CN117323299A - 一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，包括以下步骤：S1：制备重酒石酸去甲肾上腺素溶液；S2：对重酒石酸去甲肾上腺素溶液进行过滤，得到重酒石酸去甲肾上腺素滤液；S3：将重酒石酸去甲肾上腺素滤液灌装于西林瓶，加冻干用胶塞，得到半加塞西林瓶样品；S4：将半加塞西林瓶样品放进冻干机中，使用N2置换空气，压塞出箱，轧盖，终端灭菌。本发明的重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法在冻干机中使用N2置换空气，顶空氧≤3.0％，溶解氧≤3.0ppm，采用终端灭菌的生产工艺，去甲肾上腺酮＜0.1％。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，特别是涉及一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法。
背景技术
国家药监局药审中心关于发布《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则(试行)》的通告(2020年第53号)。该指导原则规定：注射剂的湿热灭菌工艺应首选过度杀灭法，即F0(标准灭菌时间)值大于等于12分钟的灭菌工艺；对热不稳定的药物，可以选择残存概率法，即F0值大于等于8分钟的灭菌工艺。如果F0值不能达到8分钟，提示选择湿热灭菌工艺不合适，需要考虑无菌生产工艺。
重酒石酸去甲肾上腺素，中文化学名为：(R)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚重酒石酸盐一水合物。其分子结构中具有邻苯二酚结构，露置空气中、热易氧化，生成去甲肾上腺酮，色泽变深。重酒石酸去甲肾上腺素注射液中残氧量直接影响去甲肾上腺酮量，因此本产品在制备过程中需要用N2将空气置换。
分子式：C8H11NO3·C4H6O6·H2O；分子量：337.28。
目前，国内针剂包装大部分采用玻璃安瓿瓶，然而玻璃安瓿瓶在打开时会产生不溶性的玻璃屑，会危及病人生命；同时，玻璃安瓿瓶在注射剂的生产、运输的过程中有时会出现灌装不准、破瓶、瓶子掉底等现象。
重酒石酸去甲肾上腺素不稳定性，如果首选过度杀灭法，有关物质含量较高；采用常规充氮，产品残留氧得不到保证；采用安瓿瓶包装风险较高。鉴于以上情况，本方法克服了重酒石酸去甲肾上腺素不稳定性带来的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，用于有效降低产品中去甲肾上腺酮杂质的含量，有效控制产品质量。
为实现上述目的，本发明通过以下方案实现：
本发明公开了一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，包括以下步骤：
S1：制备重酒石酸去甲肾上腺素溶液；
S2：对重酒石酸去甲肾上腺素溶液进行过滤，得到重酒石酸去甲肾上腺素滤液；
S3：将重酒石酸去甲肾上腺素滤液灌装于西林瓶，加冻干用胶塞，得到半加塞西林瓶样品；
S4：将半加塞西林瓶样品放进冻干机中，使用N2置换空气，压塞出箱，轧盖，终端灭菌。
其中，步骤S1中，制备重酒石酸去甲肾上腺素溶液，包括以下步骤：
P1：将注射用水10000ml冷却至40℃以下；
P2：投入重酒石酸去甲肾上腺素19.97g、氯化钠76.0g～84.0g、焦亚硫酸钠1.90g～2.10g，搅拌溶解，制得重酒石酸去甲肾上腺素溶液，重酒石酸去甲肾上腺素溶液的pH为2.5～4.5。
其中，步骤S2中，对重酒石酸去甲肾上腺素溶液进行过滤，包括以下步骤：
N1：利用0.45μm的聚丙烯滤膜对重酒石酸去甲肾上腺素溶液进行一次过滤；
N2：利用0.22μm的聚丙烯滤膜过滤对重酒石酸去甲肾上腺素溶液进行两次过滤，制得重酒石酸去甲肾上腺素滤液。
其中，步骤S4中，使用N2置换空气时的过程如下：将半加塞西林瓶样品放进冻干机中，再将冻干机板层温度降至5～10℃，保持15～60分钟，抽真空至真空度1500pa，用N2缓慢复压；重复“抽真空至真空度1500pa，用N2缓慢复压”过程操作2次。
