CN117157303A - Cddo-2p-im和cddo-3p-im的类似物 - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本公开涉及合成的三萜类、用于制备此类合成的三萜类的方法以及使用此类合成的三萜类来治疗和/或预防疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍例如癌症(特别是脑肿瘤)、神经精神障碍和神经退行性疾病。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求美国专利申请号63/077,869和63/077,873的优先权，所述专利申请提交于2020年9月14日，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开提供了一类新的合成三萜类以及其用于治疗疾病或障碍的用途，所述疾病或障碍例如癌症(特别是脑肿瘤)、自身免疫性疾病、炎性疾病、神经精神障碍、神经退行性疾病以及肾脏/肾疾病。
背景技术
通过角鲨烯的环化在植物中生物合成的三萜类，在许多亚洲国家中被用于医疗目的；并且一些，如熊果酸和齐墩果酸，已知是抗炎和抗致癌性(anti-carcinogenic)的。然而，这些天然存在的分子的生物活性相对较低，并因此已着手合成新的类似物以增强其效力。
在这方面，齐墩果酸的合成衍生物展现出抗炎和抗癌活性。此类化合物包括例如2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸(“CDDO”)以及其C-28甲基酯衍生物2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸甲基酯(“CDDO-Me”)和其C-28咪唑衍生物1-(2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酰基)咪唑(“CDDO-Im”)。参见Honda等人，Bioorg Med Chem Lett.8(19):2711-2714(1998)；Suh等人，Cancer Res.58:717-723(1998)；Honda等人，Bioorg Med Chem Lett.9(24):3429-3434(1999)；WO 1999/065478；WO2004/064723。CDDO-Me正被开发用于治疗肾疾病，例如奥尔波特综合征和糖尿病肾病。此外，已合成了CDDO-Im的吡啶基类似物，例如1-[2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酰基]-4(-吡啶-3-基)-1H-咪唑(“CDDO-3P-Im”)并且测试了其在某些方面的活性。参见Cao等人，Pharmacol Res.100:135-47(2015)；WO 2016/033132。
神经胶质瘤(I-IV级)是致命的原发性脑肿瘤，其占据所有恶性脑肿瘤的80％，以及所有中枢神经系统肿瘤的约30％。低级别神经胶质瘤(I和II级)随着时间增加，变成高级别神经胶质瘤(III和IV级)。这些在超过90％的案例中复发，并且具有14个月的中位生存率为和低于10％的5年生存率。多形性胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的原发性脑肿瘤。GBM的生存率差，其中少于5％的患者在诊断后存活5年，在过去的三十年中在人口统计中没有显著的改善，这突出了迫切地需要新的和创新的方法来治疗这种致命疾病。
对于新诊断患有GBM的成年患者，现在将替莫唑胺(TMZ)伴随放射疗法给予，并然后作为维持治疗给予。尽管在十多年前将TMZ加入护理标准，但患有GBM的患者的平均生存长度仍为14个月。此外，长时间暴露于TMZ与显著的毒性(包括严重的淋巴细胞减少症)相关，并与耐药性的发展相关。由于GBM目前通常是不可治愈的，因此急切需要靶向GBM中构成治疗耐性基础的机制以及可以增强TMZ和辐射反应的新型药物。
神经退行性疾病与中枢神经系统(CNS)细胞结构和/或功能的进行性丧失有关。尽管在过去二十年已付出了巨大的科学努力来开发用于神经退行性疾病的药物方法，但已发现的有效药物很少。因此，对于大多数这些破坏性障碍，例如阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)和帕金森病(PD)，几乎没有有效的疗法。
血脑屏障(BBB)是由排列在脑毛细血管的内皮细胞之间的特化紧密连接形成的，以在大脑和身体其他部分之间形成高度选择性的屏障。克服将治疗剂递送到特定CNS位点的困难是发现诸如脑肿瘤、神经精神疾病和神经退行性疾病等CNS疾病和障碍的新治疗的主要挑战之一。
发明内容
本公开涉及新型化合物，并且特别是具有亲脂性增强部分的CDDO-2P-Im或CDDO-3P-Im的类似物。在某些实施方案中，亲脂性增强部分代替CDDO-2P-Im的吡啶环中的氢原子。在某些实施方案中，亲脂性增强部分代替CDDO-3P-Im的吡啶环中的氢原子。
