CN117298304A - 一种组装式连续病毒灭活装置及其设计方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种组装式连续病毒灭活装置及其设计方法，属于生物化工领域。该装置由多个弯管组件通过软管连接组成，弯管组件为柱状结构，包括分别设置在柱状结构两端的输入接口、输出接口，以及开设在柱状结构内的弯曲管路；弯曲管路由多个弯管单元依次串联组成，弯管单元为弯曲管路的最小重复单元，弯管单元由4段相同的半圆弧形弯管串联组成，相邻半圆弧形弯管的轴线所在平面互相垂直。本发明采用组件串联设计，以适应不同的工艺条件。为了方便实现连续病毒灭活，提出了相应的管路参数设计方法。本装置可用于低pH灭活、表面活性剂灭活等不同灭活机制介导的连续病毒灭活过程。
Description
技术领域
本发明属于生物化工领域的病毒灭活方法，具体涉及一种组装式连续病毒灭活装置及其设计方法。
背景技术
病毒灭活步骤在生物制品生产过程中是必不可少的。以抗体生产为例，一般是通过料液与灭活剂接触一定时间来实现的。目前，病毒灭活过程通常是在间歇式反应器中进行，先将料液与病毒灭活剂混合均匀，或者用酸或碱溶液调节至合适的pH，然后将溶液转移到孵育装置中，进行定时病毒灭活，一般为30-60min。在批次处理过程中，所有物料在孵育装置中与灭活剂接触的时间几乎相同，因此病毒灭活情况也几乎相同。
抗体连续生物制造可以显著提高过程效率和集约化程度，是目前生物制药的发展趋势。但是，抗体药物生产量受市场需求变化影响大，采用固定规模的连续制药装置在一定程度上会导致设备难以适应产量变化。为了实现抗体药物柔性生产，构建灵活的连续病毒灭活装置很重要。但是连续病毒灭活装置的设计比较复杂。一方面，连续孵育装置存在扩散效应，因此连续病毒灭活过程的关键过程参数(CPPs)由批次孵育时间变为物料在孵育装置中的停留时间分布(Residence time distribution，RTD)。连续病毒灭活过程中，在设定孵育时间前离开孵育装置的流体都有可能灭活不充分；在设定孵育时间后离开孵育装置的流体可能会含有更多的抗体聚集体等杂质成分。另一方面，为了实现灵活柔性生产，装置需要兼顾操作便捷性和处理量变化的可变性。当处理量、体系黏度等工艺条件改变时，装置需要进行灵活组装，使物料在孵育装置中的停留时间分布保持不变，实现工艺放大的可靠性。
针对连续病毒灭活过程的关键过程参数RTD，专利EP2918294A1、EP3498106A1、CN106163576B和CN111432650A设计了螺旋构型的管道反应器，专利CN113015787A设计了平面蛇形盘绕构型的管道反应器。这些设计可以增加流体在管道中的径向混合，降低管壁引起的粘滞效应，实现物料在装置中具有较窄的停留时间分布，使不同流体的病毒灭活时间相近。现有连续病毒灭活装置存在一些局限性。一方面，上述用于连续病毒灭活的管道反应器需要在较大的流速条件(雷诺数Re>100)下，径向混合作用才趋于稳定，停留时间分布状况才趋于一致。该局限性导致上述管道反应器无法在低流速条件下使用。此外，高雷诺数的流动状态往往需要更高的压力驱动，不利于该灭活单元整合进入连续工艺过程。另一方面，应对不同工艺条件时，上述管道反应器需要重新设计和制造，不能灵活应对工艺条件的改变。因此，设计组装式新型管道反应器，提高管道内的径向混合作用，是解决问题的关键。
发明内容
为解决现有技术中的问题，本发明一方面提出了一种组装式连续病毒灭活装置。所述的装置由多个弯管组件通过软管连接组成，所述弯管组件为柱状结构，所述弯管组件包括分别设置在所述柱状结构两端用于连接软管的输入接口和输出接口，以及开设在所述柱状结构内的弯曲管路，所述弯曲管路两端分别与输入接口和输出接口连接；所述弯曲管路由多个弯管单元依次串联组成，弯管单元为弯曲管路的最小重复单元，弯管单元由4段相同的半圆弧形弯管串联组成，相邻半圆弧形弯管的轴线所在平面互相垂直；其中第一段和第三段半圆弧形弯管位于第二段半圆弧形弯管的轴线所在平面同侧，第二段和第四段半圆弧形弯管位于第三段半圆弧形弯管的轴线所在平面的异侧。
