CN117126395A - 单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子及其应用 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了一种单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子及其应用，其中，单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子具有式(I)所示的结构：PEG‑L‑S‑X，式(I)；PEG具有单一分子量的线型或支化型聚乙二醇链段；L为C1～C50亚烷基或X为近红外染料基团。本公开提供的单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子能够以纳米粒子的形式分散在水中，应用在生物荧光成像或制备光热治疗药物中能够增强肿瘤靶向效果和血液循环时间。

Description

单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子及其应用
技术领域
本公开涉及生物医药的技术领域，尤其涉及一种单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子及其应用，具体地，涉及一种低免疫原性和肿瘤高度靶向的单一分子量精确聚乙二醇化聚集体功能分子及其在生物荧光成像或制备光热治疗药物中的应用。
背景技术
聚乙二醇(PEG)具有良好的生物相容性，且安全、无毒，聚乙二醇化修饰是将小分子药物、多肽和蛋白质与聚乙二醇共价修饰，以改善其药代动力学和药效，已成为应用最广泛的药物修饰技术之一。然而，聚乙二醇及其衍生物已被证实具有免疫原性和抗原性，直接导致加速血液清除现象(accelerated blood clearance，ABC)和对聚乙二醇化药物过敏反应等副作用。聚乙二醇多分散性会导致批次重复性差，这可能导致偶联物的分布进而导致材料性能也具有分布性。因此，要避免在关键的生物偶联工作中使用多分散的聚乙二醇。
聚乙二醇化修饰可以极大地改善药物在水中的分散性、血清稳定性和血液循环时间，然而，越来越多的证据表明聚乙二醇化的药物可能具有免疫原性。例如，在没有接受聚乙二醇化药物治疗的健康献血者中，甚至可以检测到72％以上的抗PEG抗体，可能是由于经常接触含有PEG的化妆品或保健产品。尽管抗PEG抗体的存在与任何病理没有直接联系，但在某些情况下，抗体水平足以引发补体激活相关的伪过敏。PEG及其衍生物的免疫原性与其分子量、末端基团等密切相关，抗PEG抗体对聚乙二醇的主链和末端基团都具有亲和力，表现出不同的结合能力，抗PEG抗体倾向于更多地与链末端结合，而羟基末端的亲和性通常弱于甲氧基、氨基和叔丁基。
相关技术中尽管已经将聚乙二醇广泛用于药物制备，但仍可观察到聚乙二醇化药物对非特异性蛋白质的吸收。蛋白质冠的形成直接决定了聚乙二醇化药物在体内的命运，可能导致聚乙二醇化药物在肝脏和脾脏的严重富集，从而降低输送效率，影响治疗效果。虽然研究人员普遍认为，进一步减少聚乙二醇化药物表面的蛋白质吸附和抑制蛋白质冠的形成将提高递送和治疗效率，但最近的研究发现，在缺乏蛋白质吸附的情况下，巨噬细胞对纳米载体的吸收增加，这一结果表明，蛋白质吸附和蛋白质冠的形成可能不是避免单核-巨噬细胞系统(mononuclear phagocyte system，MPS)清除的关键。考虑到人体内的血细胞(如红细胞、白细胞等)表面含有大量的蛋白质，但避免了MPS的识别和吞噬，这表明某种特定的蛋白质组成可能能有效地抑制MPS清除。因此，有必要进一步调控单一分子量聚乙二醇(dPEG)修饰药物的表面蛋白质冠，以优化治疗效果。
发明内容
针对上述技术问题，本公开提供了一种单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子及其应用，以期至少部分地解决上述提及的技术问题。
为了解决上述技术问题，本公开提供的技术方案如下：
作为本公开的一个方面，提供了一种单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子，具有式(I)所示的结构：
PEG-L-S-X，式(I)；
其中，PEG具有单一分子量的线型或支化型聚乙二醇链段；
L为C1～C50亚烷基或
X为具有如下式(1)～(7)所示结构的近红外染料基团：
其中，R1和R2分别为H、COOH、OH、NH2或SO3 -；R3为H、F、Cl、Br、I或SO-；
R6为O，S；
I各自独立地选自1～3，m各自独立地选自0～30。
在其中一个实施例中，PEG具有如下所示的结构：
其中，n独立地选自4～500，k选自0～50；
R4为功能性基团。
在其中一个实施例中，单一分子量聚乙二醇链段中，优选地，各个n独立地选自40～200。
在其中一个实施例中，R4为以下结构中的任意一种：
其中，R8为以下结构中的任意一种：
R9为H、C1～C10的烷基、Cl、Br、I中的任意一种。
在其中一个实施例中，单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子选自如下所示的化合物：