在一个方面，本公开涉及式(I)的化合物、其N-氧化物或其药学上可接受的盐：
其中n是选自1-4的整数。在某些实施方案中，R1是亲脂性增强部分。在某些实施方案中，R1是卤素、任选取代的甲酰胺或任选取代的C1-6卤代烷基，例如C1-6氟烷基。
在某些实施方案中，n是1且R1是C1-6氟烷基，优选–CF3。
本公开还涉及此类化合物、N-氧化物或盐在例如药物组合物中作为生物活性(例如治疗性)组分和/或直接作为人类和/或动物治疗剂和药物的用途。
在一个方面，本公开提供了用于调节Nrf2活性的方法。所述方法包含将本文公开的化合物、其N-氧化物或其药学上可接受的盐施用给需要其的患者。在一些实施方案中，所述化合物选自表A-B中的化合物列表。
在另外的方面，本公开提供了用于治疗至少部分由炎性体活性、特别是NLRP3炎性体活性介导的疾病或病症的方法。所述方法包含将本文公开的化合物、其N-氧化物或其药学上可接受的盐施用给需要其的患者。在一些实施方案中，所述化合物选自表A-B中的化合物列表。
在一个方面，本公开涉及式(III)的化合物、其N-氧化物或其药学上可接受的盐：
其中n是选自1-4的整数。在某些实施方案中，R1是亲脂性增强部分。在某些实施方案中，R1是卤素、任选取代的甲酰胺或任选取代的C1-6卤代烷基，例如C1-6氟烷基。
在某些实施方案中，n是1且R1是C1-6氟烷基，优选–CF3。
本公开还涉及此类化合物、N-氧化物或盐在例如药物组合物中作为生物活性(例如治疗性)组分和/或直接作为人类和/或动物治疗剂和药物的用途。
在一个方面，本公开提供了用于调节Nrf2活性的方法。所述方法包含将本文公开的化合物、其N-氧化物或其药学上可接受的盐施用给需要其的患者。在一些实施方案中，所述化合物选自表C-D中的化合物列表。
在另外的方面，本公开提供了用于治疗至少部分由炎性体活性、特别是NLRP3炎性体活性介导的疾病或病症的方法。所述方法包含将本文公开的化合物、其N-氧化物或其药学上可接受的盐施用给需要其的患者。在一些实施方案中，所述化合物选自表C-D中的化合物列表。
本文进一步描述了所述化合物、包含所述化合物的组合物以及通过施用所述化合物用于治疗或防止病症、障碍或疾病的方法。
本发明的这些和其他目的在以下段落中描述。这些目的不应被视为缩小本发明的范围。
具体实施方式
本详细描述仅预期使其他本领域技术人员熟悉本发明、其原理及其实际应用，以使得其他本领域技术人员可将本发明以其许多形式进行改编和应用，因为它们最适合于特定用途的要求。本描述及其具体实例仅预期用于示意目的。因此，本发明不限于本专利申请描述的实施方案，且可以进行各种修改。
在一个方面，本公开涉及式(I)的化合物、其N-氧化物或其药学上可接受的盐：
其中n是选自1-4的整数。在某些实施方案中，R1是亲脂性增强部分。在某些实施方案中，R1是卤素、任选取代的甲酰胺或任选取代的C1-6卤代烷基，例如C1-6氟烷基。在某些实施方案中，n是1且R1是C1-6氟烷基，优选–CF3。在某些实施方案中，n是1且R1是未取代的甲酰胺(即-C(O)NH2)。
在某些实施方案中，本公开涉及式(II)的化合物、其N-氧化物或其药学上可接受的盐：
其中n是选自1-4的整数。在某些实施方案中，R1是亲脂性增强部分。在某些实施方案中，R1是卤素、任选取代的甲酰胺或任选取代的C1-6卤代烷基，例如C1-6氟烷基。在某些实施方案中，n是1且R1是C1-6氟烷基，优选–CF3。在某些实施方案中，n是1且R1是未取代的甲酰胺(即-C(O)NH2)。
在一个方面，本公开涉及式(III)的化合物、其N-氧化物或其药学上可接受的盐：
其中n是选自1-4的整数。在某些实施方案中，R1是亲脂性增强部分。在某些实施方案中，R1是卤素、任选取代的甲酰胺或任选取代的C1-6卤代烷基，例如C1-6氟烷基。在某些实施方案中，n是1且R1是C1-6氟烷基，优选–CF3。在某些实施方案中，n是1且R1是未取代的甲酰胺(即-C(O)NH2)。
在某些实施方案中，本公开涉及式(IV)的化合物、其N-氧化物或其药学上可接受的盐：
其中n是选自1-4的整数。在某些实施方案中，R1是亲脂性增强部分。在某些实施方案中，R1是卤素、任选取代的甲酰胺或任选取代的C1-6卤代烷基，例如C1-6氟烷基。在某些实施方案中，n是1且R1是C1-6氟烷基，优选–CF3。在某些实施方案中，n是1且R1是未取代的甲酰胺(即-C(O)NH2)。
本公开化合物的亲脂性可以通过cLogP(计算的log辛醇/水分配值)值来量化。在一些此类实施方案中，化合物的cLogP值是指其在正辛醇和水之间的分配系数的对数log(c辛醇/c水)，如本领域技术人员已知的。高亲脂性对应于高cLogP值。
在某些实施方案中，亲脂性增强部分增加cLogP且提供BBB渗透性功能(即增强通过BBB进入脑的被动运输)。在某些实施方案中，本公开的化合物可以被配置有部分和/或取代基的组合以具有在0.5-4.5范围内、优选在1.0-3.0范围内的特定cLogP值。
A.定义
如说明书和所附权利要求书所用，除非有相反规定，否则以下术语具有所指示的含义：
