CN117202944A - 使用来自培养动物细胞的胶原蛋白生产材料的方法 - Google Patents
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Abstract
本文记载了使用从培养的动物细胞和/或组织培养物中分离的胶原蛋白来生产材料、机织织物或非机织织物的方法。所述方法包括将分离的胶原蛋白进行成型、处理天然胶原蛋白和/或细胞外基质，和/或将分离分层的胶原蛋白、细胞外基质和/或结缔组织与其他有机组分和/或非有机组分组合。
Description
相关申请的交叉引用
本申请是一项PCT申请，要求2022年03月04日提交的美国非临时申请号S/N17/686,414以及2021年03月04日提交的美国临时申请号S/N 63/156,636的优先权，它们各自出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明及其实施方案的领域涉及使用从培养的动物细胞和/或组织培养物中分离的胶原蛋白来生产材料、机织织物或非机织织物的方法。
背景技术
胶原蛋白是动物组织的最丰富的组分之一。胶原蛋白产品具有多种药物和生物工程的用途。例如，胶原蛋白作为用于组织生长的基质以用于创口敷料，以及作为用于整容手术、重建手术、药物递送系统和科学研究的生物材料。这些领域使用的大多数胶原蛋白产品从牛或猪组织获得。此外，已知许多记载从脊椎动物提取胶原蛋白的程序，例如牛、猪、马、羊、家禽、鲸鱼、鲨鱼和鱼。然而，这些方法会伤害动物。因此，需要改进的人道的方法，用于：在动物细胞系和/或组织外植体中生产胶原蛋白和/或明胶、从所述动物细胞系和/或组织外植体中分离和/或提取胶原蛋白和/或明胶，以及使用从培养的动物细胞和/或组织培养物中分离的胶原蛋白来生产材料、机织织物或非机织织物。
相关的技术领域的实例包括：
JP2010018575A记载了通过具有细胞粘附抑制活性的水母提取部分对水母的应用。
JP2004099513A记载了通过更有效地处理水母提取和回收更高附加价值的胶原蛋白的方法和系统。
JP3696018B2记载了从水母中粗提有用物质(例如胶原蛋白)的方法，其包括：碾碎水母、将水母切成碎片、分解水母、溶解水母以及纯化水母。
JP2007051191A记载了回收胶原蛋白的方法，其包括步骤：冷冻水母；解冻水母，激活水母的内源酶以开始水母的分解反应；混合解冻的水母以溶解天然状态的水母胶原蛋白，形成包含天然胶原蛋白的中性盐溶液；以及从中性盐溶液中回收天然胶原蛋白。
JP2008031106A记载了一种包含低温储藏步骤的方法，其用于在低温储藏水母以激活水母的内源酶，导致其开始水母的分解反应并将未修饰状态的水母胶原蛋白溶解，形成包含未修饰的胶原蛋白的中性盐溶液。所述方法还包括从中性盐溶液中回收未修饰的胶原蛋白的回收步骤。
WO2014157854A1和美国公开专利申请号2016/0052962A1记载了通过使用辐射从水母中分离胶原蛋白的方法。
WO2015005830A1记载了从水母生产胶原蛋白的方法。
WO2015012682A2记载了从水生动物(例如水母)提取胶原蛋白的改进的过程，所述过程包含碱处理，随后进行酸处理，结合有序顺序的物理和/或机械处理以及使用盐溶液沉淀胶原蛋。所述过程增加了胶原蛋白的产量和质量，同时减少了生产时间且相较于在这之前已知的流程具有更好的成本效益。
WO2018220396A1记载了I型、II型和V型水解胶原蛋白粉末组合物、制备所述组合物的方法以及所述组合物治疗多种疾病的用途。胶原蛋白从生物获得，例如：水母、海葵、棘皮动物、帽贝、贻贝、海参、牛、猪、啮齿动物、马或长须鲸。水母可选自如下的列表：褐色根口水母(Rhizostoma pulmo)、赤月水母(Rhopilema esculentum)、游牧水母(Rhopilemanomadica)、炮弹水母(Stomolophus meleagris)、海月水母(Aurelia sp.)、野村水母(Nemopilema nomurai)或它们的组合。
