CN117202979A - 用于高通量毛细管电泳的毛细管之间的鞘通道形成 - Google Patents

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Abstract

本文所述的一些实施方案涉及适用于毛细管电泳仪器的含毛细管的盒。本文所述的实施方案整体涉及包括联接到分离毛细管的转移毛细管的盒。所述转移毛细管能够被构造成设置在样品储槽和/或缓冲液储槽中。通过所述转移毛细管和所述分离毛细管的鞘界面施加的吸力能够从这种储槽抽取样品/缓冲液并且使所述样品/所述缓冲液与所述分离毛细管接触。所述分离毛细管能够被构造成用于例如当跨所述分离毛细管施加电势(即，电压)时分离所述样品内包含的分析物。

Description

用于高通量毛细管电泳的毛细管之间的鞘通道形成
相关申请的交叉引用
本申请要求美国临时专利申请号63/156,655的优先权和权益，其全部公开内容在此通过引用并入。
技术领域
本文所述的实施方案整体涉及毛细管电泳。根据一些实施方案，二级或转移毛细管向一级或分离毛细管提供试剂。这可以使分离毛细管短于其他可能的分离毛细管，从而增加样品通量。
背景技术
毛细管电泳的通量是分离毛细管的长度的函数。对于给定的电场，毛细管越短，样品迁移经过检测器所需的时间越短。因此，对于较短的毛细管，可以在给定的时间量内分析更多的样品。然而，在许多情况下，与现有仪器系统的兼容性需要固定的毛细管长度。考虑到这种几何限制，短毛细管可能难以获取样品或其他必要的试剂。因此，需要提高毛细管电泳的通量，特别是在为固定长度的分离毛细管设计的仪器中。
附图说明
图1A是根据一个实施方案的形成T接合部的第一毛细管和第二毛细管的示意图。
图1B是根据一个实施方案的形成交叉接合部的三个毛细管的示意图。
图2A是根据一个实施方案的形成鞘结构的第一毛细管和第二毛细管的图示。
图2B是根据一个实施方案的包括T接合部鞘通道构造的毛细管盒的示意图。
图3A至图3D示出了根据一个实施方案的使用包括鞘通道的毛细管盒的方法。
图4是显示根据一个实施方案的利用包括鞘通道的毛细管盒分离免疫球蛋白G(IgG)分子的曲线图。
图5是根据一个实施方案的包括交叉接合部鞘通道构造的毛细管盒的示意图。
图6A和6B是包括脱色凝胶的毛细管
盒的实施方案的示意图。
发明内容
本文所述的一些实施方案涉及用于分离含有生物材料或分析物(诸如，蛋白质)的样品的设备和方法。
本文所述的一些实施方案涉及适用于毛细管电泳仪器(诸如的Maurice)的含毛细管的盒。2020年10月6日授权的名称为“Systems and Method forCapillary Electrophoresis,Isoelectric Point,and Molecular Weigh Analysis”的美国专利号10,794,860，其全部公开内容在此通过引用并入，包括合适的毛细管电泳仪器和适用于毛细管电泳的盒的附加公开内容。在电泳仪器中使用的已知盒通常包含恒定直径的毛细管，该毛细管既用于从储槽装载样品和/或运行缓冲液，又用于分离样品中包含的分析物。本文所述的实施方案整体涉及包括联接到分离毛细管的转移毛细管的盒。转移毛细管可以被构造成设置在样品储槽和/或缓冲液储槽中。通过转移毛细管和分离毛细管的鞘界面施加的吸力可以从这种储槽抽取样品/缓冲液并且使样品/缓冲液与分离毛细管接触。分离毛细管可以被构造成用于分离样品内包含的分析物，例如当跨分离毛细管施加电势(即，电压)时。可以经由顶部运行缓冲液储槽和底部运行缓冲液储槽跨分离毛细管的管腔施加电势。顶部运行缓冲液储槽可以设置在盒中，并且分离毛细管的顶部可以设置在顶部运行缓冲液储槽中。转移毛细管的底部可以设置在底部运行缓冲液储槽中，该底部运行缓冲液储槽可以设置在样品板中，该样品板是毛细管电泳仪器的一部分或由毛细管电泳仪器接近。类似地说，转移毛细管可以从盒延伸并且“浸入”底部运行缓冲液储槽中。
被构造成用于电泳分离的已知盒的毛细管通常受到最小长度的限制，使得当分离毛细管的顶部被设置在顶部运行缓冲液储槽内时，分离毛细管的底部可以到达样品托盘和/或底部运行缓冲液储槽。本文所述的实施方案整体涉及具有短于毛细管电泳仪器通常所需的最小长度的分离毛细管的盒，这可以增加样品通量。转移毛细管可以流体地联接到分离毛细管，使得分离毛细管、转移毛细管和任选的附加中间毛细管的组合长度满足已知仪器的最小长度要求。
具体实施方式
本文所述的实施方案整体涉及包含形成接合部的毛细管的盒。接合部允许流体通道彼此相互作用以形成流体路径的网络来执行各种功能。接合部可以以T接合部、交叉接合部或其他复杂相交部的形式构造。与微流控芯片相比，微流控芯片的设计和构造相对简单，在毛细管中形成这种相交部并不简单，尤其是如果该接合部需要尖锐过渡和低死体积。本文所述的一些实施方案涉及将小毛细管插入大毛细管中以形成用作第三通道的鞘通道，从而形成T接合部(例如，如图1A所示)。本文所述的其他实施方案涉及将两个小毛细管插入大毛细管中，从而与用作第三通道和第四通道的两个鞘通道形成交叉接合部(例如，如图1B所示)。对于以这种方式形成的T接合部和交叉接合部，过渡是尖锐的(如果毛细管端部在切割过程中是尖锐的)并且死体积最小。
