CN117105982A - 一种蛇床子素8位衍生物及其制备方法、应用 - Google Patents

一种蛇床子素8位衍生物及其制备方法、应用 Download PDF

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Abstract

本方案公开了有机化学技术领域中的具有通式Ⅰ所示的蛇床子素8位衍生物，其中，R为苯基或取代苯基；或R为吡啶基或取代吡啶基；或R为呋喃基取代呋喃基；或R为噻吩基或取代噻吩基；或R为噻唑或取代噻唑；R1为1‑5个碳的饱和烷基。所述的通式Ⅰ所示的化合物具有较强的抗菌活性，可用作抗金黄色葡萄球菌(S.aureus)、大肠杆菌(E.coli)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐氟喹诺酮大肠杆菌(FREC)的药物；同时，也可与其它抗菌活性物质组合使用。

Description

一种蛇床子素8位衍生物及其制备方法、应用
技术领域
本发明属于有机化学领域，特别涉及一种蛇床子素8位衍生物及其制备方法、应用。
背景技术
抗菌药物是20世纪的伟大发现之一，但是抗菌药物的滥用，导致临床多重耐药菌迅速出现，严重影响了人们的日常生产生活。目前，抗生素的耐药性已成为全球主要的医疗卫生问题。不同耐药菌的相继出现使各种感染疾病患者的发病率和死亡率不断增加，并给临床治疗带来了巨大挑战。因此，迫切需要新的抗菌药物来克服这些令人担忧的耐药性问题。
发明内容
本发明以天然产物蛇床子素为原料，运用相关药物设计与合成理论，对8位进行结构改造，得到系列8位衍生物。研究结果表明：部分化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐氟喹诺酮大肠杆菌(FREC)均具有显著抗菌活性，远远优于对照药苯唑西林与诺氟沙星。
本方案中的一种蛇床子素8位衍生物，其化学结构如通式Ⅰ所示：
其中，R为苯基或取代苯基；或R为吡啶基或取代吡啶基；或R为呋喃基取代呋喃基；或R为噻吩基或取代噻吩基；或R为噻唑或取代噻唑；R1为1-5个碳的饱和烷基。
本发明通式Ⅰ所述的蛇床子素8位衍生物可用于治疗和/或预防金黄色葡萄球菌(S.aureus)。
本发明通式Ⅰ所述的蛇床子素8位衍生物可用于治疗和/或预防大肠杆菌(E.coli)。
本发明通式Ⅰ所述的蛇床子素8位衍生物可用于治疗和/或预防耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。
本发明通式Ⅰ所述的蛇床子素8位衍生物可用于治疗和/或预防耐氟喹诺酮大肠杆菌(FREC)。
优选的，以下任意化合物对金黄色葡萄球菌(S.aureus)、大肠杆菌(E.coli)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐氟喹诺酮大肠杆菌(FREC)的抑制作用强，抗菌活性优于对照药或与对照药相当。
化合物Ⅰd：R＝R1＝C2H5；
化合物Ⅰf：R＝R1＝C2H5；
化合物Ⅰn：R＝R1＝C2H5；
化合物Ⅰq：R＝R1＝C2H5；
化合物Ⅰr：R＝R1＝C2H5
化合物Ⅰs：R＝R1＝C2H5；
化合物Ⅰu：R＝R1＝C2H5。
本发明通式Ⅰ所述蛇床子素8位衍生物可与临床抗菌药物或与抗菌活性成分组合使用。
下面的合成路线描述了本发明通式Ⅰ化合物的制备方法：
包括以下步骤：
化合物1的制备：在反应容器中依次加入芳香甲醛、乙酸铵、亚膦酸二烷酯，室温搅拌反应，再加入三氟甲磺酸铝，搅拌反应完毕，加水，再调节pH＝1；再依次用环己烷、乙酸乙酯萃取；接着，萃取后的水溶液调节pH＝8；最后，再用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤、浓缩，制得化合物1
化合物2的制备：在反应容器中加入Boc-甘氨酸、HOBT、EDCI和二氯甲烷，再加入三乙胺，室温反应后加入化合物1，室温下继续反应完毕，浓缩，洗涤，乙酸乙酯萃取，有机层经洗涤、干燥，过滤、浓缩，制得化合物2；
化合物3的制备：在反应容器中加入化合物2、二氯甲烷和三氟乙酸，室温反应完毕，浓缩，析出固体，过滤，干燥，制得化合物3；
化合物4的制备：在反应容器中加入二氧化硒、DMSO和蛇床子素，搅拌反应完毕，过滤除去不溶物，乙酸乙酯萃取，有机层经洗涤、干燥、过滤、浓缩，硅胶柱层析分离纯化，制得化合物4；
化合物5的制备：在反应容器中加入化合物4、叔丁醇和2-甲基-2-丁烯，搅拌反应；将亚氯酸钠和磷酸二氢钠溶解于水中，滴加至反应体系，反应完毕后，浓缩析出固体，减压抽滤，干燥，制得化合物5；