如本文所用，术语“约”意指大约，且在大多数情况下在所述值的10％内。
如本文所用，术语“烷基”是指具有特定碳原子数的未支化(线性)或支化饱和烃基。例如，C1-6-烷基包括C1烷基直至C6烷基且包括C6烷基。烷基可以是未取代的或被包括但不限于卤代、芳基、杂芳基、氨基、羰基和/或羟基的一个或多个基团取代。
术语“脑肿瘤”包括神经胶质瘤，例如星形细胞瘤(例如间变性星形细胞瘤)、胶质母细胞瘤、室管膜瘤(例如间变性室管膜瘤或黏液乳头状室管膜瘤)、少突胶质细胞瘤(例如间变性少突胶质细胞瘤或间变性少突星形细胞瘤)以及根据WHO 1级至4级分类的所有神经胶质瘤。
如本文所用，术语“甲酰胺”是指-C(O)NH2基团。
如本文所用，术语“卤代(halo)”或“卤素(halogen)”包括选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的未支化(线性)或支化烷基，所述卤素原子可以相同或不同并且选自氟、氯、溴和碘。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2,2,3,3-四氟丙基和2,2,3,3,3-五氟丙基。
如本文所用，术语“N-氧化物”是指其中杂环的氮原子已被氧化成相应的N-氧化物的本发明的化合物，且包括但不限于本发明化合物的吡啶基N-氧化物衍生物。此类化合物可以通过由合适的氧化剂氧化吡啶基氮原子来制备。可以例如通过检测具有由氧原子(质量16)添加到吡啶基氮原子上而产生的色谱图上的额外16个质量单位的分子或加合物，来鉴定N-氧化的衍生物。
术语“药学上可接受的”作为形容词地被使用，以意指所修饰的名词适合用作用于人类使用的药物产品或用作用于人类使用的药物产品的一部分。
术语“药代动力学参数”是指任何合适的药代动力学参数，例如Tmax、Cmax和AUC。术语“Cmax”是指药物的峰值浓度，且特别是观察到的最大血浆/血清浓度。术语“Tmax”是指达到峰值浓度的时间。术语“AUCt”是指血浆浓度-时间曲线下面积，其中t是研究中最后可测量血浆浓度的时间。术语“AUC∞”是指在单次剂量后从时间零到无限的血浆浓度-时间曲线下面积。
B.化合物
在一个方面，本文公开的化合物例如通过作用于一种或多种内源性途径而拥有生物活性，所述途径例如Kelch样ECH关联蛋白1(Keap1)-核因子红系-2(NF-E2)-相关因子2(NRF2)途径和/或调解NLRP3炎性体活性的途径。在某些实施方案中，本文公开的化合物可以在体内转化成代谢物，其本身为生物活性的和/或可进一步转化成拥有生物活性的分子。
在一个方面，本公开提供式(II)的化合物、其N-氧化物或其药学上可接受的盐：
其中n是选自1-4的整数且R1是卤素、任选取代的甲酰胺或任选取代的C1-6卤代烷基，例如C1-6氟烷基。
在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，n是3。在某些实施方案中，n是4。
在某些实施方案中，R1是卤素，优选氟或氯。
在某些实施方案中，R1是C1-6卤代烷基，优选C1-3-卤代烷基。在一些此类实施方案中，R1是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2,2,3,3-四氟丙基和2,2,3,3,3-五氟丙基。在一些此类实施方案中，R1是–CF3、–CHF2、–CH2F、–CH2CF3、–CH2CHF2、–CH2CH2F、–CF2CF3、–CHFCF3、–
CHFCHF2、–CHFCH2F、–CF2CH2F或–CF2CHF2。
在某些实施方案中，R1是未取代甲酰胺(即-C(O)NH2)。在某些实施方案中，R1是取代的甲酰胺。在一些此类实施方案中，取代的甲酰胺是具有至少一个氢原子被烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基代替的甲酰胺部分。
在某些实施方案中，化合物具有对应于式(II-A)、式(II-B)、式(II-C)或式(II-D)的结构：
在一个方面，本公开提供化合物、其N-氧化物或其盐，其中化合物具有对应于表A列出的实例中的一个的结构。
选择的化合物显示于表A：
在一个方面，本公开提供化合物、其N-氧化物或其盐，其中化合物具有对应于表B列出的实例中的一个的结构。
选择的化合物显示于表B：
在一个方面，本公开提供式(IV)的化合物、其N-氧化物或其药学上可接受的盐：
其中n是选自1-4的整数且R1是卤素、任选取代的甲酰胺或任选取代的C1-6卤代烷基，例如C1-6氟烷基。
在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，n是3。在某些实施方案中，n是4。
在某些实施方案中，R1是卤素，优选氟或氯。
