKTGVVSTGLIQNGDWTFQTLVMLETVPRSGEVYTCQVEHPSLTSPLTVEWRARSESAQSKM(SEQ ID NO:103)，其可携带一个或多个半胱氨酸取代。在一个实施方案中，半胱氨酸取代是P5C取代。在一个实施方案中，半胱氨酸取代是G151C取代。在一个实施方案中，半胱氨酸取代是W153C取代。
合适的DRB1β1结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与以下氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：DTRPRFLEQVKHECHFFNGTERVRFLDRYFYHQEEYVRFDSDVGEYRAVTELGRPDAEYWNSQKDLLEQKRAAVDTYCRHNYGVGESFTVQRRV(SEQ ID NO:206)；并且可以具有约95个氨基酸(例如，92、93、94、95、96、97或98个氨基酸)的长度。
合适的DRB1β1结构域可以包含以下氨基酸序列：
其中P5被Cys取代(以粗体和斜体文本示出)。
合适的DRB1β2结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与以下氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：YPEVTVYPAKTQPLQHHNLLVCSVNGFYPGSIEVRWFRNGQEEKTGVVSTGLIQNGDWTFQTLVMLETVPRSGEVYTCQVEHPSLTSPLTVEWRARSESAQSK(SEQ ID NO:208)；并且可以具有约103个氨基酸(例如，100、101、102、103、104、105或106个氨基酸)的长度。
合适的DRB1β2结构域可以包含以下氨基酸序列：
其中W153被Cys取代(以粗体和斜体文本示出)。
DRB3多肽
在一些情况下，合适的MHC II类β链多肽是DRB3多肽。在一个实施方案中，DRB3多肽可以与图6中描绘的任何DRB3氨基酸序列的氨基酸30-227具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性，图6显示了DRB3前体蛋白，其中氨基酸1-29为信号肽(下划线)，30-124形成β1区域(以粗体显示)，125-227形成β2区域，并且228-250为跨膜区域。在一个实施方案中，DRB3β链多肽可以与图6中的DRB1-3(DRB3*01:01)β链氨基酸序列GenBank NP_072049.1的氨基酸30-227具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，DRB3β链多肽可以与图6中的GenBank登录号EAX03632.1中的DRB1-3β链氨基酸序列的氨基酸30-227具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，DRB3β链多肽可以与图6中的DRB1-3(DRB3*02:01)β链氨基酸序列GenBank CAA23781.1的氨基酸30-227具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，DRB3β链多肽可以与图6中的DRB1-3(DRB3*03:01)β链氨基酸序列GenBank AAN15205.1的氨基酸30-227具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一些情况下，适合包括在TMP中的DRB3多肽相对于野生型DRB3多肽包含氨基酸取代，其中所述氨基酸取代用Cys替换氨基酸(除Cys外)。
适合掺入到TMP中的“DRB3多肽”可以包括等位基因变体，例如天然存在的等位基因变体。因此，在一些情况下，合适的DRB3多肽包含图6中提供的DRB3*01:01的氨基酸30至227，或其等位基因变体。因此，在一些情况下，合适的DRB3多肽包含与以下序列的至少170个、至少180个、或至少190个连续氨基酸具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的序列：DTRPRFLELR KSECHFFNGT ERVRYLDRYFHNQEEFLRFDSDVGEYRAVT ELGRPVAESW NSQKDLLEQK RGRVDNYCRHNYGVGESFTV QRRVHPQVTVYPAKTQPLQH HNLLVCSVSGFYPGSIEVRW FRNGQEEKAG VVSTGLIQNG DWTFQTLVMLETVPRSGEVYTCQVEHPSVT SALTVEWRAR SESAQSK(SEQ ID NO:210)，或其等位基因变体。在一些情况下，适合包括在TMP中的DRB3多肽相对于野生型DRB3多肽包含氨基酸取代，其中所述氨基酸取代用Cys替换氨基酸(除Cys外)。因此，例如，在一些情况下，MHC II类β链多肽是变体DRB3 MHCII类多肽，其包含选自由以下组成的组的氨基酸处的非天然存在的Cys：图6中描绘的成熟DRB3多肽(缺乏N末端信号肽MVCLKLPGGSSLAALTVTLMVLSSRLAFA(SEQ ID NO:203))的P5C、F7C、L10C、N19C、G20C、N33C、G151C、D152C和W153C。
合适的DRB3β1结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与以下氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：DTRPRFLELR KSECHFFNGT ERVRYLDRYF HNQEEFLRFD SDVGEYRAVTELGRPVAESW NSQKDLLEQK RGRVDNYCRH NYGVGESFTV QRRV(SEQ ID NO:211)；并且可以具有约95个氨基酸(例如，93、94、95、96、97或98个氨基酸)的长度。合适的DRB3β1结构域可以包含以下氨基酸序列：DTRPRFLELR KSECHFFNGT ERVRYLDRYF HNQEEFLRFD SDVGEYRAVTELGRPVAESW NSQKDLLEQK RGRVDNYCRH NYGVGESFTV QRRV(SEQ ID NO:211)，或天然存在的等位基因变体。合适的DRB3β2结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与以下氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：HPQVTV YPAKTQPLQH HNLLVCSVSG FYPGSIEVRW FRNGQEEKAGVVSTGLIQNG DWTFQTLVML ETVPRSGEVY TCQVEHPSVT SALTVEWRAR SESAQSK(SEQ ID NO:212)；并且可以具有约103个氨基酸(例如，100、101、102、103、104或105个氨基酸)的长度。合适的DRB3β2结构域可以包含以下氨基酸序列：HPQVTV YPAKTQPLQH HNLLVCSVSGFYPGSIEVRW FRNGQEEKAG VVSTGLIQNG DWTFQTLVML ETVPRSGEVY TCQVEHPSVT SALTVEWRARSESAQSK(SEQ ID NO:212)，或其天然存在的等位基因变体。
DRB4多肽
在一些情况下，合适的MHC II类β链多肽是DRB4多肽。DRB4多肽可以与图7中描绘的DRB4氨基酸序列的氨基酸30-227具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一些情况下，DRB4多肽具有约198个氨基酸(例如，195、196、197、198、199、200、201或202个氨基酸)的长度。在一些情况下，适合包括在TMP中的DRB4多肽相对于野生型DRB4多肽包含氨基酸取代，其中氨基酸取代用Cys替换氨基酸(除Cys外)。
适合包括在TMP中的“DRB4多肽”可以包括等位基因变体，例如天然存在的等位基因变体。因此，在一些情况下，合适的DRB4多肽包含图7中提供的DRB4*01:01(SEQ ID NO:41)或DRB4*01:03(SEQ ID NO:42)的氨基酸30至227，或其等位基因变体。在一些情况下，适合包括在TMP中的DRB4多肽相对于野生型DRB4多肽包含氨基酸取代，其中氨基酸取代用Cys替换氨基酸(除Cys外)。因此，例如，在一些情况下，MHC II类β链多肽是包含非天然存在的Cys残基的变体DRB4 MHC II类多肽；例如，其中变体DRB4 MHC II类多肽包含选自由以下组成的组的氨基酸取代：成熟DRB4多肽(缺乏图7中描绘的N末端信号肽MVCLKLPGGSCMAALTVTL(SEQ ID NO:204))的P15C、F17C、Q20C、N29C、G30C、N43C、G161C、D162C和W163C。
合适的DRB4β1结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与以下氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：T VLSSPLALAG DTQPRFLEQA KCECHFLNGT ERVWNLIRYI YNQEEYARYNSDLGEYQAVT ELGRPDAEYW NSQKDLLERR RAEVDTYCRY NYGVVESFTV QRRV(SEQ ID NO:213)；并且可以具有约95个氨基酸(例如，93、94、95、96、97或98个氨基酸)的长度。
合适的DRB4β2结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与以下氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：QPKVTV YPSKTQPLQH HNLLVCSVNG FYPGSIEVRW FRNGQEEKAGVVSTGLIQNG DWTFQTLVML ETVPRSGEVY TCQVEHPSMM SPLTVQWSAR SESAQSK(SEQ ID NO:214)；并且可以具有约103个氨基酸(例如，100、101、102、103、104或105个氨基酸)的长度。
DRB5多肽
TMP可以包含DRB5等位基因的MHC II类β链多肽。在一些情况下，DRB5多肽具有约198个氨基酸(例如，195、196、197、198、199、200、201或202个氨基酸)的长度。在一些情况下，适合包括在TMP中的DRB5多肽相对于野生型DRB5多肽包含氨基酸取代，其中所述氨基酸取代用Cys替换氨基酸(除Cys外)。
DRB5*01:01
TMP可以包含DRB5*01:01多肽，所述多肽包含与图8中提供的DRB5*01:01氨基酸序列的氨基酸30至氨基酸227的序列的至少170个、至少180个或至少190个连续氨基酸具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，适合包括在TMP中的DRB5多肽相对于野生型DRB5多肽包含氨基酸取代，其中所述氨基酸取代用Cys替换氨基酸(除Cys外)。因此，例如，在一些情况下，MHCII类β链多肽是包含非天然存在的Cys残基的变体DRB5 MHC II类多肽；例如，其中变体DRB5MHC II类多肽包含选自由以下组成的组的氨基酸取代：成熟DRB5多肽(缺乏图8中描绘的N末端信号肽MVCLKLPGGSYMAKLTVTL(SEQ ID NO:205))的P15C、F17C、Q20C、N29C、G30C、N43C、G161C、D162C和W163C，或其天然存在的等位基因变体。
TMP可以包含DRB5*01:01β1结构域多肽，所述多肽包含与图8中提供的DRB5*01:01氨基酸序列的氨基酸30-124具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。TMP可以包含DRB5*01:01多肽，所述多肽包含与图8中提供的DRB5*01:01β2结构域氨基酸序列的氨基酸30至氨基酸227具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列或其天然存在的等位基因变体。
DMB多肽
在一些情况下，合适的MHC II类β链多肽是DMB多肽。DMB多肽可以与图10中描绘的DMB氨基酸序列的氨基酸19-207具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一些情况下，DMB多肽具有约189个氨基酸(例如，187、188、189、190或191个氨基酸)的长度。
“DMB多肽”包括等位基因变体，例如天然存在的等位基因变体。因此，在一些情况下，合适的DMB多肽包含图10中提供的DMB*01:03(SEQ ID NO:45)的氨基酸19至207或其等位基因变体。
合适的DMBβ1结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与以下氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：GG FVAHVESTCL LDDAGTPKDF TYCISFNKDL LTCWDPEENK MAPCEFGVLNSLANVLSQHL NQKDTLMQRL RNGLQNCATH TQPFWGSLTN RT(SEQ ID NO:215)；并且可以具有约94个氨基酸(例如，92、93、94、95、96或97个氨基酸)的长度。
合适的DMBβ2结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与以下氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：RPPSVQVA KTTPFNTREP VMLACYVWGF YPAEVTITWR KNGKLVMPHSSAHKTAQPNG DWTYQTLSHL ALTPSYGDTY TCVVEHTGAP EPILRDW(SEQ ID NO:216)；并且可以具有约95个氨基酸(例如，93、94、95、96、97或98个氨基酸)的长度。
DOB多肽
在一些情况下，合适的MHC II类β链多肽是DOB多肽。DOB多肽可以与图12中描绘的DOB氨基酸序列的氨基酸27-214具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一些情况下，DOB多肽具有约188个氨基酸(例如，186、187、188、189或190个氨基酸)的长度。
“DOB多肽”包括等位基因变体，例如天然存在的等位基因变体。因此，在一些情况下，合适的DOB多肽包含图12中提供的DOB*01:01(SEQ ID NO:47)的氨基酸27-214或其等位基因变体。
合适的DOBβ1结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与以下氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：TDSP EDFVIQAKAD CYFTNGTEKV QFVVRFIFNL EEYVRFDSDVGMFVALTKLG QPDAEQWNSR LDLLERSRQA VDGVCRHNYR LGAPFTVGRK(SEQ ID NO:217)；并且可以具有约94个氨基酸(例如，92、93、94、95、96或97个氨基酸)的长度。
合适的DOBβ2结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与以下氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VQPEVTVYPE RTPLLHQHNL LHCSVTGFYP GDIKIKWFLN GQEERAGVMSTGPIRNGDWT FQTVVMLEMT PELGHVYTCL VDHSSLLSPV SVEW(SEQ ID NO:218)；并且可以具有约94个氨基酸(例如，92、93、94、95、96或97个氨基酸)的长度。
DPB1多肽
在一些情况下，合适的MHC II类β链多肽是DPB1多肽。DPB1多肽可以与图14中描绘的任何DPB1氨基酸序列的氨基酸30-215具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一些情况下，DPB1多肽具有约186个氨基酸(例如，184、185、186、187或188个氨基酸)的长度。在一个实施方案中，DRB3β链多肽可以与图14中的DPB1*01:01β链氨基酸序列(IMGT/HLA登录号：HLA00514)的氨基酸30-227具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，DRB3β链多肽可以与图14中的DPB1*02:01β链氨基酸序列(IMGT/HLA登录号：HLA00517)的氨基酸30-227具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，DRB3β链多肽可以与图14中的DPB1*03:01β链氨基酸序列(IMGT/HLA登录号：HLA00520)的氨基酸30-227具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，DRB3β链多肽可以与图14中的DPB1*04:01β链氨基酸序列(IMGT/HLA登录号：HLA00521，GenBank NP_002112.3)的氨基酸30-227具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，DRB3β链多肽可以与图14中的DPB1*06:01β链氨基酸序列(IMGT/HLA登录号：HLA00524)的氨基酸30-227具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，DRB3β链多肽可以与图14中的DPB1*11:01β链氨基酸序列(IMGT/HLA登录号：HLA00528)的氨基酸30-227具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，DRB3β链多肽可以与图14中的DPB1*71:01β链氨基酸序列(IMGT/HLA登录号：HLA00590)的氨基酸30-227具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，DRB3β链多肽可以与图14中的DPB1*104:01β链氨基酸序列(IMGT/HLA登录号：HLA02046)的氨基酸30-227具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，DRB3β链多肽可以与图14中的DPB1*141:01β链氨基酸序列(IMGT/HLA登录号：HLA10364)的氨基酸30-227具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。
“DPB1多肽”包括等位基因变体，例如天然存在的等位基因变体。因此，在一些情况下，合适的DPB1多肽包含以下氨基酸序列：RATPENYLFQG RQECYAFNGT QRFLERYIYNREEFARFDSDVGEFRAVTEL GRPAAEYWNS QKDILEEKRA VPDRMCRHNYELGGPMTLQR RVQPRVNVSPSKKGPLQHHN LLVCHVTDFYPGSIQVRWFL NGQEETAGVV STNLIRNGDW TFQILVMLEMTPQQGDVYTCQVEHTSLDSP VTVEW(SEQ ID NO:219)，或其等位基因变体。
合适的DPB1β1结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与以下氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：R ATPENYLFQG RQECYAFNGT QRFLERYIYN REEFARFDSD VGEFRAVTELGRPAAEYWNS QKDILEEKRA VPDRMCRHNY ELGGPMTLQR R(SEQ ID NO:220)；并且可以具有约92个氨基酸(例如，90、91、92、93或94个氨基酸)的长度。
合适的DPB1β2结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与以下氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VQPRVNVSP SKKGPLQHHN LLVCHVTDFY PGSIQVRWFL NGQEETAGVVSTNLIRNGDW TFQILVMLEM TPQQGDVYTC QVEHTSLDSP VTVEW(SEQ ID NO:221)；并且可以具有约94个氨基酸(例如，92、93、94、95、96或97个氨基酸)的长度。
DQB1多肽
在一些情况下，合适的MHC II类β链多肽是DQB1多肽。DQB1多肽可以与图17中描绘的DQB1氨基酸序列的氨基酸33-220具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一些情况下，DQB1多肽具有约188个氨基酸(例如，186、187、188、190、191或192个氨基酸)的长度。
“DQB1多肽”包括等位基因变体，例如天然存在的等位基因变体。因此，在一些情况下，合适的DQB1多肽包含图17中提供的DQB1*06:02(SEQ ID NO:85)的氨基酸33-220或其等位基因变体。
合适的DQB1β1结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与以下氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：RDSPEDFV FQFKGMCYFT NGTERVRLVT RYIYNREEYA RFDSDVGVYRAVTPQGRPDA EYWNSQKEVL EGTRAELDTV C RHNYEVAFR GILQRR(SEQ ID NO:222)；并且可以具有约94个氨基酸(例如，92、93、94、95或96个氨基酸)的长度。
合适的DQB1β2结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与以下氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VEPT VTISPSRTEA LNHHNLLVCS VTDFYPGQIK VRWFRN DQEETAGVVSTPLI RNGDWTFQIL VMLEMTPQRG DVYTCHV EHP SLQSPITVEW(SEQ ID NO:223)；并且可以具有约94个氨基酸(例如，92、93、94、95或96个氨基酸)的长度。
DQB2多肽
在一些情况下，合适的MHC II类β链多肽是DQB2多肽。DQB2多肽可以与图18A或图18B中描绘的DQB2氨基酸序列的氨基酸33-215具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性。在一些情况下，DQB2多肽具有约182个氨基酸(例如，175、176、177、178、179、180、181或182个氨基酸)的长度。
“DQB2多肽”包括等位基因变体，例如天然存在的等位基因变体。因此，在一些情况下，合适的DQB2多肽包含以下氨基酸序列：DFLVQFK GMCYFTNGTE RVRGVARYIYNREEYGRFDSDVGEFQAVTE LGRSIEDWNN YKDFLEQERA AVDKVCRHNYEAELRTTLQR QVEPTVTISPSRTEALNHHN LLVCSVTDFYPAQIKVRWFR NDQEETAGVV STSLIRNGDW TFQILVMLEITPQRGDIYTCQVEHPSLQSPITVEW(SEQ ID NO:224)，或其等位基因变体。
合适的DQB2β1结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与以下氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：DFLVQFK GMCYFTNGTE RVRGVARYIY NREEYGRFDSD VGEFQAVTELGRSIEDWNN YKDFLEQERA AVDKVCRHNY E AELRTTLQR QVEPTV(SEQ ID NO:225)；并且可以具有约94个氨基酸(例如，92、93、94、95、96或97个氨基酸)的长度。
合适的DQB2β2结构域，包括其天然存在的等位基因变体，可以包含与以下氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：TISP SRTEALNHHN LLVCSVTDFY PAQIKVRWFR NDQEET AGVVSTSLIRNGDW TFQILVMLEI TPQRGDIYTC QVEHPSLQS P ITVEW(SEQ ID NO:226)；并且可以具有约94个氨基酸(例如，92、93、94、95、96或97个氨基酸)的长度。
MHC II类疾病风险相关等位基因和单倍型
MHC II类的某些等位基因和单倍型与疾病相关，例如，与发展特定疾病的风险增加相关。参见，例如Erlich等人(2008)Diabetes57:1084；Gough和Simmonds(2007)Curr.Genomics 8:453；Mitchell等人(2007)Robbins Basic Pathology Philadelphia:Saunders,第8版；Margaritte-Jeannin等人(2004)Tissue Antigens 63:562；以及Kurko等人(2013)Clin.Rev.Allergy Immunol.45:170。
1型糖尿病(T1D)中的MHC II类多肽
显示出与T1D的相关性增加的等位基因/同种型代表了用于掺入到涉及T1D治疗的TMP中的MHC IIα1、α2、β1和β2多肽序列的合适来源。T1D与属于HLA-DR3和HLA-DR4单倍型/血清型的等位基因相关，其中与HLA-DQ8(例如，HLA-DQB1*03:02)和HLA-DQ2血清型的等位基因相关的风险最强。一些高风险和中风险单倍型及其与各种DR血清型的相关性在下表5中示出，所述表改编自Kantárová和Buc,Physiol.Res.56:255-266(2007)。
表5
DRB1基因的定型定义的DR3和DR4蛋白同种型/单倍型与表达此类等位基因的个体发展T1D的风险增加相关。DR3血清型包括编码DRB1*03:01、*03:02、*03:03和*03:04蛋白的等位基因，其中通常发现HLA-DRB1*0301等位基因与T1D易感性相关。DR4血清型包括编码DRB1*04:01、*04:02、*04:03、*04:04、*04:05、*04:06、*04:07、*04:08、*04:09、*04:10、*04:11、*04:12和*04:13蛋白的等位基因。某些HLA-DR4等位基因(例如，HLA-DRB1*0401、HLA-DRB1*0402和HLA-DRB1*0405)使个体易患T1D，而HLA-DRB1*04:03等位基因/同种型可提供保护。DRB1*16:01还显示，相对于健康对照，糖尿病儿童的频率增加(Deja等人,Mediators of Inflammation 2006:1-7(2006))。
虽然如上所述，T1D与DR3和DR4等位基因相关，但在T1D的最强的相关危险因素中，存在属于HLA-DQ8血清型的等位基因(例如，HLA-DQB1*03:02同种型)和属于HLA DQ2血清型的等位基因(例如，HLA-DQB1*0201)。HLA-DQ8 T1D易感性血清型包括HLA-DQ8.1血清型(HLA-DQA1*03:01/DQB1*03:02)。与T1D相关的HLA-DQ2血清型(HLA-DQB1*02)包括DQB1*02:01。Jones等人,Nat.Rev.Immunol.2006,6:271-282。相比之下，携带HLADQB1*0602等位基因的个体似乎可以预防1型糖尿病。同上。DQ2在西欧、北非和东非最常见，在西班牙和爱尔兰的部分地区观察到的频率最高。
据报道，当位置β57是中性残基(诸如Ala或Ser)时，单独的DQB1基因座也与T1D相关。与TID相关的DQ2和DQ8血清型缺乏57β位置处的Asp，而是在其位置中具有赋予T1D易感性的Ala(分别参见例如图19B HLA-DQB1*02:01和图19C，HLA-DQB1*03:02中的Ala 89)。相比之下，在DQB1的位置β57(图11A至图11B的位置89)处具有Asp的DQB1*06:02被发现与T1D抵抗力有关。Jones等人,Nat.Rev.Immunol.2006,6:271-282。所述分子的位置β57在DQB1的肽结合袋九(P9)中形成关键残基，其参与抗原呈递和T细胞受体(TCR)相互作用。
具有HLA单倍型DQA1*03:01-DRB1*03:02(尤其与DQA1*05:01-DRB1*02:01组合时)的个体高度易患T1D(增加10-20倍)，参见Notkins,A.L.,J.Biol.Chem.,2002,277(46):43545–48。在定型定义的组中，显示出易患T1D的有HLA-DR4.1(HLA-DRA1*01:01/DRB 1*04:01)、HLA-DR4.5(HLA-DRA1*01:01/DRB1*04:05)、HLA-DQ2.5(HLA-DQA1*05:01/DQB1*02:01)、和HLA-DQ8.1(HLA-DQA1*03:01/DQB1*03:02)。(参见，例如，Jones等人,Nat.Rev.Immunol.2006,6:271-282)。DRβ1*04:05-DQβ1*04:01/DRβ1*08:02-DQβ1*03:02基因型已显示与急性发作性T1D和缓慢进展性T1D相关。在日本人群研究Kawabata等人,Diabetologia 2009,52:2513–21中，暴发性糖尿病与DRβ1*04:05-DQβ1*04:01/DRβ1*04:05-DQβ1*04:01基因型相关。
尽管HLA-DR与T1D的相关性不如HLA-DQ强，但来自T1D患者的胰腺引流淋巴结的胰岛素反应性T细胞似乎受到HLA-DR4.1的限制，而不是受到HLA-DQ8或HLA-DQ2的限制(Kent等人,Nature 2005 435:224–228)。
上述与T1D风险增加相关的等位基因代表可以从中获取本公开的TMP中存在的α1、α2、β1和/或β2多肽序列的合适候选者。在一个实施方案中，TMP是DQ2.5样的，具有来自DQA1*0501的α1和α2多肽以及取自DQB1*0201的β1和β2多肽。在一个实施方案中，TMP是DQ8.1样的，具有来自DQA1*0301的α1和α2多肽以及取自DQB1*0302的β1和β2多肽。
支架多肽
本公开的TMP，无论是异源二聚体TMP还是单链TMP，可以包含免疫球蛋白或非免疫球蛋白支架。本公开的TMP多肽，无论是异源二聚体TMP还是单链TMP，可以包含Fc多肽，或者可以包含另一种合适的支架多肽。
合适的支架多肽包括基于抗体的支架多肽和非基于抗体的支架。非基于抗体的支架包括例如白蛋白、XTEN(延伸重组)多肽、转铁蛋白、Fc受体多肽、弹性蛋白样多肽(参见，例如，Hassouneh等人(2012)Methods Enzymol.502:215；例如，包含五肽重复单元(Val-Pro-Gly-X-Gly；SEQ ID NO:227)的多肽，其中X是除脯氨酸外的任何氨基酸)、白蛋白结合多肽、丝绸样多肽(参见，例如，Valluzzi等人(2002)Philos Trans R Soc Lond B BiolSci.357:165)、丝绸-弹性蛋白样多肽(SELP；参见，例如，Megeed等人(2002)Adv DrugDeliv Rev.54:1075)等。合适的XTEN多肽包括例如WO 2009/023270、WO 2010/091122、WO2007/103515、US2010/0189682和US2009/0092582中公开的那些；另见Schellenberger等人(2009)Nat Biotechnol.27:1186)。合适的白蛋白多肽包括例如人血清白蛋白。
在一些情况下，合适的支架多肽是半衰期延长多肽。因此，在一些情况下，与缺乏支架多肽的对照多肽相比，合适的支架多肽增加了多肽(例如，TMP)的体内半衰期(例如，血清半衰期)。例如，在一些情况下，与缺乏支架多肽的对照多肽相比，支架多肽将多肽的体内半衰期(例如，血清半衰期)增加了至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约50％、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约25倍、至少约50倍、至少约100倍或大于100倍。例如，在一些情况下，与缺乏Fc多肽的对照多肽相比，Fc多肽将多肽的体内半衰期(例如，血清半衰期)增加了至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约50％、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约25倍、至少约50倍、至少约100倍或大于100倍。
