CN117209382A - 不对称催化氢化制备手性二级醇的方法、工艺 - Google Patents

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Abstract

不对称催化氢化制备手性二级醇中间体的方法、工艺，将式I所示的中间体化合物在贵金属‑双膦双胺手性催化剂、碱、氢源以及有机溶剂存在下进行不对称氢化反应，其中，所述的氢源选自氢气，贵金属‑双膦双胺手性催化剂具有下式III结构，式III中X、Y各自独立为卤素、醋酸根或氢，表示双膦配体，表示二胺结构，贵金属Ru选自钌、铑、铱或钯，式I和式II中的R选自硝基‑NO2、亚硝基‑NO、氨基‑NH2、取代的氨基‑NR1R2，R1和R2各自独立为胺基保护基，优选为烷氧羰基、酰基和烷基。

Description

不对称催化氢化制备手性二级醇的方法、工艺
技术领域
本发明涉及AST-3424中间体的制备及纯化工艺，属于有机化工领域。
背景技术
AST-3424为(也称为TH3424、OBI-3423，其对映异构体为AST-3423，也被称为TH3423、OBI-3423)中美均进入II期临床(中国登记临床为CTR20201915、CTR20201908、CTR20191399、CTR20191371，美国登记临床为NCT04315324、NCT03592264)的AKR1C3酶活化的DNA烷化剂前药，其特异性地被多种肿瘤高表达的AKR1C3酶激活而释放出DNA烷化剂进而发挥抗肿瘤作用。
该类化合物被首次披露于专利申请WO2016145092、WO2017087428中，在上述申请中披露了TH2870(AST-3424的消旋体)以下两个合成路线：
合成路线1(WO2016145092)
基于合成路线1的改进，合成路线2(WO2017087428)
路线1、2的思路是先合成该前药的消旋体，然后通过手性柱进行拆分得到。
在以上合成路线1、2中均涉及关键起始物料4。为了制备TH2870的手性异构体AST-3423/AST-3424，专利申请WO2017087428公开了将起始物料由消旋的物料4变更为R/S手性异构体11/5的合成路线，用于合成AST-3424(TH3424，OBI-3424)/AST-3423：
合成路线3(WO2017087428)
路线3是使用酮前体3通过CBS还原剂手性硼杂噁唑烷4、10以及BH3进行还原(Corey-Bakshi-Shibata Reduction，科里-巴克什-柴田还原反应)，得到手性醇5、11。该方法需要在-40℃低温进行，而且使用毒性大的甲硼烷-四氢呋喃络合物BH3·THF，条件苛刻，操作安全防护要求高；CBS催化剂以及还原剂甲硼烷-四氢呋喃络合物用量大(与还原底物酮前体3物质的量的比约为1：1)，后续环保、无毒后处理成本高。
经改进，专利WO2020/172506Al报道了通过二异松蒎基氯硼烷(DIP-Cl)或联萘酚等手性试剂进行酮前体结构的还原，所得的手性醇ee值尽管有一些提高，但并未达到要求，还需要再通过酶的辅助进行提高ee值到99％。操作步骤较为繁琐，成本较高。
因此，现有技术中对于合成制备高ee值的手性醇II依然存在成本高、操作繁琐、三废处理量大的问题：
发明内容
本发明提供了一种不对称催化氢化制备手性二级醇中间体的方法、工艺。
不对称氢化反应制备手性醇中间体式II-a，II-b的方法：
将式I所示的中间体化合物在贵金属-双膦双胺手性催化剂、碱、氢源以及有机溶剂存在下进行不对称氢化反应，
其中，所述的氢源选自氢气，
贵金属-双膦双胺手性催化剂具有下式III结构，
式III中X、Y各自独立为卤素、醋酸根或氢，表示双膦配体，/>表示二胺结构，贵金属Ru选自钌Ru、铑Rh、铱Ir或钯Pd，
式I和式II中的R选自硝基-NO2、亚硝基-NO、氨基-NH2、取代的氨基-NR1R2，
R1和R2各自独立为胺基保护基(氨基保护基)，优选为烷氧羰基、酰基和烷基。
当使用R构型贵金属-双膦双胺手性催化剂时，得到的S构型的手性醇中间体即式II-b；
当使用S构型贵金属-双膦双胺手性催化剂时，得到的R构型的手性醇中间体即式II-a。
所述双膦配体选自以下结构：
上图中各个结构右边与P连接的表示单键且与其他结构的原子以单键连接，
中R3连接在环上表示其可与该环上的4个碳原子相连，
Ar2各自独立选自苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基或3,5-二叔丁基4-甲氧基苯基，
R3各自独立选自氢，C1-C6的烷基(包括直链、支链烷基)或环烷基；
二胺结构选自以下结构：
Ar1各自独立选自苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基或3,5-二叔丁基4-甲氧基苯基，
R4各自独立选自氢，C1-C6的烷基(包括直链、支链烷基)或环烷基；
X、Y各自独立为Cl。
优选的，贵金属-双膦双胺手性催化剂选自以下结构化合物：
其中，Ar1选自4-甲氧基苯基，
Ar2各自独立选自苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基或3,5-二叔丁基4-甲氧基苯基，
Ru选自钌。
本发明还提供使用手性催化剂贵金属盐化合物-手性多齿配体原位络合物进行不对称氢化的方法。
制备手性醇中间体式II-a，II-b的方法：
将式I所示的中间体化合物在手性催化剂贵金属盐化合物-手性多齿配体原位络合物、碱、氢源以及有机溶剂存在下进行不对称氢化反应，
其中，所述的氢源选自氢气，
贵金属盐化合物-手性多齿配体原位络合物由贵金属盐化合物和手性多齿配体原位络合得到，贵金属盐化合物选自[Ir(COD)Cl]2、[Ir(NBD)Cl]2、[Ir(NBD)2]X、[Ir(COD)2]X，X为选自Cl-、Br-、I-、BF4 -、ClO4 -、SbF6 -、PF6 -、TfO-、C1-C6羧酸根负离子(C1-C6碳链包括直链、支链以及环烃碳链，优选为直链、支链以及环烷烃碳链)、B(Ar)4 -的负阴离子，Ar选自苯基、甲苯基。
[Ir(COD)Cl]2，英文名为Chloro-1,5-cyclooctadiene iridium(I)dimer，中文名为1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，结构式如下：