在某些实施方案中，R1是C1-6卤代烷基，优选C1-3-卤代烷基。在一些此类实施方案中，R1是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基。在一些此类实施方案中，R1是–CF3、–CHF2、–CH2F、–CH2CF3、–CH2CHF2、–CH2CH2F、–CF2CF3、–CHFCF3、–CHFCHF2、–CHFCH2F、–CF2CH2F或–CF2CHF2。
在某些实施方案中，R1是未取代甲酰胺(即-C(O)NH2)。在某些实施方案中，R1是取代的甲酰胺。在一些此类实施方案中，取代的甲酰胺是具有至少一个氢原子被烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基代替的甲酰胺部分。
在某些实施方案中，化合物具有对应于式(IV-A)、式(IV-B)、式(IV-C)或式(IV-D)的结构：
在一个方面，本公开提供化合物、其N-氧化物或其盐，其中化合物具有对应于表C列出的实例中的一个的结构。
选择的化合物显示于表C：
/>
在一个方面，本公开提供化合物、其N-氧化物或其盐，其中化合物具有对应于表D列出的实例中的一个的结构。
选择的化合物显示于表D：
C.合成方法
以下通用方案代表了方法的特定实施方案，且允许合成本文描述的某些化合物：
如所示出，本文公开的化合物的制备可以通过将取代的咪唑(b)与CDDO(a)耦合来实现，CDDO商购可得。
在某些实施方案中，取代的咪唑(b)可以通过芳基溴(例如溴-三氟甲基吡啶或溴-氰基吡啶)在诸如四(三苯基膦)钯等催化剂的存在下的取代来制备。因此，取代的咪唑的制备可涉及钯催化的耦合反应，例如Stille耦合。取代的咪唑的制备可进一步涉及根据本领域技术人员已知的方法脱保护，例如三苯甲基脱保护。
在吡啶基甲酰胺类似物的情况下，可以进行水解步骤以例如将腈中间体转化成伯酰胺，如以下所描绘。
D.使用方法
在一个方面，本公开提供用于治疗或防止诸如癌症等增殖性疾病或障碍的方法。所述方法包含施用给需要其的患者治疗有效量的本文公开化合物、其N-氧化物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物是表A或表B中列出的化合物。在一些实施方案中，化合物是表C或表D中列出的化合物。在一些实施方案中，化合物(或其N-氧化物或其药学上可接受的盐)口服施用。在某些实施方案中，癌症涉及实体瘤，例如脑肿瘤(例如髓母细胞瘤或胶质母细胞瘤)。在一些此类实施方案中，患者是成人患者。在其他此类实施方案中，患者是儿科患者；例如儿科患者可具有脑肿瘤，例如胶质母细胞瘤或髓母细胞瘤。在某些实施方案中，癌症为血癌，例如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤；在一些此类实施方案中，血癌为例如霍奇金或非霍奇金淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤或套细胞淋巴瘤)。
在另外的方面，本发明提供用于治疗神经退行性疾病的方法。所述方法包含施用给需要其的患者治疗有效量的本文描述的化合物、其N-氧化物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物是表A或表B中列出的化合物。在一些实施方案中，化合物是表C或表D中列出的化合物。在一些实施方案中，化合物(或其N-氧化物或其药学上可接受的盐)口服施用。在某些实施方案中，神经退行性疾病是阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)或亨廷顿病。
在另外的方面，本公开提供用于治疗炎性疾病或病症的方法。所述方法包含施用给需要其的患者治疗有效量的本文描述的化合物、其N-氧化物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物是表A或表B中列出的化合物。在一些实施方案中，化合物是表C或表D中列出的化合物。在一些实施方案中，化合物(或其N-氧化物或其药学上可接受的盐)口服施用。在某些实施方案中，炎性疾病或病症是克罗恩病、炎性肠病、类风湿性关节炎或与异常炎性反应相关的另外的疾病，其可包括神经精神障碍，并且特别是抑郁症。因此，在某些实施方案中，本公开提供了用于治疗诸如抑郁症等神经精神障碍的方法。
在还另外的方面，本公开提供了用于治疗肺疾病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺纤维化、支气管肺发育异常)；肝疾病(例如慢性代谢疾病、各种毒素引起的肝损伤)；肾疾病(例如奥尔波特综合征(Alport syndrome)和慢性肾病(CKD)，包括糖尿病、急性肾损伤和衰老引起的CKD)；以及动脉粥样硬化。所述方法包含施用给需要其的患者治疗有效量的本文描述的化合物、其N-氧化物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物是表A或表B中列出的化合物。在一些实施方案中，化合物是表C或表D中列出的化合物。在一些实施方案中，化合物(或其N-氧化物或其药学上可接受的盐)口服施用。
