CN117230144A - 抑郁症诊断、药物治疗效果预测的生物标志物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及了抑郁症诊断、药物治疗效果预测的生物标志物，具体涉及CD4+初始T细胞和/或CD8+初始T细胞作为生物标志物在制备抑郁症诊断和/或抑郁症药物疗效预测产品中的应用，诊断受试者是否患有抑郁症和/或预测抑郁症药物治疗效果的装置，以及预测抑郁症药物治疗效果的方法。相比于现有的通过主观形式的精神检查，通过对于上述生物标志物的检测，为抑郁症上述诊断和预测提供了客观的评估指标和方法，具有重要的临床意义。
Description
技术领域
本发明涉及抑郁症诊断、药物治疗效果预测的生物标志物，具体涉及CD4+初始T细胞和/或CD8+初始T细胞作为生物标志物在制备抑郁症诊断和/或抑郁症药物疗效预测产品中的应用，诊断受试者是否患有抑郁症和/或预测抑郁症药物治疗效果的装置，以及预测抑郁症药物治疗效果的方法。
背景技术
抑郁症是以情绪持续低落为主要症状的高患病率、高复发率的情感障碍性精神疾病。流行病学调查结果显示全球范围内抑郁症的终生患病率高达4.4％，患病人数约3.22亿，极大的危害了人类的健康。作为一种高患病率、高死亡率和高致残率的全球性精神系统疾病，抑郁症已成为重大公共卫生问题，具有迫切的临床研究需求。
然而，目前抑郁症的诊疗存在两大方面的缺陷：一是临床诊断仍依赖于现象学描述，缺乏客观的诊断指标，以主观的精神检查为主，存在识别率低的问题；二是干预模式上仍以经验性治疗为主，采用试错模式，且目前抗抑郁药起效慢，显效时间较长，且有约三分之一的患者对抗抑郁药不敏感，缺乏疗效预测的客观指标。因此，探究抑郁症的生物标志物，为抑郁症的诊断提供客观评估指标、为抑郁症疗效评估提供预测指标，具有重要的临床意义。
发明内容
本发明的主要目的在于通过客观的生物标志物实现抑郁症的诊断和/或抑郁症药物疗效的预测。
本发明的第一方面涉及CD4+初始T细胞和/或CD8+初始T细胞作为生物标志物在制备抑郁症诊断和/或抑郁症药物疗效预测产品中的应用。
在本发明第一方面的一些实施例中，CD4+初始T细胞作为生物标志物是指：
CD4+初始T细胞水平低于第一参考水平时，受试者对于抑郁症药物治疗无效，不低于第一参考水平时，受试者对于抑郁症药物治疗有效，
CD4+初始T细胞水平低于第二参考水平时，受试者患有抑郁症，不低于第二参考水平时，受试者不患有抑郁症。
在本发明第一方面的一些实施例中，CD4+初始T细胞水平是指，CD4+初始T细胞数量占淋巴细胞总数的比例。
在本发明第一方面的一些实施例中，CD4+初始T细胞水平通过检测受试者外周血样本中的CD4+初始T细胞数量占淋巴细胞总数的比例获得。
在本发明第一方面的一些实施例中，第一参考水平是对所述抑郁症药物治疗有效的受试者中的CD4+初始T细胞水平。
在本发明第一方面的一些实施例中，第二参考水平是健康对照中的CD4+初始T细胞水平。
在本发明第一方面的一些实施例中，通过确定第一参考水平的第一临界值，并比较CD4+初始T细胞水平与第一临界值大小确定CD4+初始T细胞水平是否低于第一参考水平，其中，CD4+初始T细胞水平低于或等于第一临界值时，低于第一参考水平，CD4+初始T细胞水平高于第一临界值时，不低于第一参考水平。
在本发明第一方面的一些实施例中，第一临界值为11.40％。
在本发明第一方面的一些实施例中，通过确定第二参考水平的第二临界值，并比较CD4+初始T细胞水平与第二临界值大小确定CD4+初始T细胞水平是否低于第二参考水平，其中，CD4+初始T细胞水平低于或等于第二临界值时，低于第二参考水平，CD4+初始T细胞水平高于第二临界值时，不低于第二参考水平。
在本发明第一方面的一些实施例中，第二临界值为11.78％。
在本发明第一方面的一些实施例中，CD8+初始T细胞作为生物标志物是指，CD8+初始T细胞低于第三参考水平时，受试者患有抑郁症，不低于第三参考水平时，受试者不患有抑郁症。
在本发明第一方面的一些实施例中，CD8+初始T细胞水平是指，CD8+初始T细胞数量占淋巴细胞总数的比例。
在本发明第一方面的一些实施例中，CD8+初始T细胞水平通过检测受试者外周血样本中的CD8+初始T细胞数量占淋巴细胞总数的比例获得。
在本发明第一方面的一些实施例中，三参考水平是健康对照中的CD8+初始T细胞水平。
在本发明第一方面的一些实施例中，通过确定第三参考水平的第三临界值，并比较CD8+初始T细胞水平与第三临界值大小确定CD8+初始T细胞水平是否低于第三参考水平，其中，CD8+初始T细胞水平低于或等于第三临界值时，低于第三参考水平，CD8+初始T细胞水平高于第三临界值时，不低于第三参考水平。
在本发明第一方面的一些实施例中，第三临界值为8.18％。
在本发明第一方面的一些实施例中，所述的抑郁症药物为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。
在本发明第一方面的一些实施例中，所述的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包括艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明或西酞普兰。
本发明的第二方面涉及诊断受试者是否患有抑郁症，和/或预测抑郁症药物治疗效果的装置，用于执行步骤(a)、(b)、(c)中的一步或多步，其中，
