CN117204818A - 获取活体内高信噪比的黑色素瘤CTCs光声信号方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了光声检测领域的获取活体内高信噪比的黑色素瘤CTCs光声信号方法包括如下步骤：采用激光器产生双波长激光同步激发动物或者人体循环系统中的黑色素瘤CTCs，通过光路的变换、整形和聚焦，使两种不同波长的激光同步聚焦并覆盖动物或者人体待测血管的横截面。通过软件设计和脉冲发生器使两种波长的激光同步照射循环系统中的肿瘤细胞，使其产生光声信号。利用超声探头对光声信号进行采集，采集到的光声信号经信号放大器进行放大，放大后的光声信号通过高速采集卡进行采集、记录和存储。本发明显著地提高了活体循环系统中黑色素瘤CTCs光声信号的检测效率，对于黑色素瘤的临床检测有着积极的意义。
Description
技术领域
本发明属于光声检测领域，具体是获取活体内高信噪比的黑色素瘤CTCs光声信号方法。
背景技术
基于光声效应的活体流式细胞仪(InvivoPhotoacousticFlowCytometry，PAFC)，用检测光声信号的超声探头代替纯光学活体流式细胞仪中检测荧光信号的光电倍增管(PMT)，克服了基于荧光标记的活体流式细胞检测技术的荧光标记细胞毒性等缺点，将在体细胞检测技术更加优化、安全、稳定，同时为在体检测技术应用于临床提供了可能。其原理是将一束高频脉冲激光通过显微镜镜头聚焦在活体小动物的合适血管上(比如小老鼠耳朵内皮肤表层的血管)，当循环系统中的靶细胞(血细胞、癌细胞、淋巴细胞等)通过激光在该血管的聚焦点(视窗)时，受到不同波长的高频脉冲激光的照射，产生光声波，其发出的超声信号能被放置于组织表面的超声探头检测到；而后对检测到的循环靶细胞的超声信号进行处理并对单位时间(比如每分钟)通过激光在该血管的聚焦点(视窗)的细胞数目进行定量分析。
基于光声效应的活体流式细胞仪将CTCs的光声信号作为活体流式细胞仪的检测信号，从而实现CTCs无标记、在体、实时、动态监测，为有效解决在体流式细胞检测技术应用于临床所面临的问题提供了一种切实可行的办法。基于光声效应的无标记在体流式细胞检测技术在国际上刚刚兴起，由于光声信号的产生机理不是十分清晰，能检测到的肿瘤细胞的光声信号较弱，目前仅有对黑色素瘤CTCs检测的报道。黑色素瘤CTCs的在体检测方面，美国Arkansas大学Zharov课题组和美国工程院院士汪立宏教授课题组在这方面做出了一些创新性工作，实验中Zharov教授课题组选用纳米颗粒标记黑色素瘤循环肿瘤细胞的方法增强细胞对光的吸收，从而提高光声信号强度，Zharov教授课题还提出使用磁体吸附血液循环系统中磁性纳米颗粒标记的循环肿瘤细胞以增强信号强度，这种方法可以检测到更多循环肿瘤细胞的光声信号。美国工程院院士汪立宏教授课题组将光声成像技术与流式细胞检测技术结合，也实现了在体检测循环黑色素肿瘤细胞光声信号的检测，实验还同时利用触发高功率激光将循环肿瘤细胞杀死而不损伤正常血细胞，不过该技术目前仍停留在实验室动物实验层面，应用于临床的相关信息未见报道。
目前国内对CTCs的在体检测技术研究主要是上海交通大学魏勋斌教授(现北京大学)课题组，2009年魏勋斌教授课题组利用在体流式细胞仪实时定量监测循环系统中的肝肿瘤细胞，用来评估肝肿瘤细胞扩散，该方法有助于评估潜在治疗干预措施的有效性。2011年魏勋斌课题组在原有在体流式细胞仪的基础上进行了改进，设计了双通道635nm，488nm)在体流式细胞仪，通过建立自动信号处理算法，进一步提高了细胞分析的准确率和特异性，通过对比实验显示，该系统的灵敏度是目前体外流式细胞仪检测灵敏度的1.8倍。该课题组同时利用活体流式细胞仪对转移性肿瘤细胞的循环动力学进行了深入研究，研究了细胞的循环动力学与转移潜能的关系，研究发现在肝癌的循环细胞中肿瘤转移潜能越高，其在循环系统中存在的时间越短。这项发现解释了肿瘤细胞转移潜能高低的机理。该课题组于2015年将在体流式细胞仪的激发光源由可见光波段扩展到近红外波段(785nm)，设计了近红外活体流式细胞仪(NIRIVFC)，使用NIRIVFC和NIR荧光染料IR-780，NIR波段的IVFC保持了可见光范围内的大部分优势，例如跟踪特定细胞群而不改变其天然环境并研究循环中的细胞动力学。近红外波段的在体流式细胞仪预计在在干细胞研究，癌症诊断等领域具有潜在的应用，使在体流式细胞仪的应用得到进一步扩展。
