CN117255647A - 血糖水平的非侵入性确定 - Google Patents
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Abstract
一种通过分析来自受试者的呼出气或另一气态散发物来非侵入性地确定所述受试者的血糖水平的方法，所述方法包括非侵入性地检测所述受试者的呼出气或所述受试者的其他气态散发物中的至少一种挥发性有机标志物的量作为标志物数据，以及基于所述标志物数据来确定所述受试者的血糖水平，其中所述挥发性有机标志物选自对其而言所述挥发性有机标志物的所述量与所述血糖水平呈负相关的标志物的组。所述挥发性有机标志物为吲哚(C8H7N)、吲哚的部分饱和衍生物、吲哚的完全饱和衍生物和吲哚的真馏分中的一者。
Description
技术领域
本公开通常涉及基于检测受试者的呼出气或其他气态散发物中的挥发性有机标志物来对受试者的血糖水平进行非侵入性确定。
背景技术
血糖水平的监测对于糖尿病管理至关重要。典型的血糖测量方法涉及刺穿皮肤(通常为手指)，以抽取血液并将血液施加到化学活性的一次性介质中。为了避免重复刺穿皮肤的必要性，还提出了不同的非侵入性血糖监测技术。
WO 2020/02989 A1中公开了非侵入性血糖监测方法的实例，该方法将红外测量与同时压力读数相结合。尽管如此，使用红外光谱法仍难以达到可靠血糖管理所需的体内准确度。
US 7,076,371 B2中描述了非侵入性血糖监测技术的另一实例。在人的呼出气或其他气态散发物中检测到作为疾病的特征的挥发性标志物，并且在具有模糊滤波器的人工神经网络中分析所检测到的标志物数据。为了确定血糖水平，应选择标志物(例如丙醇或丙酮)来测量由脂质过氧化或蛋白氧化引起的细胞膜的破坏或退化，因为来自肠道细菌的代谢过程的这些物质与血糖水平呈正相关。
在Trefz，P.、Obermeier，J.、Lehbrink，R.等人“Exhaled volatile substancesin children suffering from type 1 diabetes mellitus：results from a cross-sectional study”Scientific Report 9，15707(2019)，https：//doi.org/10.1038/s41598-019-52165-x中，用于确定血糖水平的测量集中在乙醇、丙酮、异丙醇、二甲硫醚、异戊二烯、戊醛和柠檬烯的呼出物，因为这些化合物先前与葡萄糖稳态紊乱有关，或反映了与1型糖尿病相关合并症(即血脂异常和氧化压力)的代谢联系。
在Rydosz，Artur：“A Negative Correlation Between Blood Glucose andAcetone Measured in Healthy and Type 1 Diabetes Mellitus Patient Breath”，JOURNAL OF DIABETES SCIENCE AND TECHNOLOGY，第9卷，no.4，2015年2月17日(2015-02-17)，第881-884页，XP055856949，美国ISSN：1932-2968，DO1：10.1177/1932296815572366中，报道了呼出气中的丙酮浓度与血糖水平之间的负相关性。
在Van den Velde，S.等人：“GC-MS analysis of breath odor compounds inliver patients”，JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY B，荷兰阿姆斯特丹的ELSEVIER(爱思唯尔)，第875卷，no.2，2008年11月15日(2008-11-15)，第344-348页，XP025879919，ISSN：1570-0232，DOl：10.1016/J.JCHROMB.2008.08.031中，受试者的呼出气中的吲哚浓度降低被识别为肝脏疾病的征兆。