用于连接弯管组件的软管内径与柱状结构内弯曲管路的内径一致；根据柱状结构的宽度k和输入接口的长度h，确定软管长度l，计算公式如下：
l＝2·h+π·k。
本发明还提供一种组装式连续病毒灭活装置的设计方法，其目标是设计装置的参数：弯曲管路内径d、弯曲管路的总长度L和弯管组件的数目n；其特征在于，所述方法包括如下步骤：
1)设定所述装置的雷诺数Re，Re≥30；设定物料停留时间分布窄度指标tmean/tmin，tmean/tmin＜1.2；设定半圆弧形弯管的曲率直径D与弯曲内径d之比p，2≤p≤5；设定弯管组件内的弯管单元数目m，5≤m≤20；
2)根据物料流量Q、物料黏度η、物料密度ρ以及设定的Re，确定弯曲管路内径d，计算公式如下：
3)根据物料流量Q、弯曲管路内径d、物料中的病毒灭活所需时间tinactivation以及物料停留时间分布窄度指标tmean/tmin，确定弯曲管路的总长度L，计算公式如下：
4)根据弯曲管路的总长度L、弯曲管路内径d、半圆弧形弯管的曲率直径D与弯曲管路内径d之比p，以及弯管组件内的弯管单元数目m，确定弯管组件的数目n，计算公式如下：
5)根据弯管组件的数目n，确定软管的数目n-1，根据柱状结构的宽度k和输入接口的长度h，确定软管长度l，计算公式如下：
l＝2·h+π·k。
本发明还进一步提供一种所述方法设计的装置在连续病毒灭活中的应用，将装置放置在无菌环境，高压柱塞泵将待病毒灭活的物料和灭活试剂输入至混合池充分混合，随后输入装置进行连续病毒灭活；所述待病毒灭活的物料为蛋白溶液；所述灭活试剂为甘氨酸溶液等低pH溶液或聚乙二醇辛基苯基醚溶液和或聚山梨酯溶液等表面活性剂溶液。
本发明公开的一种组装式连续病毒灭活装置，具有以下优点：
1)组装式设计采用3D模块化打印制造，具有良好的灵活性，可适应不同的工艺条件；
2)基于特殊设计的弯曲管路，削弱了轴向的扩散效应,强化了管道内的径向混合，使得物流一致性高，停留时间分布窄度指标tmean/tmin较小；
3)适用范围广，雷诺数Re>30即可产生较窄的停留时间分布，可用于较低的流速；
4)装置压降小，在优选操作条件下，压降始终小于8kPa，更容易整合进入连续过程；
5)装置设计简便，根据本发明公开的设计方法，可以确定最优的装置参数，以满足1-500ml/min的物料流量要求；
6)通用性强，可用于抗体等蛋白溶液，适用于低pH灭活、表面活性剂灭活等不同灭活机制介导的连续病毒灭活过程。
附图说明
图1为本发明装置的弯管单元示意图；
图2为本发明装置的弯管组件示意图；
图3为本发明组装式病毒灭活装置示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步阐述和说明。所述实施例仅是本公开内容的示范且不圈定限制范围。本发明中各个实施方式的技术特征在没有相互冲突的前提下，均可进行相应组合。
针对以上问题，本发明设计了一种用于连续病毒灭活的组装式管式反应装置，管路的盘绕方式与现有连续病毒灭活装置不同，不存在固定缠绕轴和固定弯管平面，是非固定轴、非固定面的异型管式反应器。该设计的目的在于：1)周期性改变离心力的中心，使径向流体充分混合，最大程度减小管式反应器的轴向扩散效应，实现不同流体单元在装置中灭活时间的均一性；2)降低停留时间分布状况趋于一致所需的临界流速，较低雷诺数下就可形成稳定的流体状态，迪恩涡流充分形成，具备类活塞流的特征。
对于连续病毒灭活，需要灭活效果与批次过程相当，因此装置设计的目标为批次病毒灭活所需时间tinactivation与物料在连续病毒灭活装置内的最小停留时间tmin相等，且停留时间分布窄度指标tmean/tmin＜1.2。其中，物料在装置内最小停留时间tmin是累计停留时间分布函数F(t)＝0.005时对应的时间，即物料刚刚离开装置时对应的时间；物料在装置内平均停留时间tmean是累计停留时间分布函数F(t)＝0.5时对应的时间，即有一半物料离开装置时对应的时间。因此，tmean/tmin指标可以用于衡量装置的停留时间分布窄度，tmean/tmin越接近于1，停留时间分布越窄，流体流动越接近于活塞流。