在另外的方面，本公开提供通过向宿主施用本文公开的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐用于治疗被病毒感染的宿主的方法。在某些实施方案中，宿主是人类。在某些实施方案中，病毒属于冠状病毒科(Coronaviridae)、纤丝病毒科(Filoviridae)或正冠状病毒亚科(Orthocoronavirinae)。在一些此类实施方案中，病毒是甲型流感。在一些此类实施方案中，病毒是SARS-CoV-2。在一些此类实施方案中，宿主处于由病毒导致的疾病的早期阶段。当被用于治疗病毒感染时，化合物(或N-氧化物或盐)可以与一种或多种另外的治疗剂或预防剂例如一种更多的抗病毒剂组合使用。在一些实施方案中，化合物是表A或表B中列出的化合物。在一些实施方案中，化合物是表C或表D中列出的化合物。在一些实施方案中，化合物(或其N-氧化物或其药学上可接受的盐)口服施用。
在另外的方面，本公开提供用于治疗诊断或怀疑患有由诸如COVID-19等病毒导致的疾病的患者的方法。所述方法包括施用给患者治疗有效量的本文描述的化合物、其N-氧化物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，患者是人类。在一些此类实施方案中，患者确认是SARS-CoV-2阳性。在其他此类实施方案中，患者怀疑是SARS-CoV-2阳性。在一些实施方案中，化合物是表A或表B中列出的化合物。在一些实施方案中，化合物是表C或表D中列出的化合物。在一些实施方案中，化合物(或其N-氧化物或其药学上可接受的盐)口服施用。
在某些实施方案中，对于前述方面中的任一项，患者是哺乳动物。在一些此类实施方案中，哺乳动物是人类。
在某些实施方案中，对于前述方面中的任一项，所述方法包括施用给受试者作为单一药剂或与另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文描述的化合物、其N-氧化物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，化合物、N-氧化物或盐与口服化疗剂共同施用或共同配制。在一些此类实施方案中，口服化疗剂是烷化剂。在一些此类实施方案中，烷化剂是替莫唑胺，其在化学上被描述为3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d]-as-四嗪-8-甲酰胺，作为商购可得，并且被批准伴随放疗用于治疗(1)患有新诊断的多形性胶质母细胞瘤的成人患者并然后作为维持治疗，以及用于治疗(2)在含有亚硝脲和丙卡巴肼的药物方案下经历疾病进展的难治性间变性星形细胞瘤患者。在某些实施方案中，化合物、N-氧化物或盐口服施用。
化合物、N-氧化物或盐(以单次或分剂量施用)的优选总每日剂量通常为约0.001至约100mg/kg，更优选约0.001至约30mg/kg，和甚至更优选0.01至约10mg/kg(即mg化合物、N-氧化物或盐/kg体重)。在某些实施方案中，剂量单位组合物包含此类量或其因数以构成每日剂量。在许多情况下，化合物、N-氧化物或盐的施用将重复多次。在某些实施方案中，如果期望的话，通常可以使用每天多次剂量来增加总的每日剂量。
影响优选剂量方案的因素包括患者的类型、年龄、重量、性别、饮食和病症；病理学病症的严重程度；施用途径；药理学考虑，例如所使用的特定化合物或盐的活性、效力、药代动力学和毒理学特性；是否利用药物递送系统；以及化合物或盐是否作为药物组合的一部分施用。因此，实际采用的剂量方案可以广泛变化，且因此可以来源于以上阐述的优选剂量方案。
化合物和/或其代谢物的生物利用度和/或生物活性可以使用各种已知方法确定。生物利用度的测量包括但不限于药代动力学参数，例如Tmax、Cmax和AUC。
E.组合物
在至少一个方面，本公开包括包含本文描述的化合物、其N-氧化物或其药学上可接受的盐的组合物。在某些实施方案中，组合物包含一种或多种常规药学上可接受的赋形剂。
在本文公开的任何方面的一些实施方案中，化合物可以以酸或碱加成盐的形式存在于药物组合物中。酸加成盐可以通过本领域熟知的方法制备，并且可以由有机或无机酸形成。合适的有机酸包括马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙醇酸、谷氨酸和苯磺酸。合适的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。合适的碱加成盐包括与有机和无机阳离子形成的盐，所述阳离子例如选自碱金属和碱土金属的那些(例如锂、钠、钾、镁、钡和钙)以及铵离子及其取代衍生物(例如二苄基铵、苄基铵、2-羟乙基铵等)。因此，术语“药学上可接受的盐”预期包括任何和所有可接受的盐形式。