由于活体内的光学环境比体外的光学环境要更加复杂，比如皮肤、血管和组织以及大量的血细胞都会产生背景噪声，这些因素在一定程度上影响着活体检测技术的准确性，在具有临床应用前景的黑色素瘤CTCs活体检测方面，虽然取得了一定的进展，但是仍存在着检测灵敏度较低的问题。
发明内容
为了解决检测灵敏度较低的问题，本发明的目的是提供一种获取活体内高信噪比的黑色素瘤CTCs光声信号方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：获取活体内高信噪比的黑色素瘤CTCs光声信号方法，将两路波长不同的光源照射在动物或者人体循环系统内的肿瘤细胞表面，随后以脉冲的方式促使肿瘤细胞产生光声信号，从而根据光信号和声信号的结合建模获取肿瘤细胞覆盖面积。
进一步，包括以下步骤：
a)构活体循环细胞检测系统，随后采用激光器产生双波长激光同步激发循环系统中的黑色素瘤CTCs，随后通过光路的变换、整形和聚焦，使两种不同波长的激光同步聚焦并覆盖待测血管的横截面；
b)通过控制软件调节脉冲发生器使两种波长的激光同步照射循环系统中的肿瘤细胞，使肿瘤细胞产生光声信号；
c)利用超声探头对光声信号进行采集，采集到的光声信号经信号放大器进行放大，放大后的光声信号通过高速采集卡进行采集、记录和存储；
高速采集卡和电脑相连，并将数据传输给电脑进入信号处理系统。
进一步，在所述步骤a)中，所述双波长激光的波长分别为532nm和1064nm。
进一步，在所述步骤a)中，所述激发光源的脉冲宽度为tp≤50-500ps。
进一步，在所述步骤a)中，所述激发光源的脉冲频率确定的方式考虑的参数包括待测血管的直径、激发光的宽度、黑色素瘤CTCs的体积。
进一步，在所述步骤a)中，所述激光器参数的选取必须低于MPE(最大允许曝光量)的值。
进一步，在所述步骤a)中，所述光路的变换、整形和聚焦是通过凸透镜和凹透镜对分别对光斑的X轴和Y轴进行压缩，将光斑压缩成条形光斑，可调光阑用来去除杂散光，使激光器的光斑整形成一个条形光斑并聚焦，形成激光视窗实现对待测血管的覆盖。
进一步，在所述步骤c)中，所述超声探头采用非聚焦式超声探头。
进一步，在所述步骤c)中，所述放大电路的带宽是接收信号中心频率的3-5倍。
采用上述方案后实现了以下有益效果：通过双波长激发来提高循环系统中CTCs光声信号的信噪比，实现对黑色素瘤CTCs所产生的光声信号高灵敏度和高特异性检测，为临床黑色素瘤的在体检测和无创早期诊断提供了方法保证。
附图说明
图1是本发明提供的获取活体内高信噪比的黑色素瘤CTCs光声信号方法的流程图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式进一步详细说明：
实施例基本如附图1所示：获取活体内高信噪比的黑色素瘤CTCs光声信号方法，该获取高信噪比的黑色素瘤CTCs光声信号方法包括以下几个步骤：
(a)采用激光器产生双波长激光同步激发循环系统中的黑色素瘤CTCs，通过光路的变换、整形和聚焦。
在本实施例中，所述双波长激光的波长分别为532nm和1064nm，激发光源的脉冲宽度为tp≤50-500ps，激发光源的脉冲频率根据待测血管的直径、激发光的宽度、黑色素瘤CTCs的体积来确定，激光器参数的选取必须低于MPE(最大允许曝光量)的值时方可用于临床，所述光路的变换、整形和聚焦是通过凸透镜和凹透镜对分别对光斑的X轴和Y轴进行压缩，将光斑压缩成条形光斑，可调光阑用来去除杂散光，使激光器的光斑整形成一个条形光斑并聚焦，形成激光视窗实现对待测血管的覆盖。
(b)通过软件设计和脉冲发生器使两种波长的激光同步照射循环系统中的肿瘤细胞，使其产生光声信号。
(c)利用超声探头对光声信号进行采集，采集到的光声信号经信号放大器进行放大，放大后的光声信号通过高速采集卡进行采集、记录和存储。
在本实施例中，所述超声探头采用非聚焦式超声探头，所述放大电路的带宽是接收信号中心频率的3-5倍。
(d)高速采集卡和电脑相连，并将数据传输给电脑进入信号处理系统。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体结构及特性等常识在此未作过多描述，所属领域普通技术人员知晓申请日或者优先权日之前发明所属技术领域所有的普通技术知识，能够获知该领域中所有的现有技术，并且具有应用该日期之前常规实验手段的能力，所属领域普通技术人员可以在本申请给出的启示下，结合自身能力完善并实施本方案，一些典型的公知结构或者公知方法不应当成为所属领域普通技术人员实施本申请的障碍。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明结构的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。
Claims (9)
1.获取活体内高信噪比的黑色素瘤CTCs光声信号方法，其特征在于：将两路频率不同的光源照射在动物或者人体循环系统中的肿瘤细胞，随后以脉冲的方式促使肿瘤细胞产生光声信号，从而根据光信号和声信号的结合建模获取肿瘤细胞覆盖面积。
2.根据权利要求1所述的获取活体内高信噪比的黑色素瘤CTCs光声信号方法，其特征在于：包括以下步骤：
a)构建活体循环细胞检测系统，随后采用激光器产生双波长激光同步激发循环系统中的黑色素瘤CTCs，随后通过光路的变换、整形和聚焦，使两种不同波长的激光同步聚焦并覆盖待测血管的横截面；
b)通过控制软件调节脉冲发生器使两种波长的激光同步照射循环系统中的肿瘤细胞，使肿瘤细胞产生光声信号；
c)利用超声探头对光声信号进行采集，采集到的光声信号经信号放大器进行放大，放大后的光声信号通过高速采集卡进行采集、记录和存储；
高速采集卡和电脑相连，并将数据传输给电脑进入信号处理系统。
3.根据权利要求2所述的获取活体内高信噪比的黑色素瘤CTCs光声信号方法，其特征在于：在所述步骤a)中，所述双波长激光的波长分别为532nm和1064nm。
4.根据权利要求3所述的获取活体内高信噪比的黑色素瘤CTCs光声信号方法，其特征在于：在所述步骤a)中，所述激发光源的脉冲宽度为tp≤50-500ps。
5.根据权利要求4所述的获取活体内高信噪比的黑色素瘤CTCs光声信号方法，其特征在于：在所述步骤a)中，所述激发光源的脉冲频率确定的方式考虑的参数包括待测血管的直径、激发光的宽度、黑色素瘤CTCs的体积。
6.根据权利要求5所述的获取活体内高信噪比的黑色素瘤CTCs光声信号方法，其特征在于：在所述步骤a)中，所述激光器参数的选取必须低于MPE(最大允许曝光量)的值。
7.根据权利要求6所述的获取活体内高信噪比的黑色素瘤CTCs光声信号方法，其特征在于：在所述步骤a)中，所述光路的变换、整形和聚焦是通过凸透镜和凹透镜对分别对光斑的X轴和Y轴进行压缩，将光斑压缩成条形光斑，可调光阑用来去除杂散光，使激光器的光斑整形成一个条形光斑并聚焦，形成激光视窗实现对待测血管的覆盖。
8.根据权利要求7所述的获取活体内高信噪比的黑色素瘤CTCs光声信号方法，其特征在于：在所述步骤c)中，所述超声探头采用非聚焦式超声探头。
9.根据权利要求8所述的获取活体内高信噪比的黑色素瘤CTCs光声信号方法，其特征在于：在所述步骤c)中，所述放大电路的带宽是接收信号中心频率的3-5倍。
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| CN117731239A (zh) * | 2023-12-19 | 2024-03-22 | 北京信息科技大学 | 一种活体循环肿瘤细胞无创动态监测及消杀装置和方法 |
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