其中，步骤S1是在无任何惰性气体保护的室温条件下进行溶配。
其中，步骤S3是在无任何惰性气体保护的室温条件下进行无菌灌装。
其中，步骤S1～S3均在洁净环境中进行。
其中，步骤S4中，终端灭菌采用过渡杀灭法。
其中，步骤S4中，终端灭菌条件为：灭菌温度121℃，F0≥12。
综上，本发明的重酒石酸去甲肾上腺素注射液在40℃以下配制、无任何惰性气体保护的室温条件下的无菌灌装、在冻干机中使用N2置换空气、采用终端灭菌的制备方法，顶空氧≤3.0％，溶解氧≤3.0ppm，采用终端灭菌的生产工艺，去甲肾上腺酮＜0.1％。
附图说明
图1为重酒石酸去甲肾上腺素的分子结构。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步的详细说明。以下实施例对本发明进行详细的阐述，以下实例只用于解释本发明，并非限制本发明的范围。
重酒石酸去甲肾上腺素的分子结构如图1所示。
实施例1
一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将注射用水15000ml，抽真空至-0.08Mpa，通氮气复气并继续用氮气保护，冷却至40℃以下；
(2)取步骤(1)中的注射用水10000ml，液面下通氮气，投入焦亚硫酸钠19.0g～21.0g、氯化钠76.0g～84.0g、重酒石酸去甲肾上腺素19.97g，搅拌溶解，所制备的重酒石酸去甲肾上腺素溶液pH应为2.5～4.5；
(3)将步骤(2)中所得的溶液，经一次0.45μm的聚丙烯滤膜、经两次0.22μm的聚丙烯滤膜过滤，制得重酒石酸去甲肾上腺素滤液；
(4)将步骤(3)中所得的滤液，灌装于安瓿瓶中，灌装前后安瓿瓶内通N2，熔封；
(5)将步骤(4)中所得的重酒石酸去甲肾上腺素样品进行灭菌，灭菌条件为：灭菌温度121℃，F0≥12。
实施例2
一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将注射用水15000ml，抽真空至-0.08Mpa，通氮气复气并继续用氮气保护，冷却至40℃以下；
(2)取步骤(1)中的注射用水10000ml，液面下通氮气，投入焦亚硫酸钠1.90g～2.10g、氯化钠76.0g～84.0g、重酒石酸去甲肾上腺素19.97g，搅拌溶解，所制备的重酒石酸去甲肾上腺素溶液pH应为2.5～4.5；
(3)将步骤(2)中所得的溶液，经一次0.45μm的聚丙烯滤膜、经两次0.22μm的聚丙烯滤膜过滤，制得重酒石酸去甲肾上腺素滤液；
(4)将步骤(3)中所得的滤液，灌装于棕色西林瓶中，灌装前后西林瓶内通N2，加胶塞，轧盖；
(5)将步骤(4)中所得的重酒石酸去甲肾上腺素样品进行灭菌，灭菌条件为：灭菌温度121℃，F0≥12。
实施例3
一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将注射用水15000ml，抽真空至-0.08Mpa，通氮气复气并继续用氮气保护，冷却至40℃以下；
(2))取步骤(1)中的注射用水10000ml，液面下通氮气，投入焦亚硫酸钠1.90g～2.10g、氯化钠76.0g～84.0g、重酒石酸去甲肾上腺素19.97g，搅拌溶解，所制备的重酒石酸去甲肾上腺素溶液pH应为2.5～4.5；
(3)将步骤(2)中的溶液，经一次0.45μm的聚丙烯滤膜、经两次0.22μm的聚丙烯滤膜过滤，制得重酒石酸去甲肾上腺素滤液；
(4)将步骤(3)中的滤液，灌装于棕色西林瓶中，加冻干用胶塞，得半加塞西林瓶样品；
(5)将步骤(4)中的半加塞西林瓶样品放进冻干机中，将冻干机板层温度降至5～10℃，保持15～45分钟，抽真空至真空度3500pa，用N2缓慢复压；重复“抽真空至真空度3500pa，用N2缓慢复压”操作2次。压塞出箱，轧盖；
(6)将步骤(5)中的样品进行灭菌，灭菌条件为：灭菌温度121℃，F0≥12。
实施例4
一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将注射用水15000ml冷却至40℃以下；
(2)取步骤(1)中的注射用水10000ml，液面下通氮气，投入焦亚硫酸钠1.90g～2.10g、氯化钠76.0g～84.0g、重酒石酸去甲肾上腺素19.97g，搅拌溶解，所制备的重酒石酸去甲肾上腺素溶液pH应为2.5～4.5；