用于非侵入性血糖监测的装置的实例为皮肤表面取样系统，如名称为“Skinsurface sampling system”的美国专利号10,143,447 B2中所述。该系统利用细长的收集管，其取样头定位在与患者的皮肤接触的一个端部。液体供应品从皮肤的表面吸收挥发性有机化合物(VOC)和半挥发性有机化合物(SVOC)，并将混合液体收集在样品收集装置中。该系统的操作方式为：将取样头定位在皮肤表面上，然后使液体供应品穿过取样头中的一组通道凹槽进行冲刷，该一组通道凹槽将混合液体引导至收集管。尽管提供了潜在非侵入性形式的血糖水平监测，但该系统仍需要液体捕获系统。
尽管上述发展实现了优势并取得了进展，但在响应性和可靠性方面仍然存在一些重大技术挑战。因此，本发明的一个目的为提供一种快速响应且稳健的血糖监测方法。
发明内容
通过以下方法和非侵入性血糖水平检测系统解决了该问题，该方法为：用权利要求1的特征非侵入性地确定受试者的血糖水平，并且该系统被配置为执行所述方法。可用单独方式或以任何随意组合方式实现的优选实施例列于附属权利要求中。
如下文中所使用，术语“具有(have)”、“包含(comprise)”或“包括(include)”或其任何任意语法变化以非排他性方式使用。因此，这些术语既可指其中除了通过这些术语所引入的特征之外，在本文中描述的实体中并无进一步特征存在的情形，也可指其中存在一个或多个进一步特征的情形。作为实例，表达“A具有B”、“A包含B”和“A包括B”既可指其中除了B之外无其他组件存在于A中的情形(即，其中A仅由和排他性地由B组成的情形)且也可指其中除了B之外一个或多个进一步组件(例如组件C、组件C及D或甚至进一步组件)存在于实体A中的情形。
在本发明的第一方面，公开了一种通过分析受试者的呼出气或其他气态散发物以非侵入性地确定受试者的血糖水平的方法。该方法包括：非侵入性地检测受试者的呼出气或受试者的其他气态散发物中的至少一种挥发性有机标志物的量作为标志物数据；以及基于标志物数据来确定受试者的血糖水平。挥发性有机标志物选自对其而言该挥发性有机标志物的量与血糖水平呈负相关的标志物的组。
挥发性有机标志物(也称为挥发性有机化合物(VOC))为一种具有高蒸气压或更确切地说具有低沸点的有机化学物。因此，VOC在相当低的温度(诸如例如，室温)下易挥发。人体为VOC的主要来源，VOC来源于人体内的不同部位和过程。所谓的内源性VOC来源于体内的代谢过程。参与生成和转换此类内源性VOC的重要器官为肝脏。来自环境的VOC称为外源性VOC，例如经由呼吸空气、食物摄取或穿过皮肤扩散进入体内或者来源于微生物群落(例如消化道的)。
在人体的各个部位生成或吸收在其内的VOC进入血流，通过肺部内的气体交换进入呼出气。来自皮肤的VOC来源于外分泌腺、皮脂腺或顶泌腺的分泌物。
需注意，VOC也可以表示目标化合物的衍生物，即来源于内源性过程的化合物，或目标化合物的片段，所述片段在分析过程期间通过分子的分裂形成。
检测呼出气或气态散发物的样品中的一种VOC或多种VOC的量的不同方法是已知的。根据第一实施例，挥发性有机标志物经由质谱法检测，即测量电离化合物的所谓的质荷比(m/z)。在又一实施例中，使用质子转移反应飞行时间质谱法(PTR-ToF-MS)来检测化合物，该PTR-ToF-MS包含基于质子转移的样品的化合物的化学电离。通常，H3O+离子用于使具有足够质子亲和力的VOC质子化。PTR-ToF-MS无需样品制备即可实现直接分析，且具有高灵敏度和快速响应性。
实时检测挥发性有机标志物的替代检测方法为选择离子流动管质谱法(SIFT-MS)或二次电喷雾电离高分辨率质谱法(SESI-HRMS)。