存在一些从动物(例如水母)中提取胶原蛋白和/或明胶的系统。然而，这些系统会伤害动物。此外，这些系统运行的方式与本公开实质上不同，因为其他的发明未能解决本公开教导的所有问题。
发明内容
本发明和其实施方式涉及使用从培养的动物细胞和/或组织培养物中分离的胶原蛋白来生产材料、机织织物或非机织织物的方法。
本发明的第一实施方式记载了一种方法。所述方法包括许多过程步骤，例如：利用培养基培养动物的(连续)细胞系。动物可为无脊椎动物或脊椎动物。在其他实例中，动物可为：海洋动物、猪类动物、牛科动物或鸟类动物。所述方法进一步包括通过使用材料、使用外场提取(例如超声处理)和自动化方法(例如色谱法)和/或第一过程，从动物的(连续)细胞系中提取胶原蛋白。所述材料可为缓冲液、酶、酸和/或碱等。酶可为胶原酶或胃蛋白酶。此外，第一过程可包括冻干和/或喷雾干燥。
所述方法可进一步包括通过第二过程利用提取的胶原蛋白生产产品。产品可为机织织物或非机织织物或其他材料。第二过程可包括通过处理将提取的胶原蛋白进行成型，以呈现并保持形状。所述处理可为：酸处理、碱处理、用一个以上的温度变化处理、酶处理、缓冲液处理、溶剂处理和/或机械处理，以及其他。
本发明的第二实施方式记载了从动物细胞产生的天然胶原蛋白、细胞外基质和/或结缔组织生产材料的方法。所述方法包括许多过程步骤，例如：通过第一过程使贴壁细胞培养物脱细胞，通过第二过程使贴壁细胞培养物彼此层叠，通过第三过程将产生的层分离，以及通过第四过程使用产生的层来生产材料。第一、第三和第四过程中的每一者包括：酸处理、碱处理、用一个以上的温度变化处理、酶处理、缓冲液处理、溶剂处理和/或机械处理，以及其他。此外，第二过程包括：使用连续培养物，其中，先前的培养物在后续的培养物之前脱细胞；使用连续培养物，其中，先前的培养物未在后续的培养物之前脱细胞；和/或使用在任意时间脱细胞的连续培养物。
本发明的第三实施方式记载了制造复合材料的方法。所述方法包括许多过程步骤，例如：将由动物细胞产生的分离的(分层的)胶原蛋白、细胞外基质和/或结缔组织与一种以上有机组分和/或非有机组分组合。有机组分可包括：从植物获得的组分、从动物细胞培养物获得的组分，和/或从真菌获得的组分，以及其他。非有机组分可包括：化学组分、聚合物组分、天然组分和/或合成组分，以及其他。
总的来说，本发明成功地实现了如下益处和目的。
本发明的一个目的是提供一种从(连续)动物细胞系中提取胶原蛋白、不伤害动物的人道的方法。
本发明的一个目的是提供一种利用提取的胶原蛋白生产产品的方法。
本发明的一个目的是提供一种从动物细胞产生的天然胶原蛋白、细胞外基质和/或结缔组织生产材料的方法。
本发明的一个目的是通过将动物细胞产生的分离的(分层的)胶原蛋白、细胞外基质和/或结缔组织与一种以上有机组分和/或非有机组分组合来生产复合材料。
附图说明
图1描绘了第一方法的块状图，其根据本申请公开内容的至少某些实施方式。
图2描绘了第二方法的块状图，其根据本申请公开内容的至少某些实施方式。
图3描绘了第三方法的块状图，其根据本申请公开内容的至少某些实施方式。
具体实施方式
现在将参照附图描述本发明的优选实施方式。各个附图中的相同元件用相同的附图标记来标识。现在将详细参照本发明的每个实施方式。所述实施方式是通过解释本发明而提供的，但并不旨在限制本发明。事实上，本领域的普通技术人员可在阅读本说明书并查看本说明书附图后理解可以对其作出不同的修改和变化。
胶原蛋白
胶原蛋白是动物的结缔组织的细胞外基质中主要的结构蛋白，且其在组织再生和其他工业应用中广泛使用。参见K.E.Kadler等人，“Collagens at a Glance”,Journal ofCell Science,2007,120,1955-1958页，其全部内容以全文引用的方式并入本文中。胶原蛋白可为纤维状的或非纤维状的。纤维状的胶原蛋白包括I型、II型、III型、V型，以及XI型。非纤维状的胶原蛋白包括具有间断三螺旋的原纤维相关胶原蛋白(或FACIT)(例如IX型、XII型、XIV型、XIX型和XXI型)、短链胶原蛋白(VIII型和X型)、基底膜胶原蛋白(例如IV型)、具有间断的多个三螺旋结构域(或多从状蛋白(Multiplexin))(例如XV型和XVIII型)、具有间断三螺旋的膜相关胶原蛋白(或MACIT)(例如XIII型和XVII型)，以及其他(例如VI型和VII型)。胶原蛋白的最常见的五种类型包括I型(例如骨头有机部分的主要成分)、II型(例如软骨的主要胶原性成分)、III型(例如网状纤维的成分)、形成基底膜(基底膜的上皮分泌层)的IV型，以及V型(例如细胞表面、毛发，以及胎盘)。