在其中一个实施例中，单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子的分子量为1000～100000。
作为本公开的第二个方面，提供了一种自组装纳米粒子的制作方法，包括：
将上述单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子加入至水中，得到水分散液；
对得到的水分散液进行振荡，得到自组装纳米粒子。
在其中一个实施例中，水分散液的pH为7～8；
水分散液中单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子的浓度为0.01～100mg/mL；
振荡的温度为5～40℃；
振荡的时间为1～60min。
作为本公开的第三个方面，提供了一种自组装纳米粒子，采用上述制备方法制得，其中，自组装纳米粒子的直径为1～500nm。
作为本公开的另一个方面，提供了一种单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子或自组装纳米粒子在生物荧光成像或制备光热治疗药物中的应用。
基于上述技术方案，本公开提供的单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子及其应用，至少包括以下有益效果之一：
(1)在本公开的实施例中，单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子中的单一分子量聚乙二醇结构具有精确的分子量，传统的多分散PEG是一系列具有不同分子量的PEG混合物，PEG化药物的合成和纯化复杂化，并可能引发不必要的免疫原性反应，最终影响药物治疗效果。相较于传统的多分散聚乙二醇，单一分子量聚乙二醇结构一方面有助于提供自组装纳米粒子的稳定性，另一方面具有较弱的免疫原性和抗原性，并且可有效避免激活免疫系统，具有更好的隐身效应和长循环特性，有助于提高肿瘤靶向效果。
(2)在本公开的实施例中，近红外染料结构具有良好的水溶性，具有光热治疗，荧光成像等功能部分，可以在水溶液中用于含有氨基生物分子的荧光标记，在对称的染料分子的中间位上通过硫醚键连接单一分子量聚乙二醇用于靶向肿瘤，形成的单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子一端实现精确的肿瘤靶向，另一端用于荧光标记，有助于药物在肿瘤区域富集，而不被免疫系统识别。
(3)在本公开的实施例中，单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子无需在已获批的聚乙二醇药物和制剂中引入新的化合物，有效减少了非特异性蛋白的吸附，使聚乙二醇化药物的开发和临床应用更加高效便捷，具有较好的应用前景。
(4)在本公开的实施例中，自组装纳米粒子基于单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子具有更窄的粒径分布，在构建精确聚乙二醇化聚集体功能分子的基础上，通过修饰PEG末端基团形成的染料组装体，基于PEG的分散度和末端基团与蛋白质的结合特性，可以主动调控蛋白质冠，从而实现了自组装纳米粒子更长的血液循环时间以及更好的肿瘤靶向效果。
附图说明
图1为本公开实施例1中单一分子量聚乙二醇HO-PEG16-OH的高分辨率质谱(MALDI-TOF)图；
图2为本公开实施例1中单一分子量聚乙二醇HO-PEG16-OH的电喷雾电离质谱(ESI)图；
图3为本公开实施例1中单一分子量聚乙二醇HO-PEG16-OH的核磁共振氢谱图；
图4为本公开实施例2中单一分子量聚乙二醇聚集体功能分子的核磁共振氢谱图；
图5为本公开实施例2中单一分子量聚乙二醇聚集体功能分子的高分辨率质谱图；
图6为本公开实施例3中单一分子量聚乙二醇聚集体功能分子的高分辨率质谱图；
图7为本公开实施例12中的小鼠血液的药代动力学曲线；
图8为本公开实施例13中小鼠的活体成像图；
图9为本公开实施例13中对小鼠肿瘤区域荧光强度的定量数据图；
图10为本公开实施例13中小鼠各个器官荧光定量数据图；
图11本公开实施例14中图聚乙二醇化纳米粒子注射入小鼠体内后第三天产生抗PEG-IgM的能力；
图12本公开实施例14中图聚乙二醇化纳米粒子注射入小鼠体内后第七天抗PEG-IgG的能力。
具体实施方式
为使本公开的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，并参照附图，对本公开作进一步的详细说明。
聚乙二醇化可以将聚乙二醇以共价键接或非共价方式连接到小分子药物、造影剂、蛋白质、核酸、脂质体等物质上，经聚乙二醇化后药物的水分散性、稳定性、药代动力学和药效学等均有一定程度提升。利用单一分子量聚乙二醇化修饰成像、诊断、治疗等功能制剂，对制备精密治疗制剂有很大帮助。然而，所得到的具有精确分子结构的治疗药物在生物条件下表现为超分子聚合体而不是单个分子链。因此，仍有必要精确控制自组装行为，以实现精确的单一分子量聚乙二醇化药物。
目前，单一分子量聚乙二醇(dPEG)的合成不断发展，人们开始关注常规多分散聚乙二醇与单一分子量聚乙二醇的生物活性差异。单一分子量聚乙二醇具有唯一的化学结构和相对分子质量，保证了聚乙二醇化产品的批次重复性，并有助于了解其物理化学性质和生物效应，有利于推动精准聚乙二醇类药物的临床转化。
在实现本公开的过程中发现，利用单一分子量聚乙二醇修饰成像、诊断、治疗等功能制剂，对制备精密治疗制剂有很大帮助。分别对单一分子量和多分散聚乙二醇化染料纳米粒子表面的蛋白质冠进行了分析表征，发现基于单一分子量聚乙二醇所构建纳米粒子表面的蛋白质冠总量最少，带有马来酰亚胺基团的纳米粒子表面的蛋白质冠中具有更高的白蛋白含量，而免疫球蛋白和补体蛋白含量则相对较低。进一步比较单一分子量聚乙二醇和多分散聚乙二醇纳米粒子通过静脉注射后产生抗PEG抗体(IgG和IgM)的能力，发现由单一分子量聚乙二醇产生的抗体量远小于多分散聚乙二醇。初步证实了单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子具有更好的“隐身”效应、更弱的免疫原性和抗原性。
然而，相关技术通过聚乙二醇化修饰所得到的具有精确分子结构的治疗药物在生物条件下表现为超分子聚合体，单体间通过非共价键作用连接的链状聚集体，而不是单个分子链。因此，有必要精确控制自组装行为，以实现精确的单一分子量聚乙二醇化药物。
鉴于相关技术中存在的技术问题，本公开提供了一种单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子及其应用，通过将聚乙二醇化修饰方法使用单一分子量聚乙二醇对近红外染料基团进行修饰，合成了单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子，具有精确的分子量，基于单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子的自组装纳米粒子具有更窄的粒径分布，可以主动调控蛋白质冠，可逆或非可逆地与蛋白结合增强肿瘤靶向效果和血液循环时间，具有低免疫原性和肿瘤高度靶向性能，有利于推动精准聚乙二醇类药物的临床转化。
具体地，作为本公开的一个方面，提供了一种单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子，具有式(I)所示的结构：
PEG-L-S-X，式(I)；
其中，PEG具有单一分子量的线型或支化型聚乙二醇链段；
L为C1～C50亚烷基或
X为具有如下式(1)～(7)所示结构的近红外染料基团：
其中，R1和R2分别为H、COOH、OH、NH2或SO3 -；
R3为H、F、Cl、Br、I或SO-；
R6为O，S；
i各自独立地选自1～3，m各自独立地选自0～30，例如为5、8、10、15、20、25、30。
作为优选，R1和R2各自独立地选自OH、SO3 -。
作为优选，m各自独立地选自0～8，例如为1、2、3、4、6、7。
根据本公开的实施例，单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子通过硫醚键-S-将具有单一分子量的线型或支化型聚乙二醇链段与近红外染料基团相连接，稳定染料结构。其中，单一分子量的线型或支化型聚乙二醇链段具有较高的精确度，单一分子量聚乙二醇结构用于靶向肿瘤，染料结构可用于荧光标记，与近红外染料基团相连接后，可以在不影响染料聚合物的光热和荧光标记功能的同时帮助染料长循环，有效提高单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子在肿瘤区域的富集，实现肿瘤靶向性。
根据本公开的实施例，PEG具有如下所示的结构：
其中，n独立地选自4～500，例如为50、100、200、250、300、350、400、450、500；作为优选，各个n独立地选自40～200，例如为40、60、80、100、150、180、200。k选自0～50，例如为5、10、15、20、25、30、35、40、50；作为优选，k选自0～25，例如为4、6、8、12、16、18、24。但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
根据本公开的实施例，单一分子量的线型或支化型聚乙二醇链段PEG的聚合度n在4～500范围内，当n过小时，无法有效抵抗蛋白的吸附，当n大于500时，合成难度过大，性能上也没有明显提升。n优选40-200，此范围内可以有效抵抗蛋白质冠，靶向肿瘤，而且合成难度适中。
根据本公开的实施例，R4为功能性基团，R4为以下结构中的任意一种：
其中，R8为以下结构中的任意一种：
R9为H、C1～C10的烷基、Cl、Br、I中的任意一种。
作为优选，R9为氢、氟、氯、溴、正丙基、异丙基、正丁基、正己基、正辛基、异丁基。
根据本公开的实施例，功能性基团R4用于连接各种蛋白或者其他小分子结构，不同基团可分别于连接特定的蛋白结合。作为优选，R4选自以下结构：
根据本公开的实施例，单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子选自如下所示的化合物：
根据本公开的实施例，单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子的分子量为1000～100000，例如可以是5000、8000、10000、20000、50000、80000等；作为优选，单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子的分子量为1000-50000，例如可以是2000、6000、8000、12000、23000、35000、48000等。但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
根据本公开的实施例，单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子的分子量直接影响着在生物体内的活性性质，不同的分子量会产生不同的生物学功效和影响，低分子量的聚合物具有较强的毒性，当单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子的分子量增大时，其聚集度减小，粒子直径增大，因此空间尺寸也可以增大，因此可增加活性中心的可用性。
作为本公开的第二个方面，提供了一种自组装纳米粒子的制作方法，包括：
将上述单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子加入至水中，得到水分散液；
对得到的水分散液进行振荡，得到自组装纳米粒子。
根据本公开的实施例，首先制备单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子：将单一分子量的线型聚乙二醇或单一分子量支化型聚乙二醇和具有上述结构的近红外染料溶解在有机溶剂中，例如可以是N，N-二甲基甲酰胺，并在保护气体的氛围下加入N，N-二异丙基乙胺，搅拌一段时间后进行纯化，即可得到单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子。
根据本公开的实施例，上述自组装纳米粒子的制作方法具体包括：将适量单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子加入到水中，使单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子均匀分散在水中，得到水分散液，调节水分散液的pH后对水分散液充分振荡，基于单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子的亲水结构和疏水结构的性质，聚集形成自组装纳米粒子。
根据本公开的实施例，水分散液的pH为7～8，例如可以是7、7.2、7.5、7.6、8等；由于水分散液中的单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子上的基团在特定的环境pH下会发生离子化、去离子化或质子化、去质子化，从而导致自组装过程中纳米粒子的内、外离子浓度发生改变，因此需要严格控制自组装过程中水分散溶液的pH在此范围内。
根据本公开的实施例，水分散液中单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子的浓度为0.01～100mg/mL，例如可以是0.01mg/mL、1mg/mL、10mg/mL、50mg/mL、100mg/mL等；但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
根据本公开的实施例，振荡的温度为5～40℃，例如可以是5℃、10℃、15℃、20℃、30℃、40℃；自组装过程中的反应温度会对单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子的性质产生影响，当温度过高时，单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子的链节会发生断裂和热裂解，改变聚合物性质；当温度过低时，单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子在水中难以分散均匀，自组装过程不彻底，会产生未完成组装的链段，难以顺利形成自组装纳米粒子。
根据本公开的实施例，振荡的时间为1～60min，例如可以是1min、5min、10min、20min、30min、50min、60min。但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
作为本公开的第三个方面，提供了一种自组装纳米粒子，采用上述制备方法制得，其中，自组装纳米粒子的直径为1～500nm，例如是1nm、5nm、10nm、50nm、100nm、200nm、350nm、480nm等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
作为本公开的第四个方面，提供了一种单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子或自组装纳米粒子在生物荧光成像或制备光热治疗药物中的应用。
为了使本公开的目的、技术方案和优点更加的清晰明确，以下通过具体实施例结合附图对本公开的技术方案和原理做进一步阐述说明。需要注意的是，下述的具体实施例仅是作为举例说明，本公开的保护范围并不限于此。
下述实施例中所用的试验材料和试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。实施例中未注明具体技术或条件者，均为常规方法，可以按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。
本公开实施例中所采用的原料说明如下：
聚乙二醇2000(HO-PEG2000-OH，Mn＝2.0kDa，Mw/Mn＝1.02；平均聚合度DP为45)从赛诺邦格(sinoPEG)购买并直接使用；商业品多分散HO-PEG2000C-SH(Mn＝2.0kDa，Mw/Mn＝1.05，平均聚合度DP为45)购自上海芃圣生物科技有限公司并直接使用。IR820染料从毕得医药购买并直接使用；马来酰亚胺(MI)、无水N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)从安耐吉购买并直接使用；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、乙酸乙酯(EA)、二月桂酸二丁基锡(DBTL)均购自国药化学试剂有限公司；使用MILI-Q SP试剂水系统(微孔)制备去离子水，去离子水的比电阻率为18.4MΩcm。其他的试剂均购自国药化学试剂有限公司，除另外有说明外，均按原样使用。
实施例1
首先，制备聚合度为16的单一分子量聚乙二醇HO-PEG16-OH：下式为本申请实施例1中制备单一分子量聚乙二醇HO-PEG16-OH的合成流程，如下式所示：
(1)将具有如式1所示结构的化合物1(1g，0.35mmol)、四甘醇(0.68g，3.5mmol)、4-二甲氨基吡啶(24mg，0.2mmol)、N，N'-二环己基碳二亚胺(144mg，0.7mmol)溶解在10mL无水二氯甲烷中。在氩气的氛围下室温反应12小时。抽滤除去不溶性物质，旋蒸除去二氯甲烷，加入50mL PE:EA＝1:1的溶剂，用50mL水洗涤有机相3次后将有机相旋干。得到固体产物聚乙二醇衍生物1.0g，具有如式2所示结构，反应转化率为93％。
(2)将聚乙二醇衍生物2(3g，1mmol)和对甲苯磺酰氯(0.19g，1mmol)在20mL四氢呋喃和含有氢氧化钠(0.2g，5mmol)的10mL水溶液溶解并冰浴下搅拌6小时，随后加入200毫升乙酸乙酯分层取有机相旋干得到中间产物3。
(3)将中间产物3(1.4g，0.45mmol)、以及八甘醇HO-PEG8-OH(74mg，0.2mmol)溶解在20mL四氢呋喃中，加入氢化钠(12mg，0.5mmol)，室温下搅拌12小时。抽滤后使用石油醚：乙酸乙酯＝4：1对滤液进行柱层析纯化，得到产物为键连有直链寡聚乙二醇的多元醇4，其结构如式4所示。
(4)将键连有直链寡聚乙二醇的多元醇4(1.15g，0.18mmol)在含有2克氢氧化钠的20毫升甲醇溶液中回流6小时得到十六甘醇(0.13g，0.18mmol)，即为单一分子量聚乙二醇HO-PEG16-OH。
通过采用高分辨率质谱法(MALDI-TOF)，电喷雾电离质谱法(ESI)，核磁共振波谱法(NMR)对实施例1制备得到的单一分子量聚乙二醇HO-PEG16-OH进行测试，测试结果如图1～图3所示，其中，图1为本公开实施例1中单一分子量聚乙二醇HO-PEG16-OH的高分辨率质谱(MALDI-TOF)图；图2为本公开实施例1中单一分子量聚乙二醇HO-PEG16-OH的电喷雾电离质谱(ESI)图；图3为本公开实施例1中单一分子量聚乙二醇HO-PEG16-OH的核磁共振氢谱图。
其次，制备聚合度为24的单一分子量聚乙二醇HO-PEG24-OH：
采用如上述步骤(1)～(4)相同的操作方法，唯一不同的是将步骤(3)中的八甘醇替换为分子量为16的单一分子量聚乙二醇HO-PEG16-OH，即制备得到聚合度为24的单一分子量聚乙二醇HO-PEG24-OH。
最后，制备聚合度为45的单一分子量聚乙二醇HO-PEG45-OH：
采用如上述步骤(1)～(4)相同的操作方法，唯一不同的是将步骤(1)和(3)中的四甘醇和八甘醇替都换为重复单元为15的单一分子量聚乙二醇HO-PEG15-OH，即制备得到聚合度为45的单一分子量聚乙二醇HO-PEG45-OH。
采用上述制备得到的HO-PEG45-OH制备化合物HS-PEG45-OH，上式为本公开实施例1中制备单一分子量精确聚乙二醇HS-PEG45-OH分子的合成流程，如上式所示，首先将HO-PEG45-OH(200mg，0.1mmol)、STrt-CON3(44mg，0.1mmol)(STrt-CON3根据文献Angew.Chem.Int.Ed.2020，59，18172-18178制备得到)和DBTL(6mg，0.01mmol)加入到10mL甲苯中，使用油泵抽走甲苯除去体系中的水分，再加入无水甲苯10mL，在85℃下反应4小时，随后旋蒸除去甲苯，使用循环制备凝胶渗透色谱(GPC)分离纯化产物，得到TrtS-PEG45-OH约168mg，产率为70％。将上述得到的TrtS-PEG45-OH溶解在10mL二氯甲烷中，加入0.5mL三乙基硅烷和5mL三氟乙酸，室温下搅拌2小时后，浓缩溶剂大约剩余0.5mL后加入40mL乙醚，在进行离心处理，得到固体产物HS-PEG45-OH，具有如下所示结构，约150mg，产率为99％。
采用制备HS-PEG45-OH相同的方法制备HO-PEG24-SH，唯一不同的是将上述步骤中HO-PEG45-OH替换为HO-PEG24-OH，即制备得到聚合度为24的多分散聚乙二醇HO-PEG24-SH。
采用制备HS-PEG45-OH相同的方法制备HO-PEG2000-SH，唯一不同的是将上述步骤中HO-PEG45-OH替换为平均分子量为2000、平均聚合度为45的多分散聚乙二醇HO-PEG2000-OH，即制备得到平均聚合度为45的多分散聚乙二醇HO-PEG2000-SH。
实施例2
采用实施例1制备得到的HS-PEG45-OH与IR820染料制备单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子。
上式为本公开实施例2中制备单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子的合成流程图，如上式所示，称取50mg 0.023mmol的单一分子量聚乙二醇HS-PEG45-OH和39mg0.046mmol的IR820染料溶解在0.5mL无水N，N-二甲基甲酰胺中，在氮气氛围保护下加入6mg0.046mmol的N，N-二异丙基乙胺，在氮气氛围下搅拌16小时，然后通过柱色谱法纯化，纯化过程中的流动相为乙酸乙酯：甲醇＝3:1，纯化后得到黑色固体产物31mg，即为单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子HO-PEG45-IR820，结构如下式所示，反应转化率为37％。
通过采用核磁共振波谱法(NMR)和飞行时间质谱法(MALDI-TOF MS)对制备得到的单一分子量聚乙二醇聚集体功能分子进行测试，其测试结果如图4及图5所示。图4为本公开实施例2中单一分子量聚乙二醇聚集体功能分子的核磁共振氢谱图；图5为本公开实施例2中单一分子量聚乙二醇聚集体功能分子的高分辨率质谱图。
实施例3
上式为本实施例中制备末端马来酰亚胺功能化的单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子的合成流程，称取30mg 0.01mmol的HO-PEG45-IR820、5mg 0.015mmol的Fu-MI-CON3(根据文献Angew.Chem.Int.Ed.2020，59，18172-18178制备得到)和0.6mg 0.001mmol DBTL溶解在5mL无水甲苯中，在氮气氛围下85℃下搅拌2小时，自然恢复至室温后离心，得到黑色固体产物31mg，即为单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子MI-PEG45-IR820，反应转化率为87％。
通过采用飞行时间质谱法(MALDI-TOF MS)对制备得到的单一分子量聚乙二醇聚集体功能分子进行测试。图6为本公开实施例3中单一分子量聚乙二醇聚集体功能分子的高分辨率质谱图。
实施例4
上式为本实施例中制备末端马来酰亚胺功能化的单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子的合成流程，称取30mg 0.01mmol的HO-PEG45-IR820、4mg 0.02mmol的PHTAL-CON3(根据文献Angew.Chem.Int.Ed.2020，59，18172-18178制备得到)和0.6mg 0.001mmol DBTL溶解在5mL无水甲苯中，在氮气氛围下85℃下搅拌2小时，自然恢复至室温后离心，得到黑色固体产物30mg，即为一种单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子PHTAL-PEG45-IR820，反应转化率为85％。
实施例5
采用与实施例2相同的制备方法，唯一不同的是将单一分子量聚乙二醇HS-PEG45-OH替换为实施例1得到的HO-PEG24-SH。制备得到HO-PEG24-IR820。
实施例6
采用与实施例2相同的制备方法，唯一不同的是将单一分子量聚乙二醇HS-PEG45-OH替换为实施例1得到的HO-PEG2000-SH。制备得到HO-PEG2000-IR820。
实施例7
采用与实施例2相同的制备方法，唯一不同的是将单一分子量聚乙二醇替换为商业品多分散HO-PEG2000C-SH，最终得到多分散聚乙二醇化聚集体功能分子HO-PEG2000C-IR820。
实施例8
使用实施例2中制备得到的单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子HO-PEG45-IR820制备自组装纳米粒子，将HO-PEG45-IR820以0.2mM的浓度直接加入到去离子水中，调节分散液的pH在7-8之间，充分震荡，促进聚合物聚合形成自组装纳米粒子，标记为HO-PEG45-IR820-N。
实施例9
采用与实施例8相同的制备方法，唯一不同的是将单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子HO-PEG45-IR820替换为HO-PEG24-IR820，最终得到的自组装纳米粒子标记为HO-PEG24-IR820-N。
实施例10
采用与实施例8相同的制备方法，唯一不同的是将单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子HO-PEG45-IR820替换为多分散聚乙二醇化聚集体功能分子HO-PEG2000-IR820，最终得到的自组装纳米粒子标记为HO-PEG2000-IR820-N。
实施例11
采用与实施例8相同的制备方法，唯一不同的是将单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子HO-PEG45-IR820替换为多分散聚乙二醇化聚集体功能分子HO-PEG2000C-IR820，最终得到的自组装纳米粒子标记为HO-PEG2000C-IR820-N。
实施例12
采用实施例8中制备得到的HO-PEG45-IR820-N与实施例10中得到的HO-PEG2000-IR820-N对血液加速清除效应-药代动力学进行研究：
将Balb/c雌性小鼠(小鼠体重差异不超过20g)随机分为两组，分别标记为单一分子量组和多分散组，向单一分子量组中的每只小鼠尾部静脉注射200μL浓度为0.1mM的HO-PEG45-IR820-N；向多分散组中的每只小鼠尾部静脉注射200μL浓度为0.1mM的HO-PEG2000-IR820-N。每间隔一段时间从小鼠体内取20μL血，测试血液中的药物浓度。在第四天进行第二次注射，分别注射200μL浓度为0.1mM的HO-PEG45-IR820-N和HO-PEG2000-IR820-N，每间隔一段时间从小鼠体内取20μL血，测试血液中的药物浓度。第七天之后进行第三次注射，分别注射200μL浓度为0.1mM的HO-PEG45-IR820-N和HO-PEG2000-IR820-N，每间隔一段时间从小鼠体内取20μL血，测试血液中的药物浓度。
将每次从小鼠体内采集的血液(20μL)收集在0.5mL浓度为1mg/mL肝素钠溶液中防止凝固，再在4℃温度下以2000rpm的转速离心10min除去血细胞。再对离心后的样品进行冻干后用甲醇萃取，然后过450nm滤膜后旋干后加入200μL甲醇，使用近红外二区荧光活体成像系统(Series III 900/1700)荧光定量HO-PEG45-IR820和HO-PEG2000-IR820的含量，测试参数为激发光808nm，滤光片1000nm，接收光1000-1700nm，激光功率1W，曝光时间5ms。经测试后得到图7，图7为本公开实施例12中的小鼠血液的药代动力学曲线。
小鼠血液中药物浓度的半衰期、药-时曲线下积分面积和清除率如表1所示，由表1可以看出单一分子量聚乙二醇聚集体功能分子具有更弱的血液加速清除现象和更长的半衰期。
表1
实施例13
采用本公开实施例8中制备得到的单一分子量HO-PEG45-IR820-N与实施例10中得到的多分散HO-PEG2000-IR820-N对血液加速清除效应-药代动力学进行研究：
将具有皮下瘤模型的裸鼠(体重差异不超过20g)随机分为4组，第一天对第一组和第二组小鼠尾静脉注射200μL浓度为0.1mM的HO-PEG45-IR820-N，对第三组和第四组小鼠尾静脉注射200μL浓度为0.1mM的HO-PEG2000-IR820-N，每间隔一段时间使用小动物活体成像系统(IVIS Lumina XRMS Series III(PerkinElmer))和近红外二区荧光活体成像系统(Series III 900/1700)观察小鼠各部位的荧光强度。其中，小动物活体成像系统测试参数设置为：激发波长785±10nm，接收的发射波长：845±20nm；近红外二区荧光活体成像系统测试参数设置为：激发光808nm，滤光片1000nm，接收光1000-1700nm，激光功率1W，曝光时间20ms。测试结果如图8～图10所示，图8为本公开实施例13中小鼠的活体成像图，图9为本公开实施例13中对小鼠肿瘤区域荧光强度的定量数据图，图10为本公开实施例13中小鼠各个器官荧光定量数据图。由图8～图10可以看出单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子具有更弱的血液加速清除现象和更长的半衰期。
实施例14
采用HO-PEG45-IR820-N、HO-PEG24-IR820-N、HO-PEG2000-IR820-N、HO-PEG2000C-IR820-N对血液加速清除效应-药代动力学进行研究：
将Balb/c雌性小鼠(体重差异不超过20g)随机分为4组，分别对小鼠尾静脉注射200μL浓度为0.1mM的HO-PEG45-IR820-N、HO-PEG24-IR820-N、HO-PEG2000-IR820-N、以及HO-PEG2000C-IR820-N，每个一段时间从小鼠尾部采集20μL血液，并分离血细胞与凝血因子得到澄清的小鼠的血清，将小鼠血清进一步用于酶联免疫吸附试验(ELISA)检测抗聚乙二醇(PEG)抗体的产生情况。
酶联免疫吸附测定小鼠血浆中抗聚乙二醇抗体，将磷酸盐缓冲液(PBS)中的PEG2000-NH2(分子量为2kDa，浓度为10nmol)涂覆在MaxiSorp 96孔板(Nunc)上，在4℃下放置18h，然后用PBS洗涤4次。在检测抗-PEG IgG时用含有5％(w/v)的脱脂奶粉(上海源叶生物)的PBS封闭涂层的平板12h，在检测抗-PEG IgM时封闭24h，然后在将稀释的血清样品置于孔中培育1小时。用0.1％3-[(3-胆酰胺丙基)二甲氨基]-1-丙磺酸盐(CHAPS，Sigma-Aldrich)/PBS缓冲液洗涤两次，再使用PBS洗涤四次，然后加入100μl，1μg/ml的山羊抗小鼠IgM-辣根过氧化物酶(HRP)(Abcam)或兔抗小鼠IgG-HRP(Abcam)培养1小时。如上所述同样的方式洗涤板，加入100μl邻苯二胺(1mg/mL)。培养15min后，加入100μL 1M H2SO4停止反应。使用酶标仪(Multiskan SkyHigh，Thermo Fisher)在490nm处测量吸光度。图11及12为本公开实施例14中小鼠体内产生抗PEG抗体的能力图，图11本公开实施例14中图聚乙二醇化纳米粒子注射入小鼠体内后第三天产生抗PEG-IgM的能力，图12本公开实施例14中图聚乙二醇化纳米粒子注射入小鼠体内后第七天抗PEG-IgG的能力。由图11及12可以看出单一分子量聚乙二醇具有更弱的免疫原性。
根据本公开的实施例，本公开提供的单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子及其应用，通过自组装形成自组装纳米粒子，实现了荧光成像中的肿瘤高度靶向，与多分散聚乙二醇化功能分子相比，单一分子量的聚乙二醇化聚集体功能分子具有更窄的沉降系数分布，显示出了更长的半衰期、更低的血液加速清除现象；末端含有马来酰亚胺基团的聚乙二醇化聚集体功能分子能更为有限地避免在肝脾富集效果且更有利于细胞摄取。进一步地，单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子具有更低的肾脏部位滞留性，在原位肾癌模式小鼠实验中显示出对肿瘤组织有更好的富集效果，小鼠体内抗PEG抗体的产生证明了单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子具有更低的免疫原性和更弱的蛋白吸附特性。
以上所述的具体实施例，对本公开的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，应理解的是，以上所述仅为本公开的具体实施例而已，并不用于限制本公开，凡在本公开的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子，具有式(I)所示的结构：
PEG-L-S-X，式(I)；
其中，PEG具有单一分子量的线型或支化型聚乙二醇链段；
L为C1～C50亚烷基或
X为具有如下式(1)～(7)所示结构的近红外染料基团：
其中，R1和R2分别为H、COOH、OH、NH2或SO3 -；
R3为H、F、Cl、Br、I或SO-；
R6为O，S；
i各自独立地选自1～3，m各自独立地选自0～30。
2.根据权利要求1所述的单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子，其中，PEG具有如下所示的结构：
其中，n独立地选自4～500，k选自0～50；
R4为功能性基团。
3.根据权利要求2所述的单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子，其中，
所述单一分子量聚乙二醇链段中，优选地，
各个n独立地选自40～200。
4.根据权利要求2所述的单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子，其中，
R4为以下结构中的任意一种：
其中，R8为以下结构中的任意一种：
R9为H、C1～C10的烷基、Cl、Br、I中的任意一种。
5.根据权利要求4所述的单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子，其中，
所述单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子选自如下所示的化合物：
6.根据权利要求1所述的单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子，其中，
所述单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子的分子量为1000～100000。
7.一种自组装纳米粒子的制作方法，包括：
将权利要求1～6中任意一项所述的单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子加入至水中，得到水分散液；
对得到的水分散液进行振荡，得到所述自组装纳米粒子。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，
所述水分散液的pH为7～8；
所述水分散液中单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子的浓度为0.01～100mg/mL；
所述振荡的温度为5～40℃；
所述振荡的时间为1～60min。
9.一种自组装纳米粒子，采用权利要求7或8所述的制备方法制得，其中，所述自组装纳米粒子的直径为1～500nm。
10.一种如权利要求1所述的单一分子量聚乙二醇化聚集体功能分子或权利要求9所述的自组装纳米粒子在生物荧光成像或制备光热治疗药物中的应用。
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