其中COD表示cyclooctadiene即环辛二烯基团。
[Ir(NBD)Cl]2，英文名为Norbornadiene Rhodium(I)Chloride Dimer，中文名为氯化降冰片二烯铱二聚体，结构式如下：
其中NBD表示Norbornadiene即降冰片二烯基团。
[Ir(NBD)2]X、[Ir(COD)2]X结构，
[Ir(NBD)2]BF4为例，英文名为Bis Norbornadiene Iridium(I)Tetrafluoroborate，中文名为双降冰片二烯四氟硼酸铱，结构式如下：
[Ir(COD)2]BF4为例，英文名为Bis(1,5-Cyclooctadiene)Iridium(I)Tetrafluoroborate，中文名为双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱，结构式如下：
这些化合物可以直接在试剂公司购买或查阅相关文献后依据文献方法进行制备。
手性多齿配体选自L1-L27：
式I和式II-a、II-b中的R选自硝基-NO2、亚硝基-NO、氨基-NH2、取代的氨基-NR1R2，R1和R2各自独立为胺基保护基，优选为烷氧羰基、酰基和烷基。
贵金属化合物-手性多齿配体原位络合物由贵金属盐化合物[Ir(COD)Cl]2和手性多齿配体L9原位络合得到：
常见的烷氧羰基类氨基保护基包括苄氧羰基Cbz(使用Cbz-Cl反应导入)、叔丁氧羰基Boc(使用Boc2O反应导入)、笏甲氧羰基Fmoc(通过Fmoc-Cl反应导入)、烯丙氧羰基Alloc(通过Alloc-Cl反应导入)、三甲基硅乙氧羰基Teoc(通过Teoc-Cl反应导入)、甲氧/乙氧羰基等。
常见的酰基类氨基保护基包括邻苯二甲酰基Pht、对甲苯磺酰基Tos、三氟乙酰基Tfa、邻(对)硝基苯磺酰基Ns、特戊酰基等。
常见的烷基类氨基保护基包括三苯甲基Trt、2,4-二甲氧基苄基Dmb、对甲氧基苄基Pmb、苄基Bn等。
贵金属-双膦双胺手性催化剂、贵金属盐化合物-手性多齿配体原位络合物的用量为式I所示的中间体化合物物质的量的1/5000至1/10000，即催化剂与反应底物S/C比为1/5000至1/10000，
不对称氢化反应过程使用的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、1,2-二氯乙烷或其混合物，优选为甲醇、乙醇、异丙醇，
不对称氢化反应过程使用的碱是广义，包括强碱弱酸盐(钠盐、钾盐)、碱金属氢氧化物、亲核性的有机胺(有机碱)、醇钠或醇钾等。
不对称氢化反应过程使用的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯的一种或其混合物。
不对称氢化反应过程中，
使用的氢气为高压氢气，其压力为20-100atm，反应过程一般使用高压反应釜，反应时多次通入高压氢气将反应釜内的空气置换以防止与残留氧气反应发生爆炸；
使用的碱的用量为式I所示的中间体化合物物质的量的1/20至1/200，
反应温度为25-50℃，
反应时间为16-24小时。
制备手性醇中间体式4/4’的方法：
包括
步骤一，将式2所示起始原料物在R/S构型贵金属-双膦双胺手性催化剂或R/S构型贵金属盐化合物-手性多齿配体原位络合物、碱、氢源以及有机溶剂存在下进行不对称氢化反应得到S/R构型的中间体化合物3/3’；
步骤二，将中间体化合物3/3’与包含氧化剂、反应溶剂的体系接触进行氧化反应得到手性醇中间体式4、4’，
其中，步骤一的操作使用权利要求1-7中任意一项所述的方法，
步骤二中，氧化剂选自H2O2、过硫酸氢钾复合盐(Oxone)、过氧乙酸、过氧硫酸，优选为双氧水H2O2。
反应溶剂选自乙腈、正己烷、石油醚、甲酰胺、二甲基乙酰胺、水的一种或其混溶后的溶剂。
显然为促进反应，可以在中间体化合物3/3’与包含氧化剂、反应溶剂的体系中添加其他加快氧化或抑制氧化副产物生成的酸或者碱或者盐，或者加入催化剂。
已知，在适当的条件下，双氧水可以将氨基氧化为硝基，为了较好的实现这一反应，需要一些特定的条件：如合适的温度，通常不高于50℃，否则容易反应剧烈而生成副产物；如合适的酸碱环境，不同的反应底物需要不同的pH值，因此需要添加酸、碱、盐来调节pH值；催化剂，合适的催化剂可以加快反应速率，通常使用的催化剂如含有铂、钌、钴等金属的催化剂。
进一步，提供制备手性醇中间体式4/4’的工艺：
操作一，将称量好的KOH与Ir-R-f-phamidol/Ir-S-f-phamidol、异丙醇、起始物料2加入到反应容器中，使用氢气置换排除反应容器内的空气后直接通入50±5atm压强的氢气并保持压强，保持温度在50±5℃进行反应直至反应完全；
操作二，反应完全后，降温并泄压，反应混合体系过滤收集滤液，滤液除去溶剂即得到中间体3/3’粗品；
操作三，将3/3’粗品、反应溶剂加入到反应容器中，降温后加入H2O2，保持温度低于10℃以下反应直至完全；
操作四，反应液使用甲基叔丁基醚萃取，收集有机相，有机相中加入还原性的盐和水，再次萃取分液收集有机相，除去溶剂即得到手性醇中间体式4/4’粗品，粗品经纯化后即得手性醇中间体式4/4’产品，
操作一中，
Ir-R-f-phamidol/Ir-S-f-phamidol由贵金属盐化合物[Ir(COD)Cl]2和R/S手性多齿配体L9原位络合得到：
Ir-R-f-phamidol/Ir-S-f-phamidol的用量为起始物料2物质的量的1/5000至1/10000，
KOH的用量为起始物料2物质的量的3％-10％；
操作三中，
H2O2用量为中间体3/3’物质的量的5-10倍，
反应溶剂选自乙腈、正己烷、石油醚、甲酰胺、二甲基乙酰胺、水的一种或其混溶后的溶剂。
上述工艺中操作一的反应时间根据氢气压强大小、反应温度以及催化剂Ir-R-f-phamidol/Ir-S-f-phamidol活性(由于制备的催化剂的活性有高有低)和用量相关，一般反应时间在12-24小时。加入的异丙醇的量不应过多，但应保证能充分溶解起始物料2、KOH以及催化剂，并且能实现反应釜的搅拌桨充分搅拌。
使用TLC或HPLC检测反应液中的起始物料是否转化完全，转化完全后即反应完毕，进行后处理。