市售的基于胶原蛋白的制剂通常从牛源或猪源获得。然而，牛源的胶原蛋白和牛海绵状脑病(BSE)(或疯牛病)与传染性海绵状脑病(TSE)，以及可能传染人的潜在病毒载体的传播有关。参见M.Ogawa等人,“Biochemical Properties of Bone and ScaleCollagens Isolated from the Subtropical Fish Black Drum(Pogonia cromis)andSheepshead Seabream(Archosargus probatocephalus),”Food Chem.,2004,88(4),Pages495-501；H.Li等人,“Studies on Bullfrog Skin Collagen,”Food Chem.,2004,84(1),65-9页；以及J.P.Widdowson J.P.等人,“In Vivo Comparison of Jellyfish and BovineCollagen Sponges as Prototype Medical Devices,”J.Biomed.Mater.Res.Part BAppl.Biomater,2018,106,1524-1533页，其全部内容以全文引用的方式并入本文中。此外，猪类胶原蛋白还可造成宗教和/或道德上的问题。参见B.Hoyer等人,“Jellyfish CollagenScaffolds for Cartilage Tissue Engineering,”Acta Biomater,2014,10,883-892页，其全部内容以全文引用的方式并入本文中。此外，对于继续使用哺乳动物胶原蛋白，监管机构越来越关注，因为其被认为具有传播疾病的病理风险，例如禽流感、猪流感，以及口腔疾病。参见F.Subhan等人,“Marine Collagen:an Emerging Player mBiomedicalApplications,”J.Food Sci.Technol,2015,52,4703-4707页，其全部内容以全文引用的方式并入本文中。某些研究还显示，不同的基于哺乳动物胶原蛋白的材料由于其纯化过程会引起促炎性组织反应。参见T.Miyata等人,“Collagen Engineering for BiomaterialUse.Clin.Mater,”1992,9,139-148页；以及J.M.Aamodt等人,“Extracellular Matrix-Based Biomaterial Scaffolds and the Host Response,”Biomaterials,2016,86,68-82页，其全部内容以全文引用的方式并入本文中。
由于这些缺陷，海洋生物因为潜在的医疗及经济上的优势，作为用于生物材料应用的替代的非哺乳动物胶原蛋白源受到了人们的关注。有趣的是，海洋生物由于其缺少BSE风险和潜在的病毒载体而提供了一种有吸引力的替代方案。具体地，水母被视为这样的替代品之一，因为水母富含矿物质、蛋白质，以及胶原蛋白。参见Y.P.Hsieh等人,“Jellyfishas Food,”Hydrobiologia,2001,451(1-3),11-7页，其全部内容以全文引用的方式并入本文中。
从不同的鱼和水母物种分离并表征的胶原蛋白已被记载。参见S.Addad等人,“Isolation,Characterization and Biological Evaluation of Jellyfish Collagenfor Use in Biomedical Applications,”Mar.Drugs,2011,9,967-983页；Z.Rastian等人,“Type I Collagen from Jellyfish Catostylus Mosaieus for BiomaterialApplications,”ACS Biomater.Sci.Eng,2018,4,2115-2125页；S.Krishnan等人,“Preparation and Biomedical Characterization of Jellyfish(ChrysaoraOuinquecirrha)Collagen from Southeast Coast of India,”Int.J.Pbarm.Pharm.Sci,2013,5,698-701页，以及S.Yamada等人,“Potency of Fish Collagen as a Scaffold forRegenerative Medicine,”Biomed Res.Int,2014,302932页，其全部内容以全文引用的方式并入本文中。此外，海洋胶原蛋白的可用性已被分析，结果表明，水母胶原蛋白是无毒性的并相较于牛科胶原蛋白引起更高的成纤维细胞和成骨细胞的细胞活性。参见S.Addad等人。此外，其他研究人员的研究测试了不同的地中海水母物种以研究胶原蛋白纯化的不同方法。参见S.Addad等人。根据这个研究，其结论是使用褐色根口水母(R.pulmo)可以获得最佳的胶原蛋白产量，并且，根据生物学分析，褐色根口水母胶原蛋白的细胞毒性相较于哺乳动物胶原蛋白没有不同。参见S.Addad等人。
进一步的研究支持了水母胶原蛋白的生物相容性潜力，其包括细胞毒性测试、促炎性细胞因子分泌、抗体分泌的测定，以及体内移植后免疫细胞的种群变化。参见S.Addad等人。在一项此类研究中，发现移植至小鼠的水母胶原蛋白中的树突状细胞(CD11c+)和巨噬细胞(F4/80+)的数量与移植牛和明胶的小鼠的相近。参见E.Song等人,“CollagenScaffolds Derived from a Marine Source and Their Biocompatibility,”Biomaterials,2006,27,2951-2961页，其全部内容以全文引用的方式并入本文中。因此，这项研究的结论是，水母胶原蛋白支架能够引起与牛胶原蛋白或明胶引起的免疫反应相当的免疫反应。参见E.Song等人。
此外，另一项研究报告称，从赤月水母获得的肽可降低自发性高血压大鼠的血压，并可用作功能性食品中的抗高血压化合物。参见X.Liu等人,“Purification andCharacterization of Angiotensin 1Converting Enzyme Inhibitory Peptides fromJellyfish Rhopilema esculentum,”Food Res Int,2013,50(1),339-43页，其全部内容以全文引用的方式并入本文中。另一个研究小组报告称，从赤月水母分离的蛋白质显示了很强的抗氧化活性，可应用于食品和药物产业。参见FI.Yu等人,“In vitro Determinationof Antioxidant Activity of Proteins from jellyfish Rhopilema esculentum,”FoodChem,2006,95(1),123-30页，其全部内容以全文引用的方式并入本文中。
水母胶原蛋白具有展示三螺旋结构的胶原蛋白分子的共同特征，且对胃蛋白酶消化具有耐性。参见A.Miki等人,“Structural and Physical Properties of CollagenExtracted from Moon Jellyfish under Neutral pH Conditions,”Biosci BiotechnolBiochem,2015,79,1603-1607页；以及B.Hoyer等人，其全部内容以全文引用的方式并入本文中。