CN117295514A - 双特异性抗cd38-cd3结合剂 - Google Patents
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Abstract
本文尤其提供具有双特异性结合能力的新颖肽组合物，其可用于治疗和诊断目的。本文提供的所述肽组合物为包含抗CD3结合结构域和CD38结合结构域的多肽缀合物，并且因此能够同时靶向(结合)CD3和CD38。本文提供的所述肽组合物为高效的结合剂，并且可以以极高的产率生产并因此易于制造。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年10月28日提交的美国临时申请号63/106,840和2021年9月30日提交的美国临时申请号63/261,944的权益，所述申请以全文引用的方式并出于所有目的并入本文中。
作为ASCII文件提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录的引用
写入文件048440-786001WO_ST25.TXT、创建于2021年10月28日、字节数为53,248、机器格式为IBM-PC、采用MS Windows操作系统的序列表通过引用特此并入。
背景技术
双特异性T细胞接合剂是桥接肿瘤细胞和T细胞的二价分子。产生所述双特异性分子的初始策略包括表达全部四个抗体链。抗体链包括与肿瘤抗原结合的一条重链和一条轻链以及与CD3结合的一条重链和一条轻链。这种方法的组合学得到的产量低，并进一步与包括产生污染物(例如，潜在的二价抗CD3污染物)在内的问题相关。已经提出了多种设计来解决生产纯且高产的双特异性T细胞接合剂的未满足需求。本文尤其公开了本领域中这些问题和其他问题的解决方案。
发明内容
在一方面，提供一种肽，其包括：(i)通过第一化学接头与CD38结合结构域结合的第一抗CD3二聚化结构域；和(ii)通过第二化学接头与该CD38结合结构域结合的第二抗CD3二聚化结构域；其中该第一抗CD3二聚化结构域能够与该第二抗CD3结构域非共价结合以形成抗CD3结合结构域。
在一方面，提供一种经分离的核酸，其编码本文提供的肽(包括其实施例)。
在另一方面，提供一种T淋巴细胞，其包括本文提供的表达载体(包括其实施例)。
在一方面，提供一种治疗有此需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的肽(包括其实施例)。
在一方面，提供一种药物组合物，其包括治疗有效量的本文提供的肽(包括其实施例)和药学上可接受的赋形剂。
附图说明
图1.说明了蛋白酶底物切割后单链抗CD38/抗CD3双特异性T细胞接合剂的3维结构卡通模型。右图显示两条抗CD3单链的二聚化，并且左图显示抗CD38纳米抗体与其靶标的结合。
图2.说明了非还原性凝胶和还原性凝胶的代表性图像，其显示纯化的双特异性化合物的分析。
图3A和图3B.说明了显示化合物结合的表面等离子体共振(SPR)曲线。图3A显示了包括蛋白酶切割位点的双特异性化合物3-38N001(SEQ ID NO:16)、3-38BN002(SEQ ID NO:17)和38BN003(SEQ ID NO:18)以及不具有切割位点的双特异性化合物3-38N004(SEQ IDNO:19)、3-38BN005(SEQ ID NO:20)和38BN006(SEQ ID NO:21)与CD38的结合。图3B显示了阳性对照达雷木单抗(Daratumumab)和阴性对照曲妥珠单抗(Trastuzumab)与CD38的结合。
图4A和图4B.说明了显示化合物结合的SPR曲线。图4A显示了包括蛋白酶切割位点的双特异性化合物3-38N001、3-38BN002和38BN003以及不具有切割位点的双特异性化合物3-38N004、3-38BN005和38BN006与CD3的结合。图4B显示了阳性对照抗CD3 Fab和阴性对照曲妥珠单抗Fab与CD3的结合。
图5A.说明了描绘双特异性化合物CD3-CD38对抗体依赖性细胞毒性的影响的图。如由细胞裂解百分比所测量，与AML SKM1细胞系相比，双特异性化合物在急性骨髓性白血病(AML)细胞系Nomo1中诱导更高水平的抗体依赖性细胞毒性。
图5B和图5C.图5B说明了显示双特异性化合物CD3-CD38对结合的影响的直方图。与SKM1细胞系相比，双特异性化合物显示出与Nomo1细胞系的结合增加。图5C说明了比较CD3-CD38双特异性化合物与Nomo1和SKM1细胞的结合并示出双特异性化合物与Nomo1细胞的结合程度高于SKM1细胞的直方图。
图6A.说明了流式细胞术图分析，其显示CD3-CD38双特异性化合物38BN-001、38BN-002、38BN-003、38BN-004、38BN-005或38BN-001与外周血单核细胞(PBMC)的结合。将PMBC用10ug/mL双特异性化合物或10ug/mL达雷木单抗处理1小时。
图6B.说明了显示CD3-CD38双特异性化合物与PBMC细胞结合的直方图。
图7A和图7B.说明了描绘双特异性化合物CD3-CD38对ADCC细胞系的影响的图。双特异性化合物在多发性骨髓瘤细胞系MM1S(其为CD38+)中诱导ADCC。图7A显示HD41 PBMC作为所使用的效应细胞。图7B显示HD48 PBMC作为所使用的效应细胞。
图7C.说明了示出CD3-CD38双特异性化合物与MM1S靶细胞结合的直方图。非结合IgG抗体用作对照。
图8A至图8N.说明了CD38-CD3(BN004)介导的癌细胞系杀伤与CD38表达直接相关。图8A：将靶细胞(T)，诸如THP1(CD38Hi AML细胞系)、或MM.1S细胞(CD38Hi多发性骨髓瘤细胞系)或MV-4；11(CD38低/剔除的AML细胞系)与健康供体T细胞(效应子，E)在对照IgG或BN004(CD38-CD3 BIONIC)存在下以如所报告的不同浓度和1:1的E:T比共培养过夜。通过流式细胞术分析，根据7-ADD阳性癌细胞的％评定癌细胞杀伤；图8B：通过流式细胞术分析来评定三种不同细胞系的表面上的CD38表达，从而证实与MV-4；11细胞相比，THP-1和MM.1S细胞系中的CD38表达高；图8C-8H：当将AML(THP-1)、MM(MM.1S)和T-ALL(Molt-4)CD38+细胞系与BN004或与CD38-CD3非结合BIONIC(CD38中有单一突变，BN023，或携带非特异性结合区，CD3-IL-1RAP)或与对照IgG共培养时，评定BN004特异性杀伤活性和T细胞活化(图8C、图8F和图8I)。早期(CD69+)(图8D、图8G和图8J)和晚期(CD25+)(图8E、图8H和图8K)CD8+T细胞活化在我们测试的所有细胞系中在不同浓度下以1:1的E:T比孵育过夜后，仅在BN004存在的情况下观察到。至少使用从n＝3个不同的健康供体分离的T细胞重复杀伤活性数据，并针对每个供体以两次或三次技术重复加以重复。图8L：用1.0ng/ml对照IgG或BN004或BN023处理CD38+HL60 AML野生型(WT)细胞系或CD38敲除细胞系(CRISPER，KO)，并以1:1的E:T比孵育过夜。第二天，通过流式细胞术分析来评定7-ADD对癌细胞的杀伤和T细胞晚期活化(CD25+)，显示仅当T细胞与CD38+HL60WT一起孵育时才有显著的细胞杀伤；图8N：在存在(T+AML)或不存在(仅T)AML细胞(THP-1)的情况下，将来自n＝3个健康供体的外周单核细胞与1ng/ml的BN004或BN023或对照IgG一起孵育。在16小时后收集上清液并通过细胞因子阵列来分析。数据显示BN004诱导了T细胞炎性细胞因子(包括IFN-γ、TNF-α和IL-2)的释放。该实验以n＝3次生物学重复和至少n＝2次技术重复加以重复。
图9A-9I.说明了CD38-CD3(BN004)通过将患者T细胞重定向成对抗其匹配的癌细胞来介导对原代AML癌细胞的杀伤。图9A：用不同BN004或对照IgG浓度(0.1ng/ml、10ng/ml和100ng/ml)处理从AML患者获得的外周血(n＝5)和骨髓(n＝2)样品，并在处理后48小时与96小时之间评定早期(CD69)和晚期(CD25)T细胞活化标志物；图9B：代表性流式细胞术分析显示，用指定浓度的BN004或对照IgG处理的复发性AML患者的原代骨髓单核细胞中CD45dim(AML)群体减少；图9C：小提琴图显示与对照IgG相比，BN004处理后原代AML细胞的显著剂量依赖性减少；图9D-9G：从使用1ng/ml的BN004或CD38突变型非结合BIONIC(BN023)或对照IgG处理48小时的两名复发性AML患者获得的总骨髓细胞群(图8D)和总外周血细胞群(图9F)的质谱流式细胞术分析，显示AML群体(以红色突出显示)如何被耗尽，而T细胞群体(以棕色和蓝色突出显示)正在扩增。BN004也扩增CD8+T细胞群，如总T细胞计数所示(图9E和图9G)；图9H：tSNE图突出了不同的AML群体，这些群体特别是在BN004处理后被耗尽。与BN0023、对照IgG和未处理的细胞群相比，还在BN004的情况下观察到CD34+CD38-白血病干细胞群的消除。
图10A-图10E.说明了CD38-CD3 BIONIC靶向白血病干细胞(LSC)。图10A：CD38-CD3BIONIC(BN004)重定向T细胞以消除自体AML LSC，同时避免T细胞消除健康骨髓中的健康干细胞。将来自健康供体和AML患者的MNC用1.0ng/ml的对照IgG和BN004处理，并涂铺在MegaCultTM GF H4034培养基中持续14天，以在集落形成单位(CFU)测定中计数造血祖细胞；图10B：图形显示CD38-CD3 BIONIC显著根除LSC；图10C-10D：具体说来，向25只小鼠植入1×10^6个THP-1Gfp+/荧光素酶阳性细胞，并在18天后，将同样植入的小鼠分成两个处理组。对照组有12只小鼠，而BN004处理组有8只小鼠。用2.5mg/kg的BN004或对照IgG与3×10^6个总T细胞组合处理小鼠六周；图10C：预处理(第18天)和处理期间的发光信号；图10D：用BN004处理的小鼠的发光信号减少；图10E：说明了存活曲线，其显示用BN004处理的小鼠的存活％增加。在8只经处理的小鼠中的3只中，BN004完全消除了AML植入。然后在第80天时，处死3只小鼠中的一只小鼠，以进行最小残留疾病评定，并追踪另外两只小鼠超过120天，并且没有检测到白血病迹象且这两只小鼠在160天后仍然活着。
图11A-11J.CD38-CD3 BIONIC在体内研究中杀死侵袭性癌细胞。图11A：经静脉内注射5×10^6个MM.1SGfp/Luc+MM细胞并用T细胞组合BN004或对照IgG处理的NSG小鼠的发光图像。两周后，当小鼠出现弥漫性骨髓瘤浸润时，将小鼠随机分组并用对照IgG或BN004(2.5mg/kg)与3×10^6个总T细胞组合处理，每周一次，持续两周；图11B：图形显示仅两种CD38-CD3 BIONIC处理显著提高了存活率并降低了总体肿瘤负荷；图11C：代表性流式细胞术分析显示，与用非结合CD38突变型BIONIC(BN023)(n＝5)或对照IgG(n＝5)处理的动物相比，用BN004(n＝5)处理的NSG小鼠的骨髓(BM)和脾脏中AML患者来源的植入量较低。具体说来，将从AML复发性患者获得的1×10^6个总BM细胞静脉内注射(IV)到受辐照(剂量150厘戈瑞(cGy)，持续150秒)的NSG小鼠中。植入(7天)后，用2.5mg/kg的对照IgG、或BN004或BN023与3×10^6个总T细胞组合处理小鼠，每周一次，持续三周。然后将小鼠人道地处死，并通过流式细胞术分析检查BM和脾脏中的AML植入；图11D：图形显示，相比于BN023或对照IgG，用BN004处理的小鼠中AML细胞植入显著减少；图11E：代表性流式细胞术分析显示，与未经处理的经植入动物相比，经BN004(2.5mg/kg)组合3×10^6个T细胞处理的小鼠的外周血中T-ALL患者来源的植入量较低；图11F：条形图显示经BN004处理的动物和未经处理的动物之间植入的显著差异；图11G：经注射高度侵袭性和骨髓转移性Gfp+/Luc+AML细胞系(U937)的小鼠的处理时间表，其中我们比较了含有抗CD3序列的CD38-CD3 BIONIC(BN004)与含有Cityof Hope生成的抗CD3序列的CD38-CD3BIONIC(BN008)，以及单个非结合CD38突变BIONIC(BN023)与对照IgG处理的小鼠的体内活性；具体说来，向20只小鼠植入1×10^6个U937 Gfp+/荧光素酶阳性细胞，并在4天后，将同样植入的小鼠分成四个处理组。每组5只。用2.5mg/kg的BN004或对照IgG与3×10^6个总T细胞组合处理小鼠，一周一次，持续3周；图11H：自第一次处理起6天和13天后(第10天和第17天)各处理组的发光信号；图11I：条形图显示用BN004和BN08与BN0023和对照IgG相比处理的小鼠的发光信号显著降低；图11J：存活曲线显示与经BN023和IgG处理的小鼠相比，用BN004和BN008处理的小鼠的存活％增加。
图12A-12K.说明了BN004通过T细胞IFN-γ释放来诱导白血病干细胞(LSC)(CD34+CD38-)分化为CD38+细胞并抑制LSC的干性。图12A：CD38-CD3 bionic重定向T细胞来分泌IFN-γ针对CD38+AML细胞，并且将THP1 CD38Hi AML细胞系(靶标，T)与健康供体T细胞(效应子，E)在对照IgG、BN004(CD38-CD3)、BN023(CD38-突变体)的存在下以1.0ng/ml的浓度和1:1的E:T比共培养过夜。将单独的T细胞也用1.0ng/ml的对照IgG、BN004和BN023进行处理。孵育过夜后，收集上清液并用Human10-plex细胞因子免疫测定法测定IFN-γ浓度。数据报告为三个健康供体的平均值±SD；****p<0.0001；n.s.不显著。图12B：将AML患者外周血样品用1.0ng/ml的对照IgG和BN004处理过夜。第二天，从经处理的细胞中提取RNA，并使用IFN-γ和GAPDH TaqMan探针对其进行qRT-PCR；图12C：CD38-CD3 bionic诱导AML CD45DimCD34+CD38-白血病干细胞(LSC)和AML CD45Dim CD34+CD38+母细胞群(n＝3个患者样品)中的CD38表达；图12D：从AML患者获得的白细胞去除的样品中分离出单核细胞(MNC)，并在不同时间点(24、48和72小时)用BIONIC(BN004、BN023)、或对照IgG或IFN-γ处理CD34+AML细胞，如图中所示。BN004或IFN-γ处理在不同时间点诱导CD34+CD38阴性LSC群体中的CD38表面表达增加；图12E-12G：使用经BN004或BN023、或对照IgG(1ng/ml)或IFN-γ(10ng/ml)处理的AML骨髓样品(n＝3)进行集落形成测定，其显示当将BM样品用BN004(E)或IFN-γ处理时(图12F和图12G)，与各自的对照相比，集落显著减少；图12H和图12I：使用经IFN-γ(10ng/ml)处理的健康骨髓样品进行集落形成测定，其未显示出与未经处理的对照相比的显著差异；图12E或IFN-γ(图12F和图12G)，与各自的对照相比；图12J和图12K)流式细胞术分析(图12J)和相应的条形图(图12K)显示IFN-γ阻断抗体可以恢复在T细胞存在下用BN004处理的AML细胞(THP-1)的表面上的CD38上调。
图13A-13F.说明了外源性IFN-γ在AML中而非在健康供体骨髓中诱导CD38。将AML(图13A)和健康(图13B)骨髓单核细胞(BM-MNC)用100ng/ml的IFN-γ处理72小时。72小时时，收集细胞并对其进行CD45、CD34和CD38的表面染色，并且通过流式细胞术进行分析；图13C和图13D：将来自AML患者(图13C)或健康供体(图13D)的总BM-MNC在如所指示的不同IFN-γ浓度下进行处理，并观察到CD45dim增加的群体中的CD38表达的变化。在AML BM中观察到以MFI表示的CD38表达的剂量依赖性增加(图13C中的条形图)，但在相同的实验条件(72小时)下处理的健康供体中(图13D)并未观察到。图13E和图13F：从健康供体PBMC分离出T细胞并用不同浓度的IFN-γ处理72小时。在72小时时，对T细胞进行CD3和CD38表面染色并在流式细胞仪上进行分析。
图14.是以下治疗原理的图形表示：用针对CD38的T细胞接合剂(诸如CD38-CD3bionic)靶向CD38 LSC，通过IFN-γ/CD38调节环靶向白血病干细胞来根除AML。
图15.是显示AML细胞群中的细胞类型的热图。
图16A-16B.说明了靶向AML中的CD38的基本原理。CD38在AML患者中高表达。与其他肿瘤类型相比，CD38表达在AML癌细胞中特别高(图16A)。在包括有利的、中等的和差的细胞遗传学风险组的TCGA AML群组中，从173名AML患者获得样品。转录水平显示，CD38表达与CD34相关，后者为最丰富的AML标志物之一。CD38与CD34之间的线性相关值为R＝0.285，p值＝1.47e-04(图16B)。
图17A-17B.BiTE可以经设计为采用针对ADCC活性优化的几何结构。显示癌细胞膜和T细胞膜以及介于这两者之间的TCR/CDR复合物的示意图表明，膜之间的距离为约是理想的。(图17A)。来自T细胞活化测定的结果指示如图17A中所示的几何结构导致良好的ADCC、较小的ADCC和无ADCC(图17B)。
图18.是CD38-CD3 bionic(嵌套在链中的生物制剂)的空间填充模型。CD38-CD3bionic能够近距离引入T细胞和CD38+癌细胞，并因此可以作为针对MM、AML和T-ALL的治疗策略。bionic是高效的单肽链，其可以高产量(例如瞬时产生1-3g/L)制备并具有高稳定性(例如，与Fab相比，解链温度增加5℃至10℃)。bionic未显示链配对问题，并且与Fc和其他延长寿命的添加物(lifetime extension addition)兼容。
图19A-19D.说明了bionic具有很强的亲和力和抗癌活性。传感图显示，CD38-CD3-bionic显示出与CD38(图19A)和CD3(图19B)的强结合，后两者为固定在SPR芯片上的相应抗原。流式细胞术数据表明，与对照IgG相比，CD38-CD3-bionic在主要患者样品中接合CD38和CD3(图19C)。将靶细胞(T)，诸如THP1(CD38Hi AML细胞系)、或MM.1S细胞(CD38Hi多发性骨髓瘤细胞系)或MV-4；11(CD38低/剔除的AML细胞系)与健康供体T细胞(效应子，E)在对照IgG或BN004(CD38-CD3 BIONIC)存在下以如所报告的不同浓度和1:1的E:T比共培养过夜。通过流式细胞术分析，根据CD25阳性癌细胞的％评定T细胞活化(图19C)。
图20A-20D.说明了CD38-CD3 bionic离体活化AML患者T细胞。将CD38-CD3bionic与来自AML患者的样品一起孵育。所测试的样品包括经bionic处理48小时的复发性患者(n＝3)的外周血、经bionic处理48小时的新诊断患者(n＝2)的外周血以及经bionic处理96小时的AML患者(n＝2)的骨髓。流式细胞术数据显示，bionic在48小时内在从AML患者获得的CD4+(图20A和图20C)和CD8+(图20B和图20D)T细胞中诱导CD69作为早期活化标志物。
图21A-21D.显示了CD38-CD3 BIONIC诱导CD25，其为在从AML患者分离的CD4+(图21A和图21C)和CD8+(图21B和图21D)T细胞中与T细胞“活化诱导的”癌细胞死亡相关的标志物。所测试的样品包括经bionic处理48小时的复发性患者(n＝3)的外周血、经bionic处理48小时的新诊断患者(n＝2)的外周血以及经bionic处理96小时的AML患者(n＝2)的骨髓。
图22.说明了CD38-CD3 bionic重定向AML T细胞以杀死自体癌细胞。使用从新诊断或复发性AML患者获得的外周血样品，评定了Bionic将患者T细胞重定向到其匹配癌细胞的能力。样品包括经bionic处理5天的复发性AML Pt(n＝2)CD45dimCD34+CD38+CD33+母细胞(n＝2)的外周血、经bionic处理5天的新诊断AML患者CD45dimCD34neg.CD38+CD33+(n＝1)的外周血以及复发性AML Pt CD45dimCD34neg.CD38+CD33+母细胞(处理天数＝5)的外周血。
图23.显示了来自集落形成测定的代表性图像，该测定显示CD38-CD3 BIONIC活化针对自体白血病干细胞的T细胞。
图24.说明了小鼠的处理时间表(上图)并显示CD38-CD3 bionic在AML模型中具有很强的临床前活性。在指定的处理天数时显示发光信号(下图)。
图25.说明了图11D中所示的研究的小鼠处理时间表。
具体实施方式
定义
如本文所用，术语“约”意指包括指定值的值的范围，本领域普通技术人员将认为该值合理地类似于指定值。在实施例中，术语“约”意指在使用本领域通常可接受的测量的标准偏差内。在实施例中，约意指延伸至指定值的+/-10％的范围。在实施例中，约意指特定值。
如本文所提供的“化学接头”是共价接头、非共价接头、肽或肽基接头(包括肽部分的接头)、可切割肽接头、经取代或未经取代的亚烷基、经取代或未经取代的杂亚烷基、经取代或未经取代的亚环烷基、经取代或未经取代的杂亚环烷基、经取代或未经取代的亚芳基或者经取代或未经取代的杂亚芳基或其任何组合。
如本文所提供的化学接头可以为键、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NH-、-NHC(O)NH-、经取代(例如，经取代基基团、大小受限的取代基或低级取代基基团取代)或未经取代的亚烷基、经取代(例如，经取代基基团、大小受限的取代基或低级取代基基团取代)或未经取代的杂亚烷基、经取代(例如，经取代基基团、大小受限的取代基或低级取代基基团取代)或未经取代的亚环烷基、经取代(例如，经取代基基团、大小受限的取代基或低级取代基基团取代)或未经取代的杂亚环烷基、经取代(例如，经取代基基团、大小受限的取代基或低级取代基基团取代)或未经取代的亚芳基或经取代(例如，经取代基基团、大小受限的取代基或低级取代基基团取代)或未经取代的杂亚芳基。
如本文所提供的化学接头可以为键、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NH-、-NHC(O)NH-、经取代或未经取代的(例如，C1-C20、C1-C10、C1-C5)亚烷基、经取代或未经取代的(例如，2元至20元、2元至10元、2元至5元)杂亚烷基、经取代或未经取代的(例如，C3-C8、C3-C6、C3-C5)亚环烷基、经取代或未经取代的(例如，3元至8元、3元至6元、3元至5元)杂亚环烷基、经取代或未经取代的(例如，C6-C10、C6-C8、C6-C5)亚芳基或者经取代或未经取代的(例如，5元至10元、5元至8元、5元至6元)亚杂芳基。
在实施例中，化学接头为共价接头。在实施例中，化学接头为烃接头。在实施例中，化学接头为可切割的肽接头。
因此，如本文所提供的化学接头可以包括多个化学部分，其中该多个化学部分中的每个化学部分在化学上不同。可替代地，化学接头可以是非共价接头。非共价接头的实例包括但不限于离子键、氢键、卤素键、范德华相互作用(例如，偶极-偶极、偶极-诱导偶极、伦敦色散)、环堆叠(π效应)和疏水相互作用。在实施例中，化学接头使用偶联化学形成，该偶联化学包括但不限于亲核取代(例如，胺和醇与酰卤、活性酯的反应)、亲电取代(例如，烯胺反应)和碳-碳和碳-杂原子多个键的加成(例如，迈克尔反应、狄尔斯-阿尔德加成)。
除非另有定义，否则本文所使用的技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。参见例如，Singleton等人,DICTIONARY OF MICROBIOLOGYAND MOLECULAR BIOLOGY第2版,J.Wiley&Sons(New York,NY 1994)；Sambrook等人,MOLECULAR CLONING,A LABORATORY MANUAL,Cold Springs Harbor Press(Cold SpringsHarbor,NY 1989)。与本文所描述的方法、装置和材料类似或等效的任何方法、装置和材料均可以用于实践本发明。提供以下定义以便于理解本文中频繁使用的某些术语，并且不意味着限制本公开的范围。
“核酸”是指核苷酸(例如，脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)和其单链、双链或多链形式的聚合物，或其补体；或核苷(例如，脱氧核糖核苷或核糖核苷)。在实施例中，“核酸”不包括核苷。术语“多核苷酸”、“寡核苷酸”、“寡核”等在通常和习惯意义上是指核苷酸的直链序列。术语“核苷”在通常和习惯的意义上是指包括核碱基和五碳糖(核糖或脱氧核糖)的糖胺。核苷的非限制性实例包括胞苷、尿苷、腺苷、鸟苷、胸苷和肌苷。术语“核苷酸”在通常和习惯的意义上是指多核苷酸的单个单元，即单体。核苷酸可以是核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸或其经过修饰的版本。本文所考虑的多核苷酸的示例包含单链和双链DNA、单链和双链RNA以及具有单链和双链DNA和RNA的混合物的杂合分子。本文所考虑的核酸的实例，例如多核苷酸，包括任何类型的RNA(例如mRNA、siRNA、miRNA和向导RNA)以及任何类型的DNA、基因组DNA、质粒DNA和微环DNA以及其任何片段。在多核苷酸的上下文中，术语“双链体”在通常和习惯意义上是指双链型。核酸可以是直链或支链的。例如，核酸可以是核苷酸的直链或核酸可以是支链的，例如，使得核酸包括核苷酸的一个或多个臂或分支。任选地，支链核酸被重复分支以形成更高级的结构，诸如树枝状大分子等。
核酸，包括例如具有硫代磷酸酯主链的核酸，可以包括一个或多个反应性部分。如本文所使用的，术语反应性部分包含能够通过共价、非共价或其它相互作用与另一分子，例如，核酸或多肽进行反应的任何基团。举例来说，核酸可以包含通过共价、非共价或其它相互作用与蛋白质或多肽上的氨基酸进行反应的氨基酸反应性部分。
这些术语还涵盖含有已知的核苷酸类似物或经修饰的主链残基或键合的核酸，其是合成的、天然存在的和非天然存在的，具有与参考核酸相似的结合特性，并且以与参考核苷酸类似的方式代谢。此类类似物的实例包括但不限于磷酸二酯衍生物，包括例如，氨基磷酸酯、二氨基磷酸酯、硫代磷酸酯(也称为在磷酸酯中具有替换氧的双键硫的硫代磷酸酯)、二硫代磷酸酯、膦酰基羧酸、膦酰基羧酸酯、膦酰基乙酸、膦酰基甲酸、膦酸甲酯、膦酸硼或O-甲基亚磷酰胺键合(参见Eckstein,OLIGONUCLEOTIDES AND ANALOGUES:A PRACTICALAPPROACH,Oxford University Press)，以及诸如在5-甲基胞苷或假尿苷中对核苷酸碱基的修饰；以及肽核酸主链和键合。其它类似核酸包括具有阳性主链的核酸；非离子主链、经修饰的糖和非核糖主链(例如，本领域已知的磷酰二胺吗啉代寡核苷酸或锁核酸(LNA))，包括以下文献中描述的那些：美国专利号5,235,033和5,034,506，以及ASC SymposiumSeries 580第6章和第7章,CARBOHYDRATE MODIFICATIONS IN ANTISENSE RESEARCH,Sanghui&Cook编。含有一个或多个碳环糖的核酸也包含在核酸的一个定义内。对核糖-磷酸主链的修饰可以出于多种原因进行，例如，为了增加此类分子在生理环境中，或作为生物芯片上的探针的稳定性和半衰期。可以制备天然存在的核酸和类似物的混合物；可替代地，可以制备不同核酸类似物的混合物，以及天然存在的核酸和类似物的混合物。在实施例中，DNA中的核苷酸间键合为磷酸二酯、磷酸二酯衍生物或两者的组合。
核酸可以包括非特异性序列。如本文所用，术语“非特异性序列”是指含有一系列残基的核酸序列，这些残基未被设计为互补或与任何其他核酸序列仅部分互补。举例来说，非特异性核酸序列为在与细胞或生物体接触时不起抑制性核酸作用的核酸残基序列。
多核苷酸通常由四个核苷酸碱基的特异性序列构成：腺嘌呤(A)；胞嘧啶(C)；鸟嘌呤(G)；和胸腺嘧啶(T)(当多核苷酸为RNA时，尿嘧啶(U)代表胸腺嘧啶(T))。因此，术语“多核苷酸序列”是多核苷酸分子的字母表示；可替代地，所述术语可以应用于多核苷酸分本身。此字母表示可以输入到具有中央处理单元的计算机中的数据库中，并且用于生物信息学应用，如功能基因组学和同源性搜索。多核苷酸可以任选地包含一种或多种非标准核苷酸、核苷酸类似物和/或经过修饰的核苷酸。
“标记”或“可检测部分”为可通过光谱、光化学、生物化学、免疫化学、化学或其它物理手段检测的组合物。例如，有用的标记包括32P、荧光染料、电子致密试剂、酶(例如，如ELISA中常用的)、生物素、地高辛或半抗原和蛋白或其它实体，其可以例如通过将放射性标记掺入与靶肽特异性反应的肽或抗体中而变得可检测。可以采用本领域已知的用于将抗体与标记偶联的任何合适的方法，例如，使用Hermanson,Bioconjugate Techniques 1996,Academic Press,Inc.,San Diego中所描述的方法。
“经标记的蛋白质或多肽”为通过接头或化学键共价结合或者通过离子键、范德华键、静电键或氢键非共价结合到标记的经标记的蛋白质或多肽，使得经标记的蛋白质或多肽的存在可以通过检测结合到经标记的蛋白质或多肽的标记的存在来检测。可替代地，使用高亲和力相互作用的方法可以取得相同的结果，其中一对结合伴侣中的一者结合到另一者，例如，生物素、链霉亲和素。
术语“氨基酸”是指天然存在的和合成的氨基酸，以及以类似于天然存在的氨基酸的方式起作用的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸为由遗传密码编码的氨基酸、以及后来经修饰的那些氨基酸，例如，羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸以及O-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物是指基本化学结构与天然存在的氨基酸相同(即，α碳与氢、羧基、氨基以及R基团结合)的化合物，例如高丝氨酸、正亮氨酸、蛋氨酸亚砜、蛋氨酸甲基锍。此类类似物具有经修饰的R基团(例如，正亮氨酸)或经修饰的肽主链，但保留与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸模拟物是指结构不同于氨基酸的一般化学结构但以与天然存在的氨基酸类似的方式起作用的化合物。术语“非天然存在的氨基酸”和“非天然氨基酸”是指自然界中未发现的氨基酸类似物、合成氨基酸和氨基酸模拟物。
氨基酸在本文中可以用它们通常已知的三字母符号或由IUPAC-IUB生物化学命名委员会推荐的单字母符号表示。同样，核苷酸可以用它们通常接受的单字母代码表示。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白”在本文中可互换地使用以指代氨基酸残基的聚合物，其中该聚合物可以偶联到不由氨基酸组成的部分。该术语适用于其中一个或多个氨基酸残基是对应的天然存在的氨基酸的人造化学模拟物的氨基酸聚合物，以及适用于天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。“融合蛋白”是指编码重组地表达为单个部分的两个或更多个单独蛋白质序列的嵌合蛋白。
氨基酸或核苷酸碱基“位置”由编号表示，该编号基于其相对于N末端(或5'端)的位置依序地标识参考序列中的每个氨基酸(或核苷酸碱基)。由于在确定最佳比对时可能考虑的缺失、插入、截短、融合等，因此，通常测试序列中的通过仅从N末端进行计数而确定的氨基酸残基的编号不一定与其在参考序列中的对应位置的编号相同。例如，在变体相对于比对的参考序列具有缺失的情况下，变体中将不存在与参考序列中的缺失位点处的位置相对应的氨基酸。在比对的参考序列中存在插入的情况下，所述插入将不与参考序列中的经过编号的氨基酸位置相对应。在截短或融合的情况下，参考序列或比对序列中可能存在不与对应序列中的任何氨基酸相对应的氨基酸段。
当在对给定氨基酸或多核苷酸序列进行编号的上下文中使用时，术语“相对于...进行编号”或“对应于...进行编号”是指在将给定氨基酸或多核苷酸序列与参考序列进行比较时，对指明的参考序列的残基进行编号。当蛋白质中的氨基酸残基占据与给定残基相同的蛋白质内的基本结构位置时，所述氨基酸残基与给定残基“相对应”。例如，当所选抗体(或Fab结构域)中的所选残基占据与Kabat 40位处的轻链苏氨酸相同的基本空间或其他结构关系时，所选残基与Kabat 40位处的轻链苏氨酸相对应。在一些实施例中，当所选择的蛋白质与抗体的轻链(或Fab结构域)进行最大同源性比对时，经比对的所选择的蛋白质中与苏氨酸40对准的位置被称为对应于苏氨酸40。除了一级序列比对，还可以使用三维结构比对，例如，其中将所选择的蛋白质的结构与Kabat 40位处的轻链苏氨酸进行最大对应性比对并比较整体结构。在这种情况下，在结构模型中占据与苏氨酸40相同的基本位置的氨基酸被称为对应于苏氨酸40残基。
“保守修饰的变体”适用于氨基酸和核酸序列二者。关于特定核酸序列，“经过保守修饰的变体”是指编码相同或基本上相同的氨基酸序列的那些核酸。因为遗传密码的简并，所以多个核酸序列将编码任何给定的蛋白质。例如，密码子GCA、GCC、GCG和GCU均编码氨基酸丙氨酸。因此，在由密码子指定丙氨酸的每个位置处，密码子可以在不改变经过编码的多肽的情况下改变成所描述的对应密码子中的任何一个。此类核酸变化为“沉默变化”，所述沉默变化是经过保守修饰的变化的一个物质。本文中编码多肽的每个核酸序列还描述核酸的每种可能的沉默变化。技术人员将认识到，核酸中的每个密码子(除通常为甲硫氨酸的唯一密码子的AUG和通常为色氨酸的唯一密码子的TGG之外)可以被修饰以产生功能上相同的分子。因此，编码多肽的核酸的每种沉默变化隐含在每个所描述的序列中。
至于氨基酸序列，技术人员将认识到改变、添加或删除所编码的序列中的单个氨基酸或小百分比的氨基酸的核酸、肽、多肽或蛋白序列的个别取代、缺失或添加为“经保守修饰的变体”，其中改变会引起氨基酸经化学上类似的氨基酸取代。提供功能上类似的氨基酸的保守取代表在本领域中是众所周知的。此类经过保守修饰的变体为本发明的多晶型变体、种间同源物和等位基因的补充并且不排除这些多晶型变体、种间同源物和等位基因。
以下八组各自含有对于彼此来说作为保守取代的氨基酸：
1)丙氨酸(A)、甘氨酸(G)；
