CN117159486B - 一种口崩片包衣组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物固体制剂辅料领域，具体涉及一种口崩片包衣组合物及其制备方法。本发明通过对微晶纤维素以及异麦芽酮糖醇进行共处理，创造性将其作为包衣组合物的组成部分使用，获得了既防潮又有极短的崩解时限包衣组合物。本发明选择吸湿性较小的共聚维酮VA64作为成膜剂与作为增塑剂兼抗粘剂的MCC‑异麦芽酮糖醇共处理物共混研磨得到分散均匀的口崩片包衣组合物，有效提高口崩片包衣组合物的防潮性且能有效抑制其因吸湿导致的膨胀、龟裂等缺陷。本发明制备的口崩片包衣组合物中添加遮光及着色剂起到避光和识别、美观作用，尤其添加的增塑剂兼抗粘剂既可以防止粘连又进一步提高衣膜整体防潮性。
Description
技术领域
本发明属于药物固体制剂辅料领域，涉及口腔内崩解性包衣片制剂，具体涉及一种用于包覆含药片芯的口崩包衣片制剂包衣层的包衣组合物及其制备方法。
背景技术
包衣组合物也称为簿膜包衣预混剂，简称为包衣剂。固体制剂簿膜包衣是对固体制剂尤其是口服固体制剂用包衣剂进行喷雾包膜操作，在其表面形成一层衣膜层，对片芯起到保护、美观、防潮、避光以及控制活性成份释放等作用。包衣剂也称包衣组合物，是由成膜剂、增塑剂、抗粘剂、遮光剂及色素或色淀等组份通过一定工艺预处理得到。在实际应用时，对某一口服固体制剂产品进行包衣通常需要达到其规定的包衣功能及效果，例如颜色外观、防潮、避光、活性成份的不同释放部位及释放速率的控制等。而实现这些功能的影响因素包括包衣组合物的各物料的不同规格、种类、比例以及混合设备工艺，有时同一生产厂家的相同物料规格或供应商在相同配方比例下经不同设备工艺预混合生产的包衣组合物产品，在包衣功能及效果上也存在较大差别；有时不同生产厂家的不同配方比例经不同设备工艺生产的包衣组合物也会获得同等的包衣功能和效果。因此，主要影响因素概括起来包括物料和工艺设备。
目前广泛使用的不同种类规格型号的材料中，作为包衣组合物重要组份的成膜剂主要有：聚乙烯醇(0488、0588、1088型等)、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸树脂(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ号、C型等)、玉米朊、紫胶、海藻酸钠、结冷胶、果胶(包括胃溶型和肠溶型)、普鲁兰多糖等。同时，工艺设备方面，国内包衣剂生产厂家所用混合设备的型号及其混合原理也各有差异，如通过高速剪切搅拌混合机、破碎机、微粉研磨混合机等设备来实现不同预混工艺。包衣组合物主要分为胃溶型、肠溶型以及缓控型，针对成膜剂的水溶性或醇溶性特点，将溶媒又分为水溶媒型、醇水溶媒型或无溶媒的熔融型。对于不同类型的口服固体制剂均可以通过设计调配包衣组合物的物料及其制备工艺方法来满足相应的包衣功能及效果需求。
目前，普通的胃溶型、肠溶型及缓控型包衣组合物产品以及仿制药的一致性评价的个体化设计产品，市场上可供选择的较多。然而通过上述成膜剂以及设备工艺方法所制备的普通水溶媒胃溶型包衣组合物所形成的包衣膜层无法实现快速崩解(包衣膜层在水中的崩解时间超过1min)，大多数甚至不适宜直接应用于对口崩片制剂片芯进行包衣。因为口崩片系指在口腔内不需要用水即能迅速崩解或溶解的剂型，鉴于其在无水条件下仅靠口腔内唾液的作用实现迅速崩解的特点(参见2020版中国药典四部通则0921崩解时限检查法——口崩片的崩解时限为60秒内)，需要在口崩片制剂片芯辅料中选择添加入一定量的具有高效崩解性的崩解剂来达到压倒性迅速崩解效果。但在贮存及使用过程中，口崩片制剂片芯常常也因这些高效崩解剂的易于吸潮性而发生高效膨胀，进一步导致口崩片制剂片芯出现龟裂现象甚至发生崩解时限延迟。同时，有些口崩片中的活性成份还需要避光保护。为避免贮存、使用过程中口崩片因吸潮导致膨胀开裂(龟裂)或者光照的不良影响，需要对其进行密封防潮或避光包装。因此，选择通过在口崩片制剂片芯表面进行包衣的方法来克服这些缺陷和不良影响是非常有必要的。口崩包衣片制剂中构成包衣膜层的包衣组合物需要在具有较好防潮性的同时起到稳定其崩解时限以及抑制膨胀、防止龟裂的功效。
日本专利JP5549586B2(中国授权专利CN102448445B)中公开了一种口腔内崩解性包衣片剂，在抑制龟裂及避光方面提供了较为完备的解决方案。该方案是选择易溶于水的聚乙烯醇、糖或糖醇进行包衣，形成的包衣膜层对片芯加以保护，利用聚乙烯醇膜的优良延展性和易溶解性，在符合口崩片(片芯)及口崩片包衣片的崩解时限要求的前提下，克服了口崩片制剂在贮存、使用中因吸湿而膨润胀大的原因导致龟裂的缺陷。但聚乙烯醇膜在空气中是极容易吸湿的，空气中的水分会吸附在聚乙烯醇膜层表面，通过渗透进而迁移进入片芯，引起片芯中吸潮成分尤其是高效崩解剂发生膨胀。虽然因聚乙烯醇膜的良好延展性克服了其因吸湿(或称吸潮)导致的膨胀不至于发生龟裂，但在贮存、服用前期间长时间发生水分渗透迁移进入片芯，极容易对某些特殊品种活性成分以及片芯辅料中高效崩解剂的崩解作用都造成一定程度的不良影响(如崩解时限增大)。
又如中国专利CN1391465A中公开了一种包衣，使用了吸湿性较大的含有糖或淀粉或糖与淀粉(包括可溶性淀粉)的成膜材料作为成膜剂组份，而含淀粉或可溶性淀粉的成膜剂包衣组合物需要热水来配液(淀粉或可溶性淀粉需在热水中糊化成液浆)；且包衣膜的防潮性较差。欧洲专利EP1231901A1(中国公开号CN1384736A)中公开了一种可食包衣组物，该可食包衣组合物含有微晶纤维素、ι角叉菜聚糖，以及至少一种补强聚合物、增塑剂、表面活性剂或其组合。由于ι角叉菜聚糖具有较大的吸湿性，微晶纤维素与ι角叉菜聚糖形成的共处理物在包衣膜中仍不具备防潮性，制备的包衣片剂仍然存在会因吸湿导致膨胀的问题，甚至在该包衣膜延展性不足时将进一步出现龟裂等缺陷。此外，美国专利US20040175489A1(中国公开号CN1756486A)提供了用于糖果的调味料快速释放包衣，在其公开的最优选实施方案中，使用8％塔尔哈胶(gum talha)、32％氢化异麦芽酮糖和60％水组成的溶液进行包衣。因粉体包衣组合物中占配方比折算时达20％(去除60％水份后的粉体配比)的具有易吸湿性的塔尔哈胶构成的包衣膜不具有防潮性，致使制备出的包衣片在贮存中同样存在吸湿膨胀的问题，以及贮存后包衣膜的崩解时限延长，导致其崩解时限难以符合药典规定。