操作二中，反应液过滤，反应液用200-300目硅胶过滤，收集滤液，滤液真空减压除去熔剂得到中间体3/3’粗品。
操作三中，加入H2O2过程应保持较慢的速度，不能加入太快，加入过程中应控制反应液温度不高于10℃，最好是在5℃以下，并保证通过搅拌、反应釜循环冷却装置将氧化过程产生的热量尽快转移以避免局部高温、局部高浓度的H2O2导致中间体3/3’被过氧化或发生其他副反应。
使用TLC或HPLC检测反应液中的起始物料是否转化完全，转化完全后即反应完毕，进行后处理。
操作四中，还原性的盐是用于和过量未反应的H2O2反应，选自常用且易得的Na2S、NaHS、Na2SO3、NaHSO3等。
由于制备的手性醇中间体式4/4’操作四中粗品纯化手段选自柱层析、蒸馏。
本发明提供的技术方案具有操作简单、成本低廉、产率高、立体选择性好，以及原子经济性、环境友好的特点，具有极高的工业化价值。与目前的其他技术相比，工艺具有明显的先进性，原料成本大大降低，中间产物及废料产生明显减少，高效绿色，适宜工业化放大生产。
附图说明
图1为本发明的实施例中2、3、4、5化合物合成路线示意图；
图2为式4化合物的1H-NMR谱图；
图3为式4化合物的13C-NMR谱图；
图4为式4化合物的消旋化合物的HPLC谱图；
图5为S构型的手性化合物4的HPLC谱图；
图6为式3化合物的消旋化合物的HPLC谱图；
图7为S构型的手性化合物3的HPLC谱图。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。所用的化合物、原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
试剂来源说明
Ar1选自4-甲氧基苯基，Ar2各自独立选自苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基或3,5-二叔丁基4-甲氧基苯基，Ru选自钌。
这类钌-双膦双胺手性催化剂可根据文献(Li W,Sun X,Zhou L,Hou G,Yu S,Zhang X.Highly efficient and highly enantioselective asymmetric hydrogenationof ketones with TunesPhos/1,2-diamine-ruthenium(II)complexes.J Org Chem.2009；74(3):1397-1399.doi:10.1021/jo802372w)制备。
手性多齿配体L1-L27：
根据以下文献：
a.WuW,Liu S,Duan M,et al.Iridium Catalysts with f-Amphox Ligands:Asymmetric Hydrogenation ofSimple Ketones.Org Lett.2016；18(12):2938-2941.doi:10.1021/acs.orglett.6b01290；
b.Yu J,Long J,YangY,et al.Iridium-CatalyzedAsymmetric HydrogenationofKetones with Accessible andModular Ferrocene-BasedAmino-phosphineAcid(f-Ampha)Ligands.Org Lett.2017；19(3):690-693.doi:10.1021/acs.orglett.6b03862；
c.Yu J,Duan M,WuW,et al.ReadilyAccessible andHighly EfficientFerrocene-Based Amino-Phosphine-Alcohol(f-Amphol)Ligands for Iridium-CatalyzedAsymmetric Hydrogenation ofSimple Ketones.Chemistry.2017；23(4):970-975.doi:10.1002/chem.201604855；
d.Jianfei Yu,Fanping Huang,Wei Fang,et al,Discovery and developmentof ferrocene-based tetradentate ligands for Ir-catalysed asymmetrichydrogenation ofketone,Green Synthesis and Catalysis,2022；(3)2:175-178,doi:10.1016/j.gresc.2022.03.004.；
e.Yin C,Jiang YF,Huang F,et al.A 13-million turnover-number anionicIr-catalyst for a selective industrial route to chiral nicotine.NatCommun.2023；14(1):3718.Published 2023 Jun 22.doi:10.1038/s41467-023-39375-8
制备上述L1-L27配体化合物。
金属盐化合物[Ir(COD)Cl]2，CAS号12112-67-3，购自安耐吉公司。
分析检测方法说明
化合物5经不对称催化氢化反应转化为4的反应中，ee值表示对映体过量(enantiomeric excess)，测定方法为手性HPLC方法，手性色谱柱为Chiralpak OJ-H，流动相为异丙醇与正己烷混合流动相iPrOH/hexane＝5/95，流速为flow rate＝1.0mL/min，紫外检测波长为230nmUV detection at 230nm,柱温设置为30℃。
化合物2经不对称催化氢化反应转化为3的反应中，ee值表示对映体过量(enantiomeric excess)，测定方法为手性HPLC方法，手性色谱柱为Chiralpak OJ-H，流动相为异丙醇与正己烷混合流动相iPrOH/hexane＝20/80，流速为flow rate＝1.0mL/min，紫外检测波长为230nmUV detection at 230nm，柱温设置为30℃。