Fc多肽
在一些情况下，TMP包含Ig Fc多肽。Ig Fc多肽在本文中也称为“Fc多肽”。TMP的IgFc多肽可以是人IgG1 Fc、人IgG2 Fc、人IgG3 Fc、人IgG4 Fc等、或野生型Ig Fc多肽的变体。变体包括天然存在的变体、非天然存在的变体及其组合。示例性Ig Fc多肽在下文讨论，如果期望的话，其中任一种都还可以包括种间结合序列。
在一些情况下，TMP中存在的Fc多肽包含与图21A至图21M中任一个描绘的Fc氨基酸序列具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
在一些情况下，TMP中存在的Fc多肽是IgGl Fc多肽或IgGl Fc多肽的变体。例如，在一些情况下，TMP中存在的Fc多肽包含与图21A中描绘的人IgG1 Fc多肽具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。作为另一个实例，在一些情况下，TMP中存在的Fc多肽包含与图21B中描绘的Fc多肽具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；其中Ig Fc多肽包含位置14处的Ala和位置15处的Ala。在任何上述实施方案中，Ig Fc多肽可以具有N77取代；即，Ig Fc多肽可以在位置77处具有除Asn外的氨基酸，其中在一些情况下，Ig Fc多肽具有位置77处的Ala。在一些情况下，TMP中存在的Fc多肽包含图21A中描绘的氨基酸序列。在一些情况下，TMP中存在的Fc多肽包含图21B中描绘的氨基酸序列。
在一些情况下，TMP中存在的Fc多肽是IgGl Fc多肽或IgGl Fc多肽的变体，其中变体包括天然存在的变体、非天然存在的变体及其组合。例如，在一些情况下，TMP中存在的Fc多肽包含与图21C中描绘的人IgG1 Fc多肽具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；其中Ig Fc多肽包含位置136处的Glu和位置138处的Met。作为另一个实例，在一些情况下，TMP中存在的Fc多肽包含与图21D中描绘的人IgG1 Fc多肽具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；其中Ig Fc多肽具有位置14和15处的Ala；并且其中Fc多肽包含位置136处的Glu和位置138处的Met。在任何上述实施方案中，Ig Fc多肽可以具有N77取代；即，Ig Fc多肽可以在位置77处具有除Asn外的氨基酸，其中在一些情况下，IgFc多肽具有位置77处的Ala。在一些情况下，TMP中存在的Fc多肽包含图21C中描绘的氨基酸序列。在一些情况下，TMP中存在的Fc多肽包含图21D中描绘的氨基酸序列。
在一些情况下，TMP中存在的Fc多肽包含图21E中描绘的氨基酸序列(人IgG1 Fc，其包含L234F取代、L235E取代和P331S取代；其中L234对应于图21E中描绘的氨基酸序列的氨基酸14；L235对应于图21E中描绘的氨基酸序列的氨基酸15；并且P331对应于图21E中描绘的氨基酸序列的氨基酸111)。在一些情况下，TMP中存在的Fc多肽包含图21F中描绘的氨基酸序列，其包含N279A取代(图21F中描绘的氨基酸序列的N77A)。
在一些情况下，Fc多肽包含与图21G中描绘的人IgG2 Fc多肽具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；例如，Fc多肽包含与图21G中描绘的人IgG2 Fc多肽的氨基酸99-325具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列(例如，其中IgFc多肽具有约227个氨基酸的长度)。在一些情况下，Fc多肽包含与图21H中描绘的人IgG3Fc多肽具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；例如，Fc多肽包含与图21H中描绘的人IgG3 Fc多肽的氨基酸19-246具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列(例如，其中Ig Fc多肽具有约228个氨基酸的长度)。在一些情况下，Fc多肽包含与图21J中描绘的人IgM Fc多肽具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；例如，Fc多肽包含与图21J中描绘的人IgM Fc多肽的氨基酸1-276具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，Fc多肽包含与图21K中描绘的人IgA Fc多肽具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；例如，Fc多肽包含与图21K中描绘的人IgA Fc多肽的氨基酸1-234具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
在一些情况下，Fc多肽包含与图21M中描绘的人IgG4 Fc多肽具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，Fc多肽包含与图21M中描绘的人IgG4 Fc多肽的氨基酸100至327具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列(例如，其中Ig Fc多肽具有约228个氨基酸的长度)。
在一些情况下，IgG4 Fc多肽包含以下氨基酸序列：PPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:228)。
在一些情况下，TMP中采用的Ig Fc将包含野生型序列中的一个或多个氨基酸取代，使得Ig Fc基本上不诱导细胞裂解。例如，在一些情况下，TMP中存在的Fc多肽包含图21A中描绘的氨基酸序列(人IgG1 Fc)，除了L234(图21A中描绘的氨基酸序列的L14)被除亮氨酸外的氨基酸取代，或者L235(图21A中描绘的氨基酸序列的L15)被除亮氨酸外的氨基酸取代。实例包括L234A(L14A)取代；和L235A(L15A)取代。
TGF-β多肽
如上所述，本公开的TMP包含至少一种被结合TGF-β多肽的多肽(“掩蔽多肽”)可逆地掩蔽的TGF-β多肽，它们一起形成掩蔽的TGF-βMOD。掩蔽多肽可以是，例如，TGF-β受体多肽或具有可逆地掩蔽TMP中存在的TGF-β多肽的功能的抗体，其中TGF-β多肽能够以其他方式充当细胞TGF受体的激动剂。掩蔽的TGF-βMOD提供活性TGF-β多肽(例如，TGF-β信号传导途径激动剂)。TGF-β多肽和掩蔽多肽(例如，TGF-β受体片段)彼此相互作用以可逆地掩蔽TGF-β多肽，从而允许TGF-β多肽与其细胞受体相互作用。此外，掩蔽序列与可以清除TGF-β的细胞受体(诸如非信号传导TβRIII)竞争，从而允许TGF-βMOD(因此允许TMP)有效地将活性TGF-β激动剂递送至靶细胞。虽然本文讨论的TMP构建体允许将可逆掩蔽的TGF-β表位特异性呈递至靶T细胞，但它们还提供用于呈递一种或多种额外MOD的位点。TMP构建体包括一种或多种额外MOD的能力因此允许TGF-β和额外MOD的组合呈递以基本上表位特异性/选择性的方式指导靶T细胞的反应，以便提供靶T细胞的调节。因此，TMP允许以表位选择性(例如，依赖性/特异性)方式递送一个或多个掩蔽的TGF-βMOD，所述方式允许(i)与靶T细胞(诸如对表位具有选择性的CD4+细胞)形成活性免疫突触，以及(ii)调节(例如，控制/调控)靶T细胞对表位的反应。一旦与T细胞的TCR结合，含有掩蔽的TGF-βMOD的TMP对T细胞的影响将取决于是否有任何额外的MOD作为TMP的一部分存在，如果有，则存在所述额外的MOD。
此外，尽管本公开的TMP可包含一个或多个掩蔽的TGF-βMOD和一个或多个额外的MOD，诸如野生型或变体IL-2、PD-L1和/或4-1BBL MOD(如上所述)，但如果期望，本公开的TMP可以仅包含一个或多个掩蔽的TGF-βMOD。即，一个或多个额外的MOD，诸如野生型或变体IL-2、PD-L1和/或4-1BBL MOD，不需要包括在本公开的TMP中。本公开的含有掩蔽的TGF-βMOD的TMP可以充当产生TGF-β驱动的T细胞反应的方式。例如，TGF-β本身可以抑制T细胞的效应细胞功能的发育，激活巨噬细胞，且/或在局部免疫和炎症作用消退后促进组织修复。
尽管掩蔽的TGF-βMOD包含掩蔽的TGF-β多肽，但是TGF-β多肽仍然可以充当TβR激动剂，因为TGF-β多肽-掩蔽复合物是可逆的并且在开放状态(其中TGF-β多肽可接触细胞受体)与闭合状态(其中掩蔽物结合TGF-β多肽)之间“呼吸”。因此，掩蔽多肽用于结合TGF-β多肽并防止其与例如普遍存在的非信号传导TβR3分子形成紧密复合物，所述TβR3分子可以清除原本游离的TGF-β。此外，因为TGF-β的活性形式是对TBR3具有更高亲和力的二聚体，因此可以将限制二聚化的取代(例如，用丝氨酸取代位置77处的半胱氨酸的C77S取代)掺入TGF-β序列中，以便避免被该受体清除。
掩蔽序列的一种作用是降低TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3多肽对TβR的有效亲和力。同时，可以改变掩蔽多肽对TGF-β多肽的亲和力，使得其更容易与TGF-β多肽解离，使得TGF-β多肽更容易接触细胞TβR蛋白。即，当掩蔽多肽对TGF-β多肽的亲和力降低时，掩蔽的TGF-βMOD将花费更多时间处于开放状态。尽管处于开放状态的TGF-β多肽可用于与细胞受体结合，但由于TβRII蛋白通常是异聚体TβR1/TβR2信号传导复合物中与TGF-β相互作用的第一个肽，因此控制TGF-β多肽对TβRII的亲和力有效地控制了TGF-β进入活性信号传导复合物。在例如TGF-β2的Lys 25、Ile 92和/或Lys 94中的一个或多个、两个或更多个或全部三个(或TGF-β1、TGF-β3的对应位置)处掺入取代降低了对TβRII多肽的亲和力。降低的亲和力允许靶细胞的TCR与TMP MHC多肽和表位之间的相互作用有效控制结合并允许靶细胞特异性相互作用。
当TβRII多肽用作掩蔽多肽时，与细胞TβRI受体直接相互作用和脱靶信号传导的可能性可以通过适当修饰掩蔽序列来解决。当期望阻断/限制掩蔽的TGF-β多肽通过TβRI的信号传导和/或修饰(例如，降低)掩蔽TβRII多肽对TGF-β的亲和力时，可以在掩蔽TβRII多肽中掺入N末端缺失和/或氨基酸取代。可以进行的修饰包括N末端氨基酸的缺失(例如，N末端Δ14或Δ25缺失)和/或L27、F30、D32、S49、I50、T51、S52、I53、E55、V77、D118和/或E119的一个或多个处的取代。导致TβRI与TβRII相关性降低以及对TGF-β的亲和力降低的一些特异性TβRII修饰包括L27A、F30A、D32A、D32N、S49A、I50A、T51A、S52A、S52L、I53A、E55A、V77A、D118A、D118R、E119A和/或E119Q中的任何一种或多种。
在一些情况下，TMP中存在的TGF-β多肽是变体TGF-β多肽，包括与野生型TGF-β多肽相比，对至少一类TGF-β受体的亲和力较低或者对至少一类TGF-β受体具有选择性的变体TGF-β多肽。
虽然TGF-β1多肽、TGF-β2多肽或TGF-β3多肽可以作为掩蔽的TGF-β多肽的一部分掺入TMP中，但多种因素可能影响特定TGF-β多肽的选择、以及将采用的特定序列和氨基酸取代。例如，当在某些哺乳动物细胞系(例如，CHO细胞)中表达时，TGF-β1和TGF-β3多肽的氨基酸序列会受到“剪切”。此外，二聚化TGF-β(例如，TGF-β2)对TβR3(β聚糖受体)的亲和力高于对TβR2受体的亲和力，这可能导致生物活性掩蔽的蛋白与大量体内非信号传导TβR3分子的脱靶结合和损失。为了最大程度地减少与TβR3的高亲和力脱靶结合，可能期望取代导致二聚体TGF-β分子的残基，所述分子通过二硫键连接。因此，半胱氨酸77(C77)可以被半胱氨酸以外的氨基酸(例如，形成C77S取代的丝氨酸)取代。
TGF-β多肽的氨基酸序列是本领域已知的。在一些情况下，掩蔽的TGF-β多肽中存在的TGF-β多肽是TGF-β1多肽。在一些情况下，掩蔽的TGF-β多肽中存在的TGF-β多肽是TGF-β2多肽。在一些情况下，掩蔽的TGF-β多肽中存在的TGF-β多肽是TGF-β3多肽。
合适的TGF-β多肽可以具有约70个氨基酸至约125个氨基酸的长度；例如，合适的TGF-β多肽可具有约70个氨基酸至约80个氨基酸、约80个氨基酸至约90个氨基酸；约90个氨基酸至约100个氨基酸；约100个氨基酸至约105个氨基酸、约105个氨基酸至约110个氨基酸、约110个氨基酸至约112个氨基酸、约113个氨基酸至约120个氨基酸或约120个氨基酸至约125个氨基酸的长度。合适的TGF-β多肽可以包含与人TGF-β1多肽、人TGF-β2多肽、或人TGF-β3多肽的成熟形式的至少80个、至少90个、至少100个或至少110个连续氨基酸具有至少60％、至少70％、至少80％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
图23A至图23G提供了TGF-β多肽的氨基酸序列，包括：TGF-β1前蛋白原(图23A)、TGF-β2前蛋白(图23C)和TGF-β3前蛋白(图23E)；TGF-β1成熟形式(图23B)、TGFβ2成熟形式(图23D)和TGFβ3成熟形式(图23F)。图23G中提供了具有C77S取代的TGF-β3的成熟形式。图24提供了智人TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3多肽的氨基酸序列的比对。
(i)TGF-β1多肽
合适的TGF-β1多肽可以包含与以下TGF-β1氨基酸序列的至少70个、至少80个、至少90个、至少100个、至少110个或112个氨基酸具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列： (SEQ ID NO:133；长度为112个氨基酸)；其中TGF-β1多肽的长度为约112个氨基酸。图23A中提供了TGF-β1前蛋白原。氨基酸R25、C77、V92和R94在图23A中为粗体和斜体。
在一些情况下，合适的TGF-β1多肽包含C77S取代。因此，在一些情况下，合适的TGF-β1多肽包含与以下TGF-β1氨基酸序列的至少70个、至少80个、至少90个、至少100个、至少110个或112个氨基酸具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：/> 其中氨基酸77是Ser。位置25、77、92和94为粗体和斜体。
(ii)TGF-β2多肽
合适的TGF-β2多肽可以包含与以下TGF-β2氨基酸序列的至少70个、至少80个、至少90个、至少100个、至少110个或112个氨基酸具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：
其中TGF-β2多肽的长度为约112个氨基酸。图23C中提供了TGF-β2前蛋白原。残基Lys 25、Cys 77、Ile 92和Lys 94在图23C中为粗体和斜体。
在一些情况下，合适的TGF-β2多肽包含C77S取代。因此，在一些情况下，合适的TGF-β2多肽包含与以下TGF-β2氨基酸序列的至少70个、至少80个、至少90个、至少100个、至少110个或112个氨基酸具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：
其中氨基酸77被Ser取代。Ser77为粗体和斜体。
(iii)TGF-β3多肽
合适的TGF-β3多肽可以包含与以下TGF-β3氨基酸序列的至少70个、至少80个、至少90个、至少100个、至少110个或112个氨基酸具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：
其中TGF-β3多肽的长度为约112个氨基酸。图23E中提供了TGF-β3同种型1前蛋白原。位置25、92和94在图23E中为粗体和斜体。
在一些情况下，合适的TGF-β3多肽包含C77S取代。在一些情况下，合适的TGF-β3多肽包含与以下TGF-β3氨基酸序列的至少70个、至少80个、至少90个、至少100个、至少110个或112个氨基酸具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：
其中氨基酸77为Ser。位置25、92和94为粗体和斜体。
(iv)其他TGF-β多肽序列变异
除了改变TGF-β二聚化的序列变异(例如，半胱氨酸77取代，诸如C77S)之外，还可以将具有影响亲和力和其他性质的序列变异的TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3多肽掺入到TGF-β多肽中。当TGF-β多肽中存在对掩蔽多肽(例如，TβR多肽，诸如TβRII多肽)的亲和力降低的变体TGF-β时，那些组分更容易解离，使得TGF-β多肽更容易接触细胞TβR蛋白。因为TβRII蛋白通常是异聚TβR信号传导复合物中与TGF-β相互作用的第一个肽，因此与TβRII的相互作用有效控制TGF-β进入活性信号传导复合物。因此，控制TGF-β对TβRII的亲和力的变体可以有效控制掩蔽的TGF-βMOD进入活性信号传导复合物。
本公开提供了一种TMP，其包含掩蔽TβR(例如，TβRII)多肽序列和/或变体TGF-β多肽的变体，所述TGF-β多肽对彼此的亲和力发生改变(例如，降低)(相对于不含序列变异的其他方面相同的TGF-β多肽)。TGF-β多肽与TβR(例如，TβRII)多肽之间的亲和力可以使用如上所述的用于MOD及其co-MOD的(BLI)来确定。
(a)其他TGF-β2序列变体
本公开提供了一种包含野生型(wt)或变体TGF-β2多肽的TMP；其中变体多肽对TMP中存在的掩蔽TβR具有降低的亲和力(相对于没有序列变异的其他方面相同的野生型TGF-β多肽)。
在一些情况下，TMP包含变体TGF-β2多肽，其与图23D中描绘的氨基酸序列的至少100个连续氨基酸具有大于85％(例如，大于90％、95％、98％或99％)的序列同一性，并且包含降低变体TGF-β2多肽对TβRII受体序列的亲和力的取代。
在一些情况下，TMP包含变体TGF-β(例如，TGF-β2)多肽，其包含Lys 25、Ile 92和/或Lys 94中的一个或多个、两个或更多个、或全部三个的取代(参见图23D的残基的位置，以及图24的TGF-β1和TGF-β3中的对应残基)。这些氨基酸残基已显示影响TGF-β2对TβRII多肽的亲和力(参见Crescenzo等人,J.Mol.Biol.355:47–62(2006))。在一种情况下，TMP包含在位置25处具有除Lys或Arg外的氨基酸的TGF-β2多肽(图23D)。TMP可以包含在图23D中描绘的氨基酸序列的位置92处具有除Ile或Val外的氨基酸(或位置92处除Ile、Val或Leu外的氨基酸)的TGF-β2多肽。TMP可以包含在图23D中描绘的氨基酸序列的位置94处具有除Lys或Arg外的氨基酸的TGF-β2多肽。TMP可包含在图23D中描绘的氨基酸序列的Lys 25、Ile 92和/或Lys 94的一个或多个、两个或更多个或全部三个处包含取代的TGF-β2多肽。
(b)其他TGF-β1和TGF-β3序列变体
在一些情况下，TMP包含变体TGF-β1或TGF-β3多肽，其包含对应于TGF-β2中的Lys25、Ile 92和/或Lys 94的一个或多个、两个或更多个或全部三个氨基酸位置处的取代。在TGF-β1或TGF-β3中，对应于Lys 25的氨基酸是Arg 25，对应于Ile 92的氨基酸是Val 92，对应于Lys 94的氨基酸是Arg 94，其中每一个都是保守取代。参见，例如，图23B的TGF-β1(成熟形式)和图23F的TGF-β3(成熟形式)。
例如，在一些情况下，TMP包含在位置25处具有除Arg或Lys外的氨基酸的TGF-β1或β3多肽。作为另一个实例，在一些情况下，TMP包含在位置92处具有除Val或Ile外的氨基酸(或者在位置92处具有除Ile、Val或Leu外的氨基酸)的TGF-β1或β3多肽。作为另一个实例，在一些情况下，TMP包含具有除Arg或Lys外的氨基酸的TGF-β2多肽。作为另一个实例，在一些情况下，TMP包含TGF-β1或β3多肽，其包含在Arg 25、Val 92和/或Arg 94中的一个或多个、两个或更多个或全部三个处的取代。作为另一个实例，在一些情况下，TMP包含TGF-β1或β3多肽，其包含在Arg 25、Val 92和/或Arg 94中的一个或多个、两个或更多个或全部三个处的取代。
掩蔽多肽
如上所述，本公开的TMP包含TGF-β多肽和掩蔽多肽。结合并掩蔽TGF-β多肽的多肽或多肽复合物(“掩蔽多肽”)可以采取多种形式，包括例如TGF-βRI(“TβRI”)、TGF-βII(“TβRII”)、TGF-βRIII(“TβRIII”)和抗TGF-β抗体。
TGF-β受体多肽
在掩蔽的TGF-β多肽中掩蔽TGF-β可以通过利用TGF-β受体片段(例如，TβRI、TβRII或TβRIII的胞外域序列)来实现，所述TGF-β受体片段包含足以结合TGF-β多肽(例如，TGF-β1、TGF-β2或TGF-β3)的多肽序列。在一个实施方案中，掩蔽序列包含全部或部分的TβRI、TβRII或TβRIII胞外域。图25A至图25N提供了TGF-β受体多肽的氨基酸序列的实例。图25B提供了TβRI胞外域多肽的氨基酸序列。图25D和图25F至图25J提供了TβRII胞外域多肽的氨基酸序列。
(1)TGF-β受体I(TβRI)
掩蔽多肽可以衍生自TβRI(例如，同种型1；SEQ ID NO:141)并且可以包含全部或部分的TβRI胞外域(氨基酸34-126)。适用于掩蔽TGF-β的TβRI多肽可以包含与以下TβRI胞外域氨基酸序列的至少70个、至少80个、至少90个、至少100个、或103个氨基酸具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：LQCFCHL CTK DNFTCVT DGLCFVSVTE TTDKVIHNSM CIAEIDLIPR DRPFVCAPSS KTGSVTTTYC CNQDHCNKIE LPTTVKSSPG LGPVEL(SE Q ID NO:142)。
(2)TGF-β受体II(TβRII)
掩蔽多肽可以衍生自TβRII(例如，同种型A)，并且可以包含全部或部分的TβRII胞外域序列(氨基酸24至177)。适用于掩蔽TGF-β的TβRII同种型A多肽可以包含与以下TβRII同种型A胞外域氨基酸序列的至少70个、至少80个、至少90个、至少100个、至少110个、至少120个、至少130个、至少140个、至少150个或至少154个氨基酸具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：
对应于B同种型中的D118的天冬氨酸残基的位置为粗体和斜体。/>
掩蔽多肽可衍生自TβRII同种型B(SEQ ID NO:145)并且可以包含全部或部分的TβRII胞外域序列(氨基酸24至166)。适用于掩蔽TGF-β的TβRII同种型B多肽可以包含与以下TβRII同种型B胞外域氨基酸序列的至少70个、至少80个、至少90个、至少100个、至少110个、至少120个、至少130个、至少140个、或143个氨基酸具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：
如下文所讨论的，F30、D32、S52、E55或D118(斜体和粗体)中的任何一个或多个可以被除那些位置处天然存在的氨基酸外的氨基酸(例如，丙氨酸)取代。掩蔽多肽可包括D118A或D118R取代。掩蔽多肽可包括D118A或D118R取代以及F30A、D32N、S52L和/或E55A取代中的一者或多者。
尽管TβRII的胞外域可用作掩蔽多肽，但所述蛋白质的该区域具有带电荷且疏水的斑块，其可能导致不利的pI，并且可能对表达所述多肽的细胞有毒。此外，将TβRII胞外域与活性TGF-β多肽组合可以产生复合物，所述复合物可以与细胞表面TβRI组合并引起信号传导受体的激活(例如，通过Smad途径的信号传导)。通过去除或改变参与TβRI缔合的序列来修饰用于掩蔽TGF-β的TβRII胞外域序列，可以避免被掩蔽的TGF-β对细胞的不预期的刺激，除非通过其自身的细胞表面异源二聚体TβRI/TβRII复合物。TβRII的修饰还可以改变(例如，降低)TβRII对TGF-β(例如，TGF-β3)的亲和力，从而允许控制TGF-β暴露以及其作为信号传导分子的可及性。包含对TGF-β(例如，TGF-β3)具有最高亲和力的TβR(例如，TβRII)肽的多肽最紧密地掩蔽TGF-β多肽并且需要更高的剂量来实现相同的效果。相比之下，TβRII中的降低亲和力的氨基酸取代暴露了TGF-β多肽，并且在较低剂量下具有生物学效果。
因此，当期望阻断/限制TGF-β多肽通过TβRI的信号传导和/或修饰(例如，降低)掩蔽TβRII多肽对TGF-β的亲和力时，可以将对TβRII的许多改变掺入TβRII多肽序列中。可以进行的修饰包括上述N末端氨基酸的缺失，诸如14或25个N末端氨基酸(1至14个氨基酸或1至25个氨基酸；Δ14、Δ25修饰)，和/或L27、F30、D32、S49、I50、T51、S52、I53、E55、V77、D118和/或E119中的一个或多个处的取代。导致TβRI与TβRII相关性降低以及对TGF-β的亲和力降低的一些特异性TβRII修饰包括基于图25F中描绘的氨基酸序列的氨基酸编号的L27A、F30A、D32A、D32N、S49A、I50A、T51A、S52A、S52L、I53A、E55A、V77A、D118A、D118R、E119A和/或E119Q中的任何一种或多种。参见，例如，J.Groppe等人Mol Cell 29,157-168,(2008)和DeCrescenzo等人JMB 355,47-62(2006)的这些取代对TGF-β3-TβRII和TβRI-TβRII复合物的影响。TβRII的修饰，包括N末端Δ25缺失和/或F24处的取代(例如，F24A取代)，基本上或完全阻断了通过经典SMAD信号传导途径的信号。在一个方面，成熟TβRII B同种型(例如，图25F中描绘的氨基酸序列)的位置118处的天冬氨酸(D118)被除Asp或Glu外的氨基酸替换，诸如被Ala替换以产生“D118A”取代或被Arg替换以产生D118R取代。对应于D118的Asp残基在图25F中用粗体和下划线表示。长度为1至25个氨基酸的N末端缺失(例如，Δ25缺失)和/或F24处的取代(例如，F24A取代)可以与D118取代(例如，D118A或D118R)组合。。长度为1至25个氨基酸的N末端缺失(例如，Δ25缺失)和/或F24处的取代(例如，F24A取代)也可以与L27、F30、D32、S49、150、T51、S52、I53、E55、V77、D118和/或E119(例如，D118A)取代中任一处的取代组合，并且特别是针对上述图25F中描绘的氨基酸序列中的那些位置列举的任何特定取代，以改变亲和力。
TβRII多肽的N末端的缺失还可导致TβRI相互作用的丧失并阻止包含TβRII多肽的掩蔽的TGF-β多肽充当参与并激活TβRI信号传导的组成型活性复合物。TβRII多肽的14个氨基酸的缺失(Δ14)显著降低了蛋白质与TβRI的相互作用，而TβRII的Δ25氨基酸缺失似乎完全消除了与TβRI的相互作用。N末端缺失也显著改变了蛋白质的pI，Δ14TβRII胞外域突变体显示出约4.5-5.0(例如，约4.74)的pI。因此，掩蔽多肽可包含具有N末端缺失的TβRII胞外域多肽，所述N末端缺失诸如14至25个氨基酸(例如，14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个氨基酸)。可用于掩蔽TGF-β多肽的修饰的胞外域序列，包括限制与TβRI相互作用的那些序列，在以下段落中描述。
在一个实施方案中，掩蔽多肽包含与以下TβRII同种型B胞外域序列的至少70个、至少80个、至少90个、至少100个、至少110个、至少120个、至少130个、至少140个或142个氨基酸具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的序列：
F30、D32、S52、E55或D118(斜体和粗体)中的任何一个或多个可以被除那些位置处天然存在的氨基酸外的氨基酸(例如，丙氨酸)取代。在一个实施方案中，掩蔽多肽包含携带D118A取代的TβRII同种型B胞外域。在一个实施方案中，掩蔽TGF-β的序列包含携带D118A取代和F30A、D32N、S52L和/或E55A取代中的一个或多个的TβRII同种型B胞外域序列。
由于掩蔽的TGF-β/TβRII复合物与TβRI相互作用而阻断无意(inadvertent)细胞信号传导的TβRII N末端缺失组合(诸如14个至25个氨基酸(例如，14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个氨基酸))可以与其他TβRII胞外域取代组合，包括F30、D32、S52、E55和/或D118中的任何一个或多个处的那些。缺失和取代的组合确保了掩蔽的TGF-βMOD不会引起细胞信号传导，除非通过细胞膜结合的TβRI和TβRII受体。
在一个实施方案中，掩蔽多肽包含与以下TβRII同种型B胞外域序列的至少70个、至少80个、至少90个、至少100个、至少110个或114个氨基酸具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的序列：
其氨基酸1-14(Δ14)是缺失的。F30、D32、S52、E55或D118(斜体和粗体)中的任何一个或多个可以被除那些位置处天然存在的氨基酸外的氨基酸(例如，丙氨酸)取代。在一个实施方案中，掩蔽多肽包含具有D118A取代的TβRII同种型B胞外域。在一个实施方案中，掩蔽TGF-β的序列包含氨基酸序列
并且携带D118A取代和F30A、D32N、S52L和/或E55A取代中的一个或多个。
在一个实施方案中，掩蔽多肽包含与以下序列的至少70个、至少80个、至少90个、至少100个或104个氨基酸具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：
其氨基酸1-25(Δ25)是缺失的。F30、D32、S52、E55或D118(斜体和粗体)中的任何一个或多个可以被除那些位置处天然存在的氨基酸外的氨基酸(例如，丙氨酸)取代。在一个实施方案中，掩蔽多肽具有D118A取代。在一个实施方案中，掩蔽多肽具有D118A取代和F30A、D32N、S52L和/或E55A取代中的一个或多个。在一个实施方案中，掩蔽多肽具有D118A和F30A取代。在一个实施方案中，掩蔽多肽具有D118A和D32N取代。在一个实施方案中，掩蔽多肽具有D118A和S52L取代。在一个实施方案中，掩蔽多肽具有D118A和E55A取代。
(3)TGF-β受体III(TβRIII)
在一个实施方案中，掩蔽多肽可以衍生自TβRIII并且可以包含全部或部分TβRIII胞外域(A同种型的氨基酸27-787或B同种型的氨基酸27-786)。在一些情况下，合适的掩蔽多肽包含与TβRIII A同种型或B同种型胞外域序列的至少70个、至少80个、至少90个、至少100个或120个氨基酸具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
(c)抗体
虽然TGF-β受体多肽(例如，胞外域序列)可以用于结合和掩蔽TMP中的TGF-β多肽，但结合TGF-β多肽的其他多肽也可以用作掩蔽多肽。在可用于掩蔽TGF-β的合适多肽中，存在对TGF-β具有亲和力的抗体(例如，对TGF-β1、TGF-β2或TGF-β3中的一种或多种具有特异性的抗体)，其中抗体包括抗体片段，诸如对TGF-β多肽具有亲和力的纳米抗体和单链抗TGF-β抗体(例如，其中任一种都可以是人源化的)。已经描述了一些结合并中和TGF-β的抗体，包括scFv抗体。参见，例如，US 9,090,685。在本公开中描述的整个实施方案和/或方面中，用于掩蔽TGF-β多肽的TβR(例如，TβRII)多肽可以用对TGF-β多肽具有亲和力的掩蔽抗体(例如，scFv或纳米抗体)替换。