化合物Ⅰ的制备：反应容器中加入化合物3、HOBT、EDCI、二氯甲烷和三乙胺，室温反应，将化合物5加入反应体系，继续反应至完毕，浓缩，洗涤，乙酸乙酯萃取，有机层依次用饱和食盐水和蒸馏水洗涤，收集有机层，干燥，过滤，浓缩得粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶，制得化合物Ⅰ。
进一步，化合物1的制备过程中于90℃～100℃下搅拌反应；调节pH＝1时采用1mol/L的盐酸进行调节；调节pH＝8时采用1mol/L的氢氧化钠进行调节。
进一步，化合物4的制备过程中于100℃下搅拌反应。
进一步，化合物5的制备过程中于40℃下搅拌反应。
进一步，化合物Ⅰ的制备时，按摩尔比，化合物3：HOBT：EDCI：三乙胺：化合物5＝0.3：0.5～0.9：0.5～0.9：0.9～1.5：0.30～0.45。
具体实施方式
下面结合实施例进一步介绍本发明，但本发明不仅限于下述实施例，可以预见本领域技术人员在结合现有技术的情况下，实施情况可能产生种种变化。
本发明通式Ⅰ化合物的制备，合成路线如下：
其中，Al(OTf)3为三氟甲磺酸铝，TFA为三乙胺，EDCI为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，HOBT为1-羟基苯并三唑，DMAP为4-二甲氨基吡啶。
部分通式Ⅰ中蛇床子素8位衍生物的化学结构表示如下表1所示：
表1
实施例1：化合物Ⅰa的制备
(1)化合物1a的制备：取50mL反应瓶，依次加入苯甲醛10.0mmol、乙酸铵12.0mmol、亚膦酸二乙酯12.0mmol，室温搅拌反应10min，再加入三氟甲磺酸铝0.5mmol，于100℃搅拌反应，TLC跟踪，30min完毕。加入5mL蒸馏水，用1mol/L的盐酸调节pH＝1；再用环己烷萃取，乙酸乙酯萃取；接着，用1mol/L的氢氧化钠调节pH＝8；最后，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压抽滤，旋蒸浓缩溶剂，制得化合物1a。
(2)化合物2a的制备：取50mL反应瓶，加入0.7mmol Boc-甘氨酸、1.2mmol HOBT、1.2mmol EDCI和5.0mL二氯甲烷，再加入1.8mmol三乙胺，室温反应15分钟，再加入0.5mmol化合物1a，室温下继续反应，TLC跟踪，完毕，旋蒸浓缩溶剂，蒸馏水洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用饱和食盐水、蒸馏水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩溶剂，制得化合物2a。
(3)化合物3a的制备：取50mL反应瓶，加入0.5mmol化合物2a、3.0mL二氯甲烷和7.5mmol三氟乙酸，室温反应，TLC跟踪，完毕，旋蒸浓缩溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液，析出固体，过滤，干燥，制得化合物3a。
(4)化合物4的制备：取100mL反应瓶，加入9.0mmol二氧化硒、50.0mL DMSO和3.0mmol蛇床子素，于100℃下搅拌反应，TLC跟踪，完毕，过滤，除去不溶物，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩溶剂，得粗品，硅胶柱层析分离纯化，制得化合物4。
(5)化合物5的制备：取100mL反应瓶，加入1.0mmol化合物4、20.0mL叔丁醇和10.0mL2-甲基-2-丁烯，于40.0℃下反应；再将9.0mmol亚氯酸钠和7.0mmol磷酸二氢钠溶解于25.0mL水中，滴加至反应体系，TLC跟踪，反应完毕，旋蒸浓缩溶剂，析出固体，减压抽滤，干燥，制得化合物5。
(6)化合物Ⅰa的制备：取50mL反应瓶，加入0.3mmol化合物3a、0.7mmol HOBT、0.7mmol EDCI和5.0mL二氯甲烷，再加入1.1mmol三乙胺，室温反应15分钟，称取0.36mmol化合物5加入反应体系，继续反应，TLC跟踪，完毕，旋蒸浓缩溶剂，蒸馏水洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机层，再依次用饱和食盐水和蒸馏水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩溶剂，得粗品，乙酸乙酯重结晶，制得化合物Ⅰa。