2)天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)；
3)天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)；
4)精氨酸(R)、赖氨酸(K)；
5)异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、甲硫氨酸(M)、缬氨酸(V)；
6)苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)、色氨酸(W)；
7)丝氨酸(S)、苏氨酸(T)；和
8)半胱氨酸(C)、甲硫氨酸(M)
(参见例如，Creighton,Proteins(1984))。
在两个或更多个核酸或多肽序列的上下文中，术语“同一的”或“同一性”百分比是指如使用以下序列比较算法中的一种算法或通过人工比对和目视检查测量的，当在比较窗口或指定区域内针对最大对应性进行比较和比对时，相同的或具有规定百分比的相同氨基酸残基或核苷酸(即，在本发明的例如整个多肽序列的指明区域内或本发明的多肽的单个结构域内具有60％同一性，任选地65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％同一性)的两个或更多个序列或子序列。此类序列然后被称为“基本上相同”。此定义也指测试序列的补体。任选地，该同一性存在于长度为至少约50个核苷酸的区域内，或更优选地存在于长度为100至500或1000或更多个核苷酸的区域内。
通过在比较窗口内比较两个最佳比对的序列来确定“序列同一性百分比”，其中比较窗口中的多核苷酸序列或多肽序列的部分可以包含如相比于用于两个序列的最佳比对的参考序列(其不包含添加或缺失)的添加或缺失(即，间隙)。百分比通过以下计算：确定两个序列中出现相同核酸碱基或氨基酸残基的位置数以得到匹配的位置数，将匹配的位置数除以比较窗口中的总位置数并且将结果乘以100以得到序列同一性百分比。
为了进行序列比较，通常一个序列充当与测试序列进行比较的参考序列。当使用序列比较算法时，将测试序列和参考序列录入计算机，如果需要，指定子序列坐标，并指定序列算法程序参数。可以使用默认程序参数，也可以指定替代性参数。然后序列比较算法基于程序参数计算测试序列相对于参考序列的序列同一性百分比。
如本文所用，“比较窗口”包括选自由以下项组成的组的连续位置的数量中的任一数量的节段的参考：例如，全长序列或20至600、约50至约200或约100至约150个氨基酸或核苷酸，其中在两个序列最佳比对后，可将序列与具有相同数量的连续位置的参考序列进行比较。用于比较的序列比对方法是本领域公知的。用于比较的序列的最佳比对可以例如通过以下进行：Smith和Waterman的局部同源性算法(1970)Adv.Appl.Math.2:482c、Needleman和Wunsch的同源性比对算法(1970)J.Mol.Biol.48:443、Pearson和Lipman的相似性搜索方法(1988)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 85:2444、这些算法(GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA，含于Wisconsin Genetics Software Package中，Genetics Computer Group，575Science Dr.,Madison,WI)的计算机实施、或人工比对和目视检查(参见例如，Ausubel等人,Current Protocols in Molecular Biology(1995增刊))。
适合于确定序列同一性百分比和序列相似性百分比的算法的实例是BLAST和BLAST 2.0算法，其分别描述于Altschul等人(1977)Nuc.Acids Res.25:3389-3402，以及Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215:403-410。用于执行BLAST分析的软件可在国家生物技术信息中心(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)公开获得。该算法涉及首先通过标识问询序列中的长度W的短字符来标识高分序列对(HSP)，其在与数据库序列中相同长度的字符比对时匹配或满足某个正值阈值分数T。T被称为邻近字符得分阈值(Altschul等人,同上)。这些初始邻近字符命中充当启动搜索以找到含有其的较长HSP的种子。字符命中沿每个序列在两个方向上延伸，直到累积比对得分可以增加。对于核苷酸序列，利用参数M(匹配残基对的奖励得分；总是>0)和N(错配残基的罚分；总是<0)计算累积得分。对于氨基酸序列，使用评分矩阵来计算累积得分。当出现以下情形时，终止每个方向上字符命中的延伸：累积比对得分从其最大实现值下降X的量；由于累积一个或多个负评分的残基比对而使累积得分达到零或更低；或到达任一序列的端。BLAST算法参数W、T以及X决定比对的敏感性和速度。BLASTN程序(对于核苷酸序列)使用字长(W)为11，期望值(E)为10，M＝5，N＝-4，以及两条链的比较作为默认值。对于氨基酸序列，BLASTP程序使用字长为3、和期望值(E)为10以及BLOSUM62评分矩阵(参见Henikoff和Henikoff(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:10915)比对(B)为50、期望值(E)为10、M＝5、N＝-4以及两条链的比较作为默认值。
BLAST算法还对两个序列之间的相似性执行统计分析(参见例如，Karlin和Altschul(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:5873-5787)。BLAST算法提供的相似性的一个度量是最小和概率(P(N))，其提供了两个核苷酸序列或氨基酸序列之间的匹配偶然出现的概率的指示。例如，如果测试核酸与参考核酸的比较中的最小和概率小于约0.2、更优选小于约0.01以及最优选小于约0.001，则认为核酸与参考序列类似。
两个核酸序列或多肽是基本上同一的指示是第一核酸所编码的多肽与针对第二核酸所编码的多肽产生的抗体发生免疫交叉反应，如下文所述。因此，例如，在两个肽的区别仅为保守型取代的情况下，多肽通常与第二多肽是基本上同一。两个核酸序列是基本上同一的另一指示是两个分子或其补体在严格条件下彼此杂交，如下文所述。两个核酸序列基本上同一的另一指示是相同的引物可用于扩增该序列。
如本文中所提及的“CD3”包括任何重组或天然存在的形式的分化簇3(CD3)蛋白或其构成CD3复合物的变体或同源物，其介导信号转导并维持CD3复合物活性(例如，与CD3复合物相比，维持在至少50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％活性内)。在一些方面，与CD3复合物中的天然存在的CD3蛋白相比，变体或同源物跨整个序列或序列的一部分(例如，50个、100个、150个或200个连续氨基酸部分)具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性。在实施例中，CD3蛋白与由UniProt参考号P04234所标识的蛋白或与其具有实质同一性的变体或同源物基本上同一。在实施例中，CD3蛋白与由UniProt参考号P09693所标识的蛋白或与其具有实质同一性的变体或同源物基本上同一。在实施例中，CD3蛋白与由UniProt参考号P07766所标识的蛋白或与其具有实质同一性的变体或同源物基本上同一。
如本文所提及的“CD38”包括任何重组或天然存在形式的分化簇38(CD38)蛋白，其也称为ADP-核糖环化酶/环状ADP-核糖水解酶1、2'-磷酸-ADP-核糖环化酶、2'-磷酸-环状ADP-核糖转移酶、ADP-核糖环化酶1或其维持CD38活性的变体或同源物(例如与CD38相比，维持在至少50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％活性内)。在一些方面，与天然存在的CD38蛋白相比，变体或同源物在整个序列或序列的一部分(例如50、100、150或200个连续氨基酸部分)中具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的氨基酸序列同一性。在实施例中，CD38蛋白与由UniProt参考号P28907所标识的蛋白或与其具有实质同一性的变体或同源物基本上同一。
如本文所提及的“Her2”包括任何重组或天然存在形式的人表皮生长因子受体2蛋白，其也称为受体酪氨酸-蛋白激酶erbB-2，或其维持Her2活性的变体或同源物(例如与Her2相比，维持在至少50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％活性内)。在一些方面，与天然存在的Her2蛋白相比，变体或同源物在整个序列或序列的一部分(例如50、100、150或200个连续氨基酸部分)中具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的氨基酸序列同一性。在实施例中，Her2蛋白与由UniProt参考号P04626所标识的蛋白或与其具有实质同一性的变体或同源物基本上同一。
术语“分离的”，当应用于核酸或蛋白质时，指示该核酸或蛋白质基本上不含与其在自然状态下相关联的其他细胞组分。例如，其可以呈均质状态，并且可以呈干燥的溶液或水溶液。纯度和均质性通常使用分析化学技术，诸如聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相色谱法来确定。作为制剂中所存在的主要种类的蛋白质基本上是经纯化的。
抗体为内部结构复杂的大复杂分子(分子量为约150,000或约1320个氨基酸)。自然抗体分子含有两对同一的多肽链，每对都有一条轻链和一条重链。每条轻链和每条重链又由两个区组成：参与结合靶抗原的可变(“V”)区和与免疫系统的其他组分相互作用的恒定(“C”)区。轻链可变区和重链可变区(在本文中也分别称为轻链可变(VL)结构域和重链可变(VH)结构域)在3维空间聚集在一起以形成结合抗原(例如，细胞表面上的受体)的可变区。在每个轻链或重链可变区内，有三个称为互补决定区(“CDR”)的短节段(长度平均为10个氨基酸)。抗体可变结构域中的6个CDR(3个来自轻链，3个来自重链)在3维空间中折叠在一起，形成与靶抗原对接的实际抗体结合位点。CDR的位置和长度已由Kabat,E.等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest，美国卫生与公众服务部(U.S.Department of Health and Human Services)1983、1987精确定义。不包含在CDR中的可变区的部分称为框架(“FR”)，其构成CDR的环境。
术语“抗体”根据其在本领域中通常已知的含义使用。抗体例如作为完整的免疫球蛋白或作为通过用各种肽酶消化产生的许多良好表征的片段而存在。因此，例如，胃蛋白酶消化铰链区中二硫键下方的抗体以产生F(ab)'2，即Fab的二聚体，其本身是通过二硫键接合到VH-CH1的轻链。F(ab)'2可以在温和条件下还原以断裂铰链区中的二硫键，从而将F(ab)'2二聚体转化成Fab'单体。Fab'单体基本上是具有部分铰链区的Fab(参见，Fundamental Immunology(Paul编，第3d版1993))。虽然根据完整抗体的消化定义了各种抗体片段，但是本领域技术人员将理解此类片段可以通过化学方法或通过使用重组DNA方法重新合成。因此，如本文所用的术语抗体还包括通过修饰完整抗体产生的抗体片段或使用重组DNA方法重新合成的抗体片段(例如，单链Fv)或使用噬菌体展示文库标识的抗体片段(参见例如，McCafferty等人,Nature 348:552-554(1990))。
示例性免疫球蛋白(抗体)结构单元包括四聚体。每个四聚体由两对同一的多肽链组成，每对具有一条“轻”链(约25kD)和一条“重”链(约50至70kD)。每条链的N-端限定了主要负责抗原识别的约100至110或更多个氨基酸的可变区。术语可变轻链(VL)、可变轻链(VL)结构域或轻链可变区和可变重链(VH)、可变重链(VH)结构域或重链可变区分别是指这些轻链和重链区。如本文所提及的术语可变轻链(VL)、可变轻链(VL)结构域和轻链可变区可以互换使用。如本文所提及的术语可变重链(VH)、可变重链(VH)结构域和重链可变区可以互换使用。Fc(即，片段可结晶区；在本文中也称为“Fc结构域”)是免疫球蛋白的“基”或“尾”并且通常由两条重链构成，该两条重链根据抗体的类别贡献两个或三个恒定结构域。通过结合到特异性蛋白，Fc区确保每种抗体对给定抗原产生适当的免疫应答。Fc区也结合到各种细胞受体，如Fc受体和其它免疫分子，如补体蛋白。在实施例中，Fc区包括恒定重链结构域3(CH3结构域)和恒定重链结构域2(CH2结构域)。
抗体的表位为其抗原的区域，该抗体与该区域结合。如果每种抗体竞争性阻滞(阻断)另一种抗体与抗原的结合，则两种抗体结合到相同或重叠的表位。也就是说，如在竞争性结合测定法中所测量的，1×、5×、10×、20×或100×过量的一种抗体抑制另一种抗体的结合到至少30％，但优选50％、75％、90％或甚至99％(参见例如，Junghans等人,CancerRes.50:1495,1990)。可替代地，如果抗原中减少或消除一种抗体的结合的基本上所有氨基酸突变减少或消除另一种抗体的结合，则两种抗体具有相同的表位。如果减少或消除一种抗体的结合的一些氨基酸突变减少或消除另一种抗体的结合，则两种抗体具有重叠表位。
如本文所提供的术语“抗原”是指能够与本文提供的抗体结合结构域结合的分子。如本文所提供的“抗原结合结构域”为与抗原(表位)结合的抗体区域。如上文所描述，抗原结合结构域通常由重链和轻链各自的一个恒定结构域和一个可变结构域(分别为VL、VH、CL和CH1)构成。互补位或抗原结合位点在抗原结合结构域的N末端上形成。抗原结合结构域的两个可变结构域通常结合抗原上的表位。
为了制备单克隆或多克隆抗体，可以使用本领域中已知的任何技术(参见例如，Kohler&Milstein,Nature 256:495-497(1975)；Kozbor等人,Immunology Today 4:72(1983)；Cole等人,第77-96页于Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy中(1985))。“单克隆”抗体(mAb)是指源自单个克隆的抗体。用于生产单链抗体的技术(美国专利号4,946,778)可适用于产生针对本发明多肽的抗体。此外，转基因小鼠或其他生物体(诸如其他哺乳动物)可用于表达人源化抗体。替代地，噬菌体展示技术可用于鉴定与所选抗原特异性结合的抗体和异聚Fab片段(参见例如，McCafferty等人,Nature 348:552-554(1990)；Marks等人,Biotechnology 10:779-783(1992))。
对于本发明的合适抗体和根据本发明的供使用的合适抗体，例如，重组抗体、单克隆抗体或多克隆抗体的制备，可以使用本领域中已知的许多技术(参见例如，Kohler&Milstein,Nature 256:495-497(1975)；Kozbor等人,Immunology Today 4:72(1983)；Cole等人,第77-96页于Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy中,Alan R.Liss,Inc.(1985)；Coligan,Current Protocols in Immunology(1991)；Harlow&Lane,Antibodies,ALaboratory Manual(1988)；以及Goding,Monoclonal Antibodies:Principles andPractice(第2d版，1986))。编码目标抗体的重链和轻链的基因可以从细胞中克隆，例如，编码单克隆抗体的基因可以从杂交瘤中克隆并用于产生重组单克隆抗体。编码单克隆抗体重链和轻链的基因文库也可由杂交瘤或浆细胞制成。重链和轻链基因产物的随机组合生成具有不同抗原特异性的大抗体池(参见，例如，Kuby,Immunology(第3版，1997)。用于产生单链抗体或重组抗体的技术(美国专利4,946,778，美国专利第4,816,567号)可适用于产生针对本发明多肽的抗体。此外，转基因小鼠或其他生物体(诸如其他哺乳动物)可用于表达人源化或人抗体(参见例如，美国专利号5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625,126；5,633,425；5,661,016，Marks等人,Bio/Technology 10:779-783(1992)；Lonberg等人,Nature368:856-859(1994)；Morrison,Nature 368:812-13(1994)；Fishwild等人,NatureBiotechnology 14:845-51(1996)；Neuberger,Nature Biotechnology 14:826(1996)；以及Lonberg&Huszar,Intern.Rev.Immunol.13:65-93(1995))。替代地，噬菌体展示技术可用于鉴定与所选抗原特异性结合的抗体和异聚Fab片段(参见例如，McCafferty等人,Nature348:552-554(1990)；Marks等人,Biotechnology 10:779-783(1992))。抗体也可以制成双特异性的，即能识别两种不同的抗原(参见，例如，WO 93/08829，Traunecker等人,EMBOJ.10:3655-3659(1991)；和Suresh等人,Methods in Enzymology 121:210(1986))。抗体也可以是异源偶联物，例如，两个共价接合的抗体或免疫毒素(参见例如，美国专利号4,676,980、WO 91/00360；WO 92/200373；和EP 03089)。
对非人抗体进行人源化或灵长类化的方法是本领域中众所周知的(例如，美国专利号4,816,567；5,530,101；5,859,205；5,585,089；5,693,761；5,693,762；5,777,085；6,180,370；6,210,671；和6,329,511；WO 87/02671；欧洲专利申请0173494；Jones等人(1986)Nature321:522；和Verhoyen等人(1988)Science 239:1534)。人源化抗体进一步描述于例如Winter和Milstein(1991)Nature 349:293中。一般而言，人源化抗体具有一个或多个从非人来源引入其中的氨基酸残基。这些非人氨基酸残基往往被称为输入残基，其通常取自输入可变结构域。人源化基本上可以按照Winter及其同事的方法执行(参见例如，Morrison等人,PNAS USA,81:6851-6855(1984)，Jones等人,Nature 321:522-525(1986)；Riechmann等人,Nature 332:323-327(1988)；Morrison和Oi,Adv.Immunol.,44:65-92(1988)，Verhoeyen等人,Science 239:1534-1536(1988)和Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596(1992)，Padlan,Molec.Immun.,28:489-498(1991)；Padlan,Molec.Immun.,31(3):169-217(1994))，方法是用啮齿动物CDR或CDR序列取代人抗体的对应序列。因此，这种人源化抗体是嵌合抗体(美国专利第4,816,567号)，其中基本上不到一个完整的人可变结构域被来自非人物种的对应序列取代。实际上，人源化抗体通常是人抗体，其中一些CDR残基和可能一些FR残基被啮齿动物抗体中相似位点的残基取代。例如，包含针对人源化免疫球蛋白框架区编解码的第一序列和针对所需免疫球蛋白互补决定区编解码的第二序列集的多核苷酸可以以合成方法或通过组合合适的cDNA和基因组DNA节段来产生。人恒定区DNA序列可以按照众所周知的程序从各种人细胞中分离。
“嵌合抗体”是一种抗体分子，其中(a)恒定区或其部分被改变、替换或交换，使得抗原结合位点(可变区)连接到不同或经改变的类别、效应功能和/或物种或赋予嵌合抗体新特性的完全不同的分子的恒定区，例如，酶、毒素、激素、生长因子、药物等；或(b)可变区或其部分用具有不同或经改变的抗原特异性的可变区进行改变、替换或交换。根据本发明的优选抗体和根据本发明以供使用的优选抗体包括人源化和/或嵌合单克隆抗体。
如本文所提供的“抗体变体”是指一种能够与抗原结合并且包括抗体或其片段的一个或多个结构域的多肽。抗体变体的非限制性实例包括单结构域抗体或纳米抗体、亲和体(多肽，其比单克隆抗体小(例如，约6kDA)并且能够以高亲和力结合抗原并模拟单克隆抗体、单特异性Fab2、双特异性Fab2、三特异性Fab3、单价IgG、scFv、双特异性双体、三特异性三体、scFv-Fc、微抗体、IgNAR、V-NAR、hcIgG、VhH或肽体。如本文所描述的“纳米抗体”或“单结构域抗体”在本领域中通常是众所周知的，并且是指由单个单体可变抗体结构域(例如，VH或VL结构域)组成的抗体片段。像全抗体一样，其能够选择性地结合到特异性抗原。如本文所提供的“肽体”是指附接(通过共价或非共价接头)到抗体的Fc结构域的肽部分。本领域中已知的抗体变体的其他非限制性实例包括由软骨鱼或骆驼科动物产生的抗体。来自骆驼科动物的抗体和其可变区以及其生产、分离和使用的方法的一般描述可见于参考文献WO97/49805和WO 97/49805，其以全文引用的方式并入本文中并且用于所有目的。同样，来自软骨鱼的抗体及其可变区以及其生产、分离和使用的方法可以在WO2005/118629中找到，其以全文引用的方式并入本文中并用于所有目的。
如本文所描述的“亲和体”在本领域中通常是众所周知的，并且是指经工程改造以通过模仿单克隆抗体来以高亲和力与大量的靶蛋白或多肽结合的小、稳健的蛋白。因此，亲和体为抗体模拟物家族的一员。在实施例中，亲和体为包括三个具有约58个氨基酸且摩尔质量为约6kDa的α螺旋的分子。
如本文所提供的“单结构域抗体”是指包括单个单体可变抗体结构域(例如，VH或VL结构域)的抗体片段。与完整抗体一样，单结构域抗体能够选择性地结合到特定抗原。单结构域抗体的分子量为12-15kDa，单结构域抗体。在实施例中，单结构域抗体为可变重链结构域。在实施例中，单结构域抗体包括可变重链结构域。在实施例中，单结构域抗体为可变轻链结构域。在实施例中，单结构域抗体包括可变轻链结构域。单结构域抗体的非限制性实例包括源自骆驼科动物的VHH片段和VNAR(可变免疫球蛋白新抗原受体)片段。在实施例中，单结构域抗体为具有约110个氨基酸的肽结构域。
单链可变片段(scFv)通常为免疫球蛋白的重链(VH)和轻链(VL)的可变区的融合蛋白，其与10至约25个氨基酸的短接头肽连接。接头为了柔韧性常常富含甘氨酸，为了溶解性也常常富含丝氨酸或苏氨酸。接头可以连接VH的N末端与VL的C末端，反之亦然。
当提及蛋白质或肽时，短语与抗体“特异性地(或选择性地)结合”或“特异性地(或选择性地)免疫反应性”是指决定蛋白质通常在蛋白质和其它生物制剂的异质群体中的存在的结合反应。因此，在指定的免疫测定条件下，指明的抗体结合到特定蛋白至少是背景的两倍，更通常是背景的10至100倍。在此类条件下，与抗体的特异性结合需要选择对特定蛋白质具有特异性的抗体。例如，可以选择多克隆抗体以仅获得与所选抗原特异性免疫反应而不与其它蛋白特异性免疫反应的抗体亚群。这种选择可以通过减去与其它分子交叉反应的抗体来实现。多种免疫测定形式可用于选择与特定蛋白特异性免疫反应的抗体。例如，常规地使用固相ELISA免疫测定来选择与蛋白质特异性免疫反应的抗体(参见例如，Harlow&Lane,Using Antibodies,A Laboratory Manual(1998)，描述了可以用于确定特异性免疫反应性的免疫测定形式和条件)。
“配体”是指能够结合到配体结合结构域(例如，受体或抗体，抗体变体、抗体区域或其片段)的药剂，例如多肽或其他分子。
“接触”按照其简明普通含义使用并且是指允许至少两种不同物质(例如化合物，包括生物分子或细胞)变得足够接近以进行反应、相互作用或物理接触的过程。应理解，所得反应产物可以由所添加的试剂之间的反应或由来自一种或多种所添加的试剂的中间体直接产生，所述中间体可以在反应混合物中产生。
术语“接触”可以包括允许两个物质进行反应、相互作用或物理接触(例如，结合)，其中两个物质可以为例如，如本文所描述的抗体构建体和癌蛋白。在实施例中，接触包括例如允许抗体构建体结合到癌细胞上表达的癌蛋白。
如本文所用，“细胞”是指进行足以保存或复制其基因组DNA的代谢或其他功能的细胞。细胞可以通过本领域熟知的方法来鉴定，所述方法包含例如完整膜的存在、利用特定染料染色、繁殖后代的能力或在配子的情况下与第二配子组合以产生可存活后代的能力。细胞可以包含原核细胞和真核细胞。原核细胞包含但不限于细菌。真核细胞包括不限于酵母细胞以及衍生自植物和动物的细胞，例如，哺乳动物细胞、昆虫(例如，夜蛾)细胞和人细胞。当细胞是天然地不粘附的或例如通过胰蛋白酶消化而处理成不粘附于表面时，它们可能是有用的。
术语“质粒”、“表达载体”或“病毒载体”是指编码对于基因表达所必要的基因和/或调控元件的核酸分子。由质粒表达基因可以顺式或反式发生。如果基因以顺式表达，则基因和调控元件由同一质粒编码。反式表达是指基因和调控元件由不同的质粒编码的情况。本文考虑的合适的病毒载体包括例如慢病毒载体和致癌逆转录病毒载体。
“生物样品”或“样品”是指从受试者或患者获得或衍生的材料。生物样品包括组织切片，诸如活检和尸检样品，以及用于组织学目的的冷冻切片。此类样品包括体液，诸如血液和血液部分或产物(例如，血清、血浆、血小板、红细胞等)、痰、组织、经培养细胞(例如，原代培养物、外植体和经转化细胞)、粪便、尿液、滑液、关节组织、滑膜组织、滑膜细胞、成纤维细胞样滑膜细胞、巨噬细胞样滑膜细胞、免疫细胞、造血细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、T细胞等。生物样品通常获自真核生物，诸如哺乳动物，诸如灵长类动物，例如黑猩猩或人类；奶牛；狗；猫；啮齿动物，例如豚鼠、大鼠、小鼠；兔；或鸟；爬行动物；或鱼。在一些实施例中，样品获自人类。
“对照”样品或值是指充当参考(通常为已知参考)以用于与测试样品比较的样品。例如，可以从测试条件下，例如在存在测试化合物的情况下，采集测试样品并与已知条件下的样品进行比较，例如在不存在测试化合物的情况下(阴性对照)或在存在已知化合物情况下(阳性对照)的样品。对照也可以代表从多个测试或结果中收集的平均值。本领域技术人员将认识到，可以设计对照，以评估任何数量的参数。例如，可以设计对照，以基于药理学数据(例如，半衰期)或治疗措施(例如，副作用的比较)比较治疗益处。本领域技术人员将理解，哪些对照物在给定情形下是有价值的，并且能够基于与对照值进行的比较来分析数据。对照物对于确定数据的显著性也很有价值。例如，如果对照物中给定参数的值广泛变化，那么测试样品的变化将不被视为显著的。
“患者”或“有此需要的受试者”是指患有或易患可通过施用如本文所提供的组合物或药物组合物治疗的疾病或病症的活生物体。非限制性实例包括人、其它哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、牛、鹿和其它非哺乳动物。在一些实施例中，患者是人。
术语“疾病”或“病症”是指能够用本文所提供的化合物、药物组合物或方法治疗的患者或受试者的状态或健康状况。在实施例中，该疾病是癌症(例如，肺癌、卵巢癌、骨肉瘤、膀胱癌、宫颈癌、肝癌、肾癌、皮肤癌(例如，Merkel细胞癌)、睾丸癌、白血病、淋巴瘤(套细胞淋巴瘤)、头颈癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、黑素瘤、乳腺癌、成神经细胞瘤)。
如本文所用，术语“癌症”是指在哺乳动物中发现的所有类型的癌症、赘生物或恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、黑素瘤、神经内分泌肿瘤、癌和肉瘤。可以用本文所提供的化合物、药物组合物或方法治疗的示范性癌症包括淋巴瘤(例如，套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤)、肉瘤、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、宫颈癌、结肠癌、食管癌、胃癌、头颈癌、肾癌、骨髓瘤、甲状腺癌、白血病、前列腺癌、乳腺癌(例如，三阴性、ER阳性、ER阴性、化疗抗性、赫赛汀抗性、HER2阳性、多柔比星(doxorubicin)抗性、它莫西芬(tamoxifen)抗性、导管癌、小叶癌、原发性、转移性)、卵巢癌、胰腺癌、肝癌(例如，肝细胞癌)、肺癌(例如，非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、腺癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌、类癌瘤、肉瘤)、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、成胶质细胞瘤、卵巢癌、肺癌、鳞状细胞癌(例如头、颈或食道)、结肠直肠癌、白血病(例如，淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病)、急性髓样白血病、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤。额外的实例包括甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、头颈癌、食管癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌或髓母细胞瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑肿瘤、癌症、恶性胰腺岛瘤、恶性类癌瘤、尿膀胱癌、癌前皮肤病变、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食管癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌或外分泌胰腺肿瘤、甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌瘤、黑素瘤、结肠直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞癌、佩吉特乳头病、叶状肿瘤、小叶癌、导管癌、胰腺星状细胞癌、肝星状细胞癌或前列腺癌。
术语“白血病”泛指造血器官的进行性、恶性疾病，并且其一般特征在于血液和骨髓中的白细胞和其前体的畸形增殖和发展。白血病一般基于以下进行临床分类：(1)疾病的持续时间和特征—急性或慢性；(2)涉及的细胞类型；髓样(骨髓性)、淋巴样(淋巴细胞性)或单核细胞性；以及(3)白血病性或非白血病性(亚白血病性)中异常细胞数量的增加或不增加。P388白血病模型作为可预测体内抗白血病活性而被广泛接受。据信，无论所治疗的白血病类型如何，在P388测定中测试呈阳性的化合物通常都会在体内表现出一定水平的抗白血病活性。因此，本申请包括治疗白血病的方法，并且优选地包括治疗以下的方法：急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、成人T细胞白血病、非白血病性白血病、白细胞不增多性白血病、嗜碱性白血病、母细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞性白血病、皮肤白血病、干细胞性白血病、嗜酸性粒细胞白血病、格罗斯白血病、毛细胞性白血病、成血细胞性白血病、血母细胞性白血病、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞性白血病、白细胞减少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、成淋巴性白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞性白血病、微成髓细胞性白血病、单核细胞性白血病、成髓细胞性白血病、髓细胞性白血病、髓样粒细胞性白血病、骨髓单核细胞性白血病、内格利白血病、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、早幼粒细胞性白血病、里德尔细胞白血病、希林氏白血病、干细胞白血病、亚白血性白血病和未分化细胞白血病。
如本文所用，术语“转移”、“转移性的”和“转移性癌症”可以可互换地使用，并且是指增殖性疾病或疾症(例如，癌症)从一个器官或另一非相邻器官或身体部分的扩散。癌症发生在起源部位，例如乳房，该部位被称为原发性肿瘤，例如，原发性乳腺癌。原发性肿瘤或起源部位中的一些癌细胞获得穿透和浸润局部区域中的周围正常组织的能力和/或穿透淋巴系统或血管系统的壁的能力，该淋巴系统或血管系统通过系统循环到身体中的其它部位和组织。由原发性肿瘤的癌细胞形成的第二临床上可检测的肿瘤称为转移性或继发性肿瘤。当癌细胞转移时，转移性肿瘤及其细胞被认为与原始肿瘤的细胞类似。因此，如果肺癌转移到乳房，乳房部位的继发性肿瘤由异常肺细胞组成，而不是异常乳腺细胞。乳腺中的继发性肿瘤被称为转移性肺癌。因此，短语转移性癌症是指受试者有或曾经有原发性肿瘤并有一种或多种继发性肿瘤的疾病。短语非转移性癌症或具有非转移性癌症的受试者是指受试者有原发性肿瘤但没有一种或多种继发性肿瘤的疾病。例如，转移性肺癌是指具有原发性肺肿肿瘤史且例如在乳房中第二位置或多个位置处具有一种或多种继发性肿瘤的受试者体内的疾病。
在与疾病(例如，癌症)相关的物质或物质活性或功能的上下文中，术语“相关”或“与……相关”意指该疾病由该物质或物质活性或功能(全部或部分)引起或该疾病的症状由该物质或物质活性或功能(全部或部分)引起。
