CN117202910A - 用于延长妊娠以及用于月经或妊娠的并发症的制剂 - Google Patents
用于延长妊娠以及用于月经或妊娠的并发症的制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117202910A CN117202910A CN202180097527.9A CN202180097527A CN117202910A CN 117202910 A CN117202910 A CN 117202910A CN 202180097527 A CN202180097527 A CN 202180097527A CN 117202910 A CN117202910 A CN 117202910A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pregnenolone
- derivative
- sulfate
- methylguanine
- metabolite
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 title claims abstract description 63
- 208000002787 Pregnancy Complications Diseases 0.000 title abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 16
- 208000012113 pregnancy disease Diseases 0.000 title abstract description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 12
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 121
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 68
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 28
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 claims abstract description 15
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 123
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 108
- CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone sulfate Chemical compound C1[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N 0.000 claims description 105
- 229950009829 prasterone sulfate Drugs 0.000 claims description 99
- CBMYJHIOYJEBSB-UHFFFAOYSA-N (10S)-3t.17t-Dihydroxy-10r.13c-dimethyl-(5cH.8cH.9tH.14tH)-hexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC21 CBMYJHIOYJEBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 91
- CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N Prasterone sodium sulfate Natural products C1C(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 91
- CBMYJHIOYJEBSB-CAHXEBCQSA-N androstane-3,17-diol Chemical compound C1C(O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 CBMYJHIOYJEBSB-CAHXEBCQSA-N 0.000 claims description 91
- FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one Chemical class NC1=NC(O)=C2N(C)C=NC2=N1 FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 86
- CYKYBWRSLLXBOW-GDYGHMJCSA-N 5-alpha-THDOC Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 CYKYBWRSLLXBOW-GDYGHMJCSA-N 0.000 claims description 73
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 69
- DIJBBUIOWGGQOP-QGVNFLHTSA-N pregnenolone sulfate Chemical class C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 DIJBBUIOWGGQOP-QGVNFLHTSA-N 0.000 claims description 66
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 claims description 57
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 claims description 57
- OZZAYJQNMKMUSD-DMISRAGPSA-N pregnenolone succinate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 OZZAYJQNMKMUSD-DMISRAGPSA-N 0.000 claims description 57
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 57
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 56
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 56
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 42
- FQYGGFDZJFIDPU-JRSYHJKYSA-N estriol 16-O-(beta-D-glucuronide) Chemical compound O([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@@H](C4=CC=C(O)C=C4CC3)CC[C@@]2([C@H]1O)C)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FQYGGFDZJFIDPU-JRSYHJKYSA-N 0.000 claims description 42
- FQYGGFDZJFIDPU-UHFFFAOYSA-N estriol 16alpha-beta-D-glucuronide Natural products OC1C2(C)CCC(C3=CC=C(O)C=C3CC3)C3C2CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O FQYGGFDZJFIDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 claims description 36
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 31
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims description 31
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 claims description 29
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 claims description 29
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 claims description 27
- -1 oxacinalin Chemical compound 0.000 claims description 27
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 claims description 26
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 claims description 25
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 claims description 24
- QYTPGOPLNFESQC-NUTQULCTSA-N 1-(1Z-hexadecenyl)-sn-glycero-3-phosphoethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC\C=C/OC[C@@H](O)COP(O)(=O)OCCN QYTPGOPLNFESQC-NUTQULCTSA-N 0.000 claims description 19
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims description 19
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 19
- QGXBDMJGAMFCBF-HLUDHZFRSA-N 5α-Androsterone Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-HLUDHZFRSA-N 0.000 claims description 18
- QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N Etiocholanolone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229940061641 androsterone Drugs 0.000 claims description 18
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 18
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 claims description 17
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 claims description 17
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 16
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 claims description 15
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 claims description 15
- 150000003132 pregnenolones Chemical class 0.000 claims description 15
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 claims description 15
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 13
- NVKAWKQGWWIWPM-MISPCMORSA-N 5beta-dihydrotestosterone Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-MISPCMORSA-N 0.000 claims description 12
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 12
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 claims description 12
- SDEURMLKLAEUAY-JFSPZUDSSA-N (2-{[(2r)-2,3-bis[(13z)-docos-13-enoyloxy]propyl phosphonato]oxy}ethyl)trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SDEURMLKLAEUAY-JFSPZUDSSA-N 0.000 claims description 11
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 11
- JERGUCIJOXJXHF-TVWVXWENSA-N 17alpha-hydroxypregnenolone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 JERGUCIJOXJXHF-TVWVXWENSA-N 0.000 claims description 11
- ZMITXKRGXGRMKS-UHFFFAOYSA-N Androsteronsulfat-pyridiniumsalz Natural products C1C(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 ZMITXKRGXGRMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 claims description 11
- ZMITXKRGXGRMKS-HLUDHZFRSA-N androsterone sulfate Chemical compound C1[C@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 ZMITXKRGXGRMKS-HLUDHZFRSA-N 0.000 claims description 11
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 11
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 11
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 claims description 11
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 claims description 11
- QZDWODWEESGPLC-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CN=C1 QZDWODWEESGPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 claims description 10
- 150000003131 pregnenolone derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- DKVRNHPCAOHRSI-KQYNXXCUSA-N 7-methyl-GTP Chemical compound C1=2N=C(N)NC(=O)C=2[N+](C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O DKVRNHPCAOHRSI-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 8
