CN117120434A - 作为ddr1和ddr2抑制剂的吲哚啉衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抑制DDR1和DDR2的通式(I)的化合物。特别地，本发明涉及为吲哚啉衍生物的化合物、含有它们的药物组合物及其治疗用途。本发明的化合物可以用于治疗与DDR的失调相关的疾病或病症，特别是纤维化。
Description
技术领域
本发明涉及抑制盘状结构域受体(Discoidin Domain Receptor)的化合物(DDR抑制剂)、制备这样的化合物的方法、含有它们的药物组合物及其治疗用途。本发明的化合物可以用于例如与DDR机制相关的许多障碍的治疗中。
背景技术
盘状结构域受体(DDR)是I型跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)。DDR家族包括两种不同的成员：DDR1和DDR2。
在RTK超家族的其他成员之中，DDR是独特的受体，因为DDR被胶原活化，而RTK超家族的其他成员典型地被可溶性肽样生长因子活化(参见Vogel,W.(1997)Mol.Cell 1,13-23；Shrivastava A.Mol Cell.1997；1:25-34.)。此外，DDR是不寻常的RTK，也因为它们形成非共价连接的非配体依赖性的稳定二聚体(参见Noordeen,N.A.(2006)J.Biol.Chem.281,22744-22751；Mihai C.J Mol Biol.2009；385:432-445)。
DDR1亚家族由五种膜锚定同种型组成，并且DDR2亚家族由单一蛋白质表示。这五种DDR1同种型都共同具有细胞外和跨膜结构域，但在细胞质区不同(参见Valiathan,R.R.(2012)Cancer Metastasis Rev.31,295-321；Alves,F.(2001)FASEB J.15,1321-1323)。
已发现DDR受体家族涉及一系列纤维化疾病，诸如肺纤维化，并且特别是特发性肺纤维化(IPF)。Vogel博士的研究小组于2006年首次提出了DDR1缺失在肺纤维化中的保护作用的证据(参见Avivi-Green C,Am J Respir Crit Care Med 2006；174:420-427)。作者们证明，DDR1-无效小鼠在很大程度上免受博来霉素(BLM)诱导的损伤。此外，与其野生型对应物相比，这些动物中的成肌纤维细胞扩增和凋亡要低得多。通过灌洗细胞计数和细胞因子ELISA证实敲除小鼠中不存在炎症。这些结果表明，DDR1表达是肺部炎症和纤维化发展的先决条件。
DDR2缺乏或下调减少博来霉素诱导的肺部纤维化(参见Zhao H,Bian H,Bu X,Zhang S,Zhang P,Yu J等人，Mol Ther 2016；24:1734-1744)。Zhao等人证明DDR2在肺部纤维化和血管生成的诱导中起关键作用，特别是DDR2与转化生长因子(TGF)-β协同作用以诱导成肌纤维细胞分化。此外，他们表明用针对DDR2的特异性siRNA治疗受损小鼠展现出对肺部纤维化的治疗功效。在第二篇出版物中，Jia等人表明缺乏DDR2的小鼠被保护而免受博来霉素诱导的肺部纤维化(参见Jia S,Am J Respir Cell Mol Biol 2018；59:295-305)。另外，DDR2-无效成纤维细胞明显比野生型成纤维细胞更容易凋亡，证实为其中成纤维细胞对凋亡的抗性对纤维化进展至关重要的范例。
作为DDR1或DDR2拮抗剂，已在文献中描述了一些化合物。
WO2016064970(Guangzhou)公开了作为选择性DDR1抑制剂的四氢异喹啉-7-甲酰胺，其可用作用于预防和治疗炎症、肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化、皮肤瘢痕、动脉粥样硬化和癌症的治疗剂。
由相同发明人Guangzhou,Wang Z.等人在J.Med.Chem.2016,59,5911-5916中公开了作为选择性DDR1抑制剂的四氢异喹啉-7-甲酰胺。
值得注意的是，拮抗DDR受体可以用于治疗纤维化和由纤维化导致的疾病、障碍和病症，并且甚至更拮抗受体DDR1和DDR2两者在治疗上述疾病、障碍和病症中可能特别有效。
在过去数年中，已做出若干努力来开发可用于治疗若干种疾病的新型DDR1和DDR2受体拮抗剂，并且这些化合物中的一些也已在人类中显示出功效。
尽管存在以上所引用的现有技术，但仍然存在开发可用于治疗呼吸领域中与DDR受体失调相关的疾病或病症、特别是特发性肺纤维化(IPF)的受体DDR1和DDR2两者的选择性抑制剂的潜力，其有待通过吸入途径给药并且其特征在于良好的吸入特性，该吸入特性对应于肺部中的良好活性、良好的肺部滞留和低代谢稳定性以便使全身暴露和相关的安全性问题最小化。
在该方向上，我们已出人意料地发现一系列新的通式(I)的化合物，如本文以下所报告的，其解决了提供受体DDR1和DDR2的抑制剂用于通过吸入给药的问题，这些抑制剂作为DDR1和DDR2受体的选择性抑制剂相对于其他人蛋白激酶具有活性。这样的化合物示出高效价、良好的吸入特性、低代谢稳定性、低全身暴露、提高的安全性和耐受性。
发明内容
在第一方面，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，
其中
R1是H或-(C1-C4)烷基；
L选自由-CH2和-C(O)-组成的组；
L1选自由-C(O)NH-和-NHC(O)-组成的组；
Hy是单环杂芳基，其任选地被一个或更多个选自-(CH2)nNR4R5、-C(O)NR4R5、-(C1-C4)烷基、-NR4(CO)R5、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基和任选地被一个或更多个选自-(C1-C4)烷基和氧代的基团取代的-(C4-C7)杂环烷基的基团取代；
n是0、1或2；
R4是H或-(C1-C4)烷基；
R5是H或选自由(C3-C7)环烷基、-(C1-C4)烷基和杂芳基组成的组，所述杂芳基任选地被一个或更多个选自-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-NR1R4和-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基的基团取代；
X是
其中R2选自由-(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)卤代烷基、卤素原子、-(C1-C4)卤代烷基、-(C3-C7)环烷基和-O(C3-C7)环烷基组成的组；
R3是H或选自由-O(C1-C4)烷基、任选地被一个或更多个-(C1-C4)烷基取代的杂芳基和(C4-C7)杂环烷基-(C1-C4)亚烷基-组成的组，其中所述-(C4-C7)杂环烷基任选地被一个或更多个选自-(C1-C4)烷基和-O(C1-C4)烷基的基团取代。
在第二方面，本发明涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物及其药学上可接受的盐与一种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂的混合物。
在第三方面，本发明涉及式(I)的化合物和药学上可接受的盐，或涉及包含式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于用作药物。
在另外的方面，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，或涉及包含式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗与DDR失调相关的疾病、障碍或病症。
在另外的方面，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，或涉及包含式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于纤维化和/或涉及纤维化的疾病、障碍或病症的预防和/或治疗。
在另外的方面，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，或涉及包含式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗特发性肺纤维化(IPF)。
具体实施方式
定义
除非另有说明，否则本发明的式(I)的化合物还旨在包括其立体异构体或其药学上可接受的盐。
除非另有说明，否则本发明的式(I)的化合物还旨在包括式(Ia)、(Ia1)、(Ia1’)、(Ia1”)、(Ib)、(Ib1)、(Ib1’)的化合物。
如本文中使用的术语“药学上可接受的盐”是指式(I)的化合物的衍生物，其中如下适当地修饰母体化合物：用常规地认为药学上可接受的任意碱或酸，将可能存在的任意游离酸或碱性基团转化成对应的加成盐。
所述盐的合适实例因此可以包括碱性残基诸如氨基基团的无机或有机酸加成盐，以及酸性残基诸如羧基基团的无机碱或有机碱加成盐。
可以适当地用于制备盐的无机碱的阳离子包括碱金属或碱土金属诸如钾、钠、钙或镁的离子。
通过使作为碱起作用的主要化合物与无机或有机酸反应以形成盐而获得的那些包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。
术语“立体异构体”是指其原子在空间中的排列不同的相同构造的异构体。对映异构体和非对映异构体是立体异构体的实例。
术语“对映异构体”是指彼此镜像且不可叠合的一对分子物种之一。
术语“非对映异构体”是指不是镜像的立体异构体。
术语“外消旋体”或“外消旋混合物”是指由等摩尔量的两种对映体物种组成的组合物，其中该组合物不具有光学活性。
如本文中使用的术语“卤素”或“卤素原子”或“卤代”包括氟、氯、溴和碘原子。
术语“(Cx-Cy)烷基”，其中x和y是整数，是指具有x至y个碳原子的直链或支链烷基基团。因此，当x是1并且y是4时，例如，该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“O(Cx-Cy)烷基”，其中x和y是整数，是指以上所定义的“(Cx-Cy)烷基”基团，其中碳原子连接至氧原子，例如乙氧基。
术语“(Cx-Cy)亚烷基”，其中x和y是整数，是指具有总计两个不饱和化合价的(Cx-Cy)烷基基团。
术语“(Cx-Cy)卤代烷基”，其中x和y是整数，是指以上所定义的“(Cx-Cy)烷基”基团，其中一个或更多个氢原子被一个或更多个可以相同或不同的卤素原子替代。因此，所述“(Cx-Cy)卤代烷基”基团的实例可以包括其中所有氢原子被卤素原子替代的卤化的、多卤化的和全卤化的烷基基团，例如三氟甲基。
术语“O(Cx-Cy)卤代烷基”，其中x和y是整数，是指以上所定义的“(Cx-Cy)卤代烷基”基团，其中碳原子被连接至氧原子。
因此，所述“O(Cx-Cy)卤代烷基”的实例可以包括其中所有氢原子被卤素原子替代的卤化的、多卤化的和全卤化的烷基基团，例如三氟甲氧基。
术语“(Cx-Cy)环烷基”，其中x和y是整数，是指含有指定数目的在环中的碳原子的饱和环状烃基团。实例包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。
术语“O(Cx-Cy)环烷基”，其中x和y是整数，是指以上所定义的“(Cx-Cy)环烷基”基团，其中碳原子被连接至氧原子。实例包括例如环丙氧基。
术语“芳基”是指具有6个环原子的单环碳环体系，其中环是芳香性的。合适的芳基单环环体系的实例包括例如苯基。
术语“杂芳基”是指含有一个或更多个选自S、N和O的杂原子的单环或双环芳族基团，并且包括具有通过共享的键稠合的两个这样的单环或一个这样的单环和一个单环芳基环的基团。实例包括例如咪唑基、嘧啶基、吡唑基、氨基吡嗪基、吡啶基。
术语“-(Cx-Cy)杂环烷基”，其中x和y是整数，是指饱和或部分不饱和的单环(Cx-Cy)环烷基基团，其中至少一个环碳原子被至少一个杂原子(例如N、S或O)替代或可以带有-氧代(＝O)取代基基团。所述杂环烷基可以另外任选地在环中的可用位置上，即在碳原子上或在可用于取代的杂原子上被取代。碳原子上的取代包括螺二取代以及两个相邻碳原子上的取代，因此在两种情况下形成另外的稠合5至6元杂环。实例包括例如哌嗪基和氧代哌嗪基。
术语“(Cx-Cy)杂环烷基-(Cx-Cy)亚烷基-”是指连接至具有x至y个碳原子的直链或支链(Cx-Cy)亚烷基基团的杂环烷基。实例包括例如(4-甲基哌嗪-1-基)甲基。
指向波浪线或曲线的键，诸如如本文结构式中所使用的描绘了作为部分或取代基与母核或骨架结构的连接点的键。
当提及取代基时，不在两个字母、单词或符号之间的短横线/破折号(“-”)意在表示这样的取代基的连接点。
羰基在本文中优选地表示为-C(O)-，作为其他常见表示诸如-CO-、-(CO)-或-C(＝O)-的替代。
当提及式(I)的L1的基团-C(O)NH-或-NHC(O)-时，基团的左侧破折号(“-”)是基团与吲哚啉母核之间的键，并且基团的右侧破折号(“-”)是基团与X基团之间的键。因此，当提及式(I)的L1的-C(O)NH-时，碳键合至吲哚啉母核，并且氮键合至X基团。当提及式(I)的L1的-NHC(O)-时，氮键合至吲哚啉母核，并且碳键合至X基团。
每当式(I)的化合物中存在碱性氨基基团时，可以存在生理学上可接受的阴离子，其选自氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、对甲苯磺酸根、双羟萘酸根和萘二磺酸根。同样地，在酸性基团的存在下，也可以存在对应的生理学阳离子盐，例如包括碱金属或碱土金属离子。