如本文所用，“治疗(treatment/treating)”或“缓和(palliating)”或“减轻(ameliorating)”在本文中可互换地使用。这些术语是指一种获得有益或期望结果的方法，包括但不限于治疗益处和/或预防益处。治疗益处意指根除或减轻正接受治疗的潜在疾症。此外，通过根除或减轻与潜在疾症相关的一种或多种生理症状达到治疗益处从而在患者中观察到改善，但患者可能仍然受潜在疾症的折磨。对于预防益处，该组合物也可以施用于有发生特定疾病风险的患者或施用于报告疾病的生理症状中的一种或多种生理症状的患者，即使尚未作出该疾病的诊断。治疗包括预防疾病，即，通过在诱导疾病之前施用保护性组合物使疾病的临床症状不发展；抑制疾病，即，通过在诱导事件之后但在疾病的临床出现或重现之前施用保护性组合物，使疾病的临床症状不发展；阻滞疾病，即通过在其最初出现后施用保护性组合物来阻止临床症状的发展；预防疾病的复发和/或缓解疾病，即，通过在其最初出现后施用保护性组合物引起临床症状的消退。例如，本文的某些方法治疗癌症(例如肺癌、卵巢癌、骨肉瘤、膀胱癌、宫颈癌、肝癌、肾癌、皮肤癌(例如默克尔细胞癌)、睾丸癌、白血病、淋巴瘤、头颈癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、黑素瘤、乳腺癌、神经母细胞瘤)。例如，本文的某些方法通过降低或减少或预防癌症的发生、生长、转移或进展来治疗癌症；或通过减少癌症症状来治疗癌症。癌症(例如，肺癌、卵巢癌、骨肉瘤、膀胱癌、宫颈癌、肝癌、肾癌、皮肤癌(例如，Merkel细胞癌)、睾丸癌、白血病、淋巴瘤、头颈癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、黑素瘤、乳腺癌、成神经细胞瘤)的症状是本领域普通技术人员已知的或可以确定的。
如本文所用，术语“治疗(treatment/treat/treating)”是指一种减少以蛋白酶表达为特征的疾病或病症的一种或多种症状或以蛋白酶表达为特征的疾病或病症的症状的影响的方法。因此，在所公开的方法中，治疗可以指既定疾病、病症或疾病或病症的症状的严重程度10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的减少。例如，如果受试者中的疾病的一个或多个症状相较于对照有10％的减少，则用于治疗疾病的方法被认为是一种治疗法。因此，与天然或对照水平相比，减少可以是10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或10％至100％之间的任何百分比减少。应当理解，治疗并不一定指疾病、病症或该疾病、病症的症状的治愈或完全消除。此外，如本文所用，提及降低、减少或阻滞包括相较于对照水平的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更大的变化，并且此类术语可以包括，但不一定包括完全消除。
术语“剂量(dose)”和“用药量(dosage)”在本文中可互换地使用。剂量是指每次施用时给予个体的活性成分的量。剂量将根据许多因素而变化，包括给定疗法的正常剂量范围、施用频率；个体体型和耐受性；病情严重程度；副作用风险；以及施用途径。本领域技术人员将认识到，剂量可以根据上述因素或基于治疗进展进行改动。术语“剂型”是指药物或药物组合物的特定形式，并且取决于施用途径。例如，剂型可以是用于雾化，例如用于吸入剂的液体形式，可以是例如用于经口递送的片剂或液体，或可以是例如用于注射的盐水溶液。
如本文所用，“治疗有效剂量或量”意指产生施用其的效果(例如治疗或预防疾病)的剂量。确切的剂量和调配物将取决于治疗的目的，并且将由本领域技术人员使用已知技术确定(参见例如，Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷,1992)；Lloyd,TheArt,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第20版,Gennaro编辑(2003)，以及Pickar,DosageCalculations(1999))。例如，对于给定的参数，治疗有效量将表现出至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或至少100％的增加或降低。治疗功效也可以“倍数”增加或减少表示。例如，与标准对照相比，治疗有效量可以具有至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更高的效应。治疗有效剂量或量可以减轻疾病的一种或多种症状。当施用治疗有效剂量或量的效应是治疗处于患病风险中的人时，该治疗有效剂量或量可以预防或延迟疾病或疾病的一种或多种症状的发作。
“有效量”是足以实现指定目的的量(例如，达到施用其的效应、治疗疾病、降低酶活性、减少疾病或病症的一种或多种症状)。“有效量”的实例是足以促进治疗、预防或减少疾病的症状的量，其也可被称为“治疗有效量”。一种或多种症状的“减少”(以及该短语的语法等同词)意指降低症状的严重性或频率或消除症状。药物的“预防有效量”是指当给受试者施用时具有预期的预防效果的药物量，例如，预防或延迟损伤、疾病、病理或病症的发作(或复发)的药物的量或减少损伤、疾病、病理或病症或其症状发作(或再发)的可能性。完全预防作用不一定通过施用一个剂量而发生，并且可以仅在施用一系列剂量后发生。因此，预防有效量可以在一次或多次施用。如本文所用，“活性降低量”是指相对于不存在拮抗剂而言降低酶或蛋白活性所需的拮抗剂的量。如本文所用，“功能破坏量”是指相对于不存在拮抗剂而言破坏酶或蛋白功能所需的拮抗剂的量。可以在文献中找到针对给定类别的药物产品的适当剂量的指导。例如，对于给定的参数，有效量将表现出至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或至少100％的增加或降低。效力也可以“倍数”增加或减少表示。例如，与对照相比，治疗有效量可以具有至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更高的作用。确切的量将取决于治疗的目的，并且将由本领域技术人员使用已知技术确定(参见例如，Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷,1992)；Lloyd,The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar,DosageCalculations(1999)；以及Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,2003,Gennaro编,Lippincott,Williams&Wilkins)。
如本文所用，术语“施用”意指对受试者的口服施用、作为栓剂施用、局部接触、静脉内施用、腹膜内施用、肌内施用、病灶内施用、鞘内施用、鼻内施用或皮下施用，或者缓释装置，例如，微型穿透泵的植入。通过任何途径施用，包括肠胃外和透粘膜施用(例如经口腔、舌下、腭、齿龈、鼻、阴道、直肠或透皮施用)。肠胃外施用包括例如，静脉内、肌内、小动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内施用。其它递送模式包括但不限于使用脂质体调配物、静脉内输注、透皮贴剂等。“共同施用”意指本文所描述的组合物在施用一种或多种额外的疗法例如，癌症疗法，诸如化学疗法、激素疗法、放射疗法或免疫疗法的同时、之前或之后施用。本发明的化合物可以单独施用于患者，或可以共同施用于患者。共同施用意指同时或相继施用单独或组合的化合物(多于一种化合物)。因此，当需要时，制品还可以与其它活性物质组合(例如，以减少代谢降解)。本发明的组合物可以通过透皮、局部途径递送、配制成涂抹棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、凝胶剂、涂料、粉末和气雾剂形式施用。
在实施例中，本文提供的方法进一步包括向受试者施用额外的治疗剂。如上文所描述，治疗剂为可用于治疗或预防诸如癌症的疾病的组合物。在实施例中，额外的治疗剂为抗癌剂。
术语“抗癌剂(anti-cancer agent/anticancer agent)”按照其简明普通含义使用并且是指具有抗肿瘤特性或能够抑制细胞生长或增殖的组合物(例如化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在一些实施例中，抗癌剂为化疗剂。在一些实施例中，抗癌剂为本文鉴定的可用于治疗癌症的方法中的药剂。在一些实施例中，抗癌剂为经FDA或除美国以外的国家的类似监管机构批准用于治疗癌症的药剂。抗癌剂的实例包括但不限于MEK(例如，MEK1、MEK2，或MEK1和MEK2)抑制剂(例如，XL518、CI-1040、PD035901、司美替尼(selumetinib)/AZD6244、GSK1120212/曲美替尼(trametinib)、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY 869766)、烷基化剂(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安(busulfan)、美法仑(melphalan)、氮芥(mechlorethamine)、乌拉莫司汀(uramustine)、噻替派(thiotepa)、亚硝基脲、氮芥(nitrogen mustards)(例如，甲氯乙胺(mechloroethamine)、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、马法兰(meiphalan))、乙烯亚胺和甲基蜜胺(例如，六甲蜜胺、噻替派)、烷基磺酸盐(例如，白消安)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomusitne)、司莫司汀(semustine)、链脲菌素(streptozocin))、三氮烯(氮烯咪胺(decarbazine)))、抗代谢物(例如，5-硫唑嘌呤、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、卡培他滨(capecitabine)、氟达拉滨(fludarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)、叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤(methotrexate))或嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶、氟尿苷(floxouridine)、阿糖孢苷)、嘌呤类似物(例如，巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁(pentostatin))等)、植物碱(例如，长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)等)、拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、依托泊苷(etoposide)(VP16)、磷酸依托泊苷、替尼泊苷(teniposide)等)、抗肿瘤抗生素(例如，多柔比星(doxorubicin)、阿霉素(adriamycin)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、放线菌素(actinomycin)、博莱霉素(bleomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、普卡霉素(plicamycin)等)、铂类化合物(例如，顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaloplatin)、卡铂(carboplatin))、蒽醌(anthracenedione)(例如，米托蒽醌)、取代脲(例如，羟基脲)、甲基肼衍生物(例如，丙卡巴肼(procarbazine))、肾上腺皮质抑制剂(例如，米托坦(mitotane)、氨鲁米特(aminoglutethimide))、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(例如，依托泊苷)、抗生素(例如，道诺霉素、多柔比星、博莱霉素)、酶(例如，L-天冬酰胺酶)、丝裂原活化蛋白激酶信号传导抑制剂(例如，U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)或LY294002)、Syk抑制剂、mTOR抑制剂、抗体(例如，美罗华(rituxan))、棉子酚(gossyphol)、genasense、多酚E、Chlorofusin、全反式维甲酸(ATRA)、苔藓抑素、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2'-脱氧胞苷、全反式维甲酸、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼(imatinib)(Gleevec.RTM.)、格尔德霉素(geldanamycin)、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、夫拉平度(flavopiridol)、LY294002、硼替佐米(bortezomib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、BAY 11-7082、PKC412、PD184352、20-epi-1、25二羟维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙(abiraterone)；阿克拉霉素(aclarubicin)；酰基富烯(acylfulvene)；腺环戊醇(adecypenol)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；酰胺醇(amidox)；氨磷汀(amifostine)；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑(anastrozole)；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安塔雷克斯(antarelix)；抗背部化形态发生蛋白-1；抗雄激素、前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素(aphidicolin glycinate)；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；阿苏拉辛(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustinep)；阿新那斯坦汀(axinastatin)1；阿新那斯坦汀2；阿新那斯坦汀3；阿扎司琼(azasetron)；阿扎毒素(azatoxin)；重氮酪氨酸(azatyrosine)；浆果赤霉素III衍生物；巴览醇(balanol)；巴马司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟吩(benzochlorins)；苯甲酰基星孢菌素(benzoylstaurosporine)；β内酰胺衍生物；β-阿立辛(alethine)；β克拉霉素B；白桦酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺(bicalutamide)；比生群(bisantrene)；双吖丙啶基精胺；双奈法德(bisnafide)；双枸橼酸环己噻卓酯A；比折来新(bizelesin)；布雷弗拉特(breflate)；溴匹立明(bropirimine)；布朵替坦(budotitane)；丁硫氨酸亚砜胺；钙泊三醇；钙磷酸蛋白C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨(capecitabine)；甲酰胺-氨基-三唑；羧基氨基三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨源抑制因子；卡折来新(carzelesin)；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗精胺；天蚕抗菌肽B；西曲瑞克(cetrorelix)；二氢卟吩；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素(cicaprost)；顺-卟啉；克拉屈滨(cladribine)；氯米芬类似物；克霉唑(clotrimazole)；科林斯霉素(collismycin)A；科林斯霉素B；康普瑞汀A4；康普瑞汀类似物；科纳宁(conagenin)；克兰贝西汀(crambescidin)816；克雷斯托(crisnatol)；念珠藻素8；念珠藻素A衍生物；库拉辛(curacin)A；环戊并蒽醌(cyclopentanthraquinones)；环普拉坦(cycloplatam)；氯培霉素(cypemycin)；阿糖胞苷烷磷酯；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；达昔单抗(dacliximab)；地西他滨(decitabine)；脱氢膜海鞘素(dehydrodidemnin)B；德舍瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右异环磷酰胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右维拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；膜海鞘素B；二阿霉素(didox)；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞苷；9-二恶唑霉素(Dioxamycin)；二苯基螺莫司汀；二十二烷醇；多拉司琼(dolasetron)；去氧氟尿苷；屈洛昔芬(droloxifene)；屈大麻酚(dronabinol)；倍癌霉素(duocarmycin)Sa；依布硒啉(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依决洛单抗(edrecolomab)；依氟鸟氨酸(eflornithine)；榄香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星(epirubicin)；爱普列特(epristeride)；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法曲唑(fadrozole)；法扎拉滨(fazarabine)；维甲酰酚胺(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；氟甾酮(fluasterone)；氟达拉滨(fludarabine)；盐酸氟道诺霉素(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；特沙芬钆(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；庚磺胺(hepsulfam)；调蛋白(heregulin)；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊决孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛马司他(ilomastat)；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍；碘阿霉素；甘薯苦醇,4-；伊罗普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；异本加唑(isobengazole)；异高软海绵素(isohomohalicondrin)B；伊他司琼(itasetron)；茉莉花内酯(jasplakinolide)；卡哈拉德(kahalalide)F；片螺素-N三乙酸盐；兰瑞肽(lanreotide)；雷拉霉素(leinamycin)；来格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多糖；来普他汀(leptolstatin)；来曲唑(letrozole)；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑(liarozole)；线性聚胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；利索酰胺(lissoclinamide)7；洛铂(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼达明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀(lovastatin)；洛索立宾(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；特沙芬镥(lutetium texaphyrin)；利索茶碱(lysofylline)；裂解肽；美坦辛(maitansine)；制甘糖酶素(mannostatin)A；马立马司他(marimastat)；马索罗酚(masoprocol)；乳腺丝抑蛋白(maspin)；基质裂解蛋白抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔(menogaril)；美巴酮(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；蛋氨酸酶；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制剂；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；错配的双链RNA；米托胍腙(mitoguazone)；二溴卫矛醇(mitolactol)；丝裂霉素类似物；米托萘胺(mitonafide)；米托毒素成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；单克隆抗体，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰脂A+分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇(mopidamol)；多重耐药基因抑制剂；基于多肿瘤抑制基因1的疗法；氮芥抗癌剂；印度洋海绵(mycaperoxide)B；分枝杆菌细胞壁提取物；米利亚普隆(myriaporone)；N-乙酰基地那林(N-acetyldinaline)；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林(nafarelin)；纳格雷斯蒂(nagrestip)；纳洛酮+镇痛新；纳帕维(napavin)；萘萜品(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈达铂(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸；中性内肽酶；尼鲁米特(nilutamide)；尼沙霉素(nisamycin)；一氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；硝鲁林(nitrullyn)；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽(octreotide)；冲蒽酮(okicenone)；寡核苷酸；奥那司酮(onapristone)；昂丹司琼(ondansetron)；昂丹司琼；奥拉辛(oracin)；口服细胞因子诱导剂；奥马铂(ormaplatin)；奥沙特隆(osaterone)；奥沙利铂；奥诺霉素(oxaunomycin)；帕劳胺(palauamine)；棕榈酰利索新(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸；人参炔三醇；帕诺米芬；副球菌素(parabactin)；帕泽普汀(pazelliptine)；培门冬酶(pegaspargase)；培得星(peldesine)；戌聚糖聚硫酸钠；喷司他丁(pentostatin)；喷托唑；全氟溴烷(perflubron)；培磷酰胺(perfosfamide)；紫苏醇；苯连氮霉素(phenazinomycin)；苯乙酸盐；磷酸酶抑制剂；沙培林(picibanil)；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；普来辛(placetin)A；普来辛B；纤溶酶原活化抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素(porfiromycin)；泼尼松(prednisone)；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；紫红素；吡唑并吖啶；吡啶并氧基化血红蛋白聚氧化乙烯偶联物；raf拮抗剂；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫司琼(ramosetron)；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基化瑞替普汀；铼Re 186依替膦酸盐；利索新(rhizoxin)；核酶(ribozyme)；RII视黄酸酰胺；罗谷亚胺(rogletimide)；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫肽(romurtide)；罗喹美克(roquinimex)；鲁比津酮(rubiginone)B1；卢布氧基(ruboxyl)；沙芬戈(safingol)；圣脱品(saintopin)；SarCNU；肌肉叶绿醇A；沙格司亭(sargramostim)；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老衍生抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃(sizofuran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡钠；苯乙酸钠；索维醇(solverol)；生长调节素结合蛋白；索纳明(sonermin)；斯帕磷酸(sparfosic acid)；斯皮卡霉素(spicamycin)D；螺莫司汀；斯耐潘定(splenopentin)；海绵抑制素(spongistatin)1；角鲨胺(squalamine)；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；斯替匹酰胺(stipiamide)；基质溶解素抑制剂；硫氟诺新(sulfinosine)；强效血管活性肠肽拮抗剂；苏拉地司他(suradista)；苏拉明；苦马豆素；合成糖胺聚糖；他莫司汀；它莫西芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀(tazarotene)；替可加兰钠；喃氟啶(tegafur)；碲吡喃鎓(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫卟吩(temoporfin)；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊苷(teniposide)；四氯十氧化物；四佐胺；厚果唐松草碱(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺法新受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；初卟啉乙基锡；替拉扎明；二氯化二茂钛；托普斯丁(topsentin)；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维A酸；三乙酰尿苷；曲西立滨(triciribine)；三甲曲沙(trimetrexate)；曲普瑞林；托烷司琼(tropisetron)；妥罗雄脲(turosteride)；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司(ubenimex)；尿生殖窦衍生生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽(vapreotide)；瓦奥临(variolin)B；载体系统，红细胞基因疗法；维拉雷琐(velaresol)；藜芦胺(veramine)；威尔丁斯(verdins)；维替泊芬；长春瑞滨；维萨丁(vinxaltine)；维他新(vitaxin)；伏氯唑(vorozole)；扎诺特隆(zanoterone)；折尼铂(zeniplatin)；亚苄维(zilascorb)；净司他丁斯酯(zinostatinstimalamer)、亚德里亚霉素、放线菌素D、博来霉素、长春碱、顺铂、阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿可达佐；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素(ambomycin)；乙酸阿美蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；苯佐替派(bicalutamide)；盐酸必桑郡；二甲磺酸双萘法德；比折来新；硫酸博莱霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素；卡鲁睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡米诺霉素；卡折来新；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥；西罗霉素；克拉屈滨；甲磺酸克雷斯托；环磷酰胺；阿糖孢苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；亚丝醌(diaziquone)；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；艾托卜宁；盐酸法屈唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟脲苷；磷酸氟达拉滨；磷酸氟达拉滨；氟卡培他滨；磷喹酮；福司曲星钠(fostriecin sodium)；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；依莫佛新(iimofosine)；白细胞介素I1(包括重组白细胞介素II或rlL.sub.2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司丁；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美伦孕酮；醋酸美伦孕酮(melphalan)；美诺立尔(menogaril)；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶(metoprine)；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星(mitocarcin)；丝裂红素；丝裂红素(mitogillin)；米托马星(mitomalcin)；丝裂霉素；米托司培(mitosper)；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥马铂；奥昔舒仑；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌酰溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼氮芥；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑霉素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；斯帕膦酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链霉黑素；链脲佐菌素；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；喃氟啶；盐酸替洛蒽醌；替莫卟吩；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑羧胺核苷(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀(uracil mustard)；乌瑞替派(uredepa)；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗辛；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星、抑制G2-M期的细胞和/或调节微管的形成或稳定性的药剂(例如，Taxol.TM(即，紫杉醇)、泰素帝(Taxotere).TM、包含紫杉烷骨架的化合物、厄布洛唑(Erbulozole)(即，R-55104)、尾海兔素10(即，DLS-10和NSC-376128)、羟乙基磺酸米伏布林(Mivobulin