- SBASPRRECYVBRF-KQYNXXCUSA-N 7-methylguanosine 5'-diphosphate Chemical compound C1=2N=C(N)NC(=O)C=2[N+](C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O SBASPRRECYVBRF-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 8
- AOKQNZVJJXPUQA-KQYNXXCUSA-N N(7)-methylguanosine 5'-phosphate Chemical compound C1=2N=C(N)NC(=O)C=2[N+](C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O AOKQNZVJJXPUQA-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 8
- CRRKVZVYZQXICQ-RJJCNJEVSA-N Pregnenolone acetate Chemical group C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](C(C)=O)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 CRRKVZVYZQXICQ-RJJCNJEVSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 8
- 229950001995 pregnenolone succinate Drugs 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- CBMYJHIOYJEBSB-WZDBAGNOSA-N (5s,8r,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical class C1C(O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 CBMYJHIOYJEBSB-WZDBAGNOSA-N 0.000 claims description 7
- JERGUCIJOXJXHF-UHFFFAOYSA-N 17alpha-Hydroxypregnenolone Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 JERGUCIJOXJXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OGHAROSJZRTIOK-KQYNXXCUSA-O 7-methylguanosine Chemical group C1=2N=C(N)NC(=O)C=2[N+](C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OGHAROSJZRTIOK-KQYNXXCUSA-O 0.000 claims description 7
- CKAXZOYFIHQCBN-JRRMKBMNSA-N (3r,5s,8r,9s,10s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 CKAXZOYFIHQCBN-JRRMKBMNSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005546 17α-ethynyl-3α-androstanediol Drugs 0.000 claims description 6
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 claims description 6
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 claims description 5
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 5
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 4
- 125000005704 oxymethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])O[*:1] 0.000 claims description 4
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VHZXNQKVFDBFIK-NBBHSKLNSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,16r)-16-fluoro-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C([C@H](F)C4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 VHZXNQKVFDBFIK-NBBHSKLNSA-N 0.000 claims description 3
- QQIVKFZWLZJXJT-DNKQKWOHSA-N 16alpha-hydroxydehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C([C@H](O)C4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 QQIVKFZWLZJXJT-DNKQKWOHSA-N 0.000 claims description 3
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 claims description 3
- OLPSAOWBSPXZEA-JIEICEMKSA-N 7alpha-hydroxydehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](O)C=C21 OLPSAOWBSPXZEA-JIEICEMKSA-N 0.000 claims description 3
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N ethisterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims description 3
- IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N ritodrine Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001634 ritodrine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 claims description 3
- USPYDUPOCUYHQL-KVHKMPIWSA-N 5alpha-dihydrodeoxycorticosterone Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 USPYDUPOCUYHQL-KVHKMPIWSA-N 0.000 claims description 2
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005244 oxymetholone Drugs 0.000 claims description 2
- ICMWWNHDUZJFDW-DHODBPELSA-N oxymetholone Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)\C(=C/O)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C)(O)[C@@]2(C)CC1 ICMWWNHDUZJFDW-DHODBPELSA-N 0.000 claims description 2
- ICMWWNHDUZJFDW-UHFFFAOYSA-N oxymetholone Natural products C1CC2CC(=O)C(=CO)CC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 ICMWWNHDUZJFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZUBZATZOEPUUQF-UHFFFAOYSA-N isononane Chemical compound CCCCCCC(C)C ZUBZATZOEPUUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GMVAAADTMXYSDE-XFNFOBRPSA-N 2-[(8R,9S,10S,13S,14S,17R)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethenol Chemical compound OC=C[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4CCCC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C GMVAAADTMXYSDE-XFNFOBRPSA-N 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 abstract description 18
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 22
- 208000037805 labour Diseases 0.000 description 22
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 16
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 16
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 16
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 15
- DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 17alpha-hydroxy progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 13
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 13
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 13
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 6
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 6
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 6
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004325 uterine smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 230000036266 weeks of gestation Effects 0.000 description 4
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 3
- 150000001440 androstane derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000000512 collagen gel Substances 0.000 description 3
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000005571 Isoxaflutole Substances 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LKAJKIOFIWVMDJ-IYRCEVNGSA-N Stanazolol Chemical compound C([C@@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(CC[C@@H]2[C@@]1(C)C1)C)(O)C)C2=C1C=NN2 LKAJKIOFIWVMDJ-IYRCEVNGSA-N 0.000 description 2
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical group CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- OYIKARCXOQLFHF-UHFFFAOYSA-N isoxaflutole Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)C1=C(C2CC2)ON=C1 OYIKARCXOQLFHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088649 isoxaflutole Drugs 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 2
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 2
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 2
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229960000912 stanozolol Drugs 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5(10)-estratrien-17-one 3-sulfate Natural products OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AURFZBICLPNKBZ-FZCSVUEKSA-N 3beta-hydroxy-5alpha-pregnan-20-one Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-FZCSVUEKSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 108010057021 Menotropins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWALNWXLMVGSFR-HLXURNFRSA-N Methandrostenolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 XWALNWXLMVGSFR-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004384 Neotame Substances 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N Pregnanolone Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036877 Prolonged Pregnancy Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035010 Term birth Diseases 0.000 description 1
- SPNZBQDUHZJAIU-IWPKHCRKSA-N [C@@H]12CCC[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CC[C@H]2CCCC[C@]12C.[C@@H]12CCC[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CC[C@H]2CCCC[C@]12C Chemical compound [C@@H]12CCC[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CC[C@H]2CCCC[C@]12C.[C@@H]12CCC[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CC[C@H]2CCCC[C@]12C SPNZBQDUHZJAIU-IWPKHCRKSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- MDJRZSNPHZEMJH-MTMZYOSNSA-N artisone acetate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 MDJRZSNPHZEMJH-MTMZYOSNSA-N 0.000 description 1
