CN117334261A - 多种强心效应成分整体pk-pd模型的建立方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了多种强心效应成分整体PK‑PD模型的建立方法，采用血样采集和药效指标采集同步进行的造模方式，建立各单体成分单独静脉给药的PK‑PD模型，再利用整合药代动力学的原理，在预测值与合并静脉给药实测值之间建立拟合方程，建立多种强心效应成分整体PK‑PD模型，解决了通过各时间点的血药浓度预测药效的问题，以期揭示中药药效物质基础，帮助实现临床合理安全用药。
Description
技术领域
本发明涉及中药学研究领域，具体涉及一种香加皮三种强心效应成分整体PK-PD模型的建立方法。
背景技术
药代动力学-药效动力学(Pharmacokinetic-Pharmacodynamic，PK-PD)结合模型是研究剂量与药物效应之间定量关系的有效工具，客观阐明时间与血药浓度、效应之间的关系，为药效物质基础研究、药物作用机制和临床合理安全用药提供参考。将PK-PD结合模型应用于中药研究，可为阐明中药的药效物质基础及作用机理提供科学依据。
以往PK-PD模型的研究都是以单一成分为研究对象，建立单体成分的PK-PD模型，但是中药所含成分复杂，各成分在体内可能存在相互转化，简单的用各单体模型按比例加和不能真实反映药材的药效。因此有学者提出中药整合药代动力学的概念，即按一定方法赋予各成分不同权重系数后进行整合药代动力学研究，然后再与PD关联建模，进行整合PK-PD模型的研究。中药整合药代动力学的研究方法基于AUC0-∞自定义权重系数、基于EC50自定义权重系数等的研究。AUC0-∞是时间零点到无穷大的药时曲线下面积，表示药物成分在体内的暴露程度，而药物整体的暴露程度是所有成分暴露程度的总和，各成分对整体的贡献可用AUC0-∞来衡量，即各成分的AUC0-∞占总的AUC0-∞比重。这种基于AUC0-∞自定义权重系数的研究方法常用在中药及复方多成分的PK-PD模型研究中。
PK-PD模型是研究药代动力学和药效动力学相结合的模型，是研究剂量与药物效应之间定量关系的有效工具。以往PK-PD研究多集中于单一成分，但中药成分复杂，简单的应用各单体模型不能代表整体中药，因此我们提出整体PK-PD模型的概念，由单体PK-PD模型再到成分群PK-PD模型，通过建立的拟合方程对整体给药的药效进行预测，以达到根据药动学参数预测药物效应的目的。
发明内容
针对现有技术中的上述不足，本发明的目的在于提供多种强心效应成分整体PK-PD模型的建立方法，通过建立单体成分PK-PD模型再到成分群PK-PD模型，对中药整体给药的药效进行预测，以达到根据药动学参数预测药物效应的目的。
为了达到上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
提供多种强心效应成分整体PK-PD模型的建立方法，采用血样采集和药效指标采集同步进行的造模方式，建立各单体成分单独静脉给药的PK-PD模型，再利用整合药代动力学的原理，在预测值与合并静脉给药实测值之间建立拟合方程，建立多种强心效应成分整体PK-PD模型。
进一步地，具体包括以下步骤：
a.强心作用成分单体静脉给药的药动学和药效学研究：
取正常大鼠n组，分别为n种强心效应成分给药组，构造心衰模型，采集大鼠造模时和给药后的各时间点的血液和药效学指标，测得各时间点的血药浓度；
b.强心作用成分单体静脉给药的PK-PD模型的建立：
分别选用n种强心效应成分各时间点的药效学指标减去造模时的药效学指标再与造模时药效指标的百分比作为拟合时的药效学指标即E，见公式式中En为给药各强心作用成分后的各时间点的药效学指标，Em为造模时的药效学指标；将n种时间-血药浓度-效应相关参数值整理后输入药代动力学软件，调整相关参数按操作建立单体成分PK-PD模型；以软件中计算得到的两个值均较低的PK-PD模型为较优拟合结果，见公式式中Emax为药物最大效应值，C为给药后某时刻血浆中药物浓度，EC50为达到最大效应值一半时的药物浓度；
c.强心作用成分单体合并静脉给药的药动学和药效学研究：
n种强心作用成分按比例混合静脉给药；采集大鼠给药后的各时间点的血液和药效学指标，测得各时间点的血药浓度；