isethionate)(即，作为CI-980)、长春新碱、NSC-639829、圆皮海绵内酯(即，作为NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，即E-7010)、阿托海汀(Altorhyrtin)(例如，阿托海汀A和阿托海汀C)、海绵抑制素(例如，海绵抑制素1、海绵抑制素2、海绵抑制素3、海绵抑制素4、海绵抑制素5、海绵抑制素6、海绵抑制素7、海绵抑制素8和海绵抑制素9)、盐酸西马多丁(即，LU-103793和NSC-D-669356)、埃博霉素(Epothilone)(例如，埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(即，脱氧埃博霉素A或dEpoA)、埃博霉素D(即，KOS-862、dEpoB和脱氧埃博霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素B N-氧化物、埃博霉素A N-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B(即，BMS-310705)、21-羟基埃博霉素D(即，脱氧埃博霉素F和dEpoF)、26-氟埃博霉素、澳瑞他汀PE(即，NSC-654663)、索里多丁(Soblidotin)(即，TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，即LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，即LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸长春新碱、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，即WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651(BASF，即ILX-651和LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、念珠藻素52(即，LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，即AVE-8063A和CS-39.HCl)、AC-7700(Ajinomoto，即AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl和RPR-258062A)、维提乌酰胺(Vitilevuamide)、图布新(Tubulysin)A、卡那登醇(Canadensol)、矢车菊黄素(Centaureidin)(即，NSC-106969)、T-138067(Tularik，即T-67、TL-138067和TI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute，即DDE-261和WHI-261)、H10(Kansas StateUniversity)、H16(Kansas State University)、奥科西丁(Oncocidin)A1(即，BTO-956和DIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、斐济内酯(Fijianolide)B、莱利霉素(Laulimalide)、SPA-2(Parker Hughes Institute)、SPA-1(Parker Hughes Institute，即SPIKET-P)、3-IAABU(细胞骨架/Mt.Sinai School of Medicine，即MF-569)、奈考新(Narcosine)(也称为NSC-5366)、纳斯卡皮(Nascapine)、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、哈米特林(Hemiasterlin)、3-BAABU(细胞骨架/Mt.Sinai School of Medicine，即MF-191)、TMPN(Arizona State University)、乙酰丙酮化二茂钒(Vanadoceneacetylacetonate)、T-138026(Tularik)、莫萨特伦(Monsatrol)、伊纳诺辛(lnanocine)(即，NSC-698666)、3-IAABE(细胞骨架/Mt.Sinai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tuiarik，即T-900607)、RPR-115781(Aventis)、软珊瑚醇(Eleutherobin)(诸如去甲基软珊瑚醇、去乙酰软珊瑚醇、异软珊瑚醇A和Z-异软珊瑚醇)、卡贝奥苷(Caribaeoside)、卡贝奥林(Caribaeolin)、软海绵素B、D-64131(Asta Medica)、D-68144(Asta Medica)、含氯环肽A、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、根薯酮内酯A、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、二奥斯坦丁(Diozostatin)、(-)-苯基阿西斯丁(即，NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、肌基质蛋白B、D-43411(Zentaris，即D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(即，SPA-110，三氟乙酸盐)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、白藜芦醇斯坦丁磷酸钠(Resverastatin phosphate sodium)、BPR-OY-007(National HealthResearch Institutes)和SSR-250411(Sanofi))、类固醇(例如，地塞米松)、非那雄胺、芳香酶抑制剂、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH)诸如戈舍瑞林或亮丙瑞林、肾上腺皮质类固醇(例如，泼尼松)、孕激素(例如，己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮)、雌激素(例如，二乙基已烯雌酚、炔雌醇)、抗雌激素(例如，它莫西芬)、雄激素(例如，丙酸睾酮、氟甲睾酮)、抗雄激素(例如，氟他胺)、免疫刺激剂(例如，卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin)(BCG)、左旋咪唑、白细胞介素-2、α-干扰素等)、单克隆抗体(例如，抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR和抗VEGF单克隆抗体)、免疫毒素(例如，抗CD33单克隆抗体-卡奇霉素偶联物、抗CD22单克隆抗体-假单胞菌外毒素偶联物等)、放射免疫疗法(例如，与111In、90Y或131I偶联的抗CD20单克隆抗体等)、雷公藤甲素、高三尖杉酯碱、放线菌素D(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、拓扑替康、依曲康唑、长春地辛、西立伐他汀、长春新碱、脱氧腺苷、舍曲林、匹伐他汀(pitavastatin)、伊立替康、氯法齐明、5-壬氧基色胺、维莫非尼、达拉菲尼、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、EGFR抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)靶向疗法或治疗剂(例如，吉非替尼(IressaTM)、埃罗替尼(TarcevaTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、拉帕替尼(TykerbTM)、帕尼单抗(panitumumab)(VectibixTM)、凡德他尼(vandetanib)(CaprelsaTM)、阿法替尼/BIBW2992、CI-1033/卡奈替尼、来那替尼/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、达克替尼(dacomitinib)/PF299804、OSI-420/去甲基埃罗替尼、AZD8931、AEE788、培利替尼/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035、BMS-599626)、索拉非尼(sorafenib)、伊马替尼、舒尼替尼、达沙替尼等。
适于口服施用的调配物可由以下组成：(a)液体溶液，诸如有效量的悬浮于稀释剂诸如水、盐水或PEG 400中的本文所提供的抗体；(b)胶囊、小药囊或片剂，各自含有预定量的作为液体、固体、颗粒或明胶的活性成分；(c)适当液体中的悬浮液；和(d)合适的乳液。片剂形式可包括以下的一种或多种：乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、磷酸钙、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、明胶、胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、填料、结合剂、稀释剂、缓冲剂、增湿剂、防腐剂、调味剂、染料、崩解剂和药物相容携带体。锭剂形式可包含在香味剂例如，蔗糖中的活性成分，以及包含在惰性基质，如明胶以及甘油或蔗糖和阿拉伯胶乳液、凝胶等中的活性成分的锭剂，除了活性成分之外，还包含本领域已知的携带体。
药物组合物还可以包括大的、缓慢代谢的大分子(诸如蛋白)、多糖(诸如壳聚糖)、聚乳酸、聚乙醇酸和共聚物(诸如乳胶官能化的琼脂糖凝胶(TM)、琼脂糖、纤维素等)、聚合氨基酸、氨基酸共聚物和脂质聚集体(诸如油滴或脂质体)。另外地，这些载体可用作免疫刺激剂(即佐剂)。
用于直肠施用的合适调配物包括例如栓剂，其由包装核酸与栓剂基质组成。合适的栓剂基质包括自然或合成的甘油三酯或石蜡烃。令外，也可以使用明胶直肠胶囊，其由选定化合物与基质的组合组成，该基质包括例如液体甘油三酯、聚乙二醇和石蜡烃。
适于肠胃外施用，诸如例如通过关节内(关节中)、静脉内、肌内、瘤内、皮内、腹膜内和皮下途径的调配物包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使得调配物与预期接受者的血液等渗的溶质，以及可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的水性和非水性无菌悬浮液。在本发明的实践中，组合物可以通过例如静脉输注、口服、局部、腹膜内、膀胱内或鞘内施用。胃肠外施用、口服施用和静脉内施用是优选的施用方法。化合物制剂可以以单位剂量或多剂量密封容器呈现，如安瓿和小瓶。
可以由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备注射溶液和悬浮液。由核酸转导以用于离体疗法的细胞也可以如上文所描述经静脉内或肠胃外施用。
药物制剂优选地呈单位剂型。在这种形式中，制品被细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制品，该包装含有不同量的制品，如经包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型也可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，其也可以是适量的这些剂型中的任何剂型的包装形式。如果需要，该组合物还可以含有其它相容的治疗剂。
联合施用考虑使用单独的调配物或单一药物调配物的共同施用和以任一顺序的连续施用，其中优选存在两个(或所有)活性剂同时发挥其生物活性的时间段。
本文所提供的组合物的有效剂量根据许多不同因素而变化，包括施用方式、靶位点、患者的生理状态、患者是人还是动物、施用的其他药物以及治疗是预防性的还是治疗性的。然而，本领域普通技术人员将立即认识到适当和/或等效的剂量查看用于治疗和预防癌症的经批准的组合物的剂量用作指导。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于向受试者施用活性剂和由受试者吸收的物质，并且可以包括在本发明的组合物中而不会对患者造成显著的不良毒理学效应。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸林格氏液、普通蔗糖、普通葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、香料、盐溶液(如林格氏液)、醇、油、明胶、碳水化合物(如乳糖)、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和色素等。此类制剂可以被灭菌，并且如果需要，与助剂混合，这些助剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳族物质等，其不与本发明的化合物发生有害的反应。本领域技术人员将认识到其它药物赋形剂能用于本发明中。
术语“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域熟知的多种有机和无机抗衡离子的盐，并且仅举例来说包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；且在此时，分子含有碱性官能基、有机或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
术语“制剂”旨在包括活性化合物与作为载体的包封材料的调配物，提供一种胶囊，其中含有或不含其他载体的活性组分被载体包围，从而与其结合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适于口服施用的固体剂型。
药物制品任选地呈单位剂型。在这种形式中，制品被细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制品，该包装含有不同量的制品，如经包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型也可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，其也可以是适量的这些剂型中的任何剂型的包装形式。单位剂型可以是冷冻分散体。
本发明的组合物可另外包括提供持续释放和/或舒适性的组分。此类组分包括高分子量阴离子类粘液状聚合物、胶凝多糖和细碎的药物携带体底物。这些组分更详细地讨论于美国专利号4,911,920；5,403,841；5,212,162；和4,861,760。出于所有目的，这些专利的全部内容以全文引用的方式并入本文中。本发明的组合物还可以作为微球递送以在体内缓慢释放。例如，微球可以经由含药物微球的皮内注射施用，这些含药物微球皮下缓慢释放(参见Rao,J.Biomater Sci.Polym.Ed.7:623-645,1995；作为可生物降解的和可注射的凝胶调配物施用(参见例如，Gao Pharm.Res.12:857-863,1995)；或作为用于口服施用的微球施用(参见例如，Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。在实施例中，本发明的组合物的调配物可以通过使用与细胞膜融合或被胞吞的脂质体来递送，即通过采用附接到脂质体的受体配体，其结合到细胞的表面膜蛋白受体，从而导致胞吞。通过使用脂质体，特别是当脂质体表面携带对靶细胞特异的受体配体，或以其它方式优先针对具体器官时，可以将本发明的组合物的递送集中于体内靶细胞。(参见例如，Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。本发明的组合物还可以作为纳米颗粒递送。
肽化合物
本文尤其提供具有双特异性结合能力的肽组合物，其可用于治疗和诊断目的。本文提供的肽组合物为单链多肽，其包括能够同时靶向(结合)CD3和CD38的抗CD3结合结构域和CD38结合结构域。本文提供的肽组合物可以以极高的产率生产并因此易于制造。特别是，本文提供的肽组合物在治疗上可用于同时靶向例如在免疫细胞(例如Nk细胞、T细胞)上表达的CD3和例如在癌细胞上表达的CD38，从而隔离这些抗原。通过抗原的这种隔离，使免疫细胞和癌细胞变得非常接近，以提供通过免疫细胞对癌细胞的有效靶向细胞杀伤。本文提供的肽组合物可以包括但不限于抗体的结构域、抗体变体或其片段(例如，单链抗体、纳米抗体、亲和体、Fab)。与传统的双特异性抗体相比，本文提供的肽组合物出人意料地有效。
本文提供的肽组合物中包含的化学接头(例如，第一化学接头和/或第二化学接头)可以为不可切割的并且基于它们各自的长度(跨最长距离的氨基酸长度)，肽在空间上经构型以使得抗CD3结合结构域和CD38结合结构域可接近以结合它们各自的配体。可替代地，包含在本文提供的肽组合物中的化学接头(例如，第一化学接头和/或第二化学接头)可以是可切割的，并且从而将疾病位点特异性传递给本文提供的组合物。例如，第一化学接头和/或第二化学接头可以是可切割的接头，包括由肿瘤特异性蛋白酶识别的切割位点。在不存在肿瘤特异性蛋白酶的情况下，第一化学接头和/或第二化学接头不被切割并且肽组合物处于空间封闭构象，其中第一配体结合结构域和/或第二配体结合结构域不结合它们相应的配体。在存在肿瘤特异性蛋白酶的情况下，第一化学接头和/或第二化学接头被切割并且肽组合物形成空间开放构象，其中抗CD3结合结构域和/或CD38结合结构域能够结合它们相应的配体。因此，通过空间位阻或掩蔽一个或多个配体结合结构域，可以在肽组合物中包含额外的功能(例如，肿瘤特异性活化)。
本文提供的肽组合物出人意料地稳定并且分别表现出对CD3和CD38增加的亲和力。因此，本文提供的组合物和方法解决了本领域对双特异性治疗剂(例如，双特异性抗原结合剂)的高产率生产的需要，所述双特异性治疗剂是高效且特异的，表现出最小的不良效应。本文提供的肽(包括其实施例)包括通过接头连接的抗CD3结合结构域和CD38结合结构域，并且两个结合结构域能够结合到它们各自的配体而不切割该接头。本文提供的不需要切割用于抗CD3结合结构域和CD38结合结构域的接头(例如，第一化学接头或第二化学接头)以结合它们各自的配体的肽在本文中也被称为“bionic”或“bionic分子”。
肽可以包括可切割接头(第一化学接头或第二化学接头)并且仅在第一化学接头或第二化学接头切割时，抗CD3结合结构域和/或CD38结合结构域才能够结合到它们相应的配体/结合伴侣。包括可切割接头和除非该接头被切割否则被封闭的第一配体结合结构域的肽在本文中也称为“弹簧刀(switchblade)”或“弹簧刀分子(switchblade molecule)”。
在一方面，提供一种肽，其包括：(i)通过第一化学接头与CD38结合结构域结合的第一抗CD3二聚化结构域；和(ii)通过第二化学接头与该CD38结合结构域结合的第二抗CD3二聚化结构域；其中该第一抗CD3二聚化结构域能够与该第二抗CD3结构域非共价结合以形成抗CD3结合结构域。
如本文所提供的“结合结构域”是指能够选择性结合到靶配体(例如，CD3、CD38或其片段)的肽结构域。结合结构域可以共价或非共价结合到靶配体。结合结构域的非限制性实例包括单链抗体、抗体变体或其片段、抗体或其片段、抗体Fc区或其片段。在实施例中，结合结构域为Fab。在实施例中，结合结构域为单结构域抗体(sdAb)。在实施例中，结合结构域为纳米抗体。
如本文所指的“二聚化结构域”为包括结合(共价地和/或非共价地)到抗体CH结构域(例如CH1结构域)或其片段的抗体VH结构域或其片段的多肽。两个二聚化结构域结合后，形成Fab结构域。因此，Fab结构域可以包括非共价地或共价地结合到第二二聚化结构域(例如，抗CD3二聚化结构域)的第一二聚化结构域(例如，抗CD3二聚化结构域)。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域的CH结构域(例如，CHl结构域)非共价结合到第二抗CD3二聚化结构域的CH结构域(例如，CHl结构域)。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域的VH结构域共价结合到第二抗CD3二聚化结构域的VH结构域。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域的CH结构域(例如，CHl结构域)通过二硫键结合到第二抗CD3二聚化结构域的CH结构域(例如，CHl结构域)。在实施例中，抗CD3二聚化结构域包括VH结构域和CH结构域(例如，CH1结构域)。在实施例中，抗CD3二聚化结构域从N末端到C末端包括VH结构域和CH结构域(例如，CH1结构域)。
CD38结合结构域可以为单结构域抗体结构域。抗CD3结合结构域可以为包括两个蛋白质二聚化结构域(例如，第一抗CD3二聚化结构域和第二抗CD3二聚化结构域)的蛋白质结构域。第一抗CD3二聚化结构域和第二抗CD3二聚化结构域可以彼此共价和/或非共价结合。因此，在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域结合到第二抗CD3二聚化结构域。在实施例中，肽进一步包括使第一抗CD3二聚化结构域和第二抗CD3二聚化结构域连接的共价键。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域结合到第二抗CD3二聚化结构域。在实施例中，共价键为二硫键。在实施例中，抗CD3结合结构域为Fab结构域。
在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域包括可变轻链结构域。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域包括恒定轻链结构域。在实施例中，可变轻链结构域通过恒定轻链结构域结合到CD38结合结构域。在实施例中，可变轻链结构域通过第一化学接头结合到CD38结合结构域。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域包括抗体轻链。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域为抗体轻链。在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域包括可变重链结构域。在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域包括恒定重链结构域。在实施例中，恒定重链结构域通过可变重链结构域结合到CD38结合结构域。在实施例中，可变重链结构域通过第二化学接头结合到CD38结合结构域。在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域包括抗体重链。在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域为抗体重链。
在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域包括可变重链结构域。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域包括恒定重链结构域。在实施例中，可变重链结构域通过恒定重链结构域结合到CD38结合结构域。在实施例中，可变重链结构域通过第一化学接头结合到CD38结合结构域。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域包括抗体重链。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域为抗体重链。在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域包括可变轻链结构域。在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域包括恒定轻链结构域。在实施例中，恒定轻链结构域通过可变轻链结构域结合到CD38结合结构域。在实施例中，可变轻链结构域通过第二化学接头结合到CD38结合结构域。在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域包括抗体轻链。在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域为抗体轻链。在实施例中，抗CD3结合结构域为Fab结构域。
如本文提供的“可变轻链(VL)结构域”是指抗体、抗体变体或其片段的轻链可变区。同样，如本文提供的“可变重链(VH)结构域”是指抗体、抗体变体或其片段的重链可变区。如上文所描述，可变轻链结构域和可变重链结构域一起形成互补位，其结合抗原(表位)。互补位或抗原结合位点形成于抗体、抗体变体或其片段的N末端处。在实施例中，可变轻链(VL)结构域包括抗体轻链的CDR L1、CDR L2、CDR L3以及FR L1、FR L2、FR L3和FR L4(构架区)。在实施例中，可变重链(VH)结构域包括抗体重链的CDR H1、CDR H2、CDR H3以及FR H1、FR H2、FR H3和FR H4(构架区)。
如本文提供的术语“CDR L1”、“CDR L2”和“CDR L3”是指抗体或其片段的可变轻(L)链的互补决定区(CDR)1、2和3。在实施例中，可变轻链在N末端到C末端方向包括CDR L1、CDR L2和CDR L3。同样，如本文提供的术语“CDR H1”、“CDR H2”和“CDR H3”是指抗体或其片段的可变重(H)链的互补决定区(CDR)1、2和3。在实施例中，可变重链在N末端到C末端方向包括CDR H1、CDR H2和CDR H3。
“构架区”(FR)为除了CDR残基以外的可变区残基。VH的FR在本文中也分别称为FRH1、FR H2、FR H3和FR H4，其中FR H1对应于VH的FR 1，FR H2对应于VH的FR 2，FR H3对应于VH的FR 3，并且FR H4对应于VH的FR 4。同样，重链可变区的FR在本文中分别进一步称为HFR1、HFR2、HFR3和HFR4，其中HFR1对应于VH的FR 1，HFR 2对应于VH的FR 2，HFR 3对应于VH的FR 3，并且HFR 4对应于VH的FR 4。同样，VL的FR在本文中分别称为FR L1、FR L2、FR L3和FR L4，其中FR L1对应于VL的FR 1，FR L2对应于VL的FR 2，FR L3对应于VL的FR 3并且FRL4对应于VL的FR 4。同样，轻链可变区的FR在本文中分别进一步称为LFR1、LFR2、LFR3和LFR4，其中LFR1对应于VL的FR 1，LFR 2对应于VL的FR 2，LFR 3对应于VL的FR 3并且LFR 4对应于VL的FR 4。
在实施例中，可变轻链(VL)结构域和恒定轻链(CL)结构域形成抗体轻链的部分。在实施例中，可变重链(VH)结构域和恒定重链(CH1)结构域形成抗体重链的部分。在实施例中，可变重链(VH)结构域和一个或多个恒定重链(CH1、CH2或CH3)结构域形成抗体重链的部分。在实施例中，可变轻链(VL)结构域形成抗体片段的部分。在实施例中，可变重链(VH)结构域形成抗体片段的部分。在实施例中，可变轻链(VL)结构域形成抗体变体的部分。在实施例中，可变重链(VH)结构域形成抗体变体的部分。在实施例中，可变轻链(VL)结构域形成Fab的部分。在实施例中，可变重链(VH)结构域形成Fab的部分。在实施例中，可变轻链(VL)结构域形成scFv的部分。在实施例中，可变重链(VH)结构域形成scFv的部分。
在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域包括可变重链结构域。在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域包括恒定重链结构域。在实施例中，恒定重链结构域通过可变重链结构域结合到CD38结合结构域。在实施例中，恒定重链结构域通过第二化学接头结合到CD38结合结构域。在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域包括抗体重链。在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域为抗体重链。
在实施例中，第一化学接头结合到CD38结合结构域的N末端，并且第二化学接头结合到CD38结合结构域的C末端。在实施例中，第一化学接头结合到CD38结合结构域的C末端，并且第二化学接头结合到CD38结合结构域的N末端。
在实施例中，肽从N末端到C末端包括第一抗CD3二聚化结构域，其中第一抗CD3二聚化结构域为抗体重链；第一化学接头，其中第一化学接头为可切割肽接头；CD38结合结构域，其中CD38结合结构域为纳米抗体；第二化学接头，其中第二化学接头为可切割肽接头；以及第二抗CD3二聚化结构域，其中第二抗CD3二聚化结构域为抗体轻链。
在实施例中，肽从N末端到C末端包括第一抗CD3二聚化结构域，其中第一抗CD3二聚化结构域为抗体轻链；第一化学接头，其中第一化学接头为可切割肽接头；CD38结合结构域，其中CD38结合结构域为纳米抗体；第二化学接头，其中第二化学接头为可切割肽接头；以及第二抗CD3二聚化结构域，其中第二抗CD3二聚化结构域为抗体重链。
在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域为包括如SEQ ID NO:1中所示的CDR L1、如SEQ ID NO:2中所示的CDR L2和如SEQ ID NO:3中所示的CDR L3的抗体轻链。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域包括如SEQ ID NO:1中所示的CDR L1、如SEQ ID NO:2中所示的CDRL2和如SEQ ID NO:3中所示的CDR L3。在实施例中，抗体轻链包括SEQ ID NO:7的序列。在实施例中，抗体轻链为SEQ ID NO:7的序列。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域包括SEQ IDNO:7的序列。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域为SEQ ID NO:7的序列。
在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域为包括如SEQ ID NO:4中所示的CDR H1、如SEQ ID NO:5中所示的CDR H2和如SEQ ID NO:6中所示的CDR H3的抗体重链。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域包括如SEQ ID NO:4中所示的CDR H1、如SEQ ID NO:5中所示的CDRH2和如SEQ ID NO:6中所示的CDR H3。在实施例中，抗体重链包括SEQ ID NO:8的序列。在实施例中，抗体重链为SEQ ID NO:8的序列。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域包括SEQ IDNO:8的序列。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域为SEQ ID NO:8的序列。
在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域为包括如SEQ ID NO:4中所示的CDR H1、如SEQ ID NO:5中所示的CDR H2和如SEQ ID NO:6中所示的CDR H3的抗体重链。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域包括如SEQ ID NO:4中所示的CDR H1、如SEQ IDNO:5中所示的CDRH2和如SEQ ID NO:6中所示的CDR H3。在实施例中，抗体重链包括SEQ ID NO:8的序列。在实施例中，抗体重链为SEQ ID NO:8的序列。在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域包括SEQ IDNO:8的序列。在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域为SEQ ID NO:8的序列。
在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域为包括如SEQ ID NO:1中所示的CDR L1、如SEQ ID NO:2中所示的CDR L2和如SEQ ID NO:3中所示的CDR L3的抗体轻链。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域包括如SEQ ID NO:1中所示的CDR L1、如SEQ ID NO:2中所示的CDRL2和如SEQ ID NO:3中所示的CDR L3。在实施例中，抗体轻链包括SEQ ID NO:7的序列。在实施例中，抗体轻链为SEQ ID NO:7的序列。在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域包括SEQ IDNO:7的序列。在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域为SEQ ID NO:7的序列。
在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域为包括如SEQ ID NO:32中所示的CDR L1、如SEQ ID NO:33中所示的CDR L2和如SEQ ID NO:34中所示的CDR L3的抗体轻链。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域包括如SEQ ID NO:32中所示的CDR L1、如SEQ ID NO:33中所示的CDR L2和如SEQ ID NO:34中所示的CDR L3。在实施例中，抗体轻链包括SEQ ID NO:38的序列。在实施例中，抗体轻链为SEQ ID NO:38的序列。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域包括SEQ ID NO:38的序列。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域为SEQ ID NO:38的序列。在实施例中，抗体轻链包括SEQ ID NO:40的序列。在实施例中，抗体轻链为SEQ ID NO:40的序列。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域包括SEQ ID NO:40的序列。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域为SEQ ID NO:40的序列。在实施例中，抗体轻链包括SEQ ID NO:42的序列。在实施例中，抗体轻链为SEQ ID NO:42的序列。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域包括SEQ ID NO:42的序列。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域为SEQ ID NO:42的序列。