因此，如何优化包衣组合物材料种类、型号、配比及预处理方法，从而提供一种具有优越的防潮效果、能对口崩片芯崩解时限起到稳定作用且能够抑制口崩包衣片制剂出现膨胀、龟裂等缺陷的口崩片包衣组合物及其制备方法，成为所属技术领域面临的亟需解决的技术问题。
发明内容
本发明是为了克服现有技术中的口崩包衣片制剂易吸湿，防潮效果差、难以维持口崩片片芯崩解时限稳定，崩解速度慢甚至崩解时限延迟、容易吸湿发生膨胀、龟裂的缺陷，提供了一种口崩片包衣组合物及其制备方法。
一种口崩片包衣组合物，按重量百分比计，所述口崩片包衣组合物包括以下组分：10～40％的共聚维酮、20～85％的微晶纤维素-异麦芽酮糖醇共处理物、5～20％的增塑剂兼抗粘剂、0～30％的遮光及着色剂。
现有的口崩片在服用时需要在口腔内实现快速溶解，以便药物能够快速释放并被吸收，这就要求需要在口崩片制剂片芯辅料中添加入一定量的具有高效崩解性的崩解剂。但在贮存及使用过程中，口崩片制剂片芯常常因高效崩解剂的易吸湿性而发生高效膨胀，进一步导致口崩片制剂片芯出现龟裂现象甚至发生崩解时限延迟。同时，有些口崩片中的活性成份还需要避光保护。为避免贮存、使用过程中口崩片因吸潮导致膨胀开裂(龟裂)或者光照的不良影响，需要对其进行密封防潮或避光包装。因此，大多数研发者们采用在口崩片制剂片芯表面包覆一层具有高防潮性的包衣的方式来有效防止外界水分进入口崩片内部，从而保护药物的稳定性。同时起到稳定口崩片崩解时限以及抑制其膨胀、防止其龟裂的功效。与此同时，由于口崩片在服用时需要在口腔内实现溶解、崩解，这就要求口崩片制剂片芯表面包覆的包衣膜需是水溶性的，而一般水溶性材料往往缺乏防潮性。鉴于高防潮性和水溶性是相互排斥的特性，因此，制备出既具有高防潮性又兼具水溶性的口崩片包衣组合物非常困难。
尽管找到既具备高防潮性又是水溶性的口崩片包衣组合物较为困难，本发明人通过预试验筛选出吸湿性较小的共聚维酮(VA64，也称乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物)作为成膜剂。同时，本发明人在对材料筛选和反复对比试验后发现，异麦芽酮糖醇是较为优秀的防潮性组份，其具有极低的吸湿性，可作为辅助成膜剂兼具增塑剂的水溶性成份应用在口崩片包衣组合物中。为了加快口崩片包衣组合物的崩解速度，本发明优选微晶纤维素(MCC)作为口崩片包衣组合物的崩解剂。
无论微晶纤维素(MCC)作为片芯内部的崩解剂或作为外层包衣组合物的组成部分，均由于微晶纤维素(MCC)的吸湿性大，极容易发生膨胀，进一步致使口崩片制剂片芯出现龟裂现象甚至发生崩解时限延迟。作为外层包衣组合物的组成部分，为克服MCC的吸湿性，本发明人通过在口崩片包衣组合物的材料筛选、配方设计以及预混工艺方面的反复摸索中意外发现，利用超声波对MCC及异麦芽酮糖醇进行共处理时，其超声空化效应使MCC结构中的无定形区被破坏，进一步被细化，从而提高其孔隙率，便于溶解的异麦芽酮糖醇分子充填、吸附在MCC结构表面，经结晶、研磨共混后进一步形成具有极低吸湿性且保留高效崩解性的MCC-异麦芽酮糖醇共处理物。
获得的微晶纤维素(MCC)-异麦芽酮糖醇共处理物可作为口崩片包衣组合物的增塑剂兼抗粘剂组份。本发明采用共聚维酮(VA64)与MCC-异麦芽酮糖醇共处理物共混研磨，促使它们的分子链段彼此相互嵌入内部，得到分散均匀的口崩片包衣组合物。从而在口崩片片芯的表面形成光滑细腻的包衣膜层，有效提高整体包衣膜层的防潮性。进一步隔绝了空气中水分子接触、吸附在包衣膜层表面并迁移进入包衣膜层的MCC的孔隙中致使其发生膨胀或者空气中水分子透过包衣膜层进一步渗透、迁移进入口崩片片芯内部，浸湿其含有的高效崩解剂以及活性成分，从而导致整个口崩片片剂被润湿而发生膨胀、龟裂。
另外，本发明制备的口崩片包衣组合物中还含有增塑剂兼抗粘剂以及遮光及着色剂。添加适当的增塑剂兼抗粘剂有助于组合物各成份分散均匀，避免喷雾包衣操作时片芯间发生粘连，进一步确保制备出的口崩片的衣膜性能均一、稳定。通过添加适当的遮光及着色剂，可以赋予口崩包衣片制剂呈现出所需特定的颜色。遮光及着色剂的添加除了对片芯有避光作用外，还可以促使口崩包衣片制剂在外观上更加吸引人，有助于增加产品的识别度和市场竞争力。本发明通过研磨共混以及共处理工艺制备出一种防潮性好且对崩解时限有稳定作用、崩解速度快、能有效抑制其吸湿发生膨胀、龟裂的口崩片包衣组合物，有利于在生产实践中推广应用。
作为优选，按重量百分比计，所述微晶纤维素-异麦芽酮糖醇共处理物中包括20～60％的微晶纤维素。
在组合物中，一方面，当微晶纤维素-异麦芽酮糖醇共处理物中包含的微晶纤维素低于20％时，容易致使制备的口崩片包衣组合物防潮性显著提高而崩解性降低或使崩解时限明显超出规定。
另一方面，当微晶纤维素-异麦芽酮糖醇共处理物中包含的微晶纤维素高于60％时，虽然对于包衣膜层的崩解时限有利，但容易致使口崩片包衣组合物的防潮性显著降低。
作为优选，所述增塑剂兼抗粘剂为中链甘油脂肪酸酯、卵磷脂中的任意一种或两种的组合。
添加增塑剂兼抗粘剂有助于避免口崩片包衣组合物在喷雾包衣操作时导致片芯之间的粘连，促使包衣组合物能在片芯表面形成连续均匀的衣膜，进一步确保制备出的口崩包衣片制剂膜性能均一、稳定。中链甘油脂肪酸酯具有良好的润滑性，卵磷脂具有良好的增塑性和抗氧化性，二者均为疏水性，其加入组合物可以使衣膜层表面光滑细腻，兼具增塑抗粘作用，尤其是对进一步提高衣膜层的整体防潮性极为有利。
