CN117177778A - 用于对包括至少一个用于生物制药流体的一次性装置的组件进行灭菌的方法 - Google Patents

用于对包括至少一个用于生物制药流体的一次性装置的组件进行灭菌的方法 Download PDF

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Abstract

一种用于通过X射线对组件(32)进行灭菌的方法(40)，所述组件(32)包含旨在用于接收生物制药流体(C)的一次性装置(2)，所述方法包括：‑安装多个剂量计(50)；‑通过所述组件(32)在X射线辐射窗口(38)前面重复通过，使所述组件(32)的第一面(32a)然后是第二面(32b)重复地暴露于多个辐照功率‑时间对(PTi)，随后对辐照剂量进行映射；以及‑确定最佳功率‑时间对(PTopt)，对于该最佳功率‑时间对，所述映射揭示：所有剂量计(50)都已经记录了高于最小无菌剂量(Dmin)的辐射剂量，并且对于该最佳功率‑时间对，与所述一次性装置的脆弱元件相关联的剂量计记录了低于最大剂量(Dmax)的辐射剂量，该最大剂量被定义为X射线辐射使所述脆弱元件劣化的剂量。

Description

用于对包括至少一个用于生物制药流体的一次性装置的组件 进行灭菌的方法
技术领域
本公开涉及旨在用于接收生物制药流体的一次性装置的灭菌的领域，并且更具体地说，本公开涉及通过X射线对包含旨在用于接收生物制药流体的一个或多个一次性使用容器的托盘或吊舱进行灭菌的领域，所述生物制药流体即是来自生物技术的产品(培养基、细胞培养物、缓冲溶液、人工营养液、血液产品和血液产品衍生物)或者是药物产品，或更一般地说是旨在用于医疗领域的产品。
背景技术
生物制药生物反应器型袋(或容器)是一种支持生物活性环境的装置。它可以由薄膜、聚碳酸酯、聚乙烯或聚丙烯封套构成，并包括旨在用于接收生物药物或生物产品的罐。
生物反应器可以包含不同的传感器(例如温度传感器或压力传感器)，用以监测生物活性环境的演变。生物反应器的尺寸是可变的，并且通常可以在从50升到2000升的范围内。
在商业化之前，生物反应器通常通过伽马射线进行辐照，以破坏可能存在的微生物，这些微生物以后可能会扰乱生物反应器的功能。伽马辐射是在放射源(钴60)的衰变期间发射出来的电磁辐射。所发射的辐射能量允许破坏微生物，并且在某些剂量下可以允许对产品进行灭菌。为了对产品进行灭菌，产品被自动传送通过辐照室。产品通常已经包装好，并叠放在货盘或吊舱的托盘上，以形成一组产品，这使这一组产品可被批量运输。然后，该组件接收到受控剂量的伽马射线，之后被运出辐照室。通过使组件本身旋转，组件可以例如根据几个面受到数次辐照，以确保组件的所有部分都已经接收到辐照。辐射期间吸收的能量以千戈瑞(kGy)为单位测量。使用剂量计测量到的这种吸收的能量取决于几个因素，包括暴露持续时间、辐射强度、材料密度和包装尺寸。
在伽马辐射的剂量太高的情况下，例如，它可能会损坏甚至破坏生物反应器的一些部件，例如传感器。因此，目前，严格地说，用伽马射线处理不能对生物反应器进行灭菌。事实上，这些容器中的传感器的相对脆弱性不允许以将能够进行灭菌的剂量对其进行辐照，而是剂量被限制在比该剂量低的剂量。因此，我们简单地谈论“辐照容器”。这种辐照当然允许相对无菌(即每100000个生物体中约有1个存活)，但它不允许符合健康环境中无菌的标准ISO11137(即每100万个生物体中约有1个存活)。
发明内容
本公开改善了这种情况。
提供了一种通过X射线对组件进行灭菌的方法，该组件包括支撑件和旨在用于接收生物制药流体的一次性装置，该组件的密度是不均匀的，该组件的高度是X射线辐射窗口的尺寸的65％或更大，该高度是根据垂直于支撑件的方向考虑的，该一次性装置包括传感器和混合装置，该方法包括：-放置多个剂量计，所述多个剂量计根据预定布置分布在一次性装置上和/或一次性装置中，一个剂量计布置在传感器上和/或布置在传感器的端口上，并且另一个剂量计布置在混合系统上；-通过将配备有所述多个剂量计的一次性装置布置在支撑件上的包装中，按照预定构造形成组件；-在几个辐照功率-时间对下，重复使所述组件根据组件的第一面在X射线辐射窗口前面通过，然后根据组件的第二面在X射线辐射窗口前面通过，同时使功率-时间对在最小功率-时间对和最大功率-时间对之间递增，随后对于递增的功率-时间对中的每一个功率-时间对，映射由所述多个剂量计中的每个剂量计接收到的辐照剂量，第一面和第二面包含组件的高度，组件的第二面与第一面相对；以及-确定最佳X射线辐射功率-时间对，对于该最佳X射线辐射功率-时间对，映射揭示：在根据第一面和根据第二面通过之后，所有的剂量计都记录了高于最小剂量的辐照剂量，并且与传感器相关联的剂量计记录了低于最大剂量的辐照剂量，所述最小辐照剂量被定义为无菌有效的剂量，并且所述最大辐照剂量被定义为X射线辐射使传感器劣化的剂量。