在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域为包括如SEQ ID NO:35中所示的CDR H1、如SEQ ID NO:36中所示的CDR H2和如SEQ ID NO:37中所示的CDR H3的抗体重链。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域包括如SEQ ID NO:35中所示的CDR H1、如SEQ ID NO:36中所示的CDR H2和如SEQ ID NO:37中所示的CDR H3。在实施例中，抗体重链包括SEQ ID NO:39的序列。在实施例中，抗体重链为SEQ ID NO:39的序列。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域包括SEQ ID NO:39的序列。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域为SEQ ID NO:39的序列。在实施例中，抗体重链包括SEQ ID NO:41的序列。在实施例中，抗体重链为SEQ ID NO:41的序列。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域包括SEQ ID NO:41的序列。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域为SEQ ID NO:41的序列。在实施例中，抗体重链包括SEQ ID NO:43的序列。在实施例中，抗体重链为SEQ ID NO:43的序列。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域包括SEQ ID NO:43的序列。在实施例中，第一抗CD3二聚化结构域为SEQ ID NO:43的序列。
在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域为包括如SEQ ID NO:32中所示的CDR L1、如SEQ ID NO:33中所示的CDR L2和如SEQ ID NO:34中所示的CDR L3的抗体轻链。在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域包括如SEQ ID NO:32中所示的CDR L1、如SEQ ID NO:33中所示的CDR L2和如SEQ ID NO:34中所示的CDR L3。在实施例中，抗体轻链包括SEQ ID NO:38的序列。在实施例中，抗体轻链为SEQ ID NO:38的序列。在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域包括SEQ ID NO:38的序列。在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域为SEQ ID NO:38的序列。在实施例中，抗体轻链包括SEQ ID NO:40的序列。在实施例中，抗体轻链为SEQ ID NO:40的序列。在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域包括SEQ ID NO:40的序列。在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域为SEQ ID NO:40的序列。在实施例中，抗体轻链包括SEQ ID NO:42的序列。在实施例中，抗体轻链为SEQ ID NO:42的序列。在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域包括SEQ ID NO:42的序列。在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域为SEQ ID NO:42的序列。
在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域为包括如SEQ ID NO:35中所示的CDR H1、如SEQ ID NO:36中所示的CDR H2和如SEQ ID NO:37中所示的CDR H3的抗体重链。在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域包括如SEQ ID NO:35中所示的CDR H1、如SEQ ID NO:36中所示的CDR H2和如SEQ ID NO:37中所示的CDR H3。在实施例中，抗体重链包括SEQ ID NO:39的序列。在实施例中，抗体重链为SEQ ID NO:39的序列。在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域包括SEQ ID NO:39的序列。在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域为SEQ ID NO:39的序列。在实施例中，抗体重链包括SEQ ID NO:41的序列。在实施例中，抗体重链为SEQ ID NO:41的序列。在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域包括SEQ ID NO:41的序列。在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域为SEQ ID NO:41的序列。在实施例中，抗体重链包括SEQ ID NO:43的序列。在实施例中，抗体重链为SEQ ID NO:43的序列。在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域包括SEQ ID NO:43的序列。在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域为SEQ ID NO:43的序列。
在实施例中，第二抗CD3二聚化结构域通过第三化学接头结合到Fc结构域。在实施例中，抗CD3结合结构域为包括Fc结构域的抗体。
抗体结合特定表位(例如CD3)的能力可以由平衡解离常数(KD)描述。如本文所定义的平衡解离常数(KD)为抗体与CD3的解离速率(K-off)和缔合速率(K-on)的比率。该比率由以下公式描述：KD＝K-off/K-on。
在实施例中，抗CD3结合结构域能够以小于约650nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以小于约650nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以以下平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白：小于约650nM、小于约625nM、小于约600nM、小于约575nM、小于约550nM、小于约525nM、小于约500nM、小于约425nM、小于约400nM、小于约375nM、小于约350nM、小于约325nM、小于约300nM、小于约275nM、小于约250nM、小于约225nM、小于约200nM、小于约175nM、小于约150nM、小于约125nM、小于约100nM、小于约75nM、小于约50nM或小于约25nM。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以以下平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白：小于650nM、小于625nM、小于600nM、小于575nM、小于550nM、小于525nM、小于500nM、小于425nM、小于400nM、小于375nM、小于350nM、小于325nM、小于300nM、小于275nM、小于250nM、小于225nM、小于200nM、小于175nM、小于150nM、小于125nM、小于100nM、小于75nM、小于50nM或小于25nM。
在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约530nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以530nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约522nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以522nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。
在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约400nM至约650nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约425nM至约650nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约450nM至约650nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约475nM至约650nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约500nM至约650nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约525nM至约650nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约550nM至约650nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约575nM至约650nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约600nM至约650nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约625nM至约650nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。
在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约400nM至约625nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约400nM至约600nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约400nM至约575nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约400nM至约550nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约400nM至约525nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约400nM至约500nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约400nM至约475nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约400nM至约450nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约400nM至约425nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以以下平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白：约400nM、约425nM、约450nM、约475nM、约500nM、约525nM、约550nM、约575nM、约600nM、约625nM或约600nM。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以以下平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白：400nM、425nM、450nM、475nM、500nM、525nM、550nM、575nM、600nM、625nM或650nM。
在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地为共价接头或非共价接头。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地为共价接头。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地为非共价接头。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地为可切割肽接头。在实施例中，所述第一化学接头和所述第二化学接头独立地为可酶促切割接头。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地为蛋白酶可切割接头。
在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地为可切割肽接头，包括蛋白酶切割位点。如本文所用，“切割位点”是指用于切割本文所描述的接头的一部分的可识别位点。因此，切割位点可见于如本文所描述的可切割肽接头(包括其实施例)的序列中。在实施例中，切割位点为被切割剂识别和切割的氨基酸序列(例如，肽基序列)。例示性切割剂包括蛋白质、酶、DNA酶、RNA酶、金属、酸和碱。在实施例中，蛋白酶切割位点为肿瘤相关蛋白酶切割位点。如本文提供的“肿瘤相关蛋白酶切割位点”为由蛋白酶识别的氨基酸序列，该蛋白酶的表达对于肿瘤细胞或其肿瘤细胞环境来说为特异性的。在实施例中，蛋白酶切割位点为基质金属蛋白酶(MMP)切割位点、含有解联蛋白和金属蛋白酶结构域(ADAM)的金属蛋白酶切割位点、前列腺特异性抗原(PSA)蛋白酶切割位点、尿激酶型纤溶酶原活化剂(uPA)蛋白酶切割位点、膜型丝氨酸蛋白酶1(MT-SP1)蛋白酶切割位点或豆荚蛋白蛋白酶切割位点。在实施例中，基质金属蛋白酶(MMP)切割位点为MMP 9切割位点、MMP 13切割位点或MMP 2切割位点。在实施例中，含有解联蛋白和金属蛋白酶结构域(ADAM)的金属蛋白酶切割位点为ADAM 9金属蛋白酶切割位点、ADAM 10金属蛋白酶切割位点或ADAM 17金属蛋白酶切割位点。
其他示例性切割位点包括以下切割位点：ABHD12、ADAM12、ABHD12B、ABHD13、ABHD17A、ADAM19、ADAM20、ADAM21、ADAM28、ADAM30、ADAM33、ADAM8、ABHD17A、ADAMDEC1、ADAMTS1、ADAMTS10、ADAMTS12、ADAMTS13、ADAMTS14、ADAMTS15、ADAMTS16、ADAMTS17、ADAMTS18、ADAMTS19、ADAMTS2、ADAMTS20、ADAMTS3、ADAMTS4、ABHD17B、ADAMTS5、ADAMTS6、ADAMTS7、ADAMTS8、ADAMTS9、ADAMTSL1、ADAMTSL2、ADAMTSL3、ABHD17C、ADAMTSL5、ASTL、BMP1、CELA1、CELA2A、CELA2B、CELA3A、CELA3B、ADAM10、ADAM15、ADAM17、ADAM9、ADAMTS4、CTSE、CTSF、ADAMTSL4、CMA1、CTRB1、CTRC、CTSO、CTRl、CTSA、CTSW、CTSB、CTSC、CTSD、ESP1、CTSG、CTSH、GZMA、GZMB、GZMH、CTSK、GZMM、CTSL、CTSS、CTSV、CTSZ、HTRA4、KLK10、KLK11、KLK13、KLK14、KLK2、KLK4、DPP4、KLK6、KLK7、KLKB1、ECE1、ECE2、ECEL1、MASP2、MEP1A、MEP1B、ELANE、FAP、GZMA、MMP11、GZMK、HGFAC、HPN、HTRA1、MMP11、MMP16、MMP17、MMP19、HTRA2、MMP20、MMP21、HTRA3、HTRA4、KEL、MMP23B、MMP24、MMP25、MMP26、MMP27、MMP28、KLK5、MMP3、MMP7、MMP8、MMP9、LGMN、LNPEP、MASP1、PAPPA、PAPPA2、PCSK1、NAPSA、PCSK5、PCSK6、MME、MMP1、MMP10、PLAT、PLAU、PLG、PRSS1、PRSS12、PRSS2、PRSS21、PRSS3、PRSS33、PRSS4、PRSS55、PRSS57、MMP12、PRSS8、PRSS9、PRTN3、MMP13、MMP14、ST14、TMPRSS10、TMPRSS11A、TMPRSS11D、TMPRSS11E、TMPRSS11F、TMPRSS12、TMPRSS13、MMP15、TMPRSS15、MMP2、TMPRSS2、TMPRSS3、TMPRSS4、TMPRSS5、TMPRSS6、TMPRSS7、TMPRSS9、NRDC、OVCH1、PAMR1、PCSK3、PHEX、TINAG、TPSAB1、TPSD1或TPSG1。
本文提供的化学接头(包括其实施例)可以具有不同的长度(例如，包括不同数目的氨基酸残基)。因此，在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地具有约0至约15个氨基酸残基的长度。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地具有约2至约15个氨基酸残基的长度。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地具有约3至约15个氨基酸残基的长度。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地具有约4至约15个氨基酸残基的长度。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地具有约5至约15个氨基酸残基的长度。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地具有约6至约15个氨基酸残基的长度。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地具有约7至约15个氨基酸残基的长度。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地具有约8至约15个氨基酸残基的长度。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地具有约9至约15个氨基酸残基的长度。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地具有约10至约15个氨基酸残基的长度。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地具有约11至约15个氨基酸残基的长度。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地具有约12至约15个氨基酸残基的长度。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地具有约14至约15个氨基酸残基的长度。
在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地具有约0至约14个氨基酸残基的长度。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地具有约0至约13个氨基酸残基的长度。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地具有约0至约12个氨基酸残基的长度。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地具有约0至约11个氨基酸残基的长度。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地具有约0至约10个氨基酸残基的长度。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地具有约0至约9个氨基酸残基的长度。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地具有约0至约8个氨基酸残基的长度。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地具有约0至约7个氨基酸残基的长度。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地具有约0至约6个氨基酸残基的长度。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地具有约0至约5个氨基酸残基的长度。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地具有约0至约4个氨基酸残基的长度。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地具有约0至约3个氨基酸残基的长度。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地具有约0至约2个氨基酸残基的长度。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地具有约0至约1个氨基酸残基的长度。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地具有约0、约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14或约15个残基的长度。在实施例中，第一化学接头和第二化学接头独立地具有0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个残基的长度。
在实施例中，肽从N末端到C末端包括抗CD3可变重链结构域、抗CD3恒定重链结构域、第一化学接头、CD38单结构域抗体、第二化学接头、抗CD3可变轻链结构域和抗CD3恒定轻链结构域。在实施例中，肽从N末端到C末端包括抗CD3可变轻链结构域、抗CD3恒定轻链结构域、第一化学接头、CD38单结构域抗体、第二化学接头、抗CD3可变重链结构域和抗CD3恒定重链结构域。
在实施例中，第一化学接头具有约6至约10个氨基酸的长度。在实施例中，第一化学接头具有约7至约10个氨基酸的长度。在实施例中，第一化学接头具有约8至约10个氨基酸的长度。在实施例中，第一化学接头具有6至10个氨基酸的长度。在实施例中，第一化学接头具有7至10个氨基酸的长度。在实施例中，第一化学接头具有8至10个氨基酸的长度。在实施例中，第一化学接头具有约8个氨基酸的长度。在实施例中，第一化学接头具有8个氨基酸的长度。在实施例中，第一化学接头包括SEQ ID NO:9的序列。在实施例中，第一化学接头为SEQ ID NO:9的序列。
在实施例中，第二化学接头具有约10至约16个氨基酸的长度。在实施例中，第二化学接头具有约11至约16个氨基酸的长度。在实施例中，第二化学接头具有约12至约16个氨基酸的长度。在实施例中，第二化学接头具有约13至约16个氨基酸的长度。在实施例中，第二化学接头具有约14至约16个氨基酸的长度。在实施例中，第二化学接头具有10至16个氨基酸的长度。在实施例中，第二化学接头具有11至16个氨基酸的长度。在实施例中，第二化学接头具有12至16个氨基酸的长度。在实施例中，第二化学接头具有13至16个氨基酸的长度。在实施例中，第二化学接头具有14至16个氨基酸的长度。
在实施例中，第二化学接头具有约12个氨基酸的长度。在实施例中，第二化学接头具有12个氨基酸的长度。在实施例中，第二化学接头具有约14个氨基酸的长度。在实施例中，第二化学接头具有14个氨基酸的长度。在实施例中，第二化学接头包括SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:30或SEQ ID NO:31的序列。在实施例中，第二化学接头为SEQ IDNO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:30或SEQ ID NO:31的序列。在实施例中，第二化学接头包括SEQ ID NO:10的序列。在实施例中，第二化学接头为SEQ ID NO:10的序列。在实施例中，第二化学接头包括SEQ ID NO:11的序列。在实施例中，第二化学接头为SEQ ID NO:11的序列。在实施例中，第二化学接头包括SEQ ID NO:30的序列。在实施例中，第二化学接头为SEQID NO:30的序列。在实施例中，第二化学接头包括SEQ ID NO:31的序列。在实施例中，第二化学接头为SEQ ID NO:31的序列。
在实施例中，CD38配体结合结构域为单结构域抗体。在实施例中，CD38配体结合结构域为纳米抗体。
在实施例中，CD38配体结合结构域包括如SEQ ID NO:12中所示的CDR L1、如SEQID NO:13中所示的CDR L2和如SEQ ID NO:14中所示的CDR L3；如SEQ ID NO:22中所示的CDR L1、如SEQ ID NO:23中所示的CDR L2和如SEQ ID NO:24中所示的CDR L3；或如SEQ IDNO:26中所示的CDR L1、如SEQ ID NO:27中所示的CDR L2和如SEQ ID NO:28中所示的CDRL3。在实施例中，CD38配体结合结构域包括如SEQ ID NO:12中所示的CDR L1、如SEQ ID NO:13中所示的CDR L2和如SEQ ID NO:14中所示的CDR L3。在实施例中，CD38配体结合结构域包括如SEQ ID NO:22中所示的CDR L1、如SEQ ID NO:23中所示的CDR L2和如SEQ ID NO:24中所示的CDR L3。在实施例中，CD38配体结合结构域包括如SEQ ID NO:26中所示的CDR L1、如SEQ ID NO:27中所示的CDR L2和如SEQ ID NO:28中所示的CDR L3。
在实施例中，CD38配体结合结构域包括SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:25或SEQ IDNO:29的序列。在实施例中，CD38配体结合结构域为SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:25或SEQ IDNO:29的序列。在实施例中，CD38配体结合结构域包括SEQ ID NO:15的序列。在实施例中，CD38配体结合结构域包括SEQ ID NO:25的序列。在实施例中，CD38配体结合结构域包括SEQID NO:29的序列。在实施例中，CD38配体结合结构域为SEQ ID NO:15的序列。在实施例中，CD38配体结合结构域为SEQ ID NO:25的序列。在实施例中，CD38配体结合结构域为SEQ IDNO:29的序列。
在实施例中，肽包括SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19，SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:21的序列。在实施例中，肽包括SEQ ID NO:16的序列。在实施例中，肽包括SEQ ID NO:17的序列。在实施例中，肽包括SEQ ID NO:18的序列。在实施例中，肽包括SEQ ID NO:19的序列。在实施例中，肽包括SEQ ID NO:20的序列。在实施例中，肽包括SEQ ID NO:21的序列。在实施例中，肽为SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQID NO:19、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:21的序列。在实施例中，肽为SEQ ID NO:16的序列。在实施例中，肽为SEQ ID NO:17的序列。在实施例中，肽为SEQ ID NO:18的序列。在实施例中，肽为SEQ ID NO:19的序列。在实施例中，肽为SEQ ID NO:20的序列。在实施例中，肽为SEQ ID NO:21的序列。
在一个实施例中，肽从N末端到C末端包括第一抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ IDNO:8、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:41或SEQ ID NO:43的序列；第一化学接头，其包括SEQ IDNO:9的序列；第二抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:40或SEQ ID NO:42的序列；CD38结合结构域，其包括SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:25或SEQ IDNO:29的序列，以及第二化学接头，其包括SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:30或SEQ ID NO:31的序列。
在一个实施例中，肽从N末端到C末端包括第一抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ IDNO:8的序列；第一化学接头，其包括SEQ ID NO:9的序列；第二抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ ID NO:7的序列；CD38结合结构域，其包括SEQ ID NO:15的序列，以及第二化学接头，其包括SEQ ID NO:10的序列。
在一个实施例中，肽从N末端到C末端包括第一抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ IDNO:8的序列；第一化学接头，其包括SEQ ID NO:9的序列；第二抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ ID NO:7的序列；CD38结合结构域，其包括SEQ ID NO:25的序列，以及第二化学接头，其包括SEQ ID NO:10的序列。
在一个实施例中，肽从N末端到C末端包括第一抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ IDNO:8的序列；第一化学接头，其包括SEQ ID NO:9的序列；第二抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ ID NO:7的序列；CD38结合结构域，其包括SEQ ID NO:29的序列，以及第二化学接头，其包括SEQ ID NO:10的序列。
在一个实施例中，肽从N末端到C末端包括第一抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ IDNO:8的序列；第一化学接头，其包括SEQ ID NO:9的序列；第二抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ ID NO:7的序列；CD38结合结构域，其包括SEQ ID NO:15的序列，以及第二化学接头，其包括SEQ ID NO:11的序列。
在一个实施例中，肽从N末端到C末端包括第一抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ IDNO:8的序列；第一化学接头，其包括SEQ ID NO:9的序列；第二抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ ID NO:7的序列；CD38结合结构域，其包括SEQ ID NO:25的序列，以及第二化学接头，其包括SEQ ID NO:11的序列。
在一个实施例中，肽从N末端到C末端包括第一抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ IDNO:8的序列；第一化学接头，其包括SEQ ID NO:9的序列；第二抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ ID NO:7的序列；CD38结合结构域，其包括SEQ ID NO:29的序列，以及第二化学接头，其包括SEQ ID NO:11的序列。
在一个实施例中，肽从N末端到C末端包括第一抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ IDNO:39的序列；第一化学接头，其包括SEQ ID NO:9的序列；第二抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ ID NO:38的序列；CD38结合结构域，其包括SEQ ID NO:15的序列，以及第二化学接头，其包括SEQ ID NO:10的序列。