(3)将步骤(2)中所得的溶液，经一次0.45μm的聚丙烯滤膜、经两次0.22μm的聚丙烯滤膜过滤，制得重酒石酸去甲肾上腺素滤液；
(4)将步骤(3)中所得的滤液，灌装于棕色西林瓶中，灌装前后西林瓶内通N2，加胶塞，轧盖；
(5)将步骤(4)中所得的重酒石酸去甲肾上腺素样品进行灭菌，灭菌条件为：灭菌温度121℃，F0≥12；
实施例5
一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将注射用水15000ml冷却至40℃以下；
(2)取步骤(1)中的注射用水10000ml，液面下通氮气，投入焦亚硫酸钠1.90g～2.10g、氯化钠76.0g～84.0g、重酒石酸去甲肾上腺素19.97g，搅拌溶解，所制备的重酒石酸去甲肾上腺素溶液pH应为2.5～4.5；
(3)将步骤(2)中的溶液，经一次0.45μm的聚丙烯滤膜、经两次0.22μm的聚丙烯滤膜过滤，制得重酒石酸去甲肾上腺素滤液；
(4)将步骤(3)中的滤液，灌装于棕色西林瓶中，灌装前后西林瓶内通N2，加冻干用胶塞，得半加塞西林瓶样品；
(5)将步骤(4)中的半加塞西林瓶样品放进冻干机中，将冻干机板层温度降至5～10℃，保持15～45分钟，抽真空至真空度3500pa，用N2缓慢复压；重复“抽真空至真空度3500pa，用N2缓慢复压”操作2次。压塞出箱，轧盖；
(6)将步骤(5)中的样品进行灭菌，灭菌条件为：灭菌温度121℃，F0≥12。
实施例6
一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将注射用水15000ml冷却至40℃以下；
(2)取步骤(1)中的注射用水10000ml，投入焦亚硫酸钠1.90g～2.10g、氯化钠76.0g～84.0g、重酒石酸去甲肾上腺素19.97g，搅拌溶解，所制备的重酒石酸去甲肾上腺素溶液pH应为2.5～4.5；
(3)将步骤(2)中所得的溶液，经一次0.45μm的聚丙烯滤膜、经两次0.22μm的聚丙烯滤膜过滤，制得重酒石酸去甲肾上腺素滤液；
(4)将步骤(3)中所得的滤液，灌装于棕色西林瓶中，灌装前后西林瓶内通N2，加胶塞，轧盖；
(5)将步骤(4)中所得的重酒石酸去甲肾上腺素样品进行灭菌，灭菌条件为：灭菌温度121℃，F0≥12。
实施例7
一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，包括以下步骤：
S1：制备重酒石酸去甲肾上腺素溶液；将注射用水10000ml冷却至40℃以下；投入重酒石酸去甲肾上腺素19.97g、氯化钠76.0g～84.0g、焦亚硫酸钠1.90g～2.10g，搅拌溶解，制得重酒石酸去甲肾上腺素溶液，重酒石酸去甲肾上腺素溶液的pH为2.5～4.5；
S2：对重酒石酸去甲肾上腺素溶液进行过滤，得到重酒石酸去甲肾上腺素滤液；利用0.45μm的聚丙烯滤膜对重酒石酸去甲肾上腺素溶液进行一次过滤；利用0.22μm的聚丙烯滤膜过滤对重酒石酸去甲肾上腺素溶液进行两次过滤，制得重酒石酸去甲肾上腺素滤液；
S3：将重酒石酸去甲肾上腺素滤液灌装于西林瓶，加冻干用胶塞，得到半加塞西林瓶样品；
S4：将半加塞西林瓶样品放进冻干机中，使用N2置换空气，压塞出箱，轧盖，终端灭菌；使用N2置换空气时的过程如下：将半加塞西林瓶样品放进冻干机中，再将冻干机板层温度降至5～10℃，保持15～60分钟，抽真空至真空度1500pa，用N2缓慢复压；重复“抽真空至真空度1500pa，用N2缓慢复压”过程操作2次。终端灭菌采用过渡杀灭法。终端灭菌条件为：灭菌温度121℃，F0≥12。
将实施例1-实施例7所制得的产品按照《中国药典2020年版第二部》中重酒石酸去甲肾上腺素注射液质量标准进行检测，检测结果如下：
实施例1-实施例6为现有制备重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，实施例7为本申请公开的制备重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法。