所述的步骤(a)为比较受试者的CD4+初始T细胞水平与第一参考水平，CD4+初始T细胞水平低于第一参考水平时，判断受试者对于抑郁症药物治疗无效；不低于第一参考水平时，判断受试者对于抑郁症药物治疗有效；
所述的步骤(b)为比较受试者的CD4+初始T细胞水平与第二参考水平，CD4+初始T细胞在第二参考水平以下时，判断受试者患有抑郁症，高于第二参考水平时，判断受试者不患有抑郁症；
所述的步骤(c)为比较受试者的CD8+初始T细胞水平与第三参考水平，CD8+初始T细胞在第三参考水平以下时，判断受试者患有抑郁症，高于第三参考水平时，判断受试者不患有抑郁症。
在本发明第二方面的一些实施例中，所述的抑郁症药物为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。
在本发明第二方面的一些实施例中，所述的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包括艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明或西酞普兰。
在本发明第二方面的一些实施例中，CD4+初始T细胞水平是指，CD4+初始T细胞数量占淋巴细胞总数的比例。
在本发明第二方面的一些实施例中，CD4+初始T细胞水平通过检测受试者外周血样本中的CD4+初始T细胞数量占淋巴细胞总数的比例获得。
在本发明第二方面的一些实施例中，CD8+初始T细胞水平是指，CD8+初始T细胞数量占淋巴细胞总数的比例。
在本发明第二方面的一些实施例中，CD8+初始T细胞水平通过检测受试者外周血样本中的CD8+初始T细胞数量占淋巴细胞总数的比例获得。
在本发明第二方面的一些实施例中，第一参考水平是对于所述抑郁症药物治疗有效的受试者中的CD4+初始T细胞水平。
在本发明第二方面的一些实施例中，第二参考水平是健康对照中的CD4+初始T细胞水平。
在本发明第二方面的一些实施例中，第三参考水平是健康对照中的CD8+初始T细胞水平。
在本发明第二方面的一些实施例中，通过确定第一参考水平的第一临界值，并比较CD4+初始T细胞水平与第一临界值大小确定CD4+初始T细胞水平是否低于第一参考水平，其中，CD4+初始T细胞水平低于或等于第一临界值时，低于第一参考水平，CD4+初始T细胞水平高于第一临界值时，不低于第一参考水平。
在本发明第二方面的一些实施例中，第一临界值为11.40％。
在本发明第二方面的一些实施例中，通过确定第二参考水平的第二临界值，并比较CD4+初始T细胞水平与第二临界值大小确定CD4+初始T细胞水平是否低于第二参考水平，其中，CD4+初始T细胞水平低于或等于第二临界值时，低于第二参考水平，CD4+初始T细胞水平高于第二临界值时，不低于第二参考水平。
在本发明第二方面的一些实施例中，第二临界值为11.78％。
在本发明第二方面的一些实施例中，通过确定第三参考水平的第三临界值，并比较CD8+初始T细胞水平与第三临界值大小确定CD8+初始T细胞水平是否低于第三参考水平，其中，CD8+初始T细胞水平低于或等于第三临界值时，低于第三参考水平，CD8+初始T细胞水平高于第三临界值时，不低于第三参考水平。
在本发明第二方面的一些实施例中，第三临界值为8.18％。
本发明的第三方面涉及预测抑郁症药物治疗效果的方法，包括步骤：
提供来自受试者的CD4+初始T细胞水平，
比较所述的CD4+初始T细胞水平与第一参考水平，CD4+初始T细胞水平低于第一参考水平时，受试者对于抑郁症药物治疗无效，不低于第一参考水平时，受试者对于抑郁症药物治疗有效。
在本发明第三方面的一些实施例中，第所述的抑郁症药物为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。
在本发明第三方面的一些实施例中，所述的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包括艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明或西酞普兰。
在本发明第三方面的一些实施例中，CD4+初始T细胞水平是指，CD4+初始T细胞数量占淋巴细胞总数的比例。
在本发明第三方面的一些实施例中，CD4+初始T细胞水平通过检测受试者外周血样本中的CD4+初始T细胞数量占淋巴细胞总数的比例获得。
在本发明第三方面的一些实施例中，第一参考水平是对于所述抑郁症药物治疗有效的受试者中的CD4+初始T细胞水平。
在本发明第三方面的一些实施例中，通过确定第一参考水平的第一临界值，并比较CD4+初始T细胞水平与第一临界值大小确定CD4+初始T细胞水平是否低于第一参考水平，其中，CD4+初始T细胞水平低于或等于第一临界值时，低于第一参考水平，CD4+初始T细胞水平高于第一临界值时，不低于第一参考水平。
在本发明第三方面的一些实施例中，第一临界值为11.40％。
本发明通过检测生物标志物CD4+初始T细胞和/或CD8+初始T细胞能够实现对于抑郁症的诊断以及抑郁症药物对于受试者疗效的预测。相比于现有的通过主观形式的精神检查，通过对于上述生物标志物的检测，为抑郁症上述诊断和预测提供了客观的评估指标和方法，具有重要的临床意义。
附图说明
图1为单细胞测序实验中抑郁症和对照淋巴细胞亚群比例对比。