- 229950004460 artisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 230000009704 beneficial physiological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000012774 diagnostic algorithm Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229960003377 metandienone Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- KIWSYRHAAPLJFJ-DNZSEPECSA-N n-[(e,2z)-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitrohex-3-enyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)C(/CC)=C/C(=N/O)/CNC(=O)C1=CC=CN=C1 KIWSYRHAAPLJFJ-DNZSEPECSA-N 0.000 description 1
- 230000026536 negative regulation of muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 235000019412 neotame Nutrition 0.000 description 1
- HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N neotame Chemical compound CC(C)(C)CCN[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 108010070257 neotame Proteins 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002844 norandrostanes Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 208000015124 ovarian disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004535 ovarian dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 231100000543 ovarian dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940067631 phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003146 progesterones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960001819 quinbolone Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000003195 tocolytic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
描述了治疗月经并发症、妊娠并发症和延长妊娠的方法和制剂。治疗包括施用与妊娠进展或子宫收缩的调节相关的化合物。
Description
技术领域
本发明总体上涉及用于包括月经过多和痛经在内的月经并发症以及包括自发性未足月分娩、自发性流产、早产、复发性未足月生产(recurrent preterm birth)、复发性早产(recurrent early term birth)和复发性妊娠丢失(recurrent pregnancy loss)在内的妊娠并发症的评估和治疗方法以及制剂。
背景
各种月经并发症包括月经过多和痛经。这些障碍中的每一种都与子宫壁内膜(即子宫内膜)和子宫收缩有关。月经过多是与月经有关的大量和/或长时间出血，其可能由多种来源引起，包括激素失衡、子宫肌瘤、避孕装置和药物、卵巢功能障碍、息肉和其它与生活变化相关的病症(例如，诱发的应激)。痛经是与月经有关的悸动或痉挛性疼痛，其可能由于激素失衡、子宫肌瘤或子宫内膜异位症而产生。
各种妊娠并发症包括自发性未足月分娩、自发性流产、早产、复发性未足月生产、复发性早产和复发性妊娠丢失。这些障碍中的每一种都与妊娠期间的过早子宫收缩有关。自发性未足月分娩是在妊娠第20周之后和第37周之前打开宫颈，并可以导致未足月生产，其可以严重影响健康并可能导致新生儿和/或母亲的死亡。自发性流产(也被称作流产)是在妊娠20周之前妊娠自发丢失。早产是在妊娠第37周之后和第39周之前打开子宫颈，并且可以导致生产不如妊娠超过39周的足月生产理想。复发性未足月生产是其中女性经历两次或更多次在妊娠第37周之前进入分娩的妊娠的病症。复发性早产是其中女性经历两次或多次在妊娠第39周之前进入分娩的妊娠的病症。复发性妊娠丢失是其中女性经历两次或多次自发性妊娠丢失的病症。此外，具有短子宫颈(short cervix)(例如，小于30mm和特别是小于24mm的子宫颈)的个体具有较高的未足月分娩风险。
孕酮(Progesterone)和17-α-羟基孕酮、及其衍生物被用作月经过多、痛经、自发性未足月分娩、自发性流产、复发性未足月生产、早产、未足月分娩和复发性妊娠丢失的治疗剂。不幸的是，孕酮和衍生物对这些障碍中的许多仅具有中等效果。孕酮和17-α-羟基孕酮衍生物包括孕激素(progestins)和17-α-羟基孕酮己酸酯。
发明内容
各种实施方案涉及用于评估和治疗月经并发症和妊娠并发症的方法。在各种实施方案中，给具有月经并发症的个体施用代谢化合物或衍生物，其可以被提供以缓解和/或减轻月经并发症。在各种实施方案中，给怀孕个体施用代谢化合物或衍生物，其可以被提供以延长妊娠。在各种实施方案中，给具有妊娠并发症的怀孕个体施用代谢化合物或衍生物，其可以被提供以缓解和/或减轻妊娠并发症。
在一个实施方案中，治疗怀孕个体的复发性未足月生产、复发性早产或复发性妊娠丢失。确定怀孕个体已被诊断出复发性未足月生产、复发性早产或复发性妊娠丢失。在个体的妊娠期间对个体进行监测。给所述个体施用至少一种化合物以缓解早产、未足月生产或妊娠丢失。所述至少一种化合物是雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体类化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体类化合物、雄甾烷(androstatne)-3,17-二醇或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、3-硫酸雌酮、N-乙酰基-D-葡糖胺、3-乙酰氧基吡啶、5-孕烷-3,7-二醇-20-酮-3-硫酸酯、雄酮、PC(22:1/22:1)(卵磷脂)、LPC(20:5)、7-甲基鸟嘌呤、硫酸雄酮、PE(P-16:0e/0:0)(LysoPE(P-16:0/0:0)、1-(1Z-十六烯基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺或硫酸孕烯醇酮。
在另一个实施方案中，将下述化合物中的至少两种施用给所述个体：雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体类化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体类化合物、雄甾烷-3,17-二醇或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、3-硫酸雌酮、N-乙酰基-D-葡糖胺、3-乙酰氧基吡啶、5-孕烷-3,7-二醇-20-酮-3-硫酸酯、雄酮、PC(22:1/22:1)(卵磷脂)、LPC(20:5)、7-甲基鸟嘌呤、硫酸雄酮、PE(P-16:0e/0:0)(LysoPE(P-16:0/0:0)、1-(1Z-十六烯基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺或硫酸孕烯醇酮。
在另一个实施方案中，给所述个体进一步施用孕酮、17-α-羟基孕酮、17-α-羟基孕酮己酸酯或孕激素。
在另一个实施方案中，从所述个体提取生物样品。确定所述个体缺乏以下至少一种：雌三醇-16-葡糖苷酸、四氢脱氧皮质酮(THDOC)、硫酸雄酮、PE(P-16:0e/0:0)(LysoPE(P-16:0/0:0)、1-(1Z-十六烯基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、3-硫酸雌酮、N-乙酰基-D-葡糖胺、3-乙酰氧基吡啶、5-孕烷-3,7-二醇-20-酮-3-硫酸酯、雄酮、雄烷-3,17-二醇、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)、PC(22:1/22:1)(卵磷脂)、LPC(20:5)、7-甲基鸟嘌呤或硫酸孕烯醇酮。施用给所述个体的化合物是至少一种缺乏性代谢物、至少一种缺乏性代谢物的替代性甾体类化合物、至少一种缺乏性代谢物的衍生物、或在至少一种缺乏性代谢物的合成途径内的代谢物。
在再另一个实施方案中，治疗怀孕个体的早产、自发性未足月生产或自发性流产。确定怀孕个体正在经历早产、自发性未足月生产、未足月分娩或自发性流产。给所述个体施用至少一种保胎(tocolytic)化合物以缓解子宫收缩。所述至少一种化合物是雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体类化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体类化合物、雄甾烷-3,17-二醇或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物。
在另一个实施方案中，将下述保胎化合物中的至少两种施用给所述个体：雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体类化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体类化合物、雄甾烷-3,17-二醇或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物。
在再另一个实施方案中，给所述个体进一步施用孕酮、17-α-羟基孕酮、17-α-羟基孕酮己酸酯或孕激素。
在再另一个实施方案中，从所述个体提取生物样品。确定所述个体缺乏以下至少一种：雌三醇-16-葡糖苷酸、四氢脱氧皮质酮(THDOC)、雄烷-3,17-二醇或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)。施用给所述个体的化合物是至少一种缺乏性代谢物、至少一种缺乏性代谢物的替代性甾体类化合物、至少一种缺乏性代谢物的衍生物、或在至少一种缺乏性代谢物的合成途径内的代谢物。
在再另一个实施方案中，治疗个体的月经过多或痛经。确定所述个体被诊断出月经过多或痛经。给所述个体施用至少一种化合物以缓解月经过多或痛经。所述至少一种化合物是雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体类化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体类化合物、雄甾烷-3,17-二醇或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物。
在再另一个实施方案中，将下述化合物中的至少两种施用给所述个体：雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体类化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体类化合物、雄甾烷-3,17-二醇或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物。
在再另一个实施方案中，给所述个体进一步施用孕酮、17-α-羟基孕酮、17-α-羟基孕酮己酸酯或孕激素。
在再另一个实施方案中，从所述个体提取生物样品。确定所述个体缺乏以下至少一种：雌三醇-16-葡糖苷酸、四氢脱氧皮质酮(THDOC)、雄烷-3,17-二醇或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)。施用给所述个体的化合物是至少一种缺乏性代谢物、至少一种缺乏性代谢物的替代性甾体类化合物、至少一种缺乏性代谢物的衍生物、或在至少一种缺乏性代谢物的合成途径内的代谢物。
在再另一个实施方案中，治疗怀孕个体以延长妊娠。确定个体是怀孕的。在所述个体具有与新生儿分娩有关的子宫收缩之前，给所述个体施用至少一种化合物以延长妊娠。所述至少一种化合物是雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体类化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体类化合物、雄甾烷-3,17-二醇或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物。
在再另一个实施方案中，将下述化合物中的至少两种施用给所述个体：雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体类化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体类化合物、雄甾烷-3,17-二醇或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物。
在再另一个实施方案中，给所述个体进一步施用孕酮、17-α-羟基孕酮、17-α-羟基孕酮己酸酯或孕激素。
在再另一个实施方案中，所述个体是总体上健康的或没有与妊娠有关的已知医学问题。
在再另一个实施方案中是用于缓解个体中的子宫收缩的药物。所述药物包括雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体类化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体类化合物、雄甾烷-3,17-二醇或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物。
在再另一个实施方案中，所述药物包括下述化合物中的至少两种：雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体类化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体类化合物、雄甾烷-3,17-二醇或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物。
在再另一个实施方案中，雌三醇-16-葡糖苷酸的替代性甾体类化合物是雌二醇17β-D-葡糖苷酸。
在再另一个实施方案中，四氢脱氧皮质酮(THDOC)的替代性甾体类化合物是5α-二氢脱氧皮质酮(DHDOC)。
在再另一个实施方案中，雄烷-3,17-二醇的替代性甾体类化合物是氧雄龙、羟甲烯龙、司坦唑醇(stanolzolol)、诺乙雄龙、奎勃龙(quinbolone)、美雄酮(metandienone)美替诺龙(metenolone)、普拉睾酮或二氢睾酮。
在再另一个实施方案中，雄烷-3,17-二醇的衍生物是17α-乙炔基-3α-雄烷二醇(apoptone)、17α-乙炔基-3β-雄烷二醇、17α-乙炔基-5-雄烯二醇、17α-乙炔基-5-雄烯二醇3β-环己烷丙酸酯、17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基睾酮或17α-乙炔基二氢睾酮。
在再另一个实施方案中，雄烷-3,17-二醇的衍生物具有结构式：
在再另一个实施方案中，雄烷-3,17-二醇或其衍生物具有结构式：
X和Y各自独立地是O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-、-O(CHR)nO-、NR5α/R6β或NR5β/R6α。
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。
n是2、3或4。