实施例2：化合物Ⅰf的制备
(1)化合物1f的制备：取50mL反应瓶，依次加入3,4,5-三甲氧基苯甲醛10.0mmol、乙酸铵12.0mmol、亚膦酸二乙酯12.0mmol，室温搅拌反应10min，再加入三氟甲磺酸铝0.5mmol，于95℃搅拌反应，TLC跟踪，30min完毕。加入5mL蒸馏水，用1mol/L的盐酸调节pH＝1；再用环己烷萃取，乙酸乙酯萃取；接着，用1mol/L的氢氧化钠调节pH＝8；最后，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压抽滤，旋蒸浓缩溶剂，制得化合物1f。
(2)化合物2f的制备：取50mL反应瓶，加入0.7mmol Boc-甘氨酸、1.2mmol HOBT、1.2mmol EDCI和5.0mL二氯甲烷，再加入1.8mmol三乙胺，室温反应15分钟，再加入0.5mmol化合物1f，室温下继续反应，TLC跟踪，完毕，旋蒸浓缩溶剂，蒸馏水洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用饱和食盐水、蒸馏水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩溶剂，制得化合物2f。
(3)化合物3f的制备：取50mL反应瓶，加入0.5mmol化合物2f、3.0mL二氯甲烷和7.5mmol三氟乙酸，室温反应，TLC跟踪，完毕，旋蒸浓缩溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液，析出固体，过滤，干燥，制得化合物3f。
(4)化合物4的制备：取100mL反应瓶，加入9.0mmol二氧化硒、50.0mL DMSO和3.0mmol蛇床子素，于100℃下搅拌反应，TLC跟踪，完毕，过滤，除去不溶物，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩溶剂，得粗品，硅胶柱层析分离纯化，制得化合物4。
(5)化合物5的制备：取100mL反应瓶，加入1.0mmol化合物4、20.0mL叔丁醇和10.0mL2-甲基-2-丁烯，于40.0℃下反应；再将9.0mmol亚氯酸钠和7.0mmol磷酸二氢钠溶解于25.0mL水中，滴加至反应体系，TLC跟踪，反应完毕，旋蒸浓缩溶剂，析出固体，减压抽滤，干燥，制得化合物5。
(6)化合物Ⅰf的制备：取50mL反应瓶，加入0.3mmol化合物3f、0.7mmol HOBT、0.7mmol EDCI和5.0mL二氯甲烷，再加入1.1mmol三乙胺，室温反应15分钟，称取0.36mmol化合物5加入反应体系，继续反应，TLC跟踪，完毕，旋蒸浓缩溶剂，蒸馏水洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机层，再依次用饱和食盐水和蒸馏水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩溶剂，得粗品，乙酸乙酯重结晶，制得化合物Ⅰf。
实施例3：化合物Ⅰn的制备
(1)化合物1n的制备：取50mL反应瓶，依次加入对羟基苯甲醛10.0mmol、乙酸铵12.0mmol、亚膦酸二乙酯12.0mmol，室温搅拌反应10min，再加入三氟甲磺酸铝0.5mmol，于90℃搅拌反应，TLC跟踪，30min完毕。加入5mL蒸馏水，用1mol/L的盐酸调节pH＝1；再用环己烷萃取，乙酸乙酯萃取；接着，用1mol/L的氢氧化钠调节pH＝8；最后，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压抽滤，旋蒸浓缩溶剂，制得化合物1n。
(2)化合物2n的制备：取50mL反应瓶，加入0.7mmol Boc-甘氨酸、1.2mmol HOBT、1.2mmol EDCI和5.0mL二氯甲烷，再加入1.8mmol三乙胺，室温反应15分钟，再加入0.5mmol化合物1n，室温下继续反应，TLC跟踪，完毕，旋蒸浓缩溶剂，蒸馏水洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用饱和食盐水、蒸馏水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩溶剂，制得化合物2n。
(3)化合物3n的制备：取50mL反应瓶，加入0.5mmol化合物2n、3.0mL二氯甲烷和7.5mmol三氟乙酸，室温反应，TLC跟踪，完毕，旋蒸浓缩溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液，析出固体，过滤，干燥，制得化合物3n。