例如在容器的情况下，由于存在具有不同材料的元件(例如，混合装置的轴由聚对苯二甲酸乙二醇酯制成，而容器的器壁由聚丙烯制成，或者可包含陶瓷和/或金属元件的滚珠轴承)，容器的密度且因此组件的密度是不均匀的。因此，对于给定的辐射，所接收到的辐照剂量可能从容器的一个点到另一个点变化。密度较大的材料将比密度较小的材料接收较低的辐照剂量。因此，如果在组件的高密度区域中接收到的剂量不足，则可能无法保证所有地方的无菌性。当材料的密度高于0.6g/cm3时，称这种材料具有高密度。另一方面，容器包括脆弱元件(例如传感器)，如果施加过高的辐照剂量，这些脆弱元件可能被损坏。因此，该方法考虑了这些参数，以使包括一个(或几个)包装(每个包装包括一个(或多个)容器)的组件能够以最少的通过进行灭菌。当组件的高度是X射线辐射窗口尺寸的65％或更大时，这一点更加重要。根据一个实施例，该组件的高度是X射线辐射窗口尺寸的65％或更大。根据一个实施例，该组件的高度是X射线辐射窗口尺寸的70％或更大。根据一个实施例，该组件的高度是X射线辐射窗口尺寸的75％或更大。在一个实施例中，该组件的高度是X射线辐射窗口尺寸的80％或更大。在一个实施例中，该组件的高度是X射线辐射窗口尺寸的85％或更大。在一个实施例中，该组件的高度是X射线辐射窗口尺寸的90％或更大。在这种情况下，辐射窗口可能产生边缘效应，即，围绕辐射窗口的周边的区域没有接收到规定的辐照。本文公开的方法还允许至少部分地克服这些边缘效应。
可选地是，可以实现下面段落中公开的特征。这些特征可以彼此独立地实现，或者可以彼此组合地实现：
-该方法还包括确定最大剂量和/或确定最小剂量的在先步骤。
-所述一次性装置包含多个敏感元件，所述敏感元件被定义为在超过预定辐照剂量时劣化的元件，传感器形成所述多个敏感元件的一部分，并且其中，放置所述剂量计的步骤包括在所述多个敏感元件中的每一个敏感元件上放置剂量计，并且在确定最佳X射线辐射功率-时间对的步骤中，最佳功率-时间对是这样的功率-时间对，对于该功率-时间对，所述映射揭示：所有的剂量计都记录了高于最小剂量的辐照剂量，并且与敏感元件相关联的剂量计记录了低于最大剂量的辐照剂量，并且所述最大剂量被定义为X射线辐照破坏敏感元件中的一个敏感元件的功能的最低剂量。
-在组件在给定的辐照功率-时间对下在辐射窗口前面的每次通过之前，将尚未受到辐照的多个新的剂量计以所述预定布置放置在尚未受到辐照的新的一次性装置上，以形成尚未受到辐照的新的组件。
-在组件在给定的辐照功率-时间对下根据第二面在辐射窗口前面的每次通过之前，将尚未受到辐照的多个新的剂量计以所述预定布置放置在尚未受到辐照的新的一次性装置上，以形成尚未受到辐照的新的组件。
-最小辐照剂量由标准ISO11137定义。
-最小辐照剂量为至少25kGy，优选地为至少27.5kGy，更优选地为至少30kGy。
-最大辐照剂量被包括在45kGy和50kGy之间，优选地为47kGy。
-所述功率-时间对是从辐照功率和辐照时间的组合中选取的功率-时间对，所述辐照功率被包括在最小功率75kW和最大功率1100kW之间，所述辐照时间被包括在最小辐照时间0.1小时和最大辐照时间20小时之间。
-辐照的时间增量以包括在0.1小时和2小时之间的增量进行。
-辐照的功率增量以包括在50kW和200kW之间的增量进行。
-该方法还包括：根据组件的另外两个相对的面，重复所述组件在辐射窗口前面通过。
-所述包装包括几个一次性装置，并且/或者所述组件包括布置在支撑件上的几个包装。
-该方法还包括在最佳功率-时间对下辐照新的组件，该新的组件包括新的包装和新的一次性装置，该新的包装和该新的一次性装置的形状和尺寸与之前步骤中的包装和一次性装置的形状和尺寸相同，该一次性装置和包装以预定构造布置，所述辐照根据组件的第一面然后根据组件的第二面进行。
根据另一方面，提供了一种组件，包括：-支撑件，包装搁置在所述支撑件上，所述包装包含旨在用于接收生物制药流体的一次性装置，该组件的密度是不均匀的，该组件的高度是X射线辐射窗口尺寸的65％或更大，该一次性装置包括传感器和混合装置，该组件根据上述的方法进行灭菌。
附图说明
通过阅读下文的详细描述并分析附图，将呈现其它的特征、细节和优点，在附图中：
图1
[图1]是根据一个实施例的旨在用于接收生物制药流体的一次性装置的示意图。