在一些情况下，抗体(例如，单链抗体)可以用作掩蔽多肽并且可以限于待掩蔽的TGF-β多肽的同种型。例如，当存在于掩蔽的TGF-βMOD中时，可以使用基于美替木单抗(Metelimumab)(CAT192)的针对TGF-β1的单链抗体(例如，Lord等人,mAbs 10(3):444-452(2018))来掩蔽该TGF-β同种型。在另一个实施方案中，使用对TGF-β2具有特异性的单链抗体来掩蔽该TGF-β同种型。在另一个实施方案中，使用对TGF-β3具有特异性的单链抗体来掩蔽该TGF-β同种型。单链抗体还可以对TGF-β同种型的组合具有特异性(例如，选自由以下组成的组的胞外域：TGFGF-β1和TGF-β2；TGF-β1和TGF-β3；以及TGF-β2和TGF-β3)。单链抗体还可以对出现在掩蔽的TGF-βMOD中的TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3胞外域序列具有泛特异性。参见，例如，WO 2014/164709。可以通过多种方法制备对TGF-β同种型具有期望特异性和亲和力的抗体和单链抗体，所述方法包括筛选杂交瘤和/或修饰(例如，组合修饰)对靶TGF-β多肽序列具有亲和力的抗体的可变区序列。
在一个实施方案中，掩蔽多肽包含掩蔽TGF-β(例如，TGF-β3)的单链抗体。在一个这种实施方案中，单链氨基酸序列对于包含C77S取代的TGF-β3具有特异性。
接头
如上所述，本公开的TMP可以包括TMP的第一和第二多肽的组分之间的一个或多个接头肽，例如T1D肽与MHC多肽之间；MHC多肽与Ig Fc多肽之间；第一MHC多肽与第二MHC多肽之间；MOD与MHC多肽之间等。如本文所用，短语“TMP的任意两个组分之间的任选的肽接头”是指TMP内的任意两个相邻多肽之间的肽接头。例如，如本文所用，短语“TMP的任意两个组分之间的任选的肽接头”是指以下中的一项或多项之间的肽接头：i)肽与MHC II类多肽；ii)第一MHC II类多肽与第二MHC II类多肽；iii)MHC II类多肽与Ig Fc多肽；iv)MHC II类多肽与掩蔽多肽；v)MHC II类多肽与TGF-β多肽；vi)Ig Fc多肽与MOD；vii)Ig Fc多肽与TGF-β多肽；viii)第一MOD与第二MOD；ix)掩蔽多肽与TGF-β多肽；以及x)TGF-β多肽与MOD。
还如上所述，在一些情况下，TMP可以包括T1D肽与MHC II类多肽之间、例如T1D肽与MHC II类β链多肽之间的含有Cys的肽接头。一般来讲，含有Cys的肽接头将用于TMP的第一或第二多肽中，以便有意促进接头与另一个多肽上的期望位点之间形成二硫键。在含有Cys的接头插入TMP的一个多肽中的情况下，TMP中的剩余接头将不包括Cys，以防止在TMP中不需要的位点处形成二硫键，但当期望通过接头之间形成的二硫键连接第一和第二多肽时，可以在第一多肽和第二多肽中的每一个中使用含有Cys的接头。因此，TMP可以包括：a)T1D肽与MHC II类多肽之间，例如T1D肽与MHC II类β链多肽之间的含有Cys的肽接头；和b)至少一个额外的肽接头，其中所述至少一个额外的肽接头不包括Cys。
合适的接头(也称为“间隔子”)可以容易地选择并且可以具有任何多种合适长度，诸如1个氨基酸至25个氨基酸、3个氨基酸至20个氨基酸、2个氨基酸至15个氨基酸、3个氨基酸至12个氨基酸，包括4个氨基酸至10个氨基酸、5个氨基酸至9个氨基酸、6个氨基酸至8个氨基酸、或7个氨基酸至8个氨基酸。合适的接头的长度可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个氨基酸。合适接头的长度可以是25至35个氨基酸。合适接头的长度可以是25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35个氨基酸。合适接头的长度可以是35至45个氨基酸。合适接头的长度可以是35、36、37、38、39、40、41、42、43、44或45个氨基酸。合适接头的长度可以是45至50个氨基酸。合适接头的长度可以是45、46、47、48、49或50个氨基酸。
含有Cys的接头
包含Cys的肽接头可以包含选自(CGGGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:178)、(GCGGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:179)、(GGCGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:180)、(GGGCS)(GGGGS)n(SEQ IDNO:181)和(GGGGC)(GGGGS)n(SEQ ID NO:182)的氨基酸序列，其中n是1至10的整数(例如，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)。在一些情况下，本公开的TMP包含有包含第一和第二多肽的异源二聚体，其中第一多肽包含T1D肽和MHC II类多肽(例如，MHC II类β链多肽)，并且包含T1D肽与MHC II类多肽(例如，MHC II类β链多肽)之间的接头，其中该接头包含选自(CGGGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:178)、(GCGGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:179)、(GGCGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:180)、(GGGCS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:181)和(GGGGC)(GGGGS)n(SEQ ID NO:182)的氨基酸序列，其中n是1至10的整数(例如，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)。
不含有Cys的接头
示例性的接头包括甘氨酸聚合物(G)n、甘氨酸-丝氨酸聚合物(包括，例如，(GS)n、(GSGGS)n(SEQ ID NO:233)和(GGGS)n(SEQ ID NO:234)，其中n是至少1的整数)、甘氨酸-丙氨酸聚合物、丙氨酸-丝氨酸聚合物和本领域已知的其他柔性接头。可以使用甘氨酸和甘氨酸-丝氨酸聚合物；Gly和Ser都是相对非结构化的，因此可以充当组分之间的中性系链。可以使用甘氨酸聚合物；甘氨酸甚至比丙氨酸进入显著更多的phi-psi空间，并且比具有较长侧链的残基限制性小得多(参见Scheraga,Rev.Computational Chem.11173-142(1992))。示例性接头可以包含氨基酸序列，其包括但不限于GGSG(SEQ ID NO:235)、GGSGG(SEQ IDNO:236)、GSGSG(SEQ ID NO:237)、GSGGG(SEQ ID NO:238)、GGGSG(SEQ ID NO:239)、GSSSG(SEQ ID NO:240)等。示例性接头可以包括例如Gly(Ser4)n，(SEQ ID NO:241)，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些情况下，接头包含氨基酸序列(GSSSS)n(SEQ ID NO:242)，其中n是4。在一些情况下，接头包含氨基酸序列(GSSSS)n(SEQ ID NO:243)，其中n是5。示例性接头可包括例如(GlyGlyGlyGlySer)n(SEQ ID NO:244)(也称为“G4S”接头)，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些情况下，接头包含氨基酸序列(GGGGS)n(SEQ ID NO:245)，其中n是1。在一些情况下，接头包含氨基酸序列(GGGGS)n(SEQ ID NO:246)，其中n是2。在一些情况下，接头包含氨基酸序列(GGGGS)n(SEQ ID NO:160)，其中n是3。在一些情况下，接头包含氨基酸序列(GGGGS)n(SEQ ID NO:171)，其中n是4。在一些情况下，接头包含氨基酸序列(GGGGS)n(SEQ ID NO:161)，其中n是5。在一些情况下，接头包含氨基酸序列(GGGGS)n(SEQID NO:247)，其中n是6。在一些情况下，接头包含氨基酸序列(GGGGS)n(SEQ ID NO:248)，其中n是7。在一些情况下，接头包含氨基酸序列(GGGGS)n(SEQ ID NO:249)，其中n是8。在一些情况下，接头包含氨基酸序列(GGGGS)n(SEQ ID NO:250)，其中n是9。在一些情况下，接头包含氨基酸序列(GGGGS)n(SEQ ID NO:259)，其中n是10。在一些情况下，接头包含氨基酸序列AAAGG(SEQ ID NO:184)。在一些情况下，接头包含氨基酸序列GGSAAAGG(SEQ ID NO:162)。已经发现AAAGG(SEQ ID NO:184)和GGSAAAGG(SEQ ID NO:162)接头可用于例如将MHC II类α链多肽(例如，DRA II类多肽)连接至Ig Fc多肽。
呈递T1D相关表位的肽(“T1D肽”)
如本文所用，“T1D肽”是当存在于本公开的TMP中时呈递能够被T细胞表面上的TCR结合的T1D相关表位的肽。T1D肽可以具有约4个氨基酸至约25个氨基酸的长度，例如，T1D肽可以具有4个氨基酸(aa)至10个氨基酸、8个氨基酸至12个氨基酸、10个氨基酸至15个氨基酸、12个氨基酸至20个氨基酸、15个氨基酸至20个氨基酸、15个氨基酸至25个氨基酸、或20个氨基酸至25个氨基酸的长度。例如，TMP中存在的T1D肽可以具有4个氨基酸(aa)、5个氨基酸、6个氨基酸、7,个氨基酸、8个氨基酸、9个氨基酸、10个氨基酸、11个氨基酸、12个氨基酸、13个氨基酸、14个氨基酸、15个氨基酸、16个氨基酸、17个氨基酸、18个氨基酸、19个氨基酸、20个氨基酸、21个氨基酸、22个氨基酸、23个氨基酸、24个氨基酸或25个氨基酸的长度。在一些情况下，TMP中存在的T1D肽具有8个氨基酸至20个氨基酸，例如8个氨基酸、9个氨基酸、10个氨基酸、11个氨基酸、12个氨基酸、13个氨基酸、14个氨基酸、15个氨基酸、16个氨基酸、17个氨基酸、18个氨基酸、19个氨基酸或20个氨基酸的长度。
与1型糖尿病(T1D)相关的抗原包括例如前胰岛素原、胰岛素原、胰岛素、胰岛素B链、胰岛素A链、谷氨酸脱羧酶的65kDa同种型(GAD65)、谷氨酸脱羧酶的67kDa同种型(GAD67)、酪氨酸磷酸酶(IA-2)、热休克蛋白HSP65、胰岛特异性葡萄糖6-磷酸酶催化亚基相关蛋白(IGRP)、胰岛抗原2(IA2)以及锌转运蛋白(ZnT8)。参见，例如，Mallone等人(2011)Clin.Dev.Immunol.2011:513210；以及美国专利公开号2017/0045529。与特定自身免疫性疾病“相关”的抗原是作为患有所述自身免疫性病症的个体中存在的自身抗体和/或自身反应性T细胞的靶标的抗原，其中此类自身抗体和/或自身反应性T细胞介导与自身免疫性病症相关的病理状态。适合包括在本公开的TMP中的T1D肽可以是前述T1D相关抗原中任一种的长度为4个氨基酸至约25个氨基酸的表位呈递T1D肽。
作为一个非限制性实例，T1D肽是胰岛素原73-90(GAGSLQPLALEGSLQKR；SEQ IDNO:251)。作为另一个非限制性实例，T1D肽是以下胰岛素(InsA(1-15)肽：GIVDQCCTSICSLYQ(SEQ ID NO:252)。作为另一个非限制性实例，T1D肽是以下胰岛素(InsA(1-15；D4E)肽：GIVEQCCTSICSLYQ(SEQ ID NO:253)。作为另一个非限制性实例，T1D肽是以下GAD65(555-567)肽：NFFRMVISNPAAT(SEQ ID NO:177)。作为另一个非限制性实例，T1D肽是以下GAD65(555-567；F557I)肽：NFIRMVISNPAAT(SEQ ID NO:163)。作为另一个非限制性实例，T1D肽是以下胰岛抗原2(IA2)肽：SFYLKNVQTQETRTLTQFHF(SEQ ID NO:254)。作为另一个非限制性实例，T1D肽是以下胰岛素原肽：SLQPLALEGSLQSRG(SEQ ID NO:159)。作为另一个非限制性实例，T1D肽是以下胰岛素原肽GSLQPLALEGSLQSRGIV(SEQ ID NO:255；proIns 75-92(K88S))。
在一些情况下，合适的T1D肽包含与以下人前胰岛素原氨基酸序列(其中氨基酸1-24(下划线)是信号肽)的氨基酸25-110具有至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列的4至25个连续氨基酸：MALWMRLLPL LALLALWGPDPAAAFVNQHL CGSHLVEALY LVCGERGFFY TPKTRREAED LQVGQVELGG GPGAGSLQPLALEGSLQKRG IVEQCCTSIC SLYQLENYCN(SEQ ID NO:256)；其中T1D肽的长度为4个氨基酸(aa)、5个氨基酸、6个氨基酸、7,个氨基酸、8个氨基酸、9个氨基酸、10个氨基酸、11个氨基酸、12个氨基酸、13个氨基酸、14个氨基酸、15个氨基酸、16个氨基酸、17个氨基酸、18个氨基酸、19个氨基酸、20个氨基酸、21个氨基酸、22个氨基酸、23个氨基酸、24个氨基酸或25个氨基酸。在一些情况下，T1D肽具有氨基酸序列：GAGSLQPLALEGSLQKRG(SEQ ID NO:176)(proIns73-90)。在一些情况下，T1D肽具有氨基酸序列：SLQPLALEGSLQKRG(SEQ ID NO:175)(proIns 76-90)。在一些情况下，T1D肽具有氨基酸序列：SLQPLALEGSLQSRG(SEQ ID NO:159)(proIns 76-90；K88S)。在一些情况下，T1D肽具有氨基酸序列：QPLALEGSLQKRG(SEQ IDNO:257)。在一些情况下，T1D肽具有氨基酸序列：QPLALEGSLQSRG(SEQ ID NO:258)。
核酸
本公开提供了一种核酸，其包含编码本公开的TMP的核苷酸序列。在一些情况下，在TMP包含两条不同的多肽链的情况下，本公开提供了单一核酸，其包含编码TMP的第一多肽和第二多肽两者的核苷酸序列。在其他情况下，在TMP包含两条不同的多肽链的情况下，本公开提供：a)第一核酸，其包含编码TMP的第一多肽的核苷酸序列；和b)第二核酸，其包含编码TMP的第二多肽的核苷酸序列。在其他情况下，在TMP是单链TMP的情况下，本公开提供了包含编码单链TMP的核苷酸序列的核酸。在一些情况下，核酸是重组表达载体；因此，本发明提供了包含编码TMP的核苷酸序列的重组表达载体。
编码TMP的单个多肽链的单独核酸
本公开提供了核酸，其包含编码本公开的TMP的核苷酸序列。如上所述，在一些情况下，在TMP包含两条不同多肽链的情况下，TMP的单个多肽链在单独的核酸中编码。在一些情况下，编码TMP的单独多肽链的核苷酸序列可操作地连接至转录控制元件，例如启动子，诸如在真核细胞中发挥作用的启动子，其中启动子可以是组成型启动子或诱导型启动子。
例如，本公开提供了第一核酸和第二核酸，其中第一核酸包含编码TMP的第一多肽的核苷酸序列，并且其中第二核酸包含编码TMP的第二多肽的核苷酸序列。在一些情况下，编码第一和第二多肽的核苷酸序列可操作地连接至转录控制元件。在一些情况下，转录控制元件是在真核细胞中发挥作用的启动子。在一些情况下，核酸存在于单独的表达载体中。
编码TMP中存在的两个或更多个多肽的单一核酸
本公开提供了一种核酸，其包含编码TMP的第一多肽和第二多肽的核苷酸序列。在一些情况下，编码TMP的第一多肽和第二多肽的核苷酸序列包括插入在编码第一多肽的核苷酸序列与编码第二多肽的核苷酸序列之间的可蛋白水解切割的接头。在一些情况下，编码TMP的第一多肽和第二多肽的核苷酸序列包括插入在编码第一多肽的核苷酸序列与编码第二多肽的核苷酸序列之间的内部核糖体进入位点(IRES)。在一些情况下，编码TMP的第一多肽和第二多肽的核苷酸序列包括插入在编码第一多肽的核苷酸序列与编码第二多肽的核苷酸序列之间的核糖体跳跃信号(或顺式作用水解酶元件，CHYSEL)。下文描述了核酸的实例，其中在编码TMP的第一多肽和第二多肽的核苷酸序列之间设置有可蛋白水解切割的接头；在任何这些实施方案中，可以使用IRES或核糖体跳跃信号来代替编码可蛋白水解切割的接头的核苷酸序列。
在一些情况下，第一核酸(例如，重组表达载体、mRNA、病毒RNA等)包含编码TMP的第一多肽链的核苷酸序列；并且第二核酸(例如，重组表达载体、mRNA、病毒RNA等)包含编码TMP的第二多肽链的核苷酸序列。在一些情况下，编码第一多肽的核苷酸序列和编码第二多肽的第二核苷酸序列各自可操作地连接至转录控制元件，例如启动子，诸如在真核细胞中发挥作用的启动子，其中启动子可以是组成型启动子或诱导型启动子。
编码单链TMP的核酸
本公开提供了一种核酸，其包含编码本文所述的单链TMP的核苷酸序列。在一些情况下，编码单链TMP的核苷酸序列可操作地连接至一种或多种转录控制元件。在一些情况下，转录控制元件是在真核细胞中发挥作用的启动子。
重组表达载体
本公开提供了包含本公开的核酸的重组表达载体。在一些情况下，重组表达载体是非病毒载体。在一些情况下，重组表达载体是病毒构建体，例如重组腺相关病毒构建体(参见，例如美国专利号7,078,387)、重组腺病毒构建体、重组慢病毒构建体、重组逆转录病毒构建体、非整合病毒载体等。
合适的表达载体包括但不限于病毒载体(例如，基于以下的病毒载体：牛痘病毒；脊髓灰质炎病毒；腺病毒(参见，例如，Li等人,Invest Opthalmol Vis Sci 35:2543 2549,1994；Borras等人,Gene Ther 6:515524,1999；Li和Davidson,PNAS 92:7700 7704,1995；Sakamoto等人,H Gene Ther 5:1088 1097,1999；WO 94/12649、WO 93/03769；WO 93/19191；WO 94/28938；WO 95/11984和WO 95/00655)；腺相关病毒(参见，例如，Ali等人,HumGene Ther 9:81 86,1998、Flannery等人,PNAS 94:6916 6921,1997；Bennett等人,InvestOpthalmol Vis Sci38:2857 2863,1997；Jomary等人,Gene Ther 4:683 690,1997、Rolling等人,Hum Gene Ther 10:641 648,1999；Ali等人,Hum Mol Genet5:591 594,1996；Srivastava的WO 93/09239、Samulski等人,J.Vir.(1989)63:3822-3828；Mendelson等人,Virol.(1988)166:154-165；和Flotte等人,PNAS(1993)90:10613-10617)；SV40；单纯疱疹病毒；人类免疫缺陷病毒(参见，例如，Miyoshi等人,PNAS 94:10319 23,1997；Takahashi等人,J Virol 73:7812 7816,1999)；逆转录病毒载体(例如，鼠白血病病毒、脾坏死病毒以及衍生自逆转录病毒的载体，所述逆转录病毒诸如劳斯肉瘤病毒(RousSarcoma Virus)、哈维肉瘤病毒(Harvey Sarcoma Virus)、禽白血病病毒、慢病毒、人类免疫缺陷病毒、骨髓增生性肉瘤病毒和乳腺肿瘤病毒)；等。众多合适的表达载体为本领域技术人员已知并且许多为商业上可获得的。
根据所用的宿主/载体系统，可在表达载体中使用多种合适的转录和翻译控制元件中的任一种，包括组成型启动子和诱导型启动子、转录增强子元件、转录终止子等(参见，例如，Bitter e等人(1987)Methods in Enzymology,153:516-544)。
在一些情况下，编码TMP的核苷酸序列可操作地连接到控制元件，例如转录控制元件，诸如启动子。转录控制元件可在真核细胞(例如，哺乳动物细胞)或原核细胞(例如，细菌或古细菌细胞)中起作用。在一些情况下，编码TMP的核苷酸序列可操作地连接至允许核苷酸序列在原核细胞和真核细胞中表达的多个控制元件。
合适的真核启动子(在真核细胞中发挥作用的启动子)的非限制性实例包括来自巨细胞病毒(CMV)立即早期、单纯疱疹病毒(HSV)胸苷激酶、早期和晚期SV40、来自逆转录病毒的长末端重复序列(LTR)和小鼠金属硫蛋白-I的那些。适当的载体和启动子的选择完全在本领域普通技术人员的能力范围内。表达载体还可包含用于翻译起始的核糖体结合位点和转录终止子。表达载体还可以包括用于扩增表达的适当序列。
遗传修饰的宿主细胞
本公开提供了一种遗传修饰的宿主细胞，其中所述宿主细胞用本公开的核酸进行遗传修饰。本公开提供了一种遗传修饰的宿主细胞，其中所述宿主细胞用本公开的重组表达载体进行遗传修饰。
合适的宿主细胞包括真核细胞，诸如酵母细胞、昆虫细胞和哺乳动物细胞。在一些情况下，宿主细胞是哺乳动物细胞系的细胞。合适的哺乳动物细胞系包括人细胞系、非人灵长类动物细胞系、啮齿动物(例如，小鼠、大鼠)细胞系等。合适的哺乳动物细胞系包括但不限于HeLa细胞(例如，美国典型培养物保藏所(ATCC)号CCL-2)、CHO细胞(例如，ATCC号CRL9618、CCL61、CRL9096)、293细胞(例如，ATCC号CRL-1573)、Vero细胞、NIH 3T3细胞(例如，ATCC号CRL-1658)、Huh-7细胞、BHK细胞(例如，ATCC号CCL10)、PC12细胞(ATCC号CRL1721)、COS细胞、COS-7细胞(ATCC号CRL1651)、RAT1细胞、小鼠L细胞(ATCC号CCLI.3)、人胚肾(HEK)细胞(ATCC号CRL1573)、HLHepG2细胞等。
可以使用遗传修饰的宿主细胞来产生TMP。将包含编码多肽的核苷酸序列的表达载体引入宿主细胞，从而产生遗传修饰的宿主细胞，所述遗传修饰的宿主细胞产生多肽。例如，在一定条件下，在合适的培养基中培养遗传修饰的宿主细胞，所述条件使得遗传修饰的宿主细胞合成TMP。然后可以从遗传修饰的宿主细胞的培养基和/或裂解物中获得TMP。可以从细胞培养基和/或细胞裂解物中纯化TMP。
产生TMP的方法
本公开提供了产生本公开的TMP的方法。所述方法通常涉及在培养基中培养宿主细胞(例如，本公开的遗传修饰的宿主细胞)，所述宿主细胞是用包含编码TMP的核苷酸序列的重组表达载体进行遗传修饰的；以及从遗传修饰的宿主细胞和/或培养基中分离TMP。如上所述，在一些情况下，TMP的单个多肽链在单独的重组表达载体中编码。在一些情况下，TMP的所有多肽链均在单个重组表达载体中编码。当TMP是单链TMP时，单个重组表达载体编码单链TMP。
可以使用标准蛋白质纯化方法从表达宿主细胞(例如，从遗传修饰的宿主细胞的裂解物)和/或培养宿主细胞的培养基中分离TMP。
例如，可由表达宿主制备裂解物，并且使用高效液相色谱法(HPLC)、排阻色谱法(例如，尺寸排阻色谱法)、凝胶电泳、亲和色谱法或其他纯化技术来纯化裂解物。或者，在TMP从表达宿主细胞分泌到培养基中的情况下，可以使用HPLC、排阻色谱法、凝胶电泳、亲和色谱法或其他纯化技术从培养基中纯化TMP。在一些情况下，将TMP纯化，例如，产生的组合物包含按重量计至少80％、按重量计至少约85％、按重量计至少约95％或按重量计至少约99.5％的TMP，污染物与产品的制备和纯化方法有关。百分比可以基于总蛋白质。
在一些情况下，例如，在TMP包含亲和标签的情况下，可以使用亲和标签的固定结合配偶体来纯化TMP。例如，在TMP包含Ig Fc多肽的情况下，可以从遗传修饰的哺乳动物宿主细胞和/或从培养哺乳动物细胞的培养基中分离TMP，其中可以通过亲和色谱法分离TMP或APP，例如在蛋白A柱、蛋白G柱等上。合适的哺乳动物细胞的实例是CHO细胞；例如，Expi-CHO-STM细胞(例如，ThermoFisher Scientific，目录号A29127)。
在一些情况下，TMP的第一和第二多肽将通过在第一和第二多肽中的上述Cys残基之间自发形成二硫键而自组装成异源二聚体。还如上所述，当两个异源二聚体都包括Ig Fc多肽时，二硫键将在各自的Ig Fc多肽之间自发形成，以将两个异源二聚体彼此共价连接。
组合物
本公开提供了包含本公开的TMP的组合物，包括药物组合物。本公开提供了包含本公开的核酸或重组表达载体的组合物，包括药物组合物。
包含TMP的组合物
除TMP之外，本公开的组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的组分/赋形剂，诸如：盐，例如NaCl、MgCl2、KCl、MgSO4等；缓冲剂，例如Tris缓冲液、N-(2-羟乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸)(HEPES)、2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、2-(N-吗啉代)乙磺酸钠盐(MES)、3-(N-吗啉代)丙磺酸(MOPS)、N-三[羟甲基]甲基-3-氨基丙磺酸(TAPS)等；增溶剂；洗涤剂，例如非离子洗涤剂诸如吐温-20等；蛋白酶抑制剂；甘油；等。药学上可接受的赋形剂已在多种出版物中进行了充分描述，包括例如“Remington:The Science and Practice ofPharmacy”,第19版(1995)或最新版,Mack Publishing Co；A.Gennaro(2000)"Remington:The Science and Practice of Pharmacy",第20版,Lippincott,Williams,&Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1999)H.C.Ansel等人编辑，第7版,Lippincott,Williams,&Wilkins；and Handbook of Pharmaceutical Excipients(2000)A.H.Kibbe等人编辑,第3版Amer.Pharmaceutical Assoc。
药物组合物可以包含：i)本公开的TMP；和ii)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，主题药物组合物将适合施用于受试者，例如将为无菌的。例如，在一些情况下，主题药物组合物将适合施用于人类受试者，例如，在组合物无菌并且不含可检测热原和/或其他毒素，或者可检测热原和/或其他毒素的量低于可允许限制的情况下。
例如，组合物可包括水溶液、粉末形式、颗粒剂、片剂、丸剂、栓剂、胶囊、混悬剂、喷雾剂等。组合物可以根据下述的各种施用途径来配制。
当TMP作为注射剂(例如皮下、腹膜内、肌内、淋巴内和/或静脉内)直接施用到组织中时，制剂可以提供为即用剂型或非水剂型形式(例如，可重构的储存稳定的粉末)或水性形式，诸如由药学上可接受的载剂和赋形剂组成的液体。还可以提供含有蛋白质的制剂以增强主题蛋白质在施用后的血清半衰期。例如，蛋白质可以以脂质体制剂的形式提供，制备为胶体，或用于延长血清半衰期的其他常规技术。多种方法可用于制备脂质体，如以下所述，例如Szoka等人1980Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9:467、美国专利号4,235,871、4,501,728和4,837,028。制剂还可以以控释或缓释形式提供。
在一些情况下，本公开的组合物包含：a)TMP；和b)盐水(例如，0.9％NaCl)。在一些情况下，组合物是无菌的。在一些情况下，组合物适合施用于人类受试者，例如，在组合物无菌并且不含可检测热原和/或其他毒素的情况下。因此，本公开提供了一种组合物，其包含：a)本公开的TMP；和b)盐水(例如，0.9％NaCl)，其中组合物是无菌的并且不含可检测的热原和/或其他毒素，或者其中可检测的热原和/或其他毒素低于可允许限制。
制剂中TMP的浓度可以广泛变化(例如，从小于约0.1％，通常按重量计为或至少为约2％至20％至50％或更多)，并且通常主要根据所选择的特定施用模式和患者需要，基于流体体积、粘度和基于患者的因素来选择。
本公开提供了一种包含本公开的组合物(例如，液体组合物)的容器。容器可以是例如注射器、安瓿等。在一些情况下，容器是无菌的。在一些情况下，容器和组合物都是无菌的。
包含核酸或重组表达载体的组合物
本公开提供了包含本公开的核酸或重组表达载体的组合物，例如药物组合物。广泛多种药学上可接受的赋形剂是本领域已知的并且无需在本文中详细论述。药学上可接受的赋形剂已经在多种出版物中充分描述，所述出版物包括例如A.Gennaro(2000)"Remington:The Science and Practice of Pharmacy",第20版,Lippincott,Williams,&Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1999)H.C.Ansel等人编辑，第7版,Lippincott,Williams,&Wilkins；以及Handbook of PharmaceuticalExcipients(2000)A.H.Kibbe等人编辑，第3版Amer.Pharmaceutical Assoc。
本公开的药物制剂可以包括约0.001％至约90％(重量/重量)的量的核酸或重组表达载体。在下文的制剂描述中，“主题核酸或重组表达载体”将被理解为包括核酸或重组表达载体。例如，在一些情况下，主题制剂包含核酸或重组表达载体。
主题核酸或重组表达载体可以与其他化合物或化合物的混合物混合、封装、缀合或以其他方式缔合；此类化合物可包括例如脂质体或受体靶向分子。主题核酸或重组表达载体可以与一种或多种有助于摄取、分布和/或吸收的组分组合在制剂中。
方法
本公开的TMP可用于调节T细胞的活性。因此，本公开提供了调节T细胞活性的方法，所述方法通常涉及使靶T细胞与本公开的TMP接触。
本公开提供了一种选择性调节表位特异性T细胞的活性的方法，所述方法包括使T细胞与TMP接触，其中使T细胞与TMP接触选择性地调节表位特异性T细胞的活性。在一些情况下，接触在体内发生。在一些情况下，接触在体外发生。
因此，本公开还提供了一种将TGF-β多肽选择性递送至表位特异性靶T细胞的方法，所述方法包括使T细胞与包含掩蔽的TGF-βMOD的TMP接触，其中使表位特异性T细胞与包含掩蔽的TGF-βMOD的TMP接触选择性地提供了对表位特异性T细胞的TGF-β调节。在一些情况下，接触在体内发生。在一些情况下，接触在体外发生。如本文所用，短语“选择性地递送”和“选择性地提供”意指TMP为其提供TGF-β调节的大多数T细胞包含特异性或优先结合TMP的表位的TCR。
在一些情况下，TMP降低自身反应性T细胞和/或自身反应性B细胞的活性。在一些情况下，TMP增加调节性T细胞(Treg)的数量和/或活性，从而导致自身反应性T细胞和/或自身反应性B细胞的活性降低。
在一些情况下，与TMP接触的T细胞是调节性T细胞(Treg)。Treg是CD4+、FOXP3+和CD25+。Treg可以抑制自身反应性T细胞。在一些情况下，本公开的方法激活Treg，从而降低自身反应性T细胞活性。
本公开提供了一种增加Treg增殖的方法，所述方法包括使Treg与TMP接触，其中所述接触增加Treg增殖。本公开提供了一种增加个体中Treg数量的方法，所述方法包括向个体施用TMP，其中所述施用导致个体中Treg数量增加。例如，Treg的数量可以增加至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少2倍、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍或大于10倍。
治疗方法
本公开提供了治疗方法，所述方法包括向个体施用一定量的本公开的TMP、或编码所述TMP的一种或多种核酸或表达载体，其有效选择性地调节个体的表位特异性(例如，T1D肽特异性)T细胞的活性并治疗所述个体。在一些情况下，本公开的治疗方法包括向有需要的个体施用一种或多种包含编码TMP的核苷酸序列的重组表达载体。在一些情况下，治疗方法包括向有需要的个体施用一种或多种包含编码TMP的核苷酸序列的mRNA分子。在一些情况下，本公开的治疗方法包括向有需要的个体施用TMP。TMP可用于治疗1型糖尿病(T1D)。
本公开提供了一种选择性调节个体中表位特异性T细胞的活性的方法，所述方法包括向个体施用有效量的TMP、或一种或多种包含编码TMP的核苷酸序列的核酸(例如，表达载体；mRNA；等)，其中TMP选择性调节个体中表位特异性T细胞的活性。选择性调节表位特异性T细胞的活性可以治疗个体的疾病或病症。因此，本公开提供了一种治疗方法，其包括向有需要的个体施用有效量的TMP。本公开的治疗方法(包括施用有效量的TMP)适合于治疗T1D。