(4)化合物4的制备：取100mL反应瓶，加入9.0mmol二氧化硒、50.0mL DMSO和3.0mmol蛇床子素，于100℃下搅拌反应，TLC跟踪，完毕，过滤，除去不溶物，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩溶剂，得粗品，硅胶柱层析分离纯化，制得化合物4。
(5)化合物5的制备：取100mL反应瓶，加入1.0mmol化合物4、20.0mL叔丁醇和10.0mL2-甲基-2-丁烯，于40.0℃下反应；再将9.0mmol亚氯酸钠和7.0mmol磷酸二氢钠溶解于25.0mL水中，滴加至反应体系，TLC跟踪，反应完毕，旋蒸浓缩溶剂，析出固体，减压抽滤，干燥，制得化合物5。
(6)化合物Ⅰn的制备：取50mL反应瓶，加入0.3mmol化合物3n、0.7mmol HOBT、0.7mmol EDCI和5.0mL二氯甲烷，再加入1.1mmol三乙胺，室温反应15分钟，称取0.36mmol化合物5加入反应体系，继续反应，TLC跟踪，完毕，旋蒸浓缩溶剂，蒸馏水洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机层，再依次用饱和食盐水和蒸馏水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩溶剂，得粗品，乙酸乙酯重结晶，制得化合物Ⅰn。
实施例4：化合物Ⅰr的制备
(1)化合物1r的制备：取50mL反应瓶，依次加入5-甲基噻吩-2-甲醛10.0mmol、乙酸铵12.0mmol、亚膦酸二乙酯12.0mmol，室温搅拌反应10min，再加入三氟甲磺酸铝0.5mmol，于90℃搅拌反应，TLC跟踪，30min完毕。加入5mL蒸馏水，用1mol/L的盐酸调节pH＝1；再用环己烷萃取，乙酸乙酯萃取；接着，用1mol/L的氢氧化钠调节pH＝8；最后，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压抽滤，旋蒸浓缩溶剂，制得化合物1r。
(2)化合物2r的制备：取50mL反应瓶，加入0.7mmol Boc-甘氨酸、1.2mmol HOBT、1.2mmol EDCI和5.0mL二氯甲烷，再加入1.8mmol三乙胺，室温反应15分钟，再加入0.5mmol化合物1r，室温下继续反应，TLC跟踪，完毕，旋蒸浓缩溶剂，蒸馏水洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用饱和食盐水、蒸馏水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩溶剂，制得化合物2r。
(3)化合物3r的制备：取50mL反应瓶，加入0.5mmol化合物2r、3.0mL二氯甲烷和7.5mmol三氟乙酸，室温反应，TLC跟踪，完毕，旋蒸浓缩溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液，析出固体，过滤，干燥，制得化合物3r。
(4)化合物4的制备：取100mL反应瓶，加入9.0mmol二氧化硒、50.0mL DMSO和3.0mmol蛇床子素，于100℃下搅拌反应，TLC跟踪，完毕，过滤，除去不溶物，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩溶剂，得粗品，硅胶柱层析分离纯化，制得化合物4。
(5)化合物5的制备：取100mL反应瓶，加入1.0mmol化合物4、20.0mL叔丁醇和10.0mL2-甲基-2-丁烯，于40.0℃下反应；再将9.0mmol亚氯酸钠和7.0mmol磷酸二氢钠溶解于25.0mL水中，滴加至反应体系，TLC跟踪，反应完毕，旋蒸浓缩溶剂，析出固体，减压抽滤，干燥，制得化合物5。
(6)化合物Ⅰr的制备：取50mL反应瓶，加入0.3mmol化合物3r、0.7mmol HOBT、0.7mmol EDCI和5.0mL二氯甲烷，再加入1.1mmol三乙胺，室温反应15分钟，称取0.36mmol化合物5加入反应体系，继续反应，TLC跟踪，完毕，旋蒸浓缩溶剂，蒸馏水洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机层，再依次用饱和食盐水和蒸馏水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩溶剂，得粗品，乙酸乙酯重结晶，制得化合物Ⅰr。。