图2
[图2]是根据一个实施例的包含几个包装的组件的示意图，每个包装包含一个或多个一次性装置，该组件布置在X射线辐射窗口的前面。
图3
[图3]是根据一个实施例的对组件进行灭菌的方法的流程图，所述组件包括至少一个旨在用于接收生物制药流体的一次性装置。
具体实施方式
现在参考图1，图1示出了接收生物制药流体C的一次性装置2的示例的示意图。该一次性装置可以是袋或容器，或过滤器。当所述袋或容器2旨在用于化学反应时，容器2可以被称为“生物反应器”。
该一次性装置2可以旨在用以接收生物制药流体C，以进行运输操作、细胞培养、混合和/或化学反应和/或过滤。生物制药流体可以是生物技术产生的产品——培养基、细胞培养物、缓冲溶液、人工营养液、血液产品和血液产品的衍生物，或者是药物产品，或者更一般地是用于医学领域的产品。
根据一个实施例，所述一次性装置2是由器壁3形成的容器2，器壁3优选由塑料材料(例如聚碳酸酯、聚乙烯或聚丙烯)制成。器壁3是柔性的，并且对于生物制药流体C是不可渗透的。容器2的器壁3可以包括下部部分3a、侧向部分3b和上部部分3c，这些部分例如由一个或多个固定、焊接在一起的区段形成。因此，容器2限定了内部空间4，该内部空间4能够接收给定量的生物制药流体C。器壁3可以是完全或部分透明或半透明的，以便能够从外部观察内部空间4中的生物制药流体C。
容器2旨在用于一次性使用，并且根据需要和应用，容器2的容量可以在10升至5000升之间。根据另一个实施例，容器2的容量是10升、50升、100升、200升、1000升、2000升或5000升。
容器2具有主轴线XX，容器2沿着该主轴线XX延伸。容器2可以被制造成使得内部空间4具有大致圆柱形、矩形且甚至某种程度上扁平的形状，特别是对于具有小容积的袋而言。
根据容器2的尺寸，容器2可以更复杂或不那么复杂，并且包含更多部件或更少部件。容器2至少包括传感器27和用于混合生物制药流体C的装置7。容器2可以包括几个传感器27(例如接触传感器、光学传感器、温度传感器、压力传感器)和/或几个混合装置7。传感器27和混合装置7将在下文中更详细地描述。
容器2可以包括一个或多个贯通端口5，用于引入生物制药流体C或生物制药流体C的组分，该贯通端口5与形成在容器2中的一个或多个入口孔口配合。容器2还可以包括用于排空流体生物药物C的至少一个贯通端口6，该贯通端口6与形成在容器2中的至少一个排放孔口配合。排放端口6可以在任何需要的时候关闭，以及相反地是被打开，以用于排放。“端口”应该理解为物理连接或链接装置。当涉及到确保内部空间4和容器2的外部之间的连通功能时，例如用于引入或排空应该放置在或被放置在容器2中的物质时，这种端口是贯通的。当涉及到确保维持混合容器的构件的功能时，这种端口也可以是非贯通的。导管、袋、储器在适当的情况下为柔性的，并且可以以流体连通且密封的且在适当的情况下可移除的连接与入口端口相关联。类似地是，在适当的情况下为柔性的导管、袋、储器可以以流体连通且密封的且在适当的情况下可移除的连接与排放端口6相关联。在图1所示的实施例中，示出了排放端口在容器2的最下部分。然而，该实施例不是限制性的，并且一个或多个入口端口可以位于容器2的下部部分3a或侧向部分3b中。容器2还可以包括通气装置13，该通气装置13能够向生物制药流体C递送给定量的通气气体。因此，该装置13能够对容器2的内部空间4中的物质进行通气10，无论该物质是生物制药流体C还是其组分的一部分。通气装置13可以包括通气气体供应装置14，该通气气体供应装置14具有至少一个管状元件14a，该管状元件14a从容器2的外部以流体连通的方式延伸。通气装置13可以在功能上与形成在容器2的器壁3的上部部分3c中的至少一个通气气体排出端口36相关联。这种通风气体排出端口36允许尚未与容器2的生物制药流体C混合的气体从容器2排出到外部。在一些实施例中，容器2还可以包括例如用以安装功能装置的、本身已知的其它端口，以能够确保对例如典型地是收集或测量数据或者抽取样品以进行分析的构件进行维护。
混合装置7能够混合容器2的内部空间4中的物质，无论该物质是生物制药流体C还是其组分的一部分。混合装置7包括至少一个轴8，该轴8能够由马达9驱动(特别是磁性驱动)以旋转，并且能够驱动安装在轴8上的至少一个混合构件10旋转。混合构件10与容器2的器壁3的下部部分3a和侧向部分3b大大地间隔开。混合构件10可以是具有支撑几个叶片的轮毂的螺旋桨的形式。轴8可以具有固定的长度或者具有可调节的长度。轴8可以由容器2外部的马达9(在图2中被部分地示出)旋转。