术语“半数最大抑制浓度”(IC50)指示获得体外生物过程的50％抑制所需的特定化合物或分子的浓度。
术语“Ki”指示酶-抑制剂复合物的解离常数，以摩尔单位表示。它是抑制剂与DDR1或DDR2受体之间结合亲和力的指标。
本发明涉及至少对于常见的新母核骨架而言不同于本领域中所公开的结构的新颖的化合物。事实上，本发明涉及为吲哚啉衍生物的化合物，其中吲哚啉的氮通过如本文以下详细描述的由通式(I)表示的连接基-CH2-或-C(O)-连接至单环杂芳基环Hy，其被赋予对受体DDR1和DDR2的抑制活性。
相对于其他人蛋白激酶，本发明的化合物作为DDR1和DDR2受体的选择性抑制剂是有活性的，它们是有效力的并且显示出良好的吸入特性、低代谢稳定性、低全身暴露、改进的安全性和耐受性。
在该方面，现有技术未描述或暗示本发明的通式(I)的吲哚啉衍生物对受体DDR1和DDR2具有抑制活性，其代表了上述需要的解决方案。
Guangzhou和Wang公开了四氢异喹啉-7-甲酰胺作为选择性DDR1抑制剂。
值得注意的是，在根据本发明的式(I)的化合物中，吡咯烷的氮原子与杂芳基基团Hy之间至少吲哚啉部分和间隔基-CH2-或-C(O)-的存在不可预期地且显著地决定了对DDR1和DDR2受体两者的高亲和力以及在细胞测定中对DDR1以及另外还对DDR2受体的相关抑制活性。
实际上，如以下实验部分详细描述的，本发明的式(I)的化合物能够以实质性且有效的方式充当DDR1和DDR2受体两者的拮抗剂。特别地，以下表5显示，对于本发明的化合物，对DDR1和DDR2受体任一者的亲和力和对DDR1和DDR2受体任一者的抑制活性这两方面在结合(以Ki表示)和基于细胞的测定(以IC50表示)中分别低于约80nM。这证实了式(I)的化合物能够抑制主要参与纤维化和与纤维化有关的疾病的DDR受体的两种同种型。因此，当涉及DDR1和DDR2时，可以将式(I)的化合物用于治疗纤维化、特别是肺纤维化。
此外，如实验部分、特别是表6中的对比实施例所指出，显示与特征在于在吲哚啉环与Hy基团之间缺少连接基的实施例C1至C3的化合物相反，在本发明的化合物中在该位置处-CH2-或-C(O)-连接基的存在出人意料地且显著地决定了对DDR1和DDR2的抑制活性的相关增加。
有利地，如分别在结合测定和基于细胞的测定中所显示，本发明的化合物被赋予对于DDR1和DDR2非常高的亲和力和效价，它们可以以相对于现有技术的化合物更低的剂量在人类中给予，从而减少在给予更高剂量的药物时可能发生的不良事件。
除了在发挥它们对DDR1和DDR2受体两者的抑制活性方面它们对于DDR1和DDR2受体的高亲和力和值得注意地有效力之外，本发明的化合物的特征还在于良好的吸入特性，其允许有效作用于肺房室并且同时具有低代谢稳定性，这允许使与全身暴露相关的缺点，诸如安全性和耐受性问题最小化。
因此，当技术人员寻找可用于治疗纤维化、特别是特发性肺纤维化的合适且有效的化合物时，特别地应理解本发明的化合物通过吸入途径给予并且特征在于良好的吸入特性，其对应于对肺的良好活性、良好的肺滞留和低代谢稳定性，这使全身暴露和相关的安全性问题最小化。
因此，在一个方面，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，
其中
R1是H或-(C1-C4)烷基；
L选自由-CH2和-C(O)-组成的组；
L1选自由-C(O)NH-和-NHC(O)-组成的组；
Hy是单环杂芳基，其任选地被一个或更多个选自-(CH2)nNR4R5、-C(O)NR4R5、-(C1-C4)烷基、-NR4(CO)R5、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基和任选地被一个或更多个选自-(C1-C4)烷基和氧代的基团取代的-(C4-C7)杂环烷基的基团取代；
n是0、1或2；
R4是H或-(C1-C4)烷基；
R5是H或选自由(C3-C7)环烷基、-(C1-C4)烷基和杂芳基组成的组，所述杂芳基任选地被一个或更多个选自-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-NR1R4和-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基的基团取代；
X是
其中R2选自由-(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)卤代烷基、卤素原子、-(C1-C4)卤代烷基、-(C3-C7)环烷基和-O(C3-C7)环烷基组成的组；
R3是H或选自由-O(C1-C4)烷基、任选地被一个或更多个-(C1-C4)烷基取代的杂芳基和(C4-C7)杂环烷基-(C1-C4)亚烷基-组成的组，其中所述-(C4-C7)杂环烷基任选地被一个或更多个选自-(C1-C4)烷基和-O(C1-C4)烷基的基团取代。
在一个优选实施方案中，R1是H。
在另一优选实施方案中，L是-CH2。
在另一优选实施方案中，Hy是单环杂芳基，其中杂原子由一个或更多个N原子表示。
在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中Hy选自由以下组成的组：3-氨基吡嗪-2-基、嘧啶-5-基、2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基、-N-甲基-4-吡啶甲酰胺、4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3-基、2-氨基嘧啶-5-基、6-氨基吡啶-3-基、4-氨基嘧啶-5-基、5-氨基吡嗪-2-基、2-(甲基氨基)嘧啶-5-基、6-乙酰氨基吡啶-3-基、6-(甲基氨基)吡啶-3-基、2-乙酰氨基嘧啶-5-基、2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基、5-氨基甲酰基吡啶-3-基、2-((1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基和(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基。
在另外的优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中X选自由((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯-3-基、3-(三氟甲基)苯基、4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基和(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯-3-基组成的组。
根据优选实施方案，本发明涉及以下表1中所列出的化合物中的至少一种。这些化合物对受体DDR1和DDR2有活性，如表5中所示。
表1：式(I)的化合物的列表
在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中L是-CH2-。
在另外的优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中L1是-C(O)NH-，L是-CH2-，由式(Ia)表示
其中Hy、R1和X如以上所定义。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中X是
由式(Ia1)表示
其中Hy、R1、R2和R3如以上所定义。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中L1是-C(O)NH-，L是-CH2-，X是X’
由式(Ia1’)表示
其中Hy、R1、R2和R3如以上所定义。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(Ia1’)的化合物及其药学上可接受的盐，其中R2是-CF3和R3选自由任选地被一个或更多个-(C1-C4)烷基取代的杂芳基和(C4-C7)杂环烷基-(C1-C4)亚烷基-组成的组，其中所述-(C4-C7)杂环烷基任选地被一个或更多个-(C1-C4)烷基取代。
在甚至更特别优选的实施方案中，本发明涉及式(Ia1’)的化合物，其中R2是-CF3和R3选自由4-甲基-1H-咪唑-1-基和(4-甲基哌嗪-1-基)甲基组成的组。
在另外的优选实施方案中，本发明涉及通式(Ia1’)的化合物，其中Hy选自由2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基、2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基、2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基、2-((1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基、2-氨基嘧啶-5-基和嘧啶-5-基-甲基组成的组。
根据优选实施方案，本发明涉及以下表2中所列出的式(Ia1’)的化合物中的至少一种及其药学上可接受的盐。这些化合物对受体DDR1和DDR2有活性，如表5中所示。
表2：式(Ia1’)的化合物的列表
在另一优选实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中X是X”
由式(Ia1”)表示
其中Hy、R1、R2和R3如以上所定义。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(Ia1”)化合物，其中Hy选自由2-氨基嘧啶-5-基、6-氨基吡啶-3-基、4-氨基嘧啶-5-基、2-(甲基氨基)嘧啶-5-基、6-乙酰氨基吡啶-3-基、6-(甲基氨基)吡啶-3-基、2-乙酰氨基嘧啶-5-基和5-氨基吡嗪-2-基组成的组，R2是三氟甲基和R3是(4-甲基哌嗪-1-基)甲基。
根据优选实施方案，本发明涉及以下表7中所列出的式(Ia1”)的化合物中的至少一种及其药学上可接受的盐。这些化合物对受体DDR1和DDR2有活性，如表5中所示。
表7：式(Ia1”)的化合物的列表
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中L1是-NHC(O)-，L是-CH2-，由式(Ib)表示
其中Hy、R1和X如以上所定义。
在甚至更特别优选的实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合物，其中X是
由式(Ib1)表示
其中R1、Hy、R2和R3如以上所定义。
在甚至更优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中L1是-NHC(O)-，L是-CH2-，X是X’
由式(Ib1’)表示
其中R1、Hy、R2和R3如以上所定义。
在另一甚至更优选的实施方案中，本发明涉及式(Ib1’)的化合物，其中R2是-CF3，R3是(C4-C7)杂环烷基-(C1-C4)亚烷基-，其中所述-(C4-C7)杂环烷基任选地被一个或更多个-(C1-C4)烷基取代。
在优选实施方案中，本发明涉及通式(Ib1’)的化合物，其中R3选自由4-甲基哌嗪-1-基)甲基和-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)组成的组。
在另外的优选实施方案中，本发明涉及通式(Ib1’)的化合物，其中Hy选自由3-氨基吡嗪-2-基、2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基、2-氨基嘧啶-5-基和-N-甲基-4-吡啶甲酰胺组成的组。
根据优选实施方案，本发明涉及以下表3中所列出的式(Ib1’)的化合物中的至少一种及其药学上可接受的盐。这些化合物对受体DDR1和DDR2有活性，如表5中所示。
表3：式(Ib1’)的化合物的列表
本发明的化合物，包括以上所列出的所有化合物，可以使用以下通用方法和程序或通过使用本领域普通技术人员容易获得的稍加修改的方法由容易获得的起始原料制备。虽然可以在本文中示出或描述本发明的具体实施方案，但本领域技术人员将认识到，可以使用本文所描述的方法或通过使用其他已知方法、试剂和起始原料来获得本发明的所有实施方案或方面。当给出典型的或优选的方法条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比率、溶剂、压力等)时，除非另有说明，否则也可以使用其他方法条件。虽然最佳反应条件可以根据所使用的特定反应物或溶剂而变化，但这样的条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序容易地确定。
在一些情况下，根据一般化学原理，在需要时采用通常已知的保护基团(PG)来遮蔽或保护敏感性或反应性部分(Protective group in organic syntheses，第3版，T.W.Greene，P.G.M.Wuts)。
已出人意料地发现本发明的式(I)的化合物有效地抑制DDR1和DDR2两者。有利地，受体DDR1和DDR2的抑制可以导致涉及DDR受体的疾病或病症的有效治疗。
在该方面，现在已发现本发明的式(I)的化合物具有表示为对DDR1和DDR2的Ki常数低于80nM的抑制性效价，如本实验部分中所示。优选地，本发明的化合物具有低于50nM的对DDR1和DDR2的Ki。甚至更优选地，本发明的化合物具有低于25nM的对DDR1和DDR2的Ki。
另外，已发现本发明的式(I)的化合物对DDR1和DD2受体任一者的亲和力和对DDR1和DDR2受体任一者的抑制性效价两者在结合(以Ki表示)和基于细胞的测定(以IC50表示)中分别低于约80nM，如本实验部分中所示。优选地，本发明的化合物具有低于50nM的对DDR1和DDR2受体的Ki和/或IC50。甚至更优选地，本发明的化合物具有低于25nM的对DDR1和DDR2受体的Ki和/或IC50。
在一个方面，本发明涉及根据以上所公开的任意实施方案的式(I)的化合物，其用于用作药物。
在优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其用于治疗与DDR失调相关的疾病、障碍或病症。
在另一方面，本发明涉及如以上所描述的式(I)的化合物在制备用于治疗与DDR失调相关的障碍的药物中的用途。
在优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防和/或治疗与DDR受体机制相关的疾病、障碍或病症。在一个实施方案中，本发明涉及可用于预防和/或治疗纤维化和/或涉及纤维化的疾病、障碍、或病症的式(I)的化合物。
如本文中使用的术语“纤维化”或“纤维化障碍”是指与细胞和/或纤维连接蛋白和/或胶原的异常积累和/或成纤维细胞募集增加相关的病症，并且包括但不限于单个器官或组织，诸如心脏、肾脏、肝脏、关节、肺、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌肉骨骼和消化道的纤维化。
优选地，如以上所描述的式(I)的化合物可用于治疗和/或预防纤维化，诸如肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、肝纤维化、肾纤维化、眼纤维化、心脏纤维化、动脉纤维化和系统性硬化。
更优选地，如以上所描述的式(I)的化合物用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。
在一个方面，本发明还涉及用于预防和/或治疗与DDR受体机制相关的障碍的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的患者给予治疗有效量的如以上所描述的式(I)的化合物。
在另外的方面，本发明涉及如以上所描述的式(I)的化合物用于治疗与DDR受体机制相关的障碍的用途。
在另一方面，本发明涉及如以上所描述的式(I)的化合物在制备用于治疗与DDR受体机制相关的障碍的药物中的用途。
在另外的方面，本发明涉及用于预防和/或治疗与DDR受体1和2的失调相关的障碍或病症的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的患者给予治疗有效量的如以上所描述的式(I)的化合物。
在另外的方面，本发明涉及如以上所描述的式(I)的化合物用于治疗与DDR受体1和2失调相关的疾病、障碍或病症的用途。
如本文中所使用的，关于式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其他药学活性剂的“安全和有效量”意指足以治疗患者的病症但足够低以避免严重副作用的化合物的量，并且其仍可以由技术人员常规确定。
可以将式(I)的化合物给予一次或根据给药方案给予，其中在给定时间段内以不同的时间间隔给予多个剂量。典型的日剂量可以根据所选择的给药途径而变化。
本发明还涉及药物组合物，其包含与至少一种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的根据任意其实施方案的式(I)的化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及与一种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的式(I)的化合物的药物组合物，这些载体或赋形剂例如是在Remington’sPharmaceutical Sciences Handbook，第XVII版，Mack Pub.，N.Y.，U.S.A中描述的那些。
本发明的化合物和它们的药物组合物的给药可以根据患者的需要来完成，例如，口服、经鼻、肠胃外(皮下、静脉内、肌内、胸骨内和通过输注)和通过吸入。
优选地，将本发明的化合物口服或通过吸入给予。
在一个优选实施方案中，包含式(I)的化合物的药物组合物是固体口服剂型，诸如片剂、软胶囊、胶囊、胶囊型片剂、颗粒剂、锭剂和整装散剂。
在一个实施方案中，包含式(I)的化合物的药物组合物是片剂。
可以将本发明的化合物单独给予或与各种药学上可接受的载体、稀释剂(诸如蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)和已知的赋形剂(包括悬浮剂、增溶剂、缓冲剂、粘结剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、矫味剂、润滑剂等)组合给予。
在另外的实施方案中，包含式(I)的化合物的药物组合物是液体口服剂型，诸如水性和非水性溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这样的液体剂型还可以含有合适的已知惰性稀释剂诸如水和合适的已知赋形剂诸如防腐剂、润湿剂、甜味剂、矫味剂以及用于乳化和/或悬浮本发明的化合物的药剂。
在另外的实施方案中，包含式(I)的化合物的药物组合物是可吸入配制剂，诸如可吸入粉剂、含推进剂的计量气雾剂或不含推进剂的可吸入制剂。
对于作为干燥粉剂给药，可以利用由现有技术已知的单剂量或多剂量吸入器。在该情况下，可以将粉剂填充在明胶、塑料或其他胶囊、药筒或泡罩包装中或填充在储器中。
可以将对本发明的化合物化学上惰性的稀释剂或载体，例如乳糖或适用于改进可呼吸级分的任意其他添加剂添加至本发明的粉末状化合物中。
含有推进剂气体诸如氢氟烃的吸入气雾剂可以含有呈溶液或分散形式的本发明的化合物。推进剂驱动的制剂还可以含有其他成分，诸如共溶剂、稳定剂和任选地其他赋形剂。
包含本发明的化合物的不含推进剂的可吸入制剂可以呈在水性、醇性或水醇性介质中的溶液剂或混悬剂的形式，并且它们可以通过由现有技术已知的喷射或超声喷雾器或通过软雾喷雾器递送。
可以将本发明的化合物作为单独的活性剂或与其他药物活性成分组合给予。
本发明的化合物的剂量取决于多种因素，尤其包括待治疗的特定疾病、症状的严重程度、给药途径等。
本发明还涉及包含药物组合物的装置，该药物组合物包含呈单剂量或多剂量干燥粉剂吸入器或定量吸入器的形式的根据本发明的式(I)的化合物。
以上针对式(I)的化合物所描述的所有优选基团或实施方案可以彼此组合并且经必要的变更也适用。
本发明的化合物，包括以上所列出的所有化合物，可以使用以下通用方法和程序或通过使用本领域普通技术人员容易获得的稍加修改的方法由容易获得的起始原料制备。虽然可以在本文中示出或描述本发明的具体实施方案，但本领域技术人员将认识到，可以使用本文所描述的方法或通过使用其他已知方法、试剂和起始原料来获得本发明的所有实施方案或方面。当给出典型的或优选的方法条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比率、溶剂、压力等)时，除非另有说明，否则也可以使用其他方法条件。虽然最佳反应条件可以根据所使用的特定反应物或溶剂而变化，但这样的条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序容易地确定。
因此，以下所描述并在以下方案中报告的方法不应被视为限制可用于制备本发明的化合物的合成方法的范围。
式(I)的化合物，包括所有化合物或上文所列出的化合物中的至少一种，通常可以根据以下所示方案中详述的程序，使用通常已知的方法制备。
其中R1、L、L1、Hy和X如以上所定义的式(I)的化合物可以如根据后文描述的方案1制备，提供用于制备所有实施例的至少一种非限制性合成路线。
在本发明的第一实施方案中，式(I)的化合物可以如方案1中所描述来制备。
方案1
根据方案1，中间体III可以在从中间体II开始的一步合成之后，在合适的酰胺偶联反应条件下制备。例如，可以使中间体II和IV在试剂诸如T3P或HATU(其使羧酸配偶物活化用于随后与胺反应)的存在下，与有机碱诸如DIPEA或TEA，在合适的有机溶剂诸如DCM或DMF中，并且通常在大约室温的温度反应达几小时至过夜的时间。可替代地，中间体III可以在TCFH和1-甲基咪唑的存在下经由从中间体II开始的酰胺化来制备，以得到瞬时活化的酰基咪唑啉鎓中间体，该酰基咪唑啉鎓中间体在溶剂诸如DMF中，在合适的温度例如室温，与适当的胺IV反应。
在不同的途径中，可以在中间体IIb与中间体IV之间进行酯的直接酰胺化(转酰胺化)以获得中间体III，例如在-78℃在合适的有机溶剂如THF或二噁烷中使用丁基锂作为促进剂。
中间体III可以通过在酸性条件诸如三氟乙酸下，在合适的溶剂诸如但不限于DCM中在室温将BOC-保护的胺脱保护几个小时而转化成中间体V。
中间体V与适当的醛Hy-CHO X的还原胺化以得到式(I)的化合物，可以用合适的还原剂诸如Na(OAc)3BH或NaCNBH3在合适的溶剂诸如DCM或EtOH中，在酸诸如乙酸和配位剂诸如钛酸四异丙酯(如果需要的话)的存在下，在室温进行。
可替代地，可以进行还原胺化以将中间体V转化为中间体VI，用适当的醛，诸如5-甲酰基烟腈，按照以上所描述的条件，随后是腈水合条件，其可以使用适当的水合剂，诸如Ghaffar-Parkins催化剂，在合适的溶剂诸如水中，在适当的温度例如100℃施加至中间体VI，以获得式(I)的化合物。
不同地，可以将中间体IIa转化成中间体VII，用适当的醛诸如5-溴烟醛使用以上所描述的条件进行还原胺化。中间体VII可以应用以上所描述的条件经历水解，以得到中间体VIII，其可以应用以上所描述的条件进行酰胺偶联转化成中间体IX。
最后，式(I)的化合物可以由中间体IX使用适当的Pd-配体体系诸如RuPhos PdG3，在合适的碱诸如碳酸铯或碳酸钾中，在合适的溶剂诸如二噁烷或DMF中，在适当的温度例如80℃，与适当的胺诸如1-甲基哌嗪-2-酮进行Pd-催化的交叉偶联来制备。
式(I)的化合物可以如根据后文所描述的方案2制备，提供用于制备所有实施例的至少一种非限制性合成路线。
在另一实施方案中，其中R1、L、L1、Hy和X如以上所定义的式(I)的化合物可以如方案2中所描述来制备。
方案2
根据方案2，中间体XI可以从中间体IIc开始在BOC-酸酐和DMAP的存在下用有机碱诸如DIPEA或TEA，在合适的有机溶剂诸如DCM中，和在通常大约室温的温度下经几小时至过夜的时间来制备。可以将中间体XI的硝基基团通过在氢气气氛下，在合适的催化剂诸如Pd/C的存在下，在合适的溶剂诸如但不限于乙酸乙酯中在室温下还原几个小时来还原为相应的中间体胺XII。中间体XIII可以在合适的酰胺偶联反应条件下由中间体XII制备。例如，可以使中间体XII和IV在试剂诸如HATU或TBTU(其使羧酸配偶物活化用于随后与胺反应)的存在下，在合适的有机溶剂诸如DCM或DMF中与有机碱诸如DIPEA或TEA和通常在大约室温的温度反应几小时至过夜的时间。中间体XIII可以通过在酸性条件诸如三氟乙酸下，在合适的溶剂诸如但不限于DCM中在室温将BOC-保护的胺脱保护几个小时而转化成中间体XIV。中间体XIV与适当的醛Hy-CHO的还原胺化以得到式(I)的化合物，可以用合适的还原剂诸如Na(OAc)3BH或NaCNBH3在合适的溶剂诸如DCM或EtOH中，在酸诸如乙酸(如果需要的话)和配位剂诸如钛酸四异丙酯(如果需要的话)的存在下，在适当的温度例如室温进行。
通过以下实施例说明本申请中所描述的本发明的各个方面，这些实施例并不意味着以任何方式限制本发明。
实施例和中间体的制备
化合物的化学名称由PerkinElmer ChemDraw Professional 19.1.1.21用Structure To Name Place IUPAC Name生成。在实验部分中未描述其合成的所有试剂是可商购的或是已知的化合物或可以由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。
在随后的程序中，起始原料中的一些通过“中间体”或“实施例”编号来识别，在步骤编号上注明。这仅用于帮助熟练的化学师而提供。
“相似”或“类似”程序意指这样的程序可以涉及微小变化，例如反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理条件或色谱纯化条件。
缩写-含义
tR＝保留时间；(CH3)3COK＝叔丁醇钾；Boc＝叔丁氧羰基；TEA＝三乙胺；DMF＝二甲基甲酰胺；EtOAc＝乙酸乙酯；RT或rt＝室温；THF＝四氢呋喃；DCM＝二氯甲烷；MeOH＝甲醇；LCMS＝液相色谱/质谱；HPLC＝高压液相色谱；d-DMSO＝氘代二甲亚砜。NMR＝核磁共振；DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺；UPLC＝超高效液相色谱；tBu XPhos＝2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯；Pd(dba)2＝双(二亚苄基丙酮)钯(0)；PdCl2(dppf)＝[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；RuPhos＝2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯；STAB＝三乙酰氧基硼氢化钠；AcOH＝乙酸；prepHPLC＝制备型高效液相色谱；NaBH3CN＝氰基硼氢化钠；Na2SO4＝硫酸钠；FCC＝快速柱色谱；BuLi＝正丁基锂；NaHCO3＝碳酸氢钠的15％或饱和溶液(饱和水溶液)；SM＝起始原料；SCX＝强阳离子交换；TFA＝三氟乙酸；T3P＝丙基磷酸环酐；sat.sol.＝饱和溶液。
通用实验细节和方法
NMR表征：
在400MHZ(质子频率)下操作的Varian MR-400光谱仪上记录1H NMR光谱，其配备有：用于逆向检测的自屏蔽Z-梯度线圈5mm 1H/nX宽带探头、氘数字锁定通道单元、具有激发偏置频移的正交数字检测单元，可替代地，在Bruker Fourier 300MHz上记录1H NMR光谱。化学位移报告为相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的δ值，以ppm计。耦合常数(J值)以赫兹(Hz)给出，并且多重度使用以下缩写报告(s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，nd＝未测定)。
在一些情况下，来自酰胺键或胺键(可交换质子)的信号NH不可见。
在一些情况下，吲哚啉环的CH2的信号可能被遮挡在水的信号下或在DMSO的信号下。
LC/UV/MS分析方法
估计LC/MS保留时间受±0.5min的实验误差的影响。
方法1：XB-C18柱，4.6x50 mm，2.6μm，维持在25℃。流动相：水(0.1％甲酸)在MeCN(0.1％甲酸)中，从80％至5％，在3.90min内；流速：1.0ml/min；波长：190-340nmDAD。Dionex UHPLC Ultimate 3000，带有DAD检测器/Thermo Scientific MSQ Plus。
方法2：Acquity CSH C18柱，50mm x 2.1mm 1.7μm，维持在40℃；流动相：洗脱液B(MeCN/水95:5+0.05％ HCOOH)在洗脱液A(水/MeCN 95:5+0.05％ HCOOH)中，从1％至99.9％，在1.5min内。流速：1mL/min。波长：210-400nm DAD。UPLC+Waters PDA+Waters QDA。
方法3：Acquity UPLC HSS C18柱，100x2.1mm，1.8μm(加保护柱)，维持在40℃。流动相：MeCN(0.1％甲酸)在水(0.1％甲酸)中，从5％至95％，在5.6min内。流速：0.4ml/min。波长：210-400nm DAD。UPLC+Waters DAD+Waters SQD2，单四极杆UPLC-MS
方法4：XB-C18柱，4.6x50 mm，2.6μm，维持在25℃。流动相：水(0.1％甲酸)在ACN(0.1％甲酸)中，从80％至5％，在3.90min内；流速：1.0mll/min；波长：190-340nmDAD。Dionex UHPLC Ultimate 3000，带有DAD检测器/Thermo Scientific MSQ Plus。
方法5：Acquity BEH UPLC柱，2.1x50mm，1.7μm，维持在40℃。流动相：MeCN(0.03％氨)在水(0.03％氨)中，从8％至97％，在1.5min内；流速：0.8ml/min；波长：210-400nm DAD。Acquity H-Class UPLC，带有PDA检测器和QDa。
在未描述起始原料的制备的情况下，这些起始原料是可商购的、在文献中已知的或本领域技术人员使用标准程序容易获得的。所有溶剂均购自商业来源并且不经另外的纯化来使用。
制备型HPLC使用反相(C18)制备型HPLC在碱性条件(ACN+0.1％NH3，H2O+0.1％NH3或ACN，H2O+0.05％ NH3下或在酸性条件(ACN+0.1％FA，H2O+0.1％FA)下进行；在后一种情况下，除非另有说明，否则利用SCX(NH)获得产物的游离碱。
快速色谱(FCC)在Interchim PuriFlash 450和520Plus系统上使用预装填的硅胶柱或IsoleraTM快速纯化系统进行。
薄层色谱在Merck硅胶60F254 TLC板上进行。制备型薄层色谱(pTLC)用Uniplate1000微米或500微米硅胶板进行。
起始原料不必已由所指的批次制备。
当提及使用“相似”或“类似”程序时，如本领域技术人员将理解的，这样的程序可以涉及微小变化，例如反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理条件或色谱纯化条件。除非另有说明，否则所有最终化合物均作为游离碱获得。
中间体的制备
3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸-中间体1的制备
步骤1；3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯-中间体2
在0℃，向3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(75.0g，279mmol)在MeOH(282mL)中的溶液滴加SOCl2(81.0mL，1115mmol)。接下来，将反应混合物在回流下搅拌过夜，其后在真空中去除挥发物。向残余物中添加水(200mL)并且将水层用EtOAc(2×250mL)萃取。将合并的有机层用NaHCO3的饱和溶液洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，以提供标题产物(74.5g，94％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(dt,J＝1.8,0.8Hz,2H),8.13(td,J＝1.6,0.8Hz,1H),3.90(s,3H)。
步骤2；3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯-中间体3
将中间体2(47.5g，168mmol)、Cs2CO3(164g，503mmol)、三氟((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)硼酸钾(potassium 1-methyl-4-trifluoroboratomethylpiperazine，40.6g，184.6mmol)悬浮于THF(100mL)和水(11mL)的混合物中。将悬浮液脱气，然后添加Pd(OAc)2(3.76g，16.8mmol)和XPhos(16.0g，33.5mmol)并且将反应在80℃进行24h。将反应混合物用水(100mL)稀释并且用EtOAc(2×150mL)萃取。将合并的有机相浓缩并且在真空下干燥，以提供粗品，将其通过柱色谱法(DCM:MeOH，9:1)纯化，以得到标题化合物(25.3g，48％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝1.7Hz,1H),8.07(t,J＝1.8Hz,1H),7.97-7.86(m,1H),3.90(s,3H),3.62(s,2H),2.38(s,8H),2.15(s,3H)。
步骤3；3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸-中间体1
将中间体3(25.3g，80.0mmol)溶解在MeOH(700mL)中。向反应混合物中添加1MLiOH溶液(3.8g，160mL)并且在RT搅拌过夜。将溶剂在真空下去除并且将粗原料用乙醚(2×)研磨并过滤。收集固体以得到标题化合物(26.0g，100％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,2H),7.49(s,1H),3.51(s,2H),2.32(s,8H),2.14(s,3H)。
将盐溶解在2M的HCl水溶液中至pH 4，然后将溶液在减压下浓缩。将残余物用水洗涤，过滤并且在真空下干燥，以定量收率得到呈相应的羧酸的标题化合物。
2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲醛-中间体4的制备
步骤1；2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲醛-中间体4
将2-氯嘧啶-5-甲醛(50mg，0.351mmol)溶解于THF(3.5ml)中，然后添加1-甲基-1H-吡唑-4-胺(41mg，0.421mmol)、TEA(0.1ml，0.719mmol)和THF(3.5ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用DCM和盐水淬灭。分离各相并且将水层用DCM(×2)洗涤。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。将粗原料通过FCC用己烷:乙酸乙酯1:1洗脱来纯化，以得到标题产物(35mg，39％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),9.80(s,1H),8.92-8.79(m,2H),7.99(d,J＝0.8Hz,1H),7.56(d,J＝0.8Hz,1H),3.83(s,3H)。
2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲醛-(中间体17)的制备
步骤1；2-氯-5-(二乙氧基甲基)嘧啶(中间体18)
在Ar下，将2-氯嘧啶-5-甲醛(2.07g，14.52mmol)、原甲酸三乙酯(7.24ml，43.5mmol)和对甲苯磺酸一水合物(276mg，1.451mmol)溶解于干燥圆底烧瓶中的绝对EtOH(41ml)中。将混合物在回流下搅拌1小时。将溶液用冰浴冷却。添加40mL的饱和NaHCO3。使混合物升温至RT。蒸发EtOH并且将所得悬浮液用AcOEt萃取。将有机相合并，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发至干。将粗原料在FCC(100/0→80/20己烷/AcOEt)上纯化，以得到标题化合物(2.68g，12.37，85％)
NMR：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,2H),5.68(s,1H),3.67-3.50(m,4H),1.17(t,J＝7.0Hz,6H)。
步骤2；5-(二乙氧基甲基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(中间体19)
在Ar下，将先前的中间体18(435mg，2.008mmol)溶解于反应管中的甲苯(7ml)和二噁烷(7.0ml)中。向溶液中添加1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-胺(0.3ml，2.53mmol)和磷酸三钾(1.32g，6.22mmol)。将溶液用Ar吹扫15min。向溶液中添加2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(98mg，0.206mmol)和Pd2(dba)3(94mg，0.103mmol)。将管密封并且将混合物在100℃加热48小时。将粗混合物通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤并且蒸发。通过FCC(DCM/MeOH/NH3(从100/0至90/10)纯化之后，获得标题化合物(458mg，1.42mmol，71％)。
应用相应的可商购胺，如对于中间体19所描述那样制备下表中所报告的化合物。
步骤3；2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲醛(中间体17)
将中间体19(458mg，1.425mmol)置于圆底烧瓶中。添加在水中的1N盐酸(45ml，45.0mmol)，并且将混合物在RT搅拌过夜。将混合物用冰浴冷却并且缓慢添加饱和NaOH溶液直至pH＝13。将水相用AcOEt萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且蒸发，以得到标题化合物(312mg，1.62mmol，89％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.80(s,1H),8.92-8.80(m,2H),8.01(s,1H),7.60(s,1H),4.24(t,J＝5.3Hz,2H),3.66(t,J＝5.3Hz,2H),3.23(s,3H)。
应用相应的可商购胺，如对于中间体17所描述那样制备下表中所报告的化合物。
N-(5-甲酰基嘧啶-2-基)乙酰胺-(中间体22)的制备
步骤1；N-(5-甲酰基嘧啶-2-基)乙酰胺(中间体22)
将2-氨基嘧啶-5-甲醛(100mg，0.812mmol)溶解于乙酸酐(2.0mL，22.8mmol)中并且将反应混合物在140℃加热90min。使反应混合物冷却至RT并且添加2:1环己烷/乙醚将沉淀的固体过滤，用环己烷洗涤并且真空干燥。提供标题化合物(84mg，0.5086mmol，62.6％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d 10.03(s,1H),9.04(s,2H),8.76(s,1H),2.58(s,3H)。
实施例的制备
实施例1：N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-(嘧啶-5-基甲基)吲哚啉-6-甲酰胺)的制备
实施例1
步骤1；6-((3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯-中间体5
将1-(叔丁氧基羰基)吲哚啉-6-甲酸(1g，3.80mmol)和3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(0.916g，3.80mmol)溶解于DCM(2ml)中。接下来，添加在乙酸乙酯(4.48ml，7.60mmol)中的DIPEA(1.990ml，11.39mmol)和50％ T3P。将反应混合物在20℃搅拌20小时。将反应混合物用DCM(10ml)稀释，接下来添加水(5ml)。分离各相，将有机层用柠檬酸(5％水溶液，2×10ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩至干。将粗原料经由柱色谱法用DCM/MeOH(从100％的DCM开始至在DCM中的5％的MeOH)洗脱来纯化。仅获得200mg的纯的期望产物，并且获得1.4g的期望产物和起始材料(酸)的混合物。将该原料溶解于DCM(100ml)中并且用Na2CO3(3×50ml)和盐水(100ml)洗涤以去除残留的酸。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发至干，得到标题化合物(1.01g，55％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(d,J＝1.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.71(d,J＝2.1Hz,1H),7.58(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.49(t,J＝1.3Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),3.98(t,J＝8.7Hz,2H),3.15(t,J＝8.7Hz,2H),2.18(d,J＝1.0Hz,3H),1.53(s,8H)。
步骤2；N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-6-甲酰胺-中间体6
将中间体5(1.01g，2.076mmol)溶解于DCM(5ml)中，然后添加三氟乙酸(1.440ml，18.68mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜。将反应混合物用DCM(10ml)稀释，添加NaHCO3(饱和水溶液)。使混合物在室温搅拌30分钟(观察到鼓泡)。接下来将各层分离。将有机层用NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空下蒸发。进一步使用原料而不经另外的纯化。获得作为游离碱的标题化合物(900mg，100％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.31(dd,J＝4.2,2.1Hz,2H),8.17(d,J＝1.7Hz,1H),7.71(d,J＝1.8Hz,1H),7.53(d,J＝1.4Hz,1H),7.25-7.13(m,2H),7.06(d,J＝1.3Hz,1H),3.47(d,J＝8.5Hz,3H),2.98(t,J＝8.5Hz,2H),2.20(d,J＝1.0Hz,3H)。
步骤3；N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-(嘧啶-5-基甲基)吲哚啉-6-甲酰胺(实施例1)
将中间体6(0.1g，0.259mmol)溶解于DCM(2ml)中，然后添加嘧啶-5-甲醛(0.028g，0.259mmol)、NaCNBH3(0.024g，0.388mmol)和AcOH(0.030ml，0.518mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌18小时。将反应混合物蒸发，然后用DCM(5ml)稀释，接下来添加水(5ml)。分离各层，将有机层用K2CO3(饱和水溶液)2×10ml洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗原料经由制备型HPLC用ACN+0.1％NH3、H2O+0.1％NH3洗脱来纯化，然后将残余物经由制备型TLC用DCM/MeOH，9:1洗脱再纯化以提供标题化合物(14mg，11％)。
如对于实施例1步骤1-3所描述那样，在步骤3中应用相应的可商购醛，经由还原胺化制备实施例2：
实施例3：N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-(嘧啶-5-基甲基)吲哚啉-6-甲酰胺的制备
实施例3
步骤1；6-((3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯-中间体7
在干燥的(热风枪/真空/N2循环)、双颈25mL烧瓶中，将3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯胺(0.542g，1.983mmol)溶解于无水THF(15ml)中并且冷却至-78℃，然后滴加丁基锂(0.793ml，1.983mmol)。将溶液搅拌15分钟，然后滴加吲哚啉-1,6-二甲酸1-(叔丁基)6-甲基酯(0.275g，0.992mmol)在无水THF(1mL)中的溶液。将混合物搅拌16h，同时将温度从-78℃升高至室温。添加水(50mL)，然后用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩至干。将粗品在FCC(NH)上用洗脱系统DCM/MeOH从100:0至90:10纯化，以提供标题化合物(518mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝10.48(s,1H),8.15(s,1H),7.99(s,1H),7.57(d,1H,J＝7.7Hz),7.36-7.32(m,2H),6.76(s,1H),5.51(s,2H),3.97(t,2H,J＝8.7Hz),3.14(t,2H,J＝8.7Hz),2.33(bs,8H),2.15(s,3H),1.53(s,9H)ppm
步骤2；N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-6-甲酰胺-中间体8
将中间体7(0.514g，0.991mmol)溶解于DCM(12ml)和2,2,2-三氟乙酸(3.04ml，39.6mmol)的3:1混合物中。将溶液在室温下搅拌1h。溶剂蒸发之后，将粗品用水(20mL)稀释，然后将pH调节至约7-8。经由相分离器用DCM(2×20mL)萃取产物。然后将有机相浓缩至干，以得到标题化合物(415mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝10.25(s,1H),8.13(s,1H),7.96(s,1H),7.28(s,1H),7.15(d,1H,J＝7.5Hz),7.11(d,1H,J＝7.5Hz),7.01(s,1H),4.04(q,1H,J＝5.1Hz),3.49(s,2H),3.44(t,2H,J＝8.7Hz),2.94(t,2H,J＝8.7Hz),2.34-2.27(m,8H),2.13(s,3H)ppm
步骤3；N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-(嘧啶-5-基甲基)吲哚啉-6-甲酰胺(实施例3)
在配备有磁力搅拌子的40mL小瓶中，将中间体8(0.05g，0.119mmol)和嘧啶-5-甲醛(0.013g，0.119mmol)在无水甲醇(5ml)和AcOH(0.500ml)中的溶液在室温搅拌10min，然后一次性添加NaCNBH3(7.51mg，0.119mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物用DCM(5ml)稀释并且用水(5ml)洗涤。将有机层用K2CO3饱和溶液(2×10ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱法用95:5:0.1至5:95:0.1的H2O/MeCN/HCO2H洗脱来纯化以提供标题化合物(22mg，33％)。甲酸盐的解离(deblocking)通过SCX完成，回收呈游离碱的纯产物(13mg，100％)。
如对于实施例3步骤1-3所描述那样，在步骤3中应用相应的可商购的或先前合成的醛，经由还原胺化制备以下表中所报告的化合物。表中报告了还原剂、溶剂或色谱纯化条件的修改。
实施例4：N-(1-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)吲哚啉-6-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
实施例4
步骤1；6-硝基吲哚啉-1-甲酸叔丁酯-中间体9
将BOC酸酐(26.6g，122mmol)、6-硝基吲哚啉(20g，122mmol)、DMAP(1.5g，12.18mmol)、TEA(51ml，365mmol)、DCM(244ml)置于烧瓶中。将反应混合物在rt搅拌过夜。在真空下去除溶剂。用DCM完成萃取。再次去除溶剂。将粗产物通过FCC使用己烷/乙酸乙酯9:1作为洗脱液来纯化，以得到标题化合物(29g，90％)。
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),7.84(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.49-7.40(m,1H),4.01(dd,J＝9.2,8.2Hz,2H),3.19(t,J＝8.7Hz,2H),1.54(s,9H)。
步骤2；6-氨基吲哚啉-1-甲酸叔丁酯-中间体10
将中间体9(29.13g，110mmol)装入3颈圆底容器中。使用水泵抽空空气并且用氩气吹扫-重复步骤3次。其后，添加10wt.％钯/碳(2.91g,27.3mmol)和乙酸乙酯(551ml)。将反应混合物用氩气吹扫并且使用水泵去除，接着用氢气吹扫。将混合物在氢气气氛中在rt搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且浓缩，以得到标题化合物(27g，100％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.05(s,1H),6.80(d,J＝7.9Hz,1H),6.13(dd,J＝7.9,2.1Hz,1H),4.92(d,J＝6.6Hz,2H),3.82(dd,J＝9.2,7.9Hz,2H),2.86(t,J＝8.5Hz,2H),1.50(s,9H)。
步骤3；6-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯-中间体11
将中间体10(6.45g，21.34mmol)置于烧瓶中，然后添加HATU(16.23g，42.7mmol)、DIPEA(14.91ml，85mmol)、DMF(53.4ml)和二氯甲烷(160ml)。将反应混合物在rt搅拌30min。这时间之后添加6-氨基吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(5g，21.34mmol)。继续搅拌过夜。用水和DCM完成萃取。在减压下去除有机相。将粗产物通过FCC用己烷/乙酸乙酯9:1洗脱来纯化以提供标题化合物(10.4g，92％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),9.32(s,1H),8.24(d,J＝17.0Hz,2H),8.15(d,J＝1.9Hz,1H),7.90(s,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),3.94(t,J＝8.5Hz,2H),3.78(s,2H),3.05(t,J＝8.6Hz,2H),2.70(s,3H),2.40(s,8H),1.52(s,9H)。
步骤4；N-(吲哚啉-6-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺-中间体12
将中间体11(1.938g，3.74mmol)溶解于DCM(37.4ml)中，并且添加TFA(2.59ml，33.6mmol)。将反应混合物在rt搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO3和盐水(10mL)洗涤。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩至干。将粗原料经由柱色谱法并且用体系DCM/MeOH，95:5洗脱来纯化。将纯级分用水、盐水和5％柠檬酸洗涤，并且最后将有机相经Na2SO4干燥并且在真空下蒸发，以得到标题化合物(770mg，48％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.14(d,J＝6.8Hz,2H),7.83(s,1H),7.04(d,J＝1.9Hz,1H),6.98(d,J＝7.9Hz,1H),6.92-6.82(m,1H),5.61(s,1H),3.63(s,2H),3.48-3.39(m,2H),2.88(t,J＝8.4Hz,2H),2.37(d,J＝22.8Hz,8H),2.16(s,3H)。
步骤5；N-(1-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)吲哚啉-6-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(实施例4)
将中间体12(0.065g，0.155mmol)溶解于无水DCM(2.4ml)中，然后添加2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲醛(0.032g，0.155mmol)，随后添加AcOH(17.78μl，0.311mmol)和硫酸镁(37.4mg，0.311mmol)。将反应混合物在rt搅拌30min。接下来添加STAB(65.8mg，0.311mmol)，并且将反应混合物在rt搅拌过夜。将混合物通过添加饱和NaHCO3淬灭。分离各相并且将水层用DCM(×2)洗涤。将收集的有机相经Na2SO4干燥并且在真空下去除溶剂。将粗原料通过FCC用DCM/MeOH 4:1洗脱并且通过制备型HPLC用ACN、H2O+0.05％ NH3洗脱来纯化，以得到标题化合物(56mg，21％)。
如对于实施例4步骤1所描述那样，在步骤1中应用的相应的可商购醛，经由还原胺化制备以下化合物。
实施例6：N-甲基-4-((6-(2-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙基)吲哚啉-1-基)甲基)吡啶甲酰胺的制备
实施例6
步骤1；6-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯-中间体13
将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.15g，4.27mmol)、6-氨基吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.27mmol)、HATU(4.87g，12.80mmol)、DIPEA(4.47ml，25.6mmol)置于烧瓶中，然后添加DMF(0.907ml)和DCM(2.721ml)。将反应混合物在rt搅拌过夜。用水和DCM完成萃取。将溶剂经Na2SO4干燥并且在减压下去除。将粗原料通过FCC用己烷/乙酸乙酯1:1洗脱来纯化，以得到标题化合物(2.2g，90％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),9.55(s,1H),8.58(s,1H),8.43(d,J＝8.1Hz,2H),8.15(s,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),4.01-3.90(m,2H),3.06(t,J＝8.5Hz,2H),2.36(d,J＝1.2Hz,3H),1.52(s,9H)。
步骤2；N-(吲哚啉-6-基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺-中间体14
将中间体13(1.87g，3.84mmol)溶解在DCM(38.4ml)中。然后添加TFA(2.67ml，34.6mmol)。将反应混合物在rt搅拌过夜。用NaHCO3洗涤之后，将DCM经Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂。将粗产物通过FCC用DCM/MeOH 95:5洗脱来纯化。其后，用水、盐水和5％柠檬酸完成萃取以得到标题化合物(1.09g，53％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),8.40(d,J＝1.5Hz,2H),8.22(s,1H),8.13(s,1H),7.72(d,J＝1.4Hz,1H),7.05(d,J＝1.9Hz,1H),7.00(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),5.64(s,1H),3.44(d,J＝8.4Hz,2H),2.89(t,J＝8.4Hz,2H),2.20(s,3H)。
步骤3；N-甲基-4-((6-(2-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙基)吲哚啉-1-基)甲基)吡啶甲酰胺(实施例6)
向烧瓶中放入中间体14(100mg，0.259mmol)、4-甲酰基-N-甲基吡啶甲酰胺(42mg，0.259mmol)，然后添加乙酸(30μl，0.518mmol)和DCM(2.4ml)。将反应混合物在rt搅拌1/2h。之后添加NaBH3CN(62.8mg，0.388mmol)，并且将混合物搅拌过夜。将混合物通过添加饱和NaHCO3淬灭。分离各相并且将水层用DCM(×2)洗涤。将所有合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗原料通过柱色谱法用DCM/MeOH 95:05洗脱并且通过制备型HPLC用ACN、H2O+0.05％ NH3洗脱来纯化，以提供标题化合物(40mg，28％)。
实施例7：1-((5-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)
苯基)吲哚啉-6-甲酰胺的制备
实施例7
步骤1；1-((5-溴吡啶-3-基)甲基)吲哚啉-6-甲酸甲酯(中间体23)
按照实施例4步骤5的程序，从吲哚啉-1-鎓-6-甲酸甲酯盐酸盐(1g，4.68mmol)和5-溴-3-吡啶甲醛(871mg，4.68mmol)开始，获得标题化合物(1.54g，87％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.88-8.79(m,2H),8.68-8.68(m,1H),8.36-8.35(m,1H),7.76-7.70(m,1H),7.46-7.42(m,1H),4.09(t,J＝8.2Hz,2H),3.88-3.84(m,3H),3.18(t,J＝8.3Hz,2H)
步骤2；1-((5-溴吡啶-3-基)甲基)吲哚啉-6-甲酸(中间体24)
向中间体23(1g，2.88mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中添加在水(15mL)中的氢氧化锂一水合物(363mg，8.64mmol)，并且将所得混合物在rt搅拌3天，然后在40℃搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，浓缩并且用1M HCl(水溶液)酸化。将所得沉淀物过滤，用水洗涤并且干燥，以得到标题化合物(890mg，93％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.62(s,1H),8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.57(s,1H),8.03(s,1H),7.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),7.08(s,1H),4.38(s,2H),3.38(t,J＝8.2Hz,2H),2.98(t,J＝8.3Hz,2H)。
步骤3；1-((5-溴吡啶-3-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-6-甲酰胺(中间体25)
按照中间体11的程序，从中间体24(500mg，1.50mmol)和3-(三氟甲基)苯胺(0.20mL，1.58mmol)开始，获得标题化合物(373mg，52％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.33(s,1H),8.65(d,J＝2.3Hz,1H),8.60(d,J＝1.8Hz,1H),8.22(s,1H),8.06(t,J＝2.1Hz,1H),8.03(d,J＝9.3Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.41(m,1H),7.29(q,J＝3.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝1.2Hz,1H),4.43(s,2H),3.38(t,J＝8.2Hz,2H),3.01(t,J＝8.3Hz,2H)
步骤4；1-((5-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-6-甲酰胺(实施例7)
将中间体25(70mg，0.147mmol)、1-甲基哌嗪-2-酮(18mg，0.162mmol)和碳酸铯(96mg，0.294mmol)在无水1,4-二噁烷(2.00mL)中的混合物脱气并且添加RuPhos Pd G3(12mg，0.0147mmol)。将反应混合物加热并且在80℃在氩气下搅拌18h。将反应混合物冷却，通过硅藻土垫过滤并且浓缩。将粗化合物通过制备型HPLC(Sunfire C18 19x150mm，10um20-80％ ACN/H2O(10mM NH4CO3)，20ml/min，RT)纯化，以得到呈灰白色固体的标题化合物(44mg，57％)。
LC-MS(ESI)：(方法3)tR＝3.58min；m/z[M+H]+＝510.5
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.34(s,1H),8.26-8.24(m,2H),8.06(d,J＝1.6Hz,1H),8.04(s,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(t,J＝2.2Hz,1H),7.29(q,J＝3.0Hz,1H),7.23-7.20(m,2H),4.36(s,2H),3.85(s,2H),3.57(dd,J＝4.5,6.3Hz,2H),3.44(dd,J＝4.3,6.4Hz,2H),3.38(t,J＝8.5Hz,2H),3.00(t,J＝8.3Hz,2H),2.91(s,3H)。
实施例8：1-((2-氨基嘧啶-5-基)甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三
氟甲基)苯基)吲哚啉-6-甲酰胺的制备
实施例8
步骤1；叔丁基6-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吲哚啉-1-甲酰胺(中间体26)
向1-叔丁氧基羰基吲哚啉-6-甲酸(1.00g，3.80mmol)和4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯胺(1.25g，4.56mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液中添加1-甲基咪唑(1.1mL，13.3mmol)和氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐(1.60g，5.70mmol)。将反应混合物在RT搅拌24h。将混合物分配在盐水与乙酸乙酯之间。将有机相干燥(Na2SO4)并且浓缩。将残余物通过FCC(在DCM中的0-10％2M NH3/MeOH)来纯化，以得到标题化合物(2.22g，100％)
LCMS(方法5)tR＝1.72min，m/z[M+H]＝519
步骤2；N-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吲哚啉-6-甲酰胺(中间体27)
按照中间体12的程序，从在DCM(15mL)中的中间体26(2.22g，4.28mmol)开始，获得标题化合物(1.47g，82％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.28-10.26(m,1H),8.21-8.19(m,1H),8.01(dd,J＝1.9,8.5Hz,1H),7.68-7.65(m,1H),7.16-7.15(m,2H),7.03(s,1H),5.75(s,1H),3.55(s,2H),3.48(dt,J＝1.4,8.6Hz,2H),3.00-2.94(m,2H),2.38-2.33(m,8H),2.16-2.15(m,3H)
步骤3；1-((2-氨基嘧啶-5-基)甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-6-甲酰胺(实施例8)
按照实施例4步骤3的程序，从2-氨基嘧啶-5-甲醛(18mg，0.149mmol)和中间体27(50mg，0.119mmol)开始，通过HPLC(Xbridge Phenyl 19x150mm，10um 40-100％ MeOH/H2O(10mM NH4CO3)，20ml/min，RT)纯化之后，获得标题化合物(50mg，79％)。
LC-MS(ESI)：(方法3)tR＝3.07min；m/z[M+H]+＝526.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.30(s,1H),8.26(s,2H),8.21(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(dd,J＝2.1,8.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.29-7.17(m,3H),6.61(s,2H),4.18(s,2H),3.58(s,2H),3.29(t,J＝7.6Hz,2H),2.99-2.93(m,2H),2.40-2.34(m,8H),2.18-2.17(m,3H)