在再另一个实施方案中，在雄烷-3,17-二醇的合成途径内的代谢物是硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)、4-雄烯-3-17-二酮(雄烯二酮；4A)、睾酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、5β-二氢睾酮(5β-DHT)、DHEA(脱氢表雄酮)或雄酮。
在再另一个实施方案中，硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的替代性甾体类化合物是7α-羟基-DHEA、16α-羟基-DHEA、17α-羟基孕烯醇酮、诺乙雄龙、氧雄龙、奎勃龙、羟甲烯龙、美替诺龙、美雄酮、司坦唑醇和二氢睾酮。
在再另一个实施方案中，硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的衍生物是3β-脱羟基-16α-氟-DHEA(fluasterone)。
在再另一个实施方案中，硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的衍生物具有结构式：
在再另一个实施方案中，硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其衍生物具有结构式：
X是O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-、-O(CHR)nO-、NR5α/R6β或NR5β/R6α。
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。
n是2、3或4。
在再另一个实施方案中，在硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的合成途径内的代谢物是4-雄烯-3-17-二酮(雄烯二酮；4A)、睾酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、5β-二氢睾酮(5β-DHT)、DHEA(脱氢表雄酮)、雄酮和雄烷-3,17-二醇。
在再另一个实施方案中，所述药物进一步包括孕酮、17-α-羟基孕酮、17-α-羟基孕酮己酸酯或孕激素给个体。
在再另一个实施方案中，所述药物用于治疗复发性未足月生产、复发性早产或复发性妊娠丢失。
在再另一个实施方案中，所述药物是用于治疗怀孕个体的早产、自发性未足月生产、未足月分娩或自发性流产的保胎药。
在再另一个实施方案中，所述药物用于治疗月经过多或痛经。
在再另一个实施方案中，所述药物用于延长怀孕个体的妊娠。
在再另一个实施方案中，治疗妊娠怀孕个体的复发性未足月生产、复发性早产、复发性妊娠丢失或短子宫颈。确定妊娠怀孕个体已被诊断出复发性未足月生产、复发性早产、复发性妊娠丢失或短子宫颈。在个体的妊娠期间对个体进行监测。给所述个体施用至少一种化合物以缓解与早产、未足月生产、未足月分娩、妊娠丢失或短子宫颈相关的风险。所述至少一种化合物是孕烯醇酮、孕烯醇酮的衍生物、硫酸孕烯醇酮的衍生物、7-甲基鸟嘌呤的衍生物或在其合成途径内的代谢物。
在再另一个实施方案中，孕烯醇酮的衍生物是孕烯醇酮乙酸酯、孕烯醇酮琥珀酸酯、乙酰氧基孕烯醇酮(prebediolone acetate)、3β-甲氧基孕烯醇酮或异孕烷醇酮(allopregnanolone)。
在再另一个实施方案中，孕烯醇酮的衍生物具有结构式：
在再另一个实施方案中，硫酸孕烯醇酮的衍生物具有结构式：
在再另一个实施方案中，孕烯醇酮或孕烯醇酮的衍生物具有结构式：
X和Y各自独立地是O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-、-O(CHR)nO-、NR5α/R6β或NR5β/R6α。
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。
n是2、3或4。
在再另一个实施方案中，硫酸孕烯醇酮的衍生物具有结构式：
X是：NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-、-O(CHR)nO-、NR5α/R6β或NR5β/R6α；
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。
n是2、3或4。
在再另一个实施方案中，在孕烯醇酮的合成途径内的代谢物是胆固醇或17α-羟基孕烯醇酮。
在再另一个实施方案中，7-甲基鸟嘌呤的衍生物是7-甲基鸟苷、7-甲基鸟苷单磷酸、7-甲基鸟苷二磷酸或7-甲基鸟苷三磷酸。
在再另一个实施方案中，7-甲基鸟嘌呤的衍生物具有结构式：
X是：NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-、-O(CHR)nO-、NR5α/R6β或NR5β/R6α。
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且R1不是甲基。
在再另一个实施方案中，将产前补充剂(prenatal supplement)用于用作在妊娠期间的预防。所述产前补充剂包括雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体类化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体类化合物、雄甾烷-3,17-二醇或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、或孕烯醇酮或其衍生物、硫酸孕烯醇酮或其衍生物、7-甲基鸟嘌呤或其衍生物、或在其合成途径内的代谢物。
在再另一个实施方案中，所述产前补充剂是针对总体上健康或没有与妊娠有关的已知医学问题的怀孕个体。
附图简述
参考以下附图和数据图将更全面地理解说明书和权利要求，它们作为本发明的示例性实施方案呈现并且不应解释为本发明的范围的完整叙述。
图1提供了根据各种实施方案使用的人妊娠期间血液中的代谢物与孕酮的相互关联网络。
图2提供的图表绘制了根据各种实施方案使用的通过人妊娠进展的类固醇激素和磷脂和DHEA-S的相对浓度。
图3提供了根据各种实施方案使用的与孕龄相关的代谢物的紧密度排序图。
图4A提供了根据各种实施方案使用的胶原收缩测定的图像，其中用各种化合物处理人子宫平滑肌细胞。
图4B提供了根据各种实施方案使用的胶原收缩测定的图形结果，其中用各种化合物处理人子宫平滑肌细胞。
图5A提供了根据各种实施方案使用的肌动描记测定的图形结果，其中用各种化合物处理鼠子宫肌肉组织。
图5B和5C提供了根据各种实施方案使用的肌动描记测定的图形结果，其中将鼠子宫肌肉组织用缩宫素刺激并用雄烷-3,17-二醇处理。
图5D提供了根据各种实施方案使用的用缩宫素刺激并用雄烷-3,17-二醇处理的鼠子宫肌肉组织收缩的代表性肌动描记器读出。
图5E提供了根据各种实施方案使用的用各种化合物处理的鼠子宫肌肉组织收缩的代表性肌动描记器读出。
图5F至5H提供了根据各种实施方案使用的肌动描记测定的图形结果，其中将鼠子宫肌肉组织用缩宫素刺激并用以下药剂处理：孕酮、雄烷-3,17-二醇、孕酮+雄烷-3-17-二醇。
图6A提供了根据各种实施方案使用的用各种化合物治疗中度未足月分娩的鼠模型的实验设计的示意图。
图6B提供了根据各种实施方案使用的用各种化合物治疗中度未足月分娩的鼠模型的图形结果。
图7提供了根据各种实施方案使用的用雄烷-3,17-二醇治疗严重未足月分娩的鼠模型的实验设计的示意图。
图8A提供了根据各种实施方案使用的用保胎药雄烷-3,17-二醇治疗严重未足月分娩的鼠模型的实验设计的示意图。
图8B提供了根据各种实施方案使用的用保胎药雄烷-3,17-二醇治疗健康小鼠或严重未足月分娩的鼠模型的图形结果。
图9A提供了根据各种实施方案使用的用硫酸孕烯醇酮(PregS)、7-甲基鸟嘌呤、5α-DHT和孕烯醇酮(Preg)治疗未足月分娩的鼠模型的实验设计的示意图。
图9B提供了根据各种实施方案使用的用硫酸孕烯醇酮(PregS)、7-甲基鸟嘌呤、5α-DHT和孕烯醇酮(Preg)治疗健康小鼠或未足月分娩的鼠模型的图形结果。
详细描述
现在转向附图和数据，描述了根据各种实施方案治疗具有月经并发症、妊娠并发症的个体或延长妊娠的方法和制剂。在某些实施方案中，给个体施用调节子宫收缩的化合物。在某些实施方案中，给具有月经并发症诸如(例如)绞痛、痛经和月经过多的个体施用本文描述的化合物以治疗月经并发症。在某些实施方案中，给具有妊娠并发症诸如(例如)自发性未足月分娩、自发性流产、复发性未足月生产、早产、未足月分娩或复发性妊娠丢失的个体施用本文描述的化合物以治疗妊娠并发症。在某些实施方案中，测量妊娠激素水平，且如果处于不平衡状态，则施用化合物的治疗。
孕酮和17-α-羟基孕酮、及其衍生物已经用在包括(但不限于)绞痛、痛经、自发性未足月分娩、自发性流产、复发性未足月生产、早产、未足月分娩、复发性妊娠丢失和短子宫颈在内的月经和妊娠并发症的各种治疗中。现在理解，本文所述的各种代谢物和激素与孕酮相似或更好地参与调节妊娠进程。此外，已经产生的数据表明，各种化合物可以用于调节子宫收缩、分娩时间和/或妊娠进展，并且在许多情况下优于目前的孕酮治疗标准。因此，可以使用各种化合物代替或补充孕酮和17-α-羟基孕酮、及其衍生物来治疗月经和/或妊娠并发症。
化合物
几个实施方案涉及化合物和它们作为治疗剂和/或补充剂用于治疗具有月经并发症、妊娠并发症的个体或延长妊娠的用途。已鉴定出许多化合物可以减少子宫细胞收缩，因此可以用于缓解由过早和/或异常子宫收缩引起的并发症。在某些实施方案中，化合物是代谢物。在某些实施方案中，化合物是甾体类激素。在某些实施方案中，化合物是代谢物或甾体类激素的衍生物。
在许多实施方案中，要施用的化合物是雌三醇-16-葡糖苷酸、四氢脱氧皮质酮(THDOC)、硫酸雄酮、PE(P-16:0e/0:0)(LysoPE(P-16:0/0:0)、1-(1Z-十六烯基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、3-硫酸雌酮、N-乙酰基-D-葡糖胺、3-乙酰氧基吡啶、5-孕烷-3,7-二醇-20-酮-3-硫酸酯、雄酮、雄烷-3,17-二醇、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)、PC(22:1/22:1)(卵磷脂)、LPC(20:5)、7-甲基鸟嘌呤、硫酸孕烯醇酮、孕烯醇酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、其衍生物或其组合。在某些实施方案中，也施用孕酮、17-α-羟基孕酮或其衍生物。孕酮和17-α-羟基孕酮衍生物包括(但不限于)孕激素(progestins)和17-α-羟基孕酮己酸酯。
在某些实施方案中，要施用的化合物是雄烷-3,17-二醇或其衍生物。雄烷-3,17-二醇结构式如下：
各种实施方案使用雄烷-3,17-二醇的各种立体异构体，包括(但不限于)雄烷-3α,17α-二醇、雄烷-3α,17β-二醇、雄烷-3β,17α-二醇、雄烷-3β,17β-二醇、及其组合。
雄烷-3,17-二醇的衍生物包括(但不限于)17α-乙炔基-3α-雄烷二醇(apoptone)、17α-乙炔基-3β-雄烷二醇、17α-乙炔基-5-雄烯二醇、17α-乙炔基-5-雄烯二醇3β-环己烷丙酸酯、17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基睾酮和17α-乙炔基二氢睾酮。雄烷-3,17-二醇的衍生物进一步包括(但不限于)以下结构式：
在某些实施方案中，要使用的雄烷-3,17-二醇和/或衍生物包括以下结构式：
X和Y各自独立地是O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-、-O(CHR)nO-、NR5α/R6β或NR5β/R6α。
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。
n是2、3或4。
在某些实施方案中，要使用的化合物是在雄烷-3,17-二醇的合成途径内的代谢物。在雄烷-3,17-二醇的合成途径内的代谢物包括(但不限于)硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)、4-雄烯-3-17-二酮(雄烯二酮；4A)、睾酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、5β-二氢睾酮(5β-DHT)、DHEA(脱氢表雄酮)和雄酮。在某些实施方案中，在雄烷-3,17-二醇的合成途径内的代谢物被用作前药。
在某些实施方案中，要施用的化合物是雄烷-3,17-二醇的替代性甾体类化合物。雄烷-3,17-二醇的替代性甾体类化合物包括(但不限于)氧雄龙、羟甲烯龙、司坦唑醇、诺乙雄龙、奎勃龙、美雄酮美替诺龙、普拉睾酮、二氢睾酮。
在某些实施方案中，要递送的化合物是硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其衍生物。DHEA-S结构式如下：
各种实施方案使用DHEA-S的各种立体异构体，包括(但不限于)(3α,21α)、(3α,21β)、(3β,21α)、(3β,21β)及其组合。
DHEA-S的衍生物包括(但不限于)3β-脱羟基-16α-氟-DHEA(fluasterone)。DHEA-S的衍生物进一步包括(但不限于)以下结构式：
在某些实施方案中，要使用的DHEA-S和/或衍生物包括以下结构式：
X是：O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-、-O(CHR)nO-、NR5α/R6β或NR5β/R6α。
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。
n是2、3或4。
在某些实施方案中，要使用的化合物是在DHEA-S的合成途径内的代谢物。在DHEA-S的合成途径内的代谢物包括(但不限于)4-雄烯-3-17-二酮(雄烯二酮；4A)、睾酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、5β-二氢睾酮(5β-DHT)、DHEA(脱氢表雄酮)、雄酮和雄烷-3,17-二醇。在某些实施方案中，在DHEA-S的合成途径内的代谢物被用作前药。
在某些实施方案中，要施用的化合物是DHEA-S的替代性甾体类化合物。DHEA-S的替代性甾体类化合物包括(但不限于)7α-羟基-DHEA、16α-羟基-DHEA、17α-羟基孕烯醇酮、诺乙雄龙、氧雄龙、奎勃龙、羟甲烯龙、美替诺龙、美雄酮、司坦唑醇和二氢睾酮。
在某些实施方案中，要递送的化合物是孕烯醇酮、硫酸孕烯醇酮或其衍生物。孕烯醇酮结构式如下：
硫酸孕烯醇酮结构式如下：
各种实施方案使用孕烯醇酮或硫酸孕烯醇酮的各种立体异构体，包括(但不限于)(3α,21α)、(3α,21β)、(3β,21α)、(3β,21β)、及其组合。
孕烯醇酮的衍生物包括(但不限于)孕烯醇酮乙酸酯、孕烯醇酮琥珀酸酯、乙酰氧基孕烯醇酮、3β-甲氧基孕烯醇酮和异孕烷醇酮。孕烯醇酮的衍生物进一步包括(但不限于)以下结构式：
硫酸孕烯醇酮的衍生物进一步包括(但不限于)以下结构式：
在某些实施方案中，要使用的孕烯醇酮和/或衍生物包括以下结构式：
X和Y各自独立地是O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-、-O(CHR)nO-、NR5α/R6β或NR5β/R6α。
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。
n是2、3或4。
在某些实施方案中，要使用的硫酸孕烯醇酮和/或衍生物包括以下结构式：
X是：O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-、-O(CHR)nO-、NR5α/R6β或NR5β/R6α。
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。
n是2、3或4。
在某些实施方案中，要使用的化合物是在孕烯醇酮或硫酸孕烯醇酮的合成途径内的代谢物。在孕烯醇酮或硫酸孕烯醇酮的合成途径内的代谢物包括(但不限于)胆固醇和17α-羟基孕烯醇酮。在某些实施方案中，在孕烯醇酮或硫酸孕烯醇酮的合成途径内的代谢物被用作前药。例如，孕烯醇酮可以用作硫酸孕烯醇酮的前药。
在某些实施方案中，要递送的化合物是7-甲基鸟嘌呤或其衍生物。7-甲基鸟嘌呤结构式如下：
7-甲基鸟嘌呤的衍生物包括(但不限于)7-甲基鸟苷、7-甲基鸟苷单磷酸、7-甲基鸟苷二磷酸和7-甲基鸟苷三磷酸。
在某些实施方案中，要使用的7-甲基鸟嘌呤和/或衍生物包括以下结构式：
X是：O、NR、NOR4或NNR5R6。
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。
在某些实施方案中，要施用的化合物是雌三醇-16-葡糖苷酸或其衍生物。在某些实施方案中，要施用的化合物是雌三醇-16-葡糖苷酸的替代性甾体类化合物。雌三醇-16-葡糖苷酸结构式如下：
各种实施方案使用雌三醇-16-葡糖苷酸的各种立体异构体，包括(但不限于)雌三醇-16α-(β-D-葡糖苷酸)和雌三醇-16-β-(α-D-葡糖苷酸)和其组合。雌三醇-16-葡糖苷酸的替代性甾体类化合物包括(但不限于)雌三醇和雌二醇17β-D-葡糖苷酸。