容器2还包括至少一个第一轴承11，该至少一个第一轴承11邻近器壁3的上部部分3c，轴8的上部部分8b与该第一轴承11配合。第一轴承11包括刚性轴环。“轴环”在本文中应理解为实心器壁的一般形状中的刚性部分，是至少基本平面的，被平放，并且旨在用于维护。该轴环被刚性且紧密地紧固到容器2的器壁3的上部部分3c。更具体地说，轴环由基本上刚性的材料(优选为硬塑料材料)制成，呈在上部部分3c的中心处连接到容器2的器壁或板的形式。该轴环可以以任何合适的方式连接到容器2的器壁3，以便在轴环和器壁3的相应的刚性材料和柔性材料之间形成刚性的且气密的接头。
根据一个实施例，混合装置7的轴8完全位于内部空间4中。因此，轴8在下端8a和上端8b之间笔直延伸。当容器2处于适合于其操作的位置时，轴8根据主轴线XX在竖向上延伸，下端8a朝向容器2的下部部分3a定位，而上端8b朝向容器2的上部部分3c定位。
根据一个实施例，驱动马达9允许通过磁性驱动轴8旋转。为此，发动机9包括位于容器2外部的驱动旋转盘。轴8然后包括从动旋转盘15，该从动旋转盘15旨在用以与马达9的驱动旋转盘30在功能上配合，特别是磁性地配合。更具体地说，从动旋转盘15包括多个磁体17，这些磁体17通过任何的紧固或构造手段集成在一起，以便在马达9的驱动旋转盘的旋转期间能够使轴8旋转。从动旋转盘15固定到轴8，尤其是在旋转上固定到轴8。
根据一个实施例，容器2包括用于将传感器27紧固到器壁3的附件或端口25。根据一个实施例，传感器27是与生物制药流体C接触的探头，并且附件25是环绕测量端口的环形部件，并保护传感器27。该测量端口可以与端口5和排放端口6分开。传感器27可以是接触探头，其允许测量在没有容器2的内部空间4的情况下将被发现的、与生物制药流体C相关的参数，例如压力、pH值、温度、色度、生物量或电导率。代替测量端口24中的传感器或除了测量端口24中的传感器之外，容器2可以考虑其它类型的传感器，诸如：例如光学传感器、温度传感器和/或压力传感器。一些传感器可以与不围绕容器2的端口或开口的紧固区域相关联。然后，它们可以通过附件或传感器舱口25而被简单地放置在容器2的器壁上(在容器内部或外部)。
根据应用类型，容器2可以具有额外的元件。
一次性装置2可以被包装起来，以便容易且安全地从制造厂运输到其最终目的地，特别是在对其进行灭菌期间。为此目的，并且参照图2，可以将一次性装置2(可选地是与其它一次性装置一起)放置在支撑件33上的包装30中，从而形成包含一个或多个堆叠包装的组件32。在图2的示例中，为了说明，包装30包含四个一次性装置2。包装30可以包含少于四个或多于四个的一次性装置2。例如，包装30可以仅包含一个一次性装置2。这例如将是大尺寸容器2(例如500升或更大)的情况。一次性装置2也可以折叠，其中轴8可选地是回缩，以便在包装30中占据较小的占地面积。同一包装30内的一次性装置2(在包装30包含几个一次性装置2的情况下)可以都具有相同的定向，或者具有不同的定向。根据一个实施例，一次性装置2例如可以头尾相接地布置，以使包装30更紧凑。
如果包装的尺寸允许这样，则几个包装30可以彼此叠加和/或彼此相邻地布置在支撑件33上。可以根据一次性装置2的类型和/或尺寸来选择包装30的堆叠布置或相邻布置下的分布。在图2的示例中，组件32包含四个堆叠的包装30，每个堆叠包含八个包装30。
支撑件33也可以具有几种形状和尺寸。根据图2的示例，支撑件33是托盘或货盘类型的平面矩形底座。根据一个实施例，支撑件33的尺寸为80cm×120cm。根据另一实施例，支撑件33的尺寸为100cm×120cm。支撑件33可以由木材制成，并且具有允许其运输的侧向凹口。因此，可使用叉车来移动支撑件33。支撑件33也可以放在输送带上。
附图中所示的支撑件33是货盘形状的。然而，支撑件33可以是吊舱(有时也称为摆动件)的一部分。根据一个实施例，吊舱包括相对于彼此垂直布置的两个托盘，每个托盘均是用于容器包装的支撑件。因此，吊舱可以运输两倍于一个单个货盘的产品。吊舱通常从顶部悬挂下来，这使得它能够根据需要(通过输送机)向前移动并自行旋转。
因为一次性装置2旨在用于接收生物制药流体，所以优选的是确保一次性装置2是无菌的。实际上，内部空间4中不希望的微生物的存在可能导致生物制药流体C的反应或污染。于是，在一次性装置2已经包装好并放置在支撑件33上时，通常实现无菌。灭菌可以通过X射线来进行。为此目的，位于输送机上的组件32可以朝向辐射窗口输送，以便接收允许消除微生物的辐照剂量。