在一个实施例中，肽从N末端到C末端包括第一抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ IDNO:39的序列；第一化学接头，其包括SEQ ID NO:9的序列；第二抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ ID NO:38的序列；CD38结合结构域，其包括SEQ ID NO:25的序列，以及第二化学接头，其包括SEQ ID NO:10的序列。
在一个实施例中，肽从N末端到C末端包括第一抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ IDNO:39的序列；第一化学接头，其包括SEQ ID NO:9的序列；第二抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ ID NO:38的序列；CD38结合结构域，其包括SEQ ID NO:29的序列，以及第二化学接头，其包括SEQ ID NO:10的序列。
在一个实施例中，肽从N末端到C末端包括第一抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ IDNO:39的序列；第一化学接头，其包括SEQ ID NO:9的序列；第二抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ ID NO:38的序列；CD38结合结构域，其包括SEQ ID NO:15的序列，以及第二化学接头，其包括SEQ ID NO:11的序列。
在一个实施例中，肽从N末端到C末端包括第一抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ IDNO:39的序列；第一化学接头，其包括SEQ ID NO:9的序列；第二抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ ID NO:38的序列；CD38结合结构域，其包括SEQ ID NO:25的序列，以及第二化学接头，其包括SEQ ID NO:11的序列。
在一个实施例中，肽从N末端到C末端包括第一抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ IDNO:39的序列；第一化学接头，其包括SEQ ID NO:9的序列；第二抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ ID NO:38的序列；CD38结合结构域，其包括SEQ ID NO:29的序列，以及第二化学接头，其包括SEQ ID NO:11的序列。
在一个实施例中，肽从N末端到C末端包括第一抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ IDNO:41的序列；第一化学接头，其包括SEQ ID NO:9的序列；第二抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ ID NO:40的序列；CD38结合结构域，其包括SEQ ID NO:15的序列，以及第二化学接头，其包括SEQ ID NO:10的序列。
在一个实施例中，肽从N末端到C末端包括第一抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ IDNO:41的序列；第一化学接头，其包括SEQ ID NO:9的序列；第二抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ ID NO:40的序列；CD38结合结构域，其包括SEQ ID NO:25的序列，以及第二化学接头，其包括SEQ ID NO:10的序列。
在一个实施例中，肽从N末端到C末端包括第一抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ IDNO:41的序列；第一化学接头，其包括SEQ ID NO:9的序列；第二抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ ID NO:40的序列；CD38结合结构域，其包括SEQ ID NO:29的序列，以及第二化学接头，其包括SEQ ID NO:10的序列。
在一个实施例中，肽从N末端到C末端包括第一抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ IDNO:41的序列；第一化学接头，其包括SEQ ID NO:9的序列；第二抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ ID NO:40的序列；CD38结合结构域，其包括SEQ ID NO:15的序列，以及第二化学接头，其包括SEQ ID NO:11的序列。
在一个实施例中，肽从N末端到C末端包括第一抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ IDNO:41的序列；第一化学接头，其包括SEQ ID NO:9的序列；第二抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ ID NO:40的序列；CD38结合结构域，其包括SEQ ID NO:25的序列，以及第二化学接头，其包括SEQ ID NO:11的序列。
在一个实施例中，肽从N末端到C末端包括第一抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ IDNO:41的序列；第一化学接头，其包括SEQ ID NO:9的序列；第二抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ ID NO:40的序列；CD38结合结构域，其包括SEQ ID NO:29的序列，以及第二化学接头，其包括SEQ ID NO:11的序列。
在一个实施例中，肽从N末端到C末端包括第一抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ IDNO:43的序列；第一化学接头，其包括SEQ ID NO:9的序列；第二抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ ID NO:42的序列；CD38结合结构域，其包括SEQ ID NO:15的序列，以及第二化学接头，其包括SEQ ID NO:10的序列。
在一个实施例中，肽从N末端到C末端包括第一抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ IDNO:43的序列；第一化学接头，其包括SEQ ID NO:9的序列；第二抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ ID NO:42的序列；CD38结合结构域，其包括SEQ ID NO:25的序列，以及第二化学接头，其包括SEQ ID NO:10的序列。
在一个实施例中，肽从N末端到C末端包括第一抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ IDNO:43的序列；第一化学接头，其包括SEQ ID NO:9的序列；第二抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ ID NO:42的序列；CD38结合结构域，其包括SEQ ID NO:29的序列，以及第二化学接头，其包括SEQ ID NO:10的序列。
在一个实施例中，肽从N末端到C末端包括第一抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ IDNO:43的序列；第一化学接头，其包括SEQ ID NO:9的序列；第二抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ ID NO:42的序列；CD38结合结构域，其包括SEQ ID NO:15的序列，以及第二化学接头，其包括SEQ ID NO:11的序列。
在一个实施例中，肽从N末端到C末端包括第一抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ IDNO:43的序列；第一化学接头，其包括SEQ ID NO:9的序列；第二抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ ID NO:42的序列；CD38结合结构域，其包括SEQ ID NO:25的序列，以及第二化学接头，其包括SEQ ID NO:11的序列。
在一个实施例中，肽从N末端到C末端包括第一抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ IDNO:43的序列；第一化学接头，其包括SEQ ID NO:9的序列；第二抗CD3二聚化结构域，其包括SEQ ID NO:42的序列；CD38结合结构域，其包括SEQ ID NO:29的序列，以及第二化学接头，其包括SEQ ID NO:11的序列。
结合结构域结合特定蛋白质(例如，CD38、CD3)的能力可以由平衡解离常数(KD)描述。如本文所定义的平衡解离常数(KD)为CD38配体结合结构域与CD38的解离速率(K-off)和缔合速率(K-on)的比率。该比率由以下公式描述：KD＝K-off/K-on。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以小于约1.5nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以以下平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白：小于约1.5nM、小于约1.25nM、小于约1nM、小于约0.75nM、小于约0.5nM或小于约0.25nM。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以以下平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白：小于1.5nM、小于1.25nM、小于1nM、小于0.75nM、小于0.5nM或小于0.25nM。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以小于1.5nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以以下平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白：小于1.5nM、小于1.25nM、小于1nM、小于0.75nM、小于0.5nM或小于0.25nM。
在实施例中，CD38配体结合结构域能够以小于1.5nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.946nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.946nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。
在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.772nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.772nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。
在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.478nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.478nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。
在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.962nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.962nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。
在实施例中，抗CD38结合结构域能够以约0.4735nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，抗CD38结合结构域能够以0.4735nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。
在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.547nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.547nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。
在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.5nM至约1.5nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.6nM至约1.5nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.7nM至约1.5nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.8nM至约1.5nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.9nM至约1.5nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约1nM至约1.5nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约1.1nM至约1.5nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约1.2nM至约1.5nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约1.3nM至约1.5nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约1.4nM至约1.5nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。
在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.5nM至约1.4nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.5nM至约1.3nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.5nM至约1.2nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.5nM至约1.1nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.5nM至约1nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.5nM至约0.9nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.5nM至约0.8nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.5nM至约0.7nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.5nM至约0.6nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以以下平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白：约0.5nM、约0.6nM、约0.7nM、约0.8nM、约0.9nM、约1nM、约1.1nM、约1.2nM、约1.3nM、约1.4nM或约1.5nM。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以以下平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白：0.5nM、0.6nM、0.7nM、0.8nM、0.9nM、1nM、1.1nM、1.2nM、1.3nM、1.4nM或1.5nM。
在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.5nM至1.5nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.6nM至1.5nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.7nM至1.5nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.8nM至1.5nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.9nM至1.5nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以1nM至1.5nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以1.1nM至1.5nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以1.2nM至1.5nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以1.3nM至1.5nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以1.4nM至1.5nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。
在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.5nM至1.4nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.5nM至1.3nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.5nM至1.2nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.5nM至1.1nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.5nM至1nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.5nM至0.9nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.5nM至0.8nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.5nM至0.7nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.5nM至0.6nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以以下平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白：0.5nM、0.6nM、0.7nM、0.8nM、0.9nM、1nM、1.1nM、1.2nM、1.3nM、1.4nM或1.5nM。
在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.1nM至约0.8nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.2nM至约0.8nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.3nM至约0.8nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.4nM至约0.8nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.5nM至约0.8nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.6nM至约0.8nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.7nM至约0.8nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。
在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.1nM至约0.7nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.1nM至约0.6nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.1nM至约0.5nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.1nM至约0.4nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.1nM至约0.3nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以约0.1nM至约0.2nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以以下平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白：约0.1nM、约0.2nM、约0.3nM、约0.4nM、约0.5nM、约0.6nM、约0.7nM或约0.8nM。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以以下平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白：0.1nM、0.2nM、0.3nM、0.4nM、0.5nM、0.6nM、0.7nM或0.8nM。
在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.1nM至0.8nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.2nM至0.8nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.3nM至0.8nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.4nM至0.8nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.5nM至0.8nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.6nM至0.8nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.7nM至0.8nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。
在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.1nM至0.7nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.1nM至0.6nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.1nM至0.5nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.1nM至0.4nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.1nM至0.3nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以0.1nM至0.2nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。在实施例中，CD38配体结合结构域能够以以下平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白：0.1nM、0.2nM、0.3nM、0.4nM、0.5nM、0.6nM、0.7nM或0.8nM。
如本文所定义的平衡解离常数(KD)可以为本文提供的抗CD3结合结构域(包括其实施例)的解离速率(K-off)和缔合速率(K-on)的比率。该比率由以下公式描述：KD＝K-off/K-on。因此，在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约20nM至约60nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约25nM至约60nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约30nM至约60nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约35nM至约60nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约40nM至约60nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约45nM至约60nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约50nM至约60nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约55nM至约60nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。
在实施例中，抗CD3结合结构域能够以20nM至60nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以25nM至60nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以30nM至60nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以35nM至60nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以40nM至60nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以45nM至60nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以50nM至60nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以55nM至60nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。
在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约20nM至约55nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约20nM至约50nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约20nM至约45nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约20nM至约40nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约20nM至约35nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约20nM至约30nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约20nM至约25nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。
在实施例中，抗CD3结合结构域能够以20nM至55nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以20nM至50nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以20nM至45nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以20nM至40nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以20nM至35nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以20nM至30nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以20nM至25nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约20、25、30、35、40、45、50、55或60nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。
在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约49nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以49nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以约36nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。在实施例中，抗CD3结合结构域能够以36nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。
在实施例中，本文提供的肽形成T细胞的部分。在实施例中，本文提供的肽形成自然杀伤细胞(NK细胞)的部分。
核酸组合物
在一方面，提供一种经分离的核酸，其编码如本文描述的肽(包括其实施例)。可以将本文提供的核酸(包括其实施例)装载到表达载体中，使得可以将核酸递送至细胞。因此，在一方面，提供了包括本文提供的核酸(包括其实施例)的表达载体。考虑可将核酸装载到可用于将核酸体内或体外递送至细胞的任何表达载体中。进一步考虑到病毒，例如慢病毒和致癌逆转录病毒，可以用作合适的表达载体。因此，在实施例中，表达载体为病毒载体。在实施例中，病毒载体为慢病毒载体或致癌逆转录病毒载体。在实施例中，病毒载体为慢病毒载体。在实施例中，病毒载体为致癌逆转录病毒载体。在实施例中，病毒为慢病毒或致癌逆转录病毒。在实施例中，病毒为慢病毒。在实施例中，病毒为致癌逆转录病毒。
药物组合物
在一方面，提供一种药物组合物，其包括如本文所描述的肽(包括其实施例)和药学上可接受的赋形剂。
治疗方法
本文提供的组合物(包括其实施例)考虑作为提供对诸如癌症的疾病的有效治疗。因此，在一方面，提供一种治疗有此需要的受试者的癌症的方法。该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的肽(包括其实施例)。在实施例中，癌症为表达CD38的癌症。如本文提供的“表达CD38的癌症”包括任何癌症，其中罹患癌症的受试者具有一种或多种表达CD38的癌细胞。在实施例中，癌症为急性骨髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)、淋巴瘤、T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)或前列腺癌。在实施例中，癌症为急性骨髓性白血病(AML)。在实施例中，癌症为多发性骨髓瘤(MM)。在实施例中，癌症为淋巴瘤。在实施例中，癌症为T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)。在实施例中，癌症为前列腺癌。在实施例中，癌症为难治性癌症。在实施例中，癌症为化学抗性癌症。在实施例中，受试者包括残留白血病干细胞(LSC)。在实施例中，LSC在施用前为CD38阴性的。
在实施例中，肽的施用量小于通常经施用以治疗癌症的抗癌双特异性抗体的量。在实施例中，该量比抗癌双特异性抗体的量少2、5、10、100、200、500、1000或10000倍。术语“抗癌双特异性抗体”是指不为单链多肽并且包括效应结构域(例如，CD3结合结构域)和能够结合癌症特异性抗原(例如，CD38)的靶标结合结构域的双特异性分子。在实施例中，抗癌双特异性抗体为包括达雷木单抗和CD3结合Fab结构域的双特异性抗体。