使用吹嘴、鼻插管、手持式呼吸分析仪或任何其他适合于捕获呼出气的至少一部分的装置来捕获呼出气的样品。
为了从其他气态散发物中检测一种或多种挥发性有机标志物的量，(例如从头部、胸部、背部、腋窝、腰部、手臂或生殖器区域)捕获人体的一个或多个部位的分泌物的样品。
应当理解，每种挥发性有机标志物的检测量包括随时间变化的单个值或多个值，其中每个值表示单次测量或两次或更多次测量的平均值。还应理解，挥发性有机标志物的量不是以绝对值确定，就是以相对值确定，例如确定标志物浓度的变化量。
由于所述实体之间的相关性，可以从呼出气或其他散发物中检测到的一种或多种挥发性有机标志物的量来确定人的血糖水平。应当理解，相关性提供了从人的呼吸气体中挥发性有机标志物浓度的绝对值或相对值导出的血糖值。
根据一个实施例，标志物数据基于参考信号进行归一化，例如导出自环境空气或者导出自同一呼出气样品中的另一标志物或者导出自人的呼吸气体或其他散发物的另一样品。在又一实施例中，进行该方法的设置是基于单独的代谢过程(例如为人/患者创建个人档案)来教导和/或训练的。例如，训练涉及从挥发性有机标志物的一个组中选择挥发性有机标志物，该组也包含内源化合物的衍生物或片段。
令人惊讶的是，已证明，挥发性有机标志物量与血糖水平之间的负相关性对所述方法的可靠性、响应性和灵敏度特别有益。
只有在胰岛素反应中确实具有机能性作用的化合物才能实现负相关性。呼吸气体或其他散发物中的此类化合物(即标志物)的量基本上与外部影响或患者的受试者特征无关。
根据本发明的一个实施例，挥发性有机标志物为吲哚(C8H7N)、吲哚的部分饱和衍生物、吲哚的完全饱和衍生物和吲哚的真馏分(true fraction)中的一者。
吲哚为一种芳香族杂环有机化合物，分子式为C8H7N。它广泛分布于自然环境中，并且可由多种细菌(诸如大肠杆菌)产生，这些细菌通常存在于人体肠道中。此外，吲哚为色氨酸的消化产生的最丰富的代谢物。由于存在于人体肠道中的许多细菌可因色胺酸酶而从色胺酸合成吲哚，因此人体肠道中的吲哚水平是恒定的。
此外，吲哚为一种可能的信号分子，用于刺激准确的胰岛素反应所必需的胰高血糖素样蛋白1(GLP-1)。在葡萄糖的存在下，吲哚扩散到肠道细胞中并通过阻断K+通道来增加GLP-1分泌。这导致细胞外空间中吲哚浓度的降低，然后在呼吸气体中观察到所述降低。一旦细胞外血糖水平下降，吲哚就会再次扩散出细胞并与K+通道分离。这些可逆机制指示吲哚仅作为信号分子而不被代谢。结果为与血糖水平相比吲哚发生反向进展，即负相关性。此外，所述相关性实现实时监测血糖水平，因为血糖浓度的任何变化与吲哚的量的变化同时发生。这里的“同时”是指两个浓度发生变化的时间最多相隔五分钟。
衍生物为通过化学反应衍生自相似化合物的化合物。吲哚的一些衍生物(例如脂肪族C8-胺如环己基乙胺(C8H19N)或辛胺(C8H17N)或它们的异构体显示出与血糖的对应相关性以及所描述的优点。这也适用于一些片段，例如苯，其中片段表示片段化(即穿过质谱仪的电离腔室中的分子所形成的能量不稳定的分子离子的解离)的产物。术语“纯片段”用于指示所述片段来源于所请求保护的化合物(即吲哚)的解离。
吲哚的分子量约为117.1g/mol。因此，当经由PTR-ToF-MS检测吲哚时，由于附加H+，因此针对PTR-ToF-MS的质子转移后的质荷比为m/z＝118.1。
衍生物例如为：环己基-乙胺C8H17N，在经H+质子化后其具有质荷比m/z＝128.14；或辛胺C8H19N，在质子化后其具有质荷比m/z＝130.15。
吲哚的片段例如为：苯C6H6，在经H+质子化后其具有质荷比m/z＝79.055；或C7H8，在质子化后其具有质荷比m/z＝93.069。