图2为不同治疗反应患者与对照初始T细胞比例对比。
图3流式细胞实验中抑郁症患者和对照初始T细胞比例对比。
图4为流式细胞实验室中抑郁症患者和对照淋巴细胞亚型比例对比。
图5为CD4+和CD8+初始T细胞比例诊断抑郁症患者的ROC曲线。
图6为不同治疗反应患者与对照初始T细胞比例对比。
图7为抑郁症患者治疗前初始T细胞比例与治疗前后HAMD减分率相关性。
图8抑郁症患者CD4+初始T细胞比例预测抗抑郁疗效的ROC曲线。
具体实施方式
本文中所称的初始T细胞(naive T cell)是指未经抗原刺激和活化的成熟的T淋巴细胞，可分为CD4+初始T细胞和CD8+初始T细胞两大类。初始T细胞受抗原刺激后，可分化为记忆T细胞和效应T细胞，效应T细胞包括了辅助性T细胞(Th)，调节性T细胞(Treg)以及细胞毒性T细胞等。
本文中所称的“生物标志物”或“生物标记物”是指可供客观测定和评价的一个普通生理或病理或治疗过程中的某种特征性的生化指标，通过对它的测定可以获知机体当前所处的生物学过程中的进程。在本文中，生物标志物用于诊断受试者抑郁症，或预测抑郁症药物对于受试者治疗效果。
本文中所称的“抑郁症”是符合《美国精神疾病诊断和统计手册第5版》(DSM-5)中抑郁症诊断标准的疾病。“抑郁症患者”即患有上述抑郁症的个体。
本文中所称的“健康对照”是采用《美国精神疾病诊断与统计手册第5版》临床定式访谈显示无精神疾病，无精神病家族史，与疾病组年龄、性别、受教育程度匹配的健康个体。
本文中的“有效”和“无效”是相对含义的术语。用于表达治疗对于受试者症状方面的减轻或减少的程度。具体的，本文中采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)的减分率对于受试者的症状减轻程度进行评价。有效是指在采用特定的抑郁症药物治疗一段时间后相较于基线HAMD-17减分率≥50％，无效是指采用特定的抑郁症药物治疗一段时间后相较于基线HAMD-17减分率＜50％。“有效”在本文中有时被表述为“敏感”，两者可互换使用，“无效”在本文中有时被表述为“不敏感”，两者同样可互换使用。
本文中所称的样本是从受试者处获得的样品，诸如采集得到的组织样品、血液样品、骨髓样品等等。其获得的方式是已知并合法的。
本文中所称的“CD4+初始T细胞水平”是指，CD4+初始T细胞数量占淋巴细胞总数的比例。其检测方法是已知并合法的，如可通过检测受试者外周血样本中的CD4+初始T细胞数量占淋巴细胞总数的比例获得受试者外周血中的CD4+初始T细胞水平。在本文中“CD4+初始T细胞水平”可与“CD4+初始T细胞比例”互换使用。
本文中所称的“CD8+初始T细胞水平”是指，CD8+初始T细胞数量占淋巴细胞总数的比例。其检测方法是已知并合法的，如可通过检测受试者外周血样本中的CD8+初始T细胞数量占淋巴细胞总数的比例获得受试者外周血中的CD8+初始T细胞水平。在本文中“CD8+初始T细胞水平”可与“CD8+初始T细胞比例”互换使用。
本文中所称的“抑郁症药物”是指在用于在抑郁症治疗中用于减轻、减少抑郁症症状的药物，在进行抑郁症治疗时，其可以被单独使用或辅以其他治疗方法和药物。其以选择性五羟色胺(5-HT)再摄取抑剂为主。包括但不限于艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明或西酞普兰。在本文中有时被简称为“药物”
发明人经过研究发现，CD4+初始T细胞、CD8+初始T细胞可作为用于诊断抑郁症以及预测抑郁症药物治疗效果的生物标志物。其具体包括：
(1)与健康对照相比，抑郁症患者外周血的CD4+初始T细胞、CD8+初始T细胞的水平均显著降低，CD4+初始T细胞、CD8+初始T细胞的水平对于诊断抑郁症具有较高的鉴别能力。
(2)在抑郁症患者中，治疗无反应患者外周血的CD4+初始T细胞水平在治疗前显著低于治疗有反应患者外周血CD4+初始T细胞水平，并且在治疗前后，CD4+初始T细胞水平与HAMD的减分率正相关。治疗前CD4+初始T细胞的比例对于预测抑郁症药物治疗效果具有较高的鉴别能力。
上述结论由以下实验进行验证。
初始T细胞作为抑郁症标记物的验证
1、样本来源
招募北京安定医院就诊的门诊患者43名及社区健康志愿者48名，采集外周血样本，纳入标准如下：
1.1抑郁症患者纳入标准
门诊及住院患者，年龄18-65岁(包括18岁和65岁)，性别不限；符合《美国精神疾病诊断和统计手册第5版》(DSM-5)重性抑郁障碍诊断标准(MINI诊断)，不伴有精神病性症状；未经过抗抑郁药系统治疗或近14天累积使用抗抑郁药治疗不超过7天；筛选时汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)总分≥14；小学以上文化程度，能理解量表的内容；在患者本人或法定监护人充分理解本研究的目的及方法的基础上签署知情同意书。
1.2健康对照纳入标准
采用《美国精神疾病诊断与统计手册第5版》临床定式访谈显示无精神疾病，无精神病家族史，与疾病组年龄、性别、受教育程度匹配的健康个体。
1.3排除标准
既往明确的躁狂或轻躁狂发作；既往诊断双相情感障碍、精神分裂症、分裂情感性精神障碍及其它疾病伴发的精神障碍者；既往曾有酒药依赖及急性中毒史的患者；妊娠期或哺乳期女性患者；目前具有严重自杀风险者，MINI自杀风险评估为重度，或HAMD-17自杀条目分≥3；目前有炎症疾病以及其他严重躯体疾病研究者认为不适合入组本项研究。