不对称氢化反应中转化率(％)的定义为原料转化的百分率，使用一般的HPLC方法测定，不对称氢化反应中转化率(％)的定义为原料转化的百分率，本申请中使用的是普通的C18反相柱，流动相为乙腈/水体系，紫外检测波长为230nm，一个样品在2-5分钟内测定完成。在同一个反应体系中每次取样送检的量相同，则计算时直接计算反应前后反应物HPLC峰面积，则转化率(％)＝反应一段时间后的反应物的HPLC谱图峰面积/反应零时刻反应物的HPLC谱图峰面积×100％。
如无特殊说明，实施例中涉及纯度等检测均使用上述一般的HPLC方法进行测定，并适当调节流动相中乙腈/水比例。
实施例中出现的名词、外文缩写等如无中文说明或解释，均以有机化学、有机催化化学领域的教科书、手册以及研究论文中的解释、说明为准
实施例1手性醇中间体化合物4的制备(钌-双膦双胺催化体系不同结构催化剂的考察)
当R为硝基时，反应式如下：
其中，贵金属Ru为钌。
在氩气氛围下，在50mL反应釜中加入0.92g中间体I-a(5mmol，试剂公司购买)、3mL异丙醇和5.6mg叔丁醇钾(0.05mmol)，最后加入0.001mmol的R构型不同钌-双膦双胺手性催化剂(催化剂用量，物质的量之比S/C＝5000)进行实验。用氢气置换高压釜中的气体三次，最后充入50atm氢气，在25℃下反应16小时。反应结束后，缓慢释放高压釜中的气体，硅藻土过滤，减压浓缩得到淡黄色油状液体，即氢化产物手性醇4主要是S构型，即图中的结构式4)。不同的催化剂得到的结果经HPLC分析得到其相应的转化率和ee值，如下表1所示。
波谱表征数据如下：
1H-NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.03–7.98(m,1H),7.36–7.31(m,1H),7.31–7.26(m,1H),4.99(q,J＝6.5Hz,1H),3.31(s,1H),1.51(d,J＝6.5Hz,3H)，具体谱图如图2所示。
13C-NMR(151MHz,Chloroform-d)δ155.5(d,J＝264.8Hz),155.4(d,J＝7.6Hz),135.6(d,J＝7.1Hz),126.0(d,J＝2.7Hz),121.2(d,J＝3.8Hz),114.9(d,J＝21.8Hz),68.7,24.9，具体谱图如图3所示。
在化合物5转化为化合物4过程的中途，抽取样品进行手性HPLC检测得到谱图4，谱图4显示化合物5并未完全反应，产物中含有4以及对映异构体4’；
而图5为S构型的手性化合物4的手性HPLC谱图。
表1：不同结构的R构型钌-双膦双胺手性催化剂(S/C＝5000)不对称催化5转化为4的实验结果
序号 催化剂 转化率(％) ee(％)
1 Cat.1a >99 81
2 Cat.1b >99 88
3 Cat.2 >99 94
4 Cat.3 >99 57
5 Cat.4 >99 93
6 Cat.5 >99 91
7 Cat.6 >99 90
8 Cat.7 >99 82
9 Cat.8 >99 86
10 Cat.9 >99 85
很明显，cat.2催化剂的ee值最高，该结构催化剂是较优的催化剂。
实施例2手性醇中间体化合物4的制备(钌-双膦双胺催化体系反应溶剂的考察)
为进一步考察反应体系溶剂对反应的影响，在实施例1的基础上，以效果最好的催化剂Cat.2催化不对称氢化反应，将溶剂iPrOH依次替换为EtOH、DCM、Hexane和Toluene等。反应时间为16h，S/C＝5000，实验考察不同溶剂对化合物中间体I-a还原的转化率以及ee值的影响结果见下表2。
表2：同一R构型钌-双膦双胺手性催化剂(S/C＝5000)不同反应熔剂，不对称催化5转化为4的实验结果
序号 催化剂 反应溶剂 转化率(％) ee(％)
1 Cat.2 iPrOH异丙醇 >99 94
2 Cat.2 EtOH乙醇 >99 93
3 Cat.2 DCM二氯甲烷 97 86
4 Cat.2 Hexane正己烷 80 84
5 Cat.2 Toluene甲苯 95 89
很明显，使用cat.2催化剂的情况下，反应溶剂为异丙醇时，ee值最高且转化率也较高。
实施例3手性醇中间体化合物4的制备(钌-双膦双胺催化体系碱的考察)
为考察反应体系所加碱对反应的影响，在实施例1和实例2的基础上，同样以催化剂Cat.2催化不对称氢化反应，异丙醇为溶剂，将叔丁醇钾tBuOK依次替换为叔丁醇钠tBuONa、叔丁醇锂tBuOLi、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠，考察不同碱对不对称催化反应的影响。反应时间16h，S/C＝5000，进行以下实验，其结果见下表3。
表3：同一R构型钌-双膦双胺手性催化剂(S/C＝5000)、同一反应溶剂，使用不同碱，不对称催化5转化为4的实验结果
序号 碱 反应溶剂 转化率(％) ee(％)
1 tBuOK iPrOH >99 94
2 tBuONa iPrOH >99 92
3 tBuOLi iPrOH 93 88
4 K2CO3 iPrOH 23 /
5 KOH iPrOH 85 87
6 NaOH iPrOH 67 80
很明显，使用cat.2催化剂，反应溶剂为异丙醇的条件下，使用叔丁醇钾，ee值最高且转化率也较高：转化率大于99％，ee％为94％。
实施例4手性醇中间体化合物4的制备(Ir-手性多齿配体原位络合物催化体系考察，S/C＝10000)
在氩气氛围下，[Ir(COD)Cl]2(2.6mg，3.87μmol)和不同结构的R构型手性配体(8.5μmol)溶于4mL异丙醇中在室温条件下搅拌3小时，得到不同Ir-手性多齿配体原位络合物的橙色澄清催化剂溶液(其他贵金属盐化合物与手性配体反应生成手性多齿配体原位络合物，均参照此方法进行制备)。
用微量注射器取该橙色溶液200uL(S/C＝10000)，加入到中间体5(0.71g，3.87mmol)、异丙醇(4mL)和叔丁醇钾(4.4mg,0.039mmol)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，用氢气置换高压釜中的气体三次，最后充入50atm氢气，在25℃下反应20小时。反应结束后，缓慢释放高压釜中的气体，硅藻土过滤，减压浓缩得到淡黄色油状液体，即氢化产物手性醇4(主要是S构型，即图中的4)。不同的R构型手性配体制备的手性催化剂催化不对称氢化反应得到的结果经HPLC分析的得到其相应的转化率和ee值，如下表4。