本公开提供了一种治疗个体的T1D的方法，所述方法包括向个体施用有效量的TMP、或一种或多种包含编码TMP的核苷酸序列的核酸，其中TMP包含T1D肽(如上所述)。在一些情况下，TMP的“有效量”是当以一个或多个剂量施用于有需要的个体时，与施用TMP前或未施用TMP的情况下的个体的自身反应性(即，与T1D相关抗原具有反应性)T细胞数量相比，将自身反应性CD4+和/或CD8+T细胞的数量减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％的量。在一些情况下，TMP的“有效量”是当以一个或多个剂量施用于有需要的个体时减少所述个体中的Th2细胞因子的产生的量。在一些情况下，TMP的“有效量”是当以一个或多个剂量施用于有需要的个体时改善个体的与T1D相关的一种或多种症状的量。在一些情况下，TMP减少CD4+自身反应性T细胞的数量(即，与T1D相关抗原具有反应性的CD4+T细胞的数量)，这进而导致CD8+自身反应性T细胞的减少。在一些情况下，TMP增加CD4+Treg的数量，这进而减少CD4+自身反应性T细胞和/或CD8+自身反应性T细胞的数量。
如上所述，在一些情况下，在进行主题治疗方法时，将TMP施用于有需要的个体，如多肽本身。在其他情况下，在进行主题治疗方法时，将包含编码TMP的核苷酸序列的一种或多种核酸施用于有需要的个体。因此，在其他情况下，将本公开的一种或多种核酸，例如本公开的一种或多种重组表达载体，施用于有需要的个体。
剂量
合适的剂量可以由主治医师或其他合格的医务人员基于各种临床因素来确定。如在医学领域中众所周知，用于任何一个患者的剂量取决于许多因素，包括患者的身材、体表面积、年龄、待施用的特定多肽或核酸、患者性别、施用时间和途径、一般健康状况以及目前正在施用的其他药物。TMP(作为单一异源二聚体；作为包含两个连接在一起的异源二聚体的同源二聚体；作为包含两个连接在一起的异源二聚体的异源二聚体；作为单链TMP；作为包含两个连接在一起的单链TMP的同源二聚体；或作为包含两个连接在一起的单链TMP的异源二聚体)可以每剂1ng/kg体重与20mg/kg体重之间的量施用，例如，0.1mg/kg体重至10mg/kg体重之间，例如0.1mg/kg体重至0.5mg/kg体重、0.5mg/kg体重至1mg/kg体重、1.0mg/kg体重至5mg/kg体重、5mg/kg体重至10mg/kg体重、10mg/kg体重至15mg/kg体重和15mg/kg体重至20mg/kg体重；然而，预计剂量低于0.1mg/kg体重或高于20mg/kg，特别是考虑到上述因素。因此，量包括约0.1mg/kg体重至约0.5mg/kg体重、约0.5mg/kg体重至约1mg/kg体重、约1.0mg/kg体重至约5mg/kg体重、约5mg/kg体重至约10mg/kg体重、约10mg/kg体重至约15mg/kg体重、约15mg/kg体重至约20mg/kg体重、约20mg/kg体重至约25mg/kg体重、约25mg/kg体重至约30mg/kg体重、约30mg/kg体重至约35mg/kg体重、约35mg/kg体重至约40mg/kg体重或约40mg/kg体重至约50mg/kg体重。如果方案是连续输注，那么其也可以在每分钟每千克体重1μg至10mg的范围内。
本领域的普通技术人员可以根据所测得的施用的剂在体液或组织中的滞留时间和浓度容易地估算出给药的重复率。成功治疗后，可能期望使患者接受维持治疗以防止T1D疾病状态的复发，其中以维持剂量施用TMP，维持剂量范围为上文所述的那些，即0.1mg/kg体重至约0.5mg/kg体重、约0.5mg/kg体重至约1mg/kg体重、约1.0mg/kg体重至约5mg/kg体重、约5mg/kg体重至约10mg/kg体重、约10mg/kg体重至约15mg/kg体重、约15mg/kg体重至约20mg/kg体重、约20mg/kg体重至约25mg/kg体重、约25mg/kg体重至约30mg/kg体重、约30mg/kg体重至约35mg/kg体重、约35mg/kg体重至约40mg/kg体重或约40mg/kg体重至约50mg/kg体重。
技术人员将易于了解剂量水平可随着特定TMP、症状的严重程度和受试者对副作用的敏感性而变。给定化合物的优选剂量可由本领域的技术人员通过多种方式容易地确定。
在一些情况下，施用多剂量的TMP、核酸或重组表达载体。TMP、核酸或重组表达载体的施用频率可以根据多种因素中的任一种而变化，例如症状的严重程度、患者反应等。例如，在一些情况下，TMP、核酸或重组表达载体的施用频率低于每月一次，例如每二、三、四、六或十二个月一次、每月一次、每月两次、每月三次、每隔一周一次(qow)、每三周一次、每四周一次、每周一次(qw)、每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、每隔一天一次(qod)、每天一次(qd)、每天两次(qid)或每天三次(tid)。
TMP、核酸或重组表达载体的施用的持续时间，例如施用TMP、核酸或重组表达载体的时间段，可以根据多种因素(例如，患者的反应等)中的任一种变化。例如，可以在一段时间内施用TMP、核酸或重组表达载体，所述一段时间的范围为约1天至约1周、约2周至约4周、约1个月至约2个月、约2个月至约4个月、约4个月至约6个月、约6个月至约8个月、约8个月至约1年、约1年至约2年、约2年至约4年或更久，包括在患者的一生持续施用。
在治疗持续时间有限的情况下，在成功治疗后，可能期望让患者接受维持治疗以防止T1D疾病状态的复发，其中以维持剂量施用TMP，维持剂量范围为上文所述的那些，即0.1mg/kg体重至约0.5mg/kg体重、约0.5mg/kg体重至约1mg/kg体重、约1.0mg/kg体重至约5mg/kg体重、约5mg/kg体重至约10mg/kg体重、约10mg/kg体重至约15mg/kg体重、约15mg/kg体重至约20mg/kg体重、约20mg/kg体重至约25mg/kg体重、约25mg/kg体重至约30mg/kg体重、约30mg/kg体重至约35mg/kg体重、约35mg/kg体重至约40mg/kg体重或约40mg/kg体重至约50mg/kg体重。
施用途径
使用任何适合药物递送的可用方法和途径(包括体内和体外方法，以及全身和局部施用途径)将活性剂(TMP、核酸或重组表达载体)施用于个体。可以使用适合递送常规药物的任何可用的常规方法和途径(包括全身或局部途径)将TMP、核酸或重组表达载体施用于宿主。一般来讲，考虑在本公开的方法中使用的施用途径包括但不一定限于肠道、肠胃外和吸入途径。
常规的和药学上可接受的施用途径包括肌内、气管内、淋巴内、皮下、真皮内、局部施用、静脉内、动脉内、经直肠、经鼻、口服和其他肠道和肠胃外施用途径。其中，静脉注射、肌内注射和皮下注射可能更为常用。施用途径可以根据TMP和/或期望的效果而组合(如果期望)或调整。TMP、或核酸或重组表达载体可以以单剂量或多剂量施用。
在一些情况下，静脉内施用TMP、核酸或重组表达载体。在一些情况下，肌内施用TMP、核酸或重组表达载体。在一些情况下，淋巴内施用TMP、本公开的核酸或重组表达载体。在一些情况下，皮下施用TMP、本公开的核酸或重组表达载体。
适合治疗的受试者
适合用本公开的方法治疗的受试者包括患有T1D的个体，包括已诊断为患有T1D的个体，以及已接受T1D治疗但对治疗没有反应的个体。合适的受试者还可以包括已被诊断为可能发展T1D或具有表明T1D即将发作的症状的个体。
本公开的非限制性方面的实例
方面组A
上文所述的本发明主题的各方面(包括实施方案)可单独有益或与一个或多个其他方面或实施方案组合地有益。在不限制前述描述的情况下，下文提供了本公开的某些非限制性方面。对于本领域技术人员在阅读本公开时将显而易见的是，每个单独编号的方面可与前面或后面的任何单独编号的方面一起使用或组合。这旨在为所有此类方面的组合提供支持，并且不限于以下明确提供的方面的组合：
方面1.一种T细胞调节多肽(TMP)，其包含：
a)显示出能够被T细胞受体结合的1型糖尿病相关表位的肽(“T1D肽”)；
b)TGF-β多肽；
c)掩蔽多肽，任选地其中所述掩蔽多肽包含TGF-β受体多肽或抗TGF-β多肽；
d)MHC II类α链多肽；
e)MHC II类β链多肽；以及
f)一个或多个免疫调节多肽(MOD)，
其中任选地所述TMP包含支架多肽，并且
其中任选地所述TMP包含一个或多个独立选择的接头多肽。
方面2.如方面1所述的TMP，其中所述一个或多个MOD中的至少一个选自由IL-2多肽、PD-L1多肽、4-1BBL多肽及其组合组成的组。
方面3.如方面1或2所述的TMP，其中所述一个或多个MOD中的至少一个是PD-L1多肽，任选地其中所述PD-L1多肽包含PD-L1多肽细胞外结构域。
方面4.如方面3所述的TMP，其中所述PD-L1多肽包含与图22D中描绘的PD-L1氨基酸序列具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有约215个氨基酸至约220个氨基酸的长度。
方面5.如方面1或方面2所述的TMP，其中所述一个或多个MOD中的至少一个是4-1BBL多肽。
方面6.如方面5所述的TMP，其中所述4-1BBL多肽包含与图22E中描绘的4-1BBL氨基酸序列具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有约160个氨基酸至约170个氨基酸的长度。
方面7.如方面1-5中任一项所述的TMP，其中所述一个或多个MOD中的至少一个是变体IL-2多肽，任选地其中所述一个或多个变体IL-2多肽表现出对IL-2受体的结合亲和力，并且其中当在生物层干涉测量(BLI)测定中在相同条件下测定时，此类一个或多个变体IL-2多肽的结合亲和力小于野生型人IL-2多肽对所述相同IL-2受体的结合亲和力。
方面8.如方面7所述的TMP，其中所述至少一个变体IL-2多肽表现出与所述IL-2受体的α链和/或所述IL-2受体的β链的结合降低，并且任选地其中所述至少一个变体IL-2多肽表现出与所述IL-2受体的α链和所述IL-2受体的β链的结合降低。
方面9.如方面8所述的TMP，其包含两个变体IL-2多肽，所述变体IL-2多肽表现出与所述IL-2受体的α链和所述IL-2受体的β链的结合降低。
方面10.如方面8或9所述的TMP，其中所述变体IL-2多肽包含：i)H16A取代和F42A取代；或ii)H16T取代和F42A取代。
方面11.如方面1所述的TMP，其中所述一个或多个MOD中的至少一个是4-1BBL多肽。
方面12.如方面1-11中任一项所述的TMP，其中所述T1D肽具有约4个氨基酸至约25个氨基酸、或约8个氨基酸至约20个氨基酸的长度，并且包含胰岛素原肽或谷氨酸脱羧酶(GAD)肽。
方面13.如方面12所述的TMP，其中所述T1D肽是：
a)胰岛素原肽，其选自SLQPLALEGSLQKRG(SEQ ID NO:175；proIns 76-90)、SLQPLALEGSLQSRG(SEQ ID NO:159；proIns 76-90；K88S)和GAGSLQPLALEGSLQKRG(SEQ IDNO:176；proIns 73-90)；或者
b)GAD肽，其选自NFFRMVISNPAAT(SEQ ID NO:177；GAD65555-567)和NFIRMVISNPAAT(SEQ ID NO:163；GAD65 555-567；F557I)。
方面14.如方面13所述的TMP，其中所述T1D肽包含氨基酸序列SLQPLALEGSLQSRG(SEQ ID NO:159)。
方面15.如方面1-14中任一项所述的TMP，其中所述掩蔽多肽包含TGF-β受体(“TβR”)多肽。
方面16.如方面15所述的TMP，其中所述掩蔽多肽包含I型TβR(TβRI)多肽、II型TβR(TβRII)多肽或III型TβR(TβRIII)多肽的至少一部分。
方面17.如方面16所述的TMP，其中所述掩蔽多肽包含TβRI多肽、TβRII多肽或TβRIII多肽的胞外域的至少一部分。
方面18.如方面17所述的TMP，任选地其中所述掩蔽多肽包含TβRII同种型A多肽的胞外域或TβRII同种型B多肽的胞外域的至少一部分。
方面19.如方面15-18中任一项所述的TMP，其中所述TβR多肽相对于所述对应的野生型TβR多肽包含一个或多个序列变异，并且其中相对于所述对应的野生型TβR多肽，所述TβR多肽表现出对所述TGF-β多肽的亲和力降低。
方面20.如方面19所述的TMP，其中所述一个或多个序列变异选自由缺失、插入、取代及其组合组成的组。
方面21.如方面15-20中任一项所述的TMP，其中所述TGF-β多肽包含TGF-β1多肽、TGF-β2多肽或TGF-β3多肽的至少一部分。
方面22.如方面21所述的TMP，其中所述TGF-β多肽包含TGF-β3多肽的至少一部分。
方面23.如方面18或方面19所述的TMP，其中所述TβR多肽包含与图25B、图25D和图25F至图25J中任一项中描绘的氨基酸序列具有至少85％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面24.如方面22所述的TMP，其中所述TGF-β3多肽包含与图23F中描绘的氨基酸序列具有至少85％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面25.如方面1-24中任一项所述的TMP，其中所述支架多肽包含免疫球蛋白(Ig)Fc多肽。
方面26.如方面25所述的TMP，其中所述Ig Fc多肽是相对于所述野生型多肽包含一个或多个序列变异的变体Ig Fc多肽，其中所述Ig Fc多肽通过补体依赖性细胞毒性(CDC)和/或抗体依赖性细胞毒性(ADCC)诱导细胞裂解的能力降低或基本消除。
方面27.如方面26所述的TMP，其中所述Ig Fc多肽是变体人IgGl Fc多肽，其包含L234A和/或L235A取代(图21A中描绘的氨基酸序列中的L14和L15)。
方面28.如方面25-27中任一项所述的TMP，其中所述Ig Fc多肽是变体Ig Fc多肽，其与包含图21A中描绘的氨基酸序列的野生型IgG1 Fc的至少125个连续氨基酸(至少150、至少175、至少200或至少220个连续氨基酸)包含至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％的氨基酸序列同一性。
方面29.如方面25所述的TMP，其中所述Ig Fc多肽是包含与图21A至图21M中任一项描绘的氨基酸序列的至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的Ig Fc多肽。
方面30.如方面1-29中任一项所述的TMP，其中所述MHC II类α多肽包含与DRA1*01:01多肽具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述MHC II类β多肽包含与DRB1*04:01多肽具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面31.如方面1-30中任一项所述的TMP，其中所述TMP包含至少一个异源二聚体，其中每个异源二聚体包含：
a)第一多肽，其包含：
i)所述T1D肽；
ii)MHC II类β多肽；
iii)MHC II类α多肽；和
iv)第一支架多肽，其包含第一种间结合序列；以及
b)第二多肽，其包含：
i)所述T1D肽；
ii)MHC II类β多肽；
iii)MHC II类α多肽；和
iv)第二支架多肽，其包含所述第一多肽的所述种间结合序列的对应物种间结合序列，其中所述种间结合序列和所述对应物种间结合序列在所述异源二聚体中彼此相互作用，并且其中所述第一多肽和/或所述第二多肽包含所述一个或多个MOD，所述第一多肽或所述第二多肽包含所述TGF-β多肽，并且所述第一多肽或所述第二多肽包含所述掩蔽多肽，并且所述第一多肽的所述组分和/或所述第二多肽的所述组分任选地可以通过一个或多个独立选择的接头连接。
方面32.如方面31所述的TMP，其中：
a)所述TGF-β多肽位于所述第一多肽上并且所述掩蔽多肽位于所述第二多肽上；或者
b)所述掩蔽多肽位于所述第一多肽上并且所述TGF-β多肽位于所述第二多肽上。
方面33.如方面32所述的TMP，其中：
所述一个或多个MOD和所述TGF-β多肽均位于同一多肽上，或者
所述一个或多个MOD和所述掩蔽多肽均位于同一多肽上。
方面34.如方面31所述的TMP，其中所述TGF-β多肽和所述掩蔽多肽均位于同一多肽上。
方面35.如方面34所述的TMP，其中所述一个或多个MOD与所述TGF-β多肽和掩蔽多肽位于同一多肽上。
方面36.如方面34所述的TMP，其中：
a)所述一个或多个MOD位于所述第一多肽上，并且所述TGF-β多肽和所述掩蔽多肽位于所述第二多肽上；或者
b)所述TGF-β多肽和所述掩蔽多肽位于所述第一多肽上并且所述一个或多个MOD位于所述第二多肽上。
方面37.如方面31-36中任一项所述的TMP，其中所述种间结合序列和所述对应物种间结合序列包含杵臼序列。
方面38.如方面1-30中任一项所述的TMP，其中所述TMP包含至少一个异源二聚体，其中每个异源二聚体包含：
a)第一多肽，其包含：
i)所述T1D肽；和
ii)MHC II类α链多肽或MHC II类β链多肽；和
iii)任选地接头，其将所述T1D肽连接至所述第一MHC II类多肽；以及
b)第二多肽，其包含i)如果所述第一多肽包含MHC II类β链多肽，则MHC II类α链多肽，或ii)如果所述第一多肽包含MHC II类α链多肽，则MHC II类β链多肽，其中所述第一多肽和/或所述第二多肽包含所述一个或多个MOD，所述第一多肽或所述第二多肽包含所述TGF-β多肽，并且所述第一多肽或所述第二多肽包含所述掩蔽多肽，并且任选地其中所述异源二聚体的所述第一多肽和所述第二多肽经由至少一个二硫键彼此共价连接。
方面39.如方面38所述的TMP，其中所述第一多肽包含MHC II类β链多肽。
方面40.如方面38所述的TMP，其中
a1)所述第一多肽包含：
i)所述T1D肽；
ii)MHC II类β多肽；并且
b1)所述第二多肽包含：
i)MHC II类α多肽；
ii)所述TGF-β多肽；
iii)所述掩蔽多肽；
iv)所述一个或多个MOD；和
v)Ig Fc多肽，或者
a2)所述第一多肽包含：
i)所述T1D肽；
ii)MHC II类β多肽；并且
iii)所述TGF-β多肽或所述掩蔽多肽，并且
b2)所述第二多肽包含：
i)MHC II类α多肽；
ii)如果所述第一多肽包含所述TGF-β多肽，则所述掩蔽多肽，或者如果所述第一多肽包含所述掩蔽多肽，则所述TGF-β多肽；
iii)所述一个或多个MOD；和
iv)Ig Fc多肽，或者
a3)所述第一多肽包含：
i)所述T1D肽；
ii)MHC II类β多肽；
iii)所述TGF-β多肽或所述掩蔽多肽；和
iv)Ig Fc多肽，并且
b3)所述第二多肽包含：
i)MHC II类α多肽；
ii)如果所述第一多肽包含所述TGF-β多肽，则所述掩蔽多肽，或者如果所述第一多肽包含所述掩蔽多肽，则所述TGF-β多肽；
iii)所述一个或多个MOD；或者
a4)所述第一多肽包含：
i)所述T1D肽；
ii)MHC II类β多肽；
iii)所述TGF-β多肽或所述掩蔽多肽；和
iv)所述一个或多个MOD，并且
b4)所述第二多肽包含：
i)MHC II类α多肽；
ii)如果所述第一多肽包含所述TGF-β多肽，则所述掩蔽多肽，或者如果所述第一多肽包含所述掩蔽多肽，则所述TGF-β多肽；
iii)Ig Fc多肽，或者
a5)所述第一多肽包含：
i)所述T1D肽；
ii)MHC II类β多肽；
iii)所述TGF-β多肽或所述掩蔽多肽；和
iv)所述一个或多个MOD；和
v)Ig Fc多肽
b5)所述第二多肽包含：
i)MHC II类α多肽；和
ii)如果所述第一多肽包含所述TGF-β多肽，则所述掩蔽多肽，或者如果所述第一多肽包含所述掩蔽多肽，则所述TGF-β多肽，或者
a6)所述第一多肽包含：
i)所述T1D肽；
ii)MHC II类β多肽；
iii)所述TGF-β多肽；
iv)所述掩蔽多肽；
v)所述一个或多个MOD；和
vi)Ig Fc多肽
b6)所述第二多肽包含：
i)MHC II类α多肽，
其中，在任何上述TMP中，所述第一多肽的组分任选地可以通过一个或多个独立选择的接头连接，并且在所述第二多肽包含多于一种组分的情况下，所述第二多肽的组分任选地可以通过一个或多个独立选择的接头连接。
方面41.如方面39或40所述的TMP，其中所述TMP包含所述T1D肽与所述MHC II类β链多肽之间的含有Cys的接头，并且
在所述接头中的Cys与所述MHC II类α链多肽中的Cys之间形成二硫键。
方面42.如方面41所述的TMP，其中所述接头包含选自(CGGGS)(GGGGS)n(SEQ IDNO:178)、(GCGGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:179)、(GGCGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:180)、(GGGCS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:181)和(GGGGC)(GGGGS)n(SEQ ID NO:182)的氨基酸序列，其中n是1至10的整数。
方面43.如方面38-42中任一项所述的TMP，其中所述MHC II类α链多肽是包含非天然存在的Cys残基的变体MHC II类α链多肽。
方面44.如方面43所述的TMP，其中所述变体MHC II类α链多肽是DRA MHC II类多肽的变体。
方面45.如方面43或44所述的TMP，其中所述非天然存在的Cys残基位于所述MHCII类α链多肽的氨基酸55至110的氨基酸残基处。
方面46.如方面43或44所述的TMP，其中所述MHC II类α链多肽是变体DRA MHC II类多肽，其包含基于图19A中描绘的氨基酸编号的位置72或75处的Cys。
方面47.如方面46所述的TMP，其中所述变体DRA MHC II类多肽包含K75C取代。
方面48.如方面46所述的TMP，其中所述变体DRA MHC II类多肽包含I72C取代。
方面49.如方面38-40中任一项所述的TMP，其中在所述MHC II类α链多肽中的Cys与所述MHC II类β链多肽中的Cys之间形成二硫键。
方面50.如方面49所述的TMP，其中所述MHC II类α链多肽是包含非天然存在的Cys残基的变体MHC II类多肽，并且所述MHC II类β链多肽是包含非天然存在的Cys残基的变体MHC II类多肽。
方面51.如方面49或50所述的TMP，其中所述MHC II类β链多肽是变体DRB MHC II类多肽，其包含选自由以下组成的组的氨基酸取代：P5C、F7C、Q10C、N19C、G20C、H33C、G151C、D152C和W153C。
方面52.如方面49-51中任一项所述的TMP，其中所述MHC II类α链多肽是变体DRAMHC II类多肽，其包含选自E3C、E4C、F12C、G28C、D29C、I72C、K75C、T80C、P81C、I82C、T93C、N94C和S95C的氨基酸取代。
方面53.如方面52所述的TMP，其中：
a)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是P81C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是F7C；
b)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是P81C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是P5C；
c)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是P81C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是H33C；
d)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是E4C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是N19C；
e)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是E4C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是G20C；
f)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是T93C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是Q156C；
g)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是T93C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是W153C；
h)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是F12C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是F7C；
i)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是F12C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是Q10C；
j)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是T80C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是F7C；
k)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是T80C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是P5C；
l)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是T80C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是I82C；
m)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是I82C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是F7C；
n)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是I82C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是P5C；
o)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是I82C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是H33C；
p)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是G28C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是G151C；
q)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是G28C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是D152C；
r)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是G28C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是W153C；
s)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是D29C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是G151C；
t)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是D29C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是D152C；
u)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是D29C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是W153C；
v)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是N94C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是Q156C；
w)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是N94C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是N120C；
y)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是S95C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是Q156C；
z)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是S95C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是N120C；
aa)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是E3C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是N19C；或者
bb)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是E3C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是G20C。
方面54.一种TMP，其包含根据方面38-53中任一项所述的两个异源二聚体TMP的同源二聚体。
方面55.如方面1-30中任一项所述的TMP，其中所述TMP包含单一多肽链。
方面56.如方面55所述的TMP，其中所述单一多肽链包含一个或多个链内二硫键，并且其中所述组分任选地可以通过一个或多个独立选择的接头连接。
方面57.如方面55或56所述的TMP，其中所述单一多肽链从N末端至C末端包含：
a)
i)所述T1D肽；
ii)MHC II类β多肽；
iii)MHC II类α多肽；
iv)所述TGF-β多肽或所述掩蔽多肽；
v)所述掩蔽多肽或所述TGF-β多肽；
vi)Ig Fc多肽；和
vii)所述一个或多个MOD；或者
b)
i)所述T1D肽；
ii)MHC II类β多肽；
iii)MHC II类α多肽；
iv)所述TGF-β多肽或所述掩蔽多肽；
v)所述掩蔽多肽或所述TGF-β多肽；
vi)所述一个或多个MOD；和
vii)Ig Fc多肽；或者
c)
i)所述T1D肽；
ii)MHC II类β多肽；
iii)MHC II类α多肽；
iv)所述一个或多个MOD；
v)所述TGF-β多肽或所述掩蔽多肽；
vi)所述掩蔽多肽或所述TGF-β多肽；和
vii)Ig Fc多肽；或者
d)
i)所述T1D肽；
ii)MHC II类β多肽；
iii)MHC II类α多肽；
iv)所述一个或多个MOD；
v)Ig Fc多肽；
vi)所述TGF-β多肽或所述掩蔽多肽；和
vii)所述掩蔽多肽或所述TGF-β多肽；或者
e)
i)所述T1D肽；
ii)MHC II类β多肽；
iii)MHC II类α多肽；
iv)Ig Fc多肽；
v)所述一个或多个MOD；
vi)所述TGF-β多肽或所述掩蔽多肽；和
vii)所述掩蔽多肽或所述TGF-β多肽；或者
f)
i)所述T1D肽；
ii)MHC II类β多肽；
iii)MHC II类α多肽；
iv)所述一个或多个MOD；
v)所述TGF-β多肽或所述掩蔽多肽；
vi)所述掩蔽多肽或所述TGF-β多肽；和
vii)Ig Fc多肽；或者
g)
i)所述T1D肽；
ii)MHC II类β多肽；
iii)MHC II类α多肽；
iv)Ig Fc多肽；
v)所述TGF-β多肽或所述掩蔽多肽；
vi)所述掩蔽多肽或所述TGF-β多肽；和
vii)所述一个或多个MOD。
方面58.一种TMP，其包含根据方面55-57中任一项所述的两种单链TMP的同源二聚体。
方面59.一种核酸，其包含编码如方面31-54中任一项所述的第一多肽和/或第二多肽的核苷酸序列。
方面60.一种核酸，其包含编码根据方面55-57中任一项所述的单链TMP的核苷酸序列。
方面61.一种表达载体，其包含如方面59所述的核酸。
方面62.一种表达载体，其包含如方面60所述的核酸。
方面63.一种遗传修饰的宿主细胞，其中所述宿主细胞是用如方面59所述的核酸或如方面61所述的表达载体遗传修饰的。
方面64.一种遗传修饰的宿主细胞，其中所述宿主细胞是用如方面60所述的核酸或如方面62所述的表达载体遗传修饰的。