本文公开的药物组合物包括本文公开的化合物、其N-氧化物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物是口服剂型，例如片剂或胶囊剂。在一些此类实施方案中，口服剂型可以包括药学上可接受的赋形剂，例如用作粘结剂、助流剂、润滑剂和填充剂的赋形剂。因此，口服剂型包括本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，进一步任选地包括一种或多种常规药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，化合物与至少一种另外的治疗剂共同施用。在一些此类实施方案中，另外的治疗剂是替莫唑胺。
在一些实施方案中，另外的治疗剂和本公开的化合物以基本上同时的方式(例如或在互相约5min内)、以序贯的方式或两者的方式共同施用给患者。例如，据考虑，此类组合疗法可包括在施用一种治疗剂之间多次施用另一种治疗剂。每种药剂施用之间的时间段可在几秒钟(或更少)到几小时或几天的范围内，且将取决于例如每种组合物和活性成分的性质(例如效力、溶解度、生物利用度、半衰期和动力学特性)以及患者的状况。在一些实施方案中，另外的治疗剂和本公开化合物在分别的药物组合物中施用。在一些实施方案中，另外的治疗剂和本公开的化合物在相同的药物组合物中施用。
在至少一个方面，本公开包括用于调节Nrf2活性和/或治疗至少部分由炎性体活性、特别是NLRP3炎性体活性介导的疾病或病症的药物组合物。在某些实施方案中，组合物包含本文公开的化合物、其N-氧化物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
片剂、胶囊剂或其他剂型可以以离散单元提供，所述离散单元方便地包含化合物、N-氧化物或盐的每日剂量或其适当的部分。该剂型可包含约0.5mg至约1500mg、约1mg至约300mg、约2.5mg至约100mg、约5mg至约30mg的剂量或其中增量的本文所述的化合物、其N-氧化物或其药学上可接受的盐。
本领域技术人员显而易见的是，本文描述的本发明的组合物和方法的其他适合的修改和改编可以使用合适的等同物作出，而不偏离本文公开的实施方案或发明的范围。
F.实施例
实施例1
A.(6aS,6bR,8aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-羰基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-腈(化合物104)的制备。
Stille耦合
根据本领域已知的方法制备4-(三丁基锡)-三苯甲基-1H-咪唑。参见Jetter等人，Synthesis 6:829(1998)。
向4-(三丁基锡)-三苯甲基-1H-咪唑在甲苯(20mL)中的搅拌溶液中加入2-溴-6-(三氟甲基)吡啶(1.6g，7.08mmol)，且将混合物用氮气脱气15分钟。加入四(三苯基膦)钯(0.245g，0.212mmol)并将混合物加热至100℃，且搅拌18h。将反应混合物冷却至25℃且加入10％氟化钾(16mL)水溶液并搅拌30分钟。将混合物通过硅藻土过滤，并且分离相。用水(16mL)洗涤有机层两次并经无水硫酸镁干燥并浓缩。通过柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯4:1)纯化，得到期望的产物，为黄色泡沫，80％产率。
三苯甲基脱保护
将2-(三氟甲基)-6-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶(3.22g，7.07mmol)溶于二烷(65mL)中并加热至100℃。加入在二/>烷中的HCl(5.3mL，21.2mmol，4M)且将混合物加热1h。将混合物冷却至RT，过滤并用二/>烷(2x10mL)洗涤并在真空下干燥，得到期望的产物，为白色固体，90％产率。
与CDDO耦合
从供应商获得CDDO。向CDDO(1g，2.03mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入DMF(8μL，0.1mmoL)。在15min内加入草酰氯(0.25mL，2.85mmol)并将混合物在RT下搅拌2h，然后在真空下浓缩至干燥。将残余物重新溶解于二氯甲烷(4mL)并且添加到2-(1H-咪唑-4-基)-6-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(0.611g，2.136mmol)和三乙胺(0.94mL，6.71mmol)在二氯甲烷(8mL)中的混合物中，并且搅拌2h。加入水(6mL)并且分离相，且有机层经无水硫酸镁干燥并浓缩。通过柱色谱法(DCM/MeOH)纯化，得到产物，为浅黄色固体，65％产率。
以下化合物以对化合物104描述的相似的方式制备。
B.(6aS,6bR,8aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-羰基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-腈(化合物101)。
C.(6aS,6bR,8aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-羰基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-腈(化合物102)。