此外，水母胶原蛋白由于其与哺乳动物I、II、III、V和IX型胶原蛋白的同质性以及其批量生产一致性，可定义为“0型胶原蛋白”，其作为哺乳动物基于胶原蛋白的生物材料的替代品，在涉及(骨)组织再生的不同医疗应用受到了人们特别的兴趣。参见Iris Flaig等人,“In Vivo Analysis of the Biocompatability and Immune Responses of JellyfishCollagen Scaffolds and its Suitability for Bone Regeneration,”InternationalJournal of Molecular Sciences,2020,21(12),4518页，其全部内容以全文引用的方式并入本文中。
一些研究表明，从几种水母提取的胶原蛋白展示了独特的功能特性。例如，已知野村水母是可食用且无害的水母，且其胶原蛋白通过TLR4信号通路刺激免疫反应。参见H.Morishige等人,“Immunostimulatory Effects of Collagen from Jellyfish invivo,”Cytotechnoiogy,2011,63,481 -492页；以及A.B.Putra等人,“Jellyfish CollagenStimulates Production of TNF-αand IL-6by J774.1 Cells Through Activation ofNF-KB and INK via TLR4Signaling Pathway,”Mol Immunol,2014,58,32-37页，其全部内容以全文引用的方式并入本文中。其他的研究报告了从这个物种提取的胶原蛋白加速了间充质干细胞的软骨分化。参见B.Hoyer等人。从海月水母物种(月亮水母)提取的胶原蛋白具有其他水母物种不具备的高水溶性的独特性质。参见A.Miki等人。尽管具有这些具有前景的益处，无脊椎动物(例如水母)的胶原性蛋白质的结构和功能还没有被完全了解。
从含有胶原蛋白的物质中提取胶原蛋白的传统方法可包括许多过程步骤。例如，术语“含有胶原蛋白的物质”指的是从中提取胶原蛋白的源材料。在某些实施方式中，含有胶原蛋白的物质从生物获得，例如：水母、银莲花(anemone)、棘皮动物、帽贝、贻贝、海参、牛科动物、猪类动物、啮齿动物、马类动物或长须鲸。WO 2018/220396 A1记载了这种方法，其内容以全文引用的方式并入本文中。上述的示例性方法包括：(a)在约4℃至约37℃的温度范围内在酸性溶液中培养含有胶原蛋白的物质至少1小时以形成培养物；(b)对来自步骤(a)的培养物进行渗滤以基本纯化培养物中溶解的胶原蛋白，从而形成渗余物；(c)将从步骤(b)获得的渗余物的可溶物和不溶物分离，以去除剩余的不溶物；以及(d)可选地，对剩余的不溶物重复步骤(a)和(b)，其中，从步骤(c)获得的可溶物是基本上纯的胶原蛋白溶液。然而，这种方法会伤害动物。因此，需要人道的替代方案来从生物体中提取胶原蛋白。
明胶
明胶通常通过酸水解、碱水解和酶水解从变性胶原蛋白获得。食品工业中常用的A型和B型明胶分别通过酸和碱过程获得。由水母生产的A型胶原蛋白可用作食品应用的明胶的替代来源。参见U.Rodsuwan等人,“Functional Properties of Type A Gelatin fromjellyfish(Lobonema smithii)”international Food Research Journal,2016,23(2),507-514页，其全部内容以全文引用的方式并入本文中。
方法
图1描绘了本发明的第一方法。图1的第一方法从过程步骤102开始。过程步骤104在过程步骤102之后且包括利用培养基来培养动物的(连续)细胞系。动物可为无脊椎动物或脊椎动物。在其他实例中，动物可为海洋动物、猪类动物、牛科动物和/或禽类动物，其他的实例在本文中没有明确列出。在优选实例中，动物可为海洋动物，更具体地，可以是水母。