d.建立由单体静注给药到合并静注给药的整体PK-PD预测模型：
采用药代动力学软件，计算药代动力学参数，将各个成分的AUC0-∞在总的AUC0-∞所占的比值为权重系数，然后与各时间点血药浓度相乘，得到各成分整合血药浓度，将其代入前期各成分建立真实的药效模型公式中，加和得到n种强心作用成分合并给药的整合预测药效，建立整合PK-PD模型，见公式式中Ep为各时间点预测药效，E1max、EC150分别为第1种强心效应成分单独静脉给药时的Emax、EC50，C1r为合并给药整合后第1种强心效应成分血药浓度；E2max、EC250分别为第2种强心效应成分单独静脉给药时的Emax、EC50，C2r为合并给药整合后第2种强心效应成分血药浓度；Enmax、ECn50分别为第n种强心效应成分单独静脉给药时的Emax、EC50，Cnr为合并给药整合后第n种强心效应成分血药浓度。
进一步地，药效学指标为LVDP和LVSP。
进一步地，步骤b中软件中计算得到的两个值为赤池信息量准则AIC和贝叶斯信息量准则值BIC。
进一步地，步骤b中较优拟合结果为各单体成分药动学均采用房室模型，药效学采用Emax模型。
进一步地，步骤d中权重系数为公式其中j分别代表各种强心效应成分，/>表示n种成分AUC0-∞的加和。
进一步地，步骤d中各成分整合血药浓度为Cr＝Ct×Wi，其中Ct代表各种强心效应成分各时间点在体内的血药浓度，Wi为权重系数。
本发明的有益效果为：
以疾病模型为研究对象，以WinNonLin软件构建单成分PK-PD模型，运用中药整合药代动力学研究方法，建立从单体模型到中药效应成分群的整体PK-PD模型，实现根据血药浓度来预测效应的目的，使得根据中药多成分药动学数据制定中药给药方案成为可能。
附图说明
图1是香加皮三种强心作用成分时间-血药浓度均值-药效指标均值三维图；
图2是香加皮三种强心作用成分合并静脉给药的血浆药物浓度-时间曲线(Mean±SEM,n＝10)；
图3是基于自定义权重系数整合后的药时曲线图(Mean±SEM,n＝10)；
图4是香加皮合并静脉给药后成分时间-整合血药浓度均值-药效指标均值的三维图；
图5是香加皮合并静脉给药的LVDP与LVSP药效预测曲线与实测曲线对比示意图(Mean±SEM)。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行描述，以便于本技术领域的技术人员理解本发明，但应该清楚，本发明不限于具体实施方式的范围，对本技术领域的普通技术人员来讲，只要各种变化在所附的权利要求限定和确定的本发明的精神和范围内，这些变化是显而易见的，一切利用本发明构思的发明创造均在保护之列。
实施例
本实施例以香加皮三种强心作用成分(杠柳毒苷、杠柳次苷、杠柳苷元)为例，建立香加皮三种强心作用成分整体PK-PD模型的建立方法，但在实际应用中，技术人员可根据需要将其用到其他效用的成分上。
1.1.香加皮强心作用成分单体静脉给药的药动学和药效学研究
将体重240-260g的27只雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为3组，分别为静脉给药杠柳毒苷(Periplocin)、杠柳次苷(Periplocymarin)和杠柳苷元(Periplogenin)组，这三组的给药剂量分别为0.5mg/kg、0.4mg/kg和0.5mg/kg。然后将大鼠腹腔注射3％戊巴比妥钠溶液(45mg/kg)，待大鼠麻醉后，进行接下来的实验操作。
第一步为颈静脉插管，用来在实验中按时对大鼠进行血液的采集。第二步为左心室插管，与BL-420i检测器相连，用来在实验中对大鼠进行药效指标的采集。第三步为左侧股静脉插管，与BYZ-810T注射泵连接造模，用来给大鼠静脉推注造模药物维拉帕米。第四步为给药前将右侧股静脉暴露，方便造模后给大鼠静脉注射强心药物。第五步为给药后按时间点0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、3、4h由颈静脉采集血液至肝素钠离心管中，并同时采集药效学指标，包括LVDP和LVSP。将采集的血样进行生物样品前处理后，使用液质联用测得各时间点的血药浓度。实验过程中使用恒温加热垫并及时监控大鼠肛温，保持大鼠体温恒定。
1.2.香加皮强心作用成分合并静脉给药的药动学和药效学研究