组装式连续病毒灭活装置由多个弯管组件通过软管连接组成，所述弯管组件为柱状结构，所述弯管组件包括分别设置在所述柱状结构两端用于连接软管的输入接口和输出接口，以及开设在所述柱状结构内的弯曲管路，所述弯曲管路两端分别与输入接口和输出接口连接；所述弯曲管路由多个弯管单元依次串联组成，弯管单元为弯曲管路的最小重复单元，弯管单元由4段相同的半圆弧形弯管串联组成，相邻半圆弧形弯管的轴线所在平面互相垂直；其中第一段和第三段半圆弧形弯管位于第二段半圆弧形弯管的轴线所在平面同侧，第二段和第四段半圆弧形弯管位于第三段半圆弧形弯管的轴线所在平面的异侧。弯管单元、弯管组件和组装式病毒灭活装置示意图如图1-图3所示。
所述组装式连续病毒灭活装置的弯曲管路内径在1mm-20mm范围内。
所述组装式连续病毒灭活装置的半圆弧形弯管的曲率直径与弯曲管路内径之比在2-5范围内，优选为2。
所述弯管组件的制造加工方式为3D打印，加工材料为丙烯酸树脂、聚氨酯或多烯光固化树脂等材料，加工得到的弯管组件在醇溶液中超声清洗，使弯管组件内表面光滑。
所述弯管组件包含的弯管单元数目在5-20范围内，优选为20。
在实施所述组装式连续病毒灭活装置时，待病毒灭活的物料为蛋白溶液，优选为抗体溶液。
所述组装式连续病毒灭活装置适用于低pH或表面活性剂介导的病毒灭活过程。
所述的组装式连续病毒灭活装置的设计方法，其目标是根据既定工艺条件，设计装置参数，如弯曲管路内径d、弯曲管路的总长度L和弯管组件的数目n等。
包括如下步骤：
1)设定装置雷诺数Re，Re≥30，优选30≤Re≤100；设定物料停留时间分布窄度指标tmean/tmin，tmean/tmin＜1.2；设定半圆弧形弯管的曲率直径D与弯曲管路内径d之比p，2≤p≤5，优选p＝2；设定弯管组件包含的弯管单元数目m，5≤m≤20，优选m＝20。
2)根据物料流量Q、物料黏度η、物料密度ρ以及设定的Re，确定弯曲管路内径d，计算公式如下：
3)根据物料流量Q、弯曲管路内径d、病毒灭活所需时间tinactivation以及物料停留时间分布窄度指标tmean/tmin，确定弯曲管路的总长度L，计算公式如下：
4)根据弯曲管路的总长度L、弯曲管路内径d、半圆弧形弯管的曲率直径D与弯曲管路内径d之比p以及弯管组件包含的弯管单元数目m，确定弯管组件的数目n，计算公式如下：
5)根据弯管组件的数目n，确定软管的数目n-1，根据柱状结构的宽度k和输入接口的长度h，确定软管长度l，计算公式如下：
l＝2·h+π·k。
物料流量Q的范围为1-500ml/min。
所述方法设计的装置在连续病毒灭活中的应用：将装置放置在无菌环境，高压柱塞泵将待病毒灭活的物料和灭活试剂输入至混合池充分混合，随后输入装置进行连续病毒灭活；所述待病毒灭活的物料为蛋白溶液；所述灭活试剂为甘氨酸溶液等低pH溶液或聚乙二醇辛基苯基醚溶液和聚山梨酯溶液等表面活性剂溶液。
以下通过实施例对本发明作进一步的描述：
实施例1
物料为单抗溶液，浓度为10mg/ml，黏度η为1.2cP，要求病毒灭活时间tinactivation为30min，连续病毒灭活的流量Q为5ml/min；
弯管管路内径d为3mm，半圆弧形弯管的曲率直径D与内径d之比p为2，弯管组件包含的弯管单元数目m为20，弯管管路总长度L为22.08m，弯管组件数目n为29。
将装置放置在1.0M NaOH中0.5h，保证该装置无菌。高压柱塞泵输入10mg/ml单抗溶液，流量Q为5ml/min。采用1.0M NaCl水溶液作为示踪剂，示踪剂用量为2.5ml。
检测结果：物流在装置内最小停留时间tmin＝30.3min，与目标病毒灭活时间tinactivation＝30min基本相等；停留时间分布窄度指标tmean/tmin＝1.03，满足小于1.2的设计目标，具有窄停留时间分布的特征，适用于连续病毒灭活；压降为3.5kPa，便于整合进入连续系统。
实施例2
物料为单抗溶液，浓度为10mg/ml，黏度η为1.2cP，要求病毒灭活时间tinactivation为30min，连续病毒灭活的流量Q为5ml/min；
弯管管路内径d为3mm，半圆弧形弯管的曲率直径D与内径d之比p为5，弯管组件包含的弯管单元数目m为20，弯管管路总长度L为23.35m，弯管组件数目n为12。
将装置放置在1.0M NaOH中0.5h，保证该装置无菌。高压柱塞泵输入10mg/ml单抗溶液，流量Q为5ml/min。采用1.0M NaCl水溶液作为示踪剂，示踪剂用量为2.5ml。
检测结果：物流在装置内最小停留时间tmin＝29.7min，与目标病毒灭活时间tinactivation＝30min基本相等；停留时间分布窄度指标tmean/tmin＝1.10，满足小于1.2的设计目标，具有窄停留时间分布的特征，适用于连续病毒灭活；压降为2.9kPa，便于整合进入连续系统。
实施例3
物料为单抗溶液，浓度为10mg/ml，黏度η为1.2cP，要求病毒灭活时间tinactivation为60min，连续病毒灭活的流量Q为5ml/min；
弯管管路内径d为3mm，半圆弧形弯管的曲率直径D与内径d之比p为2，弯管组件包含的弯管单元数目m为20，弯管管路总长度L为43.74m，弯管组件数目n为58。
将装置放置在1.0M NaOH中0.5h，保证该装置无菌。高压柱塞泵输入10mg/ml单抗溶液，流量Q为5ml/min。采用1.0M NaCl水溶液作为示踪剂，示踪剂用量为5ml。
检测结果：物流在装置内最小停留时间tmin＝60.0min，与目标病毒灭活时间tinactivation＝60min基本相等；停留时间分布窄度指标tmean/tmin＝1.03，满足小于1.2的设计目标，具有窄停留时间分布的特征，适用于连续病毒灭活；压降为6.9kPa，便于整合进入连续系统。
实施例4
物料为单抗溶液，浓度为60mg/ml，黏度η为2.0cP，要求病毒灭活时间tinactivation为30min，连续病毒灭活的流量Q为5ml/min；
弯管管路内径d为2mm，半圆弧形弯管的曲率直径D与内径d之比p为2，弯管组件包含的弯管单元数目m为20，弯管管路总长度L为24.01m，弯管组件数目n为32。
将装置放置在1.0M NaOH中0.5h，保证该装置无菌。高压柱塞泵输入10mg/ml单抗溶液，流量Q为5ml/min。采用1.0M NaCl水溶液作为示踪剂，示踪剂用量为2.5ml。
检测结果：物流在装置内最小停留时间tmin＝30.5min，与目标病毒灭活时间tinactivation＝30min基本相等；停留时间分布窄度指标tmean/tmin＝1.12，满足小于1.2的设计目标，具有窄停留时间分布的特征，适用于连续病毒灭活；压降为4.0kPa，便于整合进入连续系统。
实施例5
物料为单抗溶液，浓度为10mg/ml，黏度η为1.2cP，要求病毒灭活时间tinactivation为30min，连续病毒灭活的流量Q为1ml/min；
弯管管路内径d为1mm，半圆弧形弯管的曲率直径D与内径d之比p为2，弯管组件包含的弯管单元数目m为20，弯管管路总长度L为38.98m，弯管组件数目n为155。
将装置放置在1.0M NaOH中0.5h，保证该装置无菌。高压柱塞泵输入10mg/ml单抗溶液，流量Q为1ml/min。采用1.0M NaCl水溶液作为示踪剂，示踪剂用量为0.5ml。
检测结果：物流在装置内最小停留时间tmin＝30.0min，与目标病毒灭活时间tinactivation＝30min基本相等；停留时间分布窄度指标tmean/tmin＝1.03，满足小于1.2的设计目标，具有窄停留时间分布的特征，适用于连续病毒灭活；压降为7.9kPa，便于整合进入连续系统。
实施例6
物料为单抗溶液，浓度为10mg/ml，黏度η为1.2cP，要求病毒灭活时间tinactivation为30min，连续病毒灭活的流量Q为500ml/min；
弯管管路内径d为20mm，半圆弧形弯管的曲率直径D与内径d之比p为2，弯管组件包含的弯管单元数目m为10，弯管管路总长度L为53.50m，弯管组件数目n为21。