2、研究流程及临床症状评估
2.1研究流程
符合标准的受试者于治疗前进行抑郁症状量表评估并采集静脉血，之后抑郁症患者开始12周的抗抑郁治疗(艾司西酞普兰)，并于治疗后的第12周进行抑郁症状量表评估。
2.2症状评估
汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)：根据12周治疗后患者HAMD-17减分率(减分率＝(基线总分-随访总分)/基线总分×100％)将抑郁症患者进行分类，包括分成治疗有效组(治疗12周末相较于基线HAMD-17减分率≥50％)及治疗无效组(治疗12周末相较于基线HAMD-17减分率＜50％)两类，用来评估淋巴细胞亚群作为疗效预测指标的可靠性。
3、外周血淋巴细胞的分离
采集外周静脉血6ml，注入肝素抗凝管中，摇匀，加入等体积的磷酸盐缓冲液(PBS)，混匀。吸取12mL淋巴细胞分离液于离心管中，缓慢加入等体积的稀释后的全血，2000rpm离心半小时，吸取中间云雾层加入PBS后1500g离心10分钟进行洗涤两次，弃上清后加入PBS制成单个核细胞(Peripheral blood mononuclear cell,PBMCs)悬液进行流式染色。
4、淋巴细胞亚群分析
4.1单细胞测序
将8名抑郁症患者以及8名健康对照的外周血分离PBMCs进行单细胞测序分析。具体流程是：将制备好的单细胞悬浮液与含有barcode信息的凝胶珠以及酶的混合物结合，然后被位于微流体“双十字”液滴中进行液滴包裹，从而形成GEMs(Gel Bead-In-EMulsions)，进行单细胞分离；在GEMs内进行细胞裂解和逆转录反应，实现标签化，进行cDNA扩增和质检。将质检合格的cDNA进行二代测序文库构建，经片段化、连接测序接头、样本Index PCR等实验过程，最终对文库定量质检。对构建完成的文库进行测序，使用Illumina Hiseq平台进行测序。
测序完成后，对数据进行质量评估。使用10x Genomics官方Cell Ranger对原始数据进行质控。然后对数据进行降维处理后进行聚类。根据相似的细胞具有相似的基因表达模式，所以根据每个细胞中基因表达模式将相同类型的细胞聚类在一起，从而识别不同的细胞亚型。通过Marker基因鉴定以及分析，确定每个细胞群对应的细胞亚群类型。
4.2流式细胞仪检测初始T细胞亚群
将35名抑郁症患者以及40名健康对照的外周血分离PBMCs进行流式细胞检测。具体流程是：调整外周血PBMCs浓度为106个/mL，将细胞悬液加入胞外抗体CD3、CD4、CD45RA、CCR7、FVS780共5种，放置4℃孵育半小时。400g离心10分钟，去上清用PBS重悬后待检测。将上述两种处理的细胞悬液经过滤后进行流式细胞检测，分析CD4+初始T细胞及CD8+初始T细胞数量及比例。
5、统计分析
抑郁症患者和健康人群两组人口学资料、以及初始T细胞比例等连续变量采用t检验，分类变量采用卡方检验进行分析。
以年龄、性别和BMI作为协变量，采用偏相关分析抑郁症患者初始T细胞比例和HAMD评分之间的相关性。
根据治疗后HAMD减分率将抑郁症患者分为治疗反应组和治疗无反应组，两组之间的人口学资料、以及初始T细胞比例采用t检验进行分析。
抑郁症不同治疗反应组以及健康对照之间初始T细胞比例采用方差分析，Bonferroni校正进行两组两两比较。
使用SPSS软件将CD4+初始T细胞及CD8+初始T细胞比例回归为联合标识变量P，根据标志物变量P值做受试者工作特征曲线(ROC曲线)，其曲线下面积AUC值评估模型预测能力。显著性标准为P<0.05。
6、结果
6.1单细胞测序结果提示初始T细胞可能是抑郁症诊疗生物标志物
共有8名抑郁症患者和8名健康对照的外周血样本用于前述的单细胞测序分析。抑郁症患者和健康对照在年龄、性别、BMI无显著性差异(见表1)。治疗前，与健康对照相比，抑郁症患者初始T细胞、B细胞比例显著降低，而GZMH+CD8+Tm细胞比例显著增加(见图1)。
表1.开展单细胞测序的抑郁症患者和健康人群的人口资料和临床特征。
注：BMI，身体质量指数；HAMD，汉密尔顿抑郁量表。
为了探索淋巴细胞亚群与疗效的关系，对参与的8名抑郁症患者进行了抗抑郁治疗12周后的随访。经HAMD症状评估，发现这8名抑郁症患者的抗抑郁疗效存在明显差异，其中4名抑郁症患者为治疗反应者(HAMD减分率大于等于50％)，另外4名为治疗无反应者。将以上三种淋巴细胞亚群在不同治疗反应人群中对比，结果显示只有初始T细胞在治疗无反应组中显著低于治疗反应组，差异有统计学意义(图2)。
6.2流式细胞检测验证初始T细胞作为抑郁症诊断及疗效预测标记物的价值
单细胞测序结果提示抑郁症患者治疗前外周血中初始T细胞比例降低可能是抑郁症诊断及疗效预测的有效生物标志物，但由于样本例数有限(n＝8)，所以其结果有待于进一步验证。为此采用流式细胞检测的方法在35例抑郁症患者及40例健康对照人群中进行验证。由于CD4+T细胞和CD8+T细胞免疫功能不同，所以进一步分析了CD4+初始T细胞和CD8+初始T细胞的比例。
(1)初始T细胞显著比例作为抑郁症诊断的模型构建
受试者人口学和临床特征见表2，抑郁症患者和健康对照之间在年龄、性别和BMI中无显著性差异(P>0.05)。
表2.开展流式细胞检测的抑郁症患者和健康人群的人口资料和临床特征。