方面65.一种制备TMP的方法，所述方法包括在一定条件下，在培养基中体外培养如方面63所述的遗传修饰的宿主细胞，所述条件使得所述宿主细胞合成所述TMP。
方面66.一种制备TMP的方法，所述方法包括在一定条件下，在培养基中体外培养如方面64所述的遗传修饰的宿主细胞，所述条件使得所述宿主细胞合成所述TMP。
方面67.一种药物组合物，其包含如方面1-58中任一项所述的TMP。
方面68.一种增加个体的调节性T细胞(Treg)数量的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的如方面1-58中任一项所述的TMP或如方面67所述的药物组合物。
方面69.一种治疗个体的I型糖尿病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的如方面1-58中任一项所述的TMP或如方面67所述的药物组合物。
方面70.如方面31-37中任一项所述的TMP，其中所述种间结合序列和所述对应物种间结合序列是一对种间结合序列和对应物种间结合序列，选自由表1中描绘的KiH、KiHs-s、HA-TF、ZW-1、7.8.60、DD-KK、EW-RVT、EW-RVTs-s和A107序列对组成的组。
方面71.如方面70所述的TMP，其中所述第一多肽和所述第二多肽中的一者包含有包含T366Y取代的种间IgG1 Fc多肽(例如，与图21A中描绘的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的多肽)，并且所述第一多肽和所述第二多肽中的另一者包含有包含Y407T取代或其他种间Ig Fc多肽(例如，包含种间结合序列的IgA、IgD、IgE、IgG2、IgG3或IgG4 Fc多肽)中的对应取代的种间IgG1 Fc多肽(例如，与图21A中描绘的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的多肽)。
方面72.如方面70所述的TMP，其中所述第一多肽和所述第二多肽中的一者包含有包含T366W取代的种间IgG1 Fc多肽(例如，与图21A中描绘的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的多肽)，并且所述第一多肽和所述第二多肽中的另一者包含有包含T366S、L368A和Y407V取代或其他种间Ig Fc多肽(例如，包含种间结合序列的IgA、IgD、IgE、IgG2、IgG3或IgG4 Fc多肽)中的对应取代的种间IgG1 Fc多肽(例如，与图21A中描绘的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的多肽)。
方面73.如方面70所述的TMP，其中所述第一多肽和所述第二多肽中的一者包含有包含Y349C、T366S、L368A和Y407V取代的种间IgG1 Fc多肽(例如，与图21A中描绘的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的多肽)，并且所述第一多肽和所述第二多肽中的另一者包含有包含S354C和T366W取代或其他种间Ig Fc多肽(例如，包含种间结合序列的IgA、IgD、IgE、IgG2、IgG3或IgG4 Fc多肽)中的对应取代的种间IgG1 Fc多肽(例如，与图21A中描绘的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的多肽)。
方面74.如方面70所述的TMP，其中所述第一多肽和所述第二多肽中的一者包含有包含T146W取代的种间IgG1 Fc多肽(例如，与图21A中描绘的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的多肽)，并且所述第一多肽和所述第二多肽中的另一者包含有包含T146S、L148A和Y187V取代或其他种间Ig Fc多肽(例如，包含种间结合序列的IgA、IgD、IgE、IgG2、IgG3或IgG4 Fc多肽)中的对应取代的种间IgG1 Fc多肽(例如，与图21A中描绘的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的多肽)。
方面75.如方面70所述的TMP，其中所述第一多肽和所述第二多肽中的一者包含有包含T146W和S134C取代的种间IgG1 Fc多肽(例如，与图21A中描绘的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的多肽)，并且所述第一多肽和所述第二多肽中的另一者包含有包含T146S、L148A、Y187V和Y129C取代或其他种间Ig Fc多肽(例如，包含种间结合序列的IgA、IgD、IgE、IgG2、IgG3或IgG4 Fc多肽)中的对应取代的种间IgG1 Fc多肽(例如，与图21A中描绘的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的多肽)。
方面76.如方面70所述的TMP，其中：
i)所述第一多肽包含具有S144H和F185A取代的Ig Fc多肽，并且所述第二多肽包含具有Y129T和T174F取代的Ig Fc多肽；或者
ii)所述第一多肽包含具有T130V、L131Y、F185A和Y187V取代的Ig Fc多肽，并且所述第二多肽包含具有130V、T146L、K172L和T174W取代的Ig Fc多肽；或者
iii)所述第一多肽包含具有K140D、D179M和Y187A取代的Ig Fc多肽，并且所述第二多肽包含具有E125R、Q127R、T146V和K189V取代的Ig Fc多肽；或者
iv)所述第一多肽包含具有K189D和K172D取代的Ig Fc多肽，并且所述第二多肽包含具有D179K和E136K取代的Ig Fc多肽；或者
v)所述第一多肽包含具有K140E和K189W取代的Ig Fc多肽，并且所述第二多肽包含具有Q127R、D179V和F185T取代的Ig Fc多肽；或者
vi)所述第一多肽包含具有K140E、K189W和Y129C取代的Ig Fc多肽，并且所述第二多肽包含具有Q127R、D179V、F185T和S134C取代的Ig Fc多肽；或者
vii)所述第一多肽包含具有K150E和K189W取代的Ig Fc多肽，并且所述第二多肽包含具有E137N、D179V和F185T取代的Ig Fc多肽；
其中所述Ig Fc多肽包含与图21A中描绘的IgG1 Fc氨基酸序列的至少170个(例如，至少180个、至少190个、至少200个、至少210个、至少220个或全部227个)连续氨基酸具有至少80％、90％、95％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。
方面77.如方面70-76中任一项所述的TMP，其中所述Ig Fc多肽中的零个、一个或两个包含L14和L15取代和/或N77取代(基于图21A中描绘的Ig Fc多肽的氨基酸编号)。
方面78.如方面1-58和70-76中任一项所述的TMP，其中所述掩蔽多肽是TGF-β受体(“TβR”)多肽，其包含I型(TβRI)、II型(TβRII)或III型(TβRIII)TβR的胞外域片段。
方面79.如方面78所述的TMP，其中所述掩蔽多肽是TβRII胞外域多肽，其包含与图25D中描绘的TβRII同种型A胞外域氨基酸序列的至少90个(例如，至少100个、至少110个、至少120个、至少130个、至少140个、至少150个或154个)连续氨基酸具有至少60％(例如，至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面80.如方面78所述的TMP，其中所述掩蔽多肽是TβRII胞外域多肽，其包含与图25F中描绘的TβRII同种型B胞外域氨基酸序列的至少90个(例如，至少100个、至少110个、至少120个、至少130个、至少140个、至少150个或154个)连续氨基酸具有至少60％(例如，至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面81.如方面78所述的TMP，其中所述掩蔽多肽是TβRII胞外域多肽，其包含与图25G中描绘的TβRII同种型B胞外域氨基酸序列的至少90个(例如，至少100个、至少110个、至少120个、至少130个、至少140个或143个)连续氨基酸具有至少60％(例如，至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面82.如方面78所述的TMP，其中所述掩蔽多肽是TβRII胞外域多肽，其包含与以下氨基酸序列的至少70个、至少80个、至少90个、至少100个、至少110个或118个连续氨基酸序列具有至少60％(例如，至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列：i)图25H中描绘的TβRII同种型B胞外域多肽Δ14(德尔塔14)氨基酸序列；或ii)图25I中描绘的TβRII同种型B胞外域多肽Δ25(德尔塔25)氨基酸序列；或iii)图25J中描绘的TβRII同种型B胞外域多肽Δ25(德尔塔25)氨基酸序列。
方面83.如方面79-82中任一项所述的TMP，其中所述TβRII胞外域多肽包含选自由F30、D32、S52、E55和D118组成的组的一个、两个、三个、四个或五个取代的取代(例如，丙氨酸取代或精氨酸取代)。
方面84.如方面83所述的TMP，其中所述TβRII胞外域多肽包含：i)D118A或D118R取代；或ii)D118A或D118R取代以及选自由F30A、D32N、S52L和E55A组成的组的一个、两个、三个或四个取代。
方面85.如方面83或84所述的TMP，其中所述TβRII胞外域多肽包含图25F或图25G中描绘的氨基酸序列的至多14个氨基酸的N末端缺失(Δ14氨基酸缺失)(参见，例如，图25H)和D118取代(例如，D118A或D118R)；或与任何那些TβRII多肽的至少70个(例如，至少80个、至少90个、至少100个、至少110个或118个)氨基酸具有至少60％(例如，至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面86.如方面85所述的TMP，其还包含选自由F30A、D32N、S52L和E55A组成的组的一个、两个、三个或四个取代。
方面87.如方面83-86中任一项所述的TMP，其中所述TβRII胞外域多肽包含图25F或图25G中描绘的氨基酸序列的至多25个氨基酸的N末端缺失(Δ25氨基酸缺失)和D118取代(例如，D118A或D118R，参见SEQ ID NO:148)；或与任何那些TβRII多肽的至少70个(例如，至少80个、至少90个或至少100个)连续氨基酸具有至少60％(例如，至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的序列。
方面88.如方面87所述的TMP，其还包含选自由F30A、D32N、S52L和E55A组成的组的一个、两个、三个或四个取代。
方面89.如方面78所述的TMP，其中所述掩蔽多肽是TβRI胞外域多肽。
方面90.如方面89所述的TMP，其中所述TβRI胞外域多肽包含与图25B中描绘的氨基酸序列的至少70个(例如，至少80个、至少90个或93个)连续氨基酸具有至少60％(例如，至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面91.如方面78所述的TMP，其中所述掩蔽多肽是TβRIII胞外域多肽。
方面92.如方面91所述的TMP，其中所述TβRI III胞外域多肽包含与图25L中描绘的A同种型氨基酸序列或图25N中描绘的B同种型氨基酸序列的至少70个(例如，至少80个、90个、100个、150个、200个、250个、300个、400个、500个、或600个)连续氨基酸具有至少60％(例如，至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面93.如方面1-58和70-92中任一项所述的TMP，其中所述TGF-β多肽包含与包含人TGF-β1多肽(例如，图23B)、人TGF-β2多肽(例如，图23D)或人TGF-β3多肽(例如，图23F)的成熟形式的至少70个(例如，至少80个、至少90个、至少100个或至少110个)连续氨基酸的多肽具有至少60％(例如，至少70％、至少80％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面94.如方面93所述的TMP，其中所述TGF-β多肽包含与包含图23B中描绘的氨基酸序列(TGFβ1成熟形式)的至少70个(例如，至少80个、至少90个、至少100个、至少110个或112个)连续氨基酸的多肽具有至少60％(例如，至少70％、至少80％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面95.如方面93所述的TMP，其中所述TGF-β多肽包含与图23B中描绘的氨基酸序列的至少70个(例如，至少80个、至少90个、至少100个、至少110个或112个)连续氨基酸具有至少60％(例如，至少70％、至少80％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且包含C77S取代(即，所述TGF-β多肽包含位置77处的Ser)。
方面96.如方面93所述的TMP，其中所述TGF-β多肽包含与包含图23D中描绘的氨基酸序列(TGFβ2成熟形式)的至少70个(例如，至少80个、至少90个、至少100个、至少110个或112个)连续氨基酸具有至少60％(例如，至少70％、至少80％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面97.如方面93所述的TMP，其中所述TGF-β多肽包含与图23D中描绘的氨基酸序列的至少70个(例如，至少80个、至少90个、至少100个、至少110个或112个)连续氨基酸具有至少60％(例如，至少70％、至少80％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且包含C77S取代(即，所述TGF-β多肽包含位置77处的Ser)。
方面98.如方面93所述的TMP，其中所述TGF-β多肽包含与包含图23F中描绘的氨基酸序列(TGFβ3成熟形式)的至少70个(例如，至少80个、至少90个、至少100个、至少110个或112个)连续氨基酸具有至少60％(例如，至少70％、至少80％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面99.如方面93所述的TMP，其中所述TGF-β多肽包含与图23F中描绘的氨基酸序列的至少70个(例如，至少80个、至少90个、至少100个、至少110个或112个)连续氨基酸具有至少60％(例如，至少70％、至少80％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且包含C77S取代(即，所述TGF-β多肽包含位置77处的Ser)。
方面100.如方面93-99中任一项所述的TMP，其中所述TGF-β多肽包含所述成熟TGF-β多肽(例如，图23B、图23D或图23F中描绘的氨基酸序列)的位置25、92和/或94的一个或多个处的取代。
方面101.如方面100所述的TMP，其中所述TGF-β多肽包含：
(i)位置25处除Lys或Arg外的氨基酸
(ii)位置92处除Ile或Val外的氨基酸；和/或
(iii)位置94处除Lys或Arg外的氨基酸(例如，基于图23B、图23D或图23F中描绘的氨基酸序列)。
方面组B
上文所述的本发明主题的各方面(包括实施方案)可单独有益或与一个或多个其他方面或实施方案组合地有益。在不限制前述描述的情况下，下文提供了本公开的某些非限制性方面。对于本领域技术人员在阅读本公开时将显而易见的是，每个单独编号的方面可与前面或后面的任何单独编号的方面一起使用或组合。这旨在为所有此类方面的组合提供支持，并且不限于以下明确提供的方面的组合：
方面1.一种T细胞调节多肽(TMP)，其包含a)表现出能够被T细胞受体结合的1型糖尿病相关表位的肽(“T1D肽”)；b)TGF-β多肽；c)掩蔽多肽，任选地其中所述掩蔽多肽包含TGF-β受体多肽或抗TGF-β多肽；d)MHC II类α链多肽；e)MHC II类β链多肽；以及f)一个或多个免疫调节多肽(MOD)，其中任选地所述TMP包含支架多肽，其中任选地所述TMP包含一个或多个独立选择的接头多肽，并且任选地其中所述T1D肽具有约8个氨基酸至约20个氨基酸的长度，并且包含胰岛素原肽或谷氨酸脱羧酶(GAD)肽。
方面2.如方面1所述的TMP，其中所述一个或多个MOD中的至少一个是变体IL-2多肽，任选地其中所述一个或多个变体IL-2多肽表现出对IL-2受体的结合亲和力，并且其中当在生物层干涉测量(BLI)测定中在相同条件下测定时，此类一个或多个变体IL-2多肽的结合亲和力小于野生型人IL-2多肽对相同的IL-2受体的结合亲和力，任选地其中所述至少一个变体IL-2多肽表现出对所述IL-2受体的α链或所述IL-2受体的β链的结合降低。
方面3.如方面1所述的TMP，其中所述T1D肽是：a)胰岛素原肽，其选自SLQPLALEGSLQKRG(SEQ ID NO:175；proIns 76-90)、SLQPLALEGSLQSRG(SEQ ID NO:159；proIns 76-90；K88S)和GAGSLQPLALEGSLQKRG(SEQ ID NO:176；proIns 73-90)；或b)GAD肽，其选自NFFRMVISNPAAT(SEQ ID NO:177；GAD65555-567)和NFIRMVISNPAAT(SEQ ID NO:163；GAD65 555-567；F557I)。
方面4.如方面1所述的TMP，其中所述掩蔽多肽包含TGF-β受体(“TβR”)多肽，任选地其中所述掩蔽多肽包含I型TβR(TβRI)多肽、II型TβR(TβRII)多肽或III型TβR(TβRIII)多肽的胞外域的至少一部分。
方面5.如方面4所述的TMP，其中所述TβR多肽相对于所述对应的野生型TβR多肽包含一个或多个序列变异，并且其中相对于所述对应的野生型TβR多肽，所述TβR多肽表现出对所述TGF-β多肽的亲和力降低。
方面6.如方面1所述的TMP，其中所述TMP包含作为免疫球蛋白(Ig)Fc多肽的支架多肽，任选地其中所述Ig Fc多肽是相对于所述野生型多肽包含一个或多个序列变异的变体Ig Fc多肽，并且其中所述Ig Fc多肽通过补体依赖性细胞毒性(CDC)和/或抗体依赖性细胞毒性(ADCC)诱导细胞裂解的能力降低或基本消除。
方面7.如方面1所述的TMP，其中所述MHC II类α多肽包含与DRA1*01:01多肽具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述MHC II类β多肽包含与DRB1*04:01多肽具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面8.如方面1所述的TMP，其中所述TMP包含至少一个异源二聚体，其中每个异源二聚体包含：a)第一多肽，其包含：i)所述T1D肽；ii)MHC II类β多肽；iii)MHC II类α多肽；和iv)第一支架多肽，其包含第一种间结合序列；以及b)第二多肽，其包含：i)所述T1D肽；ii)MHC II类β多肽；iii)MHC II类α多肽；和iv)第二支架多肽，其包含所述第一多肽的所述种间结合序列的对应物种间结合序列，其中所述种间结合序列和所述对应物种间结合序列在所述异源二聚体中彼此相互作用，并且其中所述第一多肽和/或所述第二多肽包含一个或多个MOD，所述第一多肽或所述第二多肽包含所述TGF-β多肽，并且所述第一多肽或所述第二多肽包含所述掩蔽多肽，并且所述第一多肽的所述组分和/或所述第二多肽的所述组分任选地可以通过一个或多个独立选择的接头连接。
方面9.如方面1所述的TMP，其中所述TMP包含至少一个异源二聚体，其中每个异源二聚体包含：a)第一多肽，其包含：i)所述T1D肽；和ii)MHC II类α链多肽或MHC II类β链多肽；和iii)任选地接头，其将所述T1D肽连接至所述第一MHC II类多肽；以及b)第二多肽，其包含i)如果所述第一多肽包含MHC II类β链多肽，则MHC II类α链多肽，或ii)如果所述第一多肽包含MHC II类α链多肽，则MHC II类β链多肽，其中所述第一多肽和/或所述第二多肽包含所述一个或多个MOD，所述第一多肽或所述第二多肽包含所述TGF-β多肽，并且所述第一多肽或所述第二多肽包含所述掩蔽多肽，并且任选地其中所述异源二聚体的所述第一多肽和所述第二多肽经由至少一个二硫键彼此共价连接。
方面10.如方面8或9所述的TMP，其中所述TMP包含所述T1D肽与所述MHC II类β链多肽之间的含有Cys的接头，并且在所述接头中的Cys与所述MHC II类α链多肽中的Cys之间形成二硫键，任选地其中所述接头包含选自以下的氨基酸序列：(CGGGS)(GGGGS)n(SEQ IDNO:178)、(GCGGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:179)、(GGCGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:180)、(GGGCS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:181)和(GGGGC)(GGGGS)n(SEQ ID NO:182)，其中n是1至10的整数。
方面11.如方面1所述的TMP，其中所述MHC II类β链多肽是变体DRB MHC II类多肽，其包含选自由P5C、F7C、Q10C、N19C、G20C、H33C、G151C、D152C和W153C组成的组的氨基酸取代，且/或其中所述MHC II类α链多肽是变体DRA MHC II类多肽，其包含选自E3C、E4C、F12C、G28C、D29C、I72C、K75C、T80C、P81C、I82C、T93C、N94C和S95C的氨基酸取代。
方面12.如方面11所述的TMP，其中：a)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是P81C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是F7C；b)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是P81C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是P5C；c)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是P81C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是H33C；d)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是E4C；并且所述DRBMHC II类多肽中的所述氨基酸取代是N19C；e)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是E4C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是G20C；f)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是T93C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是Q156C；g)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是T93C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是W153C；h)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是F12C；并且所述DRBMHC II类多肽中的所述氨基酸取代是F7C；i)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是F12C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是Q10C；j)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是T80C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是F7C；k)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是T80C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是P5C；l)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是T80C；并且所述DRBMHC II类多肽中的所述氨基酸取代是I82C；m)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是I82C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是F7C；n)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是I82C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是P5C；o)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是I82C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是H33C；p)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是G28C；并且所述DRB MHCII类多肽中的所述氨基酸取代是G151C；q)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是G28C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是D152C；r)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是G28C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是W153C；s)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是D29C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是G151C；t)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是D29C；并且所述DRBMHC II类多肽中的所述氨基酸取代是D152C；u)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是D29C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是W153C；v)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是N94C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是Q156C；w)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是N94C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是N120C；y)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是S95C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是Q156C；z)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是S95C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是N120C；aa)所述DRAMHC II类多肽中的所述氨基酸取代是E3C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是N19C；或者bb)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是E3C；并且所述DRB MHCII类多肽中的所述氨基酸取代是G20C。
方面13.一种TMP，其包含根据方面8或9所述的两个TMP的同源二聚体。
方面14.一种或多种核酸，其包含编码根据方面8或9所述的TMP的所述第一多肽和/或所述第二多肽的一个或多个核苷酸序列。
方面15.一种表达载体，其包含如方面14所述的一种或多种核酸。
方面16.一种遗传修饰的宿主细胞，其中所述宿主细胞是用如方面14所述的一种或多种核酸或如方面15所述的表达载体遗传修饰的。
方面17.一种制备TMP的方法，所述方法包括在一定条件下，在培养基中体外培养如方面16所述的遗传修饰的宿主细胞，所述条件使得所述宿主细胞合成所述TMP。
方面18.一种药物组合物，其包含如方面1-9中任一项所述的TMP。
方面19.一种增加个体的调节性T细胞(Treg)数量的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的如方面18所述的药物组合物。
方面20.一种治疗个体的I型糖尿病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的如方面18所述的药物组合物。
实施例
提出以下实施例以为本领域的普通技术人员提供如何制造和使用本公开的方面的公开内容和描述，并且不旨在限制本公开的范围，也不旨在表示以下实验是所执行的所有或仅有的实验。已经努力确保关于所使用的数字(例如用量、温度等)的准确性，但也应考虑一些实验误差和偏差。除非另外指明，否则份数均为重量份，分子量均为重均分子量，温度单位均为摄氏度，以及压力均为大气压或接近大气压。可使用标准缩写，例如，bp，碱基对；kb，千碱基；pl，皮升；s或sec，秒；min，分钟；h或hr，小时；aa，氨基酸；kb，千碱基；bp，碱基对；nt，核苷酸；i.m.，肌内的(肌内地)；i.p.，腹膜内的(腹膜内地)；s.c.，皮下的(皮下地)等。
实施例1：
合成了以下TMP：
(1)3858-3859(图31A至图31B)；
(2)3858-3869(图32A至图32B)；
(3)3870-3871(图33A至图33B)；
(4)4415-4416(图29A至图29B)；
(5)4415-4417(图26A至图26B)；
(6)4418-4419(图30A至图30B)；
(7)4418-4420(图27A至图27B)。
构建体(1)-(3)
构建体(1)-(3)示意性地描绘于图34A中。构建体性质在下表6中示出。
表6
在哺乳动物细胞系中产生构建体并收获。在还原和非还原条件下，通过十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分析构建体。表6中的数据表明TMP(1)–(3)可以在哺乳动物细胞系中产生。图34B中所示的数据表明构建体，包括含有IL-2的构建体，是完整的。
测试了构建体(1)–(3)对诱导FoxP3阳性细胞增殖的影响。如图35所示，构建体(2)和(3)诱导FoxP3阳性细胞的增殖。
构建体(4)-(7)
包括IL-2作为MOD的构建体(5)和(7)的结构示意性地描绘于图28。构建体(4)和(6)具有相似的结构，但不包括IL-2。
构建体(4)–(7)也在哺乳动物细胞系中产生。构建体(5)和(7)的性质在下表7中提供。
表7
表7中的泳道编号是指图36中描绘的SDS-PAGE结果的泳道。“Fc-DS”是指二硫键连接的Fc。MW是指通过SDS-PAGE确认的链的分子量。通过还原性SDS-PAGE分析构建体。结果在图36中示出。
虽然本公开已经参考其特定实施方案进行描述，但是本领域技术人员应理解，可在不脱离本公开的真实精神和范围的情况下进行各种改变并且可进行等同物替换。另外，为了使特定情况、材料、物质组成、方法、一个或多个方法步骤适应本公开的目的、精神和范围，可进行许多修改。所有此类修改意图处于所附权利要求的范围内。
序列表
<110> 库尔生物制药有限公司(Cue Biopharma, Inc.)
罗纳德•D•赛德尔三世(Seidel, Ronald D. III)
鲁道夫•J•查帕罗(Chaparro, Rodolfo J.)