将装置放置在1.0M NaOH中0.5h，保证该装置无菌。高压柱塞泵输入10mg/ml单抗溶液，流量Q为500ml/min。采用1.0M NaCl水溶液作为示踪剂，示踪剂用量为300ml。
检测结果：物流在装置内最小停留时间tmin＝30.2min，与目标病毒灭活时间tinactivation＝30min基本相等；停留时间分布窄度指标tmean/tmin＝1.12，满足小于1.2的设计目标，具有窄停留时间分布的特征，适用于连续病毒灭活；压降为2.1kPa，便于整合进入连续系统。
实施例7
根据既定工艺条件，设计合适的组装式连续病毒灭活装置参数，具体步骤如下：
(1)设定雷诺数Re＝30；停留时间分布窄度指标tmean/tmin＝1.04；半圆弧形弯管的曲率直径D与内径d之比p＝2；弯管组件包含的弯管单元数目m＝20；
(2)设定物料流量Q＝5ml/min，物料黏度η＝1.2cP，物料密度ρ＝998kg/m3按照下式计算确定管路内径
(3)根据物料流量Q＝5ml/min，管路内径d＝3mm，病毒灭活时间tinactivation＝30min，停留时间分布窄度指标tmean/tmin＝1.04，按照下式计算确定弯曲管路总长度
(4)根据弯曲管路总长度L＝13.25m，管路内径d＝3mm，半圆弧形弯管的曲率直径D与内径d之比p＝2，弯管组件包含的弯管单元数目m＝20，按照下式计算确定弯管组件的数目
实施例8
根据既定工艺条件，设计合适的组装式连续病毒灭活装置参数，具体步骤如下：
(1)设定雷诺数Re＝30；停留时间分布窄度指标tmean/tmin＝1.03；半圆弧形弯管的曲率直径D与内径d之比p＝2；弯管组件包含的弯管单元数目m＝20；
(2)设定物料流量Q＝1ml/min，物料黏度η＝1.2cP，物料密度ρ＝998kg/m3按照下式计算确定管路内径
(3)根据物料流量Q＝1ml/min，管路内径d＝1mm，病毒灭活时间tinactivation＝30min，停留时间分布窄度指标tmean/tmin＝1.02，按照下式计算确定弯曲管路总长度
(4)根据弯曲管路总长度L＝38.98m，管路内径d＝1mm，半圆弧形弯管的曲率直径D与内径d之比p＝2，弯管组件包含的弯管单元数目m＝20，按照下式计算确定弯管组件的数目
实施例9
根据既定工艺条件，设计合适的组装式连续病毒灭活装置参数，具体步骤如下：
(1)设定雷诺数Re＝30；停留时间分布窄度指标tmean/tmin＝1.03；半圆弧形弯管的曲率直径D与内径d之比p＝2；弯管组件包含的弯管单元数目m＝20；
(2)设定物料流量Q＝5ml/min，物料黏度η＝1.2cP，物料密度ρ＝998kg/m3按照下式计算确定管路内径
(3)根据物料流量Q＝5ml/min，管路内径d＝3mm，病毒灭活时间tinactivation＝60min，停留时间分布窄度指标tmean/tmin＝1.03，按照下式计算确定弯曲管路总长度
(4)根据弯曲管路总长度L＝43.74m，管路内径d＝3mm，半圆弧形弯管的曲率直径D与内径d之比p＝2，弯管组件包含的弯管单元数目m＝20，按照下式计算确定弯管组件的数目
实施例10
组装式设计采用3D模块化打印制造，具有良好的灵活性，在一定范围内适应不同的工艺条件。
其中“一定范围适应不同的工艺条件”是指，根据物料流量Q设计的组件，可以适用于物料流量为0.5-5Q的病毒灭活过程。
例如，根据雷诺数Re＝30，物料流量Q＝3ml/min，物料黏度η＝1.2cP，物料密度ρ＝998kg/m3，弯管组件包含的弯管单元数目m＝20，半圆弧形弯管的曲率直径D与内径d之比p＝2，计算得弯管组件内径d＝2mm。串联该组件以适应物料流量为1.5-15ml/min的病毒灭活过程。当Q为1.5、3、15ml/min时，设计串联弯管组件数目n分别为30、59、295。示踪检测结果：物流在装置内最小停留时间tmin分别为30.3、30.1、30.0min，与目标病毒灭活时间tinactivation＝30min基本相等；停留时间分布窄度指标tmean/tmin分别为1.06、1.04、1.04，窄度指标基本相同。