本文所述的一些实施方案涉及一种盒，该盒包括被构造成用于在毛细管电泳期间进行分析物分离的第一毛细管、被构造成用于将试剂和分析物引入第一毛细管中的第二毛细管，以及设置在第一毛细管与第二毛细管之间的第三毛细管。第三毛细管的内径可以大于第一毛细管的外径和第二毛细管的外径。
本文所述的一些实施方案涉及一种盒，该盒包括被构造成用于在毛细管电泳期间进行分析物分离的第一毛细管和被构造成用于将试剂和分析物引入第一毛细管中的第二毛细管。第二毛细管的内径可以大于第一毛细管的外径。
本文所述的一些实施方案涉及一种方法，该方法包括在第二毛细管的第一端部设置在样品储槽中时，经由第二毛细管和第三毛细管的接合部或第一毛细管和第三毛细管的接合部中的至少一者将真空施加到第二毛细管，使得样品从样品储槽抽取到第二毛细管中。第一毛细管被构造成用于在电泳期间进行分析物分离。第一毛细管的第一端部部分可以插入第三毛细管的第二端部部分中，并且第二毛细管的第二端部部分可以插入第三毛细管的第一端部部分中，使得当第二毛细管和第三毛细管填充有样品时，第一毛细管的第一端部部分与样品接触。在从样品储槽抽取样品之后，可以将第二毛细管的第二端部设置在运行缓冲液储槽中。当第二毛细管的第一端部设置在运行缓冲液储槽中时，可以将真空施加到第二毛细管和第三毛细管的接合部或第一毛细管和第三毛细管的接合部中的至少一者，使得运行缓冲液从运行缓冲液储槽抽取到第二毛细管和第三毛细管中。例如，在将运行缓冲液抽取到第二毛细管和第三毛细管之后，可以在第一毛细管中电泳分离样品。
本文所述的一些实施方案涉及一种方法，该方法包括在第二毛细管的第一端部设置在样品储槽中时，将真空施加到第一毛细管和第二毛细管的接合部，使得样品从样品储槽抽取到第二毛细管中。第一毛细管可以被构造成用于在电泳期间进行分析物分离。第一毛细管的第一端部部分可以插入第二毛细管的第二端部部分中，使得当第二毛细管填充有样品时，第一毛细管的第一端部部分与样品接触。在第二毛细管的第一端部设置在样品储槽中时，可以将真空施加到第一毛细管和第二毛细管的接合部，使得样品从样品储槽抽取到第二毛细管中。在从样品储槽中抽取样品之后，第二毛细管的第二端部可以设置在运行缓冲液储槽中。在第二毛细管的第一端部设置在运行缓冲液储槽中时，可以将真空施加到第一毛细管和第二毛细管的接合部，使得运行缓冲液从运行缓冲液储槽抽取到第二毛细管中。例如，在将运行缓冲液抽取到第二毛细管和第三毛细管之后，可以在第一毛细管中电泳分离样品。
图1A是根据一个实施方案的形成T接合部的第一(一级和/或分离)毛细管110和第二(二级和/或转移)毛细管120的示意图。如本文进一步详细描述的，二级毛细管120可以被构造成将试剂转移到一级分离毛细管110。二级毛细管120的内径(ID)可以大于一级毛细管110的外径(OD)，反之亦然。一级毛细管110(限定第一通道或管腔)可以插入二级毛细管120(限定第二通道或管腔)中，反之亦然，并且一级毛细管110的OD与二级毛细管120的ID之间的空间形成鞘通道115，可以通过该鞘通道抽取液体。这种构造实质上在一级毛细管与二级毛细管之间形成了T接合部——鞘通道115用作第三毛细管。例如，如本文进一步详细讨论的，可以将真空施加到鞘通道115，这可以允许样品和/或缓冲液通过二级毛细管120被抽吸，与一级毛细管110的开口接触，过量的液体通过鞘通道115排出。如图1A所示，结合有这种毛细管组件的盒可以用于执行毛细管电泳，诸如十二烷基硫酸钠(CE-SDS)测定，相对于使用总长度等于或类似于一级毛细管110和二级毛细管120(减去重叠区)的组合长度(即，在80％以内)的单个分离毛细管的测定，其通量大大提高。
图1B是根据一个实施方案的形成交叉接合部的第一(一级和/或分离)毛细管210、第二(中间)毛细管230和第三(转移)毛细管220的示意图。如本文进一步详细描述的，转移毛细管220可以被构造成经由中间毛细管230将试剂转移到一级分离毛细管210。中间毛细管230的内径(ID)可以大于一级毛细管210和转移毛细管220的外径(OD)，反之亦然。一级毛细管210(限定主通道或管腔)和转移毛细管230(限定第二通道或管腔)可以插入中间毛细管220中(反之亦然)。一级毛细管210的OD、转移毛细管220的OD和中间毛细管220的ID之间的空间形成鞘通道215、225，可以通过该鞘通道抽取液体。这种构造实质上在一级毛细管与转移毛细管之间形成了交叉接合部。例如，如本文进一步详细讨论的，可以将真空施加到通道215和/或225，这可以允许样品和/或缓冲液通过一级毛细管210和/或转移毛细管220被抽吸，与一级毛细管210和/或转移毛细管220中的另一者的开口接触，过量的液体通过通道215和/或225排出。通过选择一级毛细管和转移毛细管的直径和/或长度和/或流体的粘度，可以控制通过一级毛细管210和/或转移毛细管220的相对流速。如图1B所示，结合有这种毛细管组件的盒可以用于执行毛细管电泳，诸如十二烷基硫酸钠(CE-SDS)测定，相对于使用总长度等于或类似于一级毛细管210、二级毛细管230和转移毛细管220(减去重叠区)的组合长度(即在80％以内)的单个分离毛细管的测定，其通量大大提高。