在某些实施方案中，要施用的化合物是四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其衍生物。THDOC结构式如下：
各种实施方案使用THDOC的各种立体异构体，包括(但不限于(3α,21α)、(3α,21β)、(3β,21α)、(3β,21β)和其组合。在某些实施方案中，要施用的化合物是THDOC的替代性甾体类化合物。THDOC的替代性甾体类化合物包括(但不限于)5α-二氢脱氧皮质酮(DHDOC)。
药物制剂
本文提供了用于治疗和/或预防月经并发症、妊娠并发症和/或延长妊娠的药物和/或补充剂的各种实施方案，所述药物和/或补充剂与其一种或多种药学上可接受的载体和任选的一种或多种其它活性成分在一起。适当的制剂取决于选择的施用途径。在某些实施方案中，药物制剂在治疗剂中使用并因此用于治疗病症。在某些实施方案中，药物制剂在补充剂(例如，产前补充剂)中用作预防。众所周知的技术、载体和赋形剂中的任一种可以适当地并且如本领域所理解的那样使用。药物组合物可以配制成调节释放剂型，包括延迟释放剂型、延长释放剂型、持久释放剂型、持续释放剂型、脉冲释放剂型、控制释放剂型、加速和快速释放剂型、靶向释放剂型、程序化释放剂型和胃滞留剂型。这些剂型可以利用本文所述的各种方法实施方案来制备。
术语“活性成分”表示化合物，其单独地或与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体组合地施用给受试者用于治疗、预防或改善障碍的一种或多种症状。在各种实施方案中，活性成分包括雌三醇-16-葡糖苷酸、四氢脱氧皮质酮(THDOC)、硫酸雄酮、PE(P-16:0e/0:0)(LysoPE(P-16:0/0:0)、1-(1Z-十六烯基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、3-硫酸雌酮、N-乙酰基-D-葡糖胺、3-乙酰氧基吡啶、5-孕烷-3,7-二醇-20-酮-3-硫酸酯、雄酮、雄烷-3,17-二醇、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)、PC(22:1/22:1)(卵磷脂)、LPC(20:5)、7-甲基鸟嘌呤、硫酸孕烯醇酮、孕烯醇酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、孕酮和17-α-羟基孕酮、及其衍生物。
本文公开的化合物可以作为治疗上可接受的盐存在。本文中使用的术语“治疗上可接受的盐”表示本文公开的化合物的盐或两性离子形式，其为如本文所定义的治疗上可接受的。所述盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中制备，或通过使适当的化合物与合适的酸或碱反应来单独制备。治疗上可接受的盐包括酸和碱加成盐。关于盐的制备和选择的更完整讨论，参阅“Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,and Use,”，Stah和Wermuth，编,(Wiley-VCH and VHCA，苏黎士,2002)和Berge等人,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
根据本发明的各种实施方案，可以使用众多包衣剂。在某些实施方案中，包衣剂是在常规延迟释放口服制剂中充当包衣剂的一种，包括用于肠溶包衣的聚合物。例子包括：羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；HPMCP)；羟丙基纤维素(HPC；诸如)；乙基纤维素(诸如/>)；和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(MAA/MMA；诸如/>)。
制剂的各种实施方案还包括至少一种崩解剂。在某些实施方案中，崩解剂是超级崩解剂。在许多实施方案中，崩解剂与树脂组合。另外的崩解剂包括、但不限于琼脂、碳酸钙、玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、海藻酸、海藻酸盐、某些硅酸盐和碳酸钠。合适的超级崩解剂包括、但不限于交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、AMBERLITE(Rohm and Haas,Philadelphia,Pa.)和淀粉羟乙酸钠。
制剂的几个实施方案进一步利用其它组分和赋形剂。例如，甜味剂、矫味剂、缓冲剂和增味剂，以使剂型更可口。甜味剂包括、但不限于果糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露糖、半乳糖、乳糖、三氯蔗糖、糖精、阿司帕坦、乙酰氨基磺酸钾和纽甜。可以被包括在本发明制剂中的常见矫味剂和增味剂包括、但不限于麦芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。
制剂的多个实施方案也包括表面活性剂。在某些实施方案中，表面活性剂选自吐温80、月桂基硫酸钠和多库酯钠。
制剂的各种实施方案也包括润滑剂。在某些实施方案中，润滑剂选自、但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙、氢化植物油、矿物油、鱼油、蓖麻油、芝麻油、聚乙二醇、聚乙二醇4000-6000、滑石粉和山嵛酸甘油酯。
根据多个实施方案，施用模式包括、但不限于口服、静脉内、皮下、肌肉内、子宫内(例如，激素释放子宫内装置)、腹膜内、透皮(例如，压力驱动的喷射或透皮贴剂)、透粘膜(例如，舌下、鼻、阴道或直肠)、脂质体或免疫脂质体靶向递送或其组合。所需的实际药物量将取决于诸如受累个体的大小、年龄和疾病严重程度等因素。所需的实际药物量还将取决于各种活性成分的有效浓度范围。根据各种实施方案，施用的媒介物包括软膏剂、溶液、凝胶、乳膏剂、栓剂、植入物、片剂或胶囊剂，视情况而定。
在某些实施方案中，将活性成分以治疗有效量作为疗程的一部分施用。如在该背景下使用的，“治疗”意指改善待治疗障碍的至少一种症状或提供有益的生理作用。例如，一种这样的症状改善可以是自发性未足月分娩、自发性流产、复发性未足月生产、早产或复发性妊娠丢失的风险的降低。
治疗有效量可以是足以预防、减少、改善或消除对这种治疗敏感的妊娠并发症的症状的量。
化合物的剂量、毒性和治疗效果可以例如通过细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定，例如用于确定LD50(对群体的50％致死的剂量)和ED50(在群体的50％中治疗上有效的剂量)。毒性和疗效之间的剂量比是治疗指数，且它可以表示为比率LD50/ED50。表现出高治疗指数的化合物是优选的。尽管可以使用具有毒性副作用的化合物，但应当小心地设计将这样的化合物靶向受影响的组织部位的递送系统，以便尽量减少对其它组织和器官的潜在损害，并从而减少副作用。
从细胞培养测定或动物研究获得的数据可以用于制定一系列用于人类的剂量。如果全身提供药物，这样的化合物的剂量优选地在包括ED50又几乎没有或没有毒性的循环浓度范围内。根据所用剂型和所用施用途径，剂量可以在此范围内变化。对于在本发明的方法中使用的任何化合物，可以从细胞培养测定初步估计治疗有效剂量。可以在动物模型中制定剂量以实现循环血浆浓度或在待治疗的局部环境内在一定范围内，该范围包括如在细胞培养或动物模型中确定的ED50。这样的信息可以用来更准确地确定在人类中有用的剂量。可以测量血浆中的水平，例如，通过质谱法。
“有效量”是足以实现有益或期望结果的量。例如，治疗量是达到期望的治疗效果的量。该量可以与预防有效量相同或不同，预防有效量是预防疾病或疾病症状的发作所必需的量。有效量可以以一次或多次施用、应用或剂量施用。组合物的治疗有效量取决于所选择的组合物。可以施用组合物从每天一次或多次到每周一次或多次；包括每隔一天一次，如确定是有益的。熟练的技术人员会明白，某些因素可能影响有效地治疗受试者所需的剂量和时机，包括、但不限于疾病或障碍的严重程度、先前的治疗、受试者的一般健康和/或年龄、以及存在的其它疾病。此外，用治疗有效量的本文所述组合物治疗受试者可以包括单次治疗或一系列治疗。例如，可以每天施用若干分份剂量、一个剂量或循环施用化合物以达到期望的治疗结果。
也可能存在防腐剂和其它添加剂，如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体。一种常见的防腐剂是苯甲醇(通常参见，Remington:The Science and Practice ofPharmacy，第21版；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005)。
治疗方法
几个实施方案涉及用代谢化合物或其衍生物治疗个体以治疗月经并发症、妊娠并发症或延长妊娠。在某些实施方案中，将代谢化合物或其衍生物施用给具有月经过多或痛经的个体。在某些实施方案中，将代谢化合物或其衍生物施用给经历自发性未足月分娩、早期分娩或自发性流产的个体。在某些实施方案中，将代谢化合物或其衍生物施用给具有复发性未足月生产或复发性妊娠丢失的历史的个体。在某些实施方案中，将代谢化合物或其衍生物施用给具有短子宫颈的个体。在某些实施方案中，将代谢化合物或其衍生物施用给缺乏与妊娠进展有关的代谢化合物的个体。在某些实施方案中，将代谢化合物或其衍生物施用给个体以延长其妊娠。在某些实施方案中，将代谢化合物或其衍生物施用给个体作为预防。在某些实施方案中，在不知道个体的月经并发症和/或妊娠并发症的风险的情况下施用预防，或者对总体上健康的个体施用预防。在某些实施方案中，将化合物或其衍生物用作补充剂，包括(例如)任何个体的产前补充剂。
月经过多是与月经有关的出血和/或长时间出血。痛经是与月经有关的悸动性或痉挛性疼痛。这些病症中的每一种都与月经周期中的子宫壁收缩有关。此外，新获得的数据表明，各种代谢化合物参与预防子宫壁收缩，且因此可以用作缓解月经过多和/或痛经的治疗的一部分。因此，在某些实施方案中，当确定个体具有月经过多和/或痛经时，给所述个体施用雌三醇-16-葡糖苷酸、四氢脱氧皮质酮(THDOC)、硫酸雄酮、PE(P-16:0e/0:0)(LysoPE(P-16:0/0:0)、1-(1Z-十六烯基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、3-硫酸雌酮、N-乙酰基-D-葡糖胺、3-乙酰氧基吡啶、5-孕烷-3,7-二醇-20-酮-3-硫酸酯、雄酮、雄烷-3,17-二醇、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)、PC(22:1/22:1)(卵磷脂)、LPC(20:5)、7-甲基鸟嘌呤、硫酸孕烯醇酮、孕烯醇酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、其衍生物或其组合。在某些实施方案中，给所述个体施用雌三醇-16-葡糖苷酸、THDOC、雄烷-3,17-二醇、DHEA-S的替代性甾体类化合物、其衍生物或其组合。在某些实施方案中，给所述个体另外施用孕酮、17-α-羟基孕酮或其衍生物。
本文所述的化合物的施用可以与并发症的标准护理相组合。当个体具有月经过多时，在某些实施方案中，给个体另外施用与非甾体类抗炎药(NSAID)、口服避孕剂、孕酮、17-α-羟基孕酮、孕激素(通过口服丸剂、透皮贴剂或激素释放子宫内装置)或其组合相组合的化合物。当个体具有痛经时，在某些实施方案中，给个体另外施用与外科手术、非甾体类抗炎药(NSAID)、口服避孕剂、孕酮、17-α-羟基孕酮、孕激素(通过口服丸剂、透皮贴剂或激素释放子宫内装置)或其组合相组合的化合物。
自发性未足月分娩是在妊娠第20周之后和第37周之前打开宫颈。早产是指在第37周0天和第38周6天之间打开宫颈。自发性流产是在妊娠第20周前的妊娠自发丢失。这些病症中的每一种都与在达到足月之前的妊娠进展过程中过早发生的子宫壁收缩有关。此外，新获得的数据表明，各种代谢化合物参与维持适当的妊娠时间进程和防止子宫壁收缩，并因此可以用作缓解自发性未足月和早期分娩和/或自发性流产的治疗的一部分。因此，在某些实施方案中，当确定个体正在经历自发性未足月分娩或早期分娩或自发性妊娠丢失时，给所述个体施用雌三醇-16-葡糖苷酸、四氢脱氧皮质酮(THDOC)、硫酸雄酮、PE(P-16:0e/0:0)(LysoPE(P-16:0/0:0)、1-(1Z-十六烯基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、3-硫酸雌酮、N-乙酰基-D-葡糖胺、3-乙酰氧基吡啶、5-孕烷-3,7-二醇-20-酮-3-硫酸酯、雄酮、雄烷-3,17-二醇、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)、PC(22:1/22:1)(卵磷脂)、LPC(20:5)、7-甲基鸟嘌呤、硫酸孕烯醇酮、孕烯醇酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、其衍生物或其组合。在某些实施方案中，给所述个体施用雌三醇-16-葡糖苷酸、THDOC、雄烷-3,17-二醇、DHEA-S的替代性甾体类化合物、其衍生物或其组合。在某些实施方案中，给所述个体另外施用孕酮、17-α-羟基孕酮或其衍生物。
本文所述的化合物的施用可以与并发症的标准护理相组合。当个体正在经历自发性未足月分娩时，在某些实施方案中，给个体另外施用倍他米松、孕酮、17-α-羟基孕酮、抗生素、硫酸镁或其组合。当个体正在经历自发性未足月分娩时，在某些实施方案中，给个体另外施用至少一种其它保胎药物。保胎药物包括(但不限于)吲哚美辛、奥西那林、利托君、特布他林、沙丁胺醇、硝苯地平、非诺特罗、苄丙酚胺或异克舒令。
复发性未足月生产是其中女性经历两次或多次在妊娠第37周之前进入分娩的妊娠的病症。复发性妊娠丢失是其中女性经历两次或多次自发性妊娠丢失的病症。另外，具有短于30厘米和特别是短于25厘米的短子宫颈的个体具有增加的未足月分娩风险。这些病症中的每一种都与在妊娠过程中反复经历过早发生的子宫壁收缩有关。此外，新获得的数据表明，各种代谢化合物参与维持适当的妊娠时间进程和防止子宫壁收缩，并因此可以用作缓解自发性未足月分娩和/或自发性流产的治疗的一部分。因此，在某些实施方案中，当个体被诊断出复发性未足月生产、复发性妊娠丢失或短子宫颈时，给所述个体施用雌三醇-16-葡糖苷酸、四氢脱氧皮质酮(THDOC)、硫酸雄酮、PE(P-16:0e/0:0)(LysoPE(P-16:0/0:0)、1-(1Z-十六烯基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、3-硫酸雌酮、N-乙酰基-D-葡糖胺、3-乙酰氧基吡啶、5-孕烷-3,7-二醇-20-酮-3-硫酸酯、雄酮、雄烷-3,17-二醇、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)、PC(22:1/22:1)(卵磷脂)、LPC(20:5)、7-甲基鸟嘌呤、硫酸孕烯醇酮、孕烯醇酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、其衍生物或其组合。在某些实施方案中，给所述个体施用雌三醇-16-葡糖苷酸、THDOC、雄烷-3,17-二醇、DHEA-S的替代性甾体类化合物、其衍生物或其组合。在某些实施方案中，给所述个体另外施用孕酮、17-α-羟基孕酮或其衍生物。在某些实施方案中，在受孕之前或之后早期创建治疗计划以为未足月分娩或未足月流产的可能性做好准备。
几个实施方案涉及确定个体是否处于未足月生产、未足月分娩和/或过早生产的风险中，这可以通过各种诊断试验和/或算法来确定。在某些实施方案中，当个体被诊断为处于未足月生产、未足月分娩和/或过早生产的风险中时，给所述个体施用雌三醇-16-葡糖苷酸、四氢脱氧皮质酮(THDOC)、硫酸雄酮、PE(P-16:0e/0:0)(LysoPE(P-16:0/0:0)、1-(1Z-十六烯基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、3-硫酸雌酮、N-乙酰基-D-葡糖胺、3-乙酰氧基吡啶、5-孕烷-3,7-二醇-20-酮-3-硫酸酯、雄酮、雄烷-3,17-二醇、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)、PC(22:1/22:1)(卵磷脂)、LPC(20:5)、7-甲基鸟嘌呤、硫酸孕烯醇酮、孕烯醇酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、其衍生物或其组合。在某些实施方案中，给所述个体施用雌三醇-16-葡糖苷酸、THDOC、雄烷-3,17-二醇、DHEA-S的替代性甾体类化合物、其衍生物或其组合。在某些实施方案中，给所述个体另外施用孕酮、17-α-羟基孕酮或其衍生物。在某些实施方案中，在受孕之前或受孕后早期制定治疗计划，以为未足月分娩或未足月流产的可能性做好准备。