作为优选，所述遮光及着色剂包括遮光剂以及着色剂，所述遮光剂为钛白粉；所述着色剂为黄氧化铁；柠檬黄、亮蓝、靛蓝、日落黄、喹啉黄、诱惑红、赤藓红、苋菜红、胭脂红色素或色淀；胭脂虫红、甜菜红、红曲红、叶绿素铜钠、红氧化铁、黑氧化铁中的任意一种或多种的组合。
本发明中的着色剂不受限于本实施例中的着色剂种类，在本发明中也可以是其他用于着色的色淀、色素等。着色剂的种类可以根据对客户对产品颜色外观的偏好而任选一种或多种组合。
添加遮光及着色剂，除了起到避光作用外，还可以赋予口崩包衣片制剂呈现出所需特定的颜色。添加遮光剂可以对需要避光的活性成份起保护作用，而着色剂可以起到识别和美观作用。着色剂的添加还可以促使口崩包衣片制剂在外观上更加吸引人，有助于增加产品的识别度和市场竞争力。
作为优选，所述微晶纤维素-异麦芽酮糖醇共处理物的制备方法，包括以下步骤：
(S.1)将微晶纤维素加入异麦芽酮糖醇的水溶液中混合均匀并在加热条件下进行超声处理，得到包含有微晶纤维素与异麦芽酮糖醇的混悬液；
(S.2)取步骤(S.1)中得到的混悬液浓缩结晶、干燥、研磨、筛分后得到微晶纤维素-异麦芽酮糖醇共处理物。
作为优选，所述步骤(S.1)中超声处理条件为：
超声处理的温度为30～50℃，超声处理的时间为10～30min。
作为优选，所述步骤(S.2)中研磨处理的时间为60～90s。
微晶纤维素(MCC)具有良好的崩解性和稳定性，但其孔隙率较低，吸湿性较大，吸水后极容易发生膨胀，可以作为片芯的优良的高效崩解剂，而作为片芯外层衣膜的包衣组合物的成分时，其崩解性有利于包衣膜层的迅速崩解，而吸潮性则显著不利于包衣层的防潮性。
MCC-异麦芽酮糖醇共处理物的制备方法是通过超声波的机械效应改善MCC微孔结构，同时利用空化效应使MCC无定形区被破坏而细化提高其孔隙率，便于溶解的异麦芽酮糖醇分子的充填吸附于其表面，进一步经结晶、研磨共混后形成具有极低吸湿性的MCC-异麦芽酮糖醇共处理物。一方面，通过反复对比试验，筛选具优异防潮性的VA64为成膜剂，进一步与作为增塑剂兼辅助成膜剂的该MCC-异麦芽酮糖醇共处理物通过共混研磨使它们的分子链段彼此相互嵌入内部，得到分散均匀的包衣组合物，从而在喷雾包衣成膜后在口崩片片芯的表面形成的表面光滑细腻衣膜，提高了整体衣膜层的防潮性，隔绝了空气中水分子接触吸附并迁移进入衣膜层MCC的孔隙中导致其膨胀、或者透过衣膜层并进一步渗透迁移进入片芯内部浸湿其高效崩解剂及活性成分，从而导致整个片剂被润湿而膨胀、龟裂。另一方面，服用时口崩包衣片经历包衣膜及片芯的崩解溶解历程：当口崩包衣膜片剂在口腔中唾液作用下，衣膜层先被润湿、紧接MCC的孔隙及表面的异麦芽酮糖醇被溶解，衣膜中MCC恢复了多孔隙性能而快速吸水膨胀迅速崩解导致整个衣膜层迅速崩解溶解，在极短时间内完成了溶解崩解；紧接着被浸湿的裸露片芯在其内部高效崩解剂作用下也迅速发生崩解，完成其口崩片制剂功能。即通过MCC-异麦芽酮糖醇共处理物的制备方法，最终实现了口崩片片芯在包衣后的贮存及使用前具备优异防潮性而稳定其崩解时限，并能够抑制膨胀、防止龟裂等缺陷。
一种如上所述的口崩片包衣组合物的制备方法，包括以下步骤：
按口崩片包衣组合物的组成比例分别称取各组分物料进行预混、共混研磨、总混，得到包含口崩片包衣组合物的混合物料；对得到的混合物料取样测色、调色至与参比色样的色差△E≤3，出料筛分，得到口崩片包衣组合物。
作为优选，所述共混研磨处理的时间为80～120s。
本发明选择具有吸湿性较小的共聚维酮(VA64)作为成膜剂并选择兼具防潮性和快速崩解性的微晶纤维素(MCC)-异麦芽酮糖醇共处理物作为辅助成膜剂兼抗粘剂，混以适量增塑剂兼抗粘剂以及遮光及着色剂，通过预混、共混研磨、总混等工艺步骤得到吸湿性较小、能够稳定崩解时限、崩解速度快且可防止膨胀、龟裂等问题发生的口崩片包衣组合物。在含有至少一种药学活性化合物的片芯的表面包覆口崩片包衣组合物，形成具有优异防潮性能的包衣膜层，延长贮存期，进一步有效抑制了口崩包衣片制剂容易因吸湿导致的膨胀、龟裂等情况的发生。
另一方面，当服用口崩包衣片制剂时，其在口腔内被唾液润湿，致使包衣膜层中微晶纤维素(MCC)上填充、吸附的异麦芽酮糖醇、共聚维酮(VA64)等成分溶解，使得MCC孔隙恢复并裸露表面。从而致使MCC快速吸水膨胀，发生崩解，进一步导致整个包衣膜层迅速溶解、崩解，从而导致口崩包衣片制剂片芯迅速崩解，实现口崩包衣片制剂片芯内包含的药物或活性成分快速释放的功能，有效提高药物或活性成分的吸收速度以及吸收效果。
市场上的口崩片片芯在口腔内崩解时间一般设计为10秒至40秒左右，以不超过增重5％包衣后的口崩片制剂的包衣膜及片芯在口腔内的崩解时间之和只要少于60秒即可，所以口崩片的包衣膜层的崩解时间只要少于20秒就符合药典规定，优选少于15秒。当然，如果是与水一同服用，其崩解时间则更短。
因此，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明通过对微晶纤维素以及异麦芽酮糖醇进行共处理，提高MCC孔隙率促使异麦芽酮糖醇更好填充、吸附于其表面，并经结晶、干燥、研磨、筛分后进一步形成具有极低吸湿性且保留高效崩解性的MCC-异麦芽酮糖醇共处理物，创造性将其作为包衣组合物的组成部分使用，获得了既防潮又有极短的崩解时限包衣组合物；
(2)本发明选择吸湿性较小的共聚维酮VA64作为成膜剂与作为增塑剂兼抗粘剂的MCC-异麦芽酮糖醇共处理物共混研磨得到分散均匀的口崩片包衣组合物，有效提高口崩片包衣组合物的防潮性且能有效抑制其因吸湿导致的膨胀、龟裂等缺陷；
(3)本发明通过研磨共混以及共处理工艺制备出一种防潮性好且对崩解时限有稳定作用、崩解速度快、能有效抑制其吸湿发生膨胀、龟裂的口崩片包衣组合物，有利于在生产实践中推广应用；