表4：不同结构的R构型Ir-手性多齿配体原位络合物(S/C＝10000)不对称催化5转化为4的实验结果
序号 配体 S/C 转化率(％) ee(％)
1 L3 10000 >99 98
2 L9 10000 >99 99
3 L12 10000 >99 99
4 L14 10000 >99 97
5 L19 10000 >99 96
6 L21 10000 85 95
7 L27 10000 >99 98
8 ent-L9 10000 >99 -99
说明：“-”表示立体构型相反，对应的ent-L9表示与L9配体构型相反构型的L9配体。
很明显，使用L9、L12配体制备的Ir-手性多齿配体原位络合物催化剂的ee值最高，转化率也较高，该结构催化剂是较优的催化剂。
实施例5手性醇中间体化合物4的制备(Ir-手性多齿配体原位络合物催化体系反应溶剂考察，S/C＝10000)
考察反应体系溶剂对反应的影响，在实施例4的基础上，以L9为配体制备Ir-手性多齿配体原位络合物催化剂f-phamidol-L9催化不对称氢化反应，以叔丁醇钾为碱，将溶剂依次替换为MeOH、EtOH、EtOAc、DCM和Toluene等。反应时间为20h，S/C＝10000，不同溶剂对化合物中间体I-a还原的转化率以及ee值的影响结果见下表5。
表5：同一R构型Ir-手性多齿配体原位络合物催化剂f-phamidol-L9(S/C＝5000)不同反应熔剂，不对称催化5转化为4的实验结果
序号 催化剂(0.01mol％) 反应溶剂 转化率(％) ee(％)
1 f-phamidol-L9 iPrOH >99 99
2 f-phamidol-L9 MeOH <5 /
3 f-phamidol-L9 EtOH 85 98
4 f-phamidol-L9 EtOAc 20 /
5 f-phamidol-L9 DCM 96 99
8 f-phamidol-L9 Toluene 99 99
很明显，使用Ir-手性多齿配体原位络合物催化剂f-phamidol-L9的情况下，反应溶剂为异丙醇时，ee值最高且转化率也较高。
实施例6手性醇中间体化合物4的制备(Ir-手性多齿配体原位络合物催化体系碱的考察，S/C＝10000)
考察反应体系所加碱对反应的影响，在实施例4和实施例5的基础上，以L9为配体制备Ir-手性多齿配体原位络合物催化剂f-phamidol-L9催化不对称氢化反应，以异丙醇作为溶剂，将叔丁醇钾依次替换为碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钠、叔丁醇锂。反应时间12h，S/C＝10000，进行不对称氢化实验，其结果见下表6。
表6：同一R构型Ir-手性多齿配体原位络合物催化剂f-phamidol-L9(S/C＝5000)、同一反应溶剂，使用不同碱，不对称催化5转化为4的实验结果
/>
很明显，使用Ir-手性多齿配体原位络合物催化剂f-phamidol-L9催化剂，反应溶剂为异丙醇的条件下，使用叔丁醇钾、KOH，ee值最高且转化率也较高：转化率大于99％，ee％为99％。
实施例7手性醇中间体化合物式4的制备(百克级规模,S/C＝50000，Ir-手性多齿配体原位络合物催化剂f-phamidol-L9，使用优化后条件：叔丁醇钾、异丙醇)
在氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(5.37mg)和手性配体(R)-f-phamidol-L9(9.1mg)溶于4mL异丙醇中，在室温条件下搅拌充分络合3小时，得到橙色澄清的催化剂溶液。
在氢化釜中加入中间体5(146.5g，0.80mol)、异丙醇(400mL)和叔丁醇钾(449mg,4.0mmol)，并将上述催化剂溶液加入到上述反应液中，将氢化釜密闭好，氢气置换高压釜中的气体三次，最后充入50atm氢气，在25-30℃下反应24小时。反应结束后，在通风橱内缓慢释放高压釜中的气体，硅藻土过滤，减压浓缩得到黄色油状液体145g，即氢化产物式4，产率98％，经手性HPLC分析，测得ee值为99％。
以上实施例1-7中反应底物为以下实施例提供反应底物为的不对称氢化反应实施例。
实施例8手性醇中间体化合物3的制备(钌-双膦双胺催化体系不同结构催化剂的考察)
当R为-NH2时，反应式如下：
其中，贵金属Ru为钌。
在氩气氛围下，在50mL反应釜中加入0.77g中间体I-b(5mmol)、3mL异丙醇和5.6mg叔丁醇钾(0.05mmol)，最后加入0.001mmol不同结构的R构型催化剂Cat.2(S/C＝5000)。用氢气置换高压釜中的气体三次，最后充入50atm氢气，在25℃下反应16小时。反应结束后，缓慢释放高压釜中的气体，硅藻土过滤，减压浓缩得到淡黄色油状液体，即氢化产物手性醇3(主要是S构型，即图中的结构式3)。不同的催化剂得到的结果经HPLC分析的得到其相应的转化率和ee值，如下表7所示。
波谱表征数据如下：
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ6.95(dd,J＝12.8Hz,1.8Hz,1H),6.83(dd,J＝8.8Hz,2.2Hz,1H),6.73-6.64(m,1H),4.98-4.91(m,3H),4.60-4.51(m,1H),1.25(d,J＝6.2Hz,3H)ppm；
13C-NMR(151MHz,DMSO-d6):δ150.6(d,J＝236.6Hz),136.4(d,J＝5.2Hz),135.1(d,J＝12.6Hz),122.1(d,J＝2.5Hz),116.1(d,J＝5.2Hz),112.3(d,J＝19.1Hz),67.5,25.2ppm；
在化合物2转化为化合物3过程的中途，抽取样品进行手性HPLC检测得到谱图6，谱图6显示化合物2并未完全反应，产物中含有3以及对映异构体3’；
而图7为S构型的手性化合物3的手性HPLC谱图。
表7：不同结构的R构型钌-双膦双胺手性催化剂(S/C＝5000)不对称催化2转化为3的实验结果
序号 催化剂(S/C＝5000) 转化率(％) ee(％)
1 Cat.1a >99 91
2 Cat.1b >99 95
3 Cat.2 >99 98
4 Cat.3 >99 67
5 Cat.4 >99 93