一级毛细管210和转移毛细管220可以具有相同或不同的ID和/或OD。在图1B所示的实施方案中，一级毛细管210和转移毛细管220中的每一者的外径小于中间毛细管230的ID，但是可以具有不同大小的ID和/或OD。因此，鞘通道215和225可以具有不同的宽度，这取决于一级毛细管210和转移毛细管220的OD和中间毛细管230的ID之间的差异。在中间毛细管插入一级毛细管和转移毛细管中的替代实施方案中，一级毛细管和转移毛细管的ID大于中间毛细管的OD。
图1A和/或图1B所示的毛细管组件可以集成到被构造成用于毛细管电泳仪器(诸如的Maurice)的盒中。带有短长度和小外径的毛细管用作电泳通道并且插入带有用作试剂转移通道和/或中间通道的长长度和大内径的毛细管中。毛细管之间的重叠区是鞘通道，该鞘通道的长度为0.5至100mm、长度为1至30mm、长度为3至25mm、或在一些优选构造中长度为5至15mm。鞘通道的宽度(即，内毛细管的外壁与外毛细管的内壁之间的距离或内毛细管的OD和外毛细管的ID之差的一半)可以介于5至60μm之间；在一些优选构造中，鞘通道的宽度介于14.5至22.5μm之间。废液罐包封鞘通道的出口，并且从鞘通道流出的任何液体将流入废液罐中。废液罐可以具有任何合适的体积，诸如1、3、5、10、15、20或30mL。鞘通道的出口处的液体形成弯月面，当真空/压力停止时，该弯月面产生毛细力以防止液体沿转移毛细管回流(例如，阻止大毛细管内的重力流动)。
在一些实施方案中，一级毛细管110、210的插入二级毛细管120(如图1A所示)或中间毛细管230(如图1B所示)中的部分可以在组装之前被抛光(例如，弧抛光)。类似地，在图1A的实施方案中，二级毛细管120的与鞘接合部115相对的端部可以被抛光。在图1B的实施方案中，二级毛细管220的两个端部都可以被抛光。抛光毛细管的暴露于液体的端部可以减少成核位点，这可以减少鞘通道堵塞。
图2B示意性地示出了被构造成用于毛细管电泳的盒。图3A至图3D示出了根据一个实施方案的盒的操作。盒可以包括顶部运行缓冲液储槽1180，并且转移毛细管1120的底部可以被构造成设置在底部运行缓冲液储槽1190中。类似地说，盒可以包括壳体，该壳体包含顶部运行缓冲液储槽1180、分离毛细管1110，并且至少部分地包含转移毛细管1120。例如，转移毛细管1120可以从盒壳体的底部突出，使得转移毛细管1120的底部可以设置在包含样品和/或底部运行缓冲液的储槽内。与顶部运行缓冲液储槽1180和底部运行缓冲液储槽1190接触的电极1185可以用于跨毛细管组件的内部体积施加电势。分离毛细管1110可以填充有用于分析物(例如，蛋白质)的电泳分离的筛分基质。
分离毛细管1110可以具有在10至50μm范围内的ID和在100至360μm范围内的OD。转移毛细管1120可以具有在150至450μm范围内的ID。在典型构造中，分离毛细管1110的ID为30至40μm，OD为150μm，而转移毛细管1120的ID为180μm。对于这种构造，电场集中在小毛细管中，在转移毛细管1120与分离毛细管1110之间的电场比大于10比1。因此，在样品电动(EK)进样和随后的电泳分离期间，较大转移毛细管1120毛细管中的电压降最小。在将运行缓冲液装载到转移毛细管1120中时，高ID比(在这种情况下为180:40)也使分离毛细管1110的样品损失最小化。由于高ID比，分离毛细管1110的流体动力学阻力可以是转移毛细管30,000倍以上，这可以通过分离毛细管1110中的筛分基质的高粘度(例如，高于运行缓冲液或样品80倍)进一步增强。尽管示意性地示出了恒定直径，但是在一些实施方案中，转移毛细管1120可以具有渐缩轮廓。例如，转移毛细管1120的ID在插入分离毛细管1110的位置可以大于转移毛细管1120设置在样品储槽/运行缓冲液储槽1190中的位置。
盒可以被定位成使得转移毛细管1120的底部端部设置在样品板或样品储槽1185中。如图3A所示，通过将真空施加到废液罐1150，可以将样品装载到转移毛细管1120中。将样品装载到转移毛细管1120中可以使其与分离毛细管1110接触(例如，在转移毛细管1120和分离毛细管1110的接合部处)。然后，可以跨分离毛细管1110和转移毛细管1120施加电压。以这种方式，样品1187可以电动(EK)进样到分离毛细管1110，如图3B所示。
在将样品装载到转移毛细管1120中和/或进样到分离毛细管1110中之后，转移毛细管1120的底部可以设置在运行缓冲液储槽1190中，如图3C所示。例如，可以将盒从样品储槽1185移动到运行缓冲液储槽1190，或者可以移动包含样品储槽1185和运行缓冲液储槽1190的板，以将转移毛细管1120的底部放置到运行缓冲液储槽1190中。可以将运行缓冲液装载到转移毛细管中，通过将真空施加到废液罐1150来置换残留样品1155。如图3D所示，可以再次在分离毛细管1110的顶部端部与转移毛细管1120的底部端部之间施加电压，以启动进样样品的分离，示意性地示出为分离带1189。
在一些情况下，如图3C所示，将真空施加到废液罐1150以将运行缓冲液装载到转移毛细管1120中可能会导致样品塞1187的一部分的损失，因为施加到废液罐1150的真空倾向于产生从顶部运行缓冲液储槽1180朝向转移毛细管1120的一定量的流体动力流动。通过控制分离毛细管1110、鞘通道和转移毛细管1120的流体动力学阻力来减少样品损失，使得当将真空施加到废液罐1150时，分离毛细管1110中的流体动力流动最小化。可以通过选择鞘通道的长度、毛细管的直径、样品缓冲液和分离凝胶的粘度以及使用本领域技术人员已知的其他方法来控制流体动力学阻力。