仍然参照图2并补充参照图3，组件32包括支撑件33且在支撑件33上放置有包括至少一个一次性装置(诸如容器2)的至少一个包装30，灭菌方法40使用X射线，以便通过对组件32进行灭菌来批量地对一次性装置2进行灭菌。所述一次性装置可以是袋或过滤器。为了说明方法40，将参考所述一次性装置是容器的情况。容器2旨在用于一次性使用，并旨在用于接收生物制药流体C。容器2至少包括传感器27和混合装置7。组件32可以呈现在X射线辐射窗口38的前面，以批量地对多个容器2进行灭菌。
方法40特别适合用于容器2(以及因此组件32)的密度不均匀的情况。方法40允许确定能够灭菌的X射线辐射，并且这种灭菌在容器2的高密度区域(例如混合装置7)中是有效的，而不会损坏容器2的敏感元件(例如传感器27)。当材料的密度高于0.6g/cm3时，称该材料具有高密度。
方法40也特别适合用于组件32的高度H接近X射线辐射窗口38的高度的情况。实际上，为了进行辐照，组件32被呈现在辐射窗口38的前面。已经选择辐照组件32的侧向面32a，该侧向面32a包含组件32的高度H，所述高度H被定义为根据垂直于支撑件33的方向来考虑。当组件32的高度H是X射线辐射窗口38的尺寸T的65％或更大时，组件32的高度H被认为接近X射线辐射窗口38的高度。实际上，当待辐照的产品的尺寸基本上是辐射窗口38的尺寸时，辐射会产生边缘效应，即：辐射窗口38的周边处的区域没有接收到规定的辐照。这里公开的方法允许至少部分地克服这些边缘效应。根据一个实施例，该组件的高度是X射线辐射窗口尺寸的65％或更多。根据一个实施例，该组件的高度是X射线辐射窗口尺寸的70％或更多。在一个实施例中，该组件的高度是X射线辐射窗口尺寸的75％或更多。根据一个实施例，该组件的高度是X射线辐射窗口尺寸的80％或更多。根据一个实施例，该组件的高度是X射线辐射窗口尺寸的85％或更多。根据一个实施例，该组件的高度是X射线辐射窗口尺寸的90％或更多。
方法40开始于步骤42，在步骤42中，放置分布在容器2上和/或容器2中的多个(至少两个)剂量计50。一些剂量计也可以放置在包装30和/或支撑件33上。剂量计50允许确定接收到的有效辐照剂量。该数据一方面允许确保所接收到的剂量高于容器2灭菌所需的剂量，并且另一方面允许确保该剂量不超过容器2的部件可能被损坏的值。
对于给定的辐照，所接收到的剂量取决于容器2的不均匀性。事实上，对于给定的辐射，材料的密度会影响接收到的辐照剂量：材料的密度越大，则接收到的剂量就将越低。因此，至少一个剂量计50布置在混合系统7上。混合装置7形成容器的具有最高密度的区域的一部分(与容器2的其它部分相比)。优选地是，几个剂量计分布在除混合装置7之外的具有最高密度的区域中，以便控制在容器2的不同位置上实际接收到的辐照剂量。根据一个实施例，高密度区域是密度局部地高于容器2的平均密度的区域。根据一个实施例，高密度区域是密度局部地2倍于容器2的平均密度的区域。可以基于所考虑的材料和/或材料厚度来确定高密度区域。例如，与容器2的其余部分，并且特别是柔性器壁3的其余部分相比，以下元件可以被认为是高密度区域：支撑螺旋桨的混合轴，包括滚珠轴承的上轴承和下轴承。
当确定高密度区域时，包装30和支撑件33的密度可以等同于容器2的密度。实际上，根据一个实施例，包装30由卡纸板制成，并且支撑件33由木材或钢制成，两者具有基本上均质的构造。因此，与未被包装起来的容器2相比，它们不代表显著的额外密度。因此，在容器2的水平高度处的高密度区域的确定(用于步骤42的剂量计50的放置)通常将被认为是在组件32的水平高度处的高密度区域的确定。
另一方面，剂量计50布置在传感器27上，以确保传感器27不接收可能损坏它的辐照剂量。剂量计50可以布置在传感器27上或者紧邻传感器27布置，诸如：例如布置在传感器25的端口上。一个以上的剂量计50可以布置在传感器27的水平高度处。
根据一个实施例，剂量计50分布在除传感器27之外的容器2的脆弱区域中，这些脆弱区域被确定为如果暴露于过量剂量的X射线则可能被改变。实际上，传感器27可能不是容器2中的可能因过量辐照剂量而被改变的唯一类型的元件。在过度暴露于X射线之后，形成容器2的器壁3的材料经历化学改性、聚合物的特征氧化，以及在聚合物的内部和表面上生成氧化物质。这种氧化物质的生成可能导致自由基的生成，并因此导致聚合物的改性。这些自由基可以在一次性生物容器中诱导产物蛋白质的聚集和氧化。因此，根据一个实施例，剂量计50也布置在器壁3上。
根据一个实施例，几个剂量计50布置在传感器27上，并且几个剂量计布置在混合装置7上。根据一个实施例，剂量计50均匀分布在容器2上和/或容器2中。根据另一个实施例，剂量计50以不均匀的方式分布在容器2上，以便有利于容器2的高密度区域和脆弱元件。