注：BMI，身体质量指数；HAMD，汉密尔顿抑郁量表。
aχ2检验，其余为t检验。
两组CD4+初始T细胞和CD8+初始T细胞的比例如图3所示。抑郁症患者CD4+初始T细胞比例为7.97±7.91％，健康对照组的CD4+初始T细胞比例为17.73±8.77％；抑郁症患者CD8+初始T细胞比例为9.84±8.07％，健康对照组的CD8+初始T细胞比例为18.95±9.26％。t检验结果显示，与健康对照相比，抑郁症患者外周血的CD4+初始T细胞(t＝5.118，P<0.001)和CD8+初始T细胞(t＝4.583，P<0.001)的比例均显著降低。
为了明确初始T细胞在抑郁症中的特异性变化，我们检测了抑郁组与对照组淋巴细胞的其他亚型，包括CD4+记忆T细胞、CD8+记忆T细胞以及B细胞在抑郁症中的变化(图4)。结果显示，抑郁症患者的其他淋巴细胞亚型与对照相比均无显著性差异(P>0.05)。
利用CD4+初始T细胞和CD8+初始T细胞的比例在抑郁症患者和健康人群中计算其抑郁症患病风险，绘制ROC曲线，并计算出AUC作为判别模型效能评价参数(图5)。结果显示，CD4+初始T细胞比例在诊断抑郁症及健康人的ROC曲线的AUC为0.823(95％IC：0.725-0.920)；CD8+初始T细胞比例在诊断抑郁症及健康人的ROC曲线的AUC为0.787(95％IC：0.685-0.889)；二者作为联合指标在诊断抑郁症及健康人的ROC曲线的AUC为0.830(95％IC：0.740-0.921)。通常认为0.5<AUC<1，则该分类器有预测价值，且当AUC越大时，分类效能越大。因此，CD4+初始T细胞和CD8+初始T细胞比例在诊断抑郁人群中具有较高的鉴别效能。
在此基础上，为了寻找可被用于临床诊断是否患有抑郁症的临界值，我们计算了CD4+初始T细胞和CD8+初始T细胞比例诊断抑郁症的约登指数，即灵敏度+特异度-1。约登指数越大说明真实性越大，以约登指数最大的点为初始T细胞诊断抑郁症的最佳临界值。根据ROC曲线，CD4+初始T细胞比例以11.78％为分界点时诊断效果最佳，诊断灵敏度是75％，特异度是84％。即当CD4+初始T细胞比例大于11.78％时为健康人，当CD4+初始T细胞比例小于或等于11.78％时诊断为抑郁症。同样的，CD8+初始T细胞比例以8.18％为分界点时诊断效果最佳，诊断灵敏度是93％，特异度是47％。即当CD8+初始T细胞比例大于8.18％时为健康人，当CD8+初始T细胞比例小于或等于8.18％时诊断为抑郁症。
(2)初始T细胞显著比例作为抑郁症疗效预测标记物的模型构建
经过12周的抗抑郁治疗，共19名抑郁症患者对治疗有反应，其余16名患者对治疗无反应。治疗前不同治疗反应组CD4+初始T细胞和CD8+初始T细胞的比例如图6所示。与健康对照相比，治疗有反应组(P<0.01)和无反应组(P<0.001)CD4+初始T细胞显著降低，同时治疗无反应组也显著低于治疗有反应组(P<0.05)。与健康对照相比，治疗有反应组(P<0.01)和无反应组的(P<0.001)CD8+初始T细胞比例均显著低于对照组，但不同治疗反应两组间无显著性差异(P>0.05)。相关分析结果显示，治疗前CD4+初始T细胞比例与治疗前后HAMD减分率呈显著正相关(图7，P＝0.006)，而治疗前CD8+初始T细胞比例与治疗前后HAMD减分率无显著相关性(P>0.05)。
利用CD4+初始T细胞和CD8+初始T细胞的比例在抑郁症患者和健康人群中计算其抑郁症疗效预测能力，绘制ROC曲线，并计算出AUC作为判别模型效能评价参数(图8)。结果显示，CD4+初始T细胞在对抑郁症疗效预测的ROC曲线的AUC为0.628(95％IC：0.446-0.810)。因此，CD4+初始T细胞比例在预测抑郁症药物治疗效果中具有较高的鉴别效能。
在此基础上，为了寻找可被用于临床预测抑郁症药物疗效的临界值，我们计算了CD4+初始T细胞比例预测抗抑郁疗效的约登指数，即灵敏度+特异度-1。约登指数越大说明真实性越大，以约登指数最大的点为CD4+初始T细胞预测抗抑郁疗效的最佳临界值。根据ROC曲线，CD4+初始T细胞比例以11.40％为分界点时预测效果最佳，预测灵敏度是33％，特异度是100％。即当CD4+初始T细胞比例大于11.40％时抗抑郁治疗敏感，当CD4+初始T细胞比例小于或等于11.40％时抗抑郁治疗不敏感。
以上结果表明，CD4+初始T细胞以及CD8+初始T细胞水平诊断抑郁症以及预测抑郁症药物疗效具有较高的准确度和特异性，可以作为抑郁症诊断以及药物疗效预测的生物标志物。
CD4+初始T细胞和/或CD8+初始T细胞作为生物标志物在制备抑郁症诊断和/或抑
郁症药物疗效预测产品中的应用。
在上述实验的基础上，上述生物标志物可用于制备抑郁症诊断和/或抑郁症药物疗效预测产品。这些产品涉及通过检测所述的CD4+初始T细胞以及CD8+初始T细胞水平实现对于抑郁症的诊断和/或抑郁症药物疗效的预测。所述的产品在进行所述的诊断、预测时，可以进一步提供相关的健康对照的生物标志物参考水平与对受试者检测所测得的生物标志物的检测值进行比较，以评价受试者生物标志物的水平，并实现所述的诊断或预测。所述的参考水平包括了对所述抑郁症药物治疗有效的受试者中的CD4+初始T细胞水平的第一参考水平、健康对照中的CD4+初始T细胞水平作为第二参考水平，健康对照中的CD8+初始T细胞水平作为第三参考水平。在将受试者的相关生物标志物与参考水平进行比较时，CD4+初始T细胞水平低于第一参考水平时，受试者对于抑郁症药物治疗无效，不低于第一参考水平时，受试者对于抑郁症药物治疗有效，CD4+初始T细胞水平低于第二参考水平时，受试者患有抑郁症，不低于第二参考水平时，受试者不患有抑郁症，CD8+初始T细胞低于第三参考水平时，受试者患有抑郁症，不低于第三参考水平时，受试者不患有抑郁症。