在一些实施方案中，收缩部或过滤器(未示出)可以设置在转移毛细管1120的与样品储槽1185或底部运行缓冲液储槽1190交接的端部处。这种收缩部或过滤器可以用于防止碎片进入转移毛细管1120并且随后滞留在狭窄的鞘通道中。如图3C所示，当将真空施加到废液罐时，收缩部或过滤器的添加可以用于在分离毛细管1110中产生更多的流体动力流动，以向转移毛细管1120装载运行缓冲液。例如，当将吸力施加到废液罐1150时，可以通过在废液罐1150和顶部运行缓冲液储槽1180处施加不同的压力或真空来减少分离毛细管1110中的流体动力流动，使得跨分离毛细管1110的压降最小或没有压降。在一些实施方案中，疏水膜可以设置在顶部运行缓冲液储槽1190与真空源之间，这可以抑制液体(例如，运行缓冲液)引入真空源中。
在一些实施方案中，废液罐1150和/或运行缓冲液储槽1180可以通过例如隔离阀连接到单个压力或真空源。可以通过打开通向顶部运行缓冲液储槽1180的第一隔离阀来将真空储槽降低到第一真空。然后，可以关闭通向顶部运行缓冲液储槽1180的第一隔离阀，并且可以在通向废液罐1150的第二隔离阀(如果存在)打开的情况下将单个受控真空储槽中的真空改变为不同于第一真空水平的第二真空。以这种方式，顶部运行缓冲液储槽1180和废液罐1150可以暴露于两种不同的真空中，使得跨分离毛细管的压降最小化。在又一实施方案中，通过打开和关闭将顶部运行缓冲液储槽1180和/或废液罐1150连接到受控压力或真空源的一个或多个隔离阀来减少样品塞1187的净运动，使得在向转移毛细管装载运行缓冲液时，分离毛细管中的平均流体动力流动最小化，如图3C所示。换句话说，样品塞1187可以交替地朝向和背离顶部运行缓冲液储槽1180推动，但是经历很少或没有净位移。
当分离的分析物迁移通过检测器窗口时，可以对其进行检测。例如，如图3D所示，分离带1189可以迁移通过分离毛细管1110并经过检测器。在其他实施方案中，一个或多个检测器可以
被构造成同时对多个带1189成像。可以重复该过程来分析附加样品。例如，在分离第一样品之后，转移毛细管1120的底部可以设置在第二样品储槽中。例如，包含毛细管的盒可以移动到样品/缓冲板上的另一孔，和/或板可以相对于盒移动。任选地，在将第二样品抽取到转移毛细管1120中之前，包含毛细管的盒可以移动到包含清洗缓冲液的孔中，清洗缓冲液能够可操作以从转移毛细管1120冲洗第一样品。清洗缓冲液中的一部分可以收集在废液罐1150中。在一些情况下，在将第二样品抽取到转移毛细管1120中之前(例如，在清洗转移毛细管1120之前和/或之后)，包含毛细管的盒可以移动到废液孔，并且可以例如通过将正压施加到废液罐1150来将转移毛细管的内容物排入废液孔中。
图4示出了在Maurice仪器中使用类似于参考图1A和图2A至图2B所示和所述的毛细管盒分析的还原IgG蛋白质分子的分离。如图所示，以10kD标准品、轻链(LC)、非糖基化重链(NGHC)和重链(HC)的顺序分离和检测到四个峰。NGHC和HC的分离通常用于评估Maurice系统的分离分辨率。在这种情况下，分离分辨率为约1.4，其计算方法为峰中心(以时间或距离为单位)除以所讨论的两个峰的平均宽度(以时间或距离为单位)，表明这两个峰之间的基线分离接近。最后一个峰(HC)的迁移时间小于5分钟，表明分离是在Maurice仪器上的标准盒运行(例如，含有长度约等于图1A和图2A至图2B所示的分离毛细管和转移毛细管的组合长度的分离毛细管的盒)的约5倍。
如图1B所述的交叉接合部鞘通道可以用于构造用于高通量毛细管电泳的毛细管盒，例如如图5所示。相对于T接合部鞘通道，使用交叉接合部鞘通道的优势在于，交叉接合部鞘通道盒可以通过使用小ID转移毛细管来进一步减少样品和试剂消耗。然而，包含交叉接合部毛细管构型的盒可能会增加盒构造的复杂性。
图5的实施方案在结构和操作上以其他方式类似于上面参考图2B和图3A至图3D所示和所述的实施方案。即，盒可以包括转移毛细管2220，该转移毛细管被构造成设置在样品储槽和/或底部运行缓冲液储槽2290中。转移毛细管2220可以经由中间毛细管2230联接到分离毛细管2210。通过控制废液罐2250的真空，可以从样品储槽装载样品并且使其与分离毛细管2210接触。可以将样品塞电动进样到分离毛细管2110中，并且可以通过跨顶部运行缓冲液储槽2280和底部运行缓冲液储槽2290施加电压来分离样品。
如上文参考图1B所讨论的，分离毛细管2210和转移毛细管2220可以具有相同或不同的ID和/或OD。在某些情况下，可能优选的是，转移毛细管2220的ID大于分离毛细管2210的ID。这种实施方案可以允许通过较大ID的转移毛细管1120(相对于分离毛细管2210)更快地装载，同时保持转移毛细管2210的ID小于分离毛细管2210的OD，这可以减少试剂消耗，减少例如当在样品运行之间清洗转移毛细管2210时的浪费，和/或由于减少的Taylor-Aris分散而提高洗出样品的效率。