实施例5：化合物Ⅰu的制备
(1)化合物1u的制备：取50mL反应瓶，依次加入4-甲基噻唑-2-甲醛10.0mmol、乙酸铵12.0mmol、亚膦酸二乙酯12.0mmol，室温搅拌反应10min，再加入三氟甲磺酸铝0.5mmol，于90～110℃搅拌反应，TLC跟踪，30min完毕。加入5mL蒸馏水,用1mol/L的盐酸调节pH＝1；再用环己烷萃取，乙酸乙酯萃取；接着，用1mol/L的氢氧化钠调节pH＝8；最后，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压抽滤，旋蒸浓缩溶剂，制得化合物1u。
(2)化合物2的制备：取50mL反应瓶，加入0.7mmol Boc-甘氨酸、1.2mmol HOBT、1.2mmol EDCI和5.0mL二氯甲烷，再加入1.8mmol三乙胺，室温反应15分钟，再加入0.5mmol化合物1u，室温下继续反应，TLC跟踪，完毕，旋蒸浓缩溶剂，蒸馏水洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用饱和食盐水、蒸馏水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩溶剂，制得化合物2u。
(3)化合物3u的制备：取50mL反应瓶，加入0.5mmol化合物2u、3.0mL二氯甲烷和7.5mmol三氟乙酸，室温反应，TLC跟踪，完毕，旋蒸浓缩溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液，析出固体，过滤，干燥，制得化合物3u。
(4)化合物4的制备：取100mL反应瓶，加入9.0mmol二氧化硒、50.0mL DMSO和3.0mmol蛇床子素，于100℃下搅拌反应，TLC跟踪，完毕，过滤，除去不溶物，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩溶剂，得粗品，硅胶柱层析分离纯化，制得化合物4。
(5)化合物5的制备：取100mL反应瓶，加入1.0mmol化合物4、20.0mL叔丁醇和10.0mL2-甲基-2-丁烯，于40.0℃下反应；再将9.0mmol亚氯酸钠和7.0mmol磷酸二氢钠溶解于25.0mL水中，滴加至反应体系，TLC跟踪，反应完毕，旋蒸浓缩溶剂，析出固体，减压抽滤，干燥，制得化合物5。
(6)化合物Ⅰu的制备：取50mL反应瓶，加入0.3mmol化合物3u、0.7mmol HOBT、0.7mmol EDCI和5.0mL二氯甲烷，再加入1.1mmol三乙胺，室温反应15分钟，称取0.36mmol化合物5加入反应体系，继续反应，TLC跟踪，完毕，旋蒸浓缩溶剂，蒸馏水洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机层，再依次用饱和食盐水和蒸馏水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩溶剂，得粗品，乙酸乙酯重结晶，制得化合物Ⅰu。
实施例6：化合物Ⅰd的制备
化合物Ⅰd的制备过程与实施例1的区别在于，在步骤(1)中，将苯甲醛10.0mmol替换成对甲氧基苯甲醛10.0mmol。
实施例7：化合物Ⅰq的制备
化合物Ⅰq的制备过程与实施例1的区别在于，在步骤(1)中，将苯甲醛10.0mmol替换成对噻吩-2-甲醛10.0mmol。
实施例8：化合物Ⅰs的制备
化合物Ⅰs的制备过程与实施例1的区别在于，在步骤(1)中，将苯甲醛10.0mmol替换成对甲氧基呋喃-2-甲醛10.0mmol。
化合物Ⅰ的相关数据如表2所示：
表2
/>
/>
本发明的抗菌活性测试：以蛇床子素、苯唑西林、诺氟沙星为对照药物，采用两倍稀释法测定通式Ⅰ化合物对金黄色葡萄球菌(S.aureus)、大肠杆菌(E.coli)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐氟喹诺酮大肠杆菌(FREC)的最小抑菌浓度(MIC)，数据如表3所示。
表3