将10只体重240-260g的雄性SD大鼠使用3％戊巴比妥钠溶液麻醉后，按“1.1.”中实验流程进行操作，给药剂量为三种强心作用成分浓度均为0.5mmol/kg，各化合物按1:1:1比例混合静脉给药。在给药前和利用大鼠右侧股静脉静脉注射给药后，按时间点0.083、0.167、0.5、1、2、3、4h由颈静脉采集血液至肝素钠离心管中，并按时采集药效学指标。将采集的血样进行生物样品前处理后，使用液质联用测得各时间点的血药浓度。实验过程中使用恒温加热垫并及时监控大鼠肛温，保持大鼠体温恒定。
1.3.液质联用法测定香加皮中三种强心效应成分杠柳毒苷、杠柳次苷和杠柳苷
元含量的方法
1.3.1.仪器
超高效液相色谱-串联质谱仪由美国Waters公司(美国)生产的AcQuityTM UPLC系列液相仪以及AB Sciex公司生产的API5500 Qtrap质谱仪组成，系统工作软件为Empower(UPLC)和Analyst 1.6.2(美国)；Thermo Fisher台式离心机(德国)；-70℃超低温冰箱(Haier，中国)；氮气吹干仪(Techne，美国)；KQ-300B型超声波清洗仪(昆山市超声仪器有限公司)。
1.3.2.实验方法
1.3.2.1.血浆样品的处理
血浆储备液的制备：新鲜采集的大鼠血浆放入超高速离心机，以12000rpm，4℃下离心2min，取血浆上清置于离心管中，然后放入-70℃冰箱储存备用。
血浆样品前处理：将-70℃冷冻保存的大鼠血浆在室温下解冻，取大鼠血浆样品50μL于离心管中，加入500μL的含酯蟾毒配基(Resibufogenin)10ng/mL的乙腈沉淀，2000rpm涡旋5min，90Hz下超声5min，14000g离心10min后，取420μL上清液常温下氮气吹干，然后用120μL的初始流动相浓度(40％乙腈)复溶，2000rpm下涡旋5min，超声5min，14000g离心5min，取上清液进样分析。
1.3.2.2.标准曲线样品的配制
取45μL空白大鼠生物基质若干份，分别依次加入5μL杠柳毒苷、杠柳次苷、杠柳苷元混合系列工作液，配制成系列标准大鼠血浆样品，然后加入500μL的含酯蟾毒配基10ng/mL的乙腈沉淀，2000rpm涡旋5min，90Hz下超声5min，4℃下14000g离心10min后，取420μL上清液常温下氮气吹干，将残留物用120μL的初始流动相浓度(水:乙腈＝60:40)复溶，2000rpm下涡旋5min，90Hz冰水浴超声5min，4℃下14000g离心5min，取上清液进样分析。
1.3.2.3.样品检测条件
色谱柱：Waters ACQUITY UPLC HSS T3(2.1×100mm，1.8μm)
柱温：40℃
流动相：A：99/1的水/乙腈溶液(含0.1％的甲酸和0.1mM甲酸铵)
B：99/1的乙腈/水溶液(含0.1％的甲酸)
流速：0.3mL/min
进样量：1μL
样品温度：4℃
分析时间：8min
用于检测血浆中香加皮强心作用成分的液相洗脱方法见表1。
表1梯度洗脱条件
采用电喷雾(ESI)离子源，扫描方式为多重离子反应监测(MRM)，正离子模式检测。涡轮喷射温度保持在500℃，喷雾电压设置在5500V，辅助气1(Ion Source Gas 1/GS1，N2)50Arb，辅助气2(Ion Source Gas 2/GS2，N2)50Arb，气帘气(Curtain Gas/CUR)30Arb，碰撞气(Collision Gas/CAD，N2)10Pa。每种化合物的质谱检测信息见表2。
表2香加皮强心作用活性成分及IS的质谱检测信息
1.4.数据分析
采用WinNonlin软件计算相关药代动力学参数，并运用此软件进行PK-PD模型构建。
1.5.香加皮强心作用成分单体静脉给药的PK-PD模型的建立
香加皮三种强心作用成分的时间-血药浓度均值-药效指标均值的三维图见图1，图中X轴为时间轴，Y轴表示血药浓度，Z轴为药效指标。图中立方体底面为时间-血药浓度曲线，左侧面为血药浓度-效应曲线，右后面为时间-效应曲线，立体曲线为三者关系曲线，图中面积没有实际意义。将时间-血药浓度-效应相关参数值整理后输入WinNonLin软件，调整相关参数按操作建立PK-PD模型。以软件中计算得到的赤池信息量准则(AIC)和贝叶斯信息量准则值(BIC)为衡量标准，选择两个值均较低的PK-PD模型为较优拟合结果。各单体成分药动学均采用二房室模型，根据量效关系曲线药效学采用Emax模型，然后将两者相拟合，所得相关参数见表3。
