CN117295536A - 基于微针的递送系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种基于自锚式微针的递送系统，所述基于自锚式微针的递送系统可操作以快速地且容易地将微针部署到诸如眼睛的组织基质中以用于靶向药物递送的目的，并且包括：主体，所述主体具有第一部段和第二部段，所述第一部段和所述第二部段可相对于彼此位移；设置在所述第一部段上的第一中空微针和设置在所述第二部段上的第二中空微针，所述第一部段和所述第二部段可相对于彼此位移以便使所述微针在脱离状态与接合状态之间转变。

Description

基于微针的递送系统

技术领域

本发明涉及一种基于微针的递送系统，特别是用于准确地且易用地将药物或疫苗递送到靶组织(诸如皮肤组织)的这样一种系统。

背景技术

鉴于对患者和医疗专业人员两者有许多文件记录的益处，例如减少组织创伤、手术时间和患者康复时间、降低感染风险和最大限度地减少涉及基于微针的装置的程序中需要的手术或医疗装备，微针越来越多地用于各种医疗应用中。此类微针允许极其准确地且浅地部署到组织中，这在各种应用中是有益的，例如在药物递送中以及更特别地在向敏感或脆弱组织(诸如皮肤、眼组织和口腔粘膜)的药物递送中。

国际专利申请WO2018/069543和WO2019/201903提供了微针和相对微针阵列的配置和操作的详细公开内容，这些微针和相对微针阵列可以用于施加到组织基质以用于各种手术和治疗用途的装置的形式提供，一种特定用途是从或通过所提供的微针递送药物。WO2018/069543和WO2019/201903的公开内容全文并入本文。

药物和疫苗的皮内递送相比疫苗和药物的常规的肌内和口服递送途径提供显著优势。经由真皮毛细血管和淋巴系统对治疗剂的全身吸收提供许多益处，包括避免首过代谢的有害影响、使药物快速地起效和提高不易被胃肠道的粘膜层吸收的API(诸如生物制剂)的生物利用率。另外，皮肤的真皮层充满了抗原呈递细胞，并且因此，表示用于递送疫苗以便引出增强的免疫应答并在一些情况下使用相对于标准肌内注射更低的剂量的最佳位置。

皮肤的粘弹性和高度可变形性质在使用中空微针和基于皮下注射针的方法将小体积和大体积以及低粘度和高粘度(诸如可能是某些生物制剂的情况)的液体制剂递送到皮肤的特定深度方面带来了显著临床挑战。皮肤的不受控制的变形显著地限制深度靶向的准确度，这种情况因就皮肤的厚度和生物力学性质而言的自然受试者间和受试者内解剖变异性而进一步加剧。由这些装置的放置和应用引起的皮肤变形和压缩增加了注射压力要求，影响了流率，显著地限制了可递送的物理体积和粘度，并且还损害了皮内泡/团剂扩散动力学。此外，微针技术缺乏固有锚定点(特别是在皮内注射期间)要求将附加机械功手动地施加到注射装置或贴片以对抗注射压力。除非进行平衡，否则注射压力的该分量促使发生喷射并导致皮肤和/或针尖的相对迁移，从而影响递送部位，而这也可能造成制剂泄漏、外排和喷回。明显地，在处置和注射期间的操作员移动是进一步影响深度靶向准确度和剂量递送的另一个因素，其中缺乏固有锚定可能促成针尖相对于皮肤的大幅度移动并使注射远离皮肤中的预期靶深度分布。

除了眼组织的脆弱性质和在任何形式的眼科手术或疗法期间的损伤或并发症的高可能性之外，眼睛的分层结构也给将药物靶向递送到眼睛带来困难，特别是在要求将药物递送到眼睛内的特定层以便提高功效并潜在地避免当将药物递送到眼睛的非预期部分时可能出现的副作用的情况下。由于眼睛的巩膜(最外层)的厚度的自然且显著的变异性，对眼睛的常规药物递送变得复杂。另外，眼睛在注射期间容易旋转，从而要求进行稳定，并且眼组织在注射期间变形，这限制了靶向眼睛的特定区域的能力。在注射期间还会发生注射器的相对移动和药物外排，从而使程序进一步复杂并折损有效载荷递送的效率。

因此，本发明的目的是提供一种基于自锚式微针的递送系统，该基于自锚式微针的递送系统可操作以快速地且容易地将微针部署到组织基质(诸如皮肤和眼睛)中以用于小体积和大体积的低粘度和高粘度溶液(诸如生物制剂)的靶向药物递送的目的。

发明内容

根据本发明，提供了一种基于微针的递送系统，所述基于微针的递送系统包括：主体，所述主体具有第一部段和第二部段，所述第一部段和所述第二部段可相对于彼此位移；设置在所述第一部段上的至少一个第一中空微针和设置在所述第二部段上的至少一个第二中空微针，所述第一部段和所述第二部段可相对于彼此位移以便使所述微针在脱离状态与接合状态之间转变；以及递送歧管，所述递送歧管与所述第一中空微针和所述第二中空微针流体连通。

优选地，所述至少一个第一微针的纵向轴线相对于所述第一部段与所述第二部段之间的位移方向以第一斜角延伸，并且所述至少一个第二微针的纵向轴线相对于所述第一部段与所述第二部段之间的所述位移方向以第二斜角延伸。

优选地，所述第一斜角远离所述第二斜角延伸。

优选地，所述至少一个第一微针与所述至少一个第二微针相对于所述第一部段与所述第二部段之间的所述位移方向横向地偏移。

优选地，所述第一部段和所述第二部段可相对于彼此滑动地和/或铰接地位移。

优选地，所述递送歧管至少在所述微针处于所述接合状态时被捕获在所述第一部段与所述第二部段之间。

优选地，所述递送歧管在所述微针处于所述接合状态时被夹紧在所述主体上以便在所述递送歧管与所述主体之间建立不透流体密封。

优选地，所述递送歧管包括适于与流体贮存器连接的入口和可与所述主体接合的出口，使得所述入口与所述中空微针流体连通。

优选地，所述主体在所述第一部段与所述第二部段之间限定室，在所述室中捕获所述递送歧管的所述出口，并且所述室被布置为至少在所述系统处于所述接合状态时将所述出口偏置成与所述主体密封接合。