在容器2的容积上，可以根据测量值读数的所需精度来选择尽可能多的剂量计。在容器2中和/或容器2上的剂量计的数量和分布影响所接收到的辐照的映射。
存在I型或II型剂量计。I型剂量计可以使用弗里克溶液、具有分光光度评估的重铬酸盐溶液、具有分光光度或电位测定的高铈-铈溶液或具有滴定分析的乙醇-氯苯溶液，用以确定辐射期间吸收的辐照剂量。II型剂量计包括过程比色计、三醋酸纤维素、包含氟化锂(荧光)的聚合物基质、有机玻璃系统以及辐射变色薄膜和液体。
为了将剂量计放置在容器2上和/或容器2中，容器2被牺牲，因为容器2被切开，以能够安装剂量计50，并且以后不能按照其通常用途使用。
从步骤42，我们切换到步骤43，在步骤43中，通过将装备有所述多个剂量计50的容器2布置在包装30中且然后布置在支撑件33上，按照预定构造形成组件32。根据一个实施例，如果组件32包含几个包装30，每个包装30包含一个或多个容器2，则每个容器2配备有剂量计50并且以与批量灭菌(步骤47)期间相同的方式(即，按照预定构造)放置在包装30中和组件32上，以便复制配备有容器2的包装的托盘32在辐射窗口38前面通过的情形。还要注意组件32相对于辐射窗口38的定向，这是预定构造的一部分，并且在批量灭菌的步骤47期间被复制。
从步骤43，我们切换到步骤44，该步骤44包括：在不同的X射线辐照功率-时间对下，重复组件32根据组件32的第一面32a且然后根据第二面32b在X射线辐射窗口38前面通过，该组件32包含配备有多个剂量计50的容器2。在使功率-时间对在最小功率-时间对(PTmin)和最大功率-时间对(PTmax)之间递增的同时，重复进行通过。在每次辐照时，对于给定的功率-时间对，并且对于每个给定的面32a、32b，记录每个剂量计接收到的剂量。根据一个实施例，组件32在给定的功率-时间对下相继根据第一面32a且然后根据第二面32b通过X射线辐射窗口38的前面，之后在另一给定的功率-时间对下相继根据第一面32a且然后根据第二面32b通过X射线辐射窗口38的前面，以此类推。第一面32a和第二面32b是组件32的相对的侧向表面。第一面32a和第二面32b包含组件32的高度H。因此，X射线辐射窗口38相对于组件32在侧向上布置，以便辐照组件32的侧向表面。如果组件32的顶面已经优选用于进行辐照，则辐射窗口38将被布置在组件32上方。
为了能够根据第一侧向面32a且然后根据相对的第二侧向面32b进行辐照，组件32在再次在X射线辐射窗口38的前面通过之前被翻转。根据垂直于支撑件33的方向，所述翻转对应于180度的旋转。所述旋转可以用几种方式进行。带有包装30和容器2的支撑件33可以被提升起来，并被旋转180度。如果组件是吊舱，则吊舱可以通过自身绕着悬挂吊舱的竖向枢轴旋转而被翻转。如果吊舱包括相对于彼此垂直布置的两个支撑件，每个支撑件包含容器的包装，使得货盘-吊舱的高度大于辐射窗口38的高度，则吊舱的位置也可以相对于辐射窗口38的尺寸T在竖向上调节，以便辐照到吊舱的支撑件中的每个支撑件。
根据一个实施例，功率-时间对是从辐照功率和辐照时间的组合中选取的功率-时间对，所述辐照功率在75kW的最小功率和1100kW的最大功率之间，所述辐照时间在0.1小时的最小辐照时间和20小时的最大辐照时间之间。根据一个实施例，辐照时间的递增以0.1小时和2小时之间的增量进行。根据一个实施例，辐照功率的递增以50kW和200kW之间的增量进行。在各功率-时间对之间，增量可以是恒定的或可变的。
因为辐照剂量是累积的，所以同一组件32可以被接连辐照，并且在各次测量之间进行减法，以确定对于给定的功率-时间对所接收到的剂量。
可替代地是，可以针对每次测量改变组件32，使得剂量计50仅接收一个辐照剂量。为此，在步骤42中制备包含剂量计50的多个组件32，其中剂量计50在每个组件32中均被相同地定位，并且容器2和包装30处于组件32的预定构造。将包含剂量计50的所述多个组件32用于在辐射窗口前面的一个单次通过可能是优选的，因为剂量计通常被校准在0-约80/100kGy之间，从而限制了长时间的暴露(>100kGy)。
功率-时间对在最小功率-时间对(PTmin)和最大功率-时间对(PTmax)之间的递增可以通过首先改变功率、然后改变时间或者另外地是通过首先改变时间、然后改变功率或者通过改变时间和功率两者来进行。最小功率-时间对和最大功率-时间对是通过实验找到的。