6 Cat.5 >99 96
7 Cat.6 >99 95
很明显，cat.2催化剂的ee值最高，该结构催化剂是较优的催化剂。
实施例9手性醇中间体化合物3的制备(钌-双膦双胺催化体系反应溶剂的考察)
在实施例8的基础上，进一步考察反应体系溶剂对反应的影响，以催化剂Cat.2催化不对称氢化反应，将溶剂iPrOH依次替换为EtOH、DCM、Hexane和Toluene等。反应时间为16h，S/C＝5000，不同溶剂对化合物中间体2还原的转化率以及ee值的影响结果见下表8。
表8：同一R构型钌-双膦双胺手性催化剂(S/C＝5000)不同反应熔剂，不对称催化2转化为3的实验结果
序号 催化剂 反应溶剂 转化率(％) ee(％)
1 Cat.2 iPrOH >99 98
2 Cat.2 EtOH 94 93
3 Cat.2 DCM 24 /
4 Cat.2 Hexane 75 68
5 Cat.2 Toluene 87 81
很明显，使用cat.2催化剂的情况下，反应溶剂为异丙醇时，ee值最高且转化率也较高。
实施例10手性醇中间体化合物3的制备(钌-双膦双胺催化体系碱的考察)
为考察反应体系所加碱对反应的影响，在实施例8和实例9的基础上，同样以催化剂Cat.2催化不对称氢化反应，异丙醇为溶剂，将叔丁醇钾依次替换为叔丁醇钠、叔丁醇锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠。反应时间16h，S/C＝5000，进行以下实验，其结果见下表9。
表9：同一R构型钌-双膦双胺手性催化剂(S/C＝5000)、同一反应溶剂，使用不同碱，不对称催化2转化为3的实验结果
序号 碱 反应溶剂 转化率(％) ee(％)
1 tBuOK iPrOH >99 98
2 tBuONa iPrOH >99 95
3 tBuOLi iPrOH 97 94
4 K2CO3 iPrOH 67 83
5 KOH iPrOH 95 92
6 NaOH iPrOH 84 89
很明显，使用cat.2催化剂，反应溶剂为异丙醇的条件下，使用叔丁醇钾，ee值最高且转化率也较高：转化率大于99％，ee％为98％。
实施例11手性醇中间体化合物3的制备(Ir-手性多齿配体原位络合物催化体系考察，S/C＝10000)
在氩气氛围下，[Ir(COD)Cl]2(2.6mg，3.87μmol)和不同结构的R构型手性配体(8.5μmol)溶于4mL异丙醇中在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清催化剂溶液。
用微量注射器取该橙色溶液200uL(S/C＝10000)，加入到中间体2(0.59g，3.87mmol)、异丙醇(4mL)和叔丁醇钾(4.4mg,0.039mmol)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，用氢气置换高压釜中的气体三次，最后充入50atm氢气，在25℃下反应20小时。反应结束后，缓慢释放高压釜中的气体，硅藻土过滤，减压浓缩得到淡黄色油状液体，即氢化产物手性醇3(主要是S构型，即图中的3)。不同的配体得到的结果经HPLC分析的得到其相应的转化率和ee值，如下表10。
表10：不同结构的R构型Ir-手性多齿配体原位络合物(S/C＝10000)不对称催化2转化为3的实验结果
序号 配体 S/C 转化率(％) ee(％)
1 L3 10000 >99 99
2 L9 10000 >99 99
3 L14 10000 >99 96
4 L19 10000 98 97
5 L21 10000 93 98
6 L27 10000 95 91
7 ent-L9 10000 >99 -99
说明：“-”表示立体构型相反，对应的ent-L9表示与L9配体构型相反构型的L9配体。
很明显，使用L9、L3配体制备的Ir-手性多齿配体原位络合物催化剂的ee值最高，转化率也较高，该结构催化剂是较优的催化剂。
实施例12手性醇中间体化合物3的制备(Ir-手性多齿配体原位络合物催化体系反应溶剂考察，S/C＝10000)
考察反应体系溶剂对反应的影响，在实施例11的基础上，以L9为催化剂，以叔丁醇钾为碱，将溶剂依次替换为MeOH、EtOH、EtOAc、DCM和Toluene等。反应时间为20h，S/C＝10000，不同溶剂对化合物中间体2还原的转化率以及ee值的影响结果见下表11。
表11：同一R构型Ir-手性多齿配体原位络合物催化剂f-phamidol-L9(S/C＝5000)不同反应熔剂，不对称催化2转化为3的实验结果
序号 催化剂(0.01mol％) 反应溶剂 转化率(％) ee(％)
1 f-phamidol-L9 iPrOH >99 99
2 f-phamidol-L9 MeOH <5 /
3 f-phamidol-L9 EtOH 85 99
4 f-phamidol-L9 EtOAc 12 /
5 f-phamidol-L9 DCM 98 99
8 f-phamidol-L9 Toluene 97 98
很明显，使用Ir-手性多齿配体原位络合物催化剂f-phamidol-L9的情况下，反应溶剂为异丙醇时，ee值最高且转化率也较高。
实施例13手性醇中间体化合物3的制备(Ir-手性多齿配体原位络合物催化体系碱的考察，S/C＝10000)
考察反应体系所加碱对反应的影响，在实施例11和实施例12的基础上，以L9为催化剂，以异丙醇作为溶剂，将叔丁醇钾依次替换为碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钠、叔丁醇锂。反应时间20h，S/C＝10000，进行不对称氢化实验，其结果见下表12。
表12：同一R构型Ir-手性多齿配体原位络合物催化剂f-phamidol-L9(S/C＝5000)、同一反应溶剂，使用不同碱，不对称催化2转化为3的实验结果
序号 碱 反应溶剂 转化率(％) ee(％)
1 tBuOK iPrOH >99 99
2 K2CO3 iPrOH 93 98
3 Cs2CO3 iPrOH 81 98
4 KOH iPrOH >99 99
5 NaOH iPrOH 95 99
6 tBuONa iPrOH 97 99
7 tBuOLi iPrOH 62 99