罗志鸣(Low, Chee Meng)
<120> 治疗1型糖尿病(T1D)的MHC II类T细胞调节多肽及其使用方法
<130> CUEB-142WO
<150> US 63/177,641
<151> 2021-04-21
<160> 259
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 254
<212> PRT
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<400> 1
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Arg Pro Arg Phe Leu Trp Gln Pro Lys Arg Glu Cys His Phe Phe Asn
35 40 45
Gly Thr Glu Arg Val Arg Phe Leu Asp Arg Tyr Phe Tyr Asn Gln Glu
50 55 60
Glu Ser Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg Ala Val Thr
65 70 75 80
Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys Asp Phe
85 90 95
Leu Glu Asp Arg Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys Arg His Asn Tyr
100 105 110
Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val Gln Pro Lys Val
115 120 125
Thr Val Tyr Pro Ser Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu
130 135 140
Val Cys Ser Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp
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Phe Leu Asn Gly Gln Glu Glu Lys Ala Gly Met Val Ser Thr Gly Leu
165 170 175
Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr
180 185 190
Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser
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Phe Leu Gly Ala Gly Leu Phe Ile Tyr Phe Arg Asn Gln Lys Gly His
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Ser Gly Leu Gln Pro Thr Gly Phe Leu Ser
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Met Val Cys Leu Lys Leu Pro Gly Gly Ser Ser Leu Ala Ala Leu Thr
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Arg Pro Arg Phe Leu Glu Leu Arg Lys Ser Glu Cys His Phe Phe Asn
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Gly Thr Glu Arg Val Arg Tyr Leu Asp Arg Tyr Phe His Asn Gln Glu
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Glu Phe Leu Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg Ala Val Thr
65 70 75 80
Glu Leu Gly Arg Pro Val Ala Glu Ser Trp Asn Ser Gln Lys Asp Leu
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Leu Glu Gln Lys Arg Gly Arg Val Asp Asn Tyr Cys Arg His Asn Tyr
100 105 110
Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val His Pro Gln Val
115 120 125
Thr Val Tyr Pro Ala Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu
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Val Cys Ser Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp
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Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Ala Gly Val Val Ser Thr Gly Leu
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Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr
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Phe Leu Gly Ala Gly Leu Phe Ile Tyr Phe Arg Asn Gln Lys Gly His
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Ser Asp Leu Leu Glu Asn Val Leu Cys Gly Val Ala Phe Gly Leu Gly
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245 250 255
Pro Cys Ser Gly Asp
260
<210> 45
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 45
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Gly Ala Gly Gly Phe Val Ala His Val Glu Ser Thr Cys Leu Leu Asp
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Ser Glu Gly Trp His Ile Ser
260
<210> 46
<211> 250
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 46
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 47
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Cys
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 48
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260
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 49
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Gln Gly Pro Leu
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 50
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Asn Leu Leu Val Cys Ser Val Thr Asp Phe Tyr Pro Ala Gln Ile Lys
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Val Arg Trp Phe Arg Asn Asp Gln Glu Glu Thr Thr Gly Val Val Ser
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Thr Pro Leu Ile Arg Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Ile Leu Val Met
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His Pro Ser Leu Gln Asn Pro Ile Thr Val Glu Trp Arg Ala Gln Ser
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Glu Ser Ala Gln Ser Lys Met Leu Ser Gly Ile Gly Gly Phe Val Leu
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Gly Leu Ile Phe Leu Gly Leu Gly Leu Ile Ile His His Arg Ser Gln
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Gly Leu Ile Phe Leu Gly Leu Gly Leu Ile Ile His His Arg Ser Gln
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 92
Ile Lys Glu Glu His Val Ile Ile Gln Ala Glu Phe Tyr Leu Asn Pro
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Ile Lys Glu Glu His Val Ile Ile Gln Ala Glu Phe Tyr Leu Asn Pro
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 95
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Tyr Asp Cys Arg Val Glu His Trp Gly Leu Asp Glu Pro Leu Leu Lys
165 170 175
His Trp Glu Phe Asp Ala Pro Ser Pro Leu Pro Glu Thr
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Asp Gln Ser Gly Glu Phe Met Phe Asp Phe Asp Gly Asp Glu Ile Phe
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His Val Asp Met Ala Lys Lys Glu Thr Val Trp Arg Leu Glu Glu Phe
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Gly Arg Phe Ala Ser Phe Glu Ala Gln Gly Ala Leu Ala Asn Ile Ala
50 55 60
Val Asp Lys Ala Asn Leu Glu Ile Met Thr Lys Arg Ser Asn Tyr Cys
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Pro Ile Thr Asn Val Pro Pro Glu Val Thr Val Leu Thr Asn Ser Pro
85 90 95
Val Glu Leu Arg Glu Pro Asn Val Leu Ile Cys Phe Ile Asp Lys Phe
100 105 110
Thr Pro Pro Val Val Asn Val Thr Trp Leu Arg Asn Gly Lys Pro Val
115 120 125
Thr Thr Gly Val Ser Glu Thr Val Phe Leu Pro Arg Glu Asp His Leu
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Phe Arg Lys Phe His Tyr Leu Pro Phe Leu Pro Ser Thr Glu Asp Val
145 150 155 160
Tyr Asp Cys Arg Val Glu His Trp Gly Leu Asp Glu Pro Leu Leu Lys
165 170 175
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Gly Arg Phe Ala Ser Phe Glu Ala Gln Gly Ala Leu Ala Asn Ile Ala
50 55 60
Val Asp Lys Ala Asn Leu Glu Ile Met Thr Lys Arg Ser Asn Tyr Thr
65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Thr Thr Gly Val Ser Glu Thr Val Phe Leu Pro Arg Glu Asp His Leu
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Phe Arg Lys Phe His Tyr Leu Pro Phe Leu Pro Ser Thr Glu Asp Val
145 150 155 160
Tyr Asp Cys Arg Val Glu His Trp Gly Leu Asp Glu Pro Leu Leu Lys
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Ile Lys Glu Glu His Val Ile Ile Gln Ala Glu Phe Tyr Leu Asn Pro
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Glu Ser Ala Gln Ser Lys Met
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Gly Asp Thr Arg Pro Arg Phe Leu Glu Gln Val Lys His Glu Cys His
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Phe Phe Asn Cys Thr Glu Arg Val Arg Phe Leu Asp Arg Tyr Phe Tyr
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195
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<211> 199
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 109
Gly Asp Thr Arg Pro Arg Phe Leu Glu Gln Val Lys His Glu Cys His
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Gly Asp Thr Arg Pro Arg Phe Leu Glu Gln Val Lys His Glu Cys His
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 111
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<210> 112
<211> 199
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 112
Gly Asp Thr Arg Pro Arg Phe Leu Glu Gln Val Lys His Glu Cys His
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<210> 113
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 113
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225
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 114
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
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Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
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Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
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Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
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His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
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Pro Gly Lys
225
<210> 115
<211> 227
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 115
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
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65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
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165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
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<211> 227
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
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65 70 75 80
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130 135 140
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Pro Gly Lys
225
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Pro Gly Lys
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Pro Gly Lys
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 123
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Tyr
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 124
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 125
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 126
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<213> 智人(Homo sapiens)
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195 200 205
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225 230 235 240
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 128
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100 105 110
Gly Val Arg Trp Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu
115 120 125
Asn Leu Arg Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu
130 135 140
Thr His Arg Cys Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr
145 150 155 160
Phe Glu Arg His Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His
165 170 175
Thr Trp Glu Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp
180 185 190
Ile Cys Leu Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val
195 200 205
Arg Val Lys Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser
210 215 220
Gln Pro Leu Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp Thr
225 230 235 240
Ile Pro Trp Leu Gly His Leu Leu Val Gly Leu Ser Gly Ala Phe Gly
245 250 255
Phe Ile Ile Leu Val Tyr Leu Leu Ile Asn Cys Arg Asn Thr Gly Pro
260 265 270
Trp Leu Lys Lys Val Leu Lys Cys Asn Thr Pro Asp Pro Ser Lys Phe
275 280 285
Phe Ser Gln Leu Ser Ser Glu His Gly Gly Asp Val Gln Lys Trp Leu
290 295 300
Ser Ser Pro Phe Pro Ser Ser Ser Phe Ser Pro Gly Gly Leu Ala Pro
305 310 315 320
Glu Ile Ser Pro Leu Glu Val Leu Glu Arg Asp Lys Val Thr Gln Leu
325 330 335
Leu Leu Gln Gln Asp Lys Val Pro Glu Pro Ala Ser Leu Ser Ser Asn
340 345 350
His Ser Leu Thr Ser Cys Phe Thr Asn Gln Gly Tyr Phe Phe Phe His
355 360 365
Leu Pro Asp Ala Leu Glu Ile Glu Ala Cys Gln Val Tyr Phe Thr Tyr
370 375 380
Asp Pro Tyr Ser Glu Glu Asp Pro Asp Glu Gly Val Ala Gly Ala Pro
385 390 395 400
Thr Gly Ser Ser Pro Gln Pro Leu Gln Pro Leu Ser Gly Glu Asp Asp
405 410 415
Ala Tyr Cys Thr Phe Pro Ser Arg Asp Asp Leu Leu Leu Phe Ser Pro
420 425 430
Ser Leu Leu Gly Gly Pro Ser Pro Pro Ser Thr Ala Pro Gly Gly Ser
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Gly Ala Gly Glu Glu Arg Met Pro Pro Ser Leu Gln Glu Arg Val Pro
450 455 460
Arg Asp Trp Asp Pro Gln Pro Leu Gly Pro Pro Thr Pro Gly Val Pro
465 470 475 480
Asp Leu Val Asp Phe Gln Pro Pro Pro Glu Leu Val Leu Arg Glu Ala
485 490 495
Gly Glu Glu Val Pro Asp Ala Gly Pro Arg Glu Gly Val Ser Phe Pro
500 505 510
Trp Ser Arg Pro Pro Gly Gln Gly Glu Phe Arg Ala Leu Asn Ala Arg
515 520 525
Leu Pro Leu Asn Thr Asp Ala Tyr Leu Ser Leu Gln Glu Leu Gln Gly
530 535 540
Gln Asp Pro Thr His Leu Val
545 550
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 129
Met Leu Lys Pro Ser Leu Pro Phe Thr Ser Leu Leu Phe Leu Gln Leu
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Pro Leu Leu Gly Val Gly Leu Asn Thr Thr Ile Leu Thr Pro Asn Gly
20 25 30
Asn Glu Asp Thr Thr Ala Asp Phe Phe Leu Thr Thr Met Pro Thr Asp
35 40 45
Ser Leu Ser Val Ser Thr Leu Pro Leu Pro Glu Val Gln Cys Phe Val
50 55 60
Phe Asn Val Glu Tyr Met Asn Cys Thr Trp Asn Ser Ser Ser Glu Pro
65 70 75 80
Gln Pro Thr Asn Leu Thr Leu His Tyr Trp Tyr Lys Asn Ser Asp Asn
85 90 95
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100 105 110
Ser Gly Cys Gln Leu Gln Lys Lys Glu Ile His Leu Tyr Gln Thr Phe
115 120 125
Val Val Gln Leu Gln Asp Pro Arg Glu Pro Arg Arg Gln Ala Thr Gln
130 135 140
Met Leu Lys Leu Gln Asn Leu Val Ile Pro Trp Ala Pro Glu Asn Leu
145 150 155 160
Thr Leu His Lys Leu Ser Glu Ser Gln Leu Glu Leu Asn Trp Asn Asn
165 170 175
Arg Phe Leu Asn His Cys Leu Glu His Leu Val Gln Tyr Arg Thr Asp
180 185 190
Trp Asp His Ser Trp Thr Glu Gln Ser Val Asp Tyr Arg His Lys Phe
195 200 205
Ser Leu Pro Ser Val Asp Gly Gln Lys Arg Tyr Thr Phe Arg Val Arg
210 215 220
Ser Arg Phe Asn Pro Leu Cys Gly Ser Ala Gln His Trp Ser Glu Trp
225 230 235 240
Ser His Pro Ile His Trp Gly Ser Asn Thr Ser Lys Glu Asn Pro Phe
245 250 255
Leu Phe Ala Leu Glu Ala Val Val Ile Ser Val Gly Ser Met Gly Leu
260 265 270
Ile Ile Ser Leu Leu Cys Val Tyr Phe Trp Leu Glu Arg Thr Met Pro
275 280 285
Arg Ile Pro Thr Leu Lys Asn Leu Glu Asp Leu Val Thr Glu Tyr His
290 295 300
Gly Asn Phe Ser Ala Trp Ser Gly Val Ser Lys Gly Leu Ala Glu Ser
305 310 315 320
Leu Gln Pro Asp Tyr Ser Glu Arg Leu Cys Leu Val Ser Glu Ile Pro
325 330 335
Pro Lys Gly Gly Ala Leu Gly Glu Gly Pro Gly Ala Ser Pro Cys Asn
340 345 350
Gln His Ser Pro Tyr Trp Ala Pro Pro Cys Tyr Thr Leu Lys Pro Glu
355 360 365
Thr
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 130
Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly Ser
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Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asp Leu
20 25 30
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35 40 45
Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr Arg
50 55 60
Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn Ala Ala
65 70 75 80
Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Arg Cys
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Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val Lys Val
100 105 110
Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp Pro
115 120 125
Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Lys
130 135 140
Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly Lys
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Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr
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Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys Thr
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Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val Ile
195 200 205
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 131
Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu
1 5 10 15
Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser
20 25 30
Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly
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Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala
165
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 132
Met Pro Pro Ser Gly Leu Arg Leu Leu Pro Leu Leu Leu Pro Leu Leu
1 5 10 15
Trp Leu Leu Val Leu Thr Pro Gly Arg Pro Ala Ala Gly Leu Ser Thr
20 25 30
Cys Lys Thr Ile Asp Met Glu Leu Val Lys Arg Lys Arg Ile Glu Ala
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Met Val Glu Thr His Asn Glu Ile Tyr Asp Lys Phe Lys Gln Ser Thr
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His Ser Ile Tyr Met Phe Phe Asn Thr Ser Glu Leu Arg Glu Ala Val
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Pro Glu Pro Val Leu Leu Ser Arg Ala Glu Leu Arg Leu Leu Arg Leu
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Lys Leu Lys Val Glu Gln His Val Glu Leu Tyr Gln Lys Tyr Ser Asn
165 170 175
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180 185 190
Pro Glu Trp Leu Ser Phe Asp Val Thr Gly Val Val Arg Gln Trp Leu
195 200 205
Ser Arg Gly Gly Glu Ile Glu Gly Phe Arg Leu Ser Ala His Cys Ser
210 215 220
Cys Asp Ser Arg Asp Asn Thr Leu Gln Val Asp Ile Asn Gly Phe Thr
225 230 235 240
Thr Gly Arg Arg Gly Asp Leu Ala Thr Ile His Gly Met Asn Arg Pro
245 250 255
Phe Leu Leu Leu Met Ala Thr Pro Leu Glu Arg Ala Gln His Leu Gln
260 265 270
Ser Ser Arg His Arg Arg Ala Leu Asp Thr Asn Tyr Cys Phe Ser Ser
275 280 285
Thr Glu Lys Asn Cys Cys Val Arg Gln Leu Tyr Ile Asp Phe Arg Lys
290 295 300
Asp Leu Gly Trp Lys Trp Ile His Glu Pro Lys Gly Tyr His Ala Asn
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Phe Cys Leu Gly Pro Cys Pro Tyr Ile Trp Ser Leu Asp Thr Gln Tyr
325 330 335
Ser Lys Val Leu Ala Leu Tyr Asn Gln His Asn Pro Gly Ala Ser Ala
340 345 350
Ala Pro Cys Cys Val Pro Gln Ala Leu Glu Pro Leu Pro Ile Val Tyr
355 360 365
Tyr Val Gly Arg Lys Pro Lys Val Glu Gln Leu Ser Asn Met Ile Val
370 375 380
Arg Ser Cys Lys Cys Ser
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 133
Ala Leu Asp Thr Asn Tyr Cys Phe Ser Ser Thr Glu Lys Asn Cys Cys
1 5 10 15
Val Arg Gln Leu Tyr Ile Asp Phe Arg Lys Asp Leu Gly Trp Lys Trp
20 25 30
Ile His Glu Pro Lys Gly Tyr His Ala Asn Phe Cys Leu Gly Pro Cys
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Gln Ala Leu Glu Pro Leu Pro Ile Val Tyr Tyr Val Gly Arg Lys Pro
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Lys Val Glu Gln Leu Ser Asn Met Ile Val Arg Ser Cys Lys Cys Ser
100 105 110
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<211> 413
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 134
Met His Tyr Cys Val Leu Ser Ala Phe Leu Ile Leu His Leu Val Thr
1 5 10 15
Val Ala Leu Ser Leu Ser Thr Cys Ser Thr Leu Asp Met Asp Gln Phe
20 25 30
Met Arg Lys Arg Ile Glu Ala Ile Arg Gly Gln Ile Leu Ser Lys Leu
35 40 45
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50 55 60
Pro Glu Val Ile Ser Ile Tyr Asn Ser Thr Arg Asp Leu Leu Gln Glu
65 70 75 80
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Lys Ala Glu Phe Arg Val Phe Arg Leu Gln Asn Pro Lys Ala Arg Val
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Pro Glu Gln Arg Ile Glu Leu Tyr Gln Ile Leu Lys Ser Lys Asp Leu
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Lys Ser Glu Glu Leu Glu Ala Arg Phe Ala Gly Ile Asp Gly Thr Ser
245 250 255
Thr Tyr Thr Ser Gly Asp Gln Lys Thr Ile Lys Ser Thr Arg Lys Lys
260 265 270
Asn Ser Gly Lys Thr Pro His Leu Leu Leu Met Leu Leu Pro Ser Tyr
275 280 285
Arg Leu Glu Ser Gln Gln Thr Asn Arg Arg Lys Lys Arg Ala Leu Asp
290 295 300
Ala Ala Tyr Cys Phe Arg Asn Val Gln Asp Asn Cys Cys Leu Arg Pro
305 310 315 320
Leu Tyr Ile Asp Phe Lys Arg Asp Leu Gly Trp Lys Trp Ile His Glu
325 330 335
Pro Lys Gly Tyr Asn Ala Asn Phe Cys Ala Gly Ala Cys Pro Tyr Leu
340 345 350
Trp Ser Ser Asp Thr Gln His Ser Arg Val Leu Ser Leu Tyr Asn Thr
355 360 365
Ile Asn Pro Glu Ala Ser Ala Ser Pro Cys Cys Val Ser Gln Asp Leu
370 375 380
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Gln Leu Ser Asn Met Ile Val Lys Ser Cys Lys Cys Ser
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<211> 112
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 135
Ala Leu Asp Ala Ala Tyr Cys Phe Arg Asn Val Gln Asp Asn Cys Cys
1 5 10 15
Leu Arg Pro Leu Tyr Ile Asp Phe Lys Arg Asp Leu Gly Trp Lys Trp
20 25 30
Ile His Glu Pro Lys Gly Tyr Asn Ala Asn Phe Cys Ala Gly Ala Cys
35 40 45
Pro Tyr Leu Trp Ser Ser Asp Thr Gln His Ser Arg Val Leu Ser Leu
50 55 60
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65 70 75 80
Gln Asp Leu Glu Pro Leu Thr Ile Leu Tyr Tyr Ile Gly Lys Thr Pro
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Lys Ile Glu Gln Leu Ser Asn Met Ile Val Lys Ser Cys Lys Cys Ser
100 105 110
<210> 136
<211> 412
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 136
Met Lys Met His Leu Gln Arg Ala Leu Val Val Leu Ala Leu Leu Asn
1 5 10 15
Phe Ala Thr Val Ser Leu Ser Leu Ser Thr Cys Thr Thr Leu Asp Phe
20 25 30
Gly His Ile Lys Lys Lys Arg Val Glu Ala Ile Arg Gly Gln Ile Leu
35 40 45
Ser Lys Leu Arg Leu Thr Ser Pro Pro Glu Pro Thr Val Met Thr His
50 55 60
Val Pro Tyr Gln Val Leu Ala Leu Tyr Asn Ser Thr Arg Glu Leu Leu
65 70 75 80
Glu Glu Met His Gly Glu Arg Glu Glu Gly Cys Thr Gln Glu Asn Thr
85 90 95
Glu Ser Glu Tyr Tyr Ala Lys Glu Ile His Lys Phe Asp Met Ile Gln
100 105 110
Gly Leu Ala Glu His Asn Glu Leu Ala Val Cys Pro Lys Gly Ile Thr
115 120 125
Ser Lys Val Phe Arg Phe Asn Val Ser Ser Val Glu Lys Asn Arg Thr
130 135 140
Asn Leu Phe Arg Ala Glu Phe Arg Val Leu Arg Val Pro Asn Pro Ser
145 150 155 160
Ser Lys Arg Asn Glu Gln Arg Ile Glu Leu Phe Gln Ile Leu Arg Pro
165 170 175
Asp Glu His Ile Ala Lys Gln Arg Tyr Ile Gly Gly Lys Asn Leu Pro
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Thr Arg Gly Thr Ala Glu Trp Leu Ser Phe Asp Val Thr Asp Thr Val
195 200 205
Arg Glu Trp Leu Leu Arg Arg Glu Ser Asn Leu Gly Leu Glu Ile Ser
210 215 220
Ile His Cys Pro Cys His Thr Phe Gln Pro Asn Gly Asp Ile Leu Glu
225 230 235 240
Asn Ile His Glu Val Met Glu Ile Lys Phe Lys Gly Val Asp Asn Glu
245 250 255
Asp Asp His Gly Arg Gly Asp Leu Gly Arg Leu Lys Lys Gln Lys Asp
260 265 270
His His Asn Pro His Leu Ile Leu Met Met Ile Pro Pro His Arg Leu
275 280 285
Asp Asn Pro Gly Gln Gly Gly Gln Arg Lys Lys Arg Ala Leu Asp Thr
290 295 300
Asn Tyr Cys Phe Arg Asn Leu Glu Glu Asn Cys Cys Val Arg Pro Leu
305 310 315 320
Tyr Ile Asp Phe Arg Gln Asp Leu Gly Trp Lys Trp Val His Glu Pro
325 330 335
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340 345 350
Ser Ala Asp Thr Thr His Ser Thr Val Leu Gly Leu Tyr Asn Thr Leu
355 360 365
Asn Pro Glu Ala Ser Ala Ser Pro Cys Cys Val Pro Gln Asp Leu Glu
370 375 380
Pro Leu Thr Ile Leu Tyr Tyr Val Gly Arg Thr Pro Lys Val Glu Gln
385 390 395 400
Leu Ser Asn Met Val Val Lys Ser Cys Lys Cys Ser
405 410
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<211> 112
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 137
Ala Leu Asp Thr Asn Tyr Cys Phe Arg Asn Leu Glu Glu Asn Cys Cys
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Val Arg Pro Leu Tyr Ile Asp Phe Arg Gln Asp Leu Gly Trp Lys Trp
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Pro Tyr Leu Arg Ser Ala Asp Thr Thr His Ser Thr Val Leu Gly Leu
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100 105 110
<210> 138
<211> 112
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 138
Ala Leu Asp Thr Asn Tyr Cys Phe Arg Asn Leu Glu Glu Asn Cys Cys
1 5 10 15
Val Arg Pro Leu Tyr Ile Asp Phe Arg Gln Asp Leu Gly Trp Lys Trp
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Lys Val Glu Gln Leu Ser Asn Met Val Val Lys Ser Cys Lys Cys Ser
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<211> 390
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 139
Met Pro Pro Ser Gly Leu Arg Leu Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu
1 5 10 15
Trp Leu Leu Val Leu Thr Pro Gly Arg Pro Ala Ala Gly Leu Ser Thr
20 25 30
Cys Lys Thr Ile Asp Met Glu Leu Val Lys Arg Lys Arg Ile Glu Ala
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50 55 60
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355 360 365
Tyr Val Gly Arg Lys Pro Lys Val Glu Gln Leu Ser Asn Met Ile Val
370 375 380
Arg Ser Cys Lys Cys Ser
385 390
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<211> 413
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 140
Met His Tyr Cys Val Leu Ser Ala Phe Leu Ile Leu His Leu Val Thr
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Val Ala Leu Ser Leu Ser Thr Cys Ser Thr Leu Asp Met Asp Gln Phe
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Lys Ser Glu Glu Leu Glu Ala Arg Phe Ala Gly Ile Asp Gly Thr Ser
245 250 255
Thr Tyr Thr Ser Gly Asp Gln Lys Thr Ile Lys Ser Thr Arg Lys Lys
260 265 270
Asn Ser Gly Lys Thr Pro His Leu Leu Leu Met Leu Leu Pro Ser Tyr
275 280 285
Arg Leu Glu Ser Gln Gln Thr Asn Arg Arg Lys Lys Arg Ala Leu Asp
290 295 300
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305 310 315 320
Leu Tyr Ile Asp Phe Arg Arg Asp Leu Gly Trp Lys Trp Ile His Glu
325 330 335
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Trp Ser Ser Asp Thr Gln His Ser Arg Val Leu Ser Leu Tyr Asn Thr
355 360 365
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370 375 380
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<211> 503
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 141
Met Glu Ala Ala Val Ala Ala Pro Arg Pro Arg Leu Leu Leu Leu Val
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Asp Arg Pro Phe Val Cys Ala Pro Ser Ser Lys Thr Gly Ser Val Thr
85 90 95
Thr Thr Tyr Cys Cys Asn Gln Asp His Cys Asn Lys Ile Glu Leu Pro
100 105 110
Thr Thr Val Lys Ser Ser Pro Gly Leu Gly Pro Val Glu Leu Ala Ala
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Val Ile Ala Gly Pro Val Cys Phe Val Cys Ile Ser Leu Met Leu Met
130 135 140
Val Tyr Ile Cys His Asn Arg Thr Val Ile His His Arg Val Pro Asn
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Glu Glu Asp Pro Ser Leu Asp Arg Pro Phe Ile Ser Glu Gly Thr Thr
165 170 175
Leu Lys Asp Leu Ile Tyr Asp Met Thr Thr Ser Gly Ser Gly Ser Gly
180 185 190
Leu Pro Leu Leu Val Gln Arg Thr Ile Ala Arg Thr Ile Val Leu Gln
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Glu Ser Ile Gly Lys Gly Arg Phe Gly Glu Val Trp Arg Gly Lys Trp
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Arg Gly Glu Glu Val Ala Val Lys Ile Phe Ser Ser Arg Glu Glu Arg
225 230 235 240
Ser Trp Phe Arg Glu Ala Glu Ile Tyr Gln Thr Val Met Leu Arg His
245 250 255
Glu Asn Ile Leu Gly Phe Ile Ala Ala Asp Asn Lys Asp Asn Gly Thr
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Gly Leu Ala Val Arg His Asp Ser Ala Thr Asp Thr Ile Asp Ile Ala
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 142
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 143
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35 40 45
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50 55 60
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210 215 220
Thr Trp Glu Thr Gly Lys Thr Arg Lys Leu Met Glu Phe Ser Glu His
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260 265 270
Thr Leu Val Gly Lys Gly Arg Phe Ala Glu Val Tyr Lys Ala Lys Leu
275 280 285
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 145
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 146
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Glu
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<400> 148
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 149
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<211> 111
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 150
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 151
Met Thr Ser His Tyr Val Ile Ala Ile Phe Ala Leu Met Ser Ser Cys
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850
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 152
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165 170 175
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195 200 205
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260 265 270
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275 280 285
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Val Ile Gln Val Pro Ala Leu Gly Asp Ser Ser Gly Trp Pro Asp Gly
500 505 510
Tyr Glu Asp Leu Glu Ser Gly Asp Asn Gly Phe Pro Gly Asp Met Asp
515 520 525
Glu Gly Asp Ala Ser Leu Phe Thr Arg Pro Glu Ile Val Val Phe Asn
530 535 540
Cys Ser Leu Gln Gln Val Arg Asn Pro Ser Ser Phe Gln Glu Gln Pro
545 550 555 560
His Gly Asn Ile Thr Phe Asn Met Glu Leu Tyr Asn Thr Asp Leu Phe
565 570 575
Leu Val Pro Ser Gln Gly Val Phe Ser Val Pro Glu Asn Gly His Val
580 585 590
Tyr Val Glu Val Ser Val Thr Lys Ala Glu Gln Glu Leu Gly Phe Ala
595 600 605
Ile Gln Thr Cys Phe Ile Ser Pro Tyr Ser Asn Pro Asp Arg Met Ser
610 615 620
His Tyr Thr Ile Ile Glu Asn Ile Cys Pro Lys Asp Glu Ser Val Lys
625 630 635 640
Phe Tyr Ser Pro Lys Arg Val His Phe Pro Ile Pro Gln Ala Asp Met
645 650 655
Asp Lys Lys Arg Phe Ser Phe Val Phe Lys Pro Val Phe Asn Thr Ser
660 665 670
Leu Leu Phe Leu Gln Cys Glu Leu Thr Leu Cys Thr Lys Met Glu Lys
675 680 685
His Pro Gln Lys Leu Pro Lys Cys Val Pro Pro Asp Glu Ala Cys Thr
690 695 700
Ser Leu Asp Ala Ser Ile Ile Trp Ala Met Met Gln Asn Lys Lys Thr
705 710 715 720
Phe Thr Lys Pro Leu Ala Val Ile His His Glu Ala Glu Ser Lys Glu
725 730 735
Lys Gly Pro Ser Met Lys Glu Pro Asn Pro Ile Ser Pro Pro
740 745 750
<210> 153
<211> 850
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 153
Met Thr Ser His Tyr Val Ile Ala Ile Phe Ala Leu Met Ser Ser Cys
1 5 10 15
Leu Ala Thr Ala Gly Pro Glu Pro Gly Ala Leu Cys Glu Leu Ser Pro
20 25 30
Val Ser Ala Ser His Pro Val Gln Ala Leu Met Glu Ser Phe Thr Val
35 40 45
Leu Ser Gly Cys Ala Ser Arg Gly Thr Thr Gly Leu Pro Gln Glu Val
50 55 60
His Val Leu Asn Leu Arg Thr Ala Gly Gln Gly Pro Gly Gln Leu Gln
65 70 75 80
Arg Glu Val Thr Leu His Leu Asn Pro Ile Ser Ser Val His Ile His
85 90 95
His Lys Ser Val Val Phe Leu Leu Asn Ser Pro His Pro Leu Val Trp
100 105 110
His Leu Lys Thr Glu Arg Leu Ala Thr Gly Val Ser Arg Leu Phe Leu
115 120 125
Val Ser Glu Gly Ser Val Val Gln Phe Ser Ser Ala Asn Phe Ser Leu
130 135 140
Thr Ala Glu Thr Glu Glu Arg Asn Phe Pro His Gly Asn Glu His Leu
145 150 155 160
Leu Asn Trp Ala Arg Lys Glu Tyr Gly Ala Val Thr Ser Phe Thr Glu
165 170 175
Leu Lys Ile Ala Arg Asn Ile Tyr Ile Lys Val Gly Glu Asp Gln Val
180 185 190
Phe Pro Pro Lys Cys Asn Ile Gly Lys Asn Phe Leu Ser Leu Asn Tyr
195 200 205
Leu Ala Glu Tyr Leu Gln Pro Lys Ala Ala Glu Gly Cys Val Met Ser
210 215 220
Ser Gln Pro Gln Asn Glu Glu Val His Ile Ile Glu Leu Ile Thr Pro
225 230 235 240
Asn Ser Asn Pro Tyr Ser Ala Phe Gln Val Asp Ile Thr Ile Asp Ile
245 250 255
Arg Pro Ser Gln Glu Asp Leu Glu Val Val Lys Asn Leu Ile Leu Ile
260 265 270
Leu Lys Cys Lys Lys Ser Val Asn Trp Val Ile Lys Ser Phe Asp Val
275 280 285
Lys Gly Ser Leu Lys Ile Ile Ala Pro Asn Ser Ile Gly Phe Gly Lys
290 295 300
Glu Ser Glu Arg Ser Met Thr Met Thr Lys Ser Ile Arg Asp Asp Ile
305 310 315 320
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325 330 335
Ser Pro Ile Thr Ser Tyr Thr Met Ala Pro Val Ala Asn Arg Phe His
340 345 350
Leu Arg Leu Glu Asn Asn Glu Glu Met Gly Asp Glu Glu Val His Thr
355 360 365
Ile Pro Pro Glu Leu Arg Ile Leu Leu Asp Pro Gly Ala Leu Pro Ala
370 375 380
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385 390 395 400
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405 410 415
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420 425 430
Leu Phe Pro Gly Leu Arg Glu Pro Glu Glu Val Gln Gly Ser Val Asp
435 440 445
Ile Ala Leu Ser Val Lys Cys Asp Asn Glu Lys Met Ile Val Ala Val
450 455 460
Glu Lys Asp Ser Phe Gln Ala Ser Gly Tyr Ser Gly Met Asp Val Thr
465 470 475 480
Leu Leu Asp Pro Thr Cys Lys Ala Lys Met Asn Gly Thr His Phe Val
485 490 495
Leu Glu Ser Pro Leu Asn Gly Cys Gly Thr Arg Pro Arg Trp Ser Ala
500 505 510
Leu Asp Gly Val Val Tyr Tyr Asn Ser Ile Val Ile Gln Val Pro Ala
515 520 525
Leu Gly Asp Ser Ser Gly Trp Pro Asp Gly Tyr Glu Asp Leu Glu Ser
530 535 540
Gly Asp Asn Gly Phe Pro Gly Asp Met Asp Glu Gly Asp Ala Ser Leu
545 550 555 560
Phe Thr Arg Pro Glu Ile Val Val Phe Asn Cys Ser Leu Gln Gln Val
565 570 575
Arg Asn Pro Ser Ser Phe Gln Glu Gln Pro His Gly Asn Ile Thr Phe
580 585 590
Asn Met Glu Leu Tyr Asn Thr Asp Leu Phe Leu Val Pro Ser Gln Gly
595 600 605
Val Phe Ser Val Pro Glu Asn Gly His Val Tyr Val Glu Val Ser Val
610 615 620
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625 630 635 640
Ser Pro Tyr Ser Asn Pro Asp Arg Met Ser His Tyr Thr Ile Ile Glu
645 650 655
Asn Ile Cys Pro Lys Asp Glu Ser Val Lys Phe Tyr Ser Pro Lys Arg
660 665 670
Val His Phe Pro Ile Pro Gln Ala Asp Met Asp Lys Lys Arg Phe Ser
675 680 685
Phe Val Phe Lys Pro Val Phe Asn Thr Ser Leu Leu Phe Leu Gln Cys
690 695 700
Glu Leu Thr Leu Cys Thr Lys Met Glu Lys His Pro Gln Lys Leu Pro
705 710 715 720
Lys Cys Val Pro Pro Asp Glu Ala Cys Thr Ser Leu Asp Ala Ser Ile
725 730 735
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Val Ile His His Glu Ala Glu Ser Lys Glu Lys Gly Pro Ser Met Lys
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835 840 845
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850
<210> 154
<211> 761
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 154
Leu Cys Glu Leu Ser Pro Val Ser Ala Ser His Pro Val Gln Ala Leu
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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100 105 110
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130 135 140
Val Thr Ser Phe Thr Glu Leu Lys Ile Ala Arg Asn Ile Tyr Ile Lys
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210 215 220
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225 230 235 240
Lys Asn Leu Ile Leu Ile Leu Lys Cys Lys Lys Ser Val Asn Trp Val
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Ile Lys Ser Phe Asp Val Lys Gly Ser Leu Lys Ile Ile Ala Pro Asn
260 265 270
Ser Ile Gly Phe Gly Lys Glu Ser Glu Arg Ser Met Thr Met Thr Lys
275 280 285
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305 310 315 320
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420 425 430
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435 440 445
Ser Gly Met Asp Val Thr Leu Leu Asp Pro Thr Cys Lys Ala Lys Met
450 455 460
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465 470 475 480
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485 490 495
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500 505 510
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565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
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610 615 620
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625 630 635 640
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645 650 655
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660 665 670
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675 680 685
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690 695 700
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705 710 715 720
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725 730 735
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740 745 750
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<210> 155
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 155
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1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp
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35 40 45
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50 55 60
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Thr Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys Asp
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
Phe Ala Ser Phe Glu Ala Gln Gly Ala Leu Ala Asn Ile Ala Val Asp
305 310 315 320
Lys Ala Asn Leu Glu Ile Met Thr Lys Arg Ser Asn Tyr Thr Cys Ile
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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420 425 430
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435 440 445
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450 455 460
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465 470 475 480
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485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
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545 550 555 560
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565 570 575
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595 600 605
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Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
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Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
645 650 655
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Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
675 680 685
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Asp Thr Asn Tyr Cys Phe Arg Asn Leu Glu Glu Asn Cys Cys Val Arg
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725 730 735
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740 745 750
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805 810
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<211> 956
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 156
Ser Leu Gln Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gln Ser Arg Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp
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Thr Arg Cys Arg Phe Leu Glu Gln Val Lys His Glu Cys His Phe Phe
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50 55 60
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Thr Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys Asp
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130 135 140
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Ala Gln Ser Lys Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
225 230 235 240
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Lys
245 250 255
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260 265 270
Ser Gly Glu Phe Met Phe Asp Phe Asp Gly Asp Glu Ile Phe His Val
275 280 285
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355 360 365
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370 375 380
Gly Val Ser Glu Thr Val Phe Leu Pro Arg Glu Asp His Leu Phe Arg
385 390 395 400
Lys Phe His Tyr Leu Pro Phe Leu Pro Ser Thr Glu Asp Val Tyr Asp
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420 425 430
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435 440 445
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450 455 460
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485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
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565 570 575
Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
580 585 590
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595 600 605
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610 615 620
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys
625 630 635 640
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
645 650 655
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
660 665 670
Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
675 680 685
Gly Gly Gly Ser Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr
690 695 700
Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys Ser Ile Thr Ser Ile
705 710 715 720
Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp
725 730 735
Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr
740 745 750
His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys
755 760 765
Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser
770 775 780
Ala Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser
785 790 795 800
Asn Pro Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys
820 825 830
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915 920 925
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930 935 940
Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr
945 950 955
<210> 157
<211> 812
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 157
Asn Phe Ile Arg Met Val Ile Ser Asn Pro Ala Ala Thr Gly Gly Gly
1 5 10 15
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Lys Glu Glu
245 250 255
His Val Ile Ile Gln Ala Glu Phe Tyr Leu Asn Pro Asp Gln Ser Gly
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Glu Phe Met Phe Asp Phe Asp Gly Asp Glu Ile Phe His Val Asp Met
275 280 285
Ala Lys Lys Glu Thr Val Trp Arg Leu Glu Glu Phe Gly Arg Phe Ala
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Ser Phe Glu Ala Gln Gly Ala Leu Ala Asn Ile Ala Val Asp Lys Ala
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Asn Leu Glu Ile Met Thr Lys Arg Ser Asn Tyr Thr Cys Ile Thr Asn
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Val Pro Pro Glu Val Thr Val Leu Thr Asn Ser Pro Val Glu Leu Arg
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Glu Pro Asn Val Leu Ile Cys Phe Ile Asp Lys Phe Thr Pro Pro Val
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Val Asn Val Thr Trp Leu Arg Asn Gly Lys Pro Val Thr Thr Gly Val
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His Tyr Leu Pro Phe Leu Pro Ser Thr Glu Asp Val Tyr Asp Cys Arg
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Asp Ala Pro Ser Pro Leu Pro Glu Thr Gly Gly Ser Ala Ala Ala Gly
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Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
450 455 460
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
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Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
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675 680 685
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Asp Thr
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Asn Tyr Cys Phe Arg Asn Leu Glu Glu Asn Cys Cys Val Arg Pro Leu
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Ser Lys Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Lys Glu Glu
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp Thr Arg
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp
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Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Phe Leu Asp Arg Tyr Phe Tyr His Gln
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Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp
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Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
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1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 172
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 172
Leu Leu Gly Gly Pro Ser
1 5
<210> 173
<211> 226
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 173
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly
225
<210> 174
<211> 226
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 174
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly
225
<210> 175
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 175
Ser Leu Gln Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gln Lys Arg Gly
1 5 10 15
<210> 176
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 176
Gly Ala Gly Ser Leu Gln Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gln Lys
1 5 10 15
Arg Gly
<210> 177
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 177
Asn Phe Phe Arg Met Val Ile Ser Asn Pro Ala Ala Thr
1 5 10
<210> 178
<211> 55
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)..(55)
<223> 位置6至55处的Gly Gly Gly Gly Ser的每个拷贝存在或不存在，使得拷贝数范围为1至10
<400> 178
Cys Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
50 55
<210> 179
<211> 55
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)..(55)
<223> 位置6至55处的Gly Gly Gly Gly Ser的每个拷贝存在或不存在，使得拷贝数范围为1至10
<400> 179
Gly Cys Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
50 55
<210> 180
<211> 55
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)..(55)
<223> 位置6至55处的Gly Gly Gly Gly Ser的每个拷贝存在或不存在，使得拷贝数范围为1至10
<400> 180
Gly Gly Cys Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
50 55
<210> 181
<211> 55
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)..(55)
<223> 位置6至55处的Gly Gly Gly Gly Ser的每个拷贝存在或不存在，使得拷贝数范围为1至10
<400> 181
Gly Gly Gly Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
50 55
<210> 182
<211> 55
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)..(55)
<223> 位置6至55处的Gly Gly Gly Gly Ser的每个拷贝存在或不存在，使得拷贝数范围为1至10
<400> 182
Gly Gly Gly Gly Cys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
50 55
<210> 183
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(40)
<223> Gly Gly Gly Gly Ser的每个拷贝存在或不存在，使得拷贝数范围为1至8
<400> 183
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35 40
<210> 184
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 184
Ala Ala Ala Gly Gly
1 5
<210> 185
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 185
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 186
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 186
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Thr
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 187
<211> 179
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 187
Gln Leu Phe His Leu Gln Lys Glu Leu Ala Glu Leu Arg Glu Ser Thr
1 5 10 15
Ser Gln Met His Thr Ala Ser Ser Leu Glu Lys Gln Ile Gly His Pro
20 25 30
Ser Pro Pro Pro Glu Lys Lys Glu Leu Arg Lys Val Ala His Leu Thr
35 40 45
Gly Lys Ser Asn Ser Arg Ser Met Pro Leu Glu Trp Glu Asp Thr Tyr
50 55 60
Gly Ile Val Leu Leu Ser Gly Val Lys Tyr Lys Lys Gly Gly Leu Val
65 70 75 80
Ile Asn Glu Thr Gly Leu Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Val Tyr Phe Arg
85 90 95
Gly Gln Ser Cys Asn Asn Leu Pro Leu Ser His Lys Val Tyr Met Arg
100 105 110
Asn Ser Lys Tyr Pro Gln Asp Leu Val Met Met Glu Gly Lys Met Met
115 120 125
Ser Tyr Cys Thr Thr Gly Gln Met Trp Ala Arg Ser Ser Tyr Leu Gly
130 135 140
Ala Val Phe Asn Leu Thr Ser Ala Asp His Leu Tyr Val Asn Val Ser
145 150 155 160
Glu Leu Ser Leu Val Asn Phe Glu Glu Ser Gln Thr Phe Phe Gly Leu
165 170 175
Tyr Lys Leu
<210> 188
<211> 178
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 188
Ile Lys Glu Glu His Val Ile Ile Gln Ala Glu Phe Tyr Leu Asn Pro
1 5 10 15
Asp Gln Ser Gly Glu Phe Met Phe Asp Phe Asp Gly Asp Glu Ile Phe
20 25 30
His Val Asp Met Ala Lys Lys Glu Thr Val Trp Arg Leu Glu Glu Phe
35 40 45
Gly Arg Phe Ala Ser Phe Glu Ala Gln Gly Ala Leu Ala Asn Ile Ala
50 55 60
Val Asp Lys Ala Asn Leu Glu Ile Met Thr Lys Arg Ser Asn Tyr Thr
65 70 75 80
Pro Ile Thr Asn Val Pro Pro Glu Val Thr Val Leu Thr Asn Ser Pro
85 90 95
Val Glu Leu Arg Glu Pro Asn Val Leu Ile Cys Phe Ile Asp Lys Phe
100 105 110
Thr Pro Pro Val Val Asn Val Thr Trp Leu Arg Asn Gly Lys Pro Val
115 120 125
Thr Thr Gly Val Ser Glu Thr Val Phe Leu Pro Arg Glu Asp His Leu
130 135 140
Phe Arg Lys Phe His Tyr Leu Pro Phe Leu Pro Ser Thr Glu Asp Val
145 150 155 160
Tyr Asp Cys Arg Val Glu His Trp Gly Leu Asp Glu Pro Leu Leu Lys
165 170 175
His Trp
<210> 189
<211> 79
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 189
Val Ile Ile Gln Ala Glu Phe Tyr Leu Asn Pro Asp Gln Ser Gly Glu
1 5 10 15
Phe Met Phe Asp Phe Asp Gly Asp Glu Ile Phe His Val Asp Met Ala
20 25 30
Lys Lys Glu Thr Val Trp Arg Leu Glu Glu Phe Gly Arg Phe Ala Ser
35 40 45
Phe Glu Ala Gln Gly Ala Leu Ala Asn Ile Ala Val Asp Lys Ala Asn
50 55 60
Leu Glu Ile Met Thr Lys Arg Ser Asn Tyr Thr Pro Ile Thr Asn
65 70 75
<210> 190
<211> 94
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 190
Val Pro Pro Glu Val Thr Val Leu Thr Asn Ser Pro Val Glu Leu Arg
1 5 10 15
Glu Pro Asn Val Leu Ile Cys Phe Ile Asp Lys Phe Thr Pro Pro Val
20 25 30
Val Asn Val Thr Trp Leu Arg Asn Gly Lys Pro Val Thr Thr Gly Val
35 40 45
Ser Glu Thr Val Phe Leu Pro Arg Glu Asp His Leu Phe Arg Lys Phe
50 55 60
His Tyr Leu Pro Phe Leu Pro Ser Thr Glu Asp Val Tyr Asp Cys Arg
65 70 75 80
Val Glu His Trp Gly Leu Asp Glu Pro Leu Leu Lys His Trp
85 90
<210> 191
<211> 98
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 191
Val Pro Glu Ala Pro Thr Pro Met Trp Pro Asp Asp Leu Gln Asn His
1 5 10 15
Thr Phe Leu His Thr Val Tyr Cys Gln Asp Gly Ser Pro Ser Val Gly
20 25 30
Leu Ser Glu Ala Tyr Asp Glu Asp Gln Leu Phe Phe Phe Asp Phe Ser
35 40 45
Gln Asn Thr Arg Val Pro Arg Leu Pro Glu Phe Ala Asp Trp Ala Gln
50 55 60
Glu Gln Gly Asp Ala Pro Ala Ile Leu Phe Asp Lys Glu Phe Cys Glu
65 70 75 80
Trp Met Ile Gln Gln Ile Gly Pro Lys Leu Asp Gly Lys Ile Pro Val
85 90 95
Ser Arg
<210> 192
<211> 93
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 192
Gly Phe Pro Ile Ala Glu Val Phe Thr Leu Lys Pro Leu Glu Phe Gly
1 5 10 15
Lys Pro Asn Thr Leu Val Cys Phe Val Ser Asn Leu Phe Pro Pro Met
20 25 30
Leu Thr Val Asn Trp Gln His His Ser Val Pro Val Glu Gly Phe Gly
35 40 45
Pro Thr Phe Val Ser Ala Val Asp Gly Leu Ser Phe Gln Ala Phe Ser
50 55 60
Tyr Leu Asn Phe Thr Pro Glu Pro Ser Asp Ile Phe Ser Cys Ile Val
65 70 75 80
Thr His Glu Ile Asp Arg Tyr Thr Ala Ile Ala Tyr Trp
85 90
<210> 193
<211> 85
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 193
Thr Lys Ala Asp His Met Gly Ser Tyr Gly Pro Ala Phe Tyr Gln Ser
1 5 10 15
Tyr Gly Ala Ser Gly Gln Phe Thr His Glu Phe Asp Glu Glu Gln Leu
20 25 30
Phe Ser Val Asp Leu Lys Lys Ser Glu Ala Val Trp Arg Leu Pro Glu
35 40 45
Phe Gly Asp Phe Ala Arg Phe Asp Pro Gln Gly Gly Leu Ala Gly Ile
50 55 60
Ala Ala Ile Lys Ala His Leu Asp Ile Leu Val Glu Arg Ser Asn Arg
65 70 75 80
Ser Arg Ala Ile Asn
85
<210> 194
<211> 94
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 194
Val Pro Pro Arg Val Thr Val Leu Pro Lys Ser Arg Val Glu Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Asn Ile Leu Ile Cys Ile Val Asp Asn Ile Phe Pro Pro Val
20 25 30
Ile Asn Ile Thr Trp Leu Arg Asn Gly Gln Thr Val Thr Glu Gly Val
35 40 45
Ala Gln Thr Ser Phe Tyr Ser Gln Pro Asp His Leu Phe Arg Lys Phe
50 55 60
His Tyr Leu Pro Phe Val Pro Ser Ala Glu Asp Val Tyr Asp Cys Gln
65 70 75 80
Val Glu His Trp Gly Leu Asp Ala Pro Leu Leu Arg His Trp
85 90
<210> 195
<211> 85
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 195
Ala Ile Lys Ala Asp His Val Ser Thr Tyr Ala Ala Phe Val Gln Thr
1 5 10 15
His Arg Pro Thr Gly Glu Phe Met Phe Glu Phe Asp Glu Asp Glu Met
20 25 30
Phe Tyr Val Asp Leu Asp Lys Lys Glu Thr Val Trp His Leu Glu Glu
35 40 45
Phe Gly Gln Ala Phe Ser Phe Glu Ala Gln Gly Gly Leu Ala Asn Ile
50 55 60
Ala Ile Leu Asn Asn Asn Leu Asn Thr Leu Ile Gln Arg Ser Asn His
65 70 75 80
Thr Gln Ala Thr Asn
85
<210> 196
<211> 94
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 196
Asp Pro Pro Glu Val Thr Val Phe Pro Lys Glu Pro Val Glu Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Asn Thr Leu Ile Cys His Ile Asp Lys Phe Phe Pro Pro Val
20 25 30
Leu Asn Val Thr Trp Leu Cys Asn Gly Glu Leu Val Thr Glu Gly Val
35 40 45
Ala Glu Ser Leu Phe Leu Pro Arg Thr Asp Tyr Ser Phe His Lys Phe
50 55 60
His Tyr Leu Thr Phe Val Pro Ser Ala Glu Asp Phe Tyr Asp Cys Arg
65 70 75 80
Val Glu His Trp Gly Leu Asp Gln Pro Leu Leu Lys His Trp
85 90
<210> 197
<211> 181
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 197
Glu Asp Ile Val Ala Asp His Val Ala Ser Cys Gly Val Asn Leu Tyr
1 5 10 15
Gln Phe Tyr Gly Pro Ser Gly Gln Tyr Thr His Glu Phe Asp Gly Asp
20 25 30
Glu Gln Phe Tyr Val Asp Leu Glu Arg Lys Glu Thr Ala Trp Arg Trp
35 40 45
Pro Glu Phe Ser Lys Phe Gly Gly Phe Asp Pro Gln Gly Ala Leu Arg
50 55 60
Asn Met Ala Val Ala Lys His Asn Leu Asn Ile Met Ile Lys Arg Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Ala Ala Thr Asn Glu Val Pro Glu Val Thr Val Phe Ser
85 90 95
Lys Ser Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Asn Thr Leu Ile Cys Leu Val
100 105 110
Asp Asn Ile Phe Pro Pro Val Val Asn Ile Thr Trp Leu Ser Asn Gly
115 120 125
Gln Ser Val Thr Glu Gly Val Ser Glu Thr Ser Phe Leu Ser Lys Ser
130 135 140
Asp His Ser Phe Phe Lys Ile Ser Tyr Leu Thr Phe Leu Pro Ser Ala
145 150 155 160
Asp Glu Ile Tyr Asp Cys Lys Val Glu His Trp Gly Leu Asp Gln Pro
165 170 175
Leu Leu Lys His Trp
180
<210> 198
<211> 87
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 198
Glu Asp Ile Val Ala Asp His Val Ala Ser Cys Gly Val Asn Leu Tyr
1 5 10 15
Gln Phe Tyr Gly Pro Ser Gly Gln Tyr Thr His Glu Phe Asp Gly Asp
20 25 30
Glu Gln Phe Tyr Val Asp Leu Glu Arg Lys Glu Thr Ala Trp Arg Trp
35 40 45
Pro Glu Phe Ser Lys Phe Gly Gly Phe Asp Pro Gln Gly Ala Leu Arg
50 55 60
Asn Met Ala Val Ala Lys His Asn Leu Asn Ile Met Ile Lys Arg Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Ala Ala Thr Asn
85
<210> 199
<211> 94
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 199
Glu Val Pro Glu Val Thr Val Phe Ser Lys Ser Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Asn Thr Leu Ile Cys Leu Val Asp Asn Ile Phe Pro Pro Val
20 25 30
Val Asn Ile Thr Trp Leu Ser Asn Gly Gln Ser Val Thr Glu Gly Val
35 40 45
Ser Glu Thr Ser Phe Leu Ser Lys Ser Asp His Ser Phe Phe Lys Ile
50 55 60
Ser Tyr Leu Thr Phe Leu Pro Ser Ala Asp Glu Ile Tyr Asp Cys Lys
65 70 75 80
Val Glu His Trp Gly Leu Asp Gln Pro Leu Leu Lys His Trp
85 90
<210> 200
<211> 181
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 200
Glu Asp Ile Val Ala Asp His Val Ala Ser Tyr Gly Val Asn Phe Tyr
1 5 10 15
Gln Ser His Gly Pro Ser Gly Gln Tyr Thr His Glu Phe Asp Gly Asp
20 25 30
Glu Glu Phe Tyr Val Asp Leu Glu Thr Lys Glu Thr Val Trp Gln Leu
35 40 45
Pro Met Phe Ser Lys Phe Ile Ser Phe Asp Pro Gln Ser Ala Leu Arg
50 55 60
Asn Met Ala Val Gly Lys His Thr Leu Glu Phe Met Met Arg Gln Ser
65 70 75 80
Asn Ser Thr Ala Ala Thr Asn Glu Val Pro Glu Val Thr Val Phe Ser
85 90 95
Lys Phe Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Asn Thr Leu Ile Cys Leu Val
100 105 110
Asp Asn Ile Phe Pro Pro Val Val Asn Ile Thr Trp Leu Ser Asn Gly
115 120 125
His Ser Val Thr Glu Gly Val Ser Glu Thr Ser Phe Leu Ser Lys Ser
130 135 140
Asp His Ser Phe Phe Lys Ile Ser Tyr Leu Thr Phe Leu Pro Ser Ala
145 150 155 160
Asp Glu Ile Tyr Asp Cys Lys Val Glu His Trp Gly Leu Asp Glu Pro
165 170 175
Leu Leu Lys His Trp
180
<210> 201
<211> 87
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 201
Glu Asp Ile Val Ala Asp His Val Ala Ser Tyr Gly Val Asn Phe Tyr
1 5 10 15
Gln Ser His Gly Pro Ser Gly Gln Tyr Thr His Glu Phe Asp Gly Asp
20 25 30
Glu Glu Phe Tyr Val Asp Leu Glu Thr Lys Glu Thr Val Trp Gln Leu
35 40 45
Pro Met Phe Ser Lys Phe Ile Ser Phe Asp Pro Gln Ser Ala Leu Arg
50 55 60
Asn Met Ala Val Gly Lys His Thr Leu Glu Phe Met Met Arg Gln Ser
65 70 75 80
Asn Ser Thr Ala Ala Thr Asn
85
<210> 202
<211> 94
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 202
Glu Val Pro Glu Val Thr Val Phe Ser Lys Phe Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Asn Thr Leu Ile Cys Leu Val Asp Asn Ile Phe Pro Pro Val
20 25 30
Val Asn Ile Thr Trp Leu Ser Asn Gly His Ser Val Thr Glu Gly Val
35 40 45
Ser Glu Thr Ser Phe Leu Ser Lys Ser Asp His Ser Phe Phe Lys Ile
50 55 60
Ser Tyr Leu Thr Phe Leu Pro Ser Ala Asp Glu Ile Tyr Asp Cys Lys
65 70 75 80
Val Glu His Trp Gly Leu Asp Glu Pro Leu Leu Lys His Trp
85 90
<210> 203
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 203
Met Val Cys Leu Lys Leu Pro Gly Gly Ser Ser Leu Ala Ala Leu Thr
1 5 10 15
Val Thr Leu Met Val Leu Ser Ser Arg Leu Ala Phe Ala
20 25
<210> 204
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 204
Met Val Cys Leu Lys Leu Pro Gly Gly Ser Cys Met Ala Ala Leu Thr
1 5 10 15
Val Thr Leu
<210> 205
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 205
Met Val Cys Leu Lys Leu Pro Gly Gly Ser Tyr Met Ala Lys Leu Thr
1 5 10 15
Val Thr Leu
<210> 206
<211> 94
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 206
Asp Thr Arg Pro Arg Phe Leu Glu Gln Val Lys His Glu Cys His Phe
1 5 10 15
Phe Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Phe Leu Asp Arg Tyr Phe Tyr His