结果表明，内径为2mm的弯管组件具有良好的灵活性，可以适用于物料流量为1.5-15ml/min的病毒灭活过程。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种组装式连续病毒灭活装置，其特征在于，所述的装置由多个弯管组件通过软管连接组成，所述弯管组件为柱状结构，所述弯管组件包括分别设置在所述柱状结构两端用于连接软管的输入接口和输出接口，以及开设在所述柱状结构内的弯曲管路，所述弯曲管路两端分别与输入接口和输出接口连接；所述弯曲管路由多个弯管单元依次串联组成，弯管单元为弯曲管路的最小重复单元，弯管单元由4段相同的半圆弧形弯管串联组成，相邻半圆弧形弯管的轴线所在平面互相垂直；其中第一段和第三段半圆弧形弯管位于第二段半圆弧形弯管的轴线所在平面同侧，第二段和第四段半圆弧形弯管位于第三段半圆弧形弯管的轴线所在平面的异侧。
2.根据权利要求1所述的组装式连续病毒灭活装置，其特征在于弯曲管路内径为1mm-20mm。
3.根据权利要求1所述的组装式连续病毒灭活装置，其特征在于半圆弧形弯管的曲率直径与弯曲管路内径的比例为2-5，优选比例为2。
4.根据权利要求1所述的组装式连续病毒灭活装置，其特征在于所述弯管组件的制造加工方式为3D打印，加工材料为丙烯酸树脂、聚氨酯或多烯光固化树脂，加工得到的弯管组件在醇溶液中超声清洗，使弯管组件内壁光滑。
5.根据权利要求1所述的组装式连续病毒灭活装置，其特征在于弯管组件内的弯管单元数目为5-20，优选弯管单元数目为20。
6.根据权利要求1所述的组装式连续病毒灭活装置，其特征在于，用于连接弯管组件的软管内径与柱状结构内弯曲管路的内径一致；根据柱状结构的宽度k和输入接口的长度h，确定软管长度l，计算公式如下：
l＝2·h+π·k。
7.一种根据权利要求1所述的组装式连续病毒灭活装置的设计方法，其目标是设计装置的参数：弯曲管路内径d、弯曲管路的总长度L和弯管组件的数目n；其特征在于，所述方法包括如下步骤：
1)设定所述装置的雷诺数Re，30＜Re＜100；设定物料停留时间分布窄度指标tmean/tmin，tmean/tmin＜1.2；设定半圆弧形弯管的曲率直径D与弯曲内径d之比p，2≤p≤5；设定弯管组件内的弯管单元数目m，5≤m≤20；
2)根据物料流量Q、物料黏度η、物料密度ρ以及设定的Re，确定弯曲管路内径d，计算公式如下：
3)根据物料流量Q、弯曲管路内径d、物料中的病毒灭活所需时间tinactivation以及物料停留时间分布窄度指标tmean/tmin，确定弯曲管路的总长度L，计算公式如下：
4)根据弯曲管路的总长度L、弯曲管路内径d、半圆弧形弯管的曲率直径D与弯曲管路内径d之比p，以及弯管组件内的弯管单元数目m，确定弯管组件的数目n，计算公式如下：
5)根据弯管组件的数目n，确定软管的数目n-1，根据柱状结构的宽度k和输入接口的长度h，确定软管长度l，计算公式如下：
l＝2·h+π·k。
8.根据权利要求7所述设计方法，其特征在于，步骤1)中，物料在装置内最小停留时间tmin是累计停留时间分布函数F(t)＝0.005时对应的时间，即物料刚刚离开装置时对应的时间；物料在装置内平均停留时间tmean是累计停留时间分布函数F(t)＝0.5时对应的时间，即有一半物料离开装置时对应的时间。
9.根据权利要求7所述设计方法，其特征在于，物料流量Q的范围为1-500ml/min。
10.一种权利要求7所述方法设计的装置在连续病毒灭活中的应用，其特征在于：
将装置放置在无菌环境，高压柱塞泵将待病毒灭活的物料和灭活试剂输入至混合池充分混合，随后输入装置进行连续病毒灭活；所述待病毒灭活的物料为蛋白溶液；所述灭活试剂为甘氨酸溶液或聚乙二醇辛基苯基醚溶液或聚山梨酯溶液；
所述连续病毒灭活为低pH或表面活性剂介导的病毒灭活过程。
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