很明显，使用Ir-手性多齿配体原位络合物催化剂f-phamidol-L9催化剂，反应溶剂为异丙醇的条件下，使用叔丁醇钾、KOH，ee值最高且转化率也较高：转化率大于99％，ee％为99％。
实施例14手性醇中间体化合物式3的制备(百克级规模,S/C＝50000)
在氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(5.37mg)和手性配体(R)-f-phamidol-L9(9.1mg)溶于4mL异丙醇中，在室温条件下搅拌充分络合3小时，得到橙色澄清的催化剂溶液。在氢化釜中加入中间体2(122.5g，0.80mol)、异丙醇(400mL)和叔丁醇钾(449mg,4.0mmol)，并将上述催化剂溶液加入到上述反应液中，将氢化釜密闭好，氢气置换高压釜中的气体三次，最后充入50atm氢气，在25-30℃下反应24小时。反应结束后，在通风橱内缓慢释放高压釜中的气体，硅藻土过滤，减压浓缩得到黄色油状液体122.9g，即氢化产物式3，产率99％，经手性HPLC分析，测得ee值为99％。
以下简单说明上述由化合物2制备化合物3的操作流程，以2化合物投料量600克为例。
表13：由化合物2不对称氢化制备化合物3的物料表(600g规模)
物料 分子量 物质的量/mol 物质的量比例/equiv 投料量
2 153.15 3.918 1 600g
Ir-R-f-phamidol 800 0.0004 0.0001 313.4mg
KOH 56.11 0.2 0.05 10.97g
iPrOH / / / 3L
操作流程：
1.手套箱中称取10.97g KOH与313.4mg Ir-R-f-phamidol到一个样品瓶中，密封后拿出备用；
2.将2L异丙醇加至5L氢化釜中，120r/m搅拌下将底物2加至釜中；
3.将称好的催化剂和碱混合固体加至釜中，样品瓶用500mL异丙醇涮洗，再往釜中加500mL异丙醇后关釜；
4.物料加完，用氩气鼓气20min,内压：0.1MPa，设置外温50℃；
5.鼓气完成后，用氢气1.5MPa置换3次；
6.置换气完毕直接充压至5.12MPa，内温：29℃(5h后温度稳定至54℃左右)，开始氢化反应(憋压反应)；
7.反应5h后，氢气压力降至2.5MPa，补氢气至5.3MPa；
8.24h后取样TLC检测基本无原料，处理反应；
9.反应完成后，卸压，反应液用300g 200-300目硅胶过滤；
10.氢化釜用EA(1L×3)涮洗，涮洗液用于冲洗过滤后的硅胶滤饼；
11.滤液旋干得到粗品3；
重复以上工艺进行了以下批次的生产，结果如下表14。
表14：由化合物2不对称氢化制备化合物3的不同规模制备实施例结果
批号 物料2纯度/规模 产物质量 收率 ee 粗品纯度
YC2-126 97.1％/590g 569.9g 95％ 99.2％ 91.7％
YC2-127 95.7％/586g 597.8g 101％ 99.3％ 92.0％
YC2-128* 96.2％/628g 579.6g 91％ 99.4％ 96.8％
YC2-131 98％/850g 855g 99％ 99.6％ 95.9％
YC2-132 98％/840g 851g 100％ 99.6％ 93.5％
*，表示该批次制备时S/C＝5000。
粗品纯度使用上述一般的HPLC方法进行测定。
实施例15手性醇中间体化合物3氧化制备手性醇中间体4
将3(固定为100mg)、反应溶剂加入到反应容器中，降温后加入氧化剂H2O2，保持温度低于10℃，搅拌进行反应直至完全或到时间结束反应；
反应液使用甲基叔丁基醚萃取，收集有机相，有机相中加入还原性的盐(亚硫酸钠)和水，再次萃取分液收集有机相，除去溶剂即得得到手性醇中间体式4/4’粗品，粗品进行HPLC分析检测测试相关参数。
反应溶剂可以使用乙腈、正己烷、石油醚、甲酰胺、二甲基乙酰胺、水的一种或其混溶后的溶剂，本申请使用乙腈进行实验考察。
氧化剂选自H2O2、过硫酸氢钾复合盐(Oxone)、过氧乙酸、过氧硫酸，考虑到环保、成本以及后处理，本申请优选使用双氧水H2O2。
以下为将化合物3氧化为化合物4，在反应溶剂为乙腈条件下，进行氧化剂用量考察实验。
实施例15-C:手性醇中间体化合物3氧化制备手性醇中间体4反应的氧化剂当量筛选(反应2小时后的HPLC检测结果)
S(％)表示HPLC分结果中，面积归一法后反应物3的百分比，P(％)表示产物4的百分比，杂质(％)表示除反应物3以及产物4外的杂质的HPLC峰面积百分比。使用上述一般的HPLC方法进行测定。
最终经过多次实验，H2O2用量为中间体3/3’物质的量的5-10倍反应较为温和且杂质容易除去。
实施例16手性醇中间体化合物3氧化制备手性醇中间体4的放大批次实验
以下简单说明上述由化合物3制备化合物4的操作流程，以3化合物投料量600个为例。
表14：由化合物3氧化制备化合物4的物料表(600g规模)
物料 分子量 物质的量/mol 物质的量比例/equiv 投料量
3 155.17 4.6 1 713
pH调节剂 138.21 6.9 1.5 953
H2O2 34 32.2 7 3649(30％)
乙腈溶剂 / / / 适量(约8-10倍反应物3质量)
操作流程：
1.-8℃外附冷却循环下，将3L水加到20L反应釜中预冷，同时将713g化合物3完全溶于适量乙腈溶剂中中；
2.将完全溶解的化合物3溶液缓慢倒入已预冷的水中，搅拌完全，待温度稳定后加入适量pH调节剂(调节使得pH为碱性)，水洗釜壁，内温升至7℃；
3.0℃时，分四次滴加H2O2:1160+1150+1000+355＝3665g，温度适中保持在5℃以下；
4.加完后在-8℃的外循环下搅拌5h，后缓慢升温至12℃，并设置外循环12℃反应13.5h；
5.反应完全后加1L水至反应液中，反应液用甲基叔丁基醚MTBE＝3×3.5L分液萃取；
6.有机相用500g亚硫酸氢钠+7L水淬灭，淬灭后水相再与反应液水相反应淬灭，淬灭后水放置24小时后当废液处理；
7.有机相浓缩过柱；
重复以上工艺进行了以下批次的生产，结果如下表15。
表15：由化合物3氧化制备化合物4的不同规模制备实施例结果
ee值使用上述手性HPLC方法进行测定(流动相为异丙醇与正己烷混合流动相iPrOH/hexane＝5/95)。
过柱后纯度、最大单杂使用上述一般的HPLC方法进行测定。