在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约1mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约1.5mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约2mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约2.5mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约3mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约3.5mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约4mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约4.5mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约5mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约5.5mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约6mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约6.5mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约7mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约7.5mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约8mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约8.5mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约9mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约9.5mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约10mg/kg至约20mg/kg的量施用。
在实施例中，肽以约10.5mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约11mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约11.5mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约12mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约12.5mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约13mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约13.5mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约14mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约14.5mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约15mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约15.5mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约6mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约16.5mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约17mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约17.5mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约18mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约18.5mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约19mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约19.5mg/kg至约20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5或20mg/kg的量施用。
在实施例中，肽以0.5mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以1mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以1.5mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以2mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以2.5mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以3mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以3.5mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以4mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以4.5mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以5mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以5.5mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以6mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以6.5mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以7mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以7.5mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以8mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以8.5mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以9mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以9.5mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以10mg/kg至20mg/kg的量施用。
在实施例中，肽以10.5mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以11mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以11.5mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以12mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以12.5mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以13mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以13.5mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以14mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以14.5mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以15mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以15.5mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以6mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以16.5mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以17mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以17.5mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以18mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以18.5mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以19mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以19.5mg/kg至20mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5或20mg/kg的量施用。如本文提供的术语“mg/kg”是指每kg体重的肽或其盐的mg。
在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约19.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约19mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约18.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约18mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约17.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约17mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约16.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约16mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约15.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约15mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约14.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约14mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约13.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约13mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约12.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约12mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约11.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约11mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约10.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约10mg/kg的量施用。
在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约9.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约9mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约8.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约8mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约7.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约7mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约6.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约6mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约5.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约4.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约4mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约3.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约3mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约2.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约2mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约1.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以约0.5mg/kg至约1mg/kg的量施用。
在实施例中，肽以0.5mg/kg至19.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至19mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至18.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至18mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至17.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至17mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至16.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至16mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至15.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至15mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至14.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至14mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至13.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至13mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至12.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至12mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至11.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至11mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至10.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至10mg/kg的量施用。
在实施例中，肽以0.5mg/kg至9.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至9mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至8.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至8mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至7.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至7mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至6.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至6mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至5.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至4.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至4mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至3.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至3mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至2.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至2mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至1.5mg/kg的量施用。在实施例中，肽以0.5mg/kg至1mg/kg的量施用。
检测方法
本文提供的组合物(包括其实施例)考虑作为用于体内检测癌症的诊断工具。因此，在一方面，提供一种检测有此需要的受试者中的癌细胞的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用如本文描述的肽(包括其实施例)和检测剂。在实施例中，该试剂为经标记的肽。在实施例中，经标记的肽由本文提供的肽(包括其实施例)结合，从而检测所述受试者的癌症。
在实施例中，肽包括可检测部分。在实施例中，可检测部分结合(共价地或非共价地)到抗CD3结合结构域。在实施例中，抗CD3结合结构域包括可检测部分。
应当理解，本文所描述的实例和实施例仅用于说明目的，并且将向本领域的技术人员建议根据其进行的各种修改或改变并被包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求书的范围内。本文中所引用的所有出版物、专利和专利申请均出于所有目的以全文引用的方式特此并入。
实例
申请人使用了bionic技术来创建单链抗CD38/抗CD3双特异性T细胞接合剂(Bite)。本文描述的例示性实验说明了CD38和CD3部分在这种双特异性形式中保留结合亲和力。结果表明，双特异性T细胞接合剂可以在肿瘤抗原呈递细胞存在的情况下活化T细胞。
实例1:单链双特异性化合物的产生
通过连接抗体单链产生双特异性抗体化合物。具体说来，用接头将抗CD3抗体的重链连接到抗CD38纳米抗体。使用第二接头，将抗CD3抗体的轻链连接到抗CD38纳米抗体。该第二接头包括肿瘤特异性蛋白酶切割位点，例如金属蛋白酶9(MMP-9)底物切割位点。这种蛋白酶底物的切割释放了抗CD3链，从而活化双特异性T细胞接合剂并允许抗CD3结合其靶标(图1)。表1显示了单链双特异性化合物和接头序列。粗体残基显示MMP-9切割位点。
表1.单链双特异性化合物
将单链双特异性化合物纯化，并且随后通过非还原性天然PAGE和还原性SDS-PAGE凝胶进行表征(图2)。
实例2：CD3-CD8双特异性化合物保留与CD38的结合能力
使用表面等离子共振(SPR)评定双特异性化合物与CD38的结合能力。使用ECD/NHS耦合，将CD38-Fc以200个响应单位(RU)固定在CM5传感器芯片上。将双特异性化合物38BN001、38BN002和38BN003的样品在具有或不具有基质金属蛋白酶-1(MMP-1)的情况下制备。这些双特异性化合物在接头区域中的一个接头区域内包括蛋白酶切割位点。将双特异性化合物38BN004、38BN005和38BN006的样品在不具有MMP-1的情况下制备，因为这些化合物不包括蛋白酶切割位点。将抗CD38抗体(达雷木单抗)用作阳性对照，并且将抗HER2抗体(曲妥珠单抗)用作阴性对照。将所有样品均在25℃下在HBS-EP+运行缓冲液中以30nM、10nM、3nM或1nM的浓度制备。
结果表明，CD38纳米抗体，无论呈可切割的还是不可切割的双特异性形式，都能够结合CD38抗原靶标(图3A)。如所预期，达雷木单抗以高亲和力结合靶标，而曲妥珠单抗并不结合(图3B)。此外，38BN003和38N006显示出最高的响应单位变化，而38BN002和38BN005显示出最低的响应单位变化。表2显示了双特异性抗体化合物与CD38靶标的结合特性。“*”指示IgG，并且“**”指示动力学常数kd超出检测极限。
表2.双特异性化合物与CD38的结合特性
实例3：CD3-CD38双特异性化合物保留与CD3的结合能力
使用SPR，评定双特异性化合物与CD3的结合能力。使用ECD/NHS耦合方法将CD3-Fc以1000个响应单位(RU)固定在CM5传感器芯片上。将双特异性化合物38BN001、38BN002和38BN003的样品在具有或不具有MMP-1的情况下制备，并且将双特异性化合物38BN004、38BN005和38BN006的样品在不具有MMP-1的情况下制备。将抗CD3 Fab用作阳性对照，并且将曲妥珠单抗Fab用作阴性对照。将所有样品均在25℃下在HBS-EP+运行缓冲液中以30nM、10nM、3nM或1nM的浓度制备。
结果说明，无论具有或不具有MMP1，38N002和38N003化合物都与其CD3靶标结合(图4A)。表3显示了双特异性化合物与CD3靶标的结合特性。
表3.双特异性化合物与CD3的结合特性
实例4：CD3-CD38双特异性化合物结合靶细胞并介导抗体依赖性细胞毒性
将Nomo-1细胞(呈现高水平CD38的AML细胞系)与CD3-CD38双特异性化合物和效应细胞一起孵育。将表达低水平CD38的SKM-1AML细胞类似地与双特异性化合物和效应细胞一起孵育。结果表明，双特异性T细胞接合剂在存在肿瘤抗原呈递细胞的情况下活化T细胞，如与SKM-1细胞相比更高百分比的Nomo-1细胞裂解所示(图5A)。双特异性化合物的结合通过流式细胞术分析进一步证明，这表明化合物与Nomo-1细胞的结合程度高于SKM-1细胞(图5B和图5C)。
然后将CD3-CD38化合物与PBMC一起孵育，以评定与效应细胞上呈递的CD3和CD38抗原的结合。结果说明，化合物结合CD3和CD38二者，如通过流式细胞术所评定(图6A)。
评估了CD3-CD38双特异性化合物在CD38+多发性骨髓瘤细胞中介导ADCC的能力。将表达绿色荧光蛋白(GFP)的MM1S细胞用双特异性化合物和效应细胞HD41 PBMC或HD48PBMC处理。结果表明，所有六种双特异性化合物38BN001、38BN002、38BN003、38BN004、38BN005和38BN006均活化效应细胞以诱导MM1S靶细胞的ADCC(图7A和图7B)。此外，流式细胞术分析证实双特异性抗体与效应细胞表面上呈递的抗原结合(图7C)。
实例5：CD38和CD3 Bionic
CD38是一种表面受体，其在血液恶性肿瘤癌细胞中高表达，这些血液恶性肿瘤癌细胞包括多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)和T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)。给定的数据表明，在将人类T细胞(效应子，E)与CD38+癌细胞(靶标，T)一起以E:T比1:1孵育过夜之后，CD38-CD3 BIONIC(BN004)对CD38+癌细胞(MM.1S和THP-1)具有很强的杀伤活性(图8A至图8B)。当在相同的实验条件下使用CD38low MV4；11细胞时，观察到较低但仍然显著的杀伤活性(图8A至图8B)，支持BN004靶标特异性。癌细胞杀伤确实与BN004活化CD4+和CD8+T细胞二者的能力相关，如通过当将T细胞与AML癌细胞THP-1共培养时与伴随的早期(图8D)和晚期(图8E)T细胞活化标志物的诱导相关的杀伤诱导所示(图8C)。当在相同的实验条件下将细胞用对照IgG或用非CD38结合形式的单残基突变的BIONIC(BN008)处理时，未观察到癌细胞杀伤和T细胞活化(图8C-8E)。当在相同的实验条件下使用CD38+MM(图8F至图8H)和T-ALL细胞(图8I至图8K)时，也观察到癌细胞杀伤和T细胞活化。当将T细胞用BN004处理并与CD38敲除的HL60 AML细胞系(HL60 CD38KO)一起孵育时，未观察到癌细胞的T细胞杀伤和高T细胞活化(图8L-8M)。当在相同的实验条件下使用亲本CD38+细胞系(HL60 WT)时，反而观察到特异性杀伤和显著的T细胞活化(图8L-8M)。细胞因子阵列还显示了从T细胞与CD38+癌细胞在BN004存在下的共培养物获得的上清液中的特异性T细胞细胞因子释放，包括IFN-γ、TNF-α和IL-2(图8N)。当将细胞与BN023或对照IgG一起孵育时，未观察到细胞因子释放(图8N)。当将BN004用于处理从新诊断和复发性AML患者的骨髓(BM)和外周血(PB)中分离的总单核细胞时，也观察到早期和晚期CD4和CD8 T活化(图9A)和伴随的AML杀伤(图9B)(图9A至图9B)。
急性髓样白血病(AML)约占全球范围内新发白血病病例的一半，并且复发仍然是主要问题。残留白血病干细胞(LSC)被认为负责维持AML细胞。在细胞表面上表达CD34和缺乏CD38(CD34+CD38-)为通常与LSC和正常造血干细胞(HSC)二者相关的模式；然而，LSC被认为是原始程度较小的群体。初步数据显示，当T细胞经活化针对CD38+AML母细胞时，这些T细胞释放IFN-γ，从而诱导CD38-LSC群体表达CD38，这种效应在正常HSC中未观察到。由于CD38靶向为当前的治疗选择，因此在LSC上诱导CD38可以提供特异性靶向LSC而同时保留正常HSC的机会。
急性髓样白血病(AML)约占全球范围内新发白血病病例的一半，并且复发仍然是主要问题[1、2]。自1970年以来，AML的标准治疗为细胞毒性化疗。一般来说，对于60岁以下的患者，这种治疗后的5年总存活(OS)率为40％至50％，而对于年龄较大的患者，OS率仅为15％至20％[3]。目前唯一可用的潜在治愈性治疗选择为异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)，其通过其移植物抗白血病效应可以消除残留白血病干细胞(LSC)[4]。残留LSC被认为负责维持AML细胞，并且被认为难以用标准护理疗法治疗[5]。与AML母细胞相比，LSC的特征在于更静止的状态、不同的代谢、通过粘附受体对骨髓(BM)的更多适应以及更多的表型可塑性[6]。
虽然许多出版物已表明LSC的持久性和抗性是由于获得了各种表观遗传、转录和代谢特征所致，但如何使用这一信息来特异性地在治疗上靶向LSC仍然为未知的。LSC的临床靶向仍被认为是未满足的医疗需求，因为这种方法可以提高治疗的有效性并最终提高患者的存活率。在不影响正常造血干细胞(HSC)的情况下对LSC进行特异性治疗靶向将对于实现治愈来说至关重要。事实上，与B细胞恶性肿瘤表达许多专属于B细胞亚群的表面受体(诸如CD19、CD20和CD22)或多发性骨髓瘤病例中的BCMA不同，髓样恶性肿瘤中可靶向的大多数表面受体都与正常HSC和其髓样和/或淋巴样祖细胞中的受体相同[7]。例如，存在20多项不同的AML临床试验，其使用CD33或CD123 CAR T疗法或CD33/CD3(AMG 330)或CD123/CD3(伏妥珠单抗)双特异性T细胞接合剂(US National Library of ScienceClinicalTrials.gov)，并且尽管这些靶标在AML母细胞和LSC上普遍表达，但它们还由正常HSC和髓样祖细胞高表达[8]。CD123导向和CD33导向的CAR T细胞以及T细胞接合剂在临床前模型中均显示出高效的抗肿瘤活性[9]；然而，它们无法区分正常细胞和癌细胞。与CD19CAR T细胞的情况相反，在这种情况下，正常B细胞的消除具有可控制的副作用，由于中性白细胞缺乏性感染和出血并发症，靶向与正常髓样祖细胞共有的髓样抗原导致的骨髓细胞清除时间延长可能为致命的。因此，鉴定可用于特异性靶向AML母细胞和LSC的表面受体被认为是未满足的医疗需求。
在细胞表面上表达CD34和缺乏CD38(CD34+CD38-)为通常与LSC和正常HSC二者相关的模式。然而，LSC被认为是原始程度较小的群体，因为在一些患者的CD34-亚部分中也可以发现LSC[10]。这一概念可如何用于特异性靶向LSC而同时保留正常细胞尚不清楚。
使用AML细胞系或原代细胞，表明CD3/TCR介导的T细胞针对CD38+AML母细胞的接合会诱导IFN-γ释放。具体来说，经证明，新开发的T细胞接合剂CD38-CD3BiologicsNested Inside Chains(BIONIC，BN004)在CD3/TCR依赖性T细胞针对CD38+AML母细胞的接合时会诱导释放高水平的IFN-γ，这种作用当在CD38结合位点中引入单个无义突变(CD38非结合BIONIC，BN0023)或在不存在CD38+AML靶细胞时未发现(图8A)。数据表明，T细胞与CD38+AML细胞的CD38-CD3 BIONIC依赖性接合会诱导CD38转录活化(图8B)，减少CD34+CD38-LSC(图8C)，并在仅48小时的处理后显著增加总AML(CD45dim)群体中的CD38表面表达(图8D)。研究结果揭示，虽然BN004能够诱导T细胞消除从新诊断和复发性AML患者获得的BM抽吸物中的自体LSC(图9A至图9B)，但当使用从健康供体获得的BM抽吸物时，没有观察到这一效应，如由集落形成测定所示(图9A-9B)。此外，BN004能够显著提高移植有AML细胞(THP-1)的小鼠的存活率(p<0.0001)，并且在33％的小鼠中完全根除AML骨髓移植且没有复发性AML骨髓移植的迹象(图9C-9E)。
当将AML BM单核细胞(MNC)或AML CD34+BM部分用IFN-γ处理时，还观察到CD34+CD38-LSC的减少(图10A)。相反，当在相同的实验条件下将从健康供体分离的总BM MNC和CD34+部分用IFN-γ处理时，未观察到CD34+CD38-HSC的减少(图10B)。观察到总白血病细胞(CD45dim)中CD38表面水平的剂量依赖性增加(图10C)，但在处理健康的CD45dim BM-MNC时未发现这一效应(图10D)。值得注意的是，IFN-γ不影响CD34+CD38-HSC的活力。数据还显示IFN-γ处理没有上调总T细胞(图10E)和单核细胞部分(图10E和图10G)中的CD38水平，从而支持CD38上调可能对白血病细胞更具特异性。有趣的是，在IFN-γ处理后观察到CD38+T细胞和CD38+单核细胞的频率降低，但总细胞计数不受影响，从而进一步支持CD38表达的诱导可以在非癌细胞中受到差异调节。虽然先前在白血病B细胞和白血病CD38+母细胞方面报道了I型和II型干扰素通过干扰素调节因子-1(IRF-1)诱导CD38的转录调节[10、11]，但在IFN-γ处理后或在T细胞针对AML母细胞接合后，在LSC上存在独有的CD38重新表达，但在健康HSC上不存在，这未曾报道。这一观察结果在临床上相关，这是因为通过临床相关抗体(达雷木单抗；艾萨妥昔单抗)、T细胞接合剂(AMG424)、CAR T细胞或抗体-药物偶联物进行CD38靶向为目前用于不同类型的癌症的治疗选择。
通过IFN-γ暴露直接或通过靶向AML母细胞间接诱导LSC上的CD38(图11)首次提供了特异性靶向LSC的治疗机会，同时保留了正常HSC，这是治愈的渠道。这种方法可能在临床上极其相关，这是因为现在正将几种基于T细胞针对AML母细胞的接合的治疗干预措施引入临床，包括CD33/CD123定向双特异性抗体和CAR-T细胞(US National Library ofScience ClinicalTrials.gov)。将针对不同抗原的T细胞疗法与抗CD38靶向疗法组合在一起，或如本文开发能够诱导CD38表达并同时靶向CD38+母细胞和LSC的基于CD38-CD3BIONIC的T细胞疗法的构思可为消除AML的重要治疗策略。
参考文献
1.Surveillance Epidemiology and End Results Program:https://seer.cancer.gov/.