表3香加皮三种强心作用成分PK-PD模型相关均值参数
根据香加皮中强心效应成分杠柳毒苷的PK-PD参数，当以LVDP为药效指标时，可得香加皮中强心效应成分杠柳毒苷的PK-PD模型为：当以LVSP为药效指标时，可得香加皮中强心效应成分杠柳毒苷的PK-PD模型为：/>
根据香加皮中强心效应成分杠柳次苷的PK-PD参数，当以LVDP为药效指标时，可得香加皮中强心效应成分杠柳次苷的PK-PD模型为：当以LVSP为药效指标时，可得香加皮中强心效应成分杠柳次苷的PK-PD模型为：/>
根据香加皮中强心效应成分杠柳苷元的PK-PD参数，当以LVDP为药效指标时，可得香加皮中强心效应成分杠柳苷元的PK-PD模型为：当以LVSP为药效指标时，可得香加皮中强心效应成分杠柳苷元的PK-PD模型为：/>
1.6.建立由单体静注给药到合并静注给药的整体PK-PD预测模型
香加皮三种强心作用成分等比例合并静脉给药的药动学结果见表4和图2。
表4香加皮三种强心作用成分合并给药的药动学参数(Mean±SEM,n＝10)
中药整合药代动力学的研究方法基于AUC0-∞自定义权重系数、基于EC50自定义权重系数等的研究。AUC0-∞是时间零点到无穷大的药时曲线下面积，表示药物成分在体内的暴露程度，而药物整体的暴露程度是所有成分暴露程度的总和，各成分对整体的贡献可用AUC0-∞来衡量，即各成分的AUC0-∞占总的AUC0-∞比重。这种基于AUC0-∞自定义权重系数的研究方法常用在中药及复方多成分的PK-PD模型研究中。其计算方法为将各个成分的AUC0-∞在总的AUC0-∞所占的比值为权重系数，然后与各时间点血药浓度相乘，得到各自整合血药浓度，加和之后为整合血药浓度，见公式(4)。
其中j分别代表杠柳毒苷、杠柳次苷、杠柳苷元；Wi表示三种成分各自AUC0-∞与总AUC0-∞的比值；表示三者AUC0-∞的加和。
Cr＝Ct×Wi (5)
公式中的Ct代表杠柳毒苷、杠柳次苷、杠柳苷元各时间点在体内的血药浓度，Wi为AUC0-∞自定义权重系数，Cr为三种强心作用成分整合后血药浓度。
Cf＝C1×W1+C2×W2+C3×W3 (6)
其中Cf为各时间点自定义权重系数校正后三种强心作用成分在大鼠体内的整合后总浓度，C1、C2、C3为杠柳毒苷、杠柳次苷、杠柳苷元不同时间点的血药浓度，W1、W2、W3为杠柳毒苷、杠柳次苷、杠柳苷元的自定义权重系数。
根据以上公式得出整合后的三种成分的药时曲线及整合后总浓度的药时曲线见图3，具体数值见表5。图中上半部分为杠柳毒苷、杠柳次苷、杠柳苷元整合后各自的药时曲线，下半部分为三种成分整合后总浓度的药时曲线。根据整合后总浓度的药时曲线可以做出香加皮三种强心作用成分时间-整合血药浓度均值-药效指标均值的三维图，见图4。
表5大鼠合并静脉给药后各成分整合的血药浓度(Mean±SEM,n＝10)
运用整合药代动力学的方法求得整合预测血药浓度，将其代入前期各成分建立真实的药效模型公式中，分别得到三种强心作用成分合并给药的整合预测药效。再将所得整合预测药效相加与实测药效相比较，观察模型是否成功，见公式(3)。
其中Ep为各时间点预测药效，E1max、EC150分别为杠柳毒苷单独静脉时的Emax、EC50，C1r为合并给药整合后杠柳毒苷血药浓度；E2max、EC250分别为杠柳次苷单独静脉时的Emax、EC50，C2r为合并给药整合后杠柳次苷血药浓度；E3max、EC350分别为杠柳苷元单独静脉时的Emax、EC50，C3r为合并给药整合后杠柳苷元血药浓度。
当以LVDP为药效指标时，可得香加皮中三种强心效应成分的整合PK-PD模型为：
当以LVSP为药效指标时，可得香加皮中三种强心效应成分的整合PK-PD模型为：
根据以上公式对合并给药后各时间的药效进行预测，再与实测值相比较，结果见表6和图5。由图5可知，合并静脉给药的药效预测曲线与实测曲线的趋势大致相同，均随着给药后时间的延长而逐渐变小。LVDP与LVSP的药效指标的预测值和实测值拟合较好，其中除前两个采血点药效指标相差较大，其余点的预测值和实测值基本重合。