在上述基础上，可通过确定第一参考水平的第一临界值，并比较CD4+初始T细胞水平与第一临界值大小确定CD4+初始T细胞水平是否低于第一参考水平，其中，CD4+初始T细胞水平低于或等于第一临界值时，低于第一参考水平，CD4+初始T细胞水平高于第一临界值时，不低于第一参考水平。如在上述实验中，通过约登指数计算了第一参考水平的第一临界值，得出的第一临界值为11.40％。
通过确定第二参考水平的第二临界值，并比较CD4+初始T细胞水平与第二临界值大小确定CD4+初始T细胞水平是否低于第二参考水平，其中，CD4+初始T细胞水平低于或等于第二临界值时，低于第二参考水平，CD4+初始T细胞水平高于第二临界值时，不低于第二参考水平。如在上述实验中，通过约登指数计算了第二参考水平的第二临界值，得出的第二临界值为11.78％。
通过确定第三参考水平的第三临界值，并比较CD8+初始T细胞水平与第三临界值大小确定CD8+初始T细胞水平是否低于第三参考水平，其中，CD8+初始T细胞水平低于或等于第三临界值时，低于第三参考水平，CD8+初始T细胞水平高于第三临界值时，不低于第三参考水平。如在上述实验中，通过约登指数计算了第三参考水平的第三临界值，得出的第三临界值为8.18％。
诊断受试者是否患有抑郁症，和/或预测受试者对于抑郁症药物治疗是否有效的
装置
作为上述应用的一种具体实例，本实施例提供一种用于实现上述诊断和/或预测的装置，该装置主要用于执行步骤(a)、(b)、(c)中的一步或多步，其中，
所述的步骤(a)为比较受试者的CD4+初始T细胞水平与第一参考水平，CD4+初始T细胞水平低于第一参考水平时，判断受试者对于抑郁症药物治疗无效；不低于第一参考水平时，判断受试者对于抑郁症药物治疗有效；
所述的步骤(b)为比较受试者的CD4+初始T细胞水平与第二参考水平，CD4+初始T细胞在第二参考水平以下时，判断受试者患有抑郁症，高于第二参考水平时，判断受试者不患有抑郁症；
所述的步骤(c)为比较受试者的CD8+初始T细胞水平与第三参考水平，CD8+初始T细胞在第三参考水平以下时，判断受试者患有抑郁症，高于第三参考水平时，判断受试者不患有抑郁症。
可实现上述步骤的一种具体装置为电脑。在所述的电脑中事先储存有所述的第一参考水平、第二参考水平以及第三参考水平，并且电脑中设置有用于执行上述步骤的程序，该程序可通过常规的编程得到，通过输入检测得到的受试者的CD4+初始T细胞水平、CD8+初始T细胞水平后执行上述步骤中的一步或多步即可判断所述的受试者是否患有抑郁症，或预测受试者对于抑郁症药物的治疗是否敏感(有效)。现有的用于检测初始T细胞水平的相关检测仪器、试剂也可以被纳入所述的装置中，如前述实验中所涉及的各种仪器和试剂等。
所述的装置在进行所述的诊断、预测时，可将健康对照的生物标志物参考水平与对受试者检测所测得的生物标志物的检测值进行比较，以评价受试者生物标志物的水平，并实现所述的诊断或预测。
在上述基础上，所述的装置储存有前述的第一临界值、第二临界值和第三临界值，所述的装置还可通过比较CD4+初始T细胞水平与第一临界值大小确定CD4+初始T细胞水平是否低于第一参考水平，其中，CD4+初始T细胞水平低于或等于第一临界值时，低于第一参考水平，CD4+初始T细胞水平高于第一临界值时，不低于第一参考水平。如在上述实验中，通过约登指数计算了第一参考水平的第一临界值，得出的第一临界值为11.40％。通过比较CD4+初始T细胞水平与第二临界值大小确定CD4+初始T细胞水平是否低于第二参考水平，其中，CD4+初始T细胞水平低于或等于第二临界值时，低于第二参考水平，CD4+初始T细胞水平高于第二临界值时，不低于第二参考水平。如在上述实验中，通过约登指数计算了第二参考水平的第二临界值，得出的第二临界值为11.78％。通过比较CD8+初始T细胞水平与第三临界值大小确定CD8+初始T细胞水平是否低于第三参考水平，其中，CD8+初始T细胞水平低于或等于第三临界值时，低于第三参考水平，CD8+初始T细胞水平高于第三临界值时，不低于第三参考水平。如在上述实验中，通过约登指数计算了第三参考水平的第三临界值，得出的第三临界值为8.18％。
预测受试者对于抑郁症药物治疗是否有效的方法
在本实施例中，涉及了预测受试者对于抑郁症药物治疗是否有效的方法，其主要包括了以下步骤：
提供来自受试者的CD4+初始T细胞水平，
比较所述的CD4+初始T细胞水平与第一参考水平，CD4+初始T细胞水平低于第一参考水平时，受试者对于抑郁症药物治疗无效，不低于第一参考水平时，受试者对于抑郁症药物治疗有效。
所述的装置在进行所述的诊断、预测时，可将健康对照的生物标志物参考水平与对受试者检测所测得的生物标志物的检测值进行比较，以评价受试者生物标志物的水平，并实现所述的诊断或预测。