(4)本发明制备的口崩片包衣组合物中添加遮光及着色剂起到避光和识别、美观作用，尤其添加的增塑剂兼抗粘剂既可以防止粘连又进一步提高衣膜整体防潮性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步描述。本领域普通技术人员在基于这些说明的情况下将能够实现本发明。此外，下述说明中涉及到的本发明的实施例通常仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。因此，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
为了更好表征本发明的口崩片包衣组合物通用性，仅将氯雷他定口崩片片芯作为例证，本发明的口崩片包衣组合物均适用于作为口崩片制剂的其他品种的片芯的包衣。
实施例1
本实施例中提供一种MCC-异麦芽酮糖醇共处理物的制备方法：
MCC-异麦芽酮糖醇共处理物的制备方法，包括以下步骤：
(S.1)称取配方量的MCC加入50％异麦芽酮糖醇的水溶液中混合均匀并在40℃条件下进行超声(20KHz，400W)处理20min，得到包含有MCC与异麦芽酮糖醇的混悬液；
(S.2)将步骤(S.1)中得到的混悬液浓缩结晶后转移入烘箱中(温度不高于100℃)减压干燥3h后直至干燥失重为3％，得到包含有MCC与异麦芽酮糖醇的混合物颗粒；
(S.3)将步骤(S.2)中得到的混合物颗粒转移入微粉研磨机中研磨90s，筛分后得到MCC-异麦芽酮糖醇共处理物。
本实施例中还提供一种口崩片包衣组合物。
一种口崩片包衣组合物，按重量百分比计，所述口崩片包衣组合物包括以下组分：25％的VA64、60％的MCC-异麦芽酮糖醇共处理物、15％的中链甘油脂肪酸酯。其中，添加的MCC占MCC-异麦芽酮糖醇共处理物总重量的40％。
本实施例中还提供一种口崩片包衣组合物的制备方法。
一种口崩片包衣组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)称量：按上述配方中口崩片包衣组合物的组成比例分别称取各组分物料于贴有相应标签的容器中；
(2)预混：将步骤(1)中的各组分物料先经槽式混合机预混10min，得到预混物料；
(3)共混研磨：将步骤(2)中得到的预混物料转移入微粉研磨机中进行共混研磨100s，得到共混研磨物料；
(4)总混：将步骤(3)中得到的共混研磨物料转入多维混合机中进行总混18min，得到包含口崩片包衣组合物的混合物料；
(5)测色、调色：对步骤(4)中得到的包含口崩片包衣组合物的混合物料取样测色、调色直至与参比色样的色差△E≤3，出料筛分，得到口崩片包衣组合物；
(6)取样检测、分装、清场：对步骤(5)中得到的口崩片包衣组合物取样检测、分装并清场。
口崩片芯的包衣：
操作参数设置与控制：进风温度控制为60±2℃，床温控制为35-38℃，出风温度为40±5℃，150型高效包衣锅进风量控制为1500-1800m3/h，雾化压力为0.3-0.5MPa，开枪压力为0.2MPa，锅转速3-6rpm，浆液喷速12-25g/min.支喷枪；
将上述获得的口崩片包衣组合物用纯化水以固含量20％进行配液，以3％增重对圆片氯雷他定口崩片片芯进行包衣，获得氯雷他定口崩包衣片制剂。
如上所述，本发明的口崩片包衣组合物可应用于氯雷他定的片芯的包衣，但本发明的口崩片包衣组合物不局限于在氯雷他定的片芯的包衣方面的应用，还包括在其他包含药物活性成分(如多潘立酮、三唑仑、酮替芬等活性成分)的口崩片制剂方面的应用。
实施例2
本实施例与实施例1的区别在于：
本实施例中提供一种MCC-异麦芽酮糖醇共处理物的制备方法，包括以下步骤：
(S.1)称取配方量的MCC加入50％异麦芽酮糖醇的水溶液中混合均匀并在30℃条件下进行超声(20KHz，400W)处理30min，得到包含有MCC与异麦芽酮糖醇的混悬液；
(S.2)将步骤(S.1)中得到的混悬液浓缩结晶后转移入烘箱中(温度不高于100℃)减压干燥5h后直至干燥失重为7％，得到包含有MCC与异麦芽酮糖醇的混合物颗粒；
(S.3)将步骤(S.2)中得到的混合物颗粒转移入微粉研磨机中研磨60s，筛分后得到MCC-异麦芽酮糖醇共处理物。
本实施例中还提供一种口崩片包衣组合物，按重量百分比计，所述口崩片包衣组合物包括以下组分：
10％的VA64、85％的MCC-异麦芽酮糖醇共处理物、5％的卵磷脂。其中，添加的MCC占MCC-异麦芽酮糖醇共处理物总重量的60％。
本实施例中还提供一种口崩片包衣组合物的制备方法，步骤(3)中共混研磨时间替换为120s。其他都与实施例1中相同。
实施例3
本实施例与实施例1的区别在于：
本实施例中提供一种MCC-异麦芽酮糖醇共处理物A1的制备方法，包括以下步骤：
(S.1)称取配方量的MCC加入50％异麦芽酮糖醇的水溶液中混合均匀并在40℃条件下进行超声(20KHz，400W)处理20min，得到包含有MCC与异麦芽酮糖醇的混悬液；
(S.2)将步骤(S.1)中得到的混悬液浓缩结晶后转移入烘箱中(温度不高于100℃)减压干燥4h后直至干燥失重为4％，得到包含有MCC与异麦芽酮糖醇的混合物颗粒；
(S.3)将步骤(S.2)中得到的混合物颗粒转移入微粉研磨机中研磨120s，筛分后得到MCC-异麦芽酮糖醇共处理物。
本实施例中提供一种口崩片包衣组合物，按重量百分比计，所述口崩片包衣组合物包括以下组分：
40％的VA64、40％的MCC-异麦芽酮糖醇共处理物、10％的卵磷脂、10％的中链甘油脂肪酸酯。其中，添加的MCC占MCC-异麦芽酮糖醇共处理物总重量的20％。
本实施例中还提供一种口崩片包衣组合物的制备方法，步骤(3)中共混研磨时间替换为80s。其他都与实施例1中相同。
实施例4
本实施例与实施例1的区别在于：
本实施例中提供一种MCC-异麦芽酮糖醇共处理物的制备方法，包括以下步骤：
(S.1)称取配方量的MCC加入50％异麦芽酮糖醇的水溶液中混合均匀并在50℃条件下进行超声(20KHz，400W)处理10min，得到包含有MCC与异麦芽酮糖醇的混悬液；
(S.2)将步骤(S.1)中得到的混悬液浓缩结晶后转移入烘箱中(温度不高于100℃)减压干燥4h后直至干燥失重为6％，得到包含有MCC与异麦芽酮糖醇的混合物颗粒；
(S.3)将步骤(S.2)中得到的混合物颗粒转移入微粉研磨机中研磨90s，筛分后得到MCC-异麦芽酮糖醇共处理物。
本实施例中提供一种口崩片包衣组合物，按重量百分比计，所述口崩片包衣组合物包括以下组分：
30％的VA64、50％的MCC-异麦芽酮糖醇共处理物、10％的卵磷脂、10％的中链甘油脂肪酸酯。其中，添加的MCC占MCC-异麦芽酮糖醇共处理物总重量的50％。
本实施例中还提供一种口崩片包衣组合物的制备方法，步骤(3)中共混研磨时间替换为100s。其他都与实施例1中相同。
实施例5
本实施例与实施例1的区别在于：
本实施例中提供一种MCC-异麦芽酮糖醇共处理物的制备方法，包括以下步骤：
(S.1)称取配方量的MCC加入50％异麦芽酮糖醇的水溶液中混合均匀并在30℃条件下进行超声(20KHz，400W)处理30min，得到包含有MCC与异麦芽酮糖醇的混悬液；
(S.2)将步骤(S.1)中得到的混悬液浓缩结晶后转移入烘箱中(温度不高于100℃)减压干燥3h后直至干燥失重为4％，得到包含有MCC与异麦芽酮糖醇的混合物颗粒；
(S.3)将步骤(S.2)中得到的混合物颗粒转移入微粉研磨机中研磨90s，筛分后得到MCC-异麦芽酮糖醇共处理物。
本实施例中提供一种口崩片包衣组合物，按重量百分比计，所述口崩片包衣组合物包括以下组分：
30％的VA64、20％的MCC-异麦芽酮糖醇共处理物、10％的卵磷脂、10％的中链甘油脂肪酸酯、30％的钛白粉。其中，添加的MCC占MCC-异麦芽酮糖醇共处理物总重量的20％。
本实施例中还提供一种口崩片包衣组合物的制备方法，步骤(3)中共混研磨时间替换为120s。其他都与实施例1中相同。本实施例是白色衣膜，所加遮光剂为钛白粉，可以实现对活性成份的避光保护作用。
实施例6
本实施例与实施例1的区别在于：
本实施例中提供一种MCC-异麦芽酮糖醇共处理物的制备方法，包括以下步骤：
(S.1)称取配方量的MCC加入50％异麦芽酮糖醇的水溶液中混合均匀并在40℃条件下进行超声(20KHz，400W)处理20min，得到包含有MCC与异麦芽酮糖醇的混悬液；
(S.2)将步骤(S.1)中得到的混悬液浓缩结晶后转移入烘箱中(温度不高于100℃)减压干燥3h后直至干燥失重为2％，得到包含有MCC与异麦芽酮糖醇的混合物颗粒；
(S.3)将步骤(S.2)中得到的混合物颗粒转移入微粉研磨机中研磨120s，筛分后得到MCC-异麦芽酮糖醇共处理物。
本实施例中提供一种口崩片包衣组合物，按重量百分比计，所述口崩片包衣组合物包括以下组分：
40％的VA64、20％的MCC-异麦芽酮糖醇共处理物、10％的中链甘油脂肪酸酯、27％的钛白粉、2.8％的黄氧化铁、0.2％的柠檬黄铝色淀。其中，添加的MCC占MCC-异麦芽酮糖醇共处理物总重量的60％。
本实施例中还提供一种口崩片包衣组合物的制备方法，步骤(3)中共混研磨时间替换为80s。其他都与实施例1中相同。
实施例7
本实施例与实施例1的区别在于：
本实施例中提供一种MCC-异麦芽酮糖醇共处理物的制备方法，包括以下步骤：
(S.1)称取配方量的MCC加入50％异麦芽酮糖醇的水溶液中混合均匀并在30℃条件下进行超声(20KHz，400W)处理30min，得到包含有MCC与异麦芽酮糖醇的混悬液；
(S.2)将步骤(S.1)中得到的混悬液浓缩结晶后转移入烘箱中(温度不高于100℃)减压干燥4h后直至干燥失重为3％，得到包含有MCC与异麦芽酮糖醇的混合物颗粒；
(S.3)将步骤(S.2)中得到的混合物颗粒转移入微粉研磨机中研磨120s，筛分后得到MCC-异麦芽酮糖醇共处理物。
本实施例中提供一种口崩片包衣组合物，按重量百分比计，所述口崩片包衣组合物包括以下组分：
10％的VA64、55％的MCC-异麦芽酮糖醇共处理物、5％的中链甘油脂肪酸酯、27％的钛白粉、2.8％的黄氧化铁、0.2％的柠檬黄铝色淀。其中，添加的MCC占MCC-异麦芽酮糖醇共处理物总重量的30％。
本实施例中还提供一种口崩片包衣组合物的制备方法，步骤(3)中共混研磨时间替换为120s。其他都与实施例1中相同。
实施例8
本实施例与实施例1的区别在于：
本实施例中提供一种口崩片包衣组合物，按重量百分比计，所述口崩片包衣组合物包括以下组分：
25％的VA64、30％的MCC-异麦芽酮糖醇共处理物、15％的中链甘油脂肪酸酯、27％的钛白粉、2.8％的黄氧化铁、0.2％的柠檬黄铝色淀。其中，添加的MCC占MCC-异麦芽酮糖醇共处理物总重量的40％。其他都与实施例1中相同。
对比例1
本对比例与实施例1的区别在于：
本对比例中提供一种口崩片包衣组合物，其中，用羟丙甲纤维素(HPMC)替换共聚维酮(VA64)。其他都与实施例1中相同。
对比例2
本对比例与实施例1的区别在于：
本对比例中提供一种口崩片包衣组合物，其中，用聚乙烯醇(PVA)替换共聚维酮(VA64)。其他都与实施例1中相同。
对比例3
本对比例与实施例1的区别在于：
本对比例中提供一种口崩片包衣组合物，其中，用高取代羟丙基纤维素(H-HPC)替换共聚维酮(VA64)。其他都与实施例1中相同。
对比例4
本对比例与实施例1的区别在于：
本对比例中提供一种口崩片包衣组合物，其中，用阿拉伯树胶(塔尔哈胶型)替换共聚维酮(VA64)。其他都与实施例1中相同。
对比例5
本对比例与实施例1的区别在于：
本对比例中提供一种口崩片包衣组合物，其中，用海藻酸钠替换共聚维酮(VA64)。其他都与实施例1中相同。
对比例6
本对比例与实施例1的区别在于：
本对比例中提供一种口崩片包衣组合物，其中，用5％的共聚维酮(VA64)替换25％的共聚维酮(VA64)，用80％的MCC-异麦芽酮糖醇共处理物替换60％的MCC-异麦芽酮糖醇共处理物。其他都与实施例1中相同。
对比例7
本对比例与实施例1的区别在于：
本对比例中提供一种口崩片包衣组合物，其中，用45％的共聚维酮(VA64)替换25％的共聚维酮(VA64)，用40％的MCC-异麦芽酮糖醇共处理物替换60％的MCC-异麦芽酮糖醇共处理物。其他都与实施例1中相同。