D.(6aS,6bR,8aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-羰基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-腈(化合物103)。
实施例2
A.6-(1-((4aS,6aR,6bS,12aS,14aR)-11-氰基-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-4a-羰基)-1H-咪唑-4-基)吡啶酰胺(化合物204)的制备。
化合物204以与化合物104相似的方式制备，除了使用溴-氰基吡啶代替相应的溴-三氟甲基吡啶。在三苯甲基脱保护之前进行另外的水解步骤以将腈转化成伯酰胺。
将6-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶酰胺(4.46g，10.81mmol)悬浮于t-BuOH(42.37ml)。
加入叔丁醇钾(3.75g，32.4mmol)且将反应混合物加热至回流2h。将反应混合物冷却至RT并加入水(44.6ml)。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤且经无水硫酸镁干燥并浓缩，以定量产率得到为黄色固体的产物，其在没有进一步纯化的情况下被用于下一步骤。
以下化合物以对化合物204描述的相似的方式制备。
B.2-(1-((4aS,6aR,6bS,12aS,14aR)-11-氰基-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-4a-羰基)-1H-咪唑-4-基)烟酰胺(化合物201)。
C.2-(1-((4aS,6aR,6bS,12aS,14aR)-11-氰基-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-4a-羰基)-1H-咪唑-4-基)异烟酰胺(化合物202)。
D.6-(1-((4aS,6aR,6bS,12aS,14aR)-11-氰基-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-4a-羰基)-1H-咪唑-4-基)烟酰胺(化合物203)。
实施例3
A.(6aS,6bR,8aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-羰基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-腈(化合物303)的制备。
Stille耦合
根据本领域已知的方法制备4-(三丁基锡)-三苯甲基-1H-咪唑。参见Jetter等人，Synthesis 6:829(1998)。
向4-(三丁基锡)-三苯甲基-1H-咪唑(4.55g，7.60mmol)在甲苯(21mL)中的搅拌溶液中加入3-溴-5-(三氟甲基)吡啶(1.7g，7.52mmol)，并将混合物用氮气脱气15分钟。加入四(三苯基膦)钯(0.261g，0.226mmol)并将混合物加热至100℃，且搅拌18h。将反应混合物冷却至25℃且加入10％的氟化钾(17mL)水溶液并搅拌30分钟。将混合物通过硅藻土过滤，并且分离相。用水(17mL)洗涤有机层两次并经无水硫酸镁干燥并浓缩。通过柱色谱法(DCM/MeOH 97:3)纯化，得到期望的产物，为黄色泡沫，88％产率。
三苯甲基脱保护
将3-(三氟甲基)-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶(3.43g，7.53mmol)溶于二烷(65mL)中并加热至100℃。加入在二/>烷中的HCl(5.65mL，22.6mmol，4M)且将混合物加热1h。将混合物冷却至RT，过滤并用二/>烷(2x10mL)洗涤并在真空下干燥，得到期望的产物，为白色固体，85％产率。
与CDDO耦合
从供应商获得CDDO。向CDDO(1.6g，3.27mmol)在二氯甲烷(16mL)中的搅拌溶液中加入DMF(13μL，0.16mmoL)。在15min内加入草酰氯(0.4mL，4.58mmol)并将混合物在RT下搅拌2h，然后在真空下浓缩至干燥。将残余物重新溶解于二氯甲烷(6.4mL)并且添加到3-(1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(0.984g，3.44mmol)和三乙胺(1.56mL，10.8mmol)在二氯甲烷(13mL)中的混合物中，并且搅拌2h。加入水(10mL)并且分离相，且有机层经无水硫酸镁干燥并浓缩。通过柱色谱法(DCM/MeOH)纯化，得到产物为浅黄色固体，58％产率。
以下化合物以对化合物303描述的相似的方式制备。
B.(6aS,6bR,8aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-羰基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-腈(化合物301)。
C.(6aS,6bR,8aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-羰基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-腈(化合物302)。
D.(6aS,6bR,8aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-羰基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-腈(化合物304)。
实施例4
以与实施例3相似的方式制备化合物401-404，除了使用溴-氰基吡啶代替相应的溴-三氟甲基吡啶。在三苯甲基脱保护之前进行另外的水解步骤以将腈转化为伯酰胺。
A.CDDO-3P-Im-2-甲酰胺(化合物401)。
B.CDDO-3P-Im-4-甲酰胺(化合物402)。
C.CDDO-3P-Im-5-甲酰胺(化合物403)。
D.CDDO-3P-Im-6-甲酰胺(化合物404)。
应理解前述详细描述和随附实施例仅为示意性的，并且不视为对本发明范围的限制，本发明范围仅由所附权利要求书和其等物同所限定。对于本领域技术人员而言，对公开的实施方案的各种改变和修改将是显而易见的。可以作出此类改变和修改，包括但不限于涉及化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂或方法的那些，或者本发明用途的此类改变和修改的任何组合，而不偏离其精神和范围。
以上引用的所有参考文献(专利和非专利)均通过引用并入本专利申请。对这些参考文献的讨论仅预期总结由其作者作出的主张。不承认任何参考文献(或任何参考文献的一部分)是相关现有技术(或完全是现有技术)。申请人保留对引用参考文献的准确性和针对性提出质疑的权利。
Claims (23)
1.化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有对应于式(I)或式(III)的结构：
其中n是选自1-4的整数且R1是卤素、任选取代的甲酰胺或任选取代的C1-6卤代烷基。
2.权利要求1的化合物、N-氧化物或盐，其中n是1。
3.权利要求1或权利要求2的化合物、N-氧化物或盐，其中R1是C1-6卤代烷基。
4.权利要求1或权利要求2的化合物、N-氧化物或盐，其中R1是C1-6氟烷基。
5.权利要求1或权利要求2的化合物、N-氧化物或盐，其中R1是–CF3。
6.权利要求1或权利要求2的化合物、N-氧化物或盐，其中R1是任选取代的甲酰胺。
7.权利要求1或权利要求2的化合物、N-氧化物或盐，其中R1是–C(O)NH2。
8.化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有对应于式(II)或式(IV)的结构：
其中n是选自1-4的整数且R1是卤素、任选取代的甲酰胺或任选取代的C1-6卤代烷基。
9.权利要求8的化合物、N-氧化物或盐，其中n是1。
10.权利要求8或权利要求9的化合物、N-氧化物或盐，其中R1是C1-6卤代烷基。
11.权利要求8或权利要求9的化合物、N-氧化物或盐，其中R1是C1-6氟烷基。
12.权利要求8或权利要求9的化合物、N-氧化物或盐，其中R1是–CF3。
13.权利要求8或权利要求9的化合物、N-氧化物或盐，其中R1是任选取代的甲酰胺。
14.权利要求8或权利要求9的化合物、N-氧化物或盐，其中R1是–C(O)NH2。
15.权利要求8的化合物、N-氧化物或盐，其中所述化合物具有对应于以下的结构：
16.在需要其的患者中调节Nrf2活性的方法，所述方法包含：施用给所述患者权利要求1-15中任一项的化合物或N-氧化物或盐。
17.在需要其的患者中治疗癌症的方法，所述方法包含：施用给所述患者权利要求1-15中任一项的化合物或N-氧化物或盐。
18.权利要求17的方法，其中所述癌症是脑癌。
19.在需要其的患者中治疗神经退行性疾病的方法，所述方法包含：施用给所述患者权利要求1-15中任一项的化合物或N-氧化物或盐。
20.权利要求19的方法，其中所述神经退行性疾病是阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)或亨廷顿病。
21.在需要其的患者中治疗炎性疾病或病症的方法，所述方法包含：施用给所述患者权利要求1-15中任一项的化合物或N-氧化物或盐。
22.权利要求21的方法，其中所述炎性疾病或病症是神经精神障碍，特别是抑郁症。
23.药物组合物，其包含：(i)权利要求1-15中任一项的化合物或N-氧化物或盐和(ii)药学上可接受的赋形剂。
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