根据另一实施例，该方法进一步包括：非侵入性地检测来自受试者的呼出气或其他气态散发物中的至少一种附加挥发性有机标志物作为附加标志物数据；以及基于标志物数据以及附加标志物数据来确定受试者的血糖水平，其中附加挥发性有机标志物的量与血糖水平呈正相关。
依据替代实施例，附加挥发性有机标志物为二氧化碳、一氧化氮、甲醛、丙醇、丙酸、丙酮、乙酸、丁醇、丁酸、苯酚和己内酰胺中的一者或多者。替代性地，附加挥发性有机标志物为二氧化碳、一氧化氮、甲醛、丙醇、丙酸、丙酮、乙酸、丁醇、丁酸、苯酚和己内酰胺中的一者或多者的片段或衍生物。尽管附加标志物数据可能不那么准确和可靠，但它们确实提供了附加信息。在一个实施例中，除了确定血糖水平之外，特定的附加挥发性有机标志物的附加标志物数据被用来指示低血糖症或高血糖症。
根据另一实施例，该方法进一步包含：非侵入性地检测受试者的呼出气中和受试者的其他气态散发物中的至少一种挥发性有机标志物的量作为标志物数据。分别检测呼吸气体和其他气态散发物中的相同挥发性有机标志物的量或不同挥发性有机标志物的量。
根据另一实施例，该方法包括以下步骤：在一段时间内连续监测受试者的呼吸；以及随时间推移非侵入性地检测在连续监测的受试者的呼吸中的至少一种挥发性有机标志物的量作为标志物数据。此外，在连续监测的受试者的呼吸中，随时间推移非侵入性地检测至少一种对照标志物的量的时间变化作为对照标志物数据。确定标志物数据与对照标志物数据之间的时间相关性，并且基于时间相关性来选择与呼气的时间周期相对应的标志物数据随时间推移的至少一个片段。基于标志物数据的经选择的片段来确定受试者的血糖水平。依据替代实施例，对照标志物为O2、CO、CO2、NO、N2和H2O中的一者。
根据替代实施例，该方法进一步包括：基于时间相关性来选择标志物数据随时间推移的至少一个附加片段，其中该附加片段对应于吸气的时间周期。在确定受试者的血糖水平之前，根据附加片段确定空白值并从标志物数据中减去该空白值。
由于呼吸是一个循环过程，对照标志物能够监测所述时间顺序并区分呼气周期和吸气周期。对照数据与标志物数据的相关性使得能够选择对应于期望的呼吸循环周期的标志物数据的一个或多个片段。虽然呼出气含有来源于内源性过程的VOC，但导出自与吸气相关的时间周期的气体样品提供了背景信息，并且例如被用于导出空白值。
在导出空白值的替代实施例中，该方法包括：非侵入性地检测气态参考样品中的至少一种挥发性有机标志物的量作为参考数据；基于参考数据来确定空白值；以及在确定受试者的血糖水平之前，从标志物数据中减去空白值。依据另一实施例，气态参考样品含有环境空气。
根据另一实施例，执行根据前述权利要求中任一项所述的方法的非侵入性血糖水平监测系统包括：挥发性有机标志物检测系统，其被配置为检测样品中的挥发性有机标志物的量作为标志物数据；蒸气分配构件，其被配置为使受试者的呼出气或其他气态散发物的样品与挥发性有机标志物检测系统接触；以及处理单元，其被配置为基于标志物数据来确定受试者的血糖水平。
依据下面的描述，将更好地理解本发明概念的这些和其他优点、效果、特征和目的。
附图说明
当考虑下列详细说明时，除上述以外的优点、效果、特征和目的将变得更加显而易见。在说明书中，参考附图，这些附图构成本发明的一部分，其以说明而非限制的方式显示本发明概念的实施例。实施例被示意性地描绘，并且对应附图标记在附图的若干个视图中指示对应部分。
然而，应理解，以下例示性实施例的描述并非旨在限制于本发明概念于所公开的特定形式，而是相反地，是旨在涵盖落于如以下权利要求所定义的本发明的精神和范畴内的优点、效果、特征和目的。特别地，不同实施例可单独实现，也可以在任意可行的组合中实现，如本领域技术人员将实现的。
以下描述参考以下附图，其中：
图1通过分析受试者的呼出气或其他气态散发物来非侵入性地确定受试者的血糖水平的本发明方法的流程图，
图2质子转移反应飞行时间质谱仪的横截面示意图，