2.Cancer Research UK:https://www.cancerresearchuk.org/.
3.Medeiros BC,Chan SM,Daver NG,Jonas BA,Pollyea DA:Optimizingsurvival outcomes with post-remission therapy in acute myeloid leukemia.Am JHematol 2019,94(7):803-811.
6.van Gils N,Denkers F,Smit L:Escape From Treatment；the DifferentFaces of Leukemic Stem Cells and Therapy Resistance in Acute MyeloidLeukemia.2021,11(1454).
7.Cummins KD,Gill S:Will CAR T cell therapy have a role in AML？Promises and pitfalls.Seminars in hematology 2019,56(2):155-163.
8.Ehninger A,Kramer M,C,Thiede C,/>M,von Bonin M,WermkeM,Feldmann A,Bachmann M,Ehninger G et al:Distribution and levels of cellsurface expression of CD33 and CD123 in acute myeloid leukemia.Blood cancerjournal 2014,4(6):e218.
9.Gill S,Tasian SK,Ruella M,Shestova O,Li Y,Porter DL,Carroll M,Danet-Desnoyers G,Scholler J,Grupp SA et al:Preclinical targeting of humanacute myeloid leukemia and myeloablation using chimeric antigen receptor-modified T cells.Blood 2014,123(15):2343-2354.
10.Tanizaki R,Nomura Y,Miyata Y,Minami Y,Abe A,Hanamura A,Sawa M,Murata M,Kiyoi H,Matsushita T et al:Irrespective of CD34 expression,lineage-committed cell fraction reconstitutes and re-establishes transformedPhiladelphia chromosome-positive leukemia in NOD/SCID/IL-2Rgammac-/-mice.Cancer science 2010,101(3):631-638.
11.Bauvois B,Durant L,Laboureau J,Barthélémy E,Rouillard D,Boulla G,Deterre P:Upregulation of CD38 gene expression in leukemic B cells byinterferon types I and II.Journal of interferon&cytokine research:theofficial journal of the International Society for Interferon and CytokineResearch 1999,19(9):1059-1066.非正式序列表
表1：示例性肽和其部分的序列。
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SEQ ID NO:32(26H8)CD3 CDR L1 KSSQSLLNSRTRKNYLA
SEQ ID NO:33(26H8)CD3 CDR L2 WASTRES
SEQ ID NO:34(26H8)CD3 CDR L3 KQSYILRT
SEQ ID NO:35(26H8)CD3 CDR H1 GYTFTNY
SEQ ID NO:36(26H8)CD3 CDR H2 YCGDGS
SEQ ID NO:37(26H8)CD3 CDR H3 DWAGSYFFDF
SEQ ID NO:38(人源化26H8)CD3可变VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCKQSYILRTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:39(人源化26H8)CD3可变VH
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTASGYTFTNYYIHWVRQSPGKGLEWIGWIYCGDGSTKFNEQFKDRTTLSADHSKTQASLKLSSVTAADTAIYFCARDWAGSYFFDFWGQGTMVTVSS
SEQ ID NO:40(26H8)CD3可变VL
DIVMSQSPSSLAVSAGEKVTMSCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCKQSYILRTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO:41(26H8)CD3可变VH
QVQLQQSGPELVKPGASVRMSCKASGYTFTNYYIHWVRQRPGQGLEWIGWIYCGDGSTKFNEQFKDRTTLTADHSSSTAYMLLSSLTSEDSAIYFCARDWAGSYFFDFWGQGTTLTVSS
SEQ ID NO:42(3F11)CD3可变VL
DIVMSQSPSSLAVSAGEKVTISCKSSQSLLNNRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCKQSYILRTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO:43(3F11)CD3可变VH
QVQLQQSGPDLVRPGASVKMSCKASGYTFTNYYVHWLNQRPGQGLEWIGWIYPGDGSTKFNEKFKGKTTLTADKSSSTAYILLSSLTSADSAIYFCTRDAGYYFDVWGAGTTVTVSS
实施例
实施例1.一种肽，其包含：(i)通过第一化学接头与CD38结合结构域结合的第一抗CD3二聚化结构域；和(ii)通过第二化学接头与所述CD38结合结构域结合的第二抗CD3二聚化结构域；其中所述第一抗CD3二聚化结构域能够与所述第二抗CD3结构域非共价结合以形成抗CD3结合结构域。
实施例2.根据实施例1所述的肽，其中所述肽进一步包含使所述第一抗CD3二聚化结构域和所述第二抗CD3二聚化结构域连接的共价键。
实施例3.根据实施例1或2所述的肽，其中所述第一抗CD3二聚化结构域与所述第二抗CD3二聚化结构域结合。
实施例4.根据实施例1至3中任一项所述的肽，其中所述第一化学接头与所述CD38结合结构域的N末端结合并且所述第二化学接头与所述CD38结合结构域的C末端结合。
实施例5.根据实施例1至3中任一项所述的肽，其中所述第一化学接头与所述CD38结合结构域的C末端结合并且所述第二化学接头与所述CD38结合结构域的N末端结合。
实施例6.根据实施例1至5中任一项所述的肽，其中所述第一抗CD3二聚化结构域包含可变轻链结构域。
实施例7.根据实施例1至6中任一项所述的肽，其中所述第一抗CD3二聚化结构域包含恒定轻链结构域。
实施例8.根据实施例7所述的肽，其中所述可变轻链结构域通过所述恒定轻链结构域与所述CD38结合结构域结合。
实施例9.根据实施例1至8中任一项所述的肽，其中所述第一抗CD3二聚化结构域为抗体轻链。
实施例10.根据实施例1至9中任一项所述的肽，其中所述第二抗CD3二聚化结构域包含可变重链结构域。
实施例11.根据实施例1至10中任一项所述的肽，其中所述第二抗CD3二聚化结构域包含恒定重链结构域。
实施例12.根据实施例11所述的肽，其中所述恒定重链结构域通过所述可变重链结构域与所述CD38结合结构域结合。
实施例13.根据实施例1至12中任一项所述的肽，其中所述第二抗CD3二聚化结构域为抗体重链。
实施例14.根据实施例1至5中任一项所述的肽，其中所述第一抗CD3二聚化结构域包含可变重链结构域。
实施例15.根据实施例14所述的肽，其中所述第一抗CD3二聚化结构域包含恒定重链结构域。
实施例16.根据实施例15所述的肽，其中所述可变重链结构域通过所述恒定重链结构域与所述CD38结合结构域结合。
实施例17.根据实施例14至16中任一项所述的肽，其中所述第一抗CD3二聚化结构域为抗体重链。
实施例18.根据实施例1至5或14至17中任一项所述的肽，其中所述第二抗CD3二聚化结构域包含可变轻链结构域。
实施例19.根据实施例18所述的肽，其中所述第二抗CD3二聚化结构域包含恒定轻链结构域。
实施例20.根据实施例19所述的肽，其中所述恒定轻链结构域通过所述可变轻链结构域与所述CD38结合结构域结合。
实施例21.根据实施例1至5或14至20中任一项所述的肽，其中所述第二抗CD3二聚化结构域为抗体轻链。
实施例22.根据实施例1至21中任一项所述的肽，其中所述抗CD3结合结构域为Fab结构域。
实施例23.根据实施例1至22中任一项所述的肽，其中所述第一抗CD3二聚化结构域为包含如SEQ ID NO:1中所示的CDR L1、如SEQ ID NO:2中所示的CDR L2和如SEQ ID NO:3中所示的CDR L3的抗体轻链。
实施例24.根据实施例23所述的肽，其中所述抗体轻链包含SEQ ID NO:7的序列。
实施例25.根据实施例1至22中任一项所述的肽，其中所述第一抗CD3二聚化结构域为包含如SEQ ID NO:4中所示的CDR H1、如SEQ ID NO:5中所示的CDR H2和如SEQ ID NO:6中所示的CDR H3的抗体重链。
实施例26.根据实施例25所述的肽，其中所述抗体重链包含SEQ ID NO:8的序列。
实施例27.根据实施例1至24中任一项所述的肽，其中所述第二抗CD3二聚化结构域为包含如SEQ ID NO:4中所示的CDR H1、如SEQ ID NO:5中所示的CDR H2和如SEQ ID NO:6中所示的CDR H3的抗体重链。
实施例28.根据实施例27所述的肽，其中所述抗体重链包含SEQ ID NO:8的序列。
实施例29.根据实施例1至22或25至26中任一项所述的肽，其中所述第二抗CD3二聚化结构域为包含如SEQ ID NO:1中所示的CDR L1、如SEQ ID NO:2中所示的CDR L2和如SEQ ID NO:3中所示的CDR L3的抗体轻链。
实施例30.根据实施例1至22中任一项所述的肽，其中所述第一抗CD3二聚化结构域为包含如SEQ ID NO:32中所示的CDR L1、如SEQ ID NO:33中所示的CDR L2和如SEQ IDNO:34中所示的CDR L3的抗体轻链。
实施例31.根据实施例1至22或30中任一项所述的肽，其中所述第二抗CD3二聚化结构域为包含如SEQ ID NO:35中所示的CDR H1、如SEQ ID NO:36中所示的CDR H2和如SEQID NO:37中所示的CDR H3的抗体重链。
实施例32.根据实施例30所述的肽，其中所述抗体轻链包含SEQ ID NO:38、SEQ IDNO:40或SEQ ID NO:42的序列。
实施例33.根据实施例31所述的肽，其中所述抗体重链包含SEQ ID NO:39、SEQ IDNO:41或SEQ ID NO:43的序列。
实施例34.根据实施例1至33中任一项所述的肽，其中所述第二抗CD3二聚化结构域通过第三化学接头与Fc结构域结合。
实施例35.根据实施例1至34中任一项所述的肽，其中所述CD38结合结构域能够以小于550nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。
实施例36.根据实施例1至35中任一项所述的肽，其中所述第一化学接头和所述第二化学接头独立地为共价接头或非共价接头。
实施例37.根据实施例1至36中任一项所述的肽，其中所述第一化学接头和所述第二化学接头独立地为可切割肽接头。
实施例38.根据实施例1至37中任一项所述的肽，其中所述第一化学接头和所述第二化学接头独立地为可酶促切割接头。
实施例39.根据实施例1至38中任一项所述的肽，其中所述第一化学接头和所述第二化学接头独立地为蛋白酶可切割接头。
实施例40.根据实施例1至39中任一项所述的肽，其中所述第一化学接头和所述第二化学接头独立地具有约0至约15个氨基酸残基的长度。
实施例41.根据实施例1至40中任一项所述的肽，其中所述第一化学接头包含SEQID NO:9的序列。
实施例42.根据实施例1至41中任一项所述的肽，其中所述第二化学接头包含SEQID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:30或SEQ ID NO:31的序列。
实施例43.根据实施例1至42中任一项所述的肽，其中所述CD38配体结合结构域为单结构域抗体。
实施例44.根据实施例1至43中任一项所述的肽，其中所述CD38配体结合结构域包含如SEQ ID NO:12中所示的CDR L1、如SEQ ID NO:13中所示的CDR L2和如SEQ ID NO:14中所示的CDR L3；如SEQ ID NO:22中所示的CDR L1、如SEQ ID NO:23中所示的CDR L2和如SEQID NO:24中所示的CDR L3；或如SEQ ID NO:26中所示的CDR L1、如SEQ ID NO:27中所示的CDR L2和如SEQ ID NO:28中所示的CDR L3。
实施例45.根据实施例1至44中任一项所述的肽，其中所述CD38配体结合结构域包含SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:29的序列。
实施例46.根据实施例1至45中任一项所述的肽，其中所述肽包含SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:21的序列。
实施例47.根据实施例1至46中任一项所述的肽，其中所述CD38配体结合结构域能够以小于1.5nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。
实施例48.根据实施例1至47所述的肽，其中所述肽形成T细胞的部分。
实施例49.一种经分离的核酸，其编码根据实施例1至47中任一项所述的肽。
实施例50.一种表达载体，其包含根据实施例49所述的核酸。
实施例51.根据实施例50所述的表达载体，其中所述表达载体为病毒载体。
实施例52.一种T淋巴细胞，其包含根据实施例1至47中任一项所述的表达载体。
实施例53.一种治疗有此需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的根据实施例1至47中任一项所述的肽，从而治疗所述受试者的癌症。
实施例54.根据实施例53所述的方法，其中所述癌症为急性骨髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)、淋巴瘤、T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)或前列腺癌。
实施例55.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据实施例1至47中任一项所述的肽和药学上可接受的赋形剂。
Claims (55)
1.一种肽，其包含：
(i)通过第一化学接头与CD38结合结构域结合的第一抗CD3二聚化结构域；和
(ii)通过第二化学接头与所述CD38结合结构域结合的第二抗CD3二聚化结构域；
其中所述第一抗CD3二聚化结构域能够与所述第二抗CD3结构域非共价结合以形成抗CD3结合结构域。
2.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽进一步包含使所述第一抗CD3二聚化结构域和所述第二抗CD3二聚化结构域连接的共价键。
3.根据权利要求1或2所述的肽，其中所述第一抗CD3二聚化结构域与所述第二抗CD3二聚化结构域结合。
4.根据权利要求3所述的肽，其中所述第一化学接头与所述CD38结合结构域的N末端结合并且所述第二化学接头与所述CD38结合结构域的C末端结合。
5.根据权利要求3所述的肽，其中所述第一化学接头与所述CD38结合结构域的C末端结合并且所述第二化学接头与所述CD38结合结构域的N末端结合。
6.根据权利要求5所述的肽，其中所述第一抗CD3二聚化结构域包含可变轻链结构域。
7.根据权利要求6所述的肽，其中所述第一抗CD3二聚化结构域包含恒定轻链结构域。
8.根据权利要求7所述的肽，其中所述可变轻链结构域通过所述恒定轻链结构域与所述CD38结合结构域结合。
9.根据权利要求8所述的肽，其中所述第一抗CD3二聚化结构域为抗体轻链。
10.根据权利要求9所述的肽，其中所述第二抗CD3二聚化结构域包含可变重链结构域。
11.根据权利要求10所述的肽，其中所述第二抗CD3二聚化结构域包含恒定重链结构域。
12.根据权利要求11所述的肽，其中所述恒定重链结构域通过所述可变重链结构域与所述CD38结合结构域结合。
13.根据权利要求12所述的肽，其中所述第二抗CD3二聚化结构域为抗体重链。
14.根据权利要求5所述的肽，其中所述第一抗CD3二聚化结构域包含可变重链结构域。
15.根据权利要求14所述的肽，其中所述第一抗CD3二聚化结构域包含恒定重链结构域。
16.根据权利要求15所述的肽，其中所述可变重链结构域通过所述恒定重链结构域与所述CD38结合结构域结合。
17.根据权利要求16所述的肽，其中所述第一抗CD3二聚化结构域为抗体重链。
18.根据权利要求17所述的肽，其中所述第二抗CD3二聚化结构域包含可变轻链结构域。
19.根据权利要求18所述的肽，其中所述第二抗CD3二聚化结构域包含恒定轻链结构域。
20.根据权利要求19所述的肽，其中所述恒定轻链结构域通过所述可变轻链结构域与所述CD38结合结构域结合。
21.根据权利要求20所述的肽，其中所述第二抗CD3二聚化结构域为抗体轻链。
22.根据权利要求1所述的肽，其中所述抗CD3结合结构域为Fab结构域。
23.根据权利要求1所述的肽，其中所述第一抗CD3二聚化结构域为包含如SEQ ID NO:1中所示的CDR L1、如SEQ ID NO:2中所示的CDR L2和如SEQ ID NO:3中所示的CDR L3的抗体轻链。
24.根据权利要求23所述的肽，其中所述抗体轻链包含SEQ ID NO:7的序列。
25.根据权利要求1所述的肽，其中所述第一抗CD3二聚化结构域为包含如SEQ ID NO:4中所示的CDR H1、如SEQ ID NO:5中所示的CDR H2和如SEQ ID NO:6中所示的CDR H3的抗体重链。
26.根据权利要求25所述的肽，其中所述抗体重链包含SEQ ID NO:8的序列。
27.根据权利要求1所述的肽，其中所述第二抗CD3二聚化结构域为包含如SEQ ID NO:4中所示的CDR H1、如SEQ ID NO:5中所示的CDR H2和如SEQ ID NO:6中所示的CDR H3的抗体重链。
28.根据权利要求27所述的肽，其中所述抗体重链包含SEQ ID NO:8的序列。
29.根据权利要求1所述的肽，其中所述第二抗CD3二聚化结构域为包含如SEQ ID NO:1中所示的CDR L1、如SEQ ID NO:2中所示的CDR L2和如SEQ ID NO:3中所示的CDR L3的抗体轻链。
30.根据权利要求1所述的肽，其中所述第一抗CD3二聚化结构域为包含如SEQ ID NO:32中所示的CDR L1、如SEQ ID NO:33中所示的CDR L2和如SEQ ID NO:34中所示的CDR L3的抗体轻链。
31.根据权利要求1所述的肽，其中所述第二抗CD3二聚化结构域为包含如SEQ ID NO:35中所示的CDR H1、如SEQ ID NO:36中所示的CDR H2和如SEQ ID NO:37中所示的CDR H3的抗体重链。
32.根据权利要求30所述的肽，其中所述抗体轻链包含SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:40或SEQ ID NO:42的序列。
33.根据权利要求31所述的肽，其中所述抗体重链包含SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:41或SEQ ID NO:43的序列。
34.根据权利要求1所述的肽，其中所述第二抗CD3二聚化结构域通过第三化学接头与Fc结构域结合。
35.根据权利要求1所述的肽，其中所述CD38结合结构域能够以小于550nM的平衡解离常数(KD)结合CD3蛋白。
36.根据权利要求1所述的肽，其中所述第一化学接头和所述第二化学接头独立地为共价接头或非共价接头。
37.根据权利要求1所述的肽，其中所述第一化学接头和所述第二化学接头独立地为可切割肽接头。
38.根据权利要求1所述的肽，其中所述第一化学接头和所述第二化学接头独立地为可酶促切割接头。
39.根据权利要求1所述的肽，其中所述第一化学接头和所述第二化学接头独立地为蛋白酶可切割接头。
40.根据权利要求1所述的肽，其中所述第一化学接头和所述第二化学接头独立地具有约0至约15个氨基酸残基的长度。
41.根据权利要求1所述的肽，其中所述第一化学接头包含SEQ ID NO:9的序列。
42.根据权利要求1所述的肽，其中所述第二化学接头包含SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:30或SEQ ID NO:31的序列。
43.根据权利要求1所述的肽，其中所述CD38配体结合结构域为单结构域抗体。
44.根据权利要求1所述的肽，其中所述CD38配体结合结构域包含如SEQ ID NO:12中所示的CDR L1、如SEQ ID NO:13中所示的CDR L2和如SEQ ID NO:14中所示的CDR L3；如SEQID NO:22中所示的CDR L1、如SEQ ID NO:23中所示的CDR L2和如SEQ ID NO:24中所示的CDR L3；或如SEQ ID NO:26中所示的CDR L1、如SEQ ID NO:27中所示的CDR L2和如SEQ IDNO:28中所示的CDR L3。
45.根据权利要求1所述的肽，其中所述CD38配体结合结构域包含SEQ ID NO:15、SEQID NO:25或SEQ ID NO:29的序列。
46.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽包含SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ IDNO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:21的序列。
47.根据权利要求1所述的肽，其中所述CD38配体结合结构域能够以小于1.5nM的平衡解离常数(KD)结合CD38蛋白。
48.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽形成T细胞的部分。
49.一种经分离的核酸，其编码根据权利要求1所述的肽。
50.一种表达载体，其包含根据权利要求49所述的核酸。
51.根据权利要求50所述的表达载体，其中所述表达载体为病毒载体。
52.一种T淋巴细胞，其包含根据权利要求1所述的表达载体。
53.一种治疗有此需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的肽，从而治疗所述受试者的癌症。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述癌症为急性骨髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)、淋巴瘤、T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)或前列腺癌。
55.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1所述的肽和药学上可接受的赋形剂。
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2021
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