根据一个实施方案，分离毛细管2210可以具有75.5mm的长度、40μm的ID和363μm的OD；中间毛细管2230可以具有20.5mm的长度、400μm的OD和665μm的OD；并且转移毛细管2220可以具有90.4mm的长度、150μm的ID和363μm的OD。分离毛细管2210可以与中间毛细管2230重叠15mm。转移毛细管2220可以与中间毛细管2230重叠5mm。然而，应该理解，长度、ID、OD和/或重叠的任何合适的组合都是可能的。例如，分离毛细管2110和转移毛细管2230可以各自具有在10至50μm范围内的ID和在100至360μm范围内的OD(并且不必具有相同的ID和/或OD)；中间毛细管2230可以具有在150至450μm范围内的ID。本领域技术人员将会理解，可以通过改变分离毛细管2210和转移毛细管2220的长度来影响盒的通量和分离分辨率特性。因此，对于转移毛细管2220、中间毛细管2230、分离毛细管2210的给定总长度，可以通过增加转移毛细管2220的长度(和/或增加转移毛细管2220的ID)来增加组件通量，并且可以通过延长分离毛细管2210(和/或减小分离毛细管的ID)来增加分辨率。如图2A所示，用于Maurice仪器的合适的总毛细管长度是170mm，但是其他仪器可能具有不同的合适的总毛细管长度。典型地，中间毛细管2230明显短于分离毛细管2210和转移毛细管2220，但是应该理解，可以选择任何合适的相对和/或绝对长度。
尽管图5(和图1B)示出了两个鞘通道，一个在转移毛细管2220和中间毛细管2230的接合部处，另一个在分离毛细管2210和中间毛细管2230的接合部处，但是在一些实施方案中，中间毛细管2230可以胶合(或以其他方式密封)到转移毛细管2220。在这种实施方案中，通过密封中间毛细管2230与转移毛细管2220之间的鞘通道，同时使中间毛细管2230与分离毛细管2210之间的鞘通道开放，三毛细管构造形成T接合部(类似于图1A和图2B的实施方案)。这种实施方案可以简化组件的构造，同时允许转移毛细管2220的ID小于分离毛细管2210的OD。在替代实施方案中，可以密封分离毛细管2210与中间毛细管2230之间的鞘通道，同时使转移毛细管2220与中间毛细管2230之间的鞘通道开放。
图6B是根据一个实施方案的包括脱色凝胶3260的毛细管盒的示意图。脱色凝胶3260可以与例如在美国专利号6,475,364、7,169,277和/或Luc Bousse等人的ProteinSizing on a Microchip,73Anal.Chem 1207-1212(2001)中描述的分离后稀释/脱色的在线蛋白质染色/标记技术结合使用，专利中的每个专利的全部公开内容在此通过引用并入。如图6B所示，分离毛细管3210可以包括荧光染料，该荧光染料被配置成粘结到SDS涂覆的(十二烷基硫酸钠涂覆的)蛋白质和游离SDS胶束。脱色凝胶可以设置在检测窗口3257之前，并且被配置成通过减少背景荧光来增加特异性。具体地讲，因为荧光染料粘结到游离SDS胶束，所以在包含荧光染料的毛细管中分离的样品将具有高水平的背景荧光。最初，脱色凝胶3260可以不包含SDS或染料，并且可以被配置成将游离SDS浓度稀释到临界胶束浓度(CMC)以下，这将导致SDS胶束破裂并释放荧光染料，从而显著降低背景荧光。样品可以在分离毛细管3210之后暴露于脱色凝胶3260，使得分析物在分离之后遇到该脱色凝胶。
如图6B所示，分离毛细管3210的端部可以设置在较大(中间)毛细管3240的第一端部部分内。检测毛细管3255的端部可以设置在中间毛细管3240的第二端部部分内。以这种方式，分离毛细管3210、中间毛细管3240和检测毛细管3255可以以类似于参考图1B描述的方式形成交叉接合部。脱色凝胶可以设置在中间毛细管3240中和/或位于分离毛细管3210和转移毛细管3240的接合部处的储槽3260中。主阴极3292与阳极3282之间的电压可以使样品中的带负电荷的离子(例如，SDS-蛋白质复合物和/或SDS胶束)分离并连续地朝向阳极3282和顶部运行缓冲液储槽3280移动。在一些情况下，次阴极3262可以联接到包含脱色凝胶的储槽3260，使得可以单独控制跨分离毛细管3210和检测毛细管3255的电压。另外，当分离样品的成分到达包含脱色凝胶的中间毛细管3240时，由次阴极3262感应的电场可以使样品被不具有SDS或具有减少SDS的区“夹紧”，从而降低背景荧光。夹紧的效果是轴对称的，使得脱色效果与例如平面脱色过程相比非常高效。
检测毛细管3255可以包括检测窗口3257或设置在盒壳体(未示出)的检测窗口后面。当分离的分析物通过检测毛细管/检测窗口时，可以通过任何合适的方式对其进行检测。例如，荧光染料可由照明源(例如，LED、激光器等)激发，并且可以检测所得的排放物(例如，使用相机、CCD等)。
图6A是包括类似于图6B的脱色凝胶的毛细管盒的实施方案的示意图。图6A进一步描绘了类似于参考图1A和图2A至图3D所示和所述的转移(或二级)毛细管3120。如上所讨论的，可以经由施加到废液罐3150的吸力通过转移毛细管3210并通过鞘通道抽吸样品，使得样品与分离(或一级)毛细管3110接触。转移毛细管3120和/或分离毛细管3110可以包含被配置成粘结到SDS涂覆的蛋白质和/或游离蛋白质的SDS和荧光染料(例如，用来自底部运行缓冲液3190的样品抽取)。