图3示出摄取葡萄糖后人的血糖水平与人的呼出气中的吲哚的量之间的相关性，
图4摄取葡萄糖后血糖水平与呼出气中不同VOC的量之间的相关性，
图5摄取乳果糖后血糖水平与呼出气中不同VOC的量之间的相关性，
图6摄取乳果糖后血糖水平与呼出气中吲哚的量之间的相关性。
具体实施方式
图1描绘了通过分析受试者的呼出气或其他气态散发物来非侵入性地确定受试者的血糖水平的方法的流程图。该方法至少包括：第一步骤1，非侵入性地检测受试者的呼出气或受试者的其他气态散发物中的至少一种挥发性有机标志物的量作为标志物数据；以及第二步骤2，基于标志物数据来确定受试者的血糖水平。在步骤1中检测到的至少一个挥发性标志物选自对其而言该挥发性有机标志物的量与血糖水平呈负相关的标志物的组。
图2示出质子转移反应飞行时间质谱仪(PTR-ToF-MS)10的横截面示意图，作为适用于执行步骤1，即检测样品(诸如呼出气)中的不同VOC的量的装置的一个实例。
所示质谱仪10由离子源12、漂移管14、四极离子导向器16和反射式飞行时间质量分析仪18组成。水蒸气穿过水蒸气入口20进入离子源12，并且通过空心阴极放电从水蒸气中产生水合氢离子(H3O+)。离子源12进一步包括过量水蒸气出口22。在漂移管14中，水合氢离子在质子转移反应中与来自样品(即穿过样品气体入口24注入的受试者的呼出气)的分析物(如待检测的挥发性有机标志物)反应。在所描绘的实施例中，所述质子化分析物经两件式四极离子导向器16引导至质量分析仪18。在反射式飞行时间质量分析仪18中，离子化分析物被加速，使得所有离子具有相同动能并且可以经由飞行时间测量根据它们的质荷比m/z进行分离。
在图3中，描绘了一个图，示出人的随时间推移的血糖水平BGL以及人的呼出气中随时间推移的吲哚VOC的量。在所描绘的时间段内，该人开始处于禁食状态(在前八小时内不摄取食物)，血糖水平BGL约为90mg/dL，并且垂直线指示在两个不同时间点摄取的预定量的葡萄糖。
每次摄取葡萄糖后(竖直线所指示)，血糖水平BGL急剧上升至尖峰值，然后再次开始下降。在血糖水平BGL增加的同时，人的呼吸中的吲哚VOC的量减少，随着血糖水平BGL降低，吲哚VOC的量又开始上升。因此，血糖水平BGL和吲哚VOC的量呈负相关。
在图4中，描绘了一个图，示出如图3中所示人的随时间推移的血糖水平BGL以及人的呼出气中随时间推移的其他挥发性有机标志物VOC的量。
与吲哚不同，该图中所示的其他挥发性有机标志物VOC与血糖水平BGL的升高呈正相关。此外，所述其他挥发性有机标志物的降低在时间上明显早于血糖水平的降低。
图5和图6描绘了摄取乳果糖后血糖水平与呼出气中不同挥发性有机标志物的量之间的相关性。乳果糖为由D-半乳糖和果糖组成的双醣，并且不由人体器官代谢，即消化。相反，肠道细菌会代谢该乳果糖。对应地，血糖水平BGL不受乳果糖摄取的影响，而是保持恒定在约95mg/dL。竖直线指示图中乳果糖摄取的事件。
如图5中所见，其他挥发性有机标志物VOC确实显示出相关性，即与乳果糖摄取事件相关的显著增加。因此，这些挥发性有机标志物至少部分来源于肠道细菌代谢，并且与血糖代谢没有直接关联。因此，这些其他有机标志物的量对于血糖监测来说并不是最佳的，因为该量可能会受到外部影响。
然而，人的呼吸气体中的吲哚VOC的量不受乳果糖摄取的影响，即该量与葡萄糖水平一样保持恒定，如图6中所见。因此，吲哚与肠道细菌代谢无关，但与葡萄糖代谢有关，并且因此为一种合适的不受外部影响的葡萄糖监测生物标志物。
Claims (11)
1.一种通过分析来自受试者的呼出气或另一气态散发物来非侵入性地确定所述受试者的血糖水平的方法，所述方法包括：
-非侵入性地检测所述受试者的呼出气或所述受试者的其他气态散发物中的至少一种挥发性有机标志物的量作为标志物数据；
-基于所述标志物数据来确定所述受试者的血糖水平；