对比例8
本对比例与实施例6的区别在于：
本对比例中提供一种口崩片包衣组合物，其中，用15％的MCC-异麦芽酮糖醇共处理物替换20％的MCC-异麦芽酮糖醇共处理物，用15％的中链甘油脂肪酸酯替换10％的中链甘油脂肪酸酯。其他都与实施例6中相同。
对比例9
本对比例与实施例2的区别在于：
本对比例中提供一种口崩片包衣组合物，其中，用87％的MCC-异麦芽酮糖醇共处理物替换85％的MCC-异麦芽酮糖醇共处理物，用3％的中链甘油脂肪酸酯替换5％的中链甘油脂肪酸酯。其他都与实施例2中相同。
对比例10
本对比例与实施例1的区别在于：
本对比例中MCC与异麦芽酮糖醇预混合物采用剪切法，口崩片包衣组合物与实施例1均是采用共混研磨法：
本对比例中还提供一种MCC与异麦芽酮糖醇预混合物的制备方法，包括以下步骤：
(S.1)称取配方量的MCC加入异麦芽酮糖醇中混合均匀，得到包含有MCC与异麦芽酮糖醇的混合物料；
(S.2)将步骤(S.1)中得到的混合物料转移入高速剪切搅拌混合机中混合90s，得到MCC与异麦芽酮糖醇预混合物。其他都与实施例1中相同。
其中，“MCC与异麦芽酮糖醇预混合物”属于预混辅料，按2020年版中国药典四部药包材通用要求指导原则9603是指两种或两种以上药用辅料通过简单物理混合制成的、具有一定功能且表观均一的混合辅料。其中各组分仍保持独立化学实体。而“MCC-异麦芽酮糖醇共处理物”属于共处理药用辅料：按2020年版中国药典四部药包材通用要求指导原则9603是指，系由两种或两种以上药用辅料经特定的物理加工工艺处理制得，以达到特定功能的混合辅料。加工过程无共价健产生，无法通过简单的物理混合方式制备预混辅料的方法获得，加工工艺包括研磨混合、结晶、喷雾干燥等。
对比例11
本对比例与实施例1的区别在于：
本对比例中MCC-异麦芽酮糖醇共处理物采用研磨法，口崩片包衣组合物与实施例1均是采用共混研磨法：
本对比例中还提供一种MCC-异麦芽酮糖醇共处理物的制备方法，包括以下步骤：
(S.1)称取配方量的MCC加入异麦芽酮糖醇中混合均匀，得到包含有MCC与异麦芽酮糖醇的混合物料；
(S.2)将步骤(S.1)中得到的混合物料转移入微粉研磨机中进行研磨90s，得到MCC-异麦芽酮糖醇共处理物。其他都与实施例1中相同。
对比例12
本对比例与实施例1的区别在于：
本对比例中MCC-异麦芽酮糖醇共处理物采用加热、研磨法，口崩片包衣组合物与实施例1均是采用共混研磨法：
本对比例中还提供一种MCC-异麦芽酮糖醇共处理物的制备方法，包括以下步骤：
(S.1)称取配方量的MCC加入50％异麦芽酮糖醇的水溶液中混合均匀并在50℃条件下进行加热搅拌30min，得到包含有MCC与异麦芽酮糖醇的混悬液；
(S.2)将步骤(S.1)中得到的混悬液浓缩结晶后转移入烘箱中(温度不高于100℃)减压干燥5h后直至干燥失重为7％，得到包含有MCC与异麦芽酮糖醇的混合物颗粒；
(S.3)将步骤(S.2)中得到的混合物颗粒转移入微粉研磨机中研磨90s，筛分后得到MCC-异麦芽酮糖醇共处理物。其他都与实施例1中相同。
对比例13
本对比例与实施例1的区别在于：
本对比例中MCC-异麦芽酮糖醇共处理物采用超声、剪切法，而口崩片包衣组合物与实施例1均是采用共混研磨法：
本对比例中还提供一种MCC-异麦芽酮糖醇共处理物的制备方法，包括以下步骤：
(S.1)称取配方量的MCC加入50％异麦芽酮糖醇的水溶液中混合均匀并在50℃条件下进行超声(20KHz，400W)处理20min，得到包含有MCC与异麦芽酮糖醇的混悬液；
(S.2)将步骤(S.1)中得到的混悬液浓缩结晶后转移入烘箱中(温度不高于100℃)减压干燥5h后直至干燥失重为7％，得到包含有MCC与异麦芽酮糖醇的混合物颗粒；
(S.3)将步骤(S.2)中得到的混合物颗粒转移入高速剪切搅拌混合机中进行混合90s，筛分后得到MCC-异麦芽酮糖醇共处理物。其他都与实施例1中相同。
对比例14
本对比例与实施例1的区别在于：
本对比例中MCC-异麦芽酮糖醇共处理物采用超声、喷雾法，而口崩片包衣组合物与实施例1均是采用共混研磨法：
本对比例中还提供一种MCC-异麦芽酮糖醇共处理物的制备方法，包括以下步骤：
(S.1)称取配方量的MCC加入50％异麦芽酮糖醇的水溶液中混合均匀并在50℃条件下进行超声(20KHz，400W)处理20min，得到包含有MCC与异麦芽酮糖醇的混悬液；
(S.2)将步骤(S.1)中得到的混悬液进行喷雾干燥(进风温度180±25℃，出风温度90±25℃)，得到MCC-异麦芽酮糖醇共处理物。其他都与实施例1中相同。
对比例15
本对比例与实施例1的区别在于：
本对比例中MCC-异麦芽酮糖醇共处理物采用超声、研磨法，而口崩片包衣组合物采用共混剪切法：
本对比例中还提供一种口崩片包衣组合物的制备方法，其中，步骤(3)用“共混剪切：将步骤(2)中得到的预混物料转移入高速剪切搅拌混合机中进行共混剪切100s”替换“共混研磨：将步骤(2)中得到的预混物料转移入微粉研磨机中进行共混研磨100s”。其他都与实施例1中相同。
实施例9
【MCC-异麦芽酮糖醇共处理物制备方法的条件考察】
1、微晶纤维素(MCC)吸湿性的改性剂糖醇种类的选择考察
预试验中以微晶纤维素(MCC)PH 102分别与异麦芽酮糖醇、乳糖、麦芽糖醇、ι角叉菜聚糖、甘露糖醇组合改性，并按上述实施例1中MCC-异麦芽酮糖醇共处理物、口崩片包衣组合物的制备方法以及口崩片芯的包衣步骤进行包衣，得到相对应的氯雷他定口崩包衣片。加速7天后观察并测定氯雷他定口崩包衣片的吸潮率、膨胀或龟裂、崩解时限，测试结果如下表1所示。
膨胀的评价：是用游标卡尺测定口崩片芯包衣片在加速前后中央厚度变化来表征。
裂纹或龟裂评价：是肉眼观察及显微镜下观察是否存在龟裂或细小裂纹。
崩解时限：按中国药典2020版第四部通则0921口崩片崩解时限检查法项规定方法。包衣膜层的崩解时限是口崩片制剂的包衣片崩解时限减去其素片芯的崩解时限。
