CN117120032A - 包含拉坦前列素的稳定的眼用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种水性眼用组合物，其包含0.003重量％至0.007重量％的拉坦前列素、0.3重量％至0.7重量％的聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯40和0.05重量％至0.09重量％的丙二醇，其中组合物不含防腐剂和稳定剂。此外，本发明涉及在治疗高眼压症和/或青光眼中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及不含任何稳定剂和防腐剂的稳定的水性眼用拉坦前列素组合物。另外，拉坦前列素组合物提供有至少一种其他活性成分，例如选自噻吗洛尔和布林佐胺。
背景技术
本发明公开了水性眼用拉坦前列素组合物。拉坦前列素，异丙基-(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(3R)-3-羟基-5-苯基戊基]环戊基]-5-庚烯酸酯，CAS号130209-82-4，是一种前列腺素F2α类似物并且因其在眼用组合物中使用而闻名。特别地，提出拉坦前列素作为治疗青光眼和高眼压症的眼用组合物中的活性成分。作为这些组合物中其他活性成分，提出了布林佐胺和噻吗洛尔、例如马来酸噻吗洛尔形式。
这些制剂的几种已经可商购并且例如以商标和销售。
通常，眼用组合物需要是稳定的并且活性成分需要溶解以递送至作用部位。为此，在许多情况下向溶液添加大量的表面活性剂，这会导致副作用，如刺激眼睛。
对于眼用组合物，提供稳定的并且另外不会导致副作用如刺激患者眼睛的组合物始终是挑战。已经尝试通过使用苯扎氯铵或通过将滴眼液的pH值调节至5.0至6.25来稳定拉坦前列素滴眼液。相应的产品以商标“/>pH 6”销售。在这两种情况下均报告了副作用，如刺激眼睛。
然而即使这些副作用是耐受的，例如对于“The International Councilfor Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use(人用药品技术要求国际协调理事会)”(ICH)指南建议不要将这些组合物储存在25℃以上。该建议是相应组合物的稳定性测试的结果。随着世界上许多地区温度升高，该建议导致必须将组合物储存在冰箱中(如果有冰箱的话)。
发明内容
因此，本发明的目的是克服现有技术的缺点并提供一种水性眼用拉坦前列素组合物，其不含防腐剂和稳定剂并且另外在没有稳定剂的情况下显示出意外的稳定性。
本发明的目的是提供一种水性眼用组合物，其不包含防腐剂和稳定剂并且即使在升高的温度也显示出高稳定性以及是良好耐受的。
本发明的目的通过提供根据权利要求1的水性眼用组合物和根据从属权利要求的优选实施例来实现。
因此，本发明的目的通过提供一种水性眼用组合物来实现，其包含0.003重量％至0.007重量％的拉坦前列素、0.3重量％至0.7重量％的聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯40(macrogolglycerol hydroxystearate 40)和0.05重量％至0.09重量％的丙二醇，其中组合物不含防腐剂和稳定剂。
聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯40也称为RH 40和聚氧乙烯40氢化蓖麻油。
根据本发明的水性眼用组合物是优选的，其中聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯40完全地或基本上完全地是组合物中唯一的表面活性剂和/或丙二醇完全地或基本上完全地是组合物中唯一的非离子型等渗剂。
还优选的是根据本发明的水性眼用组合物，其中组合物包含至少0.004重量％的拉坦前列素和/或至少0.4重量％的聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯40和/或至少0.06重量％的丙二醇。