过程步骤106在过程步骤104之后且包括通过使用材料和/或第一过程从动物的(连续)细胞系提取胶原蛋白。所述材料可为缓冲液、酶、酸和/或碱，以及其他。在一些实例中，酶可包括胶原酶或胃蛋白酶，以及其他。第一过程可包括冻干和/或喷雾干燥。如本文中记载的，“冻干”或“冷冻干燥”是涉及冷冻产品、降低压力、然后通过升华作用除冰的低温脱水过程。参见P.Fellows,“Freeze drying and freeze concentration,”Food processingtechnology:Principles and practice,2017,4th ed.,Kent:Woodhead Publishing/Elsevier Science,929-940页，其全部内容以全文引用的方式并入本文中。
应理解，可以使用其他的方法来提取胶原蛋白。例如，本文还记载了通过使用材料和/或过程从培养的动物外植体提取胶原蛋白的方法。在某些实例中，动物外植体包括脊椎动物外植体和/或无脊椎动物外植体。在其他实例中，动物外植体包括禽类动物外植体、牛科动物外植体、猪类动物外植体，和/或海洋动物外植体，以及其他本文中没有列出的实例。海洋动物外植体是水母外植体、水母息肉外植体、水母母体外植体和/或海绵外植体，以及其他本文中没有列出的实例。
过程步骤108在过程步骤106之后，且包括通过第二过程利用提取的胶原蛋白生产产品。所述产品包括机织织物、非机织织物或其他材料。在第一实例中，第二过程包括通过处理将提取的胶原蛋白进行成型，以呈现并保持形状。所述处理可包括：酸处理、碱处理、用一个以上的温度变化处理、酶处理、缓冲液处理、溶剂处理和/或机械处理，以及其他本文中没有列出的实例。过程步骤110在过程步骤108之后并结束图1的方法。
图2描绘了本发明的第二方法。图2的第二方法包括从动物细胞产生的天然胶原蛋白、细胞外基质和/或结缔组织生产材料的许多过程步骤。图2的第二方法从过程步骤202开始，在这之后是过程步骤204，其包括通过第一过程使贴壁细胞培养物脱细胞。应理解，如本文记载，“贴壁细胞”是必须附着在表面才能生长的细胞。第一过程可包括酸处理、碱处理、用一个以上的温度变化处理、酶处理、缓冲液处理、溶剂处理和/或机械处理，以及其他处理。
过程步骤206在过程步骤204之后，且包括通过第二过程使贴壁细胞培养物彼此层叠。过程步骤206的第二过程包括：使用连续培养物，其中，先前的培养物在后续的培养物之前脱细胞；使用连续培养物，其中，先前的培养物未在后续的培养物之前脱细胞；和/或使用在任意时间脱细胞的连续培养物。
过程步骤208在过程步骤206之后，且包括：通过第三过程将产生的层分离。第三过程可包括酸处理、碱处理、用一个以上的温度变化处理、酶处理、缓冲液处理、溶剂处理和/或机械处理，以及其他处理。
过程步骤210在过程步骤208之后，且包括：通过第四过程使用产生的层来生产材料。第四过程可包括酸处理、碱处理、用一个以上的温度变化处理、酶处理、缓冲液处理、溶剂处理和/或机械处理，以及其他处理。过程步骤212在过程步骤210之后并结束图2的方法。
图3描绘了本发明的第三方法。图3的第三方法包括用于制造复合材料的许多过程步骤。图3的第三方法在过程步骤302开始，在这之后是过程步骤304，其包括将由动物细胞产生的分离的(分层的)胶原蛋白、细胞外基质和/或结缔组织与一种以上有机组分和/或非有机组分组合。有机组分可包括：从植物获得的组分、从动物细胞培养物获得的组分，和/或从真菌获得的组分，以及本文没有明确列出的其他组分。非有机组分可包括：化学组分、聚合物组分、天然组分和/或合成组分，以及本文没有明确列出的其他组分。过程步骤306在过程步骤304之后并结束图3的方法。
已展示的本发明的多种实施方式的记载的目的是说明而无意为详尽的并限制公开的实施方式。许多改变和变化在不偏离于记载的实施方式的范围和实质的情况下，对于本领域普通技术人员是明显的。选择本文使用的术语是为了最好地解释实施方式的原理、实际应用或对于市场上可见的技术的技术改进，或使本领域的其他人或普通技术人员能够理解本文公开的实施方式。
在介绍本申请公开内容或其实施方式的元件时，冠词“一”、“一种”以及“所述”意于表示有一种以上的元件的意思。相似地，当形容词“其他”用于介绍一种元件时，其意于表示一种以上元件的意思。术语“包括”和“具有”意于表示包含在内，使得可以存在除列出的元件之外的其他元件。