本文所述的化合物的施用可以与并发症的标准护理相组合。当个体被诊断出复发性未足月生产时，在某些实施方案中，给个体另外施用倍他米松、孕酮、17-α-羟基孕酮、抗生素、硫酸镁或其组合。当个体被诊断出复发性妊娠丢失时，在某些实施方案中，给个体另外施用至少一种其它保胎药物。保胎药物包括(但不限于)吲哚美辛、奥西那林、利托君、特布他林、沙丁胺醇、硝苯地平、非诺特罗、苄丙酚胺或异克舒令。当个体正在经历复发性妊娠丢失时，在某些实施方案中，给个体另外施用与孕酮、17-α-羟基孕酮、人绝经的促性腺素、其衍生物或其组合相组合的化合物。
几个实施方案涉及在妊娠期间的代谢物监测。如所提供的实施例所示，许多代谢物(尤其是甾体类激素)与妊娠进展相关。例如，甾体类激素雌三醇-16-葡糖苷酸、THDOC、17-α-羟基孕酮、孕酮、5-孕烷-3,7-二醇-20-酮-3-硫酸酯和雄烷-3,17-二醇各自随着妊娠进展到分娩稳步增加，并且然后急剧下降以促进子宫收缩和分娩(见图2)。因此，各种代谢物有助于维持适当的妊娠时间线并防止过早的子宫收缩。在某些实施方案中，监测代谢物的浓度和/或平衡以确保它们处于必需的浓度和/或平衡。在某些实施方案中，如果个体的代谢物下降到低于必需的浓度和/或平衡，则给所述个体施用代谢物以纠正不平衡。
提供了一种监测代谢物的示例性方法：
·在妊娠期间或在未足月分娩时定期从个体收集代谢物样品
·测量代谢物浓度
·如果代谢物浓度低于必需量或处于不平衡，则给所述个体施用代谢物
在某些实施方案中，从个体提取生物样品(例如，血液、血浆、阴道拭子、尿、唾液或其它适当的样品)以确定下述代谢物中的一种或多种的浓度：雌三醇-16-葡糖苷酸、四氢脱氧皮质酮(THDOC)、硫酸雄酮、PE(P-16:0e/0:0)(LysoPE(P-16:0/0:0)、1-(1Z-十六烯基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、3-硫酸雌酮、N-乙酰基-D-葡糖胺、3-乙酰氧基吡啶、5-孕烷-3,7-二醇-20-酮-3-硫酸酯、雄酮、雄烷-3,17-二醇、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)、PC(22:1/22:1)(卵磷脂)、LPC(20:5)、7-甲基鸟嘌呤、硫酸孕烯醇酮、孕烯醇酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、孕酮或17-α-羟基孕酮。在某些实施方案中，作为监测方法的一部分，可以给缺乏特定代谢物的个体施用该代谢物或其前药。在某些实施方案中，缺乏和要施用的代谢物是雌三醇-16-葡糖苷酸、四氢脱氧皮质酮(THDOC)、硫酸雄酮、PE(P-16:0e/0:0)(LysoPE(P-16:0/0:0)、1-(1Z-十六烯基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、3-硫酸雌酮、N-乙酰基-D-葡糖胺、3-乙酰氧基吡啶、5-孕烷-3,7-二醇-20-酮-3-硫酸酯、雄酮、雄烷-3,17-二醇、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)、PC(22:1/22:1)(卵磷脂)、LPC(20:5)、7-甲基鸟嘌呤、硫酸孕烯醇酮、孕烯醇酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、孕酮、17-α-羟基孕酮、其衍生物或其组合。
可以对任何怀孕个体进行监测和重建方法。在某些实施方案中，要监测的个体处于自发性未足月分娩和/或自发性流产的风险中。在某些实施方案中，所述个体已经被诊断出短子宫颈、复发性未足月生产和/或复发性妊娠丢失。在某些实施方案中，所述个体具有复发性未足月生产和/或复发性妊娠丢失的家族史。在某些实施方案中，所述个体是总体上健康的或没有与妊娠有关的已知医学问题。
在各种实施方案中，给个体施用化合物(例如，雌三醇-16-葡糖苷酸、THDOC、雄烷-3,17-二醇、DHEA-S、7-甲基鸟嘌呤、硫酸孕烯醇酮、孕烯醇酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、其衍生物或其组合)，持续2-4周的阶段，持续4-6周的阶段，持续6-8周的阶段，持续8-10周的阶段，持续10-12周的阶段，持续12-14周的阶段，持续14-19周的阶段，持续20周的阶段，持续21周的阶段，持续22周的阶段，持续23周的阶段，持续25周的阶段，持续26周的阶段，持续27周的阶段，持续28周的阶段，持续29周的阶段，持续30周的阶段，持续35周的阶段，持续37周的阶段，持续38周的阶段，持续39周的阶段，持续40周的阶段，或持续超过50周的阶段。
在各种实施方案中，化合物(例如雌三醇-16-葡糖苷酸、THDOC、雄烷-3,17-二醇、DHEA-S、7-甲基鸟嘌呤、硫酸孕烯醇酮、孕烯醇酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、其衍生物或其组合)的有效量是0.5-1mg/天、1-5mg/天、5-10mg/天、10-15mg/天、15-20mg/天、20-25mg/天、25-30mg/天、30-35mg/天、35-40mg/天、40-45mg/天、45-50mg/天、50-55mg/天、55-60mg/天、60-65mg/天、65-70mg/天、70-75mg/天、75-80mg/天、80-85mg/天、85-90mg/天、90-95mg/天或95-100mg/天、100-200mg/天、200-300mg/天、300-400mg/天、400-500mg/天、500-600mg/天、600-700mg/天、700-800mg/天、800-900mg/天、900-1000mg/天、1000-1100mg/天、1100-1200mg/天、1200-1300mg/天、1300-1400mg/天、1400-1500mg/天、1500-1600mg/天、1600-1700mg/天、1700-1800mg/天、1800-1900mg/天、1900-2000mg/天、2000-2100mg/天、2100-2200mg/天、2200-2300mg/天、2300-2400mg/天、2400-2500mg/天、2500-2600mg/天、2600-2700mg/天、2700-2800mg/天、2800-2900mg/天、2900-3000mg/天、3000-3100mg/天、3100-3200mg/天、3200-3300mg/天、3300-3400mg/天、3400-3500mg/天、3500-3600mg/天、3600-3700mg/天、3700-3800mg/天、3800-3900mg/天、3900-4000mg/天、4000-4200mg/天、4200-4400mg/天、4400-4600mg/天、4600-4800mg/天或4800-5000mg/天。
示例性实施方案
生物学数据支持治疗月经和妊娠并发症的方法。在随后的部分中，提供了与子宫收缩和妊娠进展(即，孕龄和/或分娩时间)相关的示例性方法和执行的示例性实验，表明各种化合物可以用于治疗具有月经或妊娠并发症的个体。
实施例1:各种代谢物与人怀孕的相关性
在一个实验中，对一组孕妇的来自每周抽血的代谢物进行分析和测量。基于测量的动力学，建立了一个规则化的偏相关网络(图1)。规则化的偏相关网络决定了鉴定的化合物之间的关键机制关系，而不仅仅是表面/名义上的相关性。因此，所识别的网络提供了功能意义。
位于偏相关网络中心的化合物也提供了对妊娠进展的强预测(参见WO2020/061590；也参见L.Liang，等人,Cell.2020；181(7):1680-1692.e15；它们的公开内容各自通过引用并入本文)。因此，这些中心化合物是妊娠和控制妊娠进展的激素调节机制的核心(正如已经对孕酮的了解一样)。由于子宫收缩和月经具有相关的激素调节，这些化合物的应用可以外推为参与子宫收缩和/或月经的调节。
此外，这些化合物表现出与血液中的孕酮水平的强相互关联，并且还与其它具有广泛生理功能的代谢物(如脂质)有广泛的联系(图1和2)。此外，这些代谢物的一部分(类固醇)在结构上与孕酮相关(但也不同)。还注意到许多检测到的类固醇是孕酮或雌二醇的前体或衍生物，且因此存在于类似定义的代谢途径中。这些结果进一步证明这些化合物是妊娠进展的调节剂。
这些鉴定的化合物在规则化的偏相关网络中具有高紧密度排序，并且也表现出与孕龄的高相关和低变异(图2和图3)。这些化合物中的许多可能是比孕酮更重要的妊娠进展调节剂，如它们在紧密度评分中的较高排序所示(图3)。此外，这些化合物中的许多在预测孕龄方面的贡献高于孕酮(参见WO2020/061590；也参见L.Liang，等人,Cell.2020，上文引用)。
实施例2：人子宫平滑肌细胞的收缩
利用胶原凝胶收缩测定，评估了各种激素类固醇的抑制人子宫平滑肌细胞收缩的能力。将胶原(150μl)等分到48孔板的每孔中。聚合1小时后，将80,000个人子宫平滑肌细胞(SMC)在300μl的SmBM平滑肌基础培养基(Lonza)中添加到每个孔中，所述基础培养基含有媒介物(DMSO)或化合物(2.5μM的DHEA-S、10μM的THDOC、10μM的雌三醇-16-葡糖苷酸、10μM的雄烷-3,17-二醇或2mM的孕酮)。将胶原凝胶暴露于缩宫素(100nM)以刺激子宫SMC收缩或暴露于作为对照的PBS。在37℃和5％CO2下温育1小时后，用无菌的200-μl移液器吸头将胶原凝胶的侧面从孔中分离。18小时后，将胶原包被孔中的细胞用4％低聚甲醛溶液固定30分钟，然后冲洗，并保存在PBS中。对实验进行多次(n＝7)，每种条件都有重复。使用ImageJ测量每个凝胶圈的表面积。然后将面积表示为相对于无细胞(仅胶原)对照的面积(设定为100％)的百分比。
图4A提供了代表性图像结果。图4B提供了图形结果。评估的每种化合物都提供了一些减轻胶原收缩的能力。雄烷-3,17-二醇(在10μM)提供了最好的结果，并且略好于在200倍浓度(在2mM；孕酮在与雄烷-3,17-二醇相同的浓度没有作用)的孕酮。这些结果表明，这些化合物会预防人子宫细胞收缩。
实施例3：小鼠子宫肌肉组织的收缩
从怀孕的小鼠提取子宫肌肉条并通过肌动描记术评估收缩性。对定时怀孕的野生型C57/B6小鼠实施安乐死，然后做出垂直中线腹部切口并取出两个子宫角中的每一个。随后将子宫角切成3-mm×7-mm段并置于改良的Krebs缓冲液(118mM NaCl,4.8M KCl,1.2mMMgSO4,1.2mM KH2PO4,2.5mM CaCl2,25mM NaHCO3,和11mM葡萄糖,pH 7.4)中。将肌肉段垂直悬挂在装有改良Krebs缓冲液的器官浴内的定制不锈钢钩上，保持在37℃，并用含有95％O2和5％CO2的气体充气。使条带在1.5g张力下平衡45分钟。所有子宫条均显示出自发收缩模式。
对于缩宫素剂量-响应实验，然后用浓度范围为1-1000nM的缩宫素刺激条带，并记录响应于每个剂量的收缩模式9分钟。将肌肉条用Krebs溶液洗涤两次，并在下一次刺激前平衡3分钟。在单独的实验中，在评估对缩宫素的剂量响应之前，用化合物处理条带。使用PowerLab and LabChart(ADInstruments)记录收缩迹线。
图5A提供了测量自发收缩的肌动描记术实验的结果。在第18天对来自怀孕的WT小鼠的子宫肌肉条进行肌动描记术，同时将条带与缩宫素(OXY)、媒介物、0.25μM的DHEA-S、1μM的THDOC、1μM的雌三醇-16-葡糖苷酸或1μM的雄烷-3,17-二醇一起温育。使用GraphPadPrism(用于Macintosh 5.0版的GraphPad Prism；GraphPad Software)计算每个9-min收缩迹线的最后180秒的曲线下面积。然后将每个响应的曲线下面积标准化为基线的曲线下面积。与对照相比，化合物显示出对子宫收缩性的抑制，其中雄烷-3,17-二醇显示出最显著的抑制作用。
图5B和5C提供了测量由缩宫素诱导的自发收缩的肌动描记术实验的结果。在第18天对来自怀孕的WT小鼠的子宫肌肉条进行肌动描记术，同时在有1μM雄烷-3,17-二醇(黑色正方形)或媒介物(黑色圆圈)存在下用递增剂量的缩宫素温育条带，n＝4-7。将结果提供为在媒介物和雄烷-3,17-二醇的情况下从基线自发收缩的曲线下面积AUC的倍数增加(图5B)以及幅度(图5C)。缩宫素诱导了剂量依赖性的子宫收缩性增加(AUC增加，但幅度略有下降)，而雄烷-3,17-二醇降低了这种增加。图5D提供了代表性肌动描记术迹线：基线(左下；左上)，响应于单独的1μM雄烷-3,17-二醇(中下)、1μM雄烷-3,17-二醇+1000nM缩宫素刺激(右下)、单独的媒介物(中上)、或媒介物+1000nM缩宫素刺激(右上)。
图5E提供了用各种化合物应用记录的肌动描记术迹线：10μM孕酮,1μM雄烷-3,17-二醇,0.5μM雄烷-3,17-二醇+5μM孕酮,和0.33μM雄烷-3,17-二醇+0.33μM THDOC+3.3μM孕酮。箭头左侧是基线收缩，箭头右侧指示应用化合物的时间。当用10μM孕酮处理时，肌肉收缩性似乎首先增强，并且然后峰值高度逐渐受抑制(当用1μM孕酮处理时没有观察到作用)。相比之下，1μM雄烷-3,17-二醇提供了肌肉收缩的快速抑制。有趣的是，将0.5μM雄烷-3,17-二醇与5μM孕酮组合对肌肉收缩性有更强的抑制，而将0.33μM雄烷-3,17-二醇与3.3μM孕酮和0.33μM THDOC组合仅产生边际抑制作用。应当指出，当用1μM孕酮处理肌肉时没有明显的作用(数据未显示)。
图5F至5H提供了测量由缩宫素诱导的自发收缩的肌动描记术实验的结果。与10μM孕酮(图5F)、1μM雄烷-3,17-二醇(图5G)和0.5μM雄烷-3,17-二醇+5μM孕酮的组合(图5H)相比，当在有媒介物存在下与递增剂量的缩宫素一起温育条带时，在第18天对来自怀孕的WT小鼠的子宫肌肉条进行肌动描记术，n＝3。雄烷-3,17-二醇抑制通过缩宫素刺激造成的子宫肌肉收缩，但是孕酮没有。缩宫素诱导剂量依赖性的子宫收缩性增加。即使在缩宫素刺激下，雄烷-3,17-二醇和孕酮的组合也强烈阻断收缩(C)，提供协同效应。
实施例4：未足月生产的小鼠模型中的化合物治疗
图6A和6B提供了在中度未足月生产的小鼠模型中化合物治疗的实验示意图和结果。在第15天给怀孕的C57BL/6小鼠腹膜内地施用2mg/kg LPS(大肠杆菌0127:B8，色谱纯,Sigma-Aldrich)或PBS(作为对照)。然后用媒介物(100μl,30％DMSO在药用芝麻油中)、DHEA-S(前两个剂量在0.8mg/小鼠，后面的剂量在0.4mg/小鼠，100μl)、THDOC(前两个剂量在0.8mg/小鼠，后面的剂量在0.4mg/小鼠，100μl)、雌三醇-16-葡糖苷酸(前两个剂量在0.8mg/小鼠，后面的剂量在0.4mg/小鼠，100μl)、雄烷-3,17-二醇(1.5mg/小鼠，100μl)、雄烷-3,17-二醇+孕酮(各自在0.75mg/小鼠，100μl)或DHEA-S+雄烷-3,17-二醇+孕酮(对于前两个剂量，雄烷-3,17-二醇和孕酮各自在0.75mg/小鼠，DHEA-S在0.27mg/小鼠；并且然后后面的剂量在0.13mg/小鼠，100μl)的腹膜内注射治疗小鼠。化合物组每8小时通过腹膜内注射接受化合物，从LPS施用后8小时开始，最多4剂，并且然后在分娩前12小时后。结果提示，DHEA-S、THDOC、雄烷-3,17-二醇、雄烷-3,17-二醇+孕酮组合或DHEA-S+雄烷-3,17-二醇+孕酮组合延长了体内妊娠。雄烷-3,17-二醇+孕酮组合和单独的雄烷-3,17-二醇提供了最显著的结果。从用DHEA-S、雄烷-3,17-二醇或雄烷-3,17-二醇+孕酮组合治疗的未足月模型雌性产下足月活幼仔。
图7提供了在严重未足月生产的小鼠模型中化合物治疗的实验示意图。在单独的实验中，在第15天给怀孕的C57BL/6小鼠腹膜内地施用3mg/kg LPS(大肠杆菌0127:B8，色谱纯,Sigma-Aldrich)或PBS(作为对照)。然后每12小时用媒介物(200μl)或雄烷-3,17-二醇(1.5mg/小鼠，200μl)的腹膜内注射对处理过的小鼠进行治疗，至多在分娩前5剂。所有接受媒介物的LPS治疗的雌性小鼠(n＝2)在LPS治疗后32小时内分娩(即，未足月)，而1/3的在LPS后接受雄烷-3,17-二醇治疗的小鼠达到足月，母鼠和幼仔看起来健康(n＝12)。
图8A和8B提供了在严重未足月生产的小鼠模型中保胎化合物治疗的实验示意图和结果。在单独的实验中，在第15天给怀孕的C57BL/6小鼠腹膜内地施用3mg/kg LPS(大肠杆菌0127:B8，色谱纯,Sigma-Aldrich)或PBS(作为对照)。然后用媒介物或雄烷-3,17-二醇(1.5mg/小鼠)的腹膜内注射对处理过的小鼠进行治疗。雄烷-3,17-二醇组每24小时通过腹膜内注射接受雄烷-3,17-二醇，直至分娩前3天。三分之一(33％)用雄烷-3,17-二醇治疗的LPS诱导的未足月小鼠达到足月。有趣的是，对健康对照小鼠(即，没有LPS施用)的雄烷-3,17-二醇治疗会增加妊娠期超过典型的分娩日期。这些结果表明，雄烷-3,17-二醇缓解未足月分娩并延长妊娠期。
实施例5：用各种化合物治疗未足月生产