另外优选的是根据本发明的水性眼用组合物，其中组合物包含至少0.005重量％的拉坦前列素和/或至少0.5重量％的聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯40和/或至少0.07重量％的丙二醇。
特别优选的是根据本发明的水性眼用组合物，其中组合物包含至少一种其他活性成分。
另外优选的是根据本发明的水性眼用组合物，其中至少一种其他活性成分选自噻吗洛尔和布林佐胺及其药学上可接受的盐。
在根据本发明的水性眼用组合物另外优选的实施例中，至少一种其他活性成分是噻吗洛尔或其药学上可接受的盐，基于游离碱噻吗洛尔，其量为0.4至0.6重量％。
另外优选的是根据本发明的水性眼用组合物，其中至少一种其他活性成分是噻吗洛尔或其药学上可接受的盐，基于游离碱噻吗洛尔，其量为至少0.5重量％。
在本发明特别优选的实施例中，水性眼用组合物包含至少一种离子型等渗剂，其选自包括氯化钠、氯化钾、氯化镁和氯化钙的组。
另外优选的是根据本发明的水性眼用组合物，其中组合物包含缓冲体系。
在根据本发明优选的实施例中，水性眼用组合物包含缓冲系统，其为磷酸盐缓冲体系。
特别优选的是根据本发明的水性眼用组合物，其中组合物的pH值在6.4至7.0之间、优选地在6.5至6.9之间并且特别优选地在6.6至6.8之间。
在根据本发明优选的实施例中，水性眼用组合物以单剂量提供。
特别优选的是根据本发明的水性眼用组合物在治疗高眼压症和/或青光眼中的用途。
另外优选的是根据本发明的水性眼用组合物用于治疗高眼压症和/或青光眼的用途。
优选地，根据本发明的水性眼用组合物以滴眼液提供。
附图说明
图1示出了与和/>相比根据本发明的组合物的活力检测结果。
图2示出了与和/>相比根据本发明的组合物的活力检测结果。
具体实施方式
意外地，发现根据本发明的组合物即使在40℃储存时也显示出优异的稳定性。稳定性测试的结果表明，根据本发明的组合物在40℃稳定至少6个月。
此外，细胞活力检测表明，根据本发明的组合物还表现出高耐受性。这意味着，与现有技术中的方法不同，提高的稳定性不会伴随副作用或不相容性。
根据本发明的水性眼用组合物包含拉坦前列素、聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯40(RH 40)、丙二醇、缓冲体系和离子型等渗剂、例如氯化钠，并且通过氢氧化钠或盐酸调节至pH 6.4至7.0。不需要另外的添加剂来实现本发明的目的。最重要的是，组合物不含防腐剂和稳定剂。
因此，除了至少一种活性成分拉坦前列素外，根据本发明的组合物包含聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯40作为表面活性剂以及丙二醇作为溶剂和张力剂以调节组合物的渗透压摩尔浓度。
在根据本发明的水性眼用组合物优选的实施例中，缓冲体系是由磷酸二氢钠一水合物和无水磷酸二钠制备的磷酸盐缓冲液。
在根据本发明的水性眼用组合物优选的实施例中，包含至少一种其他活性成分，例如噻吗洛尔或布林佐胺，或这些活性成分生理学上可接受的盐。
通过根据本发明优选的实施例进行稳定性测试，如下所述。
稳定性数据
使用吹灌封技术将优选的实施例(如表1公开的0.05mg/mL拉坦前列素溶液)填充到LDPE单剂量容器的条形包装中。单剂量容器贴有标签。2条5个填充的安瓿装在铝箔袋中。
在加速条件下对优选的实施例的三个批次(19001、19002、19003)进行稳定性测试。测试组合物的组成如表1所示。表2示出了加速条件下的稳定性测试，表3示出了长期条件下的稳定性测试结果。
药物产品的单剂量容器包含不少于0.2mL的拉坦前列素0.05mg/mL滴眼液溶液。药物产品是透明无色的溶液，无菌的且几乎不含颗粒。溶液的标称pH为6.7且溶液的渗透压摩尔浓度为250至320mOsmol/kg。
表1：优选的实施例-单剂量容器中1ml拉坦前列素0.05mg/mL滴眼液，包含：
1活性成分的量根据每次其含量测定以及水含量/残留溶剂进行调整。2现行版本。3根据需要使用氢氧化钠和/或盐酸调节pH，赋形剂例如以1N溶液添加以获得指定的pH值。术语q.s.表示适量。4成品中未发现。
5添加至1mL对应于注射用水约990.81mg的理论量。
表2：稳定性测试结果-加速条件
表2续
NLT-不小于；NMT-不超过；NT-未测试；NA-不适用；ND-未检测到。