如对于实施例8步骤3所描述那样，在步骤3中应用相应的可商购醛，制备以下表中所报告的化合物。
实施例16：1-((2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-6-甲酰胺的制备
实施例16
步骤1；3-甲基-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(中间体28)
将3-(三氟甲基)苯胺(2.027ml，16.23mmol)溶解于干燥THF(27.0ml)中并且将该溶液冷却至-78℃。接下来添加n-BuLi(5.41ml，13.52mmol)并且将混合物搅拌30min，随后添加在无水THF(27.0ml)中的吲哚啉-1,6-二甲酸1-(叔丁基)6-甲基酯(1.5g，5.41mmol)。将混合物在干冰浴中搅拌过夜。通过添加水将反应混合物淬灭并且将溶液用AcOEt萃取。将所有有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。
将粗原料通过FCC(洗脱体系：从己烷100％至己烷/AcOEt 1/1)来纯化。然后溶解于AcOEt中并且用0.5M HCl萃取以提供标题化合物(1.70g，4.2mmol，77％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),8.23(d,J＝2.0Hz,2H),8.09-8.00(m,1H),7.63-7.52(m,2H),7.44(ddd,J＝7.8,2.0,1.0Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),3.97(t,J＝8.7Hz,2H),3.14(t,J＝8.6Hz,2H),1.53(s,9H)。
步骤2；3-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-6-甲酰胺(中间体29)
按照中间体12的程序，从中间体28(560mg，1.332mmol)开始，获得标题化合物(375mg，86％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(dt,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(ddt,J＝7.8,1.9,0.9Hz,1H),7.20-7.12(m,2H),7.04(t,J＝1.0Hz,1H),5.76(d,J＝2.1Hz,1H),3.48(td,J＝8.6,1.9Hz,2H),2.97(t,J＝8.5Hz,2H)。
步骤3；1-((2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-6-甲酰胺(实施例16)
按照实施例4步骤5的程序，从中间体29(148mg，0.483mmol)和2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲醛(107mg，0.433mmol)开始，获得标题化合物(20.4mg，0.04mmol，8％)。
LC-MS(ESI)：(方法1)tR＝3.077min；m/z[M+H]+＝538.2
1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.43(s,2H),8.15(s,1H),7.99(d,J＝0.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(d,J＝0.8Hz,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.29(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.23-7.18(m,2H),4.28-4.23(m,4H),3.72(t,J＝5.2Hz,2H),3.37(t,J＝8.3Hz,2H),3.01(t,J＝8.3Hz,2H)。注释：OMe信号不可见，因为与溶剂信号叠加。
实施例17：1-[(5-氨基甲酰基-3-吡啶基)甲基]-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]吲哚啉-6-甲酰胺的制备
实施例17
步骤1；1-[(5-氰基-3-吡啶基)甲基]-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]吲哚啉-6-甲酰胺(中间体30)
按照实施例4步骤5的程序，从中间体27(100mg，0.23mmol)和5-甲酰基吡啶-3-甲腈(39mg，0.3mmol)开始，获得标题化合物(128mg，100％)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.30(s,1H),8.99(d,J＝2.0Hz,1H),8.91(d,J＝2.1Hz,1H),8.34(dd,J＝2.1,2.1Hz,1H),8.20(d,J＝2.3Hz,1H),8.03(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(dd,J＝1.4,7.5Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.17(s,1H),4.49(s,2H),3.57(s,2H),3.44-3.37(m,2H),3.03(dd,J＝8.3,8.3Hz,2H),2.50-2.34(m,8H),2.18(s,3H)
步骤2；1-[(5-氨基甲酰基-3-吡啶基)甲基]-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]吲哚啉-6-甲酰胺(实施例17)
向中间体30(110mg，0.206mmol)在水(0.5mL)中的溶液中添加氢化(二甲基次亚膦酸-kP)[氢双(二甲基膦基-kP)]铂(II)(8.8mg，0.021mmol)，并且将混合物在100℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(Sunfire C18 19x150mm，10um 20-80％ ACN/H2O(10mM NH4CO3)，20ml/min，RT)纯化，以得到标题化合物(41mg，34％)。
LC-MS(ESI)：(方法3)tR＝3.02min；m/z[M+H]+＝553.5
1H NMR(400MHz,DMSO)d 10.30(s,1H),8.98(d,J＝2.1Hz,1H),8.74(d,J＝2.0Hz,1H),8.24-8.19(m,3H),8.03(dd,J＝1.9,8.5Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.30(dd,J＝1.3,7.6Hz,1H),7.24-7.19(m,2H),4.47(s,2H),3.57(s,2H),3.44-3.35(m,2H),3.02(dd,J＝8.3,8.3Hz,2H),2.39-2.34(m,6H),2.17(s,3H)。在溶剂峰下，2个哌嗪质子。
对比的新合成的化合物在吲哚啉环与Hy基团之间缺少连接基，而在该位置处，本发明的化合物示出连接基-CH2-或-C(O)-。
实施例C1：N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-(嘧啶-5-基)吲哚啉-6-甲酰胺的制备
实施例C1
向配备有磁力搅拌子并且配备有螺旋盖的10mL小瓶装入如对于实施例4步骤1-4所获得的中间体8(0.030g，0.072mmol)、碳酸铯(0.070g，0.215mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(4.12mg，7.17μmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(6.69mg，0.014mmol)和5-溴嘧啶(0.015g，0.093mmol)。将小瓶用甲苯(4ml)填充并且用氩气鼓泡5分钟。将溶液在105℃加热3h。冷却至室温之后，将溶液通过硅藻土垫过滤，然后浓缩至干。将粗品通过柱色谱法用100:0至90:10的DCM/MeOH洗脱来纯化，以提供标题化合物(11mg，30％)。
实施例C2：N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-(嘧啶-5-基)吲哚啉-6-甲酰胺的制备
实施例C2
步骤1；吲哚啉-6-甲酸甲酯-中间体15
将吲哚啉-1,6-二甲酸1-(叔丁基)6-甲基酯(0.1g，0.361mmol)溶解于DCM(6ml)和2,2,2-三氟乙酸(2.1ml)的3:1混合物中。将溶液在室温搅拌3h。将溶剂蒸发，并且按原样使用残留物(65mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝7.15(d,1H,J＝7.7Hz),7.11(d,1H,J＝7.7Hz),7.01(s,1H),5.74(s,1H),3.78(s,3H),3.46(t,2H,J＝8.6Hz),2.96(t,2H,J＝8.6Hz)ppm
步骤2；1-(嘧啶-5-基)吲哚啉-6-甲酸甲酯-中间体16
向配备有磁力搅拌子并且配备有橡胶隔片的50mL烧瓶装入中间体15(0.065g，0.367mmol)、5-溴嘧啶(0.076g，0.477mmol)、碳酸铯(0.359g，1.100mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0.021g，0.037mmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(0.034g，0.073mmol)。将容器抽空并且用氩气回填，然后经由注射器添加甲苯(5ml)。将溶液在100℃加热并且搅拌16h。冷却至室温之后，将溶液通过硅藻土垫过滤，然后浓缩至干。将粗品通过柱色谱法用100:0至0:100的庚烷/EtOAc洗脱来纯化，以提供标题化合物(87mg，93％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝8.81(s,3H),7.62(s,1H),7.48(d,1H,J＝7.5Hz),7.37(d,1H,J＝7.5Hz),4.09(t,2H,J＝8.5Hz),3.83(s,3H),3.23(t,2H,J＝8.5Hz)ppm
步骤3；N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-(嘧啶-5-基)吲哚啉-6-甲酰胺(实施例C2)
在10mL小瓶中，将中间体16(0.03g，0.118mmol)和3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(0.028g，0.118mmol)溶解于无水THF(5ml)中。将溶液冷却至0℃(冰浴)，然后一次性添加叔丁醇钾(0.040g，0.353mmol)。将溶液在室温搅拌5h。将另外的叔丁醇钾(0.040g，0.353mmol)以及无水DMF(2.0ml)添加至溶液中并且维持搅拌过夜。将反应混合物用冰水(5mL)淬灭，然后用EtOAc(10mL)完成萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩至干。将粗品通过柱色谱法用100:0至90:10的DCM/MeOH洗脱来纯化，以提供标题化合物(4.6mg，8％)。
实例C3：3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-(1-(嘧啶-5-基)吲哚啉-6-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
实施例C3
步骤1；3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-(1-(嘧啶-5-基)吲哚啉-6-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向配备有磁力搅拌子并且配备有橡胶隔片的40mL小瓶装入中间体12(0.095g，0.227mmol)、5-溴嘧啶(0.047g，0.295mmol)、碳酸铯(0.222g，0.681mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0.013g，0.023mmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(0.021g，0.045mmol)并且溶解于甲苯中(5ml)。将容器用氩气鼓泡10min，然后将溶液在100℃加热16h。冷却至室温之后，将溶液通过硅藻土垫过滤，然后浓缩至干。将粗品在FCC上用95:5:0.1至5:95:0.1的H2O/MeCN/HCO2H洗脱来纯化，以提供呈甲酸盐的标题化合物(123mg，100％)。
本发明的化合物的药理学活性
体外测定
结合测定
DDR1和DDR2结合测定使用Life Technologies LanthaScreenTM铕激酶结合测定进行。将化合物与5nM DDR1(Carna Biosciences)或5nM DDR2(Life Technologies)在室温在测定缓冲液(50mM HEPES pH 7.5，10mM MgCI2，1mM EGTA和0.01％ BRIJ35)中的分别含有20nM或10nM激酶示踪剂178和2nM铕标记的抗GST抗体(Life Technologies)的白色384孔OptiPlate(PerkinElmer)中温育1小时。使用Tecan Spark 20M读板器获得在340nm处激发之后665nm/615nm的荧光发射比率。IC50值在GraphPad Prism 8.0软件中使用4个参数模型：log(抑制剂)相对于响应来确定。IC50值使用Cheng-Prusoff方程(Ki＝IC50/(1+[示踪剂]/Kd)转换为Ki。
基于DDR1细胞的测定
根据制造商的说明书，通过U2OSDDR1测定(Eurofins DiscoverX)评价化合物对DDR1受体活化的抑制。简而言之，将U2OS-DDR1细胞以5000个细胞/孔的密度接种在白色384孔板中，并且在37℃和5％ CO2温育2小时。然后用不同浓度的化合物处理细胞并且温育30分钟，然后用牛II型胶原蛋白20μg/ml刺激并在37℃和5％ CO2温育过夜。根据由DiscoverX提供的方案制备PathHunter检测试剂，并且将20μl/孔的该混合物添加至每个孔中。在黑暗中在室温将板温育1小时之后，用读板器采集发光信号。将原始数据归一化为媒介物对照(归一化为0％)和阳性对照(归一化为100％；用20μg/ml胶原蛋白II处理的细胞)，并且在GraphPad Prism 8.0软件中计算IC50参数，使用具有可变斜率的反曲剂量-响应曲线拟合。
基于DDR2细胞的测定
通过磷酸化-ELISA测定在HEK293T-DDR2重组细胞中评价化合物对DDR2磷酸化的抑制。简而言之，将HEK293T-DDR2细胞以250.000个细胞/孔的密度接种在聚-D-赖氨酸涂覆的24孔板中，并且在37℃和5％ CO2在DMEM+10％ FBS中温育1.5小时。其后，将培养基更换为无血清DMEM，并且将细胞温育3小时。然后，以不同浓度添加测试化合物，30分钟之后，用50μg/ml的牛II型胶原蛋白刺激另外的3小时。对于DDR2磷酸化-ELISA测定(DuoSet ICHuman Phospho-DDR2；R&D Systems)，通过添加60μl/孔的根据制造商的说明书制备的裂解缓冲液来获得蛋白质提取物。通过BCA测定来确定样品中的蛋白质浓度，并且按照R&DSystems指示确定磷酸化-DDR2的水平。将原始数据归一化为最大抑制对照(归一化为0％)和阳性对照(归一化为100％；用20μg/ml胶原蛋白II处理的细胞)，并且在GraphPad Prism8.0软件中计算IC50参数，使用具有可变斜率的反曲剂量-响应曲线拟合。
各个化合物的结果在以下表5中提供，其中将化合物根据其对DDR1和DDR2的结合亲和力(Ki)和根据它们对DDR1和DDR2受体的抑制活性的效价(IC50)进行分类。
表5
| 实施例编号 | Ki DDR1 | Ki DDR2 | IC50 DDR1 | IC50 DDR2 |
| 1 | +++ | +++ | + | - |
| 2 | +++ | +++ | ++ | - |
| 3 | +++ | +++ | + | - |
| 4 | +++ | +++ | +++ | +++ |
| 5 | +++ | +++ | +++ | ++ |
| 6 | +++ | +++ | ++ | - |
| 7 | +++ | +++ | +++ | - |
| 8 | +++ | ++ | +++ | - |
| 9 | +++ | ++ | +++ | - |
| 10 | +++ | +++ | +++ | - |
| 11 | +++ | +++ | +++ | - |
| 12 | +++ | ++ | +++ | - |
| 13 | +++ | ++ | +++ | + |
| 14 | +++ | ++ | +++ | + |
| 15 | +++ | - | +++ | - |
| 16 | +++ | +++ | +++ | +++ |
| 17 | +++ | +++ | ++ | - |
| 18 | +++ | +++ | +++ | +++ |
| 19 | +++ | +++ | +++ | - |
| 20 | +++ | +++ | + | - |
| 21 | +++ | +++ | + | - |
+：Ki介于50与80nM之间
++：Ki介于25与50nM之间
+++：Ki低于25nM
+：IC50介于50与80nM之间
++：IC50介于25与50nM之间
+++：IC50低于25nM
-：不适用
正如可以理解的，表5的化合物，即本发明的化合物，显示出作为DDR1和DDR2受体的拮抗剂的良好活性。因此，本发明的化合物可以有效地用于治疗与DDR受体相关的疾病、障碍或病症，诸如纤维化，例如肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、肝纤维化、肾纤维化、眼纤维化、心脏纤维化、动脉纤维化和系统性硬化。
对比实施例
在以上所描述的相同结合测定中测试实施例C1至C3的化合物。
表6
| 实施例编号 | DDR1 Ki(nM) | DDR2 Ki(nM) |
| C1 | 30000 | 50000 |
| C2 | 58000 | 4000 |
| C3 | 58000 | 58000 |
如表5中所示，本发明的化合物具有低于80nM并且对大多数化合物而言低于50nM或甚至低于25nM的以Ki表示的对DDR1和DDR2受体的结合亲和力和以IC50表示的对DDR1和DDR2受体的抑制效价两者。相反地，如表6中所示，对比实施例C1至C3具有对DDR1受体的30000nM或更高的结合亲和力(Ki)，对于C2和C3甚至为58000，并且对DDR2受体具有高于4000nM的结合亲和力，对于C1和C3甚至分别等于或高于50000。
这些数据表明，与特征在于吲哚啉环与Hy基团之间缺少连接基的实施例C1至C3的化合物相反，在本发明化合物中的该位置处-CH2-或-C(O)-连接基的存在出乎意料地且显著地决定了对DDR1和DDR2受体的抑制活性方面的相关增加。
Claims (15)
1.式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，
其中
R1是H或-(C1-C4)烷基；
L选自由-CH2和-C(O)-组成的组；
L1选自由-C(O)NH-和-NHC(O)-组成的组；
Hy是单环杂芳基，其任选地被一个或更多个选自-(CH2)nNR4R5、-C(O)NR4R5、-(C1-C4)烷基、-NR4(CO)R5、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基和任选地被一个或更多个选自-(C1-C4)烷基和氧代的基团取代的-(C4-C7)杂环烷基的基团取代；
n是0、1或2；
R4是H或-(C1-C4)烷基；
R5是H或选自由(C3-C7)环烷基、-(C1-C4)烷基和杂芳基组成的组，所述杂芳基任选地被一个或更多个选自-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-NR1R4和-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基的基团取代；
X是
其中R2选自由-(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)卤代烷基、卤素原子、-(C1-C4)卤代烷基、-(C3-C7)环烷基和-O(C3-C7)环烷基组成的组；
R3是H或选自由-O(C1-C4)烷基、任选地被一个或更多个-(C1-C4)烷基取代的杂芳基和(C4-C7)杂环烷基-(C1-C4)亚烷基-组成的组，其中所述-(C4-C7)杂环烷基任选地被一个或更多个选自-(C1-C4)烷基和-O(C1-C4)烷基的基团取代。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中，L是-CH2。
3.根据权利要求2所述的式(I)的化合物，其中，L1是-C(O)NH-和X是X’
由式(Ia1’)表示
4.根据权利要求3所述的式(Ia1’)的化合物，其选自以下中的至少一种：
N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-(嘧啶-5-基甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-((2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-(嘧啶-5-基甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
1-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-6-甲酰胺；
1-((2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-6-甲酰胺；和
1-((2-((1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-6-甲酰胺。
5.根据权利要求2所述的式(I)的化合物，其中，L1是-C(O)NH-和X是X”
由式(Ia1”)表示
6.根据权利要求5所述的式(Ia1”)的化合物，其选自以下中的至少一种：
1-((2-氨基嘧啶-5-基)甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-6-甲酰胺；
1-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-6-甲酰胺；
1-((4-氨基嘧啶-5-基)甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-6-甲酰胺；
1-((5-氨基吡嗪-2-基)甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-6-甲酰胺；
1-((2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-6-甲酰胺；
1-((6-乙酰氨基吡啶-3-基)甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-6-甲酰胺；
1-((6-(甲基氨基)吡啶-3-基)甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-6-甲酰胺；
1-((2-乙酰氨基嘧啶-5-基)甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-6-甲酰胺；和
1-((5-氨基甲酰基吡啶-3-基)甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-6-甲酰胺。
7.根据权利要求2所述的式(I)的化合物，其中，L1是-NHC(O)-和X是X’
由式(Ib1’)表示
8.根据权利要求7所述的式(Ib1’)的化合物，其选自以下中的至少一种：
N-(1-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)吲哚啉-6-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(1-((3-氨基吡嗪-2-基)甲基)吲哚啉-6-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-甲基-4-((6-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吲哚啉-1-基)甲基)吡啶甲酰胺；和
N-(1-((2-氨基嘧啶-5-基)甲基)吲哚啉-6-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。
9.药物组合物，其包含与一种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)的化合物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其用于通过吸入给药。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)的化合物或根据权利要求9或10所述的药物组合物，其用于用作药物。
12.根据权利要求11所述用途的式(I)的化合物或药物组合物，其用于预防和/或治疗与盘状结构域受体的失调相关的疾病、障碍或病症。
13.根据权利要求11或12所述用途的式(I)的化合物或药物组合物，其用于预防和/或治疗纤维化和/或涉及纤维化的疾病、障碍或病症。
14.根据权利要求13所述用途的式(I)的化合物或药物组合物，其用于预防和/或治疗纤维化，包括肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、肝纤维化、肾纤维化、眼纤维化、心脏纤维化、动脉纤维化和系统性硬化。
15.根据权利要求14所述用途的式(I)的化合物或药物组合物，其用于预防和/或治疗特发性肺纤维化(IPF)。
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