在上述基础上，还可通过比较CD4+初始T细胞水平与第一临界值大小确定CD4+初始T细胞水平是否低于第一参考水平，其中，CD4+初始T细胞水平低于或等于第一临界值时，低于第一参考水平，CD4+初始T细胞水平高于第一临界值时，不低于第一参考水平。如在上述实验中，通过约登指数计算了第一参考水平的第一临界值，得出的第一临界值为11.40％。抑郁症诊断、药物疗效预测实例
为了验证CD4+初始T细胞和CD8+初始T细胞的诊断和预测的效能，随机选择一位受试者进行诊断分类。这名受试者的CD4+初始T细胞比例为3.53％(同时小于第一临界值11.40％和第二临界值11.78％)，CD8+初始T细胞比例为6.26％(小于第三临界值8.18％)，无论依据第二临界值或第三临界值或两者联合诊断，均提示该受试者为抑郁症患者。采用HAMD量表对受试者进行抑郁症状评估，其得分为25分，证明该受试者为严重抑郁症患者。根据CD4+初始T细胞抗抑郁疗效预测第一临界值(小于或等于11.40％时抗抑郁治疗不敏感)，提示该患者抗抑郁治疗可能不敏感。对这名患者进行12周的抗抑郁治疗，发现该患者治疗后得分为13分，经计算得HAMD减分率为48％，证实该患者对抗抑郁治疗不敏感。
本发明中的实施例仅用于对本发明进行说明，并不构成对权利要求范围的限制，本领域内技术人员可以想到的其他实质上等同的替代，均在本发明保护范围内。
Claims (42)
1.CD4+初始T细胞和/或CD8+初始T细胞作为生物标志物在制备抑郁症诊断和/或抑郁症药物疗效预测产品中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于CD4+初始T细胞作为生物标志物是指：
CD4+初始T细胞水平低于第一参考水平时，受试者对于抑郁症药物治疗无效，不低于第一参考水平时，受试者对于抑郁症药物治疗有效，
CD4+初始T细胞水平低于第二参考水平时，受试者患有抑郁症，不低于第二参考水平时，受试者不患有抑郁症。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于CD4+初始T细胞水平是指，CD4+初始T细胞数量占淋巴细胞总数的比例。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于CD4+初始T细胞水平通过检测受试者外周血样本中的CD4+初始T细胞数量占淋巴细胞总数的比例获得。
5.如权利要求2所述的应用，其特征在于第一参考水平是对所述抑郁症药物治疗有效的受试者中的CD4+初始T细胞水平。
6.如权利要求2所述的应用，其特征在于第二参考水平是健康对照中的CD4+初始T细胞水平。
7.如权利要求2所述的应用，其特征在于通过确定第一参考水平的第一临界值，并比较CD4+初始T细胞水平与第一临界值大小确定CD4+初始T细胞水平是否低于第一参考水平，其中，CD4+初始T细胞水平低于或等于第一临界值时，低于第一参考水平，CD4+初始T细胞水平高于第一临界值时，不低于第一参考水平。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于第一临界值为11.40％。
9.如权利要求2所述的应用，其特征在于通过确定第二参考水平的第二临界值，并比较CD4+初始T细胞水平与第二临界值大小确定CD4+初始T细胞水平是否低于第二参考水平，其中，CD4+初始T细胞水平低于或等于第二临界值时，低于第二参考水平，CD4+初始T细胞水平高于第二临界值时，不低于第二参考水平。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于第二临界值为11.78％。
11.如权利要求1所述的应用，其特征在于CD8+初始T细胞作为生物标志物是指，CD8+初始T细胞低于第三参考水平时，受试者患有抑郁症，不低于第三参考水平时，受试者不患有抑郁症。
12.如权利要求11所述的应用，其特征在于CD8+初始T细胞水平是指，CD8+初始T细胞数量占淋巴细胞总数的比例。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于CD8+初始T细胞水平通过检测受试者外周血样本中的CD8+初始T细胞数量占淋巴细胞总数的比例获得。
14.如权利要求11所述的应用，其特征在于第三参考水平是健康对照中的CD8+初始T细胞水平。
15.如权利要求11所述的应用，其特征在于通过确定第三参考水平的第三临界值，并比较CD8+初始T细胞水平与第三临界值大小确定CD8+初始T细胞水平是否低于第三参考水平，其中，CD8+初始T细胞水平低于或等于第三临界值时，低于第三参考水平，CD8+初始T细胞水平高于第三临界值时，不低于第三参考水平。
16.如权利要求15所述的应用，其特征在于第三临界值为8.18％。
17.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的抑郁症药物为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。
18.如权利要求17所述的应用，其特征在于所述的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包括艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明或西酞普兰。
19.诊断受试者是否患有抑郁症，和/或预测抑郁症药物治疗效果的装置，其特征在于用于执行步骤(a)、(b)、(c)中的一步或多步，其中，