通过实施例1-实施例7的检测数据进行对比可知：
1.通过实施例1、实施例2、实施例3和实施例7进行对比，实施例1、实施例2和实施例3均对水进行预处理，耗时长，成本高，能耗高；
2.通过实施例1与实施例7进行对比，实施例1灌装于安瓿瓶，安全性差，不易运输，且去甲肾上腺素磺化物含量高，顶空氧超标严重，产品稳定性差；
3.通过实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5与实施例7进行对比，通氮溶配，操作复杂，成本高；
4.通过实施例2、实施例6和实施例7进行对比，饱和充氮灌装，溶解氧含量超标，影响产品的稳定性；
5.实施例7的重酒石酸去甲肾上腺素注射液制备方法制得的产品采用西林瓶包装，在冻干机中使用N2置换空气，采用终端灭菌(过度杀灭法)的生产工艺，在保证产品的SAL小于等于10-6的同时，能够有效地控制去甲肾上腺酮的含量，以及较大程度地降低了去甲肾上腺素磺化物和残留氧，进而有效控制产品质量。
最后应说明的是：以上所描述仅为本发明的优选实例，并非限制本发明，凡在本发明的原理和精神内，所进行的任何改进、修饰、替换等，均应在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：制备重酒石酸去甲肾上腺素溶液；
S2：对重酒石酸去甲肾上腺素溶液进行过滤，得到重酒石酸去甲肾上腺素滤液；
S3：将重酒石酸去甲肾上腺素滤液灌装于西林瓶，加冻干用胶塞，得到半加塞西林瓶样品；
S4：将半加塞西林瓶样品放进冻干机中，使用N2置换空气，压塞出箱，轧盖，终端灭菌。
2.根据权利要求1所述的一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，其特征在于，步骤S1中，制备重酒石酸去甲肾上腺素溶液，包括以下步骤：
P1：将注射用水冷却至40℃以下；
P2：投入焦亚硫酸钠、氯化钠、重酒石酸去甲肾上腺素，搅拌溶解，制得重酒石酸去甲肾上腺素溶液，重酒石酸去甲肾上腺素溶液的pH为2.5～4.5。
3.根据权利要求1所述的一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，其特征在于，步骤S2中，对重酒石酸去甲肾上腺素溶液进行过滤，包括以下步骤：
N1：利用0.45μm的聚丙烯滤膜对重酒石酸去甲肾上腺素溶液进行一次过滤；
N2：利用0.22μm的聚丙烯滤膜过滤对重酒石酸去甲肾上腺素溶液进行两次过滤，制得重酒石酸去甲肾上腺素滤液。
4.根据权利要求1所述的一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，其特征在于，步骤S4中，使用N2置换空气时的过程如下：将半加塞西林瓶样品放进冻干机中，再将冻干机板层温度降至5～10℃，保持15～60分钟，抽真空至真空度1500pa，用N2缓慢复压；重复“抽真空至真空度1500pa，用N2缓慢复压”过程操作2次。
5.根据权利要求1所述的一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，其特征在于，步骤S1是在无任何惰性气体保护的室温条件下进行溶配。
6.根据权利要求1所述的一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，其特征在于，步骤S3是在无任何惰性气体保护的室温条件下进行无菌灌装。
7.根据权利要求1所述的一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，其特征在于，步骤S1～S3均在洁净环境中进行。
8.根据权利要求1所述的一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，其特征在于，步骤S4中，终端灭菌采用过渡杀灭法。
9.根据权利要求1所述的一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，其特征在于，步骤S4中，终端灭菌条件为：灭菌温度121℃，F0≥12。
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