吸潮率测定：将测定对象先于干燥达吸湿平衡后按中国药典2020版第四部指导原则9001规定置于40±2℃、75±5％RH加速箱中加速一定时间(7天)，分别取出称量，前后称量之差与原重量之百分比为吸潮率。
表1：共处理物改性剂种类选择考察
由表1可知，ι角叉菜聚糖-MCC共处理物吸湿性没有改善，可能与ι角叉菜聚糖本身易于吸湿有关，与MCC共处理后，未改善共处理物的吸湿性，而乳糖、麦芽糖醇、甘露糖醇分别与MCC共处理后形成的共处理物虽然吸湿性有较大改善，但崩解时限却没有明显缩短。因此，异麦芽酮糖醇为较佳的改性剂，二者的结合，使异麦芽酮糖醇赋予了MCC较低的吸潮性以及保留其良好的快速崩解性。
2、异麦芽酮糖醇与水不溶性崩解剂改性制备的共处理物性能考察及崩解剂的筛选按交联聚维酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)分别替换微晶纤维素(MCC)并按实施例1中MCC-异麦芽酮糖醇共处理物、口崩片包衣组合物的制备方法以及口崩片芯的包衣步骤进行包衣，得到相对应的氯雷他定口崩包衣片。加速7天后观察并测定氯雷他定口崩包衣片的吸潮率、膨胀或龟裂、崩解时限，测试结果如下表2所示。膨胀的评价、裂纹或龟裂评价、崩解时限、吸潮率测定方法同上所示。
表2：异麦芽酮糖醇-崩解剂共处理物性能考察
由表2可知，三个水不溶性崩解剂，微晶纤维素(MCC)、交联聚维酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)分别与异麦芽酮糖醇组成组合物的包衣膜对崩解时限均有明显缩短作用。虽然崩解时限均较小，但加速后外观存在膨胀、裂纹现象，以及吸潮率较高，容易较大程度影响片芯成份的稳定性。而通过异麦芽酮糖醇与MCC共处理可以克服其吸潮性保留其良好快速崩解性。因此，选择微晶纤维素(MCC)作为共处理物的组份，可以显著缩短崩解时限。
3、MCC与异麦芽酮糖醇比例的考察
在预实验中，利用实施例1中的MCC-异麦芽酮糖醇共处理物的制备方法将MCC与异麦芽酮糖醇按照不同添加比例分别制备成MCC-异麦芽酮糖醇共处理物，再分别按照实施例1中的口崩片包衣组合物的制备方法以及口崩片芯的包衣步骤进行包衣，得到相对应的氯雷他定口崩包衣片。加速7天后观察并测定氯雷他定口崩包衣片的吸潮率、膨胀或龟裂、崩解时限，测试结果如下表3所示。膨胀的评价、裂纹或龟裂评价、崩解时限、吸潮率测定方法同上所示。
表3：不同比例的MCC-异麦芽酮糖醇共处理物成膜性能考察
从表3中数据分析可知：随着MCC-异麦芽酮糖醇共处理物中的MCC比例增加，吸潮率逐渐变大而崩解时限逐渐减小。外观无膨胀、无裂纹以及崩解时限小于20秒，更优选的崩解时限小于15秒时，MCC占MCC-异麦芽酮糖醇共处理物总重量的比例为20～60％最适宜。
4、MCC-异麦芽酮糖醇共处理物的超声温度、时间选择的考察利用实施例1中的MCC-异麦芽酮糖醇共处理物的制备方法分别在固定超声时间为30min时，改变温度进行处理，以及在控制温度为30℃时改变超声时间条件下进行处理后，制备得到MCC-异麦芽酮糖醇共处理物。再分别按照实施例1中的口崩片包衣组合物的制备方法以及口崩片芯的包衣步骤进行包衣，得到相对应的氯雷他定口崩包衣片。加速7天后观察并测定氯雷他定口崩包衣片的吸潮率、膨胀或龟裂、崩解时限，测试结果如下表4以及表5所示。膨胀的评价、裂纹或龟裂评价、崩解时限、吸潮率测定方法同上所示。
表4：超声时物料温度的影响
从表4中数据分析可知：当温度不低于30℃时，最终所得MCC-异麦芽酮糖醇共处理物的外观及崩解时限均符合要求。由于超声处理时本身发热，当超声温度超过50℃时，继续升高温度，不便于操作且增加控温能耗，因此，控制超声时物料温度为30℃～50℃最适宜。
表5：超声处理时间的影响
从表5中数据分析可知：以无外观缺陷、崩解时限低于15秒及操作效率为参考，超声处理时间优选为10～30min。
5、MCC-异麦芽酮糖醇共处理物制备过程中研磨时间的考察
利用实施例1中的MCC-异麦芽酮糖醇共处理物的制备方法分别控制研磨时间从30秒到150秒进行混合均匀性考察，将微晶纤维素(MCC)与异麦芽酮糖醇制备成MCC-异麦芽酮糖醇共处理物，再分别按照实施例1中口崩片包衣组合物的制备方法以及口崩片芯的包衣步骤进行包衣，得到相对应的氯雷他定口崩包衣片。加速7天后观察并测定氯雷他定口崩包衣片的吸潮率、膨胀或龟裂、崩解时限，测试结果如下表6所示。膨胀的评价、裂纹或龟裂评价、崩解时限、吸潮率测定方法同上所示。均匀性评价为在显微镜下载玻片上观察是否有点状团聚颗粒及研磨钢棒上脱落的金属屑。
表6：MCC-异麦芽酮糖醇共处理物制备过程中研磨时间对成膜性能的影响
从表6中数据分析可知：研磨时间不够时，物料没有混合均匀，影响到MCC-异麦芽酮糖醇共处理物性能。表现在口崩片包衣组合物所形成的膜崩解时限上，没有显著降低。但研磨时间延长会提高出现金属屑的机率，损害研磨钢棒，因此，优选研磨时间为60～90秒。
实施例10
【口崩片包衣组合物制备方法中共混研磨时间的考察】
利用实施例1中的口崩片包衣组合物的制备方法分别控制共混研磨时间从60秒到140秒进行混合均匀性考察，再分别按照实施例1中口崩片芯的包衣步骤进行包衣，得到相对应的氯雷他定口崩包衣片。加速7天后观察并测定氯雷他定口崩包衣片的吸潮率、膨胀或龟裂、崩解时限，测试结果如下表7所示。膨胀的评价、裂纹或龟裂评价、崩解时限、吸潮率测定、均匀性评价方法同上所示。
表7：口崩片包衣组合物制备方法中共混研磨时间对成膜性能的影响
从表7中数据分析可知：口崩片包衣组合物的共混研磨时间也与MCC-异麦芽酮糖醇共处理物的研磨时间有类似的影响，从混合均匀性，膨胀、裂纹、吸潮率及包衣膜层的崩解时限考察指标中发现，较优选的共混研磨时间为80-120秒。
【口崩片包衣组合物的性能考察】