所述的步骤(a)为比较受试者的CD4+初始T细胞水平与第一参考水平，CD4+初始T细胞水平低于第一参考水平时，判断受试者对于抑郁症药物治疗无效；不低于第一参考水平时，判断受试者对于抑郁症药物治疗有效；
所述的步骤(b)为比较受试者的CD4+初始T细胞水平与第二参考水平，CD4+初始T细胞在第二参考水平以下时，判断受试者患有抑郁症，高于第二参考水平时，判断受试者不患有抑郁症；
所述的步骤(c)为比较受试者的CD8+初始T细胞水平与第三参考水平，CD8+初始T细胞在第三参考水平以下时，判断受试者患有抑郁症，高于第三参考水平时，判断受试者不患有抑郁症。
20.如权利要求19所述的装置，其特征在于所述的抑郁症药物为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。
21.如权利要求21所述的装置，其特征在于所述的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包括艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明或西酞普兰。
22.如权利要求19所述的装置，其特征在于CD4+初始T细胞水平是指，CD4+初始T细胞数量占淋巴细胞总数的比例。
23.如权利要求22所述的装置，其特征在于CD4+初始T细胞水平通过检测受试者外周血样本中的CD4+初始T细胞数量占淋巴细胞总数的比例获得。
24.如权利要求19所述的装置，其特征在于CD8+初始T细胞水平是指，CD8+初始T细胞数量占淋巴细胞总数的比例。
25.如权利要求24所述的装置，其特征在于CD8+初始T细胞水平通过检测受试者外周血样本中的CD8+初始T细胞数量占淋巴细胞总数的比例获得。
26.如权利要求19所述的装置，其特征在于第一参考水平是对于所述抑郁症药物治疗有效的受试者中的CD4+初始T细胞水平。
27.如权利要求19所述的装置，其特征在于第二参考水平是健康对照中的CD4+初始T细胞水平。
28.如权利要求19所述的装置，其特征在于第三参考水平是健康对照中的CD8+初始T细胞水平。
29.如权利要求19所述的装置，其特征在于通过确定第一参考水平的第一临界值，并比较CD4+初始T细胞水平与第一临界值大小确定CD4+初始T细胞水平是否低于第一参考水平，其中，CD4+初始T细胞水平低于或等于第一临界值时，低于第一参考水平，CD4+初始T细胞水平高于第一临界值时，不低于第一参考水平。
30.如权利要求30所述的装置，其特征在于第一临界值为11.40％。
31.如权利要求19所述的装置，其特征在于通过确定第二参考水平的第二临界值，并比较CD4+初始T细胞水平与第二临界值大小确定CD4+初始T细胞水平是否低于第二参考水平，其中，CD4+初始T细胞水平低于或等于第二临界值时，低于第二参考水平，CD4+初始T细胞水平高于第二临界值时，不低于第二参考水平。
32.如权利要求31所述的装置，其特征在于第二临界值为11.78％。
33.如权利要求19所述的装置，其特征在于通过确定第三参考水平的第三临界值，并比较CD8+初始T细胞水平与第三临界值大小确定CD8+初始T细胞水平是否低于第三参考水平，其中，CD8+初始T细胞水平低于或等于第三临界值时，低于第三参考水平，CD8+初始T细胞水平高于第三临界值时，不低于第三参考水平。
34.如权利要求33所述的装置，其特征在于第三临界值为8.18％。
35.预测抑郁症药物治疗效果的方法，其特征在于包括步骤：
提供来自受试者的CD4+初始T细胞水平，
比较所述的CD4+初始T细胞水平与第一参考水平，CD4+初始T细胞水平低于第一参考水平时，受试者对于抑郁症药物治疗无效，不低于第一参考水平时，受试者对于抑郁症药物治疗有效。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于所述的抑郁症药物为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。
37.如权利要求36所述的方法，其特征在于所述的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包括艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明或西酞普兰。
38.如权利要求35所述的方法，其特征在于CD4+初始T细胞水平是指，CD4+初始T细胞数量占淋巴细胞总数的比例。
39.如权利要求38所述的方法，其特征在于CD4+初始T细胞水平通过检测受试者外周血样本中的CD4+初始T细胞数量占淋巴细胞总数的比例获得。
40.如权利要求35所述的方法，其特征在于第一参考水平是对于所述抑郁症药物治疗有效的受试者中的CD4+初始T细胞水平。
41.如权利要求35所述的方法，其特征在于通过确定第一参考水平的第一临界值，并比较CD4+初始T细胞水平与第一临界值大小确定CD4+初始T细胞水平是否低于第一参考水平，其中，CD4+初始T细胞水平低于或等于第一临界值时，低于第一参考水平，CD4+初始T细胞水平高于第一临界值时，不低于第一参考水平。
42.如权利要求41所述的方法，其特征在于第一临界值为11.40％。
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