图9和9B提供了在未足月生产的小鼠模型中的化合物治疗的实验示意图和结果。在第15天给怀孕的CD1小鼠腹膜内施用1mg/kg LPS(大肠杆菌0127:B8，色谱纯，Sigma-Aldrich)或PBS(作为对照)。然后用皮下注射媒介物(在药用芝麻油中的DMSO)、孕烯醇酮(Preg)(4剂，30mg/kg)、硫酸孕烯醇酮(PregS)(4剂，30mg/kg)、7-甲基鸟嘌呤(4剂，30mg/kg)或5α-二氢睾酮(5α-DHT)(4剂，3mg/kg)治疗小鼠。化合物组在LPS施用后6小时开始接受化合物，然后间隔6、12和12小时。结果表明孕烯醇酮、硫酸孕烯醇酮、7-甲基鸟嘌呤和5α-DHT延长了体内妊娠时间。硫酸孕烯醇酮产生了最显著的结果，与未治疗的对照相匹配。用硫酸孕烯醇酮、7-甲基鸟嘌呤或5α-DHT治疗的未足月模型雌性产下足月活幼仔。
等效原理
虽然以上描述含有本发明的许多具体实施方案，但是这些不应解释为对本发明范围的限制，而是作为其一个实施方案的实施例。因此，本发明的范围不应由所示实施方案确定，而应由所附权利要求及其等同方案确定。
Claims (88)
1.一种治疗怀孕个体的复发性未足月生产、复发性早产、复发性妊娠丢失或短子宫颈的方法，所述方法包含：
确定或已经确定怀孕个体已经被诊断出复发性未足月生产、复发性早产、复发性妊娠丢失、未足月生产或分娩的风险或短子宫颈；
在所述个体的妊娠期间监测所述个体；和
给所述个体施用孕烯醇酮、孕烯醇酮的衍生物、硫酸孕烯醇酮的衍生物、7-甲基鸟嘌呤的衍生物、或在其合成途径内的代谢物以缓解与早产、未足月生产、未足月分娩、妊娠丢失或短子宫颈相关的风险。
2.权利要求1所述的方法，其中将孕烯醇酮、孕烯醇酮的衍生物、硫酸孕烯醇酮的衍生物、7-甲基鸟嘌呤的衍生物、以及下述化合物中的至少一种施用给所述个体：雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体类化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体类化合物、雄甾烷-3,17-二醇或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、3-硫酸雌酮、N-乙酰基-D-葡糖胺、3-乙酰氧基吡啶、5-孕烷-3,7-二醇-20-酮-3-硫酸酯、雄酮、PC(22:1/22:1)(卵磷脂)、LPC(20:5)、7-甲基鸟嘌呤、硫酸雄酮、PE(P-16:0e/0:0)(LysoPE(P-16:0/0:0)、1-(1Z-十六烯基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、硫酸孕烯醇酮或5α-二氢睾酮(5α-DHT)。
3.权利要求1所述的方法，其中所述孕烯醇酮的衍生物是孕烯醇酮乙酸酯、孕烯醇酮琥珀酸酯、乙酰氧基孕烯醇酮、3β-甲氧基孕烯醇酮或异孕烷醇酮。
4.权利要求1所述的方法，其中所述孕烯醇酮的衍生物具有结构式：
5.权利要求1所述的方法，其中所述硫酸孕烯醇酮的衍生物具有结构式：
6.权利要求1所述的方法，其中所述孕烯醇酮或孕烯醇酮的衍生物具有结构式：
其中X和Y各自独立地是O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-、-O(CHR)nO-、NR5α/R6β或NR5β/R6α；
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且
n是2、3或4。
7.权利要求1所述的方法，其中所述硫酸孕烯醇酮的衍生物具有结构式：
其中X是：NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-、-O(CHR)nO-、NR5α/R6β或NR5β/R6α；
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且
n是2、3或4。
8.权利要求1所述的方法，其中所述在孕烯醇酮的合成途径内的代谢物是胆固醇或17α-羟基孕烯醇酮。
9.权利要求1所述的方法，其中所述7-甲基鸟嘌呤的衍生物是7-甲基鸟苷、7-甲基鸟苷单磷酸、7-甲基鸟苷二磷酸或7-甲基鸟苷三磷酸。
10.权利要求1所述的方法，其中所述7-甲基鸟嘌呤的衍生物具有结构式：
其中X是：NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-、-O(CHR)nO-、NR5α/R6β或NR5β/R6α；
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且其中R1不是甲基。
11.权利要求1至10中的任一项的方法，所述方法进一步包含：
从所述个体提取或已经提取生物样品；
确定或已经确定所述个体缺乏孕烯醇酮、硫酸孕烯醇酮或7-甲基鸟嘌呤。
12.一种治疗怀孕个体的早产、自发性未足月生产、未足月分娩或自发性流产的方法，所述方法包含：
确定或已经确定怀孕个体正在经历早产、自发性未足月生产、未足月分娩或自发性流产；和
给所述个体施用至少一种保胎化合物以缓解子宫收缩，其中所述至少一种化合物是：孕烯醇酮、孕烯醇酮的衍生物、硫酸孕烯醇酮的衍生物、7-甲基鸟嘌呤的衍生物、或在其合成途径内的代谢物。
13.权利要求12所述的方法，其中将孕烯醇酮、孕烯醇酮的衍生物、硫酸孕烯醇酮的衍生物、7-甲基鸟嘌呤的衍生物、和下述保胎化合物中的至少一种施用给所述个体：雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体类化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体类化合物、雄甾烷-3,17-二醇或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、硫酸孕烯醇酮、7-甲基鸟嘌呤或5α-二氢睾酮(5α-DHT)。
14.权利要求12所述的方法，其中所述孕烯醇酮的衍生物是孕烯醇酮乙酸酯、孕烯醇酮琥珀酸酯、乙酰氧基孕烯醇酮、3β-甲氧基孕烯醇酮或异孕烷醇酮。
15.权利要求12所述的方法，其中所述孕烯醇酮的衍生物具有结构式：
16.权利要求12所述的方法，其中所述硫酸孕烯醇酮的衍生物具有结构式：
17.权利要求12所述的方法，其中所述孕烯醇酮或孕烯醇酮的衍生物具有结构式：
其中X和Y各自独立地是O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-、-O(CHR)nO-、NR5α/R6β或NR5β/R6α；
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且
n是2、3或4。
18.权利要求12所述的方法，其中所述硫酸孕烯醇酮的衍生物或其衍生物具有结构式：
其中X是：NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-、-O(CHR)nO-、NR5α/R6β或NR5β/R6α；
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且
n是2、3或4。
19.权利要求12所述的方法，其中所述在孕烯醇酮的合成途径内的代谢物是胆固醇或17α-羟基孕烯醇酮。
20.权利要求12所述的方法，其中所述7-甲基鸟嘌呤的衍生物是7-甲基鸟苷、7-甲基鸟苷单磷酸、7-甲基鸟苷二磷酸或7-甲基鸟苷三磷酸。
21.权利要求12所述的方法，其中所述7-甲基鸟嘌呤的衍生物具有结构式：
其中X是：NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-、-O(CHR)nO-、NR5α/R6β或NR5β/R6α；
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且其中R1不是甲基。
22.权利要求12至21中的任一项所述的方法，所述方法进一步包含给所述个体施用孕酮、17-α-羟基孕酮、17-α-羟基孕酮己酸酯、孕激素、吲哚美辛、奥西那林、利托君、特布他林、沙丁胺醇、硝苯地平、非诺特罗、苄丙酚胺或异克舒令。
23.权利要求12至22中的任一项所述的方法，所述方法进一步包含：
从所述个体提取或已经提取生物样品；
确定或已经确定所述个体缺乏至少一种下述代谢物：孕烯醇酮或硫酸孕烯醇酮。
24.一种治疗个体的月经过多或痛经的方法，所述方法包含：
确定或已经确定个体被诊断出月经过多或痛经；和
给所述个体施用孕烯醇酮、孕烯醇酮的衍生物、硫酸孕烯醇酮的衍生物、7-甲基鸟嘌呤的衍生物、或在其合成途径内的代谢物以缓解月经过多或痛经。
25.权利要求24所述的方法，其中将孕烯醇酮、孕烯醇酮的衍生物、硫酸孕烯醇酮的衍生物、7-甲基鸟嘌呤的衍生物、或在其合成途径内的代谢物、以及下述化合物中的至少一种施用给所述个体：雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体类化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体类化合物、雄甾烷-3,17-二醇或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、硫酸孕烯醇酮、7-甲基鸟嘌呤或5α-二氢睾酮(5α-DHT)。
26.权利要求24所述的方法，其中所述孕烯醇酮的衍生物是孕烯醇酮乙酸酯、孕烯醇酮琥珀酸酯、乙酰氧基孕烯醇酮、3β-甲氧基孕烯醇酮或异孕烷醇酮。
27.权利要求24所述的方法，其中所述孕烯醇酮的衍生物具有结构式：
28.权利要求24所述的方法，其中所述硫酸孕烯醇酮的衍生物具有结构式：
29.权利要求24所述的方法，其中所述孕烯醇酮或孕烯醇酮的衍生物具有结构式：
其中X和Y各自独立地是O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-、-O(CHR)nO-、NR5α/R6β或NR5β/R6α；
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且
n是2、3或4。
30.权利要求24所述的方法，其中所述硫酸孕烯醇酮的衍生物具有结构式：
其中X是：NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-、-O(CHR)nO-、NR5α/R6β或NR5β/R6α；
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且
n是2、3或4。
31.权利要求24所述的方法，其中所述在孕烯醇酮的合成途径内的代谢物是胆固醇或17α-羟基孕烯醇酮。
32.权利要求24所述的方法，其中所述7-甲基鸟嘌呤的衍生物是7-甲基鸟苷、7-甲基鸟苷单磷酸、7-甲基鸟苷二磷酸或7-甲基鸟苷三磷酸。
33.权利要求24所述的方法，其中所述7-甲基鸟嘌呤的衍生物具有结构式：
其中X是：NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-、-O(CHR)nO-、NR5α/R6β或NR5β/R6α；
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且其中R1不是甲基。
34.权利要求24至33中的任一项所述的方法，所述方法进一步包含给所述个体施用孕酮、17-α-羟基孕酮、17-α-羟基孕酮己酸酯或孕激素。
35.权利要求24至34中的任一项所述的方法，所述方法进一步包含：
从所述个体提取或已经提取生物样品；
确定或已经确定所述个体缺乏至少一种下述代谢物：孕烯醇酮、硫酸孕烯醇酮或7-甲基鸟嘌呤。
36.一种治疗怀孕个体以延长妊娠的方法，所述方法包含：
确定或已经确定个体是怀孕的；和
在所述个体具有与新生儿分娩相关的子宫收缩之前，给所述个体施用孕烯醇酮、孕烯醇酮的衍生物、硫酸孕烯醇酮的衍生物、7-甲基鸟嘌呤的衍生物、或在其合成途径内的代谢物以延长妊娠。
37.权利要求36所述的方法，其中将孕烯醇酮、孕烯醇酮的衍生物、硫酸孕烯醇酮的衍生物、7-甲基鸟嘌呤的衍生物、或在其合成途径内的代谢物、以及下述化合物中的至少一种施用给所述个体：雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体类化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体类化合物、雄甾烷-3,17-二醇或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、硫酸孕烯醇酮、7-甲基鸟嘌呤或5α-二氢睾酮(5α-DHT)。
38.权利要求36所述的方法，其中所述孕烯醇酮的衍生物是孕烯醇酮乙酸酯、孕烯醇酮琥珀酸酯、乙酰氧基孕烯醇酮、3β-甲氧基孕烯醇酮或异孕烷醇酮。
39.权利要求36所述的方法，其中所述孕烯醇酮的衍生物具有结构式：
40.权利要求36所述的方法，其中所述硫酸孕烯醇酮的衍生物具有结构式：
41.权利要求36所述的方法，其中所述孕烯醇酮或孕烯醇酮的衍生物具有结构式：
其中X和Y各自独立地是O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-、-O(CHR)nO-、NR5α/R6β或NR5β/R6α；
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且
n是2、3或4。
42.权利要求36所述的方法，其中所述硫酸孕烯醇酮的衍生物或其衍生物具有结构式：
其中X是：NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-、-O(CHR)nO-、NR5α/R6β或NR5β/R6α；
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且
n是2、3或4。
43.权利要求36所述的方法，其中所述在孕烯醇酮的合成途径内的代谢物是胆固醇或17α-羟基孕烯醇酮。
44.权利要求36所述的方法，其中所述7-甲基鸟嘌呤的衍生物是7-甲基鸟苷、7-甲基鸟苷单磷酸、7-甲基鸟苷二磷酸或7-甲基鸟苷三磷酸。
45.权利要求36所述的方法，其中所述7-甲基鸟嘌呤的衍生物具有结构式：
其中X是：NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-、-O(CHR)nO-、NR5α/R6β或NR5β/R6α；
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且其中R1不是甲基。
46.权利要求36至45中的任一项所述的方法，所述方法进一步包含给所述个体施用孕酮、17-α-羟基孕酮、17-α-羟基孕酮己酸酯或孕激素。
47.权利要求36至46中的任一项所述的方法，所述方法进一步包含：
从所述个体提取或已经提取生物样品；
确定或已经确定所述个体缺乏至少一种下述代谢物：孕烯醇酮、硫酸孕烯醇酮或7-甲基鸟嘌呤。
48.一种用于减轻个体中的子宫收缩的药物，所述药物包含：
孕烯醇酮、孕烯醇酮的衍生物、硫酸孕烯醇酮的衍生物、7-甲基鸟嘌呤的衍生物、或在其合成途径内的代谢物。
49.权利要求48所述的药物，其中所述药物包含孕烯醇酮、孕烯醇酮的衍生物、硫酸孕烯醇酮的衍生物、7-甲基鸟嘌呤的衍生物、或在其合成途径内的代谢物、以及下述化合物中的至少一种施用给所述个体：雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体类化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体类化合物、雄甾烷-3,17-二醇或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、硫酸孕烯醇酮、7-甲基鸟嘌呤或5α-二氢睾酮(5α-DHT)。
50.权利要求48所述的药物，其中所述孕烯醇酮的衍生物是孕烯醇酮乙酸酯、孕烯醇酮琥珀酸酯、乙酰氧基孕烯醇酮、3β-甲氧基孕烯醇酮或异孕烷醇酮。
51.权利要求48所述的药物，其中所述孕烯醇酮的衍生物具有结构式：
52.权利要求48所述的药物，其中所述硫酸孕烯醇酮的衍生物具有结构式：
53.权利要求48所述的药物，其中所述孕烯醇酮或孕烯醇酮的衍生物具有结构式：
其中X和Y各自独立地是O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-、-O(CHR)nO-、NR5α/R6β或NR5β/R6α；
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且
n是2、3或4。
54.权利要求48所述的药物，其中所述硫酸孕烯醇酮的衍生物具有结构式：
其中X是：NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-、-O(CHR)nO-、NR5α/R6β或NR5β/R6α；
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且
n是2、3或4。
55.权利要求48所述的药物，其中所述在孕烯醇酮的合成途径内的代谢物是胆固醇或17α-羟基孕烯醇酮。
56.权利要求48所述的方法，其中所述7-甲基鸟嘌呤的衍生物是7-甲基鸟苷、7-甲基鸟苷单磷酸、7-甲基鸟苷二磷酸或7-甲基鸟苷三磷酸。
57.权利要求48所述的方法，其中所述7-甲基鸟嘌呤的衍生物具有结构式：
其中X是：NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-、-O(CHR)nO-、NR5α/R6β或NR5β/R6α；