表6大鼠合并静脉给药后的预测效应与实测效应(Mean±SEM)
本发明中，WinNonLin软件的使用方法和工作原理为本领域公知常识，其工作过程在此不做详细叙述。
本发明提供了一种香加皮三种强心效应成分整体PK-PD模型的建立方法，采用血样采集和药效指标采集同步进行的造模方式，建立各单体成分单独静脉给药的PK-PD模型，然后再利用整合药代动力学的原理，在预测值与合并静脉给药实测值之间建立拟合方程，建立香加皮三种强心效应成分整体PK-PD模型，解决了通过各时间点的血药浓度预测药效的问题，以期揭示中药药效物质基础，帮助实现香加皮临床合理安全用药。
于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (7)
1.多种强心效应成分整体PK-PD模型的建立方法，其特征在于，采用血样采集和药效指标采集同步进行的造模方式，建立各单体成分单独静脉给药的PK-PD模型，再利用整合药代动力学的原理，在预测值与合并静脉给药实测值之间建立拟合方程，建立多种强心效应成分整体PK-PD模型。
2.根据权利要求1所述的多种强心成分整合PK-PD模型的建立方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
a.强心作用成分单体静脉给药的药动学和药效学研究：
取正常大鼠n组，分别为n种强心效应成分给药组，构造心衰模型，采集大鼠造模时和给药后的各时间点的血液和药效学指标，测得各时间点的血药浓度；
b.强心作用成分单体静脉给药的PK-PD模型的建立：
分别选用n种强心效应成分各时间点的药效学指标减去造模时的药效学指标再与造模时药效指标的百分比作为拟合时的药效学指标即E，见公式式中En为给药各强心作用成分后的各时间点的药效学指标，Em为造模时的药效学指标；将n种时间-血药浓度-效应相关参数值整理后输入药代动力学软件，调整相关参数按操作建立单体成分PK-PD模型；以软件中计算得到的两个值均较低的PK-PD模型为较优拟合结果，见公式式中Emax为药物最大效应值，C为给药后某时刻血浆中药物浓度，EC50为达到最大效应值一半时的药物浓度；
c.强心作用成分单体合并静脉给药的药动学和药效学研究：
n种强心作用成分按比例混合静脉给药；采集大鼠给药后的各时间点的血液和药效学指标，测得各时间点的血药浓度；
d.建立由单体静注给药到合并静注给药的整体PK-PD预测模型：
采用药代动力学软件，计算药代动力学参数，将各个成分的AUC0-∞在总的AUC0-∞所占的比值为权重系数，然后与各时间点血药浓度相乘，得到各成分整合血药浓度，将其代入前期各成分建立真实的药效模型公式中，加和得到n种强心作用成分合并给药的整合预测药效，建立整合PK-PD模型，见公式式中Ep为各时间点预测药效，E1max、EC150分别为第1种强心效应成分单独静脉给药时的Emax、EC50，C1r为合并给药整合后第1种强心效应成分血药浓度；E2max、EC250分别为第2种强心效应成分单独静脉给药时的Emax、EC50，C2r为合并给药整合后第2种强心效应成分血药浓度；Enmax、ECn50分别为第n种强心效应成分单独静脉给药时的Emax、EC50，Cnr为合并给药整合后第n种强心效应成分血药浓度。
3.根据权利要求2所述的多种强心成分整合PK-PD模型的建立方法，其特征在于，药效学指标为LVDP和LVSP。
4.根据权利要求2所述的多种强心成分整合PK-PD模型的建立方法，其特征在于，步骤b中软件中计算得到的两个值为赤池信息量准则AIC和贝叶斯信息量准则值BIC。
5.根据权利要求2所述的多种强心成分整合PK-PD模型的建立方法，其特征在于，步骤b中较优拟合结果为各单体成分药动学均采用房室模型，药效学采用Emax模型。
6.根据权利要求2所述的多种强心成分整合PK-PD模型的建立方法，其特征在于，步骤d中权重系数为公式其中j分别代表各种强心效应成分，表示n种成分AUC0-∞的加和。
7.根据权利要求2所述的多种强心成分整合PK-PD模型的建立方法，其特征在于，步骤d中各成分整合血药浓度为Cr＝Ct×Wi，其中Ct代表各种强心效应成分各时间点在体内的血药浓度，Wi为权重系数。
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