虽然本申请已用一定程度的特殊性记载，应理解本申请公开内容已仅以说明的方式撰写，且章节的构建和布置的细节可在不偏离本发明的实质和范围的情况下采用许多变化。
Claims (18)
1.一种方法，所述方法包括：
利用培养基培养动物的(连续)细胞系；
通过使用材料和/或第一过程，从动物的(连续)细胞系中提取胶原蛋白；以及
通过第二过程利用提取的胶原蛋白生产产品。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述培养基选自如下：最低必须培养基(MEM)、杜尔贝科改良伊格尔培养基(DMEM)-高葡萄糖、DMEM-F12、FM、升级的DMEM，以及升级的RPMI1640。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述动物选自：无脊椎动物以及脊椎动物。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述动物选自海洋动物、猪类动物、牛科动物，以及禽类动物。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述材料选自：缓冲液、酶、酸和碱。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述酶选自：胶原酶和胃蛋白酶。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一过程包括冻干。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述产品包括机织织物、非机织织物或其他材料。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第二过程包括通过处理将提取的胶原蛋白进行成型，以呈现并保持形状。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述处理选自：酸处理、碱处理、用一个以上的温度变化处理、酶处理、缓冲液处理、溶剂处理，以及机械处理。
11.从动物细胞产生的天然胶原蛋白、细胞外基质和/或结缔组织生产材料的方法，所述方法包括：
通过第一过程使贴壁细胞培养物脱细胞；
通过第二过程使贴壁细胞培养物彼此层叠；
通过第三过程将产生的层分离；以及
通过第四过程使用产生的层来生产材料。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述第一过程选自：酸处理、碱处理、用一个以上的温度变化处理、酶处理、缓冲液处理、溶剂处理，以及机械处理。
13.根据权利要求11所述的方法，其中，所述第二过程选自：使用连续培养物，其中，先前的培养物在后续的培养物之前脱细胞；使用连续培养物，其中，先前的培养物未在后续的培养物之前脱细胞；和使用在任意时间脱细胞的连续培养物。
14.根据权利要求11所述的方法，其中，所述第三过程选自：酸处理、碱处理、用一个以上的温度变化处理、酶处理、缓冲液处理、溶剂处理，以及机械处理。
15.根据权利要求11所述的方法，其中，所述第四过程选自：酸处理、碱处理、用一个以上的温度变化处理、酶处理、缓冲液处理、溶剂处理、冻干处理、辐照处理、热处理，以及机械处理。
16.制造复合材料的方法，所述方法包括：
将由动物细胞产生的分离的(分层的)胶原蛋白、细胞外基质和/或结缔组织与有机组分和/或非有机组分组合。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述有机组分选自：从植物获得的组分、从动物细胞培养物获得的组分，以及从真菌获得的组分。
18.根据权利要求16所述的方法，其中，所述非有机组分选自：化学组分、聚合物组分、天然组分，以及合成组分。
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