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且其中R1不是甲基。
58.权利要求48至57中的任一项所述的药物，所述药物进一步包含孕酮、17-α-羟基孕酮、17-α-羟基孕酮己酸酯或孕激素。
59.权利要求48至58中的任一项所述的药物，其中所述药物是用于治疗与复发性未足月生产、复发性早产、复发性妊娠丢失、未足月分娩或短子宫颈相关的风险。
60.权利要求48至58中的任一项所述的药物，其中所述药物是用于治疗怀孕个体中的早产、自发性未足月生产、未足月分娩或自发性流产的保胎药。
61.权利要求48至58中的任一项所述的药物，其中所述药物是用于治疗月经过多或痛经。
62.权利要求48至58中的任一项所述的药物，其中所述药物是用于延长怀孕个体的妊娠。
63.权利要求62所述的药物，其中所述怀孕个体是总体上健康的或没有与妊娠有关的已知医学问题。
64.权利要求48至58中的任一项所述的药物，其中所述药物被用作在妊娠期间的预防。
65.权利要求64所述的药物，其中所述怀孕个体是总体上健康的或没有与妊娠有关的已知医学问题。
66.一种用于用作在妊娠期间的预防的产前补充剂，所述产前补充剂包含：
雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体类化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体类化合物、雄甾烷-3,17-二醇或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、或孕烯醇酮或其衍生物、硫酸孕烯醇酮或其衍生物、7-甲基鸟嘌呤或其衍生物、或在其合成途径内的代谢物。
67.权利要求66所述的产前补充剂，其中所述药物包含下述化合物中的至少两种:雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体类化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体类化合物、雄甾烷-3,17-二醇或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体类化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、或孕烯醇酮或其衍生物、硫酸孕烯醇酮或其衍生物、7-甲基鸟嘌呤或其衍生物、或在其合成途径内的代谢物。
68.权利要求66所述的产前补充剂，其中所述雌三醇-16-葡糖苷酸的替代性甾体类化合物是雌二醇17β-D-葡糖苷酸。
69.权利要求66所述的产前补充剂，其中所述四氢脱氧皮质酮(THDOC)的替代性甾体类化合物是5α-二氢脱氧皮质酮(DHDOC)。
70.权利要求66所述的产前补充剂，其中所述雄烷-3,17-二醇的替代性甾体类化合物是氧雄龙、羟甲烯龙、司坦唑醇、诺乙雄龙、奎勃龙、美雄酮美替诺龙、普拉睾酮或二氢睾酮。
71.权利要求66所述的产前补充剂，其中所述雄烷-3,17-二醇的衍生物是17α-乙炔基-3α-雄烷二醇(apoptone)、17α-乙炔基-3β-雄烷二醇、17α-乙炔基-5-雄烯二醇、17α-乙炔基-5-雄烯二醇3β-环己烷丙酸酯、17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基睾酮或17α-乙炔基二氢睾酮。
72.权利要求66所述的产前补充剂，其中所述雄烷-3,17-二醇的衍生物具有结构式：
73.权利要求66所述的产前补充剂，其中所述雄烷-3,17-二醇或雄烷-3,17-二醇的衍生物具有结构式：
其中X和Y各自独立地是O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-、-O(CHR)nO-、NR5α/R6β或NR5β/R6α；
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且
n是2、3或4。
74.权利要求66所述的产前补充剂，其中所述在雄烷-3,17-二醇的合成途径内的代谢物是硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)、4-雄烯-3-17-二酮(雄烯二酮；4A)、睾酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、5β-二氢睾酮(5β-DHT)、DHEA(脱氢表雄酮)或雄酮。
75.权利要求66所述的产前补充剂，其中所述替代性甾体类化合物硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)是7α-羟基-DHEA、16α-羟基-DHEA、17α-羟基孕烯醇酮、诺乙雄龙、氧雄龙、奎勃龙、羟甲烯龙、美替诺龙、美雄酮、司坦唑醇或二氢睾酮。
76.权利要求66所述的产前补充剂，其中所述硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的衍生物是3β-脱羟基-16α-氟-DHEA(fluasterone)。
77.权利要求66所述的产前补充剂，其中所述硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的衍生物具有结构式：
78.权利要求66所述的产前补充剂，其中所述硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的衍生物具有结构式：
其中X是O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-、-O(CHR)nO-、NR5α/R6β或NR5β/R6α；
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且
n是2、3或4。
79.权利要求66所述的产前补充剂，其中所述在硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的合成途径内的代谢物是4-雄烯-3-17-二酮(雄烯二酮；4A)、睾酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、5β-二氢睾酮(5β-DHT)、DHEA(脱氢表雄酮)、雄酮或雄烷-3,17-二醇。
80.权利要求66所述的产前补充剂，其中所述孕烯醇酮的衍生物是孕烯醇酮乙酸酯、孕烯醇酮琥珀酸酯、乙酰氧基孕烯醇酮、3β-甲氧基孕烯醇酮或异孕烷醇酮。
81.权利要求66所述的产前补充剂，其中所述孕烯醇酮的衍生物具有结构式：
82.权利要求66所述的产前补充剂，其中所述硫酸孕烯醇酮的衍生物具有结构式：
83.权利要求66所述的产前补充剂，其中所述孕烯醇酮或孕烯醇酮的衍生物具有结构式：
其中X和Y各自独立地是O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-、-O(CHR)nO-、NR5α/R6β或NR5β/R6α；
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且
n是2、3或4。
84.权利要求66所述的产前补充剂，其中所述硫酸孕烯醇酮或硫酸孕烯醇酮的衍生物具有结构式：
其中X是：O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-、-O(CHR)nO-、NR5α/R6β或NR5β/R6α；
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且
n是2、3或4。
85.权利要求66所述的产前补充剂，其中所述在孕烯醇酮或硫酸孕烯醇酮的合成途径内的代谢物是胆固醇或17α-羟基孕烯醇酮。
86.权利要求66所述的产前补充剂，其中所述7-甲基鸟嘌呤的衍生物是7-甲基鸟苷、7-甲基鸟苷单磷酸、7-甲基鸟苷二磷酸或7-甲基鸟苷三磷酸。
87.权利要求66所述的方法，其中所述7-甲基鸟嘌呤或7-甲基鸟嘌呤的衍生物具有结构式：
其中X是：NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-、-O(CHR)nO-、NR5α/R6β或NR5β/R6α；
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。
88.权利要求66至87中的任一项所述的产前补充剂，其中所述产前补充剂是用于总体上健康的或没有与妊娠有关的已知医学问题的怀孕个体。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US2021/025268 WO2022211810A1 (en) | 2021-03-31 | 2021-03-31 | Formulations for prolonging gestation and for complications of menstruation or gestation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117202910A true CN117202910A (zh) | 2023-12-08 |
Family
ID=83459833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180097527.9A Pending CN117202910A (zh) | 2021-03-31 | 2021-03-31 | 用于延长妊娠以及用于月经或妊娠的并发症的制剂 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4313061A1 (zh) |
| JP (1) | JP2024511658A (zh) |
| CN (1) | CN117202910A (zh) |
| CA (1) | CA3214150A1 (zh) |
| WO (1) | WO2022211810A1 (zh) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5872126A (en) * | 1996-09-06 | 1999-02-16 | Merck & Co., Inc. | Methods and compositions for treating preterm labor |
| CN113396332A (zh) * | 2018-09-21 | 2021-09-14 | 斯坦福大学托管董事会 | 评价妊娠进展和早产流产以进行临床干预的方法及其应用 |
| EP3946358A4 (en) * | 2019-04-05 | 2022-12-28 | The Regents of The University of California | COMPOSITIONS BASED ON ALLOPREGNANOLONE |
-
2021
- 2021-03-31 CA CA3214150A patent/CA3214150A1/en active Pending
- 2021-03-31 EP EP21935395.0A patent/EP4313061A1/en active Pending
- 2021-03-31 JP JP2023560501A patent/JP2024511658A/ja active Pending
- 2021-03-31 CN CN202180097527.9A patent/CN117202910A/zh active Pending
- 2021-03-31 WO PCT/US2021/025268 patent/WO2022211810A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4313061A1 (en) | 2024-02-07 |
| CA3214150A1 (en) | 2022-10-06 |
| JP2024511658A (ja) | 2024-03-14 |
| WO2022211810A1 (en) | 2022-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6012048B2 (ja) | アロマターゼ阻害剤およびゲスターゲンを放出する、子宮内膜症を処置するための非経口用剤形 | |
| JP2013523683A5 (zh) | ||
| CZ20022411A3 (cs) | Drospirenon pro hormonální substituční léčbu | |
| TW200927136A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| PT2741824T (pt) | Utilização de estetrol como contracetivo de emergência | |
| PT1322336E (pt) | Método de aumentar as concentrações de testosterona e esteróides relacionados em mulheres | |
| US20200163976A1 (en) | Trimegestone (tmg) for treatment of preterm birth | |
| CN117202910A (zh) | 用于延长妊娠以及用于月经或妊娠的并发症的制剂 | |
| US20220339176A1 (en) | Methods of Treatments to Prolong Gestation and Complications of Menstruation or Gestation | |
| US20090023693A1 (en) | New drospirenone/17beta-estradiol regimen, pharmaceutical combination product and kit for performing this regimen | |
| ES2297838T3 (es) | Uso de donantes de oxido nitrico o inhibidores de oxido nitrico para regulacion de la dilatacion y extensibilidad del cuello uterino. | |
| BR112020010343A2 (pt) | método para aumentar taxa de implantação de embrião em um paciente feminino sofrendo de síndrome de ovário policístico | |
| CN109069450A (zh) | 神经障碍的新的组合疗法 | |
| WO2021118400A1 (ru) | Фармакологическая композиция для лечения проктологических заболеваний (варианты) | |
| US9339458B2 (en) | Use of vaginal insulin sensitizing agents | |
| RU2790696C2 (ru) | Способ повышения частоты имплантации эмбриона у субъекта женского пола, страдающего синдромом поликистозных яичников | |
| CN109152786B (zh) | 用于治疗和预防尖端扭转型室性心动过速的甾体激素 | |
| US20120004271A1 (en) | Use of vaginally-administered insulin sensitizing agents | |
| US20150018418A1 (en) | Compositions and methods for prolonging pregnancy | |
| JP2022096696A (ja) | 排尿障害改善剤 | |
| CN113855692A (zh) | 烟酰胺单核苷酸在助孕保胎的应用 | |
| TW200946542A (en) | New drospirenone/17β-estradiol regimen, pharmaceutical combination product and kit for performing this regimen | |
| Pluchino et al. | Ovarian function and menopause | |
| US20170252391A1 (en) | Single herb extract for the treatment of pcos (poly cystic ovarian syndrome) | |
| Lee et al. | Scenario 4: Choice of hormone replacement therapy (HRT) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |