CN117143190A - Kkch多肽在抗冠状病毒中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了KKCH多肽在抗冠状病毒中的应用，发现了KKCH多肽(氨基酸序列为Lys‑Lys‑Cys‑His‑Phe‑Trp‑Pro‑Phe‑Pro‑Trp的血管紧张素转化酶抑制多肽)具有抗冠状病毒功能。KKCH多肽可以与ACE2蛋白的多个位点特异性的结合，对SARS‑CoV‑2S蛋白RBD结构域与ACE2结合的抑制率高达94.12％，能够显著的抑制冠状病毒S蛋白与细胞表面受体ACE2结合，能够降低49％的ACE2蛋白表达且对SARS‑CoV‑2假病毒的抑制率高达63.15％，证实了KKCH多肽的抗病毒功能。综述KKCH多肽可用于多肽类抗病毒药物、复方中成药物、保健品以及生物医药产品开发。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，尤其涉及KKCH多肽在抗冠状病毒中的应用。
背景技术
病毒感染为世界上主要的传染性疾病之一。引起人类感染的七种冠状病毒主要包括HCoV-NL63、HCoV-229E和HCoV-OC43、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV以及2019年爆发的SARS-CoV-2。其中，后三者会引起较严重的呼吸系统性疾病，人群易感、流行性和传染性强且死亡率较高。目前对SARS-CoV-2研究数据和流行现状显示其没有季节性，随着人体抗体水平的降低，每6个月或将出现一次感染周期，预计SARS-CoV-2将与人类共存较长时间。因此，我们迫切需要开发和研究此类抗病毒组分。
活性肽被发现具有很高的潜在药用价值，如抗病毒、抗动脉粥样硬化、抗炎、抗肿瘤等，可用于各种疾病生物分子药物开发。多肽对疾病的作用显示出多种的突出优势，它具有良好的特异性及靶向性，小分子药物的吸收度好，并且代谢产物较为安全、药物的不良反应少。传统的药物随机筛选和先导化合物盲目优化过程会导致药物的开发过程中浪费较多的人力物力资源和时间。因此，新策略的不断发现将是寻找新型抗病毒组分的有效途径。
人体细胞表面的血管紧张素转换酶2(ACE2)是冠状病毒SARS-CoV、SARS-CoV-2以及HCoV-NL63的受体。病毒感染的关键步骤是通过表面的刺突蛋白(S蛋白)的受体结合域(RBD结构域)与宿主表面ACE2受体之间的相互作用，实现病毒进入宿主细胞，所以ACE2是首选靶点。已有研究证实降低ACE2蛋白水平会显著降低SARS-CoV-2进入细胞的能力。针对该靶点的药物开发具有广谱性的抗冠状病毒功能。
珍珠具有清热解毒、明目益阴、收口生肌等多种重要药用功能。合浦珍珠含有丰富的营养成分及各类生命源物质，自古以来为中医入药首选。珍珠的功能绝大部分取决于其有机成分基质蛋白的作用。因此，对珍珠基质蛋白来源的活性肽的研究，有利于明确珍珠中的有效成分和功能，从更好的发挥和利用其药用价值。
发明内容
本发明提供了KKCH多肽在抗冠状病毒中的应用，可用于抗冠状病毒药物等产品开发。该多肽能够与ACE2相互作用并可以显著性的抑制冠状病毒S蛋白的RBD蛋白与ACE2结合。此外，KKCH通过降低ACE2蛋白的表达进而显著降低SARS-CoV-2进入细胞的能力。KKCH，可作为阻滞剂应用于广谱型的抗冠状病毒感染的药物制备，尤其是制备抗SARS-CoV-2、SARS-CoV和HCoV-NL63病毒的药物。
本申请提供了KKCH多肽在如下(1)～(4)中的任一项应用：
(1)制备预防和/或治疗广谱性冠状病毒所致疾病的产品；
(2)制备预防和/或治疗广谱性冠状病毒感染的产品；
(3)制备冠状病毒阻滞剂；
(4)制备抑制广谱性冠状病毒增殖的产品。
进一步地，所述KKCH多肽Lys-Lys-Cys-His-Phe-Trp-Pro-Phe-Pro-Trp的修饰序列为Lys-Lys-Cys-His-X-Trp-X-Phe-X-Trp，X代表可替换或修饰的位点。
进一步地，所述冠状病毒包含SARS-CoV-2、SARS-CoV、HCoV-NL63。
本申请还提供了KKCH多肽在制备下调ACE2蛋白表达的药物中的应用。
本申请首次证实了KKCH多肽具有较好的ACE2结合能力和抗病毒效果，可应用于抗病毒多肽药物的开发和冠状病毒的预防，本申请具体可以包括以下有益效果：
(1)本发明提供的KKCH多肽可以与冠状病毒入侵细胞靶点ACE2蛋白特异性结合。暗示KKCH多肽可以作为冠状病毒阻滞剂发挥作用。
(2)KKCH多肽能够抑制94.12％的冠状病毒S蛋白与ACE2的结合，抑制作用效果显著，说明KKCH多肽在作为抗病毒治疗药物组分开发和应用中具有重要的潜力。
(3)ACE2的蛋白表达水平与冠状病毒入侵细胞的能力直接相关。KKCH多肽能有效降低49％的ACE2蛋白表达，说明KKCH多肽具有阻止冠状病毒入侵细胞的能力。
(4)KKCH肽能够抑制63.15％的SARS-CoV-2假病毒入侵细胞，说明其具有抗病毒药物开发的潜力，可以作为ACE2阻滞剂制备抗冠状病毒感染的药物。
(5)本发明为珍珠药用成分的发掘和功能解析提供了可靠基础和参考。
应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本申请。
附图说明
此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本申请的实施例，并与说明书一起用于解释本申请的原理。
图1为本发明KKCH多肽与ACE2结合示意图。
图2为本发明KKCH多肽对S-RBD蛋白与ACE2蛋白的结合抑制效果图。
图3为本发明KKCH多肽下调ACE2蛋白表达结果图。
图4为本发明KKCH多肽对假病毒感染细胞抑制效果图。
具体实施方式
下面结合说明书附图和具体实施例进一步阐明本发明。
需要说明的是，本申请中的KKCH多肽为专利“一种来源于海水珍珠的血管紧张素转化酶抑制多肽及其应用”(申请号：202210638560.4)中的血管紧张素转化酶抑制多肽。
实施例1：KKCH多肽与人源ACE2进行虚拟对接
(1)文件准备：使用Chem 3D准备KKCH多肽的.PDB文件。从RCSB PDB数据库中下载ACE2的.PDB文件。
(2)数据处理分析：使用Maestro导入ACE2.pdb文件。选择Protein preparationwizard进行蛋白准备，分别选择“import and process”、“Review and modify”和“refine”删除或者修正一些基团，优化氢键键链基团并能量最小化。经上述蛋白文件进行处理后，使用“receptor grid generation”进行蛋白位点的选择。导入配体和受体文件后使用Liganddocking进行对接得到分子对接结果和Glide docking score数值。
(3)实验结果：结果显示KKCH多肽与ACE2蛋白之间主要作用力为氢键作用力。蛋白的作用位点为ASP-609、ARG-482、TYR-613、LYS-475、GLU-171、LYS-174以及TRP-497。Liganddocking对接后Glide docking score为-10.7787，具有较好的结合作用。
实施例2：KKCH多肽与S蛋白的竞争性结合ACE2分析
(1)样品准备：使用PBS溶液将KKCH多肽按照250μg/mL、500μg/mL、1000μg/mL和2000μg/mL的浓度梯度进行稀释，置于-20℃备用。
(2)使用RayBio COVID-19Spike-ACE2 Binding Assay Kit检测试剂盒检测KKCH多肽对S蛋白的RBD蛋白和受体ACE2蛋白结合的抑制作用。主要步骤包括：使用包被重组表达ACE2蛋白96孔板，将100μL带有Fc标签的重组S-RBD蛋白和浓度梯度的KKCH多肽添加到孔中，每组重复3次。室温孵育2.5h，漂洗孔板去除未结合的S-RBD。将100μL带有HRP结合的IgG添加到每个测试的孔中孵育1h，向孔中添加100μL TMB室温避光30min。HRP结合的IgG与S-RBD蛋白结合并与TMB溶液反应，产生与结合的S-RBD量成正比的蓝色。添加50μL终止溶液终止HRP-TMB反应。在450nm处测量黄色强度算出KKCH多肽对S-RBD结合的抑制率。
(3)实验结果：在不同浓度梯度下，KKCH多肽对S蛋白与ACE2蛋白的结合均有抑制作用，250μg/mL、500μg/mL、1000μg/mL、2000μg/mL的抑制率分别为7.25％、12.01％、89.67％和94.12％。尤其是从1000μg/mL开始抑制率显著性增加，说明KKCH多肽作为冠状病毒S蛋白与ACE2结合的抑制剂具有显著的效果。
实施例3：KKCH多肽与对ACE2蛋白的表达调控分析
(1)样品准备：使用DMEM培养基将KKCH多肽按照125μg/mL、250μg/mL、500μg/mL的浓度梯度进行稀释备用。细胞样本使用BEAS-2B细胞样本进行分析。将BEAS-2B经过胰酶消化传代后，置于24孔细胞板中。在37℃5％ CO2培养箱中培养12h后备用。
(2)Western blot检测KKCH多肽对ACE2蛋白表达抑制效率：首先将KKCH多肽与ACE2蛋白共孵育。取125μg/mL、250μg/mL、500μg/mL的浓度多肽溶液添加到每个细胞孔中，在37℃5％ CO2培养箱中孵育24h。使用裂解液对细胞进行裂解，进行细胞蛋白的提取。选用Tubulin作为内参蛋白，SDS-PAGE检测ACE2蛋白表达。
(3)实验结果：在梯度浓度下，KKCH多肽在125μg/mL、250μg/mL、500μg/mL浓度下对ACE2蛋白的抑制率分别为22％、49％和45％。说明KKCH多肽能够显著下调ACE2蛋白表达，进而能够显著性降低SARS-CoV-2入侵细胞。
实施例4：KKCH多肽对假病毒入侵细胞作用分析
(1)样品准备：使用DMEM培养基将KKCH多肽按照25μg/mL、250μg/mL、500μg/mL和625μg/mL溶解稀释备用。细胞样本使用ACE2过表达细胞系293T细胞样本进行分析。将293T经过胰酶消化传代后，置于96孔细胞板中，在37℃5％ CO2培养箱中培养12h后备用。
(2)假病毒模拟细胞入侵：使用假病毒(SARS-CoV-2)入侵293T系来检测KKCH多肽的中和能力。取不同浓度KKCH多肽溶液与30000/孔的细胞孵育，每个浓度3个复孔，时间1小时。将滴度为2000个TCID50病毒稀释液50μL加入到多肽与细胞的混合物中37℃下继续培养72h。72h后使用细胞裂解液裂解96孔板中细胞，使用化学发光仪检测其荧光信号。计算各个浓度的抑制率。
(3)实验结果：在梯度浓度下，KKCH多肽在25μg/mL、250μg/mL、500μg/mL和625μg/mL浓度下对假病毒的抑制率分别为20.19％、26.46％、42.30％和63.15％。说明KKCH多肽能够有效的阻止SARS-CoV-2入侵细胞。
本领域技术人员在考虑说明书及实践这里公开的内容后，将容易想到本申请的其它实施方案。本申请旨在涵盖本申请的任何变型、用途或者适应性变化，这些变型、用途或者适应性变化遵循本申请的一般性原理并包括本申请未公开的本技术领域中的公知常识或惯用技术手段。
应当理解的是，本申请并不局限于上面已经描述并在附图中示出的精确结构，并且可以在不脱离其范围进行各种修改和改变。
Claims (4)
1.KKCH多肽在如下(1)～(4)中的任一项应用：
(1)制备预防和/或治疗广谱性冠状病毒所致疾病的产品；
(2)制备预防和/或治疗广谱性冠状病毒感染的产品；
(3)制备冠状病毒阻滞剂；
(4)制备抑制广谱性冠状病毒增殖的产品。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述KKCH多肽
Lys-Lys-Cys-His-Phe-Trp-Pro-Phe-Pro-Trp的修饰序列为Lys-Lys-Cys-His-X-Trp-X-Phe-X-Trp，X代表可替换或修饰的位点。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述冠状病毒包含SARS-CoV-2、SARS-CoV、HCoV-NL63。
4.KKCH多肽在制备下调ACE2蛋白表达的药物中的应用。
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| CN114989250A (zh) * | 2022-06-07 | 2022-09-02 | 浙江清荣生物科技发展有限公司 | 一种来源于海水珍珠的血管紧张素转化酶抑制多肽及其应用 |
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