对于每个递增的功率-时间对，记录每个剂量计在功率-时间对下接收到的辐照剂量，以便根据所述多个剂量计在容器上和/或容器中(以及可能地是在包装30上和/或支撑件33上)的位置来创建所述多个剂量计中的每个剂量计接收到的辐照剂量的映射。如果包含剂量计50的同一组件32不止一次地经受辐照功率-时间对，则通过减法进行，以便确定在每个功率-时间对下实际接到收的剂量。
每个辐照功率-时间对的映射可以被记录在存储器中，用于在下一个步骤中的处理。
从步骤44，我们切换到步骤46，该步骤46包括确定最佳X射线辐射功率-时间对PTopt。该最佳对是从已经在步骤44中建立了其映射的功率-时间对中选择出来的。该最佳功率-时间对PTopt被定义为这样的功率-时间对，对于该功率-时间对，映射揭示：在根据第一面32a和根据第二面32b通过之后，所有的剂量计50都记录了高于最小剂量Dmin的辐照剂量，并且与传感器27(并且通常与容器2的敏感元件)相关联的剂量计记录了低于最大剂量Dmax的辐照剂量。敏感元件是一次性装置2中的在超过预定辐照剂量时会劣化的元件。例如，在容器2的情况下，敏感元件中有传感器、电子元件和一些机械元件。例如，如果传感器27涉及通过隔膜进行光学读取，则隔膜的颜色可能由于过多的辐照而劣化，这将使传感器的读取失真。对于生物传感器的电极或干式pH探头，也可能出现同样的问题。最小辐照剂量Dmin被定义为无菌有效的剂量。根据一个实施例，最小辐照剂量由标准ISO11137定义。根据一个实施例，最小辐照剂量为至少25kGy，优选至少27.5kGy，并且更优选至少30kGy。最大辐照剂量Dmax被定义为这样的剂量，在该剂量之上，X射线辐照破坏传感器27(以及更一般地是敏感元件)的功能。根据一个实施例，最大辐照剂量Dmax在45kGy和50kGy之间。根据一个实施例，最大辐照剂量Dmax是47kGy。如果容器2包括几个敏感元件，每个敏感元件具有使其开始劣化的相关联的水平剂量，则优选地是，所有敏感元件共有的最大辐照剂量Dmax将选取敏感元件的水平剂量中的最低剂量。
一旦建立了最佳功率-时间对，我们就切换到步骤47，该步骤47包括批量地对几个组件32进行灭菌，优选地是，这些组件32由输送机自动输送到辐射窗口38的前面。在新的组件32上，以在步骤46中确定的最佳功率-时间对PTopt进行辐照，该新的组件32包括形状和尺寸与之前步骤中的相同的新的包装30和新的容器2(除了存在在步骤47中没有的剂量计之外)。容器2和包装30以预定构造布置。根据组件32的第一面32a且然后根据组件32的第二面32b在最佳功率-时间对PTopt下进行辐照，之后移动到待辐照的另一个组件。根据另一个实施例，对于待辐照的每个组件32，辐照都根据第一面32a在最佳功率-时间对PTopt下进行，然后组件再次在辐射窗口38的前面通过，但是这次，辐照根据待辐照的第二面32b在最佳功率-时间对PTopt下进行。

Claims (15)

1.一种用于通过X射线对组件(32)进行灭菌的方法(40)，所述组件(32)包括支撑件(33)和旨在用于接收生物制药流体(C)的一次性装置(2)，所述组件(32)的密度是不均匀的，所述组件(32)的高度(H)是X射线辐射窗口(38)的尺寸(T)的65％或更大，所述高度(H)是根据垂直于所述支撑件(33)的方向来考虑的，所述一次性装置(2)包括传感器(27)和混合装置(7)，所述方法(40)包括：
-放置多个剂量计(50)，所述多个剂量计(50)根据预定布置分布在所述一次性装置(2)上和/或所述一次性装置(2)中，一个剂量计(50)被布置在所述传感器(27)上并且/或者布置在所述传感器(27)的端口(25)上，并且另一个剂量计(50)被布置在所述混合系统(7)上，
-通过将配备有所述多个剂量计的所述一次性装置(2)布置在所述支撑件(33)上的包装(30)中，按照预定构造来形成所述组件(32)，
-在几个辐照功率-时间对(PTi)下，重复所述组件(32)根据所述组件(32)的第一面(32a)在所述X射线辐射窗口(38)前面的通过，然后根据所述组件(32)的第二面(32b)在所述X射线辐射窗口(38)前面的通过，同时使所述功率-时间对在最小功率-时间对(PTmin)和最大功率-时间对(PTmax)之间递增，随后对于递增的所述功率-时间对中的每一个功率-时间对，映射由所述多个剂量计中的每个剂量计接收到的辐照剂量，所述第一面(32a)和所述第二面(32b)包含所述组件(32)的所述高度(H)，所述第二面(32b)与所述第一面(32a)相对；以及