优选地，所述主体限定至少部分地包围所述递送歧管的外壳。

优选地，所述递送歧管限定与所述至少一个第一微针流体连通的第一流体流路和与所述至少一个第二微针流体连通的独立第二流体流路。

优选地，所述主体的所述第一部段和所述第二部段各自限定伸长臂，所述伸长臂的自由端处设置有相应的至少一个微针。

优选地，每个臂限定与下端相对的上端和在所述上端与所述下端之间延伸穿过所述臂的流体流路，所述递送歧管与所述流体流路在每个臂的所述上端处流体连通。

优选地，当所述微针处于所述接合状态和所述脱离状态两者时，所述递送歧管与所述流体流路的端流体连通。

优选地，所述基于微针的递送系统包括释放机构，所述释放机构由在所述第一部段和所述第二部段中的每一者上的触发器限定并被布置为促成将所述系统手动地位移到所述脱离状态。

优选地，所述基于微针的递送系统包括锁定机构，所述锁定机构将所述系统可释放地稳固在所述接合状态。

优选地，所述锁定机构与所述触发器中的至少一者集成并可通过所述触发器的致动来释放。

优选地，与所述锁定机构集成的所述至少一个触发器是可弹性地变形的。

优选地，所述基于微针的递送系统包括止动件，所述止动件与所述主体可释放地接合以限制所述第一部段与所述第二部段之间的相对位移。

优选地，所述递送系统包括保持锁，所述保持锁可操作以防止所述第一部段和所述第二部段彼此分离超出脱离状态。

优选地，所述递送系统包括一对组织接触脚，每个组织接触脚限定与所述第一中空微针和所述第二中空微针基本上纵向地对准的组织接触表面。

优选地，所述基于微针的递送系统包括互锁元件，所述互锁元件可操作以在所述元件互锁时防止所述第一部段和所述第二部段从所述脱离状态位移到所述接合状态，并且所述互锁定元件可响应于向下压力和由接触组织施加到所述脚的反作用力而分离。

附图说明

现在将参考附图描述本发明，在附图中：

图1示出了与注射器联接并处于脱离状态的根据本发明的实施方案的基于微针的递送系统的透视图；

图2示出了如图1所示的递送系统的前正视图：

图3示出了处于接合状态的递送系统的前正视图；

图4示出了处于脱离状态的递送系统的剖切透视图；

图5示出了处于接合状态的递送系统的剖切透视图；

图6示出了从第一侧看的递送系统的分解透视图；

图7示出了从相反侧看的图6的分解透视图；

图8a示出了当系统处于接合状态时显露释放机构的截面前正视图；

图8b示出了图8a的布置，其中释放机构被激活；

图8c示出了当系统处于脱离状态时的图8a的布置；

图9示出了根据本发明的替代实施方案并处于脱离状态的基于微针的递送系统的透视图；

图10示出了如图9所示的递送系统的前正视图；

图11示出了处于接合状态的图9和图10的递送系统的前正视图；

图12示出了处于接合状态的图9至图11的递送系统的剖切视图；

图13示出了根据本发明的另外的替代实施方案并处于脱离状态的基于微针的递送系统的前正视图；

图14示出了处于部分接合状态的如图13所示的递送系统的前正视图；

图15示出了处于完全接合状态的图13和图14的递送系统的前正视图；

图16示出了位于图13至图15的递送系统内以促成选择性地限制系统的第一部段和第二部段之间的位移的止动件的透视图；

图17示出了处于脱离状态的根据本发明的另外的实施方案的基于微针的递送系统的透视图；

图18示出了如图17所示的递送系统的侧正视图；

图19示出了处于接合状态的图17的基于微针的递送的透视图；

图20示出了如图19所示的递送系统的侧正视图；

图21示出了图17至图20的递送系统的分解透视图；

图22示出了图17至图21的递送系统的侧正视图，其中一对半部彼此基本上分离；

图23示出了图17至图22的递送系统的端正视图；

图24示出了从图17至图23的递送系统的一侧看的该递送系统的一个半部或部段的透视图；

图25示出了图24所示的部段的替代透视图；

图26示出了递送系统的用于与图24的部段进行互锁接合的另一部段的透视图；

图27示出了采取用于制造形状因数的设计的图24至图26所示的半部或部段；

图28示出了被分成两个组成零件的图27的部段；

图29示出了处于部分拆解或分离状态的根据本发明的另一个实施方案的基于微针的递送系统的透视图；

图30示出了推进到脱离状态的如图29所示的递送系统：

图31示出了图29和图30的基于微针的递送的端正视图；并且

图32示出了处于接合状态的图29至图31的递送系统的平面图。

具体实施方式

现在参考附图中的图1至图8，示出了总体上指示为10的基于微针的递送系统，该基于微针的递送系统用于将一种或多种流体、特别是呈液体形式的一定剂量的药物或治疗剂递送到组织的靶区域。递送系统10适合于与大范围的组织一起使用，例如皮肤或肌肉，但是特别地适合于用于将药物递送到眼组织，诸如眼睛的脉络膜下或脉络膜上区域(未示出)。递送系统10还优选地适于联接到外部流体供应源、最优选地联接到如下文将描述的常规的注射器S，以允许流体从注射器S或其他外部流体供应源分配到靶组织。

递送系统10包括主体12，该主体具有第一部段14和第二部段16，该第一部段和第二部段分别设置有至少一个第一中空微针18和至少一个第二中空微针20，该至少一个第一中空微针和至少一个第二中空微针适于可逆地插入靶组织中以允许通过中空微针18、20递送药物，其操作将在下文中详细地描述。微针18、20的数量可变化，例如以适应特定应用、靶区域、要递送的药物和/或递送速率，并且还设想可提供一个或多个实心微针(未示出)以将中空微针18、20稳固地锚定到靶组织来实现可靠的药物递送。微针18、20的材料、尺寸、取向和相对定位也可根据需要而变化。例如，微针18、20的尺寸和/或取向可被布置为提供插入靶组织中的期望深度，这可因此促成将药物准确地递送到组织的具体位置或层。

在优选实施方案中，主体12基本上由一种或多种聚合物形成，并且递送系统10旨在作为一次性使用产品。微针18、20也可由聚合物形成，或者可以是金属或另一种材料并适当地稳固到第一部段14和第二部段16。然而，还可设想，系统10可基本上由金属(诸如不锈钢、钛等)或耐磨聚合物形成并可在灭菌(例如，在高压釜中)后重复使用。微针18、20可被提供为可释放地稳固到主体12的模块化部件并因此是一次性使用的，而主体12是可重复用的。

主体12的第一部段14和第二部段16被稳固在一起但可相对于彼此位移固定距离，并且在所示的实施方案中，可相对于彼此滑动地位移以使系统10且特别是微针18、20在脱离状态(例如，如图1、图2和图4所示)与接合状态(例如，如图3和图5所示)之间转变。在脱离阶段中，微针18、20在施加到靶组织之前相对于彼此在第一取向上，并且在接合状态下，相对于彼此在第二取向上。在使用中，微针18、20在脱离状态下施加在靶组织上，并且系统10然后通过手动地将第一部段14和第二部段16朝向彼此推进来位移到接合状态，该动作以将微针18、20拉动并锚定到靶组织中来允许药物递送的方式影响微针18、20的相对位移，如下文所述。

这种部署技术的基本方法在上文提及的国际申请WO2018/069543和WO2019/201903中详细地描述。为了便于参考，在下文中，在递送系统10的第一部段14和第二部段16之间且在微针18、20之间的方向上的方向或尺寸将被称为“X”坐标或方向，横向地或沿宽度将被称为“Y”坐标，并且沿深度将被称为“Z”坐标，并且如图4相对于递送系统10示意性地表示。

为了允许准确地定位微针18、20，特别是在相对难以准确地接合或刺穿的组织的情况下，主体12包括从第一部段14延伸的第一臂22和从第二部段16延伸的相邻第二臂24，这两者在“Z”或深度方向上的形式是伸长的，这有益于与相对难接近的组织(诸如眼组织)接合。至少一个第一微针18设置在第一臂22的下端上，而至少一个第二微针20设置在第二臂24的下端上。在所示的实施方案中，臂22、24随着它们远离主体12朝向微针18、20延伸而向内渐缩，由此在微针18、20所在的下端处限定相对小的占用面积，从而在施加到靶组织期间允许微针18、20和周围组织的准确定位和良好的可见性。当然将了解，臂22、24的形状、取向和尺寸可根据需要而变化，特别是取决于递送系统10的应用和/或靶组织的类型和/或位置。

在所示的实施方案中，第一臂22和第二臂24彼此相邻地定位，但在横向于第一部段14和第二部段16可相对于彼此位移的“X”方向的“Y”方向上偏移。以这种方式，当系统10转变到接合状态时，臂22、24可移动成重叠对准，从而将微针18、20拉入组织中，如特别地在图4和图5中可见。然而，其他几何形状和布置也是可能的，例如一个臂可设置有通道以在处于接合状态时至少部分地接纳另一臂，或者臂可在脱离状态和接合状态两者中保持彼此分离或间隔开。

为了允许通过中空微针18、20递送药物，至少第一臂22设置有第一递送导管26，该第一递送导管沿臂22的长度(在“Z”方向上)在内部延伸并与至少一个第一微针18流体连通。在所示的优选实施方案中，第二臂24设置有第二递送导管28，该第二递送导管沿第二臂24的长度在内部延伸并与至少一个第二微针20流体连通。应当理解，系统10可与单个递送导管一起起作用以仅供应第一微针18或第二微针20，但优选的是，中空微针18、20两者都可被供应药物并用于将药物递送到靶组织。

第一臂22和第二臂24各自终止于递送导管26、28向其敞开的上端或面30，由此建立从上面30通过臂22、24到微针18、20的流体流路。参考图4，可看出，当系统10处于脱离状态时，递送导管26、28的上端在“X”方向上彼此间隔开，并且当系统10转变为如图5所示的接合阶段时，递送导管26、28的上端彼此相邻并因此在“X”方向上重叠或对准。递送歧管32位于递送导管26、28的上端上方并围住该上端，该递送歧管包括入口34、出口36和在两者间延伸的内腔38。出口36与上面30配准，以便围住递送导管26、28的上端，由此允许流体通过递送歧管32进入递送导管26、28中并最终递送到微针18、20。入口34适于可释放地稳固到常规鲁尔锁连接器或注射器S的头部H，但也可适于与任何其他期望外部流体供应源(未示出)的不透流体连接。因此，将理解，容纳要递送的药物或其他流体的注射器S可经由递送歧管32连接到系统10，并且因此，流体可从注射器S通过微针18、20以可靠且准确的方式分配到靶组织。

为了将递送歧管32稳固到主体12，至少当微针18、20处于接合状态时，递送歧管32且最优选地出口36被捕获在第一部段14与第二部段16之间。在图1至图8的实施方案中，主体12限定位于上面30正上方并部分地由其限定的室40，室40的形成在第一部段14中的一部分或一侧和室40的形成在第二部段16中的另一侧彼此相对。室40的形状和尺寸被设定为封装出口36，其中在室40的上壁中设置有开口42，递送歧管32通过该开口延伸到由主体12限定的外壳44中。外壳44的形状和尺寸优选地被设定为包围并有效地围住递送歧管32，使得在使用中，递送歧管32以及因此与注射器S的连接是难接近的。嘴部46形成在外壳44的上部区域中以适应注射器S。由于嘴部46延伸跨过第一部段14与第二部段16之间的界面，因此将了解，在系统10处于脱离状态的情况下，嘴部46将扩大以允许注射器S前进到室44中来将头部H与递送歧管32的入口34联接。当系统10转变到接合状态时，嘴部46将部分地围住注射器S的主体以避免注射器S的任何无意中移动或脱开。

在递送歧管32的出口36与臂22、24的上面30之间的界面处，特别是如在图4和图5中所见，出口36的尺寸被设定为在系统10处于图4的脱离状态和图5的接合状态时围住递送导管26、28的上端，但是系统10可被适配成使得出口36仅在系统10处于接合状态时围住递送导管26、28的上端。然而，通常必须在分配流体之前灌注注射器，以便确保然后注射器中没有空气将被注射到受试者体内。因此，通过使出口36的尺寸被设定为在系统10处于脱离状态时围住递送导管26、28的上端，可在将微针18、20施加到靶组织之前对注射器S进行灌注或从中清除空气，因为注射器S与微针18、20之间存在流体流路。当微针18、20稳固到靶组织时，系统10将处于接合状态，并且由于出口36还围住递送导管26、28的上端，因此在该状态下，注射器S的内容物可经由微针18、20递送到靶组织。

设想的是，歧管32可用限定一对独立流体流路的改进的歧管(未示出)代替，每个流体流路被布置成与递送导管26、28中的一者流体连通，由此允许经由改进的注射器(未示出)或一对注射器(未示出)或其他流体供应装置将两种不同流体递送到第一微针18和第二微针20。

为了防止注射器S的内容物在出口36与臂22、24的上面30之间的界面处发生不期望的泄漏，在该界面处建立合适的不透流体密封。该密封可以多种方式实现，例如使用垫圈、可变形橡胶/弹性体密封件、涂层、密封几何形状、机械互锁或出口36与臂22、24的上面30之间的过盈配合。在图1至图8的实施方案中，该密封通过出口36和室40的互补的尺寸设定(特别是在“Z”方向上)建立，由此室40的高度或“Z”尺寸使得室40的上壁接触出口36的上壁并将出口36偏置抵靠臂22、24的上面30，以便在两者间建立密封。在特别优选的布置中，处于面对面接合的室40的上壁和出口36的上壁具有在第一部段14与第二部段16之间的相对位移的“X”方向上的对应拔模斜度或倾斜度，例如在1°或2°的范围内，任选地多达5°或10°或更大。以这种方式，由于第一部段14和第二部段16在将系统10转变到接合状态时朝向彼此位移，因此施加到出口36的偏置将增加，从而增加出口36与臂22、24的上面30之间的界面处的密封。该布置将作用在出口36上的机械压缩力从在脱离状态下的标称力增加到在接合状态下的最大力。这允许在注射到组织中之前对注射器S和微针18、20进行上文所述的灌注，此时压力较低，一旦微针18、20已经部署到组织中，就允许与注射相关联的更高压力，而无需担心泄漏。

在使用中，通过优选地经由外壳44的外壁手动地向主体12的第一部段14和第二部段16施加压力，递送系统10从脱离状态转变到接合状态。如在图6和图7中所见，限定外壳44的主体12的壁包括第一部段14上的延伸部48和第二部段16上的对应导轨50，该延伸部和该导轨互锁以将部段14、16稳固在一起，同时准许有限的相对位移。突片52设置在延伸部48中，当系统10已经正确地转变到接合状态时，该突片将透过对应窗口54可见以向使用者提供视觉指示，该视觉指示表明微针18、20被嵌入并且可进行从注射器S的流体递送。突片52还用于确保第一部段14和第二部段16不能彼此脱离。图形标记56可设置在主体12周围以指示第一部段14和第二部段16应当位移以将系统10转变到接合状态的正确方向。作为限制微针18、20的穿透深度以使其适应特定应用或解剖学考虑的手段，系统10可设置有止动件(未示出)，该止动件可与主体12可释放地接合，例如位于外壳44内，以限制第一部段14与第二部段16之间的相对位移。

一旦完成将流体递送到靶组织，就必须使系统10、特别是微针18、20与组织脱离。因此，使用者需要使第一部段14和第二部段16远离彼此位移以将系统10转变到脱离状态并由此影响微针18、20的缩回。为了促成该动作，系统10包括呈第一触发器58和第二触发器60的形式的释放机构，该第一触发器和第二触发器分别设置在第一部段14和第二部段16上的臂22、24的上面30的区域中并定位在外壳44下方。每个触发器58、60以悬臂形式朝向相对部段14、16的外壳44的壁延伸并稍微超出该壁以便使用者可接近。每个触发器58、60终止于增大的桨状件62中，该增大的桨状件的形状和尺寸被设定为与使用者的手指或拇指可操作地接合。因此，当系统10在脱离状态与接合状态之间位移时，触发器58、60并排定位并相对于彼此滑动，而不阻碍系统10的所述位移。参考图6，系统10优选地设置有锁定机构以将系统10稳固在接合和/或脱离状态，特别是避免微针18、20的任何无意中缩回，例如在将流体递送到组织时。在所示的实施方案中，锁定机构设置为以下形式：在第一触发器58的上面上的突出部或棘爪64以及在外壳44的与第一触发器58的上面面对面的下侧上的对应形状和尺寸的第一承窝66和第二承窝68，并且这在图8a、图8b和图8c中可见。第一承窝66和第二承窝68彼此间隔开第一部段14和第二部段16可位移的距离。第一承窝66被定位成在系统10处于如图8a所示的接合状态时接纳棘爪64以将系统10可释放地稳固在接合状态。

特别参考图8a、图8b和图8c，示出了实现系统10从接合状态位移到脱离接合状态的步骤序列。图8a示出了处于接合状态的系统10，其中棘爪64被捕获在第一承窝66中。为了开始使第一部段14和第二部段16远离彼此位移，通过触发器58、60将系统10抓握在例如拇指与食指之间。至少第一触发器58是可弹性变形的，并且使用者因此经由桨状件62向第一触发器58施加压力以使第一触发器58以将棘爪64拉出第一承窝66的方式变形，如图8b所示。此时，使用者可向两个触发器58、60施加压力以有效地将触发器58、60推向彼此。这将实现第一部段14与第二部段16之间的相对位移以将系统10转变到如图8c所示的脱离状态，从而将微针18、20拉出组织。在该配置中，棘爪64将与第二承窝68对准，并且一旦压力被释放，第一触发器58将返回并且棘爪64将进入第二承窝68以将系统10锁定在脱离状态。然后可使系统10从组织缩回。

现在参考图9至图12，示出了根据本发明的基于微针的递送系统的替代实施方案，总体上指示为110。在该替代实施方案中，相似部件被赋予相似附图标记，并且除非另有说明，否则执行相似功能。

递送系统110包括主体112，该主体具有第一部段114和第二部段116，该第一部段和该第二部段可相对于彼此位移以使系统110在脱离状态与接合状态之间转变。系统110包括设置在第一部段114上的第一中空微针118和设置在第二部段116上的第二中空微针120。主体112限定伸长的第一臂122和第二臂124，微针118、120设置在该第一臂和第二臂的自由端处。尽管未示出，但第一递送导管和第二递送导管(未示出)延伸穿过臂122、124以与微针118、120流体连通。递送歧管132被捕获在第一部段114与第二部段116之间以促成将注射器(未示出)或其他流体供应源联接到系统110来以与上文关于图1至图8所示的系统10描述的相同方式通过微针118、120进行递送。主体112在臂122、124上方限定外壳144，递送歧管132被容纳在该外壳中并且该外壳可通过在该外壳144的上部部分处的嘴部146接近。

系统110的总体组成、外观和一般操作与上文参考图1至图8所示的系统10描述的相同。然而，与系统10不同，系统110的第一部段114和第二部段116可相对于彼此枢转地位移以便使系统110在脱离状态与接合状态之间转变。第一部段114和第二部段116借助位于嘴部146的相对侧上的一对铰链180彼此稳固，但将了解，可采用众多其他配置来实现这种枢转相对位移。

因此，在第一部段114和第二部段116朝向接合状态位移时，微针118、120将沿弧线相对于彼此移动，从而将微针118、120推进到靶组织中。一旦系统110处于接合阶段且微针118、120嵌入组织中，流体就可以与上文关于系统10描述的相同方式从联接的注射器(未示出)递送到组织中。作为限制微针118、120的穿透深度的手段，系统110可设置有止动件(未示出)，该止动件可与主体112可释放地接合，例如位于外壳144内，以限制第一部段114与第二部段116之间的相对位移。

类似地，系统110可在流体递送后通过以如上所述的类似方式利用呈一对触发器158、160形式的释放机构使第一部段114和第二部段116沿围绕该对铰链180的弧形路径远离彼此位移来与组织脱离。

参考图13至图16，示出了根据本发明的基于微针的递送系统的另外的替代实施方案，总体上指示为210。在该替代实施方案中，相似部件被赋予相似附图标记，并且除非另有说明，否则执行相似功能。

递送系统210实际上是系统110的变体，包括主体212，该主体具有第一部段214和第二部段216，该第一部段和该第二部段同样可相对于彼此铰接地位移以使系统210在脱离状态与接合状态之间转变。系统210包括设置在第一部段214上的第一中空微针218和设置在第二部段216上的第二中空微针220。在该实施方案中，微针218、220相对于先前实施方案具有增加的长度，以便准许增加的组织穿透。

主体212限定伸长的第一臂222和第二臂224，微针218、220设置在该第一臂和第二臂的自由端处。系统210的第一部段214和第二部段216借助一对铰链280彼此稳固，但同样将了解，可采用多种其他配置来实现这种枢转相对位移。设置在第一部段214上的突片252位于第二部段216上的窗口254内以提供关于第一部段214和第二部段216的位移水平以及由此关于微针218、220的部署的视觉指示并且防止第一部段214和第二部段216彼此脱离。

作为限制微针218、220的穿透深度的手段，系统210任选地设置有图16中单独地示出的止动件290，并且该止动件在使用中位于限定在主体212的第一部段214和第二部段216之间的室(未示出)内并被布置成选择性地限制第一部段214与第二部段216之间的相对位移。止动件290包括高度增加的第一台阶292、第二台阶294和第三台阶296，由此止动件290可选择性地定位，使得台阶292、294、296中的一个通过窗口254向外突出，从而被捕获在突片252与窗口254之间。位于窗口254中的台阶292、294、296的深度将确定第一部段214和第二部段216可一起位移的程度并因此确定系统210可位移到接合状态的程度。例如，图14示出了位移到部分接合状态的系统210，其中微针218、220处于第一相对位置，而图15示出了位移到完全接合状态的系统210，其中微针218、220处于第二相对位置，这将实现比图14更大的组织穿透。可通过将止动件290的不同台阶292、294、296定位在窗口254内来准许这两种状态。止动件290还可定位成使最大台阶296突出穿过窗口254，该最大台阶的尺寸可被设定为例如在处置期间、特别是当将扭矩施加到联接到系统210的注射器(未示出)时有效地将系统210锁定在脱离状态以防止微针218、220的意外部署。

参考图17至图28，示出了根据本发明的基于微针的递送系统的另外的替代实施方案，总体上指示为310。在该替代实施方案中，相似部件被赋予相似附图标记，并且除非另有说明，否则执行相似功能。

递送系统310包括主体312，该主体具有第一部段314和第二部段316，该第一部段和该第二部段可相对于彼此位移以使系统310在脱离状态与接合状态之间转变，基本上如上文参考前述实施方案所述。第一部段314和第二部段316的外端壁可成型和/或以其他方式布置为提供人体工学和/或保持形状因数，在递送系统310的操作期间，使用者的手指和/或拇指可接合该外端壁，以便在部署到靶组织期间进行稳固保持。以这种方式，使用者可将第一部段314和第二部段316稳固地抓握在拇指和食指之间，以便然后将部段314、316挤压在一起，从而将递送系统310从脱离状态移动到接合状态，如上文所述。

系统310包括设置在第一部段314上的第一中空微针318和设置在第二部段316上的第二中空微针320。与先前实施方案一样，微针318、320的材料、尺寸、取向和相对定位也可根据需要而变化。例如，微针318、320的尺寸和/或取向可被布置为提供插入靶组织中的期望深度，这可因此促成将药物准确地递送到组织的具体位置或层。微针318、320的特定取向可另外地例如通过围绕垂直于相应针318、320的轴线的平面旋转或围绕针318、320的连体固定坐标系(其中该坐标系的轴线中的一者与针318、320的纵向轴线对准)的一系列欧拉旋转来改善递送系统310的可制造性。这种取向可提供附加性能改进，由此，在部署期间，在垂直于第一部段314和第二部段316的运动方向的平面中向皮肤或其他组织施加附加的剪切应变或变形。这可通过沿针318、320在皮肤中的竖直深度产生剪切应变梯度来进一步提高插入效率，在插入时提供附加划痕固定并潜在地减少使用者经历的疼痛和/或不适。另外，通过使针318、320以这种方式取向，可提高可用性，因为针318、320的部署对在插入期间与理想正常取向的轻微偏差不太敏感，由此连接到递送系统310的注射器(未示出)垂直于皮肤。

主体312的第一部段314和第二部段316稳固在一起，但可相对于彼此滑动地位移固定距离，以使系统310在脱离状态(例如，如图17和图18所示)与接合状态(例如，如图19和图20所示)之间转变。在脱离阶段中，微针318、320在施加到靶组织之前相对于彼此处于第一取向，并且在接合状态下，相对于彼此处于第二取向。与先前所述的实施方案一样，微针318、320在脱离状态下施加在靶组织上，并且系统310然后通过手动地将第一部段314和第二部段316朝向彼此推进来位移到接合状态，以将微针318、320拉动并锚定到靶组织中来允许药物递送，如下文所述。

主体312包括从第一部段314延伸的第一臂322和从第二部段316延伸的相邻的第二臂324，相应微针318、320设置在每个臂的下端上。臂322、324的形状、取向和尺寸可根据需要而改变。臂322、324限定内部递送导管(未示出)，内部递送导管提供递送歧管332与相应微针318、320之间的流体连通，如上文所述。递送歧管332包括上入口334和下出口336，该上入口可操作用于与待递送介质(诸如液体药物组合物等)的注射器(未示出)或相当的贮存器连接，内腔338在该上入口与该下出口之间延伸，下出口336和内腔338优选地分叉(未示出)以通过相应臂322、324供应两组微针318、320。歧管332被接纳在限定在第一部段314与第二部段316之间的外壳344内，但是该外壳是敞开的并因此允许使用者视觉上接近歧管332，这可有助于注射器(未示出)的连接或断开。如上所述，在使用中，出口336被捕获在第一部段314与第二部段316之间，与臂322、324不透流体地接触，以便确保流体从歧管332无泄漏递送到臂322、324中并且最终递送到微针318、320中。这可如上文所述或通过任何其他合适的功能替代布置来实现。歧管包括基板339，该基板与外壳344的渐缩表面铰接以这样的方式在鲁尔锁注射器(未示出)接合到入口334期间提供反扭矩阻力并且由此将出口336与扭矩载荷隔离且因此与臂322、324的可能不对准隔离。此外，扭矩的顺时针性质受互锁的延伸部348和导轨350的相互作用强烈抵抗并防止装置310楔开。歧管332的另一个重要功能是提供抵靠外壳344的内表面的邻接表面以防止两个部段314、316在“Y”方向上分开。

在所示的实施方案中，第一部段314和第二部段316是相同部件，但经布置以便彼此可如图所示相互接合。特别地，每个部段314、316限定从右手侧突出的侧向延伸部348和在左手侧上的对应形状和尺寸的导轨350，该导轨用于接纳与其滑动接合的延伸部348。以这种方式，在两个相同零件314、316彼此面对的情况下，每个部段314、316的右手延伸部可接纳在相对部段314、316的左手导轨350中。该布置在制造递送系统310方面提供了显著改进，因为仅需要单个零件就能提供两个部段314、316，但当然应当理解，相对部段可具有仍提供上文所述的功能的不同形式/几何形状。图27和图28示出了被设计用于制造的第一部段314的示例性但非限制性形式，由此部段314由可合适地稳固在一起的两个零件形成。

与先前实施方案一样，第一臂322和第二臂324彼此相邻地定位，但横向于第一部段314和第二部段316可相对于彼此位移的“X”方向的“Y”方向上，在每个部段314、316上偏移。在所示的实施方案中，每个臂324、326向右手侧偏移，使得当相同的部段314、316彼此面对并互锁时，臂324、326以面对面接合的方式彼此并排坐置。以这种方式，在系统310转变到接合状态时，臂322、324可彼此并排移动，从而将微针318、320拉入组织中。为了允许使用者在药物等已经被分配到组织中后缩回微针318、320，递送系统310优选地设置有释放机构，该释放机构呈分别设置在第一部段314和第二部段316上的第一触发器358和第二触发器360的形式。每个触发器358、360以悬臂形式朝向相对部段314、316的外壳344的壁延伸并稍微超出该壁以便使用者可接近。每个触发器358、360终止于桨状件362，该桨状件的形状和尺寸被设定为与使用者的手指或拇指可操作地接合，并且如下文所详述，该桨状件相对于周围触发器358、360可独立地变形，特别是形成为被捕获在悬臂触发器358、360内的独立悬臂部件并因此能够独立于触发器358、360的偏转而偏转。系统310优选地设置有锁定机构以将系统310稳固在接合状态，特别是避免微针318、320的任何无意中缩回，例如在将流体递送到组织时。在所示的实施方案中，锁定机构设置为以下形式：在第一部段314和第二部段316的与相应触发器358、360的上面面对面接合的下侧上的突出部或棘爪364以及在桨状件362的上面上的对应形状和尺寸的第一承窝366和第二承窝368。第一承窝366和第二承窝368彼此间隔开第一部段314和第二部段316可在脱离状态与接合状态之间位移的距离。第一承窝366被定位成在系统310处于脱离状态时接纳棘爪364，承窝366和棘爪364被布置为例如通过具有可相对容易地滑过/越过彼此并可通过桨状件362远离相应部段314、316的下侧变形进行适应的互补面来对部段314、316的相对移动提供相对低的阻力。以这种方式，棘爪364位于第一承窝366内提供了系统310在脱离状态下的低保持水平，尽管如此，这仍足以防止系统310在例行处置期间无意中部署。当系统310从脱离状态位移到接合状态时，每个触发器358、360和一体式桨状件362将相对于相应棘爪364移动，其中桨状件362远离部段314、316的下侧偏转以使棘爪364和第一承窝366脱离。然后，当系统310达到完全接合状态时，棘爪364将与第二承窝368配准并将与第二承窝368卡扣接合以便将系统310保持在接合状态。棘爪364和第二承窝368被布置成防止系统310在没有来自使用者的积极动作的情况下从接合状态返回到脱离接合状态的任何反转，如下文所详述。

系统310还可设置有附加安全特征以防止无意中部署到接合状态，特别是当连接注射器(未示出)时。销(未示出)等可位于设置在延伸部348的底边缘与相应触发器358、360的上表面之间的空间中的室或开口(未示出)中，这将防止系统310的无意中部署，直到销被使用者主动地移除。当然可采用附加或替代安全特征来提供该功能。

为了使第一部段314和第二部段316能够远离彼此位移以使系统310返回到脱离状态，通过每个触发器358、360的桨状件362将系统310抓握在例如拇指与食指之间。每个桨状件362可弹性变形，并且因此使用者施加压力来以将第二承窝368向下拉动成不与棘爪364配准的方式使桨状件362变形。此时，使用者可向两个触发器358、360施加压力以有效地将触发器358、360推向彼此。这将实现第一部段314与第二部段316之间的相对位移以将系统310转变到脱离状态，从而将微针318、320拉出组织。在该配置中，棘爪364将同样与第一承窝366对准，并且一旦压力被释放，桨状件362将返回并且棘爪364将进入第一承窝366以将系统310保持在脱离状态。然后可使系统310从组织缩回。

递送系统310还可适于防止第一部段314和第二部段316被拉开或远离彼此超过脱离状态，以便确保使用者不会无意中实现这种位移。因此，系统310可包括保持锁，该保持锁包括设置在相应部段314、316的下侧上的第二突起部或棘爪370和设置在相应触发器358、360中的对应第三承窝372。第二棘爪370和第三承窝372被定位成在系统310处于脱离状态时接合，例如如图18所示，并且在部段314、316位移到接合状态时彼此远离移动，由此不对该移动提供阻力。然而，棘爪370和承窝372的形状和配置使得它们在部段314、316处于脱离状态时接合并防止部段314、316彼此进一步分离。

然而，为了允许两个相同的半部或部段314、316例如从图22所示的初始接合位置开始彼此配准，每个触发器358、360必须能够在部段314、316一起从彼此完全分离转向初始脱离状态时经过第二棘爪370。在所示的实施方案中，这通过提供互补表面来促成，第二棘爪370具有倾斜或斜坡表面374，而触发器358、360的相应接触部段包括弯曲或倾斜表面376。在部段314、316最初被带到一起时，这些表面接触，并且由于触发器358、360具有悬臂形式，因此在部段314、316朝脱离状态前进时，该触发器将被迫向下偏转远离第二棘爪370，由此有效地限定单级棘轮布置。在所示的特别优选的布置中，触发器358、360的限定倾斜表面376的部分除了横向或“Y”方向之外还沿纵向或“X”方向悬伸，并且因此容易偏转以允许触发器358、360通过第二止动件370。在第一部段314和第二部段316到达脱离位置或状态时，触发器358、360的倾斜表面376将已经通过第二棘爪370并然后将返回到预偏转位置，从而导致第二棘爪370被捕获在第三承窝372中并由此防止两个部段314、316反向分离超过脱离状态。此时，棘爪364也将位于第一承窝366中，由此轻轻地将递送系统310保持在脱离状态以准备好使用。

如上文详述，并且在国际专利申请WO2018/069543和WO2019/201903中更详细地描述，微针318、320的相对位移在与组织接合时实现靶组织的特定变形，从而施加剪切力，以便改善微针318、320的穿透和锚定。为了进一步改善该动作，递送装置310设置有一对组织接触脚380，该一对组织接触脚方便地形成在触发器358、360的下侧或组织接触面上或由其限定。然而，脚可被提供为单独部件。脚380优选地布置成具有与微针318、320近似对准(即，处于近似相同的深度或“Z”尺寸)的下表面。以这种方式，当递送装置310最初以脱离状态施加到皮肤时，一对脚80也将接触皮肤，优选地在“X”方向上彼此纵向地间隔开并超出微针318、320的位置处。然后，在部段314、316朝向接合状态位移时，一对脚380将在“X”方向上远离彼此且远离微针318、320纵向地位移，这将起到向居间皮肤施加张力的作用并由此提高微针318、320的穿透功效。由一对脚380进行的皮肤接触通过消散由使用者施加到递送系统310的任何过量载荷来保护微针318、320周围和下方的皮肤免受过度压缩，从而降低注射压力要求并提高注射能力。脚380的组织接触表面可被调节或以其他方式适配以增加与皮肤或其他组织的摩擦，以便进一步增加其功能性。

递送系统310还可设置有附加安全系统以防止无意中部署到接合状态，特别是当系统310被处置并引入到皮肤表面上时。脚380和触发器358、360可包括悬臂元件(未示出)，该悬臂元件响应于皮肤施加到脚380的向下压力和反作用力而使结合的棘爪(未示出)移动成不与相应部段314、316的下侧上的凹口配准，由此允许系统310以载荷响应方式从脱离状态转变到接合状态。

图29至图32示出了根据本发明并且总体上指示为410的基于微针的递送系统的另外的实施方案。在该实施方案中，相似部件被赋予相似附图标记，并且除非另有说明，否则执行相似功能。递送系统410反映了图17至图28所示的系统310的配置和一般操作并具有一种修改以改善其可操作性。具体地，在该实施方案中，递送系统410包括第二棘爪470以及第一触发器458和第二触发器460，第一触发器和第二触发器被修改以限定邻近并垂直于倾斜表面476的成角度/渐缩表面482并且在“Y”方向上向内张开。在第一部段414和第二部段416的初始接合期间，第二棘爪470接触倾斜表面476和渐缩表面482两者，以便迫使触发器458、460在第一部段414和第二部段416从初始分离状态向脱离状态位移期间在“Y”方向上向外偏转并在“Z”方向上部分地向下偏转，如上文所述。第二棘爪包括外张表面484，该外张表面与渐缩表面482啮合以允许第二棘爪470和触发器458、460接触滑过彼此并实现触发器458、460的侧向变形。以这种方式，显著地减小了触发器458、460在纵分平面中产生第二棘爪470所需的间隙的悬臂弯曲程度。因此，可增加触发器458、460在移除平面中的抗弯刚度，从而提高可制造性，而且还减小在移除期间触发器偏转的程度，并且确保第二棘爪470接合第三承窝472以防止系统410被拉开。另外，如图32中最清楚地示出的，触发器458、460上由倾斜表面476和渐缩表面482限定的切口关于中心平面成镜像，从而方便地形成一对三角形或箭头形特征。这些将凭借装置410的配置和操作在分离配置中对使用者隐藏，而仅当装置410部署到接合状态时才可见。诸如箭头(未示出)等的彩色标记可设置在倾斜表面476上以进一步突出该方面。无论有或没有颜色编码，这除了改善装置410的抓握、感觉和操作之外还可通过直观地向使用者指示移除方式来改善可用性。

实验结果的实施例

生产了根据本发明的中空微针递送系统10；110；210；310；410的上文所述的实施方案的原型，以在一系列体外和体内实验中评估该递送系统的初始可制造性、功能和注射能力，其结果在下文中阐述。

实施例1-本发明的实施方案的原型的生产

本发明的以上实施方案的全功能、高保真原型是使用可商购的不锈钢31G皮下注射针(Microfine^TM，Becton Dickinson&Company，美国)制造的，该针嵌入使用基于树脂的3D打印系统(Photon Mono，AnyCubic，中国；z轴分辨率为25μm并且x-y光斑尺寸为48μm)生产的单独快速原型零件中。主体和歧管采用类ABS的光聚合物灰色树脂(Elegoo，中国)生产，而柔性树脂(eResin-Flex，eSUN，中国)用于生产集成到歧管的下侧中的可变形密封件来实现不透流体连结。原型装置示出了呈2×3配置的六个31G微针的阵列，每个微针与基质形成27°角，其中距基质的竖直尖端高度为820μm并且间距为1,500μm。在侧向排之间的间距为2,000μm，并且它们之间准许的相对线性行程不超过4,600μm，这对应于系统在皮肤中从分离(脱离)状态转变到附接(接合)状态的位移。使用初始检查和测试来确认所有皮下注射针均与歧管流体连通，并且在释放之前实现了不透流体密封以进行测试，如下所述。

实施例2–低粘度制剂在猪皮肤中的体外注射能力评估

进行以下研究以评估根据上文制备的本发明的原型与对照的Mantoux技术(使用27G皮下注射针)和用于将小体积和大体积的低粘度材料递送到体外皮肤样本中的比较器装置(NanoSoft^tm，NanoPass，以色列)相比的注射能力。(NanoSoft^TM是具有三个0.6毫米中空金字塔形硅晶体微针(内腔直径约80μm)的注射装置，其以45°角施加到皮肤)。将新鲜收获的全层猪皮样品(约20cm×20cm)放置在1.5cm厚的硅树脂缝合模型上并使用销稳固到下面的软木板。通过将亚甲蓝(1％)溶解在磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中并添加荧光珠(以1-；10稀释度)来制备低粘度(约1厘泊(cp))注射溶液。将根据注射方法(Mantoux、NanoSoft^TM装置和本发明)的每材料体积(0.1ml和0.5ml)的N＝3次注射施用到皮肤并进行评估。由于在引导测试中用NanoSoft^TM装置递送这一体积的材料遇到了挑战，因此仅针对对照物Mantoux技术和本发明进行了附加的1ml组。装置仅用于执行单次注射且不重复使用。对注射能力(包括部署和移除的难易程度、泄漏和皮肤气泡形成)进行定性评估，同时使用光学相干断层扫描(OCT)、冷冻切片和组织学分析对组织破坏和注射分布进行定性评估。

结果

对于所有装置，0.1ml的1cp溶液的注射过程很简单。然而，随着注射体积增加，NanoSoft^TM和Mantoux注射遇到注射反压的相应增加，但根据本发明的装置没有。这与在本发明实现的注射期间的锚定结合被视为有区别的属性，相对于对照和比较器装置，这有助于总体上改善使用者的注射体验。宏观图像示出了NanoSoft^TM装置在表皮/上真皮中的分布，以及Mantoux和使用本发明的注射的更多真皮分布。装置中的任一者都没有明显损伤注射部位处的皮肤表面。皮肤切片和组织学分析证实了NanoSoft^TM注射材料在上真皮/表皮中的分布受限，以及使用本发明的注射和Mantoux注射的真皮分布更大，这很可能归因于NanoSoft^TM装置的相对更小的竖直微针高度(即，600μm)和更陡的施加角度(即，与皮肤表面成45°)的组合效应，从而造成相对浅的注射沉积。当用NanoSoft^TM注射大体积(即，0.5ml)时，在上真皮中观察到微破坏。对于Mantoux注射，观察到注射部位处和下真皮中的组织损伤。即使当注射大体积(500ul和1ml)时，在本发明的注射部位处和真皮中观察到最小微破坏，但是如预期的那样存在某种组织损伤。与Mantoux和NanoSoft^TM注射相比，观察到注射溶液分布得更远离本发明的注射部位。

实施例3–高粘度制剂在猪皮肤中的体外注射能力评估

使用来自实施例2的装置和材料来进行另一组实验，以将3个体积(0.1ml、0.5ml和1ml)的高粘度制剂(使用交叉模型确定3个样品的平均零剪切粘度为3830±610cp(平均值±SD))在体外递送到猪皮肤。该溶液(制剂B)按以下方式制备；将20ml制剂A(通过混合45ml粘度标准品(在20℃时为18.8cP)(VWR Chemicals)、5ml亚甲基蓝溶液和1ml Brij 30表面活性剂制备)与2ml的30nm黄绿色荧光珠混合。将根据装置(Mantoux技术、NanoSoft^TM和本发明)的每注射体积(0.1ml、0.5ml和1ml)的N＝1次注射在体外施用于猪皮肤。新的装置仅用于执行每个单次注射且不重复使用。对注射能力(包括部署和移除的难易程度、泄漏和皮肤泡形成)进行定性评估。

结果

本发明与所有三个注射体积下的优异注射能力相关联(最明显的是以总体注射成功、显著降低的背压以及注射速度的形式)。虽然Mantoux技术(使用27G皮下注射针)能够成功地递送所有三个体积，但它与相对增加的背压相关联，并且所有注射都必须缓慢地进行。NanoSoft^TM装置通常与所有注射水平的最高背压和最慢注射时间相关联，并且不能用于施用超过0.5ml的高粘度溶液。对于所有注射技术和装置，观察到注射背压随着注射体积的增加而相应增加。另外，在皮肤中造成的泡形成似乎没有像低粘度实验中的低粘度制剂(实施例2)那样分散，并且推测这可能对背压产生有影响。如实施例2中那样，与在本发明实现的注射期间的锚定相关的优异注射能力被视为有区别的属性，相对于对照和比较器装置，这有助于总体上改善使用者的注射体验。

实施例4–将无菌溶液体内注射到健康志愿者体内

在第一步骤中，将根据上述程序制备的本发明的实施方案的原型在70％的醇溶液中灭菌。将含有3ml 0.9％注射用氯化钠BP(BBraun，德国)的无菌注射器附接到注射器联接件。志愿者使用其非惯用手通过点击动作自行将装置施加到惯用(右)前臂的某个部位，该部位已预先使用含酒精制剂进行清洁和消毒。在将装置锚定到皮肤的情况下，将非惯用手转移到注射器凸缘和柱塞并使用其来抓握该注射器凸缘和柱塞并且施用注射。对在注射后长达2小时内的志愿者经历和按规则间隔拍摄的部位的宏观图像进行定性评估，以作为本发明的实施方案的注射能力的量度。

结果

志愿者能够操纵该装置并将该装置附接到他们的右前臂，施用全3ml无菌溶液并使用非惯用手移除该装置而没有任何问题。志愿者报告仅在施加该装置时感到轻微疼痛(在0至10的视觉模拟量表(VAS)上为1)，并且同样地报告在初始注射阶段有非常轻微且短暂的“热”感(在VAS上为1)。观察到注射阻力在注射的初始即时阶段后急剧下降，并且可用最小力气和感觉(在VAS上为0至1)进行注射，在此初步演示中，施用整个3ml体积花费不到20秒的时间(但是志愿者报告说，他们认为这本来可更快地进行)。注射与泡形成相关联，观察到该泡形成在远离微针附接部位的所有方向上辐射，从而产生直径约25mm至30mm且高度约2mm至4mm的气泡(在微针插入部位正上方)。未发现装置的歧管处或注射部位处有泄漏。宏观图像表明在35分钟与80分钟之间，泡的大小显著减小，并且在注射后的2小时，除了与插入的微针产生的微破坏相关联的轻微红斑之外，泡与周围皮肤几乎没有区别。没有发现对施加微针或施用无菌溶液产生不良反应，并且观察到与微针插入相关联的红斑在1天至2天内消退。

因此，本发明的基于微针的递送系统10、110；210；310；410提供了实现将流体(诸如药物)高度靶向递送到靶部位的手段，从而允许准确表面放置和深度选择，同时操作简单并准许连接到常规的注射器，并且通过促成容易的接合和锚定而在眼治疗中特别有用，同时还允许将药物或疫苗准确地递送到皮肤或眼睛层中的期望深度(诸如，脉络膜下或脉络膜上区域)。

本发明不限于本文所述的实施方案，而是可在不脱离本发明的范围的情况下进行修正或修改。

Claims (18)

1.一种基于微针的递送系统，所述基于微针的递送系统包括：主体，所述主体具有第一部段和第二部段，所述第一部段和所述第二部段可相对于彼此位移；设置在所述第一部段上的至少一个第一中空微针和设置在所述第二部段上的至少一个第二中空微针，所述第一部段和所述第二部段可相对于彼此位移以便使所述微针在脱离状态与接合状态之间转变；以及递送歧管，所述递送歧管与所述第一中空微针和所述第二中空微针流体连通。

2.如权利要求1所述的基于微针的递送系统，其中所述至少一个第一微针的纵向轴线相对于所述第一部段与所述第二部段之间的位移方向以第一斜角延伸，并且所述至少一个第二微针的纵向轴线相对于所述第一部段与所述第二部段之间的所述位移方向以第二斜角延伸。

3.如权利要求2所述的基于微针的递送系统，其中所述第一斜角远离所述第二斜角延伸。

4.如权利要求2或3所述的基于微针的递送系统，其中所述至少一个第一微针与所述至少一个第二微针相对于所述第一部段与所述第二部段之间的所述位移方向横向地偏移。

5.如任一前述权利要求所述的基于微针的递送系统，其中所述第一部段和所述第二部段可相对于彼此滑动地和/或铰接地位移。

6.如任一前述权利要求所述的基于微针的递送系统，其中所述递送歧管至少在所述微针处于所述接合状态时被捕获在所述第一部段与所述第二部段之间。

7.如权利要求6所述的基于微针的递送系统，其中所述递送歧管在所述微针处于所述接合状态时被夹紧在所述主体上以便在所述递送歧管与所述主体之间建立不透流体密封。

8.如任一前述权利要求所述的基于微针的递送系统，其中所述递送歧管包括适于与流体贮存器连接的入口和可与所述主体接合的出口，使得所述入口与所述中空微针流体连通。

9.如权利要求8所述的基于微针的递送系统，其中所述主体在所述第一部段与所述第二部段之间限定室，在所述室中捕获所述递送歧管的所述出口，并且所述室被布置为至少在所述系统处于所述接合状态时将所述出口偏置成与所述主体密封接合。

10.如任一前述权利要求所述的基于微针的递送系统，其中所述主体限定至少部分地包围所述递送歧管的外壳。

11.如任一前述权利要求所述的基于微针的递送系统，其中所述主体的所述第一部段和所述第二部段各自限定伸长臂，所述伸长臂的自由端处设置有相应的至少一个微针。

12.如任一前述权利要求所述的基于微针的递送系统，其中每个臂限定与下端相对的上端和在所述上端与所述下端之间延伸穿过所述臂的流体流路，所述递送歧管与所述流体流路在每个臂的所述上端处流体连通。

13.如权利要求12所述的基于微针的递送系统，其中当所述微针处于所述接合状态和所述脱离状态两者时，所述递送歧管与所述流体流路的端流体连通。

14.如任一前述权利要求所述的基于微针的递送系统，所述基于微针的递送系统包括释放机构，所述释放机构由在所述第一部段和所述第二部段中的每一者上的触发器限定并被布置为促成将所述系统手动地位移到所述脱离状态。

15.如任一前述权利要求所述的基于微针的递送系统，所述基于微针的递送系统包括止动件，所述止动件与所述主体可释放地接合以限制所述第一部段与所述第二部段之间的相对位移。

16.如任一前述权利要求所述的基于微针的递送系统，所述基于微针的递送系统包括保持锁，所述保持锁可操作以防止所述第一部段和所述第二部段彼此分离超出所述脱离状态。

17.如任一前述权利要求所述的基于微针的递送系统，所述基于微针的递送系统包括一对组织接触脚，每个组织接触脚限定与所述微针基本上纵向地对准的组织接触表面。

18.如权利要求17所述的基于微针的递送系统，所述基于微针的递送系统包括互锁元件，所述互锁元件可操作以在所述元件互锁时防止所述第一部段和所述第二部段从所述脱离状态位移到所述接合状态，并且所述互锁定元件可响应于向下压力和由接触组织施加到所述脚的反作用力而分离。