如上文参考图6B所述，脱色凝胶可以降低游离SDS浓度，从而在分离的分析物通过检测窗口之前降低背景荧光。因此，盒可以包括位于包含脱色凝胶的储槽3160内的中间毛细管3140。样品可以通过中间毛细管3140中的脱色凝胶并进入检测毛细管3155中，该检测毛细管联接到顶部运行缓冲液储槽3180。如参考图6B所讨论的，联接到脱色储槽3260的次阴极可以用于单独地控制检测跨毛细管3155和分离毛细管3110/转移毛细管3120的电压。
虽然上面已经描述了各种实施方案，但是应该理解，该实施方案仅通过示例的方式呈现，而非限制。在上面描述的示意图和/或实施方案指示以特定取向或位置布置的特定部件的情况下，可以修改组件的布置。虽然已经具体示出和描述了实施方案，但是应该理解，可以进行形式和细节上的各种改变。尽管已经将各种实施方案描述为具有特定特征和/或部件的组合，但是具有来自如上所述的任何实施方案的任何特征和/或部件的组合的其他实施方案也是可能的。例如，应该理解，对于被描述为包含形成T接合部(例如，如图1A和图6A所示(在转移毛细管3120和分离毛细管3110的接合部处))的两个毛细管的实施方案，可以替代地包括形成交叉接合部(例如，如图1B所示)或T接合部的中间毛细管，例如通过密封中间毛细管与分离毛细管之间的接合部或中间毛细管与转移毛细管之间的接合部中的一者。类似地，应该理解，对于被描述为包含三个毛细管的实施方案，可以替代地包括形成T接合部的两个毛细管(例如，如图1A所示)。
当上述方法和/或事指示以特定顺序发生的特定事件和/或程序时，可以修改特定事件和/或程序的顺序。另外，当可能时，特定事件和/或程序可以在并行过程中同时执行，以及如上所述顺序执行。
如本文所用，术语“样品”是指包含待检测或分离的一种或多种分析物的组合物。样品可以是包含多种成分(例如，不同蛋白质)的异质样品，也可以是包含一种成分的同质样品。在一些情况下，样品可以是天然存在的生物材料和/或人造材料。此外，样品可以呈天然或变性形式。在一些情况下，样品可以是单个细胞(或单个细胞内容物)或多个细胞(或多个细胞内容物)、血液样品、组织样品、皮肤样品、尿液样品、水样品和/或土壤样品。在一些情况下，样品可以来自活生物体，例如真核生物、原核生物、哺乳动物、人、酵母和/或细菌，或者样品可以来自病毒。在一些情况下，样品可以是一种或多种干细胞(例如，可以分裂无限时间段并产生特定细胞的任何细胞)。干细胞的合适实例可以包括但不限于胚胎干细胞(例如，人胚胎干细胞(hES))和非胚胎干细胞(例如，间充质干细胞、造血干细胞、诱导多能干细胞(iPS细胞)或成体干细胞(MSC))。
如本文所用，术语“分析物”是指如本文所述的待检测或分离的任何分子或化合物。例如，合适的分析物可以包括但不限于小化学分子，诸如环境分子、临床分子、化学物质、污染物和/或生物分子。更具体地讲，这种化学分子可以包括但不限于杀虫剂、除虫剂、毒素、治疗和/或滥用药物、激素、抗生素、抗体、有机材料、蛋白质(例如，酶、免疫球蛋白和/或糖蛋白)、核酸(例如，DNA和/或RNA)、脂质、凝集素、碳水化合物、全细胞(例如，原核细胞诸如病原菌和/或真核细胞诸如哺乳动物肿瘤细胞)、病毒、孢子、多糖、糖蛋白、代谢物、辅因子、核苷酸、多核苷酸、过渡态类似物、抑制剂、营养物、电解质、生长因子和其他生物分子和/或非生物分子，以及它们的片段和组合。本文所述的一些分析物可以是蛋白质，诸如酶、药物、细胞、抗体、抗原、细胞膜抗原和/或受体或其配体(例如，神经受体或其配体、激素受体或其配体、营养受体或其配体和/或细胞表面受体或其配体)。
如本文所用，术语“蛋白质”是指蛋白质、寡肽、肽和类似物，包括包含非天然存在的氨基酸和氨基酸类似物以及肽模拟物结构的蛋白质。术语“蛋白质”也是指具有不同等电点的蛋白质、寡肽、肽和类似物。
在指定尺寸(例如，长度、宽度、直径、体积等)的情况下，应该理解，这种尺寸是近似的并且可变化+/-10％，同时仍然落入具体列举的尺寸的范围内。此外，除非另有明确说明，否则在指定尺寸或其他数值的情况下，应该理解，这些值仅是示例性的，并且在不脱离本公开的范围的情况下，其他尺寸、大小或构型也是可能的。例如，一些实施方案描述了毛细管的相对和/或绝对长度和直径。本领域技术人员将理解，在不脱离本公开的范围的情况下，可选择与明确列举的大小不同的毛细管。

Claims (50)

1.一种盒，所述盒包括：
第一毛细管，所述第一毛细管被构造成用于在毛细管电泳期间进行分析物分离；
第二毛细管，所述第二毛细管被构造成将试剂和分析物引入所述第一毛细管中；以及
第三毛细管，所述第三毛细管设置在所述第一毛细管与所述第二毛细管之间，所述第三毛细管的内径大于所述第一毛细管的外径和所述第二毛细管的外径。
2.如权利要求1所述的盒，其中所述第一毛细管和所述第三毛细管的接合部或所述第二毛细管和所述第三毛细管的接合部中的一者被密封。
3.如权利要求1或2所述的盒，其中所述第二毛细管的内径大于所述第一毛细管的内径。
4.如权利要求1所述的盒，其中：
所述第一毛细管的第一端部设置在所述第三毛细管的第一端部部分内；并且
所述第二毛细管的第一端部设置在所述第三毛细管的第二端部部分内。
5.如权利要求1所述的盒，还包括第一缓冲液储槽，所述第一毛细管的第一端部设置在所述第一缓冲液储槽中，所述第二毛细管的第二端部被构造成设置在第二缓冲液储槽中。
6.如权利要求1、2、4或5中任一项所述的盒，还包括：