表3：稳定性测试结果-长期条件(II)
表3续
注意：
指定杂质15-酮-拉坦前列素包含在药物产品说明书中；在包含这些数据之前，15-酮-拉坦前列素在“任何未指定杂质”下进行评估
NLT-不小于；NMT-不超过；NT-未测试；NA-不适用；ND-未检测到。
在揭示了根据本发明的组合物出色的稳定性之后，发明人研究了根据本发明的组合物中丙二醇的存在是否对组合物的稳定性有影响。
为此，比较了两种组合物的稳定性。组合物RD20-131是根据本发明的组合物并且因此包含丙二醇。组合物如表4所示。
表5所示的组合物RD20-132与RD20-131的不同之处仅在于RD20-132不包含丙二醇。
表4：批次号RD20-131
批次号RD20-131的1mL溶液包含：
RD20-132具有相同的成分，但不含丙二醇。
表5：批次号RD20-132
批次号RD20-132的1mL溶液包含：
两种组合物(RD20-131和RD20-132)均在2℃至8℃(作为对照)储存，并在60℃储存5天。
为了确定组合物的稳定性，确定了溶液外观、pH值、渗透压摩尔浓度、含量和杂质。
如表6中总结的结果所示，丙二醇的存在不影响溶液的稳定性。两种组合物，即RD20-131和RD20-132显示出相同的稳定性。
表6：丙二醇对稳定性可能影响的研究透明无色
这意味着丙二醇对根据本发明的组合物不具有稳定作用，因此不视为稳定剂。
更确切地，丙二醇似乎增加了活性成分的溶解度并有助于调节渗透压摩尔浓度。
如已经提到的，眼用组合物的高稳定性常常伴随着对使用者的有害副作用。在大多数情况下副作用的原因是所使用的防腐剂和稳定剂，或者是溶液的其他稳定参数，例如pH值。
安全性和耐受性
为了研究根据本发明的组合物的安全性和耐受性，根据细胞增殖测定法进行了细胞活力检测。为此，使用HCE-T细胞研究了拉坦前列素组合物对细胞增殖和细胞活力的影响。将研究结果与对市售拉坦前列素组合物平行进行的测试的结果进行比较。图1和图2示出了测试模型的结果的图示。测试和结果详述如下。
测试表明根据本发明的组合物具有高接受度，并且特别是与和/>相比具有非常高的接受度。
测试模型细胞增殖测定(细胞活力检测)
测试模型：HCE-T细胞，其中HCE-T代表“永生化人角膜上皮细胞系”。
测试步骤：一般步骤按照Huhtala等描述的方法(J.Ocul.Pharmacol.Ther.2003,19(1),11-21)进行。
按照里面的步骤培养永生化HCE-T细胞。将细胞暴露于制剂15分钟，每天一次，持续4天。此后，通过MTS测定法确定细胞活力(参见Malich等，Toxicology 1997,124(3),179-192)。对于测试模型的阴性和阳性对照，也用Krebs-Ringer和裂解缓冲液培养基处理细胞。
与市售拉坦前列素组合物进行比较来进行活力检测。下面基于公开的信息指示了这些市售组合物。
pH 6
50μg/mL拉坦前列素滴眼液在1mL中包含0.05mg拉坦前列素、0.20mg苯扎氯铵、氯化钠、7.70mg磷酸二氢钠一水合物、1.55mg无水磷酸二钠和注射用水。
没有公开可获得的进一步数据。
Xalacom滴眼液，多剂量容器中的溶液在1mL中包含0.05mg拉坦前列素、6.80mg马来酸噻吗洛尔(相当于5.00mg噻吗洛尔游离碱)、磷酸二氢钠一水合物、无水磷酸二钠、氯化钠、苯扎氯铵和注射用水。
50μg/mL拉坦前列素滴眼液在1mL中包含0.05mg拉坦前列素、50mg聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯40、山梨醇、卡波姆974P、聚乙二醇4000、乙二胺四乙酸二钠、氢氧化钠和注射用水。
这意味着组合物包含相对高含量的表面活性剂，这会导致组合物相对降低的耐受性。
在1mL滴眼液中包含0.05mg拉坦前列素、5mg噻吗洛尔(马来酸噻吗洛尔形式)、50mg聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯、山梨糖醇、聚乙二醇4000、卡波姆974P、乙二胺四乙酸钠、氢氧化钠和注射用水。
从活力检测的结果可以得出，与平行测试的产品相比，根据本发明的组合物显示出更高程度的耐受性。组合物和/>均包含苯扎氯铵，已知其对HCE-T细胞表现出毒性作用。这种作用可以从图1的活力数据看出。
此外，图2提供的数据表明和/>与根据本发明的组合物相比是更不耐受的。与根据本发明的组合物中5mg/mL表面活性剂相比，两种组合物都包含高得多含量的表面活性剂，即50mg/mL。
因此，表明根据本发明的组合物相比比较的组合物是更耐受的且对眼睛的危害更小。
与噻吗洛尔联合
在进一步优选的实施例中，根据本发明的组合物包含噻吗洛尔，优选地马来酸噻吗洛尔形式。噻吗洛尔是一种非选择性β阻滞剂，并且在治疗高眼压症中与拉坦前列素联合。
基于噻吗洛尔的游离碱，噻吗洛尔以0.4至0.6重量％、最优选0.5重量％添加到拉坦前列素组合物的上述参考优选实施例。
包含噻吗洛尔和拉坦前列素的根据本发明最优选的组合物在1mL中包含以下组分，如表7所示。
表7：具有噻吗洛尔的根据本发明的组合物
根据本发明的组合物，其中至少一种其他活性成分是噻吗洛尔，在储存稳定性和耐受性方面显示出与没有第二种活性成分的根据本发明的组合物相同的积极特性。
原因在于，根据本发明组合物中不包含防腐剂和稳定剂，此外根据本发明的组合物具有相当低含量的表面活性剂。
根据本发明的水性眼用组合物可以以任何眼用可接受的形式提供，如溶液、乳液、悬浮液、凝胶和软膏。
Claims (15)
1.一种水性眼用组合物，包含0.003重量％至0.007重量％的拉坦前列素、0.3重量％至0.7重量％的聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯40和0.05重量％至0.09重量％的丙二醇，其中组合物不含防腐剂和稳定剂。
2.根据权利要求1所述的水性眼用组合物，其特征在于，聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯40完全地或基本上完全地是组合物中唯一的表面活性剂，和/或丙二醇完全地或基本上完全地是组合物中唯一的非离子型等渗剂。
3.根据前述权利要求任一项所述的水性眼用组合物，其特征在于，组合物包含至少0.004重量％的拉坦前列素，和/或至少0.4重量％的聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯，和/或至少0.06重量％的丙二醇。
4.根据前述权利要求任一项所述的水性眼用组合物，其特征在于，组合物包含至少0.005重量％的拉坦前列素，和/或至少0.5重量％的聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯40，和/或至少0.07重量％的丙二醇。
5.根据前述权利要求任一项所述的水性眼用组合物，其特征在于，组合物包含至少一种其他活性成分。
6.根据权利要求5所述的水性眼用组合物，其特征在于，至少一种其他活性成分选自噻吗洛尔和布林佐胺及其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的水性眼用组合物，其特征在于，至少一种其他活性成分是噻吗洛尔或其药学上可接受的盐，基于游离碱噻吗洛尔，其量为0.4至0.6重量％。
8.根据权利要求7所述的水性眼用组合物，其特征在于，至少一种其他活性成分是噻吗洛尔或其药学上可接受的盐，基于游离碱噻吗洛尔，其量为至少0.5重量％。
9.根据前述权利要求任一项所述的水性眼用组合物，其特征在于，组合物包含至少一种离子型等渗剂，选自包括氯化钠、氯化钾、氯化镁和氯化钙的组。
10.根据前述权利要求任一项所述的水性眼用组合物，其特征在于，组合物包含缓冲体系。
11.根据权利要求10所述的水性眼用组合物，其特征在于，缓冲体系是磷酸盐缓冲体系。
12.根据前述权利要求任一项所述的水性眼用组合物，其特征在于，组合物的pH值在6.4至7.0之间、优选地在6.5至6.9之间并且特别优选地在6.6至6.8之间。
13.根据前述权利要求任一项所述的水性眼用组合物，其特征在于，组合物以单剂量提供。
14.根据前述权利要求任一项所述的水性眼用组合物在治疗高眼压症和/或青光眼中的用途。
15.根据前述权利要求任一项所述的水性眼用组合物用于治疗高眼压症和/或青光眼的用途。
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