20 25 30
Gln Glu Glu Tyr Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg Ala
35 40 45
Val Thr Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys
50 55 60
Asp Leu Leu Glu Gln Lys Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys Arg His
65 70 75 80
Asn Tyr Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val
85 90
<210> 207
<211> 95
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 207
Gly Asp Thr Arg Cys Arg Phe Leu Glu Gln Val Lys His Glu Cys His
1 5 10 15
Phe Phe Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Phe Leu Asp Arg Tyr Phe Tyr
20 25 30
His Gln Glu Glu Tyr Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg
35 40 45
Ala Val Thr Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln
50 55 60
Lys Asp Leu Leu Glu Gln Lys Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys Arg
65 70 75 80
His Asn Tyr Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val
85 90 95
<210> 208
<211> 103
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 208
Tyr Pro Glu Val Thr Val Tyr Pro Ala Lys Thr Gln Pro Leu Gln His
1 5 10 15
His Asn Leu Leu Val Cys Ser Val Asn Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile
20 25 30
Glu Val Arg Trp Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Thr Gly Val Val
35 40 45
Ser Thr Gly Leu Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val
50 55 60
Met Leu Glu Thr Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val
65 70 75 80
Glu His Pro Ser Leu Thr Ser Pro Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg
85 90 95
Ser Glu Ser Ala Gln Ser Lys
100
<210> 209
<211> 104
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 209
Tyr Pro Glu Val Thr Val Tyr Pro Ala Lys Thr Gln Pro Leu Gln His
1 5 10 15
His Asn Leu Leu Val Cys Ser Val Asn Gly Phe Tyr Pro Ala Ser Ile
20 25 30
Glu Val Arg Trp Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Thr Gly Val Val
35 40 45
Ser Thr Gly Leu Ile Gln Asn Gly Asp Cys Thr Phe Gln Thr Leu Val
50 55 60
Met Leu Glu Thr Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val
65 70 75 80
Glu His Pro Ser Leu Thr Ser Pro Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg
85 90 95
Ser Glu Ser Ala Gln Ser Lys Met
100
<210> 210
<211> 197
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 210
Asp Thr Arg Pro Arg Phe Leu Glu Leu Arg Lys Ser Glu Cys His Phe
1 5 10 15
Phe Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Tyr Leu Asp Arg Tyr Phe His Asn
20 25 30
Gln Glu Glu Phe Leu Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg Ala
35 40 45
Val Thr Glu Leu Gly Arg Pro Val Ala Glu Ser Trp Asn Ser Gln Lys
50 55 60
Asp Leu Leu Glu Gln Lys Arg Gly Arg Val Asp Asn Tyr Cys Arg His
65 70 75 80
Asn Tyr Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val His Pro
85 90 95
Gln Val Thr Val Tyr Pro Ala Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn
100 105 110
Leu Leu Val Cys Ser Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val
115 120 125
Arg Trp Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Ala Gly Val Val Ser Thr
130 135 140
Gly Leu Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu
145 150 155 160
Glu Thr Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His
165 170 175
Pro Ser Val Thr Ser Ala Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg Ser Glu
180 185 190
Ser Ala Gln Ser Lys
195
<210> 211
<211> 94
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 211
Asp Thr Arg Pro Arg Phe Leu Glu Leu Arg Lys Ser Glu Cys His Phe
1 5 10 15
Phe Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Tyr Leu Asp Arg Tyr Phe His Asn
20 25 30
Gln Glu Glu Phe Leu Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg Ala
35 40 45
Val Thr Glu Leu Gly Arg Pro Val Ala Glu Ser Trp Asn Ser Gln Lys
50 55 60
Asp Leu Leu Glu Gln Lys Arg Gly Arg Val Asp Asn Tyr Cys Arg His
65 70 75 80
Asn Tyr Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val
85 90
<210> 212
<211> 103
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 212
His Pro Gln Val Thr Val Tyr Pro Ala Lys Thr Gln Pro Leu Gln His
1 5 10 15
His Asn Leu Leu Val Cys Ser Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile
20 25 30
Glu Val Arg Trp Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Ala Gly Val Val
35 40 45
Ser Thr Gly Leu Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val
50 55 60
Met Leu Glu Thr Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val
65 70 75 80
Glu His Pro Ser Val Thr Ser Ala Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg
85 90 95
Ser Glu Ser Ala Gln Ser Lys
100
<210> 213
<211> 105
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 213
Thr Val Leu Ser Ser Pro Leu Ala Leu Ala Gly Asp Thr Gln Pro Arg
1 5 10 15
Phe Leu Glu Gln Ala Lys Cys Glu Cys His Phe Leu Asn Gly Thr Glu
20 25 30
Arg Val Trp Asn Leu Ile Arg Tyr Ile Tyr Asn Gln Glu Glu Tyr Ala
35 40 45
Arg Tyr Asn Ser Asp Leu Gly Glu Tyr Gln Ala Val Thr Glu Leu Gly
50 55 60
Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys Asp Leu Leu Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Ala Glu Val Asp Thr Tyr Cys Arg Tyr Asn Tyr Gly Val Val
85 90 95
Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val
100 105
<210> 214
<211> 103
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 214
Gln Pro Lys Val Thr Val Tyr Pro Ser Lys Thr Gln Pro Leu Gln His
1 5 10 15
His Asn Leu Leu Val Cys Ser Val Asn Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile
20 25 30
Glu Val Arg Trp Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Ala Gly Val Val
35 40 45
Ser Thr Gly Leu Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val
50 55 60
Met Leu Glu Thr Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val
65 70 75 80
Glu His Pro Ser Met Met Ser Pro Leu Thr Val Gln Trp Ser Ala Arg
85 90 95
Ser Glu Ser Ala Gln Ser Lys
100
<210> 215
<211> 94
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 215
Gly Gly Phe Val Ala His Val Glu Ser Thr Cys Leu Leu Asp Asp Ala
1 5 10 15
Gly Thr Pro Lys Asp Phe Thr Tyr Cys Ile Ser Phe Asn Lys Asp Leu
20 25 30
Leu Thr Cys Trp Asp Pro Glu Glu Asn Lys Met Ala Pro Cys Glu Phe
35 40 45
Gly Val Leu Asn Ser Leu Ala Asn Val Leu Ser Gln His Leu Asn Gln
50 55 60
Lys Asp Thr Leu Met Gln Arg Leu Arg Asn Gly Leu Gln Asn Cys Ala
65 70 75 80
Thr His Thr Gln Pro Phe Trp Gly Ser Leu Thr Asn Arg Thr
85 90
<210> 216
<211> 95
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 216
Arg Pro Pro Ser Val Gln Val Ala Lys Thr Thr Pro Phe Asn Thr Arg
1 5 10 15
Glu Pro Val Met Leu Ala Cys Tyr Val Trp Gly Phe Tyr Pro Ala Glu
20 25 30
Val Thr Ile Thr Trp Arg Lys Asn Gly Lys Leu Val Met Pro His Ser
35 40 45
Ser Ala His Lys Thr Ala Gln Pro Asn Gly Asp Trp Thr Tyr Gln Thr
50 55 60
Leu Ser His Leu Ala Leu Thr Pro Ser Tyr Gly Asp Thr Tyr Thr Cys
65 70 75 80
Val Val Glu His Thr Gly Ala Pro Glu Pro Ile Leu Arg Asp Trp
85 90 95
<210> 217
<211> 94
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 217
Thr Asp Ser Pro Glu Asp Phe Val Ile Gln Ala Lys Ala Asp Cys Tyr
1 5 10 15
Phe Thr Asn Gly Thr Glu Lys Val Gln Phe Val Val Arg Phe Ile Phe
20 25 30
Asn Leu Glu Glu Tyr Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Met Phe Val
35 40 45
Ala Leu Thr Lys Leu Gly Gln Pro Asp Ala Glu Gln Trp Asn Ser Arg
50 55 60
Leu Asp Leu Leu Glu Arg Ser Arg Gln Ala Val Asp Gly Val Cys Arg
65 70 75 80
His Asn Tyr Arg Leu Gly Ala Pro Phe Thr Val Gly Arg Lys
85 90
<210> 218
<211> 94
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 218
Val Gln Pro Glu Val Thr Val Tyr Pro Glu Arg Thr Pro Leu Leu His
1 5 10 15
Gln His Asn Leu Leu His Cys Ser Val Thr Gly Phe Tyr Pro Gly Asp
20 25 30
Ile Lys Ile Lys Trp Phe Leu Asn Gly Gln Glu Glu Arg Ala Gly Val
35 40 45
Met Ser Thr Gly Pro Ile Arg Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Val
50 55 60
Val Met Leu Glu Met Thr Pro Glu Leu Gly His Val Tyr Thr Cys Leu
65 70 75 80
Val Asp His Ser Ser Leu Leu Ser Pro Val Ser Val Glu Trp
85 90
<210> 219
<211> 186
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 219
Arg Ala Thr Pro Glu Asn Tyr Leu Phe Gln Gly Arg Gln Glu Cys Tyr
1 5 10 15
Ala Phe Asn Gly Thr Gln Arg Phe Leu Glu Arg Tyr Ile Tyr Asn Arg
20 25 30
Glu Glu Phe Ala Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Phe Arg Ala Val
35 40 45
Thr Glu Leu Gly Arg Pro Ala Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys Asp
50 55 60
Ile Leu Glu Glu Lys Arg Ala Val Pro Asp Arg Met Cys Arg His Asn
65 70 75 80
Tyr Glu Leu Gly Gly Pro Met Thr Leu Gln Arg Arg Val Gln Pro Arg
85 90 95
Val Asn Val Ser Pro Ser Lys Lys Gly Pro Leu Gln His His Asn Leu
100 105 110
Leu Val Cys His Val Thr Asp Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Gln Val Arg
115 120 125
Trp Phe Leu Asn Gly Gln Glu Glu Thr Ala Gly Val Val Ser Thr Asn
130 135 140
Leu Ile Arg Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Ile Leu Val Met Leu Glu
145 150 155 160
Met Thr Pro Gln Gln Gly Asp Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Thr
165 170 175
Ser Leu Asp Ser Pro Val Thr Val Glu Trp
180 185
<210> 220
<211> 92
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 220
Arg Ala Thr Pro Glu Asn Tyr Leu Phe Gln Gly Arg Gln Glu Cys Tyr
1 5 10 15
Ala Phe Asn Gly Thr Gln Arg Phe Leu Glu Arg Tyr Ile Tyr Asn Arg
20 25 30
Glu Glu Phe Ala Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Phe Arg Ala Val
35 40 45
Thr Glu Leu Gly Arg Pro Ala Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys Asp
50 55 60
Ile Leu Glu Glu Lys Arg Ala Val Pro Asp Arg Met Cys Arg His Asn
65 70 75 80
Tyr Glu Leu Gly Gly Pro Met Thr Leu Gln Arg Arg
85 90
<210> 221
<211> 94
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 221
Val Gln Pro Arg Val Asn Val Ser Pro Ser Lys Lys Gly Pro Leu Gln
1 5 10 15
His His Asn Leu Leu Val Cys His Val Thr Asp Phe Tyr Pro Gly Ser
20 25 30
Ile Gln Val Arg Trp Phe Leu Asn Gly Gln Glu Glu Thr Ala Gly Val
35 40 45
Val Ser Thr Asn Leu Ile Arg Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Ile Leu
50 55 60
Val Met Leu Glu Met Thr Pro Gln Gln Gly Asp Val Tyr Thr Cys Gln
65 70 75 80
Val Glu His Thr Ser Leu Asp Ser Pro Val Thr Val Glu Trp
85 90
<210> 222
<211> 94
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 222
Arg Asp Ser Pro Glu Asp Phe Val Phe Gln Phe Lys Gly Met Cys Tyr
1 5 10 15
Phe Thr Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Leu Val Thr Arg Tyr Ile Tyr
20 25 30
Asn Arg Glu Glu Tyr Ala Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Val Tyr Arg
35 40 45
Ala Val Thr Pro Gln Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln
50 55 60
Lys Glu Val Leu Glu Gly Thr Arg Ala Glu Leu Asp Thr Val Cys Arg
65 70 75 80
His Asn Tyr Glu Val Ala Phe Arg Gly Ile Leu Gln Arg Arg
85 90
<210> 223
<211> 94
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 223
Val Glu Pro Thr Val Thr Ile Ser Pro Ser Arg Thr Glu Ala Leu Asn
1 5 10 15
His His Asn Leu Leu Val Cys Ser Val Thr Asp Phe Tyr Pro Gly Gln
20 25 30
Ile Lys Val Arg Trp Phe Arg Asn Asp Gln Glu Glu Thr Ala Gly Val
35 40 45
Val Ser Thr Pro Leu Ile Arg Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Ile Leu
50 55 60
Val Met Leu Glu Met Thr Pro Gln Arg Gly Asp Val Tyr Thr Cys His
65 70 75 80
Val Glu His Pro Ser Leu Gln Ser Pro Ile Thr Val Glu Trp
85 90
<210> 224
<211> 182
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 224
Asp Phe Leu Val Gln Phe Lys Gly Met Cys Tyr Phe Thr Asn Gly Thr
1 5 10 15
Glu Arg Val Arg Gly Val Ala Arg Tyr Ile Tyr Asn Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Gly Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Phe Gln Ala Val Thr Glu Leu
35 40 45
Gly Arg Ser Ile Glu Asp Trp Asn Asn Tyr Lys Asp Phe Leu Glu Gln
50 55 60
Glu Arg Ala Ala Val Asp Lys Val Cys Arg His Asn Tyr Glu Ala Glu
65 70 75 80
Leu Arg Thr Thr Leu Gln Arg Gln Val Glu Pro Thr Val Thr Ile Ser
85 90 95
Pro Ser Arg Thr Glu Ala Leu Asn His His Asn Leu Leu Val Cys Ser
100 105 110
Val Thr Asp Phe Tyr Pro Ala Gln Ile Lys Val Arg Trp Phe Arg Asn
115 120 125
Asp Gln Glu Glu Thr Ala Gly Val Val Ser Thr Ser Leu Ile Arg Asn
130 135 140
Gly Asp Trp Thr Phe Gln Ile Leu Val Met Leu Glu Ile Thr Pro Gln
145 150 155 160
Arg Gly Asp Ile Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser Leu Gln Ser
165 170 175
Pro Ile Thr Val Glu Trp
180
<210> 225
<211> 93
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 225
Asp Phe Leu Val Gln Phe Lys Gly Met Cys Tyr Phe Thr Asn Gly Thr
1 5 10 15
Glu Arg Val Arg Gly Val Ala Arg Tyr Ile Tyr Asn Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Gly Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Phe Gln Ala Val Thr Glu Leu
35 40 45
Gly Arg Ser Ile Glu Asp Trp Asn Asn Tyr Lys Asp Phe Leu Glu Gln
50 55 60
Glu Arg Ala Ala Val Asp Lys Val Cys Arg His Asn Tyr Glu Ala Glu
65 70 75 80
Leu Arg Thr Thr Leu Gln Arg Gln Val Glu Pro Thr Val
85 90
<210> 226
<211> 89
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 226
Thr Ile Ser Pro Ser Arg Thr Glu Ala Leu Asn His His Asn Leu Leu
1 5 10 15
Val Cys Ser Val Thr Asp Phe Tyr Pro Ala Gln Ile Lys Val Arg Trp
20 25 30
Phe Arg Asn Asp Gln Glu Glu Thr Ala Gly Val Val Ser Thr Ser Leu
35 40 45
Ile Arg Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Ile Leu Val Met Leu Glu Ile
50 55 60
Thr Pro Gln Arg Gly Asp Ile Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser
65 70 75 80
Leu Gln Ser Pro Ile Thr Val Glu Trp
85
<210> 227
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> Xaa是除Pro外的任何氨基酸
<400> 227
Val Pro Gly Xaa Gly
1 5
<210> 228
<211> 223
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 228
Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
1 5 10 15
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
20 25 30
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
35 40 45
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
50 55 60
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
65 70 75 80
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
85 90 95
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
100 105 110
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
115 120 125
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
130 135 140
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
145 150 155 160
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
165 170 175
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
180 185 190
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
195 200 205
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
210 215 220
<210> 229
<211> 112
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 229
Ala Leu Asp Thr Asn Tyr Cys Phe Ser Ser Thr Glu Lys Asn Cys Cys
1 5 10 15
Val Arg Gln Leu Tyr Ile Asp Phe Arg Lys Asp Leu Gly Trp Lys Trp
20 25 30
Ile His Glu Pro Lys Gly Tyr His Ala Asn Phe Cys Leu Gly Pro Cys
35 40 45
Pro Tyr Ile Trp Ser Leu Asp Thr Gln Tyr Ser Lys Val Leu Ala Leu
50 55 60
Tyr Asn Gln His Asn Pro Gly Ala Ser Ala Ala Pro Ser Cys Val Pro
65 70 75 80
Gln Ala Leu Glu Pro Leu Pro Ile Val Tyr Tyr Val Gly Arg Lys Pro
85 90 95
Lys Val Glu Gln Leu Ser Asn Met Ile Val Arg Ser Cys Lys Cys Ser
100 105 110
<210> 230
<211> 112
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 230
Ala Leu Asp Ala Ala Tyr Cys Phe Arg Asn Val Gln Asp Asn Cys Cys
1 5 10 15
Leu Arg Pro Leu Tyr Ile Asp Phe Lys Arg Asp Leu Gly Trp Lys Trp
20 25 30
Ile His Glu Pro Lys Gly Tyr Asn Ala Asn Phe Cys Ala Gly Ala Cys
35 40 45
Pro Tyr Leu Trp Ser Ser Asp Thr Gln His Ser Arg Val Leu Ser Leu
50 55 60
Tyr Asn Thr Ile Asn Pro Glu Ala Ser Ala Ser Pro Ser Cys Val Ser
65 70 75 80
Gln Asp Leu Glu Pro Leu Thr Ile Leu Tyr Tyr Ile Gly Lys Thr Pro
85 90 95
Lys Ile Glu Gln Leu Ser Asn Met Ile Val Lys Ser Cys Lys Cys Ser
100 105 110
<210> 231
<211> 114
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 231
Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys
1 5 10 15
Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn
20 25 30
Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala
35 40 45
Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His
50 55 60
Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser
65 70 75 80
Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe
85 90 95
Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser
100 105 110
Glu Glu
<210> 232
<211> 104
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 232
Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln
1 5 10 15
Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro
20 25 30
Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr
35 40 45
Leu Glu Thr Val Cys His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile
50 55 60
Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys
65 70 75 80
Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn
85 90 95
Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu Glu
100
<210> 233
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 233
Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 234
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 234
Gly Gly Gly Ser
1
<210> 235
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 235
Gly Gly Ser Gly
1
<210> 236
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 236
Gly Gly Ser Gly Gly
1 5
<210> 237
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 237
Gly Ser Gly Ser Gly
1 5
<210> 238
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 238
Gly Ser Gly Gly Gly
1 5
<210> 239
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 239
Gly Gly Gly Ser Gly
1 5
<210> 240
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 240
Gly Ser Ser Ser Gly
1 5
<210> 241
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> 变体
<222> (2)..(41)
<223> 位置2至41处的Ser Ser Ser Ser的每个拷贝存在或不存在，使得拷贝数范围为1至10
<400> 241
Gly Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser
1 5 10 15
Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser
35 40
<210> 242
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 242
Gly Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Gly
1 5 10 15
Ser Ser Ser Ser
20
<210> 243
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 243
Gly Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Gly
1 5 10 15
Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser
20 25
<210> 244
<211> 50
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 244
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Ser
50
<210> 245
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 245
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 246
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 246
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
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<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 247
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25 30
<210> 248
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 248
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser
35
<210> 249
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 249
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35 40
<210> 250
<211> 45
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 250
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35 40 45
<210> 251
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 251
Gly Ala Gly Ser Leu Gln Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gln Lys
1 5 10 15
Arg
<210> 252
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 252
Gly Ile Val Asp Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln
1 5 10 15
<210> 253
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 253
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln
1 5 10 15
<210> 254
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 254
Ser Phe Tyr Leu Lys Asn Val Gln Thr Gln Glu Thr Arg Thr Leu Thr
1 5 10 15
Gln Phe His Phe
20
<210> 255
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 255
Gly Ser Leu Gln Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gln Ser Arg Gly
1 5 10 15
Ile Val
<210> 256
<211> 110
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 256
Met Ala Leu Trp Met Arg Leu Leu Pro Leu Leu Ala Leu Leu Ala Leu
1 5 10 15
Trp Gly Pro Asp Pro Ala Ala Ala Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly
20 25 30
Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe
35 40 45
Phe Tyr Thr Pro Lys Thr Arg Arg Glu Ala Glu Asp Leu Gln Val Gly
50 55 60
Gln Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu Gln Pro Leu
65 70 75 80
Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gln Lys Arg Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys
85 90 95
Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
100 105 110
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<220>
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<400> 257
Gln Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gln Lys Arg Gly
1 5 10
<210> 258
<211> 13
<212> PRT
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<220>
<223> 合成序列
<400> 258
Gln Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gln Ser Arg Gly
1 5 10
<210> 259
<211> 50
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 259
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Ser
50
Claims (20)
1.一种T细胞调节多肽(TMP)，其包含：
a)显示出能够被T细胞受体结合的1型糖尿病相关表位的肽(“T1D肽”)；
b)TGF-β多肽；
c)掩蔽多肽，任选地其中所述掩蔽多肽包含TGF-β受体多肽或抗TGF-β多肽；
d)MHC II类α链多肽；
e)MHC II类β链多肽；以及
f)一个或多个免疫调节多肽(MOD)，
其中任选地所述TMP包含支架多肽，
其中任选地所述TMP包含一个或多个独立选择的接头多肽，并且
任选地其中所述T1D肽具有约8个氨基酸至约20个氨基酸的长度，并且包含胰岛素原肽或谷氨酸脱羧酶(GAD)肽。
2.如权利要求1所述的TMP，其中所述一个或多个MOD中的至少一个是变体IL-2多肽，任选地其中所述一个或多个变体IL-2多肽表现出对IL-2受体的结合亲和力，并且其中当在生物层干涉测量(BLI)测定中在相同条件下测定时，此类一个或多个变体IL-2多肽的结合亲和力小于野生型人IL-2多肽对相同的IL-2受体的结合亲和力，任选地其中所述至少一个变体IL-2多肽表现出对所述IL-2受体的α链或所述IL-2受体的β链的结合降低。
3.如权利要求1所述的TMP，其中所述T1D肽是：
a)胰岛素原肽，其选自SLQPLALEGSLQKRG(SEQ ID NO:175；proIns 76-90)、SLQPLALEGSLQSRG(SEQ ID NO:159；proIns 76-90；K88S)和GAGSLQPLALEGSLQKRG(SEQ IDNO:176；proIns 73-90)；或
b)GAD肽，其选自NFFRMVISNPAAT(SEQ ID NO:177；GAD65555-567)和NFIRMVISNPAAT(SEQ ID NO:163；GAD65 555-567；F557I)。
4.如权利要求1所述的TMP，其中所述掩蔽多肽包含TGF-β受体(“TβR”)多肽，
任选地其中所述掩蔽多肽包含I型TβR(TβRI)多肽、II型TβR(TβRII)多肽或III型TβR(TβRIII)多肽的胞外域的至少一部分。
5.如权利要求4所述的TMP，其中所述TβR多肽相对于所述对应的野生型TβR多肽包含一个或多个序列变异，并且其中相对于所述对应的野生型TβR多肽，所述TβR多肽表现出对所述TGF-β多肽的亲和力降低。
6.如权利要求1所述的TMP，其中所述TMP包含作为免疫球蛋白(Ig)Fc多肽的支架多肽，任选地其中所述Ig Fc多肽是相对于所述野生型多肽包含一个或多个序列变异的变体IgFc多肽，并且其中所述Ig Fc多肽通过补体依赖性细胞毒性(CDC)和/或抗体依赖性细胞毒性(ADCC)诱导细胞裂解的能力降低或基本消除。
7.如权利要求1所述的TMP，其中所述MHC II类α多肽包含与DRA1*01:01多肽具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述MHC II类β多肽包含与DRB1*04:01多肽具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
8.如权利要求1所述的TMP，其中所述TMP包含至少一个异源二聚体，其中每个异源二聚体包含：
a)第一多肽，其包含：
i)所述T1D肽；
ii)MHC II类β多肽；
iii)MHC II类α多肽；和
iv)第一支架多肽，其包含第一种间结合序列；以及
b)第二多肽，其包含：
i)所述T1D肽；
ii)MHC II类β多肽；
iii)MHC II类α多肽；和
iv)第二支架多肽，其包含所述第一多肽的所述种间结合序列的对应物种间结合序列，其中所述种间结合序列和所述对应物种间结合序列在所述异源二聚体中彼此相互作用，
并且其中，
所述第一多肽和/或所述第二多肽包含所述一个或多个MOD，
所述第一多肽或所述第二多肽包含所述TGF-β多肽，并且
所述第一多肽或所述第二多肽包含所述掩蔽多肽，并且
所述第一多肽的组分和/或所述第二多肽的组分任选地可以通过一个或多个独立选择的接头连接。
9.如权利要求1所述的TMP，其中所述TMP包含至少一个异源二聚体，其中每个异源二聚体包含：
a)第一多肽，其包含：
i)所述T1D肽；和
ii)MHC II类α链多肽或MHC II类β链多肽；和
iii)任选地接头，其将所述T1D肽连接至所述第一MHC II类多肽；以及
b)第二多肽，其包含i)如果所述第一多肽包含MHC II类β链多肽，则MHC II类α链多肽，或ii)如果所述第一多肽包含MHC II类α链多肽，则MHC II类β链多肽
其中
所述第一多肽和/或所述第二多肽包含所述一个或多个MOD，
所述第一多肽或所述第二多肽包含所述TGF-β多肽，并且
所述第一多肽或所述第二多肽包含所述掩蔽多肽，并且
任选地其中所述异源二聚体的所述第一多肽和所述第二多肽经由至少一个二硫键彼此共价连接。
10.如权利要求8或9所述的TMP，其中
所述TMP包含所述T1D肽与所述MHC II类β链多肽之间的含有Cys的接头，并且
在所述接头中的Cys与所述MHC II类α链多肽中的Cys之间形成二硫键，
任选地其中所述接头包含选自(CGGGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:178)、(GCGGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:179)、(GGCGS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:180)、(GGGCS)(GGGGS)n(SEQ ID NO:181)和(GGGGC)(GGGGS)n(SEQ ID NO:182)的氨基酸序列，其中n是1至10的整数。
11.如权利要求1所述的TMP，其中所述MHC II类β链多肽是变体DRB MHC II类多肽，其包含选自由以下组成的组的氨基酸取代：P5C、F7C、Q10C、N19C、G20C、H33C、G151C、D152C和W153C，且/或
其中所述MHC II类α链多肽是变体DRA MHC II类多肽，其包含选自E3C、E4C、F12C、G28C、D29C、I72C、K75C、T80C、P81C、I82C、T93C、N94C和S95C的氨基酸取代。
12.如权利要求11所述的TMP，其中：
a)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是P81C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是F7C；
b)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是P81C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是P5C；
c)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是P81C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是H33C；
d)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是E4C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是N19C；
e)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是E4C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是G20C；
f)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是T93C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是Q156C；
g)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是T93C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是W153C；
h)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是F12C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是F7C；
i)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是F12C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是Q10C；
j)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是T80C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是F7C；
k)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是T80C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是P5C；
l)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是T80C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是I82C；
m)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是I82C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是F7C；
n)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是I82C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是P5C；
o)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是I82C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是H33C；
p)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是G28C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是G151C；
q)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是G28C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是D152C；
r)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是G28C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是W153C；
s)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是D29C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是G151C；
t)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是D29C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是D152C；
u)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是D29C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是W153C；
v)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是N94C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是Q156C；
w)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是N94C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是N120C；
y)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是S95C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是Q156C；
z)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是S95C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是N120C；
aa)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是E3C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是N19C；或者
bb)所述DRA MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是E3C；并且所述DRB MHC II类多肽中的所述氨基酸取代是G20C。
13.一种TMP，其包含根据权利要求8或9所述的两个TMP的同源二聚体。
14.一种或多种核酸，其包含编码根据权利要求8或9所述的TMP的所述第一多肽和/或所述第二多肽的一个或多个核苷酸序列。
15.一种表达载体，其包含如权利要求14所述的一种或多种核酸。
16.一种遗传修饰的宿主细胞，其中所述宿主细胞是用如权利要求14所述的一种或多种核酸或如权利要求15所述的表达载体遗传修饰的。
17.一种制备TMP的方法，所述方法包括在一定条件下，在培养基中体外培养如权利要求16所述的遗传修饰的宿主细胞，所述条件使得所述宿主细胞合成所述TMP。
18.一种药物组合物，其包含如权利要求1-9中任一项所述的TMP。
19.一种增加个体的调节性T细胞(Treg)数量的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的如权利要求18所述的药物组合物。
20.一种治疗个体的I型糖尿病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的如权利要求18所述的药物组合物。
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