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从上述实验结果可以清楚的看出，本发明所要保护的通式Ⅰ的化合物具有潜在抗菌活性，且具有广谱性。一些化合物对金黄色葡萄球菌(S.aureus)、大肠杆菌(E.coli)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐氟喹诺酮大肠杆菌(FREC)的抑制作用强，抗菌活性优于对照药或与对照药相当，如化合物Ⅰf、Ⅰn、Ⅰr和Ⅰu等。另外，部分化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐氟喹诺酮大肠杆菌(FREC)的抗菌活性尤为显著，远优于对照药苯唑西林和诺氟沙星，如化合物Ⅰd、Ⅰf、Ⅰn、Ⅰq、Ⅰr、Ⅰs和Ⅰu等。该类衍生物的高活性化合物可用于抗金黄色葡萄球菌(S.aureus)、大肠杆菌(E.coli)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐氟喹诺酮大肠杆菌(FREC)的应用；同时，也可与其它抗菌活性物质组合使用。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种蛇床子素8位衍生物，其特征在于：其化学结构如通式Ⅰ所示：
其中，R为苯基或取代苯基；或R为吡啶基或取代吡啶基；或R为呋喃基取代呋喃基；或R为噻吩基或取代噻吩基；或R为噻唑或取代噻唑；R1为1-5个碳的饱和烷基。
2.根据权利要求1所述的一种蛇床子素8位衍生物的制备方法，其特征在于：所述通式Ⅰ的合成路线如下：
具体的包括以下步骤：
化合物1的制备：在反应容器中依次加入芳香甲醛、乙酸铵、亚膦酸二烷酯，室温搅拌反应，再加入三氟甲磺酸铝，搅拌反应完毕，加水，再调节pH＝1；再依次用环己烷、乙酸乙酯萃取；接着，萃取后的水溶液调节pH＝8；最后，再用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤、浓缩，制得化合物1
化合物2的制备：在反应容器中加入Boc-甘氨酸、HOBT、EDCI和二氯甲烷，再加入三乙胺，室温反应后加入化合物1，室温下继续反应完毕，浓缩，洗涤，乙酸乙酯萃取，有机层经洗涤、干燥，过滤、浓缩，制得化合物2；
化合物3的制备：在反应容器中加入化合物2、二氯甲烷和三氟乙酸，室温反应完毕，浓缩，析出固体，过滤，干燥，制得化合物3；
化合物4的制备：在反应容器中加入二氧化硒、DMSO和蛇床子素，搅拌反应完毕，过滤除去不溶物，乙酸乙酯萃取，有机层经洗涤、干燥、过滤、浓缩，硅胶柱层析分离纯化，制得化合物4；
化合物5的制备：在反应容器中加入化合物4、叔丁醇和2-甲基-2-丁烯，搅拌反应；将亚氯酸钠和磷酸二氢钠溶解于水中，滴加至反应体系，反应完毕后，浓缩析出固体，减压抽滤，干燥，制得化合物5；
化合物Ⅰ的制备：反应容器中加入化合物3、HOBT、EDCI、二氯甲烷和三乙胺，室温反应，将化合物5加入反应体系，继续反应至完毕，浓缩，洗涤，乙酸乙酯萃取，有机层依次用饱和食盐水和蒸馏水洗涤，收集有机层，干燥，过滤，浓缩得粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶，制得化合物Ⅰ。
3.根据权利要求2所述的一种蛇床子素8位衍生物的制备方法，其特征在于：化合物1的制备过程中于90℃～100℃下搅拌反应；调节pH＝1时采用1mol/L的盐酸进行调节；调节pH＝8时采用1mol/L的氢氧化钠进行调节。
4.根据权利要求2所述的一种蛇床子素8位衍生物的制备方法，其特征在于：化合物4的制备过程中于100℃下搅拌反应。
5.根据权利要求2所述的一种蛇床子素8位衍生物的制备方法，其特征在于：化合物5的制备过程中于40℃下搅拌反应。
6.根据权利要求2所述的一种蛇床子素8位衍生物的制备方法，其特征在于：化合物Ⅰ的制备时，按摩尔比，化合物3：HOBT：EDCI：三乙胺：化合物5＝0.3：0.5～0.9：0.5～0.9：0.9～1.5：0.30～0.45。
7.根据权利要求1所述的一种蛇床子素8位衍生物在抗菌药物中的应用或与抗菌活性成分组合使用。
8.根据权利要求1所述的一种蛇床子素8位衍生物在治疗和/或预防以下任意病菌的药物中的应用：金黄色葡萄球菌(S.aureus)、大肠杆菌(E.coli)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐氟喹诺酮大肠杆菌(FREC)。
9.根据权利要求8所述的一种蛇床子素8位衍生物的应用，其特征在于，所述蛇床子素8位衍生物为如权利要求1所述通式Ⅰ的以下任意化合物：
化合物Ⅰd：R1＝C2H5；
化合物Ⅰf：R1＝C2H5；
化合物Ⅰn：R1＝C2H5；
化合物Ⅰq：R1＝C2H5；
化合物Ⅰr：R1＝C2H5
化合物Ⅰs：R1＝C2H5；
化合物Ⅰu：R1＝C2H5。
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