-确定最佳X射线辐射功率-时间对(PTopt)，对于所述最佳X射线辐射功率-时间对，所述映射揭示：在根据所述第一面(32a)并且根据所述第二面(32b)的通过之后，所有的剂量计(50)都记录了高于最小剂量(Dmin)的辐照剂量，并且与所述传感器(27)相关联的剂量计记录了低于最大剂量(Dmax)的辐照剂量，所述最小辐照剂量(Dmin)被定义为无菌有效的剂量，并且所述最大辐照剂量(Dmax)被定义为X射线辐照使所述传感器(27)劣化的剂量。
2.根据权利要求1所述的方法(40)，还包括在先步骤：确定所述最大剂量(Dmax)，并且/或者确定所述最小剂量(Dmin)。
3.根据权利要求1或2所述的方法(40)，其中，所述一次性装置(2)包含多个敏感元件，所述敏感元件被定义为在超过预定的辐照剂量时劣化的元件，所述传感器(27)形成所述多个敏感元件的一部分，并且其中，放置所述剂量计(50)的步骤包括在所述多个敏感元件的每个敏感元件上放置剂量计，并且在确定所述最佳X射线辐射功率-时间对(PTopt)的步骤中，所述最佳功率-时间对是这样的功率-时间对，对于所述功率-时间对，所述映射揭示：所有的剂量计(50)都记录了高于所述最小剂量(Dmin)的辐照剂量，并且与敏感元件相关联的剂量计记录了低于所述最大剂量(Dmax)的辐照剂量，并且所述最大剂量(Dmax)被定义为X射线辐照破坏所述敏感元件中的一个敏感元件的功能的最低剂量。
4.根据前述权利要求中的任一项所述的方法(40)，其中，在所述组件(32)在给定的辐照功率-时间对(PTi)下在所述辐射窗口(38)前面的每次通过之前，将尚未受到辐照的多个新的剂量计(50)以所述预定布置放置在尚未受到辐照的新的一次性装置(2)上，以形成尚未受到辐照的新的组件。
5.根据前述权利要求中的任一项所述的方法(40)，其中，在所述组件(32)在辐照功率-时间对(PTi)下根据所述第二面(32b)在所述辐射窗口(38)前面的每次通过之前，将尚未受到辐照的多个新的剂量计(50)以所述预定布置放置在尚未受到辐照的新的一次性装置(2)上，以形成尚未受到辐照的新的组件。
6.根据前述权利要求中的任一项所述的方法(40)，其中，所述最小辐照剂量(Dmin)由标准ISO11137定义。
7.根据前述权利要求中的任一项所述的方法(40)，其中，所述最小辐照剂量(Dmin)为至少25kGy，优选地为至少27.5kGy，并且更优选地为至少30kGy。
8.根据前述权利要求中的任一项所述的方法(40)，其中，所述最大辐照剂量(Dmax)被包括在45kGy和50kGy之间，优选地为47kGy。
9.根据前述权利要求中的任一项所述的方法(40)，其中，所述功率-时间对是从辐照功率和辐照时间的组合中选取的功率-时间对，所述辐照功率被包括在最小功率75kW和最大功率1100kW之间，所述辐照时间被包括在最小辐照时间0.1小时和最大辐照时间20小时之间。
10.根据前述权利要求中的任一项所述的方法(40)，其中，辐照的时间增量以包括在0.1小时和2小时之间的增量进行。
11.根据前述权利要求中的任一项所述的方法(40)，其中，辐照的功率增量以包括在50kW至200kW之间的增量进行。
12.根据前述权利要求中的任一项所述的方法(40)，还包括：根据所述组件(32)的另外两个相对的面，重复所述组件(32)在所述辐射窗口(38)前面的通过。
13.根据前述权利要求中的任一项所述的方法(40)，其中，所述包装(30)包括几个一次性装置(2)，并且/或者所述组件(32)包括布置在所述支撑件(33)上的几个包装(30)。
14.根据前述权利要求中的任一项所述的方法(40)，还包括：在所述最佳功率-时间对(PTopt)下辐照新的组件(32)，所述新的组件(32)包括新的包装(30)和新的一次性装置(2)，所述新的包装(30)和所述新的一次性装置(2)的形状和尺寸与之前步骤中的所述包装和所述一次性装置的形状和尺寸相同，所述一次性装置和所述包装以所述预定构造布置，所述辐照根据所述组件(32)的所述第一面(32a)然后根据所述组件(32)的所述第二面(32b)进行。
15.一种组件(32)，包括：
-支撑件(33)，包装(30)搁置在所述支撑件(33)上，所述包装(30)包含用于一次性使用的一次性装置(2)，所述一次性装置(2)旨在用于接收生物制药流体(C)，所述组件(32)的密度是不均匀的，所述组件(32)的高度(H)是X射线辐射窗口(38)的尺寸(T)的65％或更大，所述一次性装置(2)包括传感器(27)和混合装置(7)，所述组件(32)根据权利要求14所述的方法进行灭菌。
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