第一缓冲液储槽，所述第一毛细管的第一端部设置在所述第一缓冲液储槽中，
所述第二毛细管的第二端部被构造成设置在第二缓冲液储槽中；以及
电极，所述电极与所述第一缓冲液储槽电接触，所述储槽被构造成经由所述第一缓冲液储槽和所述第二缓冲液储槽跨所述第一毛细管和所述第二毛细管施加电势。
7.如权利要求6所述的盒，其中所述第二毛细管的内径大于所述第一毛细管的内径。
8.如权利要求1、2、4或5中任一项所述的盒，还包括：
废液罐，所述废液罐设置在所述第一毛细管与所述第三毛细管之间的接合部或所述第二毛细管与所述第三毛细管的接合部中的至少一者处，
所述废液罐被构造成使得能够经由所述废液罐将真空施加到所述第二毛细管，以从储槽抽取样品并且使其通过所述第二毛细管和所述第三毛细管，并且与所述第一毛细管接触。
9.如权利要求8所述的盒，其中所述第二毛细管的内径大于所述第一毛细管的内径。
10.如权利要求1、2、4或5中任一项所述的盒，还包括：
废液罐，所述废液罐设置在所述第一毛细管与所述第三毛细管之间的接合部或所述第二毛细管与所述第三毛细管的接合部中的至少一者处，
所述废液罐被构造成当经由所述废液罐将真空施加到所述第二毛细管以从储槽抽取样品并且使其通过所述第二毛细管时包含过量样品。
11.一种盒，所述盒包括：
第一毛细管，所述第一毛细管被构造成用于在毛细管电泳期间进行分析物分离；
第二毛细管，所述第二毛细管的内径大于所述第一毛细管的外径，所述第二毛细管被构造成将试剂和分析物引入所述第一毛细管中。
12.如权利要求11所述的盒，其中所述第一毛细管的第一端部设置在所述第二毛细管的第一端部部分内。
13.如权利要求11所述的盒，还包括壳体，所述第一毛细管设置在所述壳体内，所述第二毛细管至少部分地设置在所述壳体内。
14.如权利要求11所述的盒，还包括缓冲液储槽，所述第一毛细管的第一端部设置在所述缓冲液储槽中。
15.如权利要求11所述的盒，还包括废液罐，所述废液罐设置在所述第一毛细管和所述第二毛细管的相交部处。
16.如权利要求11所述的盒，还包括脱色凝胶，所述脱色凝胶被配置成降低表面活性剂的浓度。
17.如权利要求11至14或16中任一项所述的盒，还包括废液罐，所述废液罐设置在所述第一毛细管与所述第二毛细管的相交部处。
18.如权利要求11或12至16中任一项所述的盒，其中所述第一毛细管的第一端部设置在所述第二毛细管的第一端部部分内。
19.如权利要求11至16中任一项所述的盒，还包括脱色凝胶，所述脱色凝胶被配置成降低表面活性剂的浓度。
20.如权利要求11至16中任一项所述的盒，其中所述第一毛细管包含筛分基质，所述筛分基质被配置成在毛细管电泳期间促进分析物的分离。
21.如权利要求11至16中任一项所述的盒，还包括废液罐，所述废液罐设置在所述第一毛细管和所述第二毛细管的相交部处并且被构造成经由在所述第一毛细管和所述第二毛细管的所述相交部处形成的鞘通道将真空施加到所述第一毛细管或所述第二毛细管中的至少一者。
22.如权利要求11至16中任一项所述的盒，其中所述第一毛细管和所述第二毛细管的相交部限定鞘通道，所述鞘通道被构造成使得弯月面形成在所述鞘通道中并且施加抵抗液体在所述第二毛细管内的重力流动的毛细管力。
23.如权利要求11至13、15或16中任一项所述的盒，还包括：
缓冲液储槽，所述第一毛细管的第一端部设置在所述缓冲液储槽中；以及
壳体，所述缓冲液储槽和所述第一毛细管设置在所述壳体内，所述第二毛细管至少部分地设置在所述壳体内。
24.如权利要求11至13、15或16中任一项所述的盒，还包括：
第一缓冲液储槽，所述第一毛细管的第一端部设置在所述第一缓冲液储槽中，
所述第二毛细管的第二端部被构造成设置在第二缓冲液储槽中；以及
电极，所述电极与所述第一缓冲液储槽电接触，所述储槽被构造成经由所述第一缓冲液储槽和所述第二缓冲液储槽跨所述第一毛细管和所述第二毛细管施加电势。
25.如权利要求11至16中任一项所述的盒，其中所述第一毛细管的内径小于50微米。
26.如权利要求11至16中任一项所述的盒，其中：
所述第一毛细管的外径小于170微米；并且
所述第二毛细管的内径大于170微米。
27.如权利要求20所述的盒，其中所述筛分基质是第一筛分基质，所述盒还包括：
脱色凝胶，所述脱色凝胶设置在所述筛分基质之后并且在所述第一毛细管的一部分之前，分析物被配置成通过所述第一毛细管的所述部分被检测，所述脱色凝胶被配置成减少背景荧光。
28.如权利要求11至15中任一项所述的盒，其中所述第一毛细管包含荧光染料，所述荧光染料被配置成粘结到十二烷基硫酸钠涂覆的(SDS涂覆的)分析物，所述盒还包括：
脱色凝胶，所述脱色凝胶被配置成降低SDS的浓度；以及
检测部分，通过所述检测部分检测分离的分析物，所述脱色凝胶设置在所述第一毛细管与所述检测部分之间。
29.如权利要求11至15中任一项所述的盒，还包括：
第三毛细管，所述第三毛细管的内径大于所述第一毛细管的外径，所述第一毛细管被构造成将分离的分析物引入所述第三毛细管，所述第三毛细管包含脱色凝胶，所述脱色凝胶被配置成降低十二烷基硫酸钠的浓度。
30.一种方法，所述方法包括：
在第二毛细管的第一端部设置在样品储槽中时，将真空施加到第一毛细管和所述第二毛细管的接合部，使得样品从所述样品储槽抽取到所述第二毛细管中，所述第一毛细管的第一端部部分插入所述第二毛细管的第二端部部分中，使得当所述第二毛细管填充有样品时，所述第一毛细管的所述第一端部部分与样品接触，所述第一毛细管被被构造成用于在电泳期间进行分析物分离；
在从所述样品储槽抽取所述样品之后，将所述第二毛细管的所述第二端部设置在运行缓冲液储槽中；
在所述第二毛细管的所述第一端部设置在所述运行缓冲液储槽中时，将真空施加到所述第一毛细管和所述第二毛细管的所述接合部，使得运行缓冲液从所述运行缓冲液储槽抽取到所述第二毛细管中；以及
在所述第一毛细管中电泳分离所述样品。
31.如权利要求30所述的方法，还包括当所述第二毛细管填充有样品时，将样品电动进样到所述第一毛细管中。
32.如权利要求30所述的方法，还包括当所述第二毛细管填充有样品时，将电压施加到所述第一毛细管，使得样品迁移到所述第一毛细管中。
33.如权利要求30所述的方法，还包括在电泳分离所述样品之后将所述样品暴露于脱色凝胶，所述脱色凝胶被配置成降低十二烷基硫酸钠的浓度。
34.如权利要求30所述的方法，其中在所述第一毛细管和所述第二毛细管的所述接合部处将真空施加到废液罐。
35.如权利要求30至34中任一项所述的方法，其中在所述第一毛细管和所述第二毛细管的所述接合部处将真空施加到废液罐。
36.如权利要求30所述的方法，还包括在将样品从所述样品储槽抽取到所述第二毛细管中之后，移动包含所述样品储槽和所述缓冲液储槽的托盘，以将所述第二毛细管的所述第二端部设置在所述缓冲液储槽中。
37.如权利要求30至33中任一项所述的方法，其中在将真空施加到所述第一毛细管和所述第二毛细管的所述接合部使得运行缓冲液从所述运行缓冲液储槽抽取到所述第二毛细管中之后，将所述第一毛细管的第一端部设置在包含顶部运行缓冲液的储槽中，并且将所述第一毛细管的所述第二端部设置在底部运行缓冲液中；以及
通过跨所述顶部运行缓冲液和所述底部运行缓冲液施加电势来电泳分离所述样品。
38.如权利要求30至34中任一项所述的方法，还包括将所述第二毛细管从所述样品储槽移动到所述缓冲液储槽。
39.如权利要求30至34中任一项所述的方法，还包括在电泳分离所述样品之后将所述样品暴露于脱色凝胶，所述脱色凝胶被配置成降低十二烷基硫酸钠的浓度。
40.一种方法，所述方法包括：
在第二毛细管的第一端部设置在样品储槽中时，经由所述第二毛细管和第三毛细管的接合部或第一毛细管和所述第三毛细管的接合部中的至少一者将真空施加到所述第二毛细管，使得样品从所述样品储槽抽取到所述第二毛细管中，
所述第一毛细管的第一端部部分插入所述第三毛细管的第二端部部分，并且所述第二毛细管的第二端部部分插入所述第三毛细管的第一端部部分，使得当所述第二毛细管和所述第三毛细管填充有样品时，所述第一毛细管的所述第一端部部分与样品接触，所述第一毛细管被被构造成用于在电泳期间进行分析物分离；
在从所述样品储槽抽取所述样品之后，将所述第二毛细管的所述第二端部设置在运行缓冲液储槽中；
在所述第二毛细管的所述第一端部设置在所述运行缓冲液储槽中时，将真空施加到所述第二毛细管和所述第三毛细管的所述接合部或所述第一毛细管和所述第三毛细管的所述接合部中的至少一者，使得运行缓冲液从所述运行缓冲液储槽抽取到所述第二毛细管和所述第三毛细管中；以及
在所述第一毛细管中电泳分离所述样品。
41.如权利要求40所述的方法，还包括当所述第二毛细管填充有样品时，将样品电动进样到所述第一毛细管中。
42.如权利要求40所述的方法，还包括当所述第二毛细管填充有样品时，将电压施加到所述第一毛细管，使得样品迁移到所述第一毛细管中。
43.如权利要求40所述的方法，还包括在将样品从所述样品储槽抽取到所述第二毛细管中之后，移动包含所述样品储槽和所述缓冲液储槽的托盘，以将所述第二毛细管的所述第二端部设置在所述缓冲液储槽中。
44.如权利要求40中任一项所述的方法，其中在所述第一毛细管和所述第三毛细管的所述接合部处将真空施加到废液罐。
45.如权利要求40至43中任一项所述的方法，其中在所述第一毛细管和所述第三毛细管的所述接合部处将真空施加到废液罐。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述第二毛细管和所述第三毛细管的所述接合部被密封。
47.如权利要求40至43或44中任一项所述的方法，还包括在将样品从所述样品储槽抽取到所述第二毛细管中之后，移动包含所述样品储槽和所述缓冲液储槽的托盘，以将所述第二毛细管的所述第二端部设置在所述缓冲液储槽中。
48.如权利要求45所述的方法，其中在所述第一毛细管和所述第三毛细管的所述接合部处将真空施加到所述废液罐使得运行缓冲液从所述运行缓冲液储槽抽取到所述第二毛细管和所述第三毛细管中之后，将所述第一毛细管的第一端部设置在包含顶部运行缓冲液的储槽中，并且将所述第一毛细管的所述第二端部设置在底部运行缓冲液中；以及
通过跨所述顶部运行缓冲液和所述底部运行缓冲液施加电势来电泳分离所述样品。
49.如权利要求40至43或44中任一项所述的方法，还包括将所述第二毛细管从所述样品储槽移动到所述缓冲液储槽。
50.如权利要求40至44中任一项所述的方法，还包括在电泳分离所述样品之后将所述样品暴露于脱色凝胶，所述脱色凝胶被配置成降低十二烷基硫酸钠的浓度。
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