最大单杂表示HPLC测定时，HPLC谱图中含量最高的杂质，括号内的时间表示该杂质对应的HPLC谱图出峰时间。
上述实施例演示了化合物3到4的胺基氧化为硝基过程的实施例，同样该过程的实验条件经过适当的变动也适合于化合物2到5的胺基氧化为硝基的反应。

Claims (10)

1.不对称氢化反应制备手性醇中间体式II-a，II-b的方法：
将式I所示的中间体化合物在贵金属-双膦双胺手性催化剂、碱、氢源以及有机溶剂存在下进行不对称氢化反应，
其中，所述的氢源选自氢气，
贵金属-双膦双胺手性催化剂具有下式III结构，
式III中X、Y各自独立为卤素、醋酸根或氢，表示双膦配体，/>表示二胺结构，贵金属Ru选自钌、铑、铱或钯，
式I和式II中的R选自硝基-NO2、亚硝基-NO、氨基-NH2、取代的氨基-NR1R2，
R1和R2各自独立为胺基保护基，优选为烷氧羰基、酰基和烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，
所述双膦配体选自以下结构：
Ar2各自独立选自苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基或3,5-二叔丁基4-甲氧基苯基，
R3各自独立选自氢，C1-C6的烷基或环烷基；
二胺结构选自以下结构：
Ar1各自独立选自苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基或3,5-二叔丁基4-甲氧基苯基，
R4各自独立选自氢，C1-C6的烷基或环烷基；
X、Y各自独立为Cl。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，贵金属-双膦双胺手性催化剂选自以下结构化合物：
其中，Ar1选自4-甲氧基苯基，
Ar2各自独立选自苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基或3,5-二叔丁基4-甲氧基苯基，
Ru选自钌。
4.制备手性醇中间体式II-a，II-b的方法：
将式I所示的中间体化合物在手性催化剂贵金属盐化合物-手性多齿配体原位络合物、碱、氢源以及有机溶剂存在下进行不对称氢化反应，
其中，所述的氢源选自氢气，
贵金属盐化合物-手性多齿配体原位络合物由贵金属盐化合物和手性多齿配体原位络合得到，贵金属盐化合物选自[Ir(COD)Cl]2、[Ir(NBD)Cl]2、[Ir(NBD)2]X、[Ir(COD)2]X，X为选自Cl-、Br-、I-、BF4 -、ClO4 -、SbF6 -、PF6 -、TfO-(CF3SO3 -)、C1-C6羧酸根负离子、B(Ar)4 -的负阴离子，Ar选自苯基、甲苯基，
手性多齿配体选自L1-L27：
式I和式II-a、II-b中的R选自硝基-NO2、亚硝基-NO、氨基-NH2、取代的氨基-NR1R2，R1和R2各自独立为胺基保护基，优选为烷氧羰基、酰基和烷基。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，贵金属化合物-手性多齿配体原位络合物由贵金属盐化合物[Ir(COD)Cl]2和手性多齿配体L9原位络合得到：
6.根据权利要求1或4所述的方法，其中，
贵金属-双膦双胺手性催化剂、贵金属盐化合物-手性多齿配体原位络合物的用量为式I所示的中间体化合物物质的量的1/5000至1/10000，
不对称氢化反应过程使用的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、1,2-二氯乙烷或其混合物，优选为甲醇、乙醇、异丙醇，
不对称氢化反应过程使用的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯的一种或其混合物。
7.根据权利要求1或4所述的方法，
不对称氢化反应过程中
使用的氢气为高压氢气，其压力为20-100atm，
使用的碱的用量为式I所示的中间体化合物物质的量的1/20至1/200，
反应温度为25-50℃，
反应时间为16-24小时。
8.制备手性醇中间体式4/4’的方法：
包括
步骤一，将式2所示起始原料物在R/S构型贵金属-双膦双胺手性催化剂或R/S构型贵金属盐化合物-手性多齿配体原位络合物、碱、氢源以及有机溶剂存在下进行不对称氢化反应得到S/R构型的中间体化合物3/3’；
步骤二，将中间体化合物3/3’与包含氧化剂、反应溶剂的体系接触进行氧化反应得到手性醇中间体式4、4’，
其中，步骤一的操作使用权利要求1-7中任意一项所述的方法，
步骤二中，氧化剂优选自H2O2。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，反应溶剂选自乙腈、正己烷、石油醚、甲酰胺、二甲基乙酰胺、水的一种或其混溶后的溶剂。
10.制备手性醇中间体式4/4’的工艺：
操作一，将称量好的KOH与Ir-R-f-phamidol/Ir-S-f-phamidol、异丙醇、起始物料2加入到反应容器中，使用氢气置换排除反应容器内的空气后直接通入50±5atm压强的氢气并保持压强，保持温度在50±5℃进行反应直至反应完全；
操作二，反应完全后，降温并泄压，反应混合体系过滤收集滤液，滤液除去溶剂即得到中间体3/3’粗品；
操作三，将3/3’粗品、反应溶剂加入到反应容器中，降温后加入H2O2，保持温度低于10℃以下反应直至完全；
操作四，反应液使用甲基叔丁基醚萃取，收集有机相，有机相中加入还原性的盐和水，再次萃取分液收集有机相，除去溶剂即得到手性醇中间体式4/4’粗品，粗品经纯化后即得手性醇中间体式4/4’产品，
操作一中，
Ir-R-f-phamidol/Ir-S-f-phamidol由贵金属盐化合物[Ir(COD)Cl]2和R/S手性多齿配体L9原位络合得到：
Ir-R-f-phamidol/Ir-S-f-phamidol的用量为起始物料2物质的量的1/5000至1/10000，
KOH的用量为起始物料2物质的量的3％-10％；
操作三中，
H2O2用量为中间体3/3’物质的量的5-10倍，反应溶剂选自乙腈、正己烷、石油醚、甲酰胺、二甲基乙酰胺、水的一种或其混溶后的溶剂。
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