-其中所述挥发性有机标志物选自对其而言所述挥发性有机标志物的量与所述血糖水平呈负相关的标志物的组；
其特征在于
所述挥发性有机标志物为吲哚(C8H7N)、吲哚的部分饱和衍生物、吲哚的完全饱和衍生物和吲哚的真馏分中的一者。
2.根据权利要求1所述的方法，其中通过质谱来检测所述挥发性有机标志物的所述量。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括：
-非侵入性地检测来自所述受试者的所述呼出气或所述其他气态散发物中的至少一种附加挥发性有机标志物作为附加标志物数据，
-基于所述标志物数据和所述附加标志物数据来确定所述受试者的血糖水平
-其中所述附加挥发性有机标志物选自对其而言所述挥发性有机标志物的所述量与所述血糖水平呈正相关的标志物的组。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述附加挥发性有机标志物为二氧化碳、一氧化氮、甲醛、丙醇、丙酸、丙酮、乙酸、丁醇、丁酸、苯酚和己内酰胺中的一者或多者。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述附加挥发性有机标志物为二氧化碳、一氧化氮、甲醛、丙醇、丙酸、丙酮、乙酸、丁醇、丁酸、苯酚和己内酰胺中的一者或多者的衍生物或片段。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括：
-非侵入性地检测所述受试者的呼出气中以及所述受试者的其他气态散发物中的至少一种挥发性有机标志物的量作为标志物数据。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括：
-在一段时间内连续监测所述受试者的呼吸，
-随时间推移非侵入性地检测在连续监测的受试者的呼吸中的所述至少一种挥发性有机标志物的所述量作为所述标志物数据，
-随时间推移非侵入性地检测在所述连续监测的受试者的呼吸中的至少一种对照标志物的量的时间变化作为对照标志物数据，
-确定所述标志物数据与所述对照标志物数据之间的时间相关性，
-基于所述时间相关性，选择与呼气的时间周期相对应的随时间推移的所述标志物数据的至少一个片段，以及
-基于所述标志物数据的经选择的片段来确定所述受试者的血糖水平。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述对照标志物为O2、CO、CO2、NO、N2和H2O中的一者。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述方法包括：
-基于所述时间相关性，选择与吸气的时间周期相对应的随时间推移的所述标志物数据的至少一个附加片段，
-基于所述附加片段来确定空白值，以及
-在确定所述受试者的血糖水平之前，从所述标志物数据中减去所述空白值。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括：
-非侵入性地检测气态参考样品中的至少一种挥发性有机标志物的量作为参考数据，
-基于所述参考数据来确定空白值，以及
-在确定所述受试者的血糖水平之前，从所述标志物数据中减去所述空白值。
11.一种用于执行根据前述权利要求中任一项所述的方法的非侵入性血糖水平监测系统，所述非侵入性血糖水平监测系统包括：
-挥发性有机标志物检测系统，其被配置为检测样品中的所述挥发性有机标志物的量作为标志物数据，
-蒸汽分配构件，其被配置为使来自受试者的呼出气或其他气态散发物的样品与所述挥发性有机标志物检测系统接触；以及
-处理单元，其被配置为基于所述标志物数据来确定所述受试者的血糖水平。
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