分别按照实施例1～8以及对比例1～15中的口崩片包衣组合物配方、口崩片包衣组合物的制备方法以及口崩片芯的包衣步骤进行包衣，得到相对应的氯雷他定口崩包衣片。分别加速0、3、5、7天后观察外观、膨胀尺寸、有无龟裂(或裂纹)并测定氯雷他定口崩包衣片的吸潮率、膨胀或龟裂、崩解时限，测试结果如下表8所示。膨胀的评价、裂纹或龟裂评价、崩解时限、吸潮率测定方法同上所示。加速实验采用SHH-150SD型加速箱进行，加速条件为：40±2℃、75±5％RH。包衣膜层崩解时限是口崩包衣片制剂崩解时限与其片芯崩解时限之差。
表8：配方及制备方法不同的口崩片包衣组合物对成膜性能的影响
从表8中数据分析可知：对比例1-5中成膜剂分别替换为羟丙甲纤维素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、高取代羟丙基纤维素(H-HPC)、阿拉伯树胶(塔尔哈胶型)、海藻酸钠后，加速7天后均有膨胀或龟裂或者裂纹出现，且导致包衣膜层的崩解时限延长，延长时间大于17秒，未加速(加速0天)时口崩包衣片制剂的崩解时限已经达26-49秒。
口崩片包衣组合物配方中共聚维酮(VA64)占比小于10％时(对比例6)，进行包衣操作时无法形成连续包衣膜层；VA64在口崩片包衣组合物配方中占比大于40％时(对比例7)在加速0天及7天时外观无膨胀、无龟裂，但包衣膜层及口崩包衣片制剂的崩解时限从29秒延长至53秒，贮存对崩解时限稳定性影响较大且口崩包衣片制剂崩解时限有超过60秒的风险较高。
MCC-异麦芽酮糖醇共处理物在口崩片包衣组合物配方中占比低于20％时(对比例8)，加速7天外观上均无膨胀、无龟裂或无裂纹，吸潮率也极低，但包衣膜层或口崩包衣片制剂的崩解时限均表现出欠缺，不适于在口崩包衣片制剂上的应用。而MCC-异麦芽酮糖醇共处理物在口崩片包衣组合物配方中占比大于85％时(对比例9)，外观上在加速1天后即出现膨胀，加速7天时才出现裂纹，而包衣膜层及口崩包衣片制剂在加速0天和7天时崩解时限表现也稳定。另一方面，相对于对比例8，随MCC-异麦芽酮糖醇共处理物在口崩片包衣组合物配方中占比增大后吸潮率也增大了，吸潮率增大致使水分迁移进入片芯导致衣膜层崩解时限从7-9秒变为口崩包衣片制剂的29-32秒。
不同MCC-异麦芽酮糖醇共处理物制备方法(对比例10-14)中，对比例10-12的吸潮率较高，原因在于共处理过程未进行超声处理，致使异麦芽酮糖醇未对MCC进行改性。而通过剪切混合或研磨方式进行改性，达不到预期降低吸潮率及缩短崩解时限的效果。对比例13-14虽然经过超声处理，表现在吸潮率及崩解时限有所改善，但未经研磨改性，其包衣膜层的崩解时限仍然大于15秒。
相较于口崩片包衣组合物的制备方法为共混研磨工艺的实施例，如改为共混剪切(对比例15)时，其吸潮率较高且崩解时限未得到降低，说明共混研磨方式的口崩片包衣组合物的制备方法，可以让各组分之间的分子链相互嵌入彼此，有利于改善其成膜性能。
实施例1～8表明通过吸湿率相对稳定的共聚维酮(VA64)作为成膜剂并利用MCC-异麦芽酮糖醇共处理物的制备方法赋予作为崩解剂的MCC优异的防潮性的同时且不丧失崩解性，从而制备出性能优异的口崩片包衣组合物。进一步通过口崩片芯的包衣步骤进行包衣，得到相对应的口崩包衣片制剂。其形成的包衣膜层以及口崩包衣片制剂克服了现有技术的成膜材料及混合工艺所得到的包衣膜极容易因吸潮而引起口崩包衣片制剂的片芯发生膨胀甚至龟裂的缺陷，同时获得不大于20秒的崩解时限，提供了一种吸湿性较小且能够抑制崩解时限延迟以及防止膨胀、龟裂等缺陷进而得到较短及稳定的崩解时限的口崩片包衣组合物及其制备方法。同时提供了口崩包衣片制剂的透明或白色、彩色衣膜不同外观，可以满足需要避光或识别美观的口崩包衣片制剂品种的应用。
以上所述仅是对本发明的优选实施例及原理进行了详细说明，对本领域的普通技术人员而言，依据本发明提供的思想，在具体实施方式上会有改变之处，而这些改变也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种口崩片包衣组合物，其特征在于，按重量百分比计，所述口崩片包衣组合物包括以下组分：
10~40%的共聚维酮、20~85%的微晶纤维素-异麦芽酮糖醇共处理物、5~20%的增塑剂兼抗粘剂、0~30%的遮光及着色剂；所述微晶纤维素-异麦芽酮糖醇共处理物中包括20~60%的微晶纤维素;
所述微晶纤维素-异麦芽酮糖醇共处理物的制备方法，包括以下步骤：
（S.1）将微晶纤维素加入异麦芽酮糖醇的水溶液中混合均匀并在加热条件下进行超声处理，得到包含有微晶纤维素与异麦芽酮糖醇的混悬液；超声处理的温度为30~50℃，超声处理的时间为10~30min;
（S.2）取步骤（S.1）中得到的混悬液浓缩结晶、干燥、研磨、筛分后得到微晶纤维素-异麦芽酮糖醇共处理物。
2.根据权利要求1所述的一种口崩片包衣组合物，其特征在于，所述增塑剂兼抗粘剂为中链甘油脂肪酸酯、卵磷脂中的任意一种或两种的组合。
3.根据权利要求1所述的一种口崩片包衣组合物，其特征在于，所述遮光及着色剂包括遮光剂以及着色剂，所述遮光剂为钛白粉；所述着色剂为黄氧化铁；柠檬黄、亮蓝、靛蓝、日落黄、喹啉黄、诱惑红、赤藓红、苋菜红、胭脂红色素或色淀；胭脂虫红、甜菜红、红曲红、叶绿素铜钠、红氧化铁、黑氧化铁中的任意一种或多种的组合。
4.根据权利要求 1所述的一种口崩片包衣组合物，其特征在于，所述步骤（S.2）中研磨处理的时间为60~90s。
5.一种如权利要求1~4中任意一项所述的口崩片包衣组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
按口崩片包衣组合物的组成比例分别称取各组分物料进行预混、共混研磨、总混，得到包含口崩片包衣组合物的混合物料；对得到的混合物料取样测色、调色至与参比色样的色差△E≤3，出料筛分，得到口崩片包衣组合物。
6.根据权利要求5所述的一种口崩片包衣组合物的制备方法，其特征在于